Neoplasia es una alteración de la proliferación y, muchas veces, de la diferenciación

celular, que se manifiesta por la formación de una masa o tumor.

Una neoplasia (llamada también tumor o blastoma) es una masa anormal de tejido,
producida por multiplicación de algún tipo de células; esta multiplicación es descoordinada
con los mecanismos que controlan la multiplicación celular en el organismo, y los supera.
Además, estos tumores, una vez originados, continúan creciendo aunque dejen de actuar las
causas que los provocan. La neoplasia se conoce en general con el nombre de cáncer. El
origen de esta palabra se remonta a Ambroise Paré (1517), quien refiriéndose al cáncer lo
describe así: «cáncer es un tumor duro, desigual, de forma redondeada, inmóvil, de color
ceniza y rodeado de muchas venas llenas de sangre, aparentes y tortuosas (como los pies de
un pescado llamado cangrejo) y más duro que un flemón o pequeña nuez, el que crece
constantemente atormentando al enfermo. Este tumor ha tomado el nombre de cáncer por
similitud con ese animal, que cuando está adherido con sus pies contra alguna cosa, se
adhiere con tanta fuerza que apenas se lo puede arrancar, principalmente sus pies de
adelante que parecen tenazas y pinzas».

La mayoría de las neoplasias se manifiestan macroscópicamente por una masa localizada,

más o menos delimitada, que altera la arquitectura del órgano. Cuando la neoplasia aún no
es visible a ojo desnudo, el examen microscópico revela distorsión local de la anatomía
microscópica del órgano o tejido afectado.

Las células de la neoplasia son descendientes de células del tejido en que se origina, las que
en algún momento expresan una alteración interna mediante la proliferación descontrolada.
Si el aporte nutricional y de oxígeno son adecuados puede alcanzar varios kilos de peso,
aunque esto es infrecuente.

Para comprender mejor en qué consiste el trastorno proliferativo de las células neoplásicas
es necesario recordar que en los tejidos normales, las células pueden estar en tres
condiciones diferentes:

1) en reposo mitótico,

2) en ciclo de división celular,
3) en diferenciación terminal.

Entre las condiciones 1 y 2 hay intercambio habitual. El paso a diferenciación terminal es

irreversible. Las células normales son estimuladas para entrar en multiplicación por
diversos factores como los factores de crecimiento. Entonces, el número de células de un
tejido depende de:
1) duración del ciclo celular (tiempo entre dos mitosis);
2) fracción de crecimiento (proporción de las células que se encuentra en ciclo celular);
3) pérdida de células.

Las neoplasias están constituidas por células que se encuentran en las tres condiciones
mencionadas; pero los tumores que aumentan más rápidamente de tamaño tienen una alta
fracción de crecimiento, es decir, predominio de células en ciclo.

La neoplasia se diferencia de la hiperplasia en lo siguiente:

1) en la hiperplasia, la proliferación es proporcional al estímulo que la provoca

(cuando éste deja de actuar, la hiperplasia deja de crecer o regresa)

2) en la hiperplasia se conserva la arquitectura general del tejido o sector del

órgano;

3) en la hiperplasia se alcanza el equilibrio entre el número de células que se

producen y el número de células que se pierden: este equilibrio se alcanza a un nivel
más alto que en el tejido normal (por ejemplo, en la epidermis se logra con un
mayor número de capas celulares).

Las neoplasias pueden clasificarse según los siguientes criterios:

a) Evolución o comportamiento biológico

b) Tipo de las células o el tejido del parénquima tumoral, que generalmente indica el tipo de
células o tejido en que se originó la neoplasia (clasificación histológica).

c) Número y variedad de tipos de parénquima

Las neoplasias según se evolución se clasifican en benignas y malignas.

Las neoplasias benignas producen sólo alteración local, generalmente de orden

mecánico como en el leiomioma uterino. En éstas rara vez ocurre la muerte,
aunque dependiendo de factores topográficos o funcionales de la neoplasia misma
pueden ser letales. Ejemplos: meningioma por compresión del cerebro, adenoma
paratiroideo por hipercalcemia.

Las neoplasias malignas producen destrucción local, destrucción en sitios alejados

y trastornos metabólicos generales. Provocan la muerte si no son tratadas
adecuadamente y en el momento oportuno. Las neoplasias malignas reciben en
conjunto el nombre de cáncer. Constituyen la segunda causa de mortalidad en
Chile después de las enfermedades cardiovasculares.

El aspecto macroscópico y microscópico permite deducir en la mayoría de los

casos si una neoplasia es benigna o maligna.

Caracteres generales de las neoplasias benignas.

1) Crecimiento lento (meses o años).

2) Crecimiento expansivo
3) Tumores redondeados, a veces capsulados, bien delimitados. Pueden ser
extirpados quirúrgicamente por completo, sin que vuelvan a aparecer, o sea no hay
recidiva.
4) Células típicas del tejido en que se originan, o sea células muy bien
diferenciadas.
5) Mitosis escasas o ausentes.

Caracteres generales de los tumores malignos

1) Crecimiento rápido: (semanas a meses), puede haber mitosis abundantes;

necrosis, por crecimiento discordante entre parénquima y estroma. En las
neoplasias malignas de superficies cutáneas o mucosas la necrosis da origen a
úlceras (tumores ulcerados).

2) Crecimiento infiltrativo e invasor, destructor: (figura 5.8). Mal delimitados,

irregulares según la resistencia relativa de los diversos tejidos a la invasión: el
tejido conectivo laxo y el lumen de pequeños vasos linfáticos ofrecen poca
resistencia a la invasión; las paredes arteriales, el hueso y el cartílago ofrecen
mayor resistencia, pero pueden también ser invadidos.

