Cute carcinoma basocellulare

carcinoma spinocellulare
Lesioni tumorali nevi
melanoma

Teresa Trani
Carcinoma Definizione
basocellulare è un tumore cutaneo localmente aggressivo delle cellule basali
dell'epidermide intrafollicolare o follicolare,
è la neoplasia più frequente in assoluto
Tumore a lenta crescita che può recidivare a livello locale;
quasi mai metastatizza

Sedi
Le sedi preferenziali sono le zone fotoesposte ricche di ghiandole
sebacee (palpebre, solchi naso genieni), ma anche dorso, tronco e
regioni sovraclavicolari
Fattori di rischio
esposizione ai raggi UV;
pelle chiara;
età avanzata
Mutazioni
Mutazioni che portano alla
rimozione dei vincoli sulla via
del segnale di Hedgehog

la mutazione è a carico del gene PTCH, a

causa della quale è dissociato da SMO, che è
costitutivamente attiva e provoca la
trasduzione del segnale indipendente da
ligando

tra i fattori di trascrizione attivati c'è GLI1:

caratteristica distintiva nei carcinomi
basocellulari sporadici e nella sindrome del
carcinoma nevoide a cellule basali (di Gorlin)
Manifestazioni cliniche
La presentazione è variabile;
le forme più frequenti:
papule tralsucide con teleangectasie;
placche con erosione e/o ulcerazione
superficiale

Le lesioni più avanzate possono in rari casi

infiltrare in profondità, fino al tessuto osseo e ai
seni paranasali
Varianti:
la variante cheratosica va in dd con lo
squamocellulare, in quanto presenta perle
cornee
la variante basocellulare superficiale, va in
dd con le forme precoci di melanoma, in
quanto sono placche eritematose e
localmente pigmentate
la variante ulcus rodens è una forma
drammatica che necrotizza e ed escava il
volto, fino a creare grosse voragini
 Istologia

Variante nodulare Variante superficiale Variante sclerodermiforme

aggregati cellulari basaloidi, esigui aggregati di cellule
con cellule che crescono basaloidi, che si espandono cordoni irregolari di cellule
profondamente nel derma con lateralmente, mantenendo basaloidi circondate da denso
disposizione delle cellule rapporto con l'epidermide e il stroma
periferiche a palizzata, cioè con derma superficiale
l'asse maggiore parallelo
all'isola neoplastica
La retrazione dello stroma intorno al carcinoma è denominata "clefting" è un artefatto utilizzato come criterio diagnostico di tale carcinoma
Carcinoma Definizione
squamocellulare è un tumore cutaneo localmente aggressivo che origina dai cheratinociti
dell'epidermide e invade il derma,
(o spinocellulare) è la seconda neoplasia più frequente (dopo il basocellulare)
Tumore a rapida crescita (rispetto al basocellulare), che può metastatizzare, ma
tende più a dare recidive che metastasi.

Sedi
cute fotoesposta:
cute del volto (fronte, orecchie, etc.) - precursore cheratosi attinica - malignità
modesta: infiltra i tessuti circostanti, raramente dà metastasi (l laterocervicali)
labbro: precursore leucoplachia - metastatizza più frequentemente (l
sottomandibolari)
Fattori di rischio
esposizione ai raggi UV;
immunodepressione (da chemio o trapianto);
carcinogeni industriali;
vecchie cicatrici da ustione;
radiazioni ionizzanti;
ulcere croniche (ulcera di Marjolin)
Mutazioni
razza caucasica: mutazioni di TP53

normalmente il DNA mutato dalle radiazioni solari viene identificato da chinasi checkpoint quali ATM e ATR, che inviano segnali
che aumentano l'espressione di P53;
P53 interrompe il ciclo cellulare nella fase G1 e promuove la riparazione del DNA, in caso di mancata riparazione, induce
l'apoptosi

quando le funzioni di P53 vengono perse, il danno viene riparato da meccanismi passibili di errore e le mutazioni vengono
trasmesse alle cellule figlie (comuni quelle che aumentano l'attività di RAS e riducono quella di NOTCH)
Manifestazioni cliniche
Malattia di Bowen:
è la forma in situ, si definisce tale se non infiltra
la membrana basale alla giunzione dermo-
epidermica;
si manifesta sottoforma di una placca a margini
netti, di colore rosso, e superficie squamosa.
Predilige aree non fotoesposte, come gambe e
dorso.

