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La patologia ovarica : tumori prof.

De rosa 21/05/2014
La scorsa volta abbiamo parlato delle patologie non neoplastiche comprese le ovariti. ( fa vedere
una slide che non si legge) : questi sono una parte di tumori dell'ovaio non sono nemmeno tutti a
dire la verità però la classificazione è stata aggiornata, proprio in questi giorni sta per uscire l
edizione 2014 ; la classificazione è stata sezionata però gli istotipi sono gli stessi. Quello che è
cambiato è l inquadramento eziogenetico ,secondo la classificazione who del 2002 il 60% dei
tumori ovarici è di origine epiteliale , le forme stromali rappresentano il 10% e i tumori germinali
rappresentano il 30%. Qual è la cosa importante? clinicamente quelli epiteliali sono dell’ età adulta
e media, quelli germinali in genere insorgono tra i 0 e i 25 anni, quelli stromali si possono avere in
tutte le età ma in genere insorgono in giovani o giovani-adulti. Se un giorno trovate scritto
carcinoma embrionale dell’ ovaio in una donna di 50 anni dubitate fortemente, può anche darsi
ma li dobbiamo provare. Un altra cosa da tenere in considerazione è che il 5-10% dei tumori
ovarici sono metastatici cioè secondari. Prima la percentuale era vicino all’ 1% oggi più vicino al 10
e scopriremo che il 30% delle masse solide bilaterali ovariche sono tumori metastatici. Prima si
riteneva che i tumori primitivi dell'ovaio originassero dall’ epitelio specializzato di superficie detto
epitelio celomatico, dallo stoma, dalle cellule germinali e tumori secondari. Un inciso trattandosi di
tumori dello stroma ovarico è evidente che sono tumori specializzati perché funzionano e
producono estrogeni ma possono anche dare altre manifestazioni come irsutismo e virilizzazione.
Finito: la comodissima ipotesi che i tumori epiteliali originassero dagli epiteli di rivestimento
dell'ovaio non è più così era una teoria un po' forzata voleva dire che l'epitelio di rivestimento di la
superficie dell'ovaio poteva avere un aspetto cilindrico, sieroso, di tipo tubarico ,a cellule di
transizione mucinoso... Per cui si potevano avere tumori benigni, maligni e borderline che erano
sierosi, mucinosi, transizionali.... Era comodo si diceva che c'era lo stimolo oncogenico in gettoni
ritrovati nello stroma (cisti da inclusione formatesi perchè l epitelio celomatico é circoscritto nello
stroma fibroso alla fine dell' ovulazione). In seguito si verifica proliferazione che darà origine a uno
dei diversi tipi di tumori, ovviamente non è cosi!! Una cosa importante da ricordare adesso è che è
il sesto cancro più comune nelle donne( il4% dei cancri che colpiscono le donne in occidente), in
Giappone c è una maggiore incidenza del cancro gastrico. L incidenza di cancro alla mammella è
bassa ( forse perchè si allatta fino a 3 anni quindi si ha una minore predisposizione ma ci saranno
sicuramente fattori genetici) la razza bianca é la preferita, è un tumore dell’età avanzata; il
carcinoma dell’ovaio, inteso quello di derivazione epiteliale, è la settima causa di morte, oggi non
c’è una diminuzione della mortalità ma le dimensioni sia dei benigni che dei maligni sono molto
diminuite.

FATTORI DI RISCHIO: nulliparità, fattori genetici (hanno un ruolo chiave , c’è una grande
associazione tra tumori ovarici e tumore della mammella, in quanto sono implicati gli stessi geni).
Una donna di 60 anni che presenta mutazioni di questi geni ha la probabilità del 20-60% di
sviluppare carcinoma. Nel 50% presentano mutazioni di p53, nel 30% dei casi è presente er2, è un
indice prognostico sfavorevole ma rappresenta un indice di possibile terapia mirata.

ASPETTI CLINICI: le masse ovariche le possiamo dividere in :


 Cistiche: sono piccole <4cm , unicamerate, senza senescenze all’ interno. Nel 99% dei casi
è benigna, può essere funzionale. Si deve seguire nel tempo, o andrà incontro regressione
o si stabilizzerà.
 Solida: omogenea, espansiva, non bozzuta, sarà benigna; si segue nel tempo se aumenta di
dimensione si toglierà.
 Mista: se una lesione non è omogenea di per se è sospetta, serve un accertamento diretto,
bisogna toglierla.

