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PAPILLOMA VIRUS (HPV)

Dei Papova virus sarà trattato solamente il papilloma virus. L’HPV è un virus a DNA
caratterizzato da epiteliotropismo; vengono interessate cute, mucose, l’area genitale e la
laringe. Quindi ci sono un sacco di potenzialità neoplastiche, benigne ma soprattutto
maligne.
È auto-etero inoculabile. Auto-inoculabile ad esempio nel bambino che ha le verruche
sulle mani e le porta alla bocca, etero-inoculabile tramite contatto esterno. Questo virus fa
parte delle malattie sessualmente trasmesse. Distinguendo in base all’età troviamo nei
bambini le verruche e nei giovani adulti i condilomi, che sono il prototipo della malattia
sessualmente trasmessa.
La lesione elementare è una papula: una rilevatezza cutanea, solida (che NON contiene
liquido o una degenerazione balloniforme come nell’herpes). Sia la verruca che il
condiloma sono palpabili, perché c’è un’iperplasia epidermica oppure perché sotto c’è una
proliferazione del derma.
Si trasmette per contatto sessuale nella forma sessualmente trasmessa, mentre più
raramente il contagio avviene tramite il contatto con oggetti inanimati (es. condivisione di
asciugamani). Su una piccola soluzione di continuo della cute penetra una microparticella
che contiene del virus, che prolifera a livello dello strato granuloso e poi si replica. Quindi
possiamo avere la contaminazione attraverso il contatto sessuale oppure più
classicamente, andando in piscina a piedi nudi, la macerazione porta a una piccola
abrasione e al contagio con una manifestazione virale.
Ci sono più di 120 sottotipi di virus e ognuno di questi
dà principalmente luogo a un certo tipo di patologia:
HPV 1 è associato a verruche plantari, HPV 2 a
verruche palmari, HPV3 alle verruche del volto. È
fondamentale sapere che tra i condilomi acuminati i
sottotipi 6 e 11 danno condilomi senza potenzialità
maligna, mentre il 16, 18, 31, 33, 35 sono correlati a
una potenzialità maligna.
Dal punto di vista istologico si ha:

▪ Ipercheratosi
▪ Paracheratosi
▪ Acantosi
▪ Vacuolizzazione strato granuloso
▪ Coilocitosi = vacuolizzazione dei cheratinociti
▪ Papillomatosi

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L’ipercheratosi è un ispessimento dello strato corneo, ruvido al tatto.
La paracheratosi è diversa dall’ortocheratosi. (E’ fondamentale sapere la differenza). Il
turn-over cellulare è classicamente di 28 giorni e l’organismo non può permettersi di
perdere DNA contenuto nel nucleo, quindi la cellula alla fine del suo turn-over risulta senza
nucleo: ortocheratosi. Quando invece c’è una proliferazione abbondante, magari atipica,
l’ultima cellula contiene ancora il nucleo e quindi si parla di paracheratosi; tant’è che nella
psoriasi ci sarà sicuramente una paracheratosi perché il turn over cellulare non è di 28
giorni, ma è di 7 e perciò non fa in tempo a perdere il nucleo. La paracheratosi quindi è
una figura istologica in cui i nuclei sono conservati anche negli strati superficiali, mentre
nell’ortocheratosi non lo sono.
Acantosi significa che lo strato epiteliale è ispessito.
La caratteristica più importante è la coilocitosi ovvero la
vacualizzazione dei cheratinociti, indice di presenza di
HPV. Quando nel Pap test c’è coilocitosi, vuol dire che è
avvenuto un contatto con HPV.
La papillomatosi significa che le papille invece di essere
armoniche e piccoline, sono molto rilevate e accentuate.

1.1 VERRUCHE VOLGARI (HPV 2,4)

Le verruche volgari sono le più frequenti (70%) e sono tipiche dei bambini. [Aspetto:
papule esofitiche a superficie verrucosa, possibilità di regressione spontanea].
Nell’immagine vediamo che si tratta di lesioni
multiple, che possono essere periungueali e
quindi più difficili da trattare perché spesso
possono incunearsi sotto l’unghia. Qui è espresso
in assoluto il concetto di verrucosità: aspetto
ruvido, colorito grigiastro proprio perché magari
c’è l’ipercheratosi.
Ci può essere una verruca con
il bordo giallastro, perché c’è l’ipercheratosi che si allarga e si diffonde.
(Immagine a destra).

Nell’immagine vediamo più verruche in fila: questo è il fenomeno di


Koebner, il cosidetto isomorfismo reattivo: vale a dire “la stessa
morfologia reattiva (a uno sfregamento ad esempio)”; lo si trova nelle
verruche, nella psoriasi. Andando a grattare una papula verrucosa,
viene abrasa anche la cute sana, quindi si va ad insemenzare la cute
sana di particelle contenenti DNA virale. Dunque in questo caso c’è
stato un grattamento e la lesione è andata avanti in questo senso.
(Nel caso della psoriasi, se si ha una chiazza, la si gratta e sulla linea del grattamento,
oltre la chiazza, compaiono altre chiazzette di psoriasi, vuol dire che la psoriasi è attiva e,

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creando un danno cutaneo, la cute risponde con la stessa modalità; anche se la psoriasi
ha eziologia diversa).
Qui è presente una lesione giallastra, ci sono delle lesioni
periungueali, che possono sembrare semplicemente
un’onicofagia. Ci sono lesioni più difficili da riconoscere rispetto a
quelle che erano sotto l’unghia, ma se ne intuisce la morfologia
perché sono ipercheratosiche, bianco-giallastre con un aspetto
micropapuloso e raggruppate tra di loro. Quando le lesioni sono
tante, bisogna valutare la tipologia di trattamento perché se si fa
la crioterapia su tutte queste lesioni, si viene a creare una
vescica, anche particolarmente dolorosa.

Qui è stata fatta la crioterapia e questa è una vescicobolla,


quindi è stata fatta un’ustione chimica, con la finalità di
bruciare la lesione, sollevare la cute e parzialmente la
verruca, di uccidere e di ledere la manifestazione verrucosa.