Figura 5.8.

Aspecto microscópico de un
tumor maligno del esófago
(carcinoma espinocelular)
mal delimitado, con invasión
de la lámina propia y
submucosa. Las células
neoplásicas invaden el
estroma y vasos sanguíneos.
Al centro, brote tumoral con
"perla córnea".

La invasión se ha estudiado mejor en las neoplasias malignas epiteliales. Se ha

determinado que la invasión tiene como fase crítica la penetración de la membrana
basal. Se han identificado tres etapas:

a) la unión a la matriz extracelular (MEC). La unión inicial de las células

tumorales incluye interacción con componentes tales como fibronectina, laminina,
proteoglicanos y colágenos. Otras moléculas son las integrinas, que al unirse a
fibronectina, por ejemplo orientarán componentes del citoesqueleto alterando la
forma de la célula;

b) degradación de la MEC. Después de unirse, las células neoplásicas secretarían

enzimas que lisan colágeno IV, fibronectina y proteoglicanos. Las células
neoplásicas producen tres tipos de proteasas: serina-proteinasas (activador de
plasminógeno), cisteína proteinasas (catepsina) y metaloproteasas (estromalisina).
Además, las células tumorales pueden estimular la secreción de colagenasa I por
fibroblastos. Las metaloproteinasas pueden ser secretadas por el tumor o más
frecuentemente por fibroblastos del estroma bajo estímulo de las células tumorales
mismas. Estas mismas células secretan inhibidores de metaloproteinasas, que
inactivan tanto la proenzima como la enzima activa, de tal manera que la
proteólisis resulta de un balance entre ambas acciones;

c) movimiento en tejido intersticial. Las células neoplásicas producen un factor

autocrino de motilidad (AMF) que induce pseudopodios ricos en receptores para
laminina y fibronectina. Se han identificado factores quimiotácticos (solubles) y
haptotácticos (insolubles) que aumentan la motilidad celular. Varios factores
estimulan la motilidad in vitro, i.e. factores secretados por el tumor, factores
derivados del huésped, factores de crecimiento y componentes de la membrana
basal como colágeno, laminina y fibronectina. Las células se mueven en forma
ameboidea de forma similar a los leucocitos. Los mecanismos moleculares que
controlan la motilidad y el control bioquímico del ensamblaje del citoesqueleto se
desconocen.

Formas especiales de invasión

a) Permeación linfática en la que el tumor invade hasta introducirse en un vaso

linfático y crece en su lumen formando un cordón continuo de células neoplásicas
que llega hasta un ganglio linfático. Desde allí puede proseguir por los vasos
linfáticos y extenderse a ganglios u órganos distantes. Un ejemplo particular es la
permeación linfática difusa (carcinomatosis linfática) del pulmón o linfangiosis
carcinomatosa, en que los tabiques interlobulillares pulmonares aparecen
ensanchados y la pleura muestra un reticulado lechoso muy prominente debido al
engrosamiento de los vasos linfáticos invadidos.

b) Permeación venosa es la extensión del tumor por el lumen de vasos venosos,

mediante un mecanismo similar al anterior. Ejemplos: vena porta en cáncer
hepático, cava inferior en cáncer renal.

3) Células heterotípicas. Aunque parecidas a las del tejido de origen, las del
tumor maligno presentan variaciones (heterotipía). Estas variaciones se encuentran
en las células parenquimatosas de una misma neoplasia y en células de distintas
neoplasias del mismo tipo. Así como la neoplasia es una caricatura del tejido
original, sus células son una caricatura de las células normales.
 

Caracteres de la heterotipía celular (caracteres citológicos de malignidad)

La célula en general muestra (figura 5.9) anisocitosis o variaciones de tamaño,

Figura 5.9.

Heteroptipía celular.
Izquierda: células
exfoliadas del epitelio
escamoso de cuello
uterino normal. Derecha:
células heterotípicas
exfoliadas de un
carcinoma espinocelular.
 

polimorfismo o variaciones en la forma, desde células redondeadas o

isodiamétricas a células muy irregulares (ejemplo: células «en renacuajo») y
mayor relación núcleo/citoplasma y nucléolo/núcleo.

El citoplasma es en general más escaso y basófilo (menor diferenciación), en

ocasiones abundante y con diferenciación anormal (células queratinizadas en el
cáncer del epitelio esofágico, células en anillo de sello en cánceres de epitelios
mucosecretores, células con gránulos de sustancia insulino símil en cáncer del
epitelio bronquial). En algunos cánceres aparecen en el citoplasma moléculas que
normalmente se detectan sólo en la vida embrionaria o fetal (antígeno
carcinoembrionario en el epitelio intestinal; alfa-fetoproteína en los hepatocitos).

El núcleo en general es único, a veces doble o múltiple. Muestra anisocariosis o

tamaños variables, polimorfismo o núcleos redondeados a extremadamente
irregulares,

el borde nuclear es irregular aserrado o plegado y frecuente es la hipercromasia, o

sea cromatina en granos o grumos gruesos, adosada al borde nuclear («membrana
nuclear de grosor irregular»).

El nucléolo es único múltiple y está aumentado de tamaño y de forma irregular.

