Sei sulla pagina 1di 16

TIMOMA

Il timoma è una neoplasia rara originante dalle cellule epiteliali timiche e contenente anche linfociti T
immaturi (i timociti) non neoplastici: il timoma costituisce il 90% delle neoplasie timiche.

Si distinguono tre sottotipi istologici:

1. Benigno NON invasivo


2. Benigno ma invasivo o metastatico
3. Maligno (carcinoma timico)

Complessivamente le forme invasive costituiscono il 30% dei timomi, mentre il 25% dei timomi risulta
essere capsulato anche se talvolta con segni di microscopica infiltrazione e/o superamento della capsula ed
interessamento delle strutture adiacenti. Un vero carcinoma timico è estremamente raro ed ha
comportamento aggressivo, con facile diffusione metastatica ai polmoni.

I timomi insorgono solitamente dopo i 40 anni di età, senza differenza tra i due sessi e soprattutto nel
mediastino anterosuperiore, costituendo il 50% delle masse mediastiniche anteriori (le masse
mediastiniche anterosuperiori sono nella maggior parte dei casi di tipo maligno); altre sedi in cui è possibile
ritrovare un timoma sono il collo, la loggia tiroidea e l'ilo polmonare.
La neoplasia ha un atteggiamento imprevedibile potendo rimanere spesso indolente per lungo tempo
oppure potendo avere atteggiamenti di franca malignità con spiccata tendenza all'invasione ed infiltrazione
locale, alla recidiva ed alla metastatizzazione a distanza.
La diagnosi, qualora la malattia sia indolente, può essere occasionale nel 30% dei casi. I sintomi, spesso
vaghi, sono dovuti alla compressione locale o all'infiltrazione delle strutture adiacenti: i sintomi più
frequenti sono dolore toracico, tosse (invasione via aeree), dispnea, paralisi di un emidiaframma per
compressione del nervo frenico, disfonia per compressione del nervo laringeo ricorrente, sindrome della
vena cava superiore con edema a mantellina, cianosi, turgore delle giugulari e cefalea.
Nel 40% dei casi alla diagnosi di timoma si giunge studiando una miastenia gravis, patologia
neuromuscolare autoimmune causata dalla presenza di autoanticorpi anti-AchR o anti-titina che può essere
diffusa o localizzata a determinati gruppi muscolari (miastenia oculare, miastenia masticatoria). Da alcuni
studi la compresenza di miastenia e timoma sembrerebbe correlata a prognosi migliore, forse per il fatto
che i miastenici scoprono più precocemente il timoma e possono procedere prima alla terapia. Altre e più
rare sindromi autoimmuni legate al timoma sono l'ipogammaglobulinemia, dovuta ad una iperattività dei
linfociti T-suppressor, e l'aplasia eritroide pura, una severa anemia dovuta alla soppressione immuno-
mediata da IgG dell'eritrogenesi midollare. L'ipogammaglobulinemia può essere raramente causata dalla
rimozione del timoma ed in questo caso è legata a prognosi infausta.

1
La diagnosi strumentale si avvale di RX torace, sufficiente a fare diagnosi, e della TC, utile per stadiare la
patologia determinandone dimensioni ed eventuale diffusione a strutture adiacenti.

La terapia del timoma dipende dalla clinica e dall'invasività. Il gold standard è sicuramente la chirurgia,
qualora la massa sia resecabile, e dovrebbe essere proposto a tutti i pazienti resecabili e senza metastasi a
distanza. Le metastasi polmonari non precludono la possibilità di intervento. Recentemente in caso di
metastasi pleuriche, in centri specializzati, si adotta chemioterapia ipertermica, un lavaggio del cavo
pleurico con chemioterapici ad alta temperatura.
La prognosi è variabile.

PEComa: PERIVASCULAR EPITHELIOID CELL TUMOUR

Il PEComa è una famiglia di rari tumori mesenchimali originanti da cellule microscopicamente simili a quelle
epitelioidi perivascolari, anche se l'esatto tipo cellulare non è stato ancora individuato: questo tipo di
tumori può essere riscontrato in ogni sede corporea con forme diverse.
Stabilire il potenziale maligno del PEComa rimane una sfida anche se sono stati suggeriti alcuni criteri;
alcuni PEComi hanno aspetto francamente maligno mentre altri sono dal potenziale incerto.
I PEComi più comuni sono:

 l'angiomiolipoma renale, un tumore benigno riscontrato spesso per caso e composto da cellule a
differenziazione vascolare, muscolare ed adiposa, di rilievo clinico solamente per la sua tendenza
al sanguinamento e per l'incerto tasso di trasformazione in carcinoma renale a cellule chiare
 la linfangioleiomiomatosi polmonare, pneumopatia cistica multipla caratterizzata dalla distruzione
cistica progressiva del polmone e da anomalie linfatiche, clinicamente evidente con dispnea,
chilotorace e pneumotorace e potenzialmente in grado di dare quadri di insufficienza progressiva
cronica ed acuta.