N.B. Verruche piane, verruche volgari, verruche filiformi, papillomi, condilomi hanno nomi
diversi ma sono tutti causati da HPV.
Essendo sul collo, si parla di papilloma.
Qui sul sottomento ci sono dei papillomi,
estroflessioni con aspetto verrucoso distale. A
seconda della sede può essere prevalente
l’ipercheratosi, la desquamazione, il fatto di essere
particolarmente acuminati oppure piatti o
rotondeggianti simili a delle verruche piane.
Quest’uomo facendosi la barba, ha fatto lo slalom
tra papilloma e papilloma, perché ha capito, che se va a grattare il papilloma e magari si fa
una piccola abrasione, va ad insemenzare la cute sana. Permane il problema ma almeno
ha evitato il fenomeno di Koebner.
1.2 VERRUCHE PLANTARI (HPV 1,2)
A differenza di quelle delle mani che sono esofitiche, queste sono endofitiche perché ci
grava tutto il peso corporeo e sono dunque anche molto dolorose. Un utile elemento di
riconoscimento sono i cosiddetti punti neri. Ogni papilla ha il suo vasellino e i punti neri
sono piccoli vasellini trombizzati per il traumatismo.
N.B. Oltre che per la presenza di questi “puntolini”, la verruca si distingue dal callo perché i
calli mantengono i dermatoglifi, ovvero le ondulazioni dell’epidermide, che vengono invece
interrotte nelle verruche.
A volte è difficile fare la diagnosi differenziale; per cui se,
quando si va a togliere la parte ipercheratosica superficiale
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e si arriva all’apice della papilla, si avrà un sanguinamento puntiforme perché si avranno
decapitato le papille, siamo di fronte a una verruca e non a un tiloma (nome tecnico del
callo). Nel callo la stessa procedura non causerebbe un sanguinamento puntiforme.
Questo, se uno è in dubbio, è sufficiente per fare diagnosi.
Queste sono le verruche a mosaico; assomigliano a delle tessere di un mosaico, sono di
solito piccole micro verruche che determinano un conglomerato; alcune ipercheratosiche,
altre con puntolini trombizzati.

1.3 VERRUCHE PIANE (HPV 3, 10)


Si localizzano prevalentemente al volto e sono delle piccole papuline traslucide, che si
possono sentire alla palpazione; affinchè siano ben visibili, bisogna mettere il paziente
leggermente di fianco in modo che la luce lo colpisca in modo tangenziale.
Esistono delle verruche piane che possono cambiare leggermente di colore ed
essere brune; si confondono con la pelle leggermente seborroica magari con
un pochino di acne o con delle piccole cisti sebacee sottocute.
Queste (immagine a sinistra) sono le piccole verruche
piane che si mescolano con un elemento papuloso
dell’acne, che però è più infiammatorio.

Queste sul volto non sono pruriginose, mentre quelle del piede sono dolorose e quelle
delle mani sono fastidiose. Possono cambiare colore e avere una sfumatura leggermente
eritematosa.
Questo è un Koebner.

Infezioni ano-genitali da HPV:


Un elemento importante è il rapporto tra HPV e le neoplasie del tratto genitale maschile e
femminile, con la comparsa di lesioni che sono vegetanti, esuberanti a livello dei genitali
esterni, ma possono essere piatte a livello di cervice, vagina e anche a livello di pene e
zona perianale. Quindi il grande ruolo dell’HPV, particolarmente attuale come
problematica, riguarda le neoplasie.

Alcuni condilomi, come le verruche, possono regredire spontaneamente.


Ci sono condilomi, associati a particolari sottotipi, che possono trasformarsi; allora
parliamo di VIN (Vulvar Intraepithelial Neoplasia) e PIN (Penile Intraepithelial Neoplasia),
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CIN (Cervical), VAIN (Vaginal) e AIN (Anal). Può coinvolgere sia femmine che maschi
proprio perché, essendo malattie sessualmente trasmesse, il papilloma può evidenziarsi a
qualsiasi livello; l’HPV è responsabile anche del carcinoma della laringe.
1.4 CONDILOMI
Siamo sempre nel capitolo delle lesioni da HPV, cambia il nome. La lesione elementare è
sempre la papula. Sono lesioni vegetanti e verrucose. Il nome volgare del condiloma è
“creste di gallo”, perché le lesioni sono fatte a cresta, come qualche cosa di vegetante,
eritematoso, frastagliato, fragile. Talora sono lesioni confluenti.

Non c’è nessuna differenza tra queste e quelle sulle mani,


sono solo più piatte e meno ipercheratosiche, perché sulle
mani sono all’aperto, mentre a livello genitale, gli slip e la
posizione del genitale fanno sì che l’ipercheratosi venga a
mancare. Assomigliano ai papillomi del collo.
Bisogna prestare attenzione perché, quando il foglietto del prepuzio scorre sopra il glande,
questa manifestazione rilevata/verrucosa lascia lo stampo sopra; ma queste “impronte”
non devono assolutamente essere trattate.
Questi sono sicuramente più vegetanti, rilevati, verrucosi. (Si
può usare l’aggettivo “verrucoso” per ogni cosa se è un
pochettino rilevante/rilevata).

I condilomi possono essere molteplici e sono piatti, anche perché lo scorrimento del
prepuzio non permette alla lesione di essere particolarmente vegetante.
Questi sono condilomi vulvari, molto piatti; sono generalmente piatti
perché per la posizione di tutta l’area, del distretto genitale, inguine,
piega interglutea, tendono ad essere un pochino di taglio o a base
larga. Ovviamente gli interglutei hanno un aspetto a ventaglio. I
condilomi sono più vegetanti, quando sono in una zona un pochino più
libera come quella perineale.

(Immagine a destra; condiloma in una b a m b i n a )


Ricordiamo sempre la possibile contaminazione nei bambini, ad
esempio per condivisione dell’asciugamano con un genitore affetto
da condiloma e poi c’è sempre il discorso sugli abusi sessuali.