Las figuras mitóticas puede ser anormales con husos tripolares o tetrapolares, o
con dispersión anárquica de los cromosomas.
Las alteraciones descritas como componentes de la heterotipía pueden reunirse en
dos grupos: uno de anaplasia (menor tamaño, forma cuboídea o esferoídea,
basofilia, núcleo grande, hipercromasia, nucléolo prominente); otro que podemos
llamar de monstruosidad (formas y tamaños irregulares),

No todos los caracteres de heterotipía se encuentran siempre en toda célula o en

todo tumor maligno.

Aparte las alteraciones morfológicas que hemos agrupado bajo el concepto de

heterotipía, existen otras anormalidades morfológicas y funcionales de las células
malignas, a saber alteraciones de los cromosomas y alteraciones observadas en
estudios in vitro en las llamadas células trasformadas.

Alteraciones de los cromosomas

Puede estar alterado el número y la estructura de cromosomas de células del

parénquima tumoral, lo que no se observa en otras células del individuo.

a) Alteraciones del número:

la mayoría de las células neoplásicas malignas son diploides (46); sin embargo, en
algunos tumores se encuentran células poliploides (múltiplo entero de 23) y
aneuploides (número de cromosomas que no es múltiplo entero de 23). Se ha visto
que en las fases de transición entre tejido normal y cáncer, uno de los fenómenos
que aparece es la presencia de células aneuploides. También en muchos cánceres
se ha visto que, a mayor proporción de células aneuploides, mayor es la
agresividad del tumor.

b) Alteraciones de la estructura:
la mayoría de los tumores malignos tiene células con algún defecto cromosómico:
en aproximadamente la mitad de los casos tal defecto es recurrente, es decir, hay
un cromosoma «marcador». Las alteraciones más conocidas son deleciones y
traslocaciones. Ejemplo: en 80 a 90% de las leucemias granulocíticas crónicas se
observa en las células el cromosoma Philadelphia. Corresponde a un cromosoma
22 anómalo, pequeño, que resulta de una traslocación recíproca: un segmento largo
del cromosoma 22 se trasloca al cromosoma 9 y un segmento corto del cromosoma
9 al cromosoma 22; en la mayoría de los casos de linfoma de Burkitt se observa
una traslocación de un segmento del cromosoma 8 al cromosoma 14.
La clasificación histológica corresponde a la caracterización morfológica microscópica de las
neoplasias. Para ello se consideran elementos de diferenciación celular y grado de
diferenciación. Se reconocen las siguientes categorías principales:

a. Tumores epiteliales
b. Tumores de tejidos de sostén, músculo y vasos
c. Tumores de tejidos linforreticulares y hematopoyéticos
d. Tumores de tejido nervioso
e. Tumores de melanocitos
f. Tumores de células germinales

Los tumores simples son aquellos que tienen un solo tipo de parénquima. Ejemplos: fibroma,
carcinoma espinocelular, linfoma linfocítico.

Los tumores mixtos son aquellos en los cuales en el parénquima se reconocen dos o más
tipos de tejido, que pueden corresponder a la misma clase de tejidos o a distintas clases de
tejidos.

a. De la misma clase:

Carcinoma adeno-escamoso:
tumor maligno en cuyo parénquima se reconocen áreas de carcinoma escamoso mezcladas
con áreas de adenocarcinoma tubular.
Mesenquimoma benigno:
tumor en cuyo parénquima coexisten áreas correspondientes a distintos tumores del grupo de
tejidos de sostén, músculo y vasos. Ejemplo: lipoma-angioma-leiomioma.

Mesenquimoma maligno:
tumor en cuyo parénquima coexisten áreas correspondientes a distintos sarcomas. Ejemplo:
liposarcoma-condrosarcoma.

b. De distintas clases:

Fibroadenoma: tumor benigno frecuente de la mama, cuyo parénquima está constituido por
una proliferación epitelial en forma de tubos o conductos irregulares («adenoma»), rodeados
por zonas con proliferación de células de tipo fibroblástico («fibroma») (figura 5.29).

Carcinosarcoma: tumor maligno del cuerpo uterino constituido por áreas de sarcoma
mezcladas con zonas de adenocarcinoma tubular (figura 5.29).

Teratoma: tumor con la máxima variedad de elementos parenquimatosos.

Figura 5.29.

Aspecto histológico de tumores

mixtos.
Izquierda: fibroadenoma;
Derecha: carcinosarcoma.
 

Tumores malignos anaplásticos

Con alguna frecuencia se encuentran tumores malignos tan indiferenciados, que ni siquiera
pueden clasificarse como pertenecientes a alguno de los grupos que se han estudiado
(carcinoma, sarcoma, linfoma, melanoma, etc.). Esto es particularmente problemático cuando
la primera manifestación clínica es la metástasis, por ejemplo ganglionar, y se desea
reconocer el tipo histológico para orientar la búsqueda del tumor primario. En estos casos
puede recurrirse a la microscopía electrónica o a la inmunohistoquímica (ver capítulo de
Técnicas diagnósticas en histopatología).