Sia l'angiomiolipoma renale che la linfangioleiomiomatosi polmonare sono associati alla sclerosi tuberosa,
una facomatosi geneticamente determinata e caratterizzata dalla iperplasia delle cellule ectodermiche e
mesodermiche con formazione di amartomi (tumori benigni disontogenetici) a livello cutaneo, del SNC e di
vari visceri. Il disordine genico (mutazione geni TSC-1 e TSC-2) alla base della sclerosi tuberosa è stato
trovato anche in alcuni dei PEComi. Altri PEComi sono i sarcomi addominopelvici delle cellule perivascolari
epitelioidi (emangiopericitomi?) ed i tumori a cellule chiare.

2
I PEComi sono rari e possono avere molti aspetti, vanno quindi in diagnosi differenziale con carcinomi,
leiomiosarcomi, liposarcomi, sarcomi a cellule chiare e GIST.

Per la terapia dei PEComi attualmente vengono utilizzati gli inibitori di mTor.

MERKELOMA

Il merkeloma è un tumore neuroendocrino raro derivante dalle cellule di Merkel definito anche carcinoma
neuroendocrino della cute e facente parte della vasta famiglia degli APUDomi. La funzione precisa della
cellula di Merkel non è chiara ma sicuramente riguarda la trasduzione di stimoli tattili cutanei.

La patologia è più frequente al di sopra dei 60 anni e nelle donne, sedi più comuni del merkeloma sono la
testa ed il collo e le estremità. La presentazione tipica è quella di una lesione solitaria rilevata o in forma di
placca, rosso-violacea e talvolta ulcerata, a volte associata a vicine teleangectasie. Nello stadio iniziale i
caratteri possono non essere tanto definiti e la lesione può essere confusa con il carcinoma basocellulare o
spinocellulare. I markers immunoistochimici chiariscono la natura neuroectodermica.

La prognosi è peggiore negli immunocompromessi in cui si possono verificare anche metastasi a distanza.

ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGERHANS O ISTIOCITOSI X

L'istiocitosi è un insieme di malattie proliferative delle cellule dendritiche o dei macrofagi comprendente
alcune patologie francamente benigne come le proliferazioni reattive macrofagiche nei linfonodi, altre
francamente maligne come il raro linfoma istiocitico. Tra i due estremi si trovano le istiocitosi a cellule di
Langerhans che racchiudono una gamma di proliferazioni di un particolare tipo di cellule dendritiche
immature, chiamate appunto cellule di Langerhans, proliferazioni per lo più di tipo monoclonale
neoplastico. I markers immunoistochimici delle cellule di Langerhans sono la langherina, la proteina S-100
e l'espressione dell'HLA-DR.

Sono distinte varie entità clinico-patologiche di istiocitosi cellule a di Langerhans:

 granuloma eosinofilo, forma limitata ad un solo organo


 sindrome di Hand-Schuller-Christian, caratterizzata dalla triade esoftalmo, interessamento cranico
e diabete insipido, forma multifocale della malattia
 malattia di Letterer-Siwe, forma diffusa aggressiva ed a prognosi infausta, caratterizzata da febbre,
rash cutaneo, epatosplenomegalia, anemia e trombocitopenia, tipicamente dei lattanti
 granuloma eosinofilo polmonare o istiocitosi X polmonare, tipica dei giovani adulti e dei forti
fumatori, caratterizzata da lesioni granulomatose a cellule di Langerhans, linfociti, eosinofili e
macrofagi. Il quadro clinico è variabile, la prognosi generalmente favorevole. L'associazione con il

3
fumo di sigaretta è talmente forte da far sospettare fortemente un ruolo patogenetico dello
stesso.