1.4.1 ASSOCIAZIONE CON IL CANCRO


A seconda del percorso o c’è un’infezione da HPV con la regressione e quindi si fa il
trattamento, oppure, si arriva al carcinoma invasivo poiché si è innescato il meccanismo di
poliploidia o displasia. Da un punto di vista generale, il carcinoma compare solo molti anni
dopo che c’è stata un’infezione da HPV. Ci vuole del tempo per l’instaurarsi della

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mutazione affinchè dopo l’iniziazione e
dopo la clonazione si passi all’invasione
e al carcinoma.
Dal grafico si evince come l’infezione da
HPV sia tipica dell’età giovanile mentre il
carcinoma compaia più tardivamente.
Però è talmente evidente il rapporto tra
HPV e carcinoma della cervice da
essere addirittura più forte del rapporto
fumo-carcinoma del polmone. Le
vaccinazioni che sono in atto adesso
hanno l’obiettivo di abbattere il carcinoma della cervice. Questo obiettivo passa attraverso
la vaccinazione delle bambine, ma anche attraverso il successivo recupero, di chi non l’ha
fatto ai 12-13 anni. E’ fondamentale anche la vaccinazione del maschio. Il vaccino,
soprattutto se bivalente o quadrivalente salvaguarda chi l’ha fatto, dalle infezioni
sessualmente trasmesse, cioè dal 6 e 11 ovvero dai condilomi e dal pericoloso discorso di
HPV e carcinoma della cervice.
Questa è una condilomatosi gigante di Buschke Lowenstein.
È un condiloma gigante particolarmente esuberante e
proliferante tanto da annullare completamente la struttura del
pene ed è legato al carcinoma verrucoso che è una sorta di
particolare carcinoma spinocellulare. Questo è un esempio
estremo di condilomi particolarmente esuberanti, che portano
al completo sovvertimento dell’anatomia umana normale dei genitali. Questo soggetto è
stato praticamente quasi decorticato per poter risolvere questo problema. È arrivato a
questo stadio perché, a parte l’esuberanza tissutale, c’era anche una situazione di
autopunizione per aver contratto una malattia sessualmente trasmissibile, cosa molto
frequente sia nei maschi che nelle femmine.

1.5 TERAPIA
Le verruche si trattano come le lesioni anogenitali. A livello genitale vengono trattate
perché ci possono essere dei disturbi, bruciore alla minzione, un senso di ostruzione; si
trattano anche per ridurre le recidive e risolvere il disagio psicofisico.

Si può fare la crioterapia, la diatermocoagulazione,


il laser, il courettage. Per il courettage si utilizza un
particolare strumento che ha una specie di
cucchiaio (di Volkmann), con cui si abrade la
lesione. Quando si trattano le lesioni HPV, si tratta
ciò che si vede; non è possibile sapere se accanto
alla verruca che abbiamo trattato, stia per nascere
una nuova lesione. Ecco che viene introdotto il
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concetto di recidiva del condiloma, ma la recidiva avviene perché spesso non è ancora
evidenziata la lesione. Si tratta ciò che si vede, qualunque terapia si scelga di applicare.
Ad esempio ci sono le terapie locali; sono tutte sostanze che hanno la funzione di ledere
con un’azione di necrosi locale le lesioni visibili. Si può fare una toccatura con acido
tricloracetico, che brucia la lesione, con la clorofillina, con l’acido formico o con l’acido
nitrico. Tutti gli strumenti, compresa la crioterapia e il laser, bruciano la manifestazione;
con il raggio laser, con il freddo (crioterapia), con la corrente elettrica
(elettrocoagulazione), con le sostanze chimiche o con l’acido formico che mummifica le
lesioni. C’è sempre un’azione lesiva tossica-necrotica nei confronti delle lesioni, escluso il
caso dell’Imiquimod, che invece ha un’azione indiretta perché stimola la produzione di
interleuchine, che hanno un’azione lesiva nei confronti della manifestazione virale. Questo
è l’unico trattamento che determina una produzione di citochine. L’interferon non si fa più.
Più di 10 anni fa è uscito in commercio il vaccino. Il bivalente, rivolto contro il 16 e il 18 è
ormai superato, perché ormai si fa il quadrivalente, che è anche contro il 6 e l’11. In alcune
regioni le bambine sono state vaccinate gratis ed era una vaccinazione facoltativa, mentre
adesso sta diventando praticamente obbligatoria, con l’obiettivo di debellare il carcinoma.
Il CIN si divide in tipo 1,2,3. Il CIN 1 regredisce da solo, il CIN 2 e il CIN 3 guariscono con
determinati trattamenti, ad esempio con la conizzazione. È stata fatta la valutazione su
7000 donne che hanno fatto il bivalente e sui controlli che non l’hanno fatto e si è visto di
quanto si riduce il rischio di sviluppare CIN 2 e CIN 3. L’efficacia del vaccino è di circa il
95%.

Il vaccino è il gardasil che è quadrivalente (6,11,16,18). Siccome il rischio di contrarre


condilomi è un 1 rapporto su 2, c’è un elevato rischio di contrarre l’HPV. Se anche i maschi
sono vaccinati, quindi c’è un gregge che è tutto vaccinato, gli uomini e le donne si
autoproteggono. Gli uomini che potevano rimanere un reservoir di HPV, potevano
diffondere HPV a chi non era vaccinato; se invece sono vaccinati, tutta la popolazione è
integra. Anche l’uomo ha il suo vantaggio a essere vaccinato, infatti ci sono le altre
neoplasie, ad esempio anali e peniene. Quindi una vaccinazione totale di massa
protegge automaticamente in modo incrociato tutti i soggetti perché nessuno viene
più a contatto o diffonde la patologia da HPV. Adesso ci sarà l’introduzione della
vaccinazione HPV obbligatoria per i maschi undicenni, dato che a quell’età non hanno
ancora avuto contatto sessuale. Nel 2017 ci sarà la chiamata per la coorte del 2006,
mentre nel 2018 c’è il completamento della vaccinazione per la coorte dei nati del 2007 e il
recupero dei nati del 2006.

Domanda: Se qualcuno ha già contratto l’HPV, ha senso che faccia il vaccino?


Risposta: Si perché non si sa esattamente il tipo di virus che ha contratto. Nel Novembre
del 2016 è uscito il nonavalente, che comprende il 16,18,6,11,31,33,45,52,58. Ognuno di
questi sierotipi ha delle similitudini con degli altri ceppi che non sono coperti dal vaccino,
per cui il vaccino copre anche per gli altri virus che appartengono ai filoni di questi
sottotipi. Ogni sottotipo è come un ramo più grosso che poi si ramifica in qualche cosa di
più piccino, quindi si coprono il sottotipo indicato ma anche gli affiliati.
Domanda: Il bivalente e il quadrivalente proteggono anche dal carcinoma della laringe?