Negli stadi più avanzati le lesioni hanno un

aspetto nodulare, mostrano grado variabile di
produzione di cheratina e possono ulcerarsi.
 Istologia
Costituito da cellule poligonali e eosinofile, che, se ancora ben differenziate,
presentano spine, cioè i ponti desmosomici intercellulari.

Basso grado Alto grado

Variante simil
cheratoacantoma
si presenta in soggetti di età
avanzata, su cute fotoesposta;
è una lesione a rapida crescita,
caratterizzata da invaginazioni
di epitelio squamoso ben
differenziato;
può essere in forma solitaria o
raramente multipla;
quasi sempre va incontro a
regressione
Variante verrucosa
molto simile ad una verruca
vulgaris, per questo è
necessario eseguire biopsia
assai profonda;
si manifesta frequentemente
sulle mucose
Variante a cellule fusate Variante acantolitica o
adenosquamosa
detta anche entrano in dd con lesioni
pseudosarcomatosa, poichè le cutanee secondarie di altre
cellule sono atipiche, fusiformi, neoplasie
con frequenti mitosi
 Staging e Grading:
Fattori che influenzano negativamente la prognosi:
Stadio (TNM)
Spessore del tumore >2mm
Coinvolgimento del derma reticolare profondo e ipoderma
invasione perineurale
invasione di spazi vascolari
sede primitiva a livello di orecchio o labbro
basso grado di differenziazione (un G1 ha le perle cornee, nel G3 non ci
sono)
neoplasia plurirecidivata
immunosoppressione
sede di precedente irradiazione
crescita rapida e sintomi neurologici
Neoplasie benigne
Nevi melanocitici
Definizione
sono delle lesioni benigne costituite da un accumulo di melanociti (che fisiologicamente sono disposti equidistanti tra
loro lungo la giunzione tra epidermide e derma);

lentigo simplex: si formano se i melanociti si dispongono in maniera lineare;

nevi: se i melanociti formano gruppi detti teche o nidi; si dividono in congeniti e acquisiti

Storia naturale dei nevi (maturazione):

Nevi giunzionali Nevi composti Nevi intradermici
Morfologia macroscopica
Sono piccole macule (d<6cm) relativamente piane o papule rilevate, uniformemente
pigmentate, dal rossiccio al marrone, con bordo ben definito e rotondeggiante;
sono caratterizzati da simmetria rispetto ad un asse centrale perpendicolare alla
superficie cutnea
Istologia: maturazione della cellula nevica

Giunzionale Composto Intradermico

i melanociti sono localizzati nella giunzione, presentano i nevi giunzionali si accrescono nel derma sottostante e i i nidi epidermici scompaiono
nuclei uniformi e rotondeggianti, nucleoli inconsistenti e melanociti diventano via via più piccoli (nevociti, cioè
attività mitotica scarsa o assente melanociti senza metabolismo, che non producono
nemmeno melanina)
Tipi particolari di nevi:
Nevi blu
costituito da cellule molto pigmentate,
localizzate nel derma
Nevo di Spitz
è una lesione cupoliforme, debolmente
pigmentata e inferiore al cm a rapida
crescita iniziale, seguita da stabilizzazione;
possono essere giunzionali o composti;
sono dotati di apprezzabile maturazione in
profondità
Nevo di Sutton (o nevo alonato)
è un nevo marrone al centro e con un
alone di depigmentazione intorno
Nevo di Reed
è un nevo iperpigmentato a rapido
accresciemtno, simmetrico e con
proliferazione uniforme di melanociti
fusati
Nevo gigante
devono essere tenuti sotto controllo
perchè hanno maggiore tendenza alla
trasformazione melanomatosa
Nevi displastici
caratterizzati da disordine architetturale e
atipie citologiche, con teche di dimensioni
diverse e cellule fusate unite dalle creste
interpapillar; spesso c'è un forte infiltrato
infiammatorio e fibrosi; spesso hanno
dimensioni superiori a 5 mm
Nevi displastici
possibili precursori diretti di melanoma;
Sindrome del nevo displastico
quando sullo stesso pz ci sono decine e decine di nevi displastici (sia in zone fotoesposte che non),
le lesioni hanno un diametro>6mm, i bordi sfumati, il colorito disomogeneo; questi pz hanno una
probabilità di sviluppare un melanoma che supera il 50-60%
Mutazioni
i nevi melanocitici presentano mutazioni acquisite di RAS e BRAF, con conseguente stimolo
alla proliferazione, seguito da un arresto proliferativo mediato dall'accumulo di p16/INK4a,
inibitore di varie chinasi (tra cui CDK4 e CDK6);
tale risposta protettiva è inibita nei melanomi!