TUMORI TIROIDEI MALIGNI

Classificazione ed epidemiologia
I tumori primitivi della tiroide sono frequentemente di tipo epiteliale, originanti dalle cellule follicolari: si
distinguono in differenziati (papillifero e follicolare), scarsamente differenziati (insulare), anaplastici. Vi
sono poi i carcinomi che derivano dalle cellule C, parafollicolari, i cosiddetti carcinomi midollari e tumori
non epiteliali di vario tipo (linfomi, sarcomi).
La prognosi migliore spetta al carcinoma papillifero, la peggiore agli anaplastici ed ai midollari.
I carcinomi tiroidei sono relativamente rari ma rappresentano la più comune neoplasia endocrina:
colpiscono con incidenza maggiore tra i 40-60 anni ed in età avanzata prevalgono le forme anaplastiche.

Eziopatogenesi e fisiopatologia
Tra i fattori ambientali di rischio ci sono le radiazioni ionizzanti, tuttavia non sarebbe a rischio il trattamento
radiometabolico con iodio per l'ipertiroidismo.
La carcinogenesi tiroidea è multifasica e procede per accumulo di mutazioni (tra cui quelle di RET, RAS e
BRAF): la mutazione di RET è tipica dei carcinomi midollari familiari. Un'azione favorente la carcinogenesi è
ovviamente attribuibile alla stimolazione del TSH.

Anatomia patologica
Il carcinoma papillifero è il tipo a prognosi migliore, con metastasi tardive per via linfatica; il follicolare è
aggressivo ed invade capsula, vasi e parenchima, metastatizza per via ematica.
Il carcinoma midollare non è mai capsulato, secerne calcitonina ed è capace di metastatizzare
precocemente a distanza oltre che di progredire localmente; è insieme all'anaplastico, uno dei due tumori
tiroidei a prognosi peggiore

Clinica e diagnosi
Il cancro tiroideo si presenta come nodulo e quindi può comportarsi come un gozzo nodulare
(sintomatologia dolorosa legata alla rapida espansione del nodulo in caso di emorragia oppure legata alla
tumefazione e compressione su strutture adiacenti) avendo come caratteristiche peculiari la consistenza
aumentata rispetto al parenchima sano, scarsa mobilità, rapido accrescimento e linfoadenomegalie
cervicali. Il carcinoma midollare può dare una sindrome legata alla produzione di serotonina ed istamina
simile a quella da carcinoide, con flushing e diarrea.

4
Non esistono markers specifici per i carcinomi papillifero e follicolare mentre può essere dosata la
calcitonina per il sospetto di cr midollare (nei casi dubbi effettuare test alla pentagastrina, test di stimolo
per la liberazione di calcitonina).
Per la stadiazione si possono usare ecografia, TC e RMN e scintigrafia, dato il particolare tropismo che
questi tumori hanno per l'osso.
La prognosi varia in relazione ad istotipo, stadio (in presenza di metastasi lo stadio è sempre il IV ed è
associata a prognosi infausta, di pochi mesi nel caso dell'anaplastico) ed età (se <45 anni, prognosi
migliore).

Terapia
La terapia è sempre chirurgica con tiroidectomia totale, eventualmente seguita da terapia ablativa con
radioiodio: perchè la terapia radiometabolica sia efficace servono elevati livelli di TSH, ottenuti con
somministrazione esogena o lasciando il paziente in ipotiroidismo secondario alla tiroidectomia.
Dopo la terapia radiometabolica, a distanza di alcuni giorni, va effettuata una scintigrafia total body per
individuare eventuali metastasi residue a distanza.

FEOCROMOCITOMA

È una causa rara di ipertensione arteriosa, suscettibile di chirurgia risolutiva: tumore di origine
neuroectodermica derivante dalla midollare del surrene (90% dei casi) o dai paragangli del SNA
addominale. Questo tumore ha la caratteristica di secernere catecolamine, soprattutto adrenalina.

Eziopatogenesi
L'eziologia è ignota. Nel 60% dei casi il feocromocitoma è isolato, nei casi restanti può essere parte di un
quadro di MEN, neurofibromatosi o malattia di von Hippel-Lindau.
Quattro geni predisponenti il feocromocitoma ed ai paragangliomi sono stati individuati: RET,
protoncogene mutato nella MEN 2; VHL, protoncogene mutato nella malattia di von Hippel-Lindau; SDHD e
SDHB, implicati nel feocromocitoma e nei tumori dei glomi carotidei (chemodectomi).
In caso di feocromocitoma è sempre opportuno un approfondimento genetico per la ricerca delle
condizioni associate.