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Risposta: Se c’è stato un contatto orale e le lesioni erano del tipo 16,18 è verosimile che
possa succedere. Non è un discorso di sede ma di gruppo. Da molti anni si fa il Pap test,
quindi c’è una storia molto più importante sul carcinoma della cervice rispetto all’analisi
dell’HPV nel carcinoma della laringe.
I condilomi sono la malattia sessualmente trasmessa più
diffusa al mondo.
L’individuo affetto da condiloma ha ansia, paura di
recidive, non sa come lavarsi.

Questi NON sono condilomi, è l’irsutio penis: una


papillomatosi fisiologica per un’iperplasia epiteliale ed è un
errore che viene frequentemente fatto quello di trattare come
condilomi queste escrescenze che però non sono verrucose.
Se le si guardano bene sono lisce, sembrano quasi delle
vescichette ed è una condizione assolutamente fisiologica.

POXVIRUS
Il Poxvirus è da studiare da soli.
Sono anche queste delle papule, sono strutturate con un
aspetto quasi crateriforme, con una cute liscia e con una
ombelicatura centrale ripiena di tessuto cheratinico. È anche
questa una malattia sessualmente trasmessa.
Finora tra le malattie sessualmente trasmesse abbiamo fatto:
herpes, HPV e mollusco.
Il mollusco è questa papula perlacea traslucida con una
ombelicatura centrale di colorito carneo. La diagnosi differenziale è
con le verruche piane del volto oppure con le verruche di qualsiasi
altro distretto. Nei bambini sono
interessati il volto e l’area
genitale. La papulina è
piena di piccole particelle
virali, per questo si chiama
mollusco contagioso. Si possono presentare come
delle lesioni del distretto cefalico, dei bambini piccoli di
3-7 anni, particolarmente severe negli
immunodepressi (nell’immagine a sinistra: mollusco contagioso in un soggetto immunodepresso).
Di solito sono papule da 2-4 mm, quando sono più grandi sono una brutta spia. Bisogna
sempre chiedersi qual è lo stato immunitario del soggetto se questo presenta la
vegetazione di particolari condilomi, la presenza di numerosi molluschi, un herpes simplex
che invece di guarire in 5 giorni diventa ulceroso.

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CARCINOMI
Nello sviluppo dei tumori ricordiamo:
• Gli oncogeni, che codificano per dei fattori di crescita.
• Gli oncosoppressori, di cui il più importante è la proteina p53, la quale controlla il
ciclo cellulare e permette la riparazione dopo il danno da ultravioletti. Infatti i
carcinomi in genere sono legati a una deplezione della p53, che, essendo ridotta,
non è più in grado di riparare il DNA. Gli ultravioletti producono i ROS, che poi
intervengono sulle proteine e sui lipidi; vengono quindi prodotti dei foto-addotti che
danneggiano il DNA e ne impediscono la riparazione.
• I metastageni, che sono implicati nella disseminazione metastatica.

Questo equilibrio di geni oncosopressori (come la p53) e di altri geni che invece inducono
la replicazione, regola il controllo o la riparazione del danno foto-attinico. Lo squilibrio tra
geni riparatori e geni mutageni porta al passaggio dalla cellula normale alla cellula
cancerosa, perché sono stati disattivati i geni soppressori.
Quando parliamo di danni della cute pensiamo sempre al sole, anche se il sole non è
molto coinvolto nel carcinoma basocellulare.
La cancerogenesi si articola in:
❖ Iniziazione: primo contatto che ha dato l’imprinting sulla cellula come fattore
oncogeno, ad esempio gli ultravioletti. Il primo contatto è irreversibile.
❖ Promozione: la continua esposizione a questo evento lesivo porta
progressivamente a creare altri fattori oncogeni. (Es. se io continuo a fumare e ho
la leucoplachia questa peggiora, se smetto di fumare probabilmente migliora).
Quindi questo fenomeno di promozione è reversibile, nel senso che se io ho dei
carcinomi e mi fotoproteggo, non continuo a sviluppare carcinomi.
❖ Conversione premaligna
❖ Conversione maligna: con la formazione della neoplasia.
Le radiazioni ultraviolette causano delle mutazioni sui geni oncosoppressori. Sottolinea
l’importanza delle protezioni solari all’esposizione al sole soprattutto per i fototipi chiari.
Il sole che si prende nella giovane età è quello che dà l’imprinting della promozione e si
correla anche al maggior numero di nevi e al rischio di sviluppare carcinoma. Allo sviluppo
del primo carcinoma, baso o spinocellulare, si sa che dopo 3-5 anni si svilupperà un altro
carcinoma. Il follow-up di una persona che ha i carcinomi è essere visitato una volta
all’anno almeno per i primi 3-5 anni dopo la prima lesione, perché è verosimile che
successivamente ne compaia un’altra.

2.0 LESIONI PRECANCEROSE


Tra le lesioni precancerose individuiamo:

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• Veri e propri carcinomi in situ: cheratosi attinica, cheilite attinica e corno
cutaneo.
La cheratosi attinica è definita anche solare o senile. Si preferisce chiamarla carcinoma in
situ perché ha potenzialità di evolvere. La cheratosi attinica può comparire in qualsiasi
distretto corporeo ed è correlata all’esposizione solare, quindi sarà presente in zone
fotoesposte. (Può venire sulla testa se uno è calvo, sul braccio, sul volto, sulle orecchie,
sugli avambracci, ecc.).
L’equivalente della cheratosi attinica è la cheilite attinica, che compare maggiormente sul
labbro inferiore rispetto a quello superiore, perché è più fotoesposto. Questo fa sì che
l’epidemiologia della localizzazione del carcinoma spinocellulare cambi completamente: è
frequente al labbro inferiore, mentre è molto più raro al labbro superiore perché c’è una
fotoprotezione anatomica.
Il corno cutaneo è costituito da una specie di clone cellulare.
• Precancerosi: Leucoplachia, xeroderma pigmentoso ed epidermodisplasia
verruciforme.
La leucoplachia si trova sulle mucose orali e genitali.
Lo xeroderma pigmentoso è una genodermatosi, vale a dire una malattia autosomica
dominante dove c’è un disturbo genetico del DNA repaire. Quindi questi soggetti, sin da
quando hanno 13-14 anni, vanno incontro a una serie infinita di carcinomi baso e
spinocellulare, perché anche la più banale fotoesposizione causa insorgenza di carcinomi.
2.1 CHERATOSI ATTINICA

Le cheratosi attiniche sono presenti nel 70-80 % dei soggetti al di sopra dei 50-60 anni,
soprattutto al giorno d’oggi, in cui c’è un’elevata esposizione al sole da parte della maggior
parte della popolazione.
La razza bianca va più facilmente incontro a questa patologia, perché una persona scura
di pelle ha un numero maggiore di melanosomi (NON melanociti), più grandi e più dispersi.
Quindi il fototipo chiaro è più fotosensibile.
La cheratosi attinica ha potenzialmente un rischio di trasformarsi in un carcinoma.
Per la

classificazione si parla di
cheratosi attiniche di primo, secondo e terzo grado.