cosa distingue i nevi displastici dai nevi melanocitici?

essi presentano una mutazione loss-of-function di CDKN2A, che codifica per le proteine
inibitrici, tra cui p16/INK4a;
pertanto essi presentano l'attivazione costitutiva di RAS e BRAF e l'aumento di attività di CDK4
(non inibito da p16/INK4a).
Melanoma Definizione
è il più letale tra i tumori maligni della cute; è fortemente associato
all'esposizione ai raggi UV;
la predominanza dei melanomi è sporadica, il 10-15% è ereditato come
tratto autosomico dominante
Sedi
la sede preferenziale è la cute, ma compare anche sulla mucosa orale,
anogenitale, dell'orofaringe, del tratto gastrointestinale e
genitourinario, dell'esofago, delle meningi e dell'uvea
Fattori di rischio (dello sporadico)
elevato numero di nevi, soprattutto di ampie dimensioni;
fenotipo chiaro;
età storia di ustioni solari in infanzia/adolescenza;
nevi congeniti giganti;
anamnesi personale o familiare di melanoma;
uso indiscriminato di lettini abbronzanti;
immunodepressione.
Mutazioni
mutazioni che inattivano i geni di controllo del
ciclo cellulare: il gene CDKN2A è mutato nel 40%
dei pz con melanoma familiare, mentre solo nel
10% di quelli sporadici; dal 30 al 70% c'è la perdita
di altri meccanismi di inibizione di CDK4, tutti
provocano l'incremento della proliferazione dei
melanociti;
mutazioni che attivano vie del segnale stimolanti la
crescita: come RAS, PI3K/AKT, BRAF o PTEN;
mutazioni che attivano le telomerasi: ad esempio
nel gene TERT, promotore dei siti di legame per la
trascrizione delle telomerasi, la cui attività
enzimatica preserva i telomeri e protegge dalla
senescenza.
Manifestazioni cliniche
Di fronte ad una lesione pigmentata di presumibile derivazione melanocitaria, i dermatologi per poter
discriminare una lesione benigna da una maligna, utilizzano la regola dell'ABCDE:
1. A=asimmetria
2. B=bordi
3. C=cromaticità
4. D=dimensioni: cut-off di 6 mm
5. E=evoluzione nel tempo o elevazione