Es el equivalente in vitro de la célula maligna. Ocurre en células en cultivo y

representa la adquisición de una serie de propiedades directa o indirectamente
correlacionadas con su capacidad de formar tumores cuando se inyectan en
animales apropiados. Sus caracteres más importantes son a) menor dependencia de
los factores de crecimiento presentes en el medio de cultivo, b) «Inmortalidad» con
potencial ilimitado para dividirse (las células humanas diploides normales se
multiplican vigorosamente durante más o menos 40 generaciones; después su
capacidad declina y eventualmente mueren), c) aneuploidía, d) maduración
incompleta o ausente, e) pérdida de la inhibición de contacto; la inhibición de
contacto es el cese del movimiento de una célula cuando se pone en contacto con
otra, f) pérdida de la dependencia de anclaje, o sea que no necesitan un medio
sólido para multiplicarse sobre él, g) pérdida de la inhibición de densidad y se
multiplican aunque haya muchas células, h) alteraciones de las membranas como
pérdida o adquisición de microvellosidades, alteraciones en las uniones celulares,
modificaciones en las glicoproteínas y enzimas que afectan el transporte de
membrana, modificaciones en glicolípidos y lípidos que afectan a la
permeabilidad, receptores de superficie y antígenos.

4) Trastornos metabólicos generales.

Algunos de los factores que contribuyen a las manifestaciones de orden general en

pacientes con cáncer, son los siguientes:

A) Por condiciones locales:

a) estenosis en pacientes con tumores de esófago o estómago: caquexia

b) úlcera del tumor: sangramiento, infección.

B) Por efectos a distancia no atribuibles directamente al tumor o a sus metástasis.

Estos efectos son expresión de una actividad metabólica, inmunológica o secretora
de la neoplasia que se manifiesta como síndromes paraneoplásicos. Ejemplos:
a) Alteraciones hemáticas: leucocitosis, hemólisis, poliglobulia, pancitopenia.
b) Alteraciones cardiovasculares: trombosis, tromboflebitis, endocarditis
trombótica.
c) Trastornos endocrinos: síndrome de Cushing, hipoglicemia.
d) Miopatías, neuropatías, glomerulopatías.
e) Lesiones cutáneas.

C) Por angustia o depresión: anorexia.

5) Metástasis

Las células de las neoplasias malignas tienen la capacidad de dar origen a metástasis.
Metástasis es la transferencia de una enfermedad o proceso patológico desde un órgano o
sector a otro no directamente conectado con el primero. Metástasis tumoral es la extensión
discontinua de un tumor a territorio más o menos alejado de la neoplasia primaria,
formándose un tumor secundario cuyas células parenquimatosas son semejantes a las del
tumor de origen y no a las del órgano en que asienta la metástasis.

Las fases en la producción de una metástasis son las siguientes

1) desprendimiento (separación celular)

2) invasión
3) penetración vascular
4) transporte intravascular
5) embolización con muerte celular
6) embolización con crecimiento (colonización)

Según el medio de transporte de las células tumorales se reconocen tres tipos principales de
metástasis: linfógenas (vía linfática), hematógenas (vía sanguínea) y transcelómicas (a través
del líquido de una cavidad serosa o del líquido cefalorraquídeo).
 

Metástasis linfógenas

En general son las más frecuentes. Las células tumorales penetran en un pequeño vaso
linfático, que carece de membrana basal, y son transportadas por la linfa hasta el ganglio
linfático regional; allí pueden proliferar e invadir el ganglio constituyendo una metástasis
ganglionar linfática. Desde ese ganglio puede seguir el proceso a otros ganglios más
distantes. Las metástasis ganglionares se producen habitualmente en el sentido de la corriente
linfática, por lo cual aparecen en general ordenadamente, primero en los ganglios que drenan
el territorio del tumor primario y así sucesivamente, alejándose. Ejemplo: Si el tumor
primario está en el cuadrante superior externo de la mama las primeras metástasis linfógenas
deben buscarse en los ganglios de la axila; si el tumor primario está en el pulmón, las
metástasis en los ganglios peribronquiales y luego hiliares.

Se estima que la mayoría de las células o grupos de células tumorales que llegan al ganglio
son destruidos y no llegan a formar metástasis.

Metástasis hematógenas

El tumor invade hasta penetrar en la pared de un vaso pequeño (vénula). Las células o grupos
de ellas pasan a constituir un émbolo tumoral, que es transportado para enclavarse finalmente
en un vaso de menor calibre. Allí las células proliferan hacia afuera de dicho vaso y pasan a
constituir la metástasis. Nótese que no son equivalentes los conceptos «émbolo tumoral» y
«metástasis hematógena»: el primero implica circulación y enclavamiento en un vaso
pequeño; la segunda, además, proliferación e invasión del tejido. Una pequeña minoría de los
émbolos tumorales dan origen a metástasis. En estudios experimentales, el 99,9% de las
células tumorales circulantes son destruidas; además, las células que dan origen a metástasis
pertenecen a subpoblaciones especiales del tumor que han adquirido dicha propiedad.

Según el sitio del tumor primario, las vías de metástasis sanguíneas y los órganos donde se
establecen las metástasis se reconocen diferentes patrones de distribución de metástasis:

Modelo pulmonar.
El tumor primario está situado en el pulmón, invade vénulas afluentes de las venas
pulmonares, el émbolo llegará al corazón izquierdo y de allí por vía arterial puede llegar a
cualquier órgano del cuerpo.

Modelo Cava.
El tumor primario está ubicado en un órgano tributario del sistema cava, como la glándula
tiroides o el testículo. Debe esperarse que las metástasis «hijas» se produzcan en el pulmón.
Desde allí pueden producirse metástasis «nietas» de acuerdo con el modelo pulmonar.
Modelo Porta.
Cuando el tumor primario está en un órgano dependiente del sistema porta, como el colon
ascendente o el páncreas, las metástasis «hijas» se producen en el hígado; de allí según el
modelo cava se producen metástasis «nietas» en el pulmón, desde donde pueden producirse
metástasis «bisnietas» en cualquier órgano.

Modelo Venas Vertebrales.