Quella di terzo grado si


Quella di primo grado vede e si sente, può
si sente a l l a Quella presentare evidente
palpazione, si d i
ipercheratosi.
percepisce una sorta di 10
(Dalle sbobine dell’anno
ruvidezza, ma quasi scorso: molto evidente,
non la si vede. severa, ricca e voluminosa
componente cheratosica).
Quindi si ha un escalation di lesioni apprezzabili visivamente e palpatoriamente.
Sul dorso della mano vediamo 4/5 lesioni; al tatto saranno
verosimilmente ruvide, secche, con sostanza leggermente
infiltrata. Le lesioni possono aumentare con la
fotoesposizione. Si ammalano facilmente di cheratosi attinica:
il contadino, il muratore, il maestro di sci con la cheilite, il
marinaio e tutta la gente che è fotoesposta. Non è solo una
questione di sole, ma anche una questione di vento, di
intemperie, di durata dell’esposizione.
Qui vediamo una lesione con una spessa squama.
I segni di trasformazione di cheratosi attinica verso un
carcinoma di solito spinocellulare sono:
ο eritema
ο flogosi
ο consistenza dura
ο diametro > 1 cm
ο rapida espansione
ο sanguinamento
ο ulcerazione
ο aumentata infiltrazione

Domanda: Cos’è l’infiltrazione?


Risposta: Mentre prima è appena percettibile, quando successivamente prendi in mano la
lesione cancerosa, ti accorgi che c’è un substrato solido di una certa consistenza.

2.1.1 CAMPO DI CANCERIZZAZIONE


È un concetto estremamente nuovo. Campo di cancerizzazione significa che bisogna
valutare non solo la lesione ma il distretto nella sua interezza, soprattutto quando si fa il
trattamento. Si è studiato che su un campo dove c’è una cheratosi, c’è almeno un’altra
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decina di lesioni subcliniche; anche in questo caso si tratta solo quella che si vede, ma il
trattamento va esteso alla zona, coinvolgendo anche le lesioni appena apprezzabili o
ancora subcliniche. Così si previene la trasformazione della cheratosi in carcinoma
spinocellulare. In realtà quando si ha una testa piena di cheratosi, dal punto di vista
teorico la trasformazione è del 4-20%, ma non si sa quale lesione si trasformerà. Quindi
quando si trattano le cheratosi attiniche si tratta tutto il campo con la finalità di prevenire e
ridurre il rischio di evoluzione. Il campo descrive sia le lesioni visibili che le invisibili,
proprio perché c’è un certo numero di queste che è ancora in embrione. Quindi si tratta di
tumori in stretta prossimità, con alta percentuale di recidiva dopo resezione chirurgica.
[Dalla slide: Field cancerization describes both visible lesions and invisible, preneoplastic changes
in the epithelium caused by long-term carcinogenic exposure of the effected epithelium. Field
cancerization results in multifocal primary tumors in close proximity with a higher chance of
recurrence after surgical resection of malignant tumor].

Quando si vede una lesione, si ritiene che ci possano essere almeno 10 lesioni
subcliniche destinate a manifestarsi e quindi bisogna trattare tutta l’area. Ci sono dei topici
che prevedono che il trattamento vada fatto su zone di 5x5 cm.

Qui vediamo molte cheratosi del cuoio capelluto in un individuo


di 80 anni. Posso andare ad individuare quale lesione si sia
trasformata in carcinoma spinocellulare con un ingrandimento.
Devo fare anche trattamenti zonali multipli, con un topico o la
terapia fotodinamica.
Questo presenta
molte cheratosi, un sacco di cicatrici
espressioni di altre lesioni e una parte
nodulare che rappresenta un carcinoma
basocellulare. Questo individuo presenta
un mix tra cheratosi, carcinoma
basocellulare e spinocellulare. I
lineamenti sono addirittura modificati a
causa dei lembi, degli innesti e degli
interventi. Questa è una vecchia foto, fatta quando purtroppo c’era solo la crioterapia, la
diatermocoagulazione, il courettage e l’asportazione chirurgica. Invece adesso ci sono
altre metodiche che si possono intercalare.
Questo è un corno cutaneo: una proliferazione clonale in
senso verticale di un gruppo di cellule che hanno una
differenziazione cornea. Spesso sotto il corno cutaneo c’è il
carcinoma spinocellulare.

2.2 CHEILITE ATTINICA


È l’equivalente della cheratosi attinica, ma a livello labiale. È
presente l’ipercheratosi, un’escoriazione; capisco che si tratta
di un uomo adulto, che è stato frequentemente al sole perché il
vermiglio non è bene definito, i margini sono confusi perché c’è
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stato un danno attinico, cioè una fotoelastosi.

2.3 LEUCOPLACHIA
La leucoplachia, come dice il nome stesso, è una lesione bianca che si trova nelle mucose
orali, genitali e anali. È evidente che qui il danno non è la fotoesposizione, ma ci sono
degli altri parametri: i cibi speziati, il fumo, l’alcol, gli speroni dentari, il masticare il tabacco,
il masticare la foglia di betel, il mangiare troppo piccante.
Esiste anche l’eritroplachia, dove la lesione, invece di essere bianca, è rossa e interessa
le stesse sedi.

Qui c’è una leucoplachia, con infiltrazione, un’erosione che


palpatoriamente ha una consistenza diversa dalla normale
consistenza del labbro.

Un altro fattore che può contribuire all’insorgenza


di leucoplachia è l’immunosoppressione; si può
notare tutta questa area biancastra,
mammellonata, verrucosa dove si potrebbe
anche considerare l’HPV nella diagnosi
differenziale.
Domanda: Nella Candida, il mughetto non viene
mai sotto la lingua?