Fisiopatologia e clinica
I segni clinici sono legati alla liberazione di catecolamine, con aumento della forza contrattile, della
frequenza e quindi ipertensione. In caso di prevalente secrezione adrenalinica possono associarsi crisi di

5
malessere con sudorazione, cefalea, tachicardia, tremori e sensazione di ansia o angoscia. Oltre
all'ipertensione, può talora esserci ipotensione ortostatica.
Nella metà dei casi la secrezione di catecolamine non è costante ma episodica, in seguito ad
immagazzinamento e con rilascio massivo per stimoli vari (aumento della pressione intra-addominale,
anche per la semplice palpazione, tosse, starnuti, pasti abbondanti) o anche in assenza di stimoli.
Chiaramente nei pazienti ci può essere un'ipertensione di base su cui si inseriscono veri e propri spikes
ipertensivi.
All'esame obiettivo è importante ricercare segni tipici dell'ipertensione (cardiopalmo, sudorazione profusa,
cefalea, tremori) cui possono essere associati segni di poliendocrinopatia, di neurofibromatosi e magrezza
estrema, con pupille midriatiche

Diagnosi
La diagnosi è legata all'ipertensione in seguito alla quale si può effettuare la ricerca dei metaboliti urinari
delle catecolamine, acido vanilmandelico ed acido omovanillico: in seguito all'accertato livello elevato di
catecolamine va ricercata la sede della neoformazione, nel 90% dei casi presente a livello surrenalico,
attraverso ecografia e TC.

Prognosi e terapia
La terapia chirurgica può essere risolutiva nella quasi totalità dei casi; le forme extrasurrenali presentano
caratteri di malignità più spiccata e sono associate a prognosi variabile.

NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE (MEN 1 e 2)

Definizione
Si definisce affetto da MEN un paziente che abbia sviluppato neoplasia in un due o più ghiandole endocrine:
nello stesso paziente possono svilupparsi contemporaneamente sia iperplasia ghiandolare che neoplasia
maligna.
La MEN 1 può essere caratterizzata da una combinazione di oltre 20 neoplasie endocrine e non, al punto
che non è semplice trovarne una definizione. Sono comprese nella MEN 1: neoplasie di paratiroidi,
pancreas, ipofisi anteriore; l'iperparatiroidismo è la più precoce e frequente manifestazione della MEN 1.
Della MEN 2 esistono diverse varianti cliniche: MEN 2a, caratterizzata da cr midollare della tiroide,
feocromocitoma ed iperparatiroidismo o carcinoma midollare della tiroide da solo; MEN 2b, caratterizzata
da carcinoma midollare della tiroide, feocromocitoma, ganglioneuromatosi intestinale e delle mucose ed
habitus marfanoide.

6
Epidemiologia, eziologia e fattori di rischio
Sono sindromi rare, le manifestazioni più frequenti sono gli adenomi paratiroidei seguiti dai tumori
gastroenteropancreatici, soprattutto gastrinoma. Il 95% dei soggetti con MEN 2a sviluppa nella vita un
carcinoma midollare della tiroide.
Alla base di queste sindromi sono state identificate le mutazioni di alcuni geni. La mutazione di RET è la
causa di tutte le varietà della MEN 2.

Patogenesi e fisiopatologia
L'insorgenza di neoplasie endocrine in sedi multiple è spiegata da una comune origine embriogenetica dei
tessuti coinvolti, tutti derivanti dal tessuto endodermico e neuroectodermico da cui prende origine il
sistema APUD. Nella MEN 1, trasmessa per via autosomica dominante, si ha una patogenesi in due colpi: il
primo allele mutato è trasmesso per via ereditaria, il secondo muta nella vita postnatale in seguito ad una
generica predisposizione. Questa LOH (loss of heterozygosity) è comune a varie neoplasie insorte per
mutazione di oncosoppressori, come ad esempio il retinoblastoma.
Nella MEN 2 a mutare è un proto-oncogene per cui basta la mutazione di un singolo allele a predisporre la
malattia.
La trasmissione di un allele mutato nella MEN 1 correla bene con la precocità di comparsa della malattia,
mentre nella MEN 2 l'iperplasia delle cellule C parafollicolari tiroidee è precursore del cr midollare che può
insorgere dopo diversi anni, metastatizzando poi molto precocemente a strutture cervicali, linfonodi
mediastinici, polmoni, fegato ed ossa.

Clinica e diagnosi
MEN 1
Iperparatiroidismo. È la più comune endocrinopatia della MEN 1, compare intorno ai 25-30 anni con
impoverimento della massa ossea legato all'ipersecrezione di PTH. Le paratiroidi colpite possono essere
anche ectopiche.