I melanomi possono essere inquadrati in isotipi (sia a livello clinico che istologico):
lentigo maligna: è un melanoma in situ, insorge in soggetti molto anziani, tipicamente nelle regioni malare e
zigomatica, come una chiazza melanotica che impiega molti anni a crescere;
melanoma a diffusione superficiale: è la forma più comune degli sporadici; predilige aree fotoesposte, per
lungo tempo cresce mantenendo contatto con l'epidermide e non si approfonda;
melanoma nodulare: fin dall'inizio cresce in profondità;
melanoma acrale lentigginoso: non è correlato all'esposizione agli UV e insorge nelle regioni acrali, cioè
palmo delle mani e pianta dei piedi, giunzione mucocutanea di cavità orale e nasale, ano e regione
subungueale
melanoma desmoplastico
melanoma nevoide
melanoma spitzoide
Elementi necessari all'anatomopatologo
per la diagnosi:
1. Età e sesso del paziente
2. Sede della lesione e motivo del prelievo;
3. Durata
4. Evoluzione;
5. Precedenti anamnestici;
6. Quadro dermoscopico (possibilmente con foto a colori);
7. Ipotesi clinica del medico che invia il prelievo;
8. Tipo di prelievo: la biopsia ideale è quella escissionale, comprendente abbondante tessuto adiposo
sottostante e con un netto margine di cute sana perincisionale; i margini di escissione sono i seguenti:
-melanoma in situ: 5 mm;
-melanoma con spessore fino a 2 mm: 1 cm;
-melanoma con spessore>2mm: 2cm.
Il prelievo arriva in ap già fissato in formalina, pertanto le caratteristiche macroscopiche non sono molto precise.

Iniziale diagnosi differenziale tra melanoma e nevo:

I criteri principali sono:
le dimensioni;
l'asimmetria istologica;
la scarsa circoscrizione periferica;
se prevalgono melanociti singoli o sparsi;
se c'è infiltrazione pagetoide: cioè se i melanociti infiltrano l'epidermide e non si limitano
alla giunzione dermo-epidermica;
la distribuzione del pigmento;
l'assenza di maturazione;
le atipie;
il numero di mitosi;
la presenza di nevi
Come si referta il campione:
1. ISOTIPO:
MELANOMA A DIFFUSIONE SUPERFICIALE: predilige le aree fotoesposte (tronco, arti inferiori,
regione di testa e collo) e può presentare indifferentemente una pigmentazione scura (dal marrone
scuro al nero) o più chiara, è molto frequente un aspetto variegato della lesione, frequenti sono le
aree di regressione (bianche, rosa, blu); i bordi sono irregolari. La presenza di aree nodulari o
comunque rilevate segnala l’invasione in profondità (crescita verticale). In alcuni casi, il melanoma
può essere completamente privo di pigmento (melanoma amelanotico o acromico), e ciò
costituisce in genere un segnale sfavorevole di prognosi, essendo legato a una marcata de-
differenziazione (anaplasia) dei melanociti neoplastici.
MELANOMA NODULARE: macroscopicamente, si presenta come nodulo o placca, frequentemente
di colore blu-nero, ricoperto da epidermide spesso ulcerata. Spesso ha un aspetto polipoide, senza
predilezione di sede. La popolazione colpita è in media più giovane rispetto al melanoma a
diffusione superficiale. La prognosi è sfavorevole, con metastasi ubiquitarie e frequente rapida
evoluzione.
MELANOMA ACRALE LENTIGGINOSO: istologicamente è caratterizzato da una popolazione di
melanociti neoplastici bizzarri, con evidente pattern di crescita lentigginoso Si associano marcata
iperplasia dell’epidermide e flogosi dermica. La prognosi è infausta, anche in relazione alla
frequente diagnosi tardiva favorita dalle sedi difficilmente accessibili all’ispezione visiva.
Come si referta il campione:
1. ISOTIPO:
MELANOMA DESMOPLASTICO: Variante rara di melanoma che insorge più frequentemente a livello
di sedi fotoesposte e che si manifesta come lesione pigmentata o amelanotica palpabile, di
consistenza aumentata e a margini poco definiti.
MELANOMA NEVOIDE: Lesione pigmentata papulo-nodulare, talora verrucosa, a margini netti, che
simula clinicamente e istopatologicamente un nevo comune.
MELANOMA SPITZOIDE. Lesione ipomelanotica o amelanotica, nodulare, non distinguibile
clinicamente o dermoscopicamente dal tumore di Spitz atipico, insorge generalmente in età più
giovanile ed è clinicamente meno aggressiva rispetto al melanoma convenzionale. Mostra
caratteristiche istopatologiche e genetico-molecolari peculiari.
MELANOMA INSORTO SU LENTIGO MALIGNA. La lentigo maligna (lentigo di Hutchinson) insorge
esclusivamente su aree fotoesposte (viso in particolare), frequentemente in anziani. È una lesione
piana a lento accrescimento, spesso di cospicue dimensioni e con aspetto figurato, costituita da
melanociti atipici giunzionali, a singole cellule o più raramente in nidi. La lentigo maligna è un
melanoma in situ, la sua evoluzione in melanoma, con fase di crescita verticale, segnalata
macroscopicamente dalla comparsa di un’area rilevata, è detta melanoma invasivo su lentigo
maligna. La prognosi è generalmente meno sfavorevole rispetto agli altri tipi di melanoma, ma
rimane comunque principalmente legata allo spessore della lesione.
2. FASE DI CRESCITA:
Un melanoma può crescere radialmente o verticalmente.
Queste due modalità di crescita sono molto diverse tra loro sul piano prognostico.
Un melanoma in situ cresce radialmente, anche un melanoma a diffusione superficiale. Se i melanociti, che
stanno nel derma a formare teche irregolari, di varie dimensioni, crescono anche all’interno dell’epidermide.
L’epidermide nel preparato istologico appare tutta tarlata, nello specifico quella raffigurata si chiama crescita
di tipo pagetoide.