Risposta: Il mughetto viene anche sotto la lingua, ma è diverso dalla leucoplachia, perché
quest’ultima è fissa, non è possibile rimuoverla. Se si strofina la lesione con una garza,
questa non si sposta; la Candida invece è una pseudomembrana che sta appiccicata ed è
possibile rimuoverla. Inoltre il mughetto colpisce i bambini, gli adulti che abbiano fatto una
terapia antibiotica, gli anziani immunodepressi. La Candida è saprofita del cavo orale
quindi per dirimere una Candida saprofita da una Candida patologica bisogna basarsi
sulla clinica e sul contesto generale.
Terapia della cheratosi attinica:
- Cheratolitici
- Crioterapia: [Da mypersonaltrainer: la sostanza criogenica (es. azoto liquido),
applicata sulla lesione, crea una vera e propria ustione da freddo: immediatamente
dopo l'applicazione, si formano dei cristalli intracellulari che provocano la morte
della cellula per shock termico e lisi].

- Diclofenac/Piroxicam: anti-reumatici, perché hanno la capacità di bloccare la


cascata infiammatoria e le citochine

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- Terapia fotodinamica (PDT)
- Imiquimod: induce un’esfoliazione e un movimento immunitario con la produzione di
linfociti T
- Ingenolo mebutato
È sempre meglio fare la biopsia, per riconoscere se è una cheratosi attinica o se sta già
evolvendo verso il carcinoma spinocellulare.
Si considera la densità delle lesioni:

▪ Se ci sono meno di 2 lesioni di cheratosi attinica nel campo (5x5 cm), si fanno il
courettage, il laser o la crioterapia.
▪ Se invece c’è una cheratosi attinica con più di 3-5 lesioni negli stessi cm2, si
assume un comportamento diverso a seconda che siano sul volto o sul corpo.
Ovviamente se sono più di 3, si faranno dei trattamenti più importanti quali
l’Ingenolo mebutato, l’Imiquimod, la PDT.
La terapia va proporzionata in relazione al numero di lesioni presenti.
L’ingenolo mebutato crea morte cellulare attraverso una risposta infiammatoria con un
dosaggio diverso a seconda che le cheratosi attiniche siano sul volto/cuoio capelluto o sul
tronco. Il dosaggio è 150 mcg/g per 3 giorni per la sede testa/collo e 500 mcg/g per 2
giorni per il tronco. Si utilizza una pomata che va lasciata in sede e si applica per 3 giorni.
Nelle due settimane che seguono il trattamento, si hanno una forte reazione infiammatoria
e un forte movimento immunologico, addirittura con la comparsa di pustole, lesioni così
severe, infiammatorie ed erosive, che possono far preoccupare il paziente. Una volta
risolta questa infiammazione severa, si ha progressivamente il miglioramento e la restitutio
ad intergrum della cute. È una terapia efficace, che dà un buonissimo risultato, ma le
lesioni nell’intermezzo di questo tempo sono molto importanti e possono spiazzare il
paziente. Il discorso dell’ingenolo mebutato è assimilabile all’imiquimod, che funziona in
modo diverso ma ha quasi lo stesso comportamento; il risultato è tanto migliore quanto
peggiore è stato l’intermezzo.
La terapia fotodinamica si fa anche per il
carcinoma basocellulare. Si applica l’acido 5-
aminolevulinico sulla cute, si lascia lì 2-3 ore e
questo acido viene assorbito in modo privilegiato
dalle cellule che hanno già un’alterazione in fieri.
Viene metabolizzato e rielaborato fino ad
arrivare alla protoporfirina IX, che è
fotosensibilizzante. Quindi dopo queste 2 ore, le
cellule potenzialmente neoplastiche hanno assorbito l’acido aminolevulinico e sono
arrivate alla protoporfirina IX. Si mette il paziente sotto una lampada a luce rossa per 7
minuti e 11 secondi alla lunghezza d’onda di 630 nm. Questa luce colpisce le cellule in cui
è avvenuta la trasformazione a protoporfirina IX e quindi crea un danno foto-attinico, con
una sensazione di bruciore. A causa della produzione di ossigeno singoletto, si ha danno

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citotossico; quindi c’è un intervento selettivo della luce rossa solo sulla cellula neoplastica
e non su quelle che non sono interessate.
Domanda: Perché proprio 7 minuti e 11 secondi?
Risposta: Perché si è visto che quello è il tempo sufficiente per trattare la lesione,
altrimenti poi con la luce rossa si crea un’ustione. Per l’individuo fotosensibile non cambia
il tempo ma cambia la sensibilità, infatti è un trattamento abbastanza doloroso.
Domanda: Le macchie cutanee che tipicamente insorgono in età matura a cosa sono
dovute?

Risposta: Quelle non sono cheratosi attiniche ma sono lentigo solari, per una
iperproduzione di melanofagi o di melanina. È un danno solare ma che è sul versante
della pigmentazione e non del danno cheratosico.

3.0 CARCINOMA BASOCELLULARE


I tumori della pelle sono in assoluto la più frequente di tutte le neoplasie. Il tumore della
pelle si manifesta di più in età adulta, a causa di tutto il sole preso negli anni precedenti. Il
carcinoma basocellulare è quello più frequente (80%) tra i tumori cutanei, ha una malignità
esclusivamente locale, anche se sono previste delle varianti particolari; metastatizza molto
raramente ed è più frequente dello spinocellulare almeno di 3-5 volte. I soggetti trapiantati
hanno un’incidenza di carcinoma basocellulare di 10-20 volte di più rispetto al non
trapiantato. (In ambulatorio oncologico, una volta all’anno, vengono visitati tutti i trapiantati
renali, proprio perché, essendo immunosoppressi visto che devono sostenere il rene
trapiantato, vanno incontro a numerosi carcinomi basocellulari e spinocellulari e quindi
questi pazienti devono essere controllati).
Il carcinoma basocellulare si
chiama così perché assomiglia alle
cellule dello strato basale ma NON
deriva dalle cellule dello strato
basale. Deriva da cellule immature
totipotenti nello strato basale
dell’epidermide e del follicolo pilo-
sebaceo. Il capo e collo sono le
zone più interessate, non lo si trova
praticamente mai sulle mucose, a
differenza dello spinocellulare, e non lo si trova mai sulle superfici palmo-plantari. Quindi la
proliferazione è di cellule simili a quelle dello strato basale, che sembrano tali perché
hanno un grosso nucleo e uno scarso citoplasma. Il carcinoma spinocellulare deriva
invece dai cheratinociti epiteliali.