El sistema de la venas vertebrales, que posee un plexo intrarraquídeo y otro extrarraquídeo,
tiene la particularidad de presentar anastómosis ascendentes entre los distintos segmentos de
la columna vertebral, las que en último término llegan a desembocar en los senos venosos de
la duramadre. Al mismo tiempo, este sistema, tributario de la vena ácigos, posee anastómosis
con el sistema venoso dependiente de las venas cavas: normalmente la dirección del flujo
sanguíneo es desde las venas vertebrales hacia la vena cava. Sin embargo, cuando hay
aumento de la presión intratorácica o intraabdominal, por ejemplo en un acceso de tos o en
presencia de ascitis, el flujo se invierte hacia las venas vertebrales. Esto explica que en
algunos pacientes con cáncer se encuentren metástasis en los huesos de la pelvis, en las
vértebras e incluso en el cerebro, sin que haya metástasis pulmonares. Esto ocurre con alguna
frecuencia, por ejemplo, en los cánceres de mama.

Metástasis transcelómicas

Generalmente se producen a partir de un cáncer primario de un órgano vecino a una serosa

(ejemplos: pulmón a pleura y pericardio, estómago o vesícula biliar a peritoneo). A veces las
metástasis peritoneales son la primera manifestación clínica del tumor (por ejemplo en
algunos cánceres primarios del ovario). La siembra de múltiples metástasis en el peritoneo
recibe generalmente el nombre de carcinomatosis peritoneal.

La siguiente lista muestra, en orden de frecuencia, la distribución de las metástasis de un

conjunto de cánceres de distintos orígenes:

VIA PRINCIPAL
METASTASIS
1. Ganglios linfáticos
linfógena
regionales
2. Hígado hematógena
3. Pulmón hematógena
4. Peritoneo transcelómica
5. Ganglios linfáticos
linfógena
distantes
6. Hueso hematógena
 7. Suprarrenales hematógena
8. Pleura transcelómica
9. Cerebro hematógena
 

Como se aprecia en esta lista, la explicación de los «tipos o modelos» de metástasis

hematógenas ofrece un sistema lógico para predecir donde se producirá más probablemente
una metástasis de acuerdo con principios hemodinámicos elementales. El hígado es el órgano
más frecuentemente comprometido por metástasis en nuestro medio, debido a la frecuencia
de cáncer de órganos dependientes del sistema porta, en particular el cáncer gástrico. Llama
la atención la escasa frecuencia de metástasis hematógenas en órganos muy vascularizados
como el bazo y el riñón, o muy extensamente distribuidos como la piel y los músculos
esqueléticos. Esto revela que en la producción de metástasis no sólo rigen las leyes de la
distribución sanguínea, sino que existen condiciones locales que favorecen o inhiben el
desarrollo de metástasis. Esta mayor receptividad depende de algunas propiedades de la
superficie de las células neoplásicas como la presencia de moléculas de adhesión.

Otras vías de metástasis

Es posible la diseminación de tumores por vía combinada linfo-hematógena, ya sea por

invasión de vasos sanguíneos desde un ganglio linfático o siguiendo las vías naturales de
drenaje de conductos linfáticos en las venas del cuello.

Las metástasis por implante o inoculación se observan en cicatrices de enfermos operados

por un cáncer visceral. Se supone que las células tumorales han sido implantadas por la aguja
del cirujano al cerrar la piel. Esta vía de metástasis es poco frecuente en la actualidad debido
al cuidado que tienen los cirujanos. Sin embargo, existen casos excepcionales de inoculacón
en la piel de cirujano por heridas o incisiones accidentales durante el acto operatorio.
Posiblemente la mayoría de las recidivas tumorales en cicatriz operatoria se deben a la
extirpación incompleta del tumor, en que la reaparición se desarrolla a partir de una
permeación linfática o de tumor residual.

La metástasis por vía canalicular se observa con cierta frecuencia en pacientes con un cáncer
de intestino grueso, del estómago o de la vía urinaria, en los que se produce otro carcinoma
en el mismo órgano. Antiguamente se suponía que se trataba de metástasis a partir de células
desprendidas del tumor primario y transportadas por el lumen del órgano hasta dar una
metástasis. Hoy se ha comprobado que lo más frecuente es que el segundo tumor
corresponda a una extensión del primero por invasión de la capas subyacentes a la mucosa, o
por permeación linfática; igual de frecuente en dichos órganos es la aparición de un segundo
tumor primario; de hecho, los pacientes con antecedente de cáncer de los órganos
mencionados constituyen un grupo de alto riesgo para el desarrollo de otro tumor primario en
otro sector de la misma mucosa (neoplasia metacrónica).

En algunos pacientes es posible que no se siga la lógica de las metástasis; por ejemplo que
existan metástasis en diversos órganos sin que se encuentren metástasis pulmonares
(metástasis «en salto»). Sin embargo, esto debe considerarse excepcional y el médico debe
agotar los medios para encontrar metástasis según la secuencia habitual.

Grado de malignidad de las neoplasias

Entre los factores que determinan el grado de malignidad de una neoplasia y por lo tanto el
pronóstico se mencionan los siguientes:

1)Tipo histológico del tumor. Ejemplo: el carcinoma basocelular es menos maligno que el
melanoma.

2)Etapa clínica, que corresponde a la extensión de la neoplasia, ya sea limitada al órgano

comrometido o si se ha diseminado y cuál es la extensión de esta diseminación.

3)Grado de anaplasia del tumor.