Successivamente alla fase di crescita radiale segue la fase di crescita verticale, verso gli strati dermici, che è
molto più preoccupante. Il melanoma nodulare ha per definizione fin dall’inizio una crescita verticale, ma
anche un melanoma a diffusione superficiale, dopo una lunga fase di crescita radiale, tenderà a fare una
crescita verticale.
La crescita verticale è talmente importante che alcuni autori, soprattutto americani, la chiamano fase
tumorigenica, significa che la crescita di tipo verticale segna un netto aumento della probabilità di metastasi,
sia ai linfonodi, sia a distanza.
3. PROFONDITA' DELL'INVASIONE DERMICA:
livello di Clark: è il metodo più antico (1968), che si è rilevato piuttosto impreciso, infatti nelle ultime due edizioni del TNM
è stato abolito e messo in riserva di utilizzo solo in alcune situazioni particolari. I livelli consistevano nel rapportare la
profondità dell'invasione alle strutture anatomiche normali.
livello 1: i melanociti sono intraepidermici, quindi il livello 1 corrisponde al melanoma in situ;
livello 2: i melanociti infiltrano appena la parte superficiale del derma papillare;
livello 3: i melanociti infiltrano tutto il derma papillare;
livello 4: i melanociti infiltrano anche il derma reticolare (questa distinzione del derma al microscopio si vede bene);
livello 5: i melanociti infiltrano anche l’ipoderma.
Per vari motivi, perché la struttura del derma è diversa se stiamo nel volto o nel piede, si è stabilito che fosse più
appropriato misurare lo spessore di Breslow: esprimendo in mm la profondità dell'invasione con appositi micrometri che
montiamo nei nostri microscopi o applichiamo direttamente al monitor e che possiamo vedere nei vetrini digitali come
avete visto, misurando così la profondità che intercorre tra lo strato granulare (quindi si elimina lo strato corneo) e la
cellula neoplastica più profonda che si riesce a vedere tra le varie sezioni, ovviamente si sceglierà tra le varie sezioni
quella a spessore maggiore
4. ULCERAZIONE:
i melanomi durante la loro crescita, dopo essere usciti dalla fase in situ ed aver cominciato ad invadere, invadono in
profondità il derma, ma l’epidermide che sta sopra cresce male, si assottiglia progressivamente, mentre sotto sta
crescendo un grosso melanoma molto aggressivo con atipie cellulari, che probabilmente si trova in fase di crescita
verticale. Scompare l’epidermide e si forma l’ulcera perché c’è il melanoma che la insidia, la aggredisce da sotto,
dunque il melanoma per sua natura determina la consunzione epidermica