La zona più scura nell’immagine è quella in cui si sviluppano i carcinomi più a rischio, che
possono essere più infiltranti e recidivanti. Sul cuoio capelluto, sulla fronte, le guance, sul
collo si ha un rischio intermedio di severità, mentre sulle gambe il carcinoma è a basso
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rischio. La zona più importante è
dove c’è dal punto di vista
embrionale la chiusura degli
emisomi, dove si può sviluppare
ad esempio il labbro leporino.
I tipi clinici di carcinoma
basocellulare sono:
ο nodulare/nodulare ulcerativo (il
nodulare è il più frequente)
ο superficiale
ο ulcus rodens: nasce subito come
ulcerativo
ο pigmentato
ο sclerodermiforme

3.1 CARCINOMA BASOCELLULARE NODULARE/NODULARE ULCERATO

Questo è un nodulare. Ha di caratteristico queste piccole fini


teleangectasie, come tutti i carcinomi basocellulari, con una
piccola ulcerazione e si possono intravedere queste piccole
papulette come se fosse un bordino a filo di perle.

Si vedono inoltre le teleangectasie che vengono sopra quasi


a cratere e delle piccole escrescenze che caratterizzano
clinicamente il carcinoma basocellulare, ovvero il bordino a
filo di perle.

Ha un’evoluzione lentissima, può durare anche 5-10 anni; proprio perché ha una
andamento fondamentalmente benigno e lento. È completamente diverso dal carcinoma
spinocellulare che invece è molto più tumultuoso. Il basocellulare non duole, non dà
fastidio a meno che non faccia un po’ di sanguinamento.

Questo è retroauricolare, è molto grande, può essere lì da molto, però


non dà fastidio. Si nota la papuletta rilevata e ulcerata.

A forza di attendere si può arrivare a situazioni estreme e


trascurate come questa. In grande riprende più o meno le stesse
forme.

3.2 CARCINOMA BASOCELLULARE SUPERFICIALE

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Il carcinoma basocellulare superficiale, sembra una macchia
eritematosa, una piccola chiazzetta di eczema; lo si vede di più sul
tronco, sugli arti, e può avere anche una restitutio ad integrum al
centro perché magari diventa sempre
più ampia e si può scoprire. Si notino le
estremità leggermente più rilevate e
nodulari proprio perché magari questo è
datato e ha avuto anche un po’ una
crescita verticale. Qui (a sinistra) si vede il bordino a filo di
perle con un pigmento, con delle piccole ulcerazioni e con
un’area eritematosa. Il bordino a filo di perle è un’immagine
clinica.
3.3 CARCINOMA BASOCELLULARE PIGMENTATO
Esiste anche il carcinoma basocellulare pigmentato, ma in questo caso non si può fare la
terapia termodinamica perché il pigmento non assorbe la luce rossa. È evidente che il
trattamento di prima scelta per il carcinoma basocellulare è l’asportazione chirurgica
perché più definitiva. La scelta della terapia dipende dalla lettura e dal contesto della
lesione.
Ha sempre la solita teleangectasia, una parte chiara, una parte
rosa, una parte pigmentata con un’estremità in crescita verticale
che somiglia moltissimo a un melanoma.

3.4 CARCINOMA BASOCELLULARE SCLERODERMIFORME


Alla fine si può approdare alla varietà sclerodermiforme, che è la più
impegnativa di tutti perché sclerodermizza; è duro e quindi è
particolarmente resistente ai trattamenti, inoltre sembra un’area di
sclerosi quindi si fa una diagnosi tardiva ed è anche particolarmente più
grande rispetto alle dimensioni naturali.
Anche questo è un altro carcinoma basocellulare sul quale non si può
fare la terapia fotodinamica, perché la terapia non ha la capacità di
penetrare sui tessuti sclerodermici di questa tipologia.

3.5 CARATTERISTICHE DEL CARCINOMA BASOCELLULARE

Esistono quattro tipi istologici:

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1) nodulare
4) cheratosico
2) cistico 3) adenoide
È rarissmo che il basocellulare faccia metastasi o che abbia un interessamento dei
linfonodi però è possibile che ci siano delle recidive locali.
La terapia d’elezione è la chirurgia, poi si fanno altre cose: l’imiquimod, la terapia
fotodinamica. Si fa un trattamento proporzionato al numero di carcinomi e alle loro
dimensioni, a quanti anni ha il paziente, alle condizioni di salute, alla possibilità o meno di
fargli l’asportazione in anestesia locale, a quante lesioni vengono tolte. In base a questi
parametri si può fare una terapia combinata, un po’ con la chirurgia, un po’ con
l’imiquimod, un po’ con la terapia fotodinamica. È ovvio che anche le dimensioni della
lesione hanno un loro peso ma soprattutto le localizzazioni, che definiscono se il
carcinoma è ad alto rischio di recidiva.
C’è un’ultima novità: il Vismodegib come terapia del
carcinoma inoperabile o focalmente avanzato. Questo
farmaco blocca l’hedgehog pathway, in particolare
SMO; significa che i carcinomi compaiono perché
questo pathway è insolitamente attivo. Questo gene
SMO ha una capacità proliferativa e quindi, se non
viene inibito, induce la produzione dei fattori di crescita. È una terapia recentissima ed è
per le forme più avanzate.

4.0 CARCINOMA SPINOCELLULARE


Il carcinoma spinocellulare è principalmente localizzato al terzo inferiore del volto, quello
basocellulare invece comprende i 2/3 superiori del volto. Sono presenti tra i fattori di
rischio: il fototipo, il fumo, le radiazioni e l’HPV. Il carcinoma spinocellulare può nascere de
novo, ma molto frequentemente nasce da una progressione di altre neoformazioni
precedenti, mentre il basocellulare non viene da una progressione di lesioni. Lo
spinocellulare può essere un’evoluzione della cheratosi attinica, della cheilite attinica, della
leucoplachia, della radiodermite, dello xeroderma pigmentoso cioè quello che ha un
disturbo genetico del DNA repair, delle cicatrici da ustione. Molto frequentemente il
carcinoma spinocellulare compare perché ci sono state delle lesioni precedenti che
potevano anticiparlo; per questo motivo le cheratosi devono essere trattate nel loro campo
di cancerizzazione in modo da evitare un’evoluzione cancerosa.
Ci sono due varietà cliniche: il nodulare e l’ulcerovegetante.