La etiología y patogenia de los tumores no están aclaradas. Sin embargo, se han reunido
muchas observaciones clínicas, epidemiológicas y experimentales que han permitido
formular teorías acerca del desarrollo de los tumores malignos.

Se estima que 80 a 90% de las neoplasias tienen causas de origen predominantemente

ambiental, provenientes del modo de vida, de riesgos ocupacionales o de la contaminación.
El ejemplo más claro de esto es una epidemia causada por el hombre: el cáncer pulmonar
debido al hábito de fumar tabaco.
Se reconocen tres grupos principales de agentes cancerígenos: sustancias químicas,
radiaciones y virus.

Sustancias químicas

La mayoría de los agentes químicos requiere de activación metabólica antes de reaccionar

con componente celulares. Los estudios experimentales y los ensayos diagnósticos (test de
Ames), sugieren que un 90% de los carcinógenos químicos son mutagénicos, o sea capaces
de inducir una alteración genética celular en forma permanente.

Los carcinógenos químicos actúan en etapas: iniciación, promoción, conversión, progresión y

cáncer. Estas etapas se correlacionan con cambios morfológicos. Así, la promoción y la
progresión corresponden a las fases de hiperplasia, displasia y carcinoma in situ. La
iniciación es una alteración bioquímica que no manifiesta morfología reconocible.

Algunos compuestos orgánicos como hidrocarburos policíclicos aromáticos (dimetil-

benzantraceno, benzopireno, 3.metilcolantreno) y ciertos metales (Ni, Cd, Co, Pb, Be) tienen
un efecto directo mediante uniones covalentes a los ácidos nucleicos. La mayoría de los
compuestos orgánicos, sin embargo, requiere de metabolización a un compuesto secundario
que es el que produce el efecto carcinogénico, por ejemplo nitrosaminas que se forman en el
tracto gastrointestinal a partir de elementos de la dieta y bajo la acción de la flora bacteriana.
Este cambio es realizado por enzimas cuya función es metabolismo de drogas y
detoxificación.

La acción de los carcinógenos químicos depende de otros factores como especie, raza, sexo,
edad, dieta, estado hormonal, presencia o ausencia de sistemas enzimáticos metabolizantes y
promotores tumorales. Se supone que en el humano también.

Mecanismo de acción de cancerígenos químicos:

Además de la acción directa y de la activación metabólica, algunos carcinógenos químicos

actúan específicamente en un órgano, porque allí se concentran más o porque son convertidos
en principio activo. Otros no son específicos de órgano e inducen tumores según la vía de
exposición máxima. La mayoría producen primero necrosis seguida de regeneración.
Aplicaciones sucesivas producen menos necrosis y más proliferación.
 

Radiaciones

Los rayos ultravioleta están relacionados con el cáncer de la piel, que es más frecuente en
zonas de piel expuesta al sol, en áreas geográficas más asoleadas y en personas que trabajan
al aire libre.

Esta radiación corresponde a la porción de longitud de onda corta del espectro

electromagnético. El adelgazamiento de la capa de ozono por polución ambiental ha
favorecido un mayor efecto de los rayos ultravioleta en el humano. Son más frecuentes el
carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y melanoma en la piel.

La radiación ultravioleta produce en las células inactivación enzimática, inhibición de la

división celular, mutagénesis, muerte celular y cáncer. La acción mutagénica, y por ende
carcinogénica, depende de la produccón de dímeros pirimidínicos en el ADN.

Los rayos X pueden producir cáncer de la piel. Ejemplo, en las manos de los traumatólogos
que reducían fracturas bajo la pantalla de rayos X. También pueden producir leucemia como
ocurría en los antiguos médicos radiólogos, mal protegidos contra la radiación.

Entre los efectos alejados observados en las personas expuestas a la bomba atómica (rayos X
y gama) que sobrevivieron, se ha observado alta frecuencia de: leucemia, y carcinoma de
tiroides, mama y pulmón.

Virus

Hay numerosos estudios experimentales que apoyan la participación de los virus en la

transformación celular y en el desarrollo de tumores. Los mecanismos principales propuestos
para la oncogénesis viral se basan en la capacidad de integración de un segmento del genoma
de un virus ADN en el genoma de la célula huésped y en la formación de una copia en ADN
a partir del ARN viral, favorecida por la enzima transcriptasa reversa con ulterior integración
de la copia ADN al genoma de la célula huésped.

En la especie humana se ha demostrado asociación de algunos virus con determinadas

neoplasias, lo que sugiere una relación causa-efecto.

La asociación virus-tumor se reconoce mediante observaciones epidemiológicas que

demuestran alta frecuencia de infección y tumor, la presencia de anticuerpos circulantes
contra algunos virus en pacientes con determinados tumores, la presencia de antígenos
virales o de secuencias de genoma viral en las células neoplásicas mismas.
Los siguientes virus están relacionados con neoplasias en el hombre:

a) Virus que tienen ADN como material genético

Virus papiloma humano. Varios tipos de virus papiloma humano

están relacionados con lesiones de tipo tumoral: verruga común,
papilomas laríngeos y papilomas genitales. Estos últimos tienen
potencialidad de convertirse en cáncer, en particular los producidos
por los tipos 16 y 18.

Herpesvirus. El virus de Epstein-Barr está asociado con linfoma de

Burkitt y con carcinoma nasofaríngeo, así como con síndrome
linfoproliferativo asociado a inmuodepresión y linfoma de Hodgkin. El
virus herpes tipo 8 se asocia a sarcoma de Kaposi.