5. INDICE MITOTICO
6. REGRESSIONE:
corrisponde alla distruzione (molto spesso parziale, raramente totale) della popolazione neoplastica a opera di un
infiltrato linfocitario specificamente “armato” contro alcuni determinanti antigenici del tumore.
Negli stadi iniziali, essa è segnalata istologicamente da un denso infiltrato linfoide nell’area perilesionale, associato in
maniera variabile ad accumulo di macrofagi che hanno fagocitato pigmento melanico derivante dai melanociti distrutti
(melanofagi), e fibrosi reattiva del derma sublesionale.
Negli stadi tardivi, a fenomeno completato, è riscontrabile solo un’area fibrotica vascolarizzata simil-cicatriziale, con
melanofagi dispersi e completa scomparsa della popolazione neoplastica melanocitica.

Nel melanoma maligno la regressione mostra caratteri di evidente irregolarità. Il suo insorgere può essere segnalato da
un improvviso alone di arrossamento perilesionale. Nella fase conclamata, diverse aree di ipopigmentazione o franca
scomparsa del pigmento possono essere osservate in più punti della lesione, senza alcuna tendenza alla progressione
ordinata. Istologicamente, le varie aree di regressione saranno di volta in volta costituite dalla prevalenza dell’infiltrato
linfoide o della fibrosi, con melanofagi dispersi, a seconda della fase di regressione.
7. INFILTRATO LINFOCITICO INTRATUMORALE:
La regressione nasce con l’infiltrato linfocitico intratumorale, che è molto importante nel
melanoma. Questo tipo di infiltrato va quantificato e indicato nel referto. Esso viene distinto in
due categorie: brisk e non brisk, ovvero molto intenso, molto abbondante o
non intenso, non abbondante, assente, perché non tutti i melanomi presentano l’infiltrato
linfocitico intratumorale

8.INVASIONE VASCOLARE
9. MARGINI DI RESEZIONE:
La presenza dell’inchiostro di china nei margini di resezione è importante perché serve a evidenziare il
vero punto tagliato dal chirurgo, se i melanociti neoplastici arrivano all’inchiostro, significa che è un
margine positivo e quindi deve essere fatto un ampliamento dell’escissione.
10. STADIAZIONE TNM:
-Spessore: pT1 sono i melanomi che hanno uno spessore minore di 1mm, e vengono distinti in pT1A e pT1B a seconda
dall’assenza o della presenza, rispettivamente, di ulcerazione. All’aumentare dello spessore cresce il parametro T.
Nella vecchia classificazione, oltre all’ulcerazione, veniva considerato anche il numero di mitosi, per cui la presenza di più di una
mitosi su mm2 insieme all’ulcerazione attribuivano al melanoma la categoria pT1B.

-Stato linfonodale: posto che il melanoma è la neoplasia con più potere metastatico sistemico, e metastatizza sia per via
linfonodale, sia per via ematica, inizialmente essa metastatizza per via linfatica ai linfonodi regionali.

Il melanoma è stata la patologia per la quale si è creato il concetto di linfonodo sentinella. Il linfonodo sentinella è il primo
linfonodo che drena la zona in cui c’è la neoplasia e in cui, auspicabilmente, la prima cellula neoplastica si ferma.
L’anatomo-patologo deve fare molte sezioni del linfonodo perché, per quanto riguarda il melanoma, trovare anche solo una
cellula neoplastica nel linfonodo sentinella significa N1.
Il linfonodo sentinella nel melanoma non si può esaminare con l'OSNA (One Step Nucleic Acid Amplification), come facciamo con
la mammella, perché applicando tecniche di biologia molecolare come la RT-PCR a questo tipo di patologia si hanno un sacco di
falsi positivi. Basta qualche tratto di detrito cellulare che è capitato nel linfonodo per avere un risultato positivo. Inoltre, i
linfonodi, soprattutto quelli dell'ascella, hanno spesso dei nevi dentro le capsule per cui avremmo un falso positivo perché le
sonde, i primer, che si applicano sono diretti contro l'RNA messaggero degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei melanociti.