SINTOMATOLOGIA

La sintomatologia è tardiva, una massa ovarica per dare segno di se deve raggiungere cospicue
dimensioni. Si dice che nell’ 800 i tedeschi descrissero tumori mucinosi all’ovaio di 80 kg. Nelle
neoplasie epiteliali si osserva distensione, ascite, sintomi urinari e gastro-intestinali. In alcuni
tumori ovarici si può avere un addome acuto , quando avviene una torsione o una rottura causata
da una disomogeneità di peso rispetto ai legamenti.

Nel 90 % dei casi di cisti ovariche benigne o cisti endometriali si osservava un aumento di Ca125 ,
inoltre nel piccolo bacino c’è un peritoneo specializzato che risente degli influssi ormonali , in
alcune gravidanze si possono avere delle deciduosi peritoneali 8aree con cellule di aspetto di
decidua) se irritato si ha Ca125, oggi non è così importante.

TEORIA PATOGENETICA: Questa è la famosa teoria patogenetica: ho l’ovulazione, poi il sequestro dei nidi
epiteliali nell’ovaio, nei cul de sacco, una proliferazione cosiddetta ripartiva, il processo di mutazione che
porta all’acquisizione di sempre maggiori caratteristiche di malignità, e infine neoplasia. Questa teoria era
troppo semplicistica e mal spiegava l’origine di carcinomi endometrioidi, che dovrebbero venire da focolai
di endometriosi, di carcinomi mucinosi, e di carcinomi sierosi da cisti e inclusioni, ma era comodo pensare
che l’epitelio di rivestimento di superficie dell’ovaio andasse incontro a metaplasie di tipo sieroso,
mucinoso, endometrioide, a cellule chiare e transizionale, ma non ce n’erano le prove: era la necessità di
adattarsi a un fenomeno. La necessità era legata al fatto che l’epitelio va incontro a metaplasia.

Dal 1998, ma fino al 2010 non ha avuto una evidenza, erano stati segnalati report di carcinomi ovarici in
cui, esaminando la tuba, si scoprivano carcinomi tubarici e displasie dell’epitelio di rivestimento della tuba.
Nel 2001 furono segnalate lesioni tubariche di alto grado (HGCC), cioè si videro tumori tubarici uguali in
struttura a quelli ovarici non associati a tumori tubarici, poi iniziò ad affacciarsi l’idea che questi HGCC
potrebbero risultare per l’impianto sull’ovaio di cellule maligne che vengono fuori dalla tuba. Poi uno studio
del 2007 riprendeva le informazioni di quello del 2001 e vedeva degli STIC (small tubarian intraepithelial
carcinoma) associati ai carcinomi sierosi dell’epitelio dell’ovaio in donne che non avevano un tumore ad
alto rischio. Nel 2009 poi si vide che nei soggetti che erano affetti dalla mutazione BRCA era presente la
mutazione carcinoma in situ del tumore dell’ovaio.
Il dottor Kumar, facendo un esame seriato delle tube nel 50 60% delle donne con uno sporadico carcinoma
ovarico si trovava il carcinoma tubarico insieme. La conclusione è che dal lavoro del 2001, che parla di
cambiamenti displastici in tube, che erano state profilatticamente escisse in donne predisposte a sviluppare
il cancro ovarico (quando fu scoperto BRCA sia per la mammella che per l’ovaio si verificò che molte donne
richiesero una mammectomia o addirittura una mastectomia sottocutanea profilattica con la plastica,
eliminando la gran parte del rischio connesso a BRCA; lo stesso successe con l’ovaio: richiesero
un’overiectomia e tubectomia preventiva) non hanno trovato nulla nell’ovaio in sé, ma hanno osservato
cambiamenti displastici della tuba; quindi nelle donne con mutazioni ereditarie è la tuba ad avere la
mutazione displastica tipica in un percentuale elevata di casi; per cui questo lavoro del dottor Kumar del
2010, che parlava dell’origine del cancro dell’ovaio, propose una teoria unificante, mentre una review del
dott. Prat aderì alla teoria alternativa: ci sono cinque distinte malattie con differente origine alterazioni
genetiche e caratteristiche clinico patologiche (nel tumore dell’ovaio). Oggi dobbiamo sapere che esistono 5
diverse forme del tumore, ma abbiamo che i tumori epiteliali ovarici non sono primitivi ovarici: cioè quello
che noi pensavamo, cioè che la mutazione fosse originante da delle isole di epitelio invaginate e
sequestrate nell’ovaio, figlie dell’ovulazione, non è più vera, ma originano da tessuto tubarico. Già da
tempo si sapeva che alcuni tumori ovarici si associavano ad endometriosi, allora perché si sarebbero dovute
fare forzature ipotizzando che l’epitelio di rivestimento ovarico vada incontro a metaplasia per produrre
quello endometriale, quando sappiamo che è possibile che si presenti di per sé una tipica endometriosi?
Quindi c’è una quota di tumori ovarici, endometrioidi e a cellule chiare, che originano da focolai
endometriosici. Quali sarebbero i veri tumori ovarici? Quelli che vengono fuori da caduta di epitelio
tubarico sull’ovaio, cosa razionale da immaginare visto che la tuba si trova alloggiata superiormente
all’ovaio. In qualche caso si potrà avere un sequestro di quest’epitelio, che, sotto lo stimolo di oncogeni di
basso grado, potrà dare un tumore borderline o il LGCC, se invece si avrà una mutazione per mezzo di
oncogeni severi si produrrà una neoplasia di grado elevato, il cosiddetto HGCC. L’HGCC originerebbe anche
dal fatto che cadrebbero sull’ovaio cellule già neoplastiche della tuba, che danno poi esfoliazioni e
migrano nell’ovaio.
L’ordine molecolare di sviluppo della neoplasia è tipico: inattivazione è la perdita di p53, inattivazione di
BRCA1 , fenomeni di chaos cromosomico, cioè instabilità con accumulo di mutazioni, poi eventi mutageni
diversificatori del tessuto neoplastico che portano a una formazione geneticamente eterogenea o
individuale delle singole popolazioni oncologiche.