Virus hepadna. El virus de la hepatitis B se asocia a carcinoma del

hígado.

b) Virus que tienen ARN como material genético (retrovirus): Virus HTLV-1
de la leucemia-linfoma T humana del adulto y mycosis fungoides o linfoma de
células T primario de la piel.

Las observaciones en modelos experimentales y humanos muestran que hay ciertos factores
generales que se asocian a mayor frecuencia de cáncer. Entre otros pueden mencionarse
especie, raza, herencia, edad, sexo, etcétera.

1) Especie: en el perro el tumor más frecuente es el cáncer de la mama; en el caballo el del

testículo. En algunos casos la diferente predisposición puede deberse a diferencias
enzimáticas. Por ejemplo, el perro y hombre tienen enzimas en el riñón que convierten la
beta-2-naftilamina en un derivado cancerígeno. En otras especies la beta-2-naftilamina es
convertida a otras sustancias no cancerígenas.

2) Raza: parece que son más importantes las costumbres y exposición a agentes ambientales
que factores raciales intrínsecos. Ejemplo: disminución de frecuencia de cáncer gástrico y
aumento del cáncer de intestino grueso en descendientes de japoneses que migran a Estados
Unidos y siguen casándose con personas de raza japonesa.

3) Herencia y alteraciones cromosómicas:

a) Se hereda la tendencia a que se desarrolle el tumor en numerosas neoplasias

como retinoblastoma, tumor de Wilms, cáncer mamario, neurofibromatosis,
poliposis colónica familiar, etcétera:

Retinoblastoma: hereditario en 40% de los casos. Gen recesivo de

mayor susceptibilidad en el cromosoma 13 (13q14).

Xeroderma pigmentosum. Enfermedad de la piel de herencia

autosómica recesiva caracterizada por mayor frecuencia de carcinoma
cutáneo debido a una mutación de endonucleasas reparativas del ADN.
En las células de la piel las endonucleasas remueven las bases
anormalmente ligadas a la cadena de ADN por la radiación ultravioleta
y las reemplazan por pares normales. La deficiencia de esta enzima
facilita la aparición de carcinomas a edad temprana.

Síndromes de neoplasias endocrinas múltiples (adenomas de

glándulas endocrinas). Dominante.

Síndrome de cáncer familiar: mama, endometrio.

Síndrome de Li-Fraumeni: cáncer de mama, sarcomas.

b) Anomalías cromosómicas sin tendencia hereditaria que en el enfermo

implican mayor susceptibilidad a desarrollar una neoplasia. Ejemplo: en el
Síndrome de Down (trisomía 21) hay un riesgo 15 veces mayor de leucemia
aguda linfoblástica y mieloblástica.

4) Edad: En los niños son más frecuentes algunas leucemias y tumores del sistema nervioso.
En jóvenes el linfoma de Hodgkin y el osteosarcoma. En ancianos los carcinomas y la
leucemia linfática crónica.

5) Sexo: Más frecuente en las mujeres el cáncer de tiroides y de la vesícula biliar.

6) Individuo: No todas las personas expuestas a factores de riesgo desarrollan una neoplasia.
Ejemplo: entre los fumadores hay individuos que sufren de cáncer y otros no.

La combinación de factores hereditarios y, principalmente ambientales, determina que en

diversos países la frecuencia relativa de diferentes tumores no sea la misma. Por ejemplo, el
origen más frecuente de los tumores que causan muertes en Estados Unidos es el siguiente:
pulmón, intestino grueso, mama y próstata. En cambio en Chile el orden es: estómago,
pulmón, vesícula biliar, cuello del útero.
El mecanismo el cual se produce el descontrol de la multiplicación celular se ha explicado en
el pasado mediante dos teorías principales, no necesariamente contrapuestas, sino
posiblemente complementarias: la teoría genética que plantea que alteraciones adquiridas del
genoma de las células somáticas dan origen al cáncer (mutación somática); la teoría
epigenética que sugiere que una alteración metabólica induce la expresión de potencialidades
neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes
han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontáneas, derregulación
de la expresión de caracteres codificados en el genoma, acción de los carcinógenos químicos,
virus oncogénicos y predisposición hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se
han identificado más de 40 genes cuya función está relacionada con los complejos sistemas
de señales que regulan el crecimiento, proliferación y división de las células. Estos genes
reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden funcionar como
oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la
neoplasia (Tabla).

ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS

Oncogén Neoplasia
Leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides,
K-RAS
melanoma
H-RAS Cáncer de colon, pulmón y páncreas
N-MYC Neuroblastoma
L-MYC Cáncer de pulmón
NEU Neuroblastoma, cáncer de mama
RET Cáncer de tiroides
EGFR Carcinoma espinocelular
SRC Cáncer de colon
v-fos Osteosarcoma
v-jun Sarcoma
Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son «activados», o sea modificados ya
por sustancias químicas, por radiación o por virus. Los mecanismos conocidos son:

Transducción. Un virus ARN «rapta» un protooncogén incorporado a su genoma. El

provirus se inserta cerca del protooncogén; se produce la co-transcripción de la secuencia del
protooncogén y de la secuencia viral. El protooncogén transducido se comporta
anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra célula y constituye un oncogén
activado.

Mutagénesis insercional. La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor; este
gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, el que se desregula convirtiéndose en
oncogén.

Redistribución cromosómica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el gen

c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica la
cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresión del gen c-myc.