Questo assomiglia a quelle cheiliti attiniche viste in


precedenza, ma se si va a palpare, si apprezza
un’infiltrazione cospicua, più importante della cheilite,
anche perché si può notare che è ulcerato. Bisogna
ricordare i parametri che fanno capire che una cheilite
attinica si sta trasformando: un’infiltrazione maggiore,
l’eritema, l’infiammazione, l’ulcerazione, il
sanguinamento. Si può dire sia un’ulcera, ma è anche
un nodulo, che deborda dal bordo del labbro normale, quindi questo è infiltrato e lo si può
sentire palpatoriamente. Il nodulo è più avanzato della

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papula e significa che c’è un’infiltrazione flogistica o proliferativa: questo depone più a
favore di uno spinocellulare piuttosto che di una cheilite.
Qui il vermiglio ha perso completamente il suo margine, è tutto escoriato, abraso, ha delle
ulcere, ha un edema flogistico.
Si può arrivare a lesioni vegetanti.

Questo è un carcinoma
spinocellulare su ustione pregressa, d u r a n t e
l’infanzia, del cuoio capelluto.

Questo è uno xeroderma pigmentoso che ha sicuramente delle cheratosi


attiniche, dei carcinomi basocellulari, degli spinocellulari, una cheilite con
la pelle marezzata proprio per il danno.
Lo spinocellulare dà lesioni fortemente infiltrative e anche
metastatizzanti; il basocellulare invece è un carcinoma a malignità
locale.

Questa è una glossite ma se la si sente palpatoriamente


non è solo una leucoplachia; gli spinocellulari della lingua sono
terribili perché metastatizzano con estrema facilità.

Il carcinoma spinocellulare può essere molto bene differenziato o poco differenziato; tanto
più è differenziato tanto meglio è, perché si differenzia in senso cheratosico. Secondo il
grado di differenziazione: bene differenziato, mediamente differenziato e poco
differenziato. Attenzione all’equivoco delle perle cornee: nel basocellulare la perla cornea
è un’immagine clinica perché il bordino è a filo di perle, mentre qui le perle cornee sono
una figura istologica, cioè c’è un focolaio di ipercheratinizzazione. Se è ipercheratinizzato
vuol dire che è bene differenziato, quindi il carcinoma spinocellulare che ha tante perle
cornee come figura istologica ed è ben differenziato è meglio del carcinoma che ha poche
perle cornee istologiche ed è poco differenziato.
Queste sono le perle cornee: il corneo fa una
specie di vortice, quindi è un caso ben
differenziato, poi c’è il mediamente differenziato,
infine il caso poco differenziato con neanche una
perla cornea e con cellule fusiformi.

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Secondo il grading di Broders, a seconda della percentuale di cellule indifferenziate si
ha: grado 1 (<25%, prognosi migliore), grado 2 (<50%), grado 3 (<75%), grado 4 (>75%).

Grade 1 Well differentiated, moderately abundant keratinization, little


well differentiated nuclear anaplasia < 25%
undifferentiated cells
Grade 2 Moderately differentiated 50% keratinizing, nuclear
anaplasia present < 50%
undifferentiated cells
Grade 3 Moderately to poorly differentiated less than 25% keratinizing,
nuclear anaplasia extensive <
75% undifferentiated cells

Grade 4 Poorly differenciated extensive nuclear anaplasia, little


or no keratinization

includes spindle cell and
undifferentiated carcinomas >
75% undifferentiated cells

Il carcinoma verrucoso viene definito come una specie di carcinoma spinocellulare sui
generis dove, nonostante sia abbastanza bene differenziato, la manifestazione clinica è
orrenda. È aggressivo localmente ma è istologicamente abbastanza buono e differenziato.
[Dalle sbobine degli anni precedenti: Il carcinoma verrucoso è una variante anatomo-clinica di
carcinoma spino cellulare a basso grado di malignità.
- Atipia minima,
- Cheratinizzazione di singole cellule,
- Lesione vegetante a cavolfiore.

Caratteristica di questa neoplasia è il “pushing border”, in quanto il tumore non oltrepassa la


membrana basale, ma semplicemente la spinge e viene contenuto da essa].

Questo si chiama carcinoma cuniculatum, ma fa sempre parte del


capitolo “carcinoma verrucoso”. Con un carcinoma spinocellulare del
genere ci sono importanti problematiche cliniche, ma tutto sommato
è abbastanza differenziato.
Questo è un carcinoma verrucoso o condilomatosi gigante di
Buschke Lowenstein, già visto facendo gli HPV.

L’equivalente a livello della mucosa è sempre un carcinoma


verrucoso, ma si chiama papillomatosi orale florida ed è
un carcinoma verrucoso, quindi uno spinocellulare; sembra
una leucoplachia, ma non è una leucoplachia perché è
troppo verrucosa e troppo vegetante.

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Poi ci sono i cheratoacantomi, che gli anatomopatologi chiamano “carcinoma
spinocellulare con atteggiamenti a cheratoacantoma”.
Questo nasce all’improvviso e dura 2-3 mesi, nasce
come una specie di fungo, con qualcosa di crateriforme
pieno di cheratina e in 2 mesi guarisce. I dermatologi lo
chiamano cheratoacantoma, gli anatomopatologi lo
definiscono come un carcinoma spinocellulare.
[Dalle sbobine degli anni precedenti: Nasce come un fungo
con coppa laterale ed un centro corneo a fittone rilevato. Quando c’è una lesione di questo tipo
però si toglie, non si aspetta che scompaia perché spesso è in posizioni scomode ed è sempre
meglio evitare di lasciare un carcinoma spinocellulare. Quando visitiamo il pz che ha la lesione,
diamo una crema antibiotica con cortisone per evitare che cresca ulteriormente. Se è un
cheratocantoma si potrà ridurre nel tempo che trascorre dal momento della dagnosi a quello
dell’intervento per l’asportazione (cosa che non succede mai per il SCC) quindi sarà anche più
facile da asportare].

La terapia dello spinocellulare è chirurgica, le altre terapie (Rx terapia, crioterapia e


diatermocoagulazione) si fanno se non è possibile fare la chirurgia.

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