Si può in sintesi dire che ci siano due tipi di tumore ovarico: uno, che è il più frequente ed è maligno (il
tipo I, che da mutazioni di p53 e instabilità cromosomica con ipermetilazione); il tipo II con un’altra serie di
istotipi che vanno insieme e comprendono i LGSC, il clear cell, gli endometrioidi, i mucinosi, che
rappresentano una piccola parte, e poi i carcinomi borderline. La maggioranza sono purtroppo i tumori più
maligni ed aggressivi (tipo I).
I tumori dell’ovaio epiteliali quindi si possono perciò dividere in sierosi, mucinosi, endometrioidi, cellule
chiare, a cellule transazionali, a cellule squamose e misti (le ultime due categorie sono più rare). Ognuno di
questi sottotipi può essere sottodistinto in una componente benigna e una maligna ed una borderline, poi
mono- o bilaterali. Nella pratica le varianti sierose e mucinose del tumore ovarico costituiscono la
stragrande maggioranza delle neoplasie, poi vengono gli endometrioidi, poi le varianti a cellule chiare ed
altre rare.
La dimensione del carattere indica la loro incidenza, la morfologia è eterogenea ma l’eziologia, il decorso
clinico e l’approccio terapeutico ora è tipo specifico, perché adesso sappiamo che il carcinoma sieroso di
alto grado fa parte del tipo I dei maligni, tutto il resto, secondo questa teoria, sarebbe di tipo II.
L’epitelio può essere sieroso, mucinoso, endometrioide, a cellule chiare, transizionale, per cui se nel tumore
c’è una componente ghiandolare essa è denominata col prefisso “adeno-“, se questo tumore ha solo aree
ghiandolari che vegetano sulla superficie dell’ovaio, cosa rara, potremmo avere degli “adenomi papillari”,
che teoricamente possiamo avere in forma sierosa, mucinosa, endometrioide, a cellule chiare e
transizionale, poi si potrebbero presentare cisti (cellule si sono impiantate nell’ovaio, si sono indovate nel
tessuto), per cui se si trova un’area cistica con un epitelio di rivestimento ghiandolare si definisce
”cistoadenoma” a cui si aggiunge sieroso, mucinoso, endometrioide, a cellule chiare, transazionale; se in
questo cistoadenoma si rinvengono aree papillari si definirà “cistoadenoma papillare” con le denominazioni
precedenti in aggiunta, o se invece si avrà un tumore che cresce con lo stroma esso sarà definito
“adenofibroma”, e poi ancora se questo adenofibroma assumerà un aspetto cistico avremo un
“cistoadenofibroma”, che se avrà dentro esso aree papilliformi si indicherà con “cistoadenofibroma
papillare” la combinazione quindi di queste caratteristiche darà diverse varianti tissutali: un adenoma, un
cistoadenoma, un cistoadenoma papillare, un adenofibroma, un cistoadenofibroma, un cistoadenofibroma
papillare; ognuno di essi sarà di sottodistinto in tipo sieroso, mucinoso, a cellule chiare, endometrioide,
transizionale, ognuno dei quali, a sua volta benigno, maligno e borderline, mono o bilaterale.