El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocación recíproca entre los

cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22
(la porción desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y
abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una proteína de fusión que consta
de la cadena de aminoácidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la proteína abl. Se
piensa que esta proteína tiene un papel fundamental en la producción de la leucemia, pero
aún no se sabe como actúa. El cromosoma Philadelphia, cuya identificación se utiliza con
fines diagnósticos, corresponde al cromosoma 22 pequeño.

Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del proto-oncogén.

Amplificación: formación de muchas copias de un protooncogén. Se ha demostrado que la

formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionada con el grado
de agresividad del cáncer de mama.

Los oncogenes codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las cuales se
unen los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del ADN.

Estos mecanismos están relacionados con la función de los factores de crecimiento, por lo
cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la producción de factores de crecimiento por
la misma célula, el número de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los
receptores, la sensibilidad de la célula a la señal de proliferación emitida por la unión del
factor de crecimiento con su receptor.
Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la
proliferación celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes.
Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS

Gen supresor Síndrome Tumores asociados
Rb1 Retinoblastoma Retinoblastoma, osteosarcoma
p53 Li-Fraumeni Sarcoma, cáncer de mama, gliomas
Poliposis adenomatosa Adenoma y adenocarcinoma de
APC
familiar colon
WT-1 Tumor de Wilms Nefroblastoma
NF-1 Neurofibromatosis 1 Neurofibromas, sarcomas, gliomas
NF-2 Neurofibromatosis 2 Schwannomas, meningiomas
Cáncer renal, feocromocitoma,
VHL von Hippel-Lindau
hemangioblastoma
BRCA-1 Cáncer mamario Cáncer de mama
BRCA-2 familiar
Angiomiolipoma, gliomas,
TSC-2 Esclerosis tuberosa
rabdomioma
Melanoma familiar
p16 Melanoma, cáncer de páncreas
Cáncer pancreático
La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de
una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de
ahí que también se hable de oncogenes recesivos.

En resumen, la transformación de una célula normal en neoplásica es un proceso complejo y

multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparición de un clon de células
que escapa al control normal de la proliferación. Este control estaría dado en parte por un
equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias
humanas se ha demostrado que puede haber activación de oncogenes y mutaciones de genes
supresores. Por lo tanto, el fenómeno neoplásico se entendería básicamente como un
trastorno del control genético de la proliferación celular.
 Columna 2
Columna 1
displasia I (leve) neoplasia intraepitelial I
displasia II (moderada) neoplasia intraepitelial II
displasia III (intensa) neoplasia intraepitelial III
carcinoma in situ
La terminología de la columna 1 considera dos tipos de lesiones: displasia (leve, moderada e
intensa) y carcinoma in situ o carcinoma intraepitelial. Según esta concepción, la displasia es
una lesión precursora y el carcinoma in situ es ya una neoplasia, pero circunscrita al epitelio;
no ha iniciado la fase invasora. La terminología de la columna 2 se basa en el concepto de
que todas estas lesiones tienen caracteres morfológicos, incluyendo aneuploidía, que
permiten considerarlas como neoplasia: la diferencia entre ellas es sólo de grado y no
cualitativa.

La displasia I o leve es equivalente a la neoplasia intraepitelial I (NIE I)

La displasia II o moderada es equivalente a la neoplasia intraepitelial II (NIE II)

La displasia III (intensa) y el carcinoma in situ son equivalentes a la neoplasia intraepitelial

III (NIE III)

No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cáncer invasor: muchas de ellas pueden
permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipía. Sin embargo, un
porcentaje de ellas puede ir aumentando paulatinamente el grado de heterotipía celular, hasta
que llega un momento en que aparecen los caracteres de carcinoma: invasión del estroma y
metástasis.

Se considera que, a mayor grado de heterotipía de una lesión intraepitelial, menor es su

probabilidad de regresión y mayor su probabilidad de invadir y dar metástasis.

4) Cáncer invasor: La lesión intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana

basal e invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es muy pequeño (de algunos
milímetros de diámetro) generalmente no da metástasis. En los cánceres mayores de 3 o 5
mm. de diámetro, ya aparecen clones de células neoplásicas con la propiedad de implantarse
a distancia y dar origen a metástasis.

Los fundamentos de esta teoría sobre la historia natural del carcinoma son los siguientes:
Existencia de estas lesiones intraepiteliales en órganos con carcinoma invasor.

Hallazgo de microfocos de invasión en mucosas que tienen una lesión intraepitelial extensa.

Seguimiento con pequeñas biopsias o citología en personas que rehusaron la operación, en

las cuales hubo progresión de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma invasor.

Edades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado tienen en
promedio 5 a 10 años menos que las con lesiones intraepiteliales de alto grado. Estas tienen
un promedio 5 a 10 años inferior que el de las mujeres con carcinoma invasor.

En la tumorigénesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia - neoplasia

intraepitelial - neoplasia invasora.

Observaciones epidemiológicas muestran que las personas con lesiones potencialmente

precursoras de un órgano están expuestas a los mismos factores de riesgo que las personas
con cáncer invasor del mismo órgano.

En resumen, la causa de un cáncer parece ser multifactorial, con participación de más de un

agente cancerígeno y en muchos casos, de una predisposición hereditaria. En la patogenia se
reconoce un proceso multifásico, con manifestación progresiva de alteraciones bioquímicas,
morfológicas y funcionales. En la mayoría de los casos la evolución de las lesiones desde una
neoplasia intraepitelial grado I hasta una neoplasia maligna invasora dura muchos años,
incluso lustros o décadas; una vez iniciada la invasión, el tumor tiene una evolución más
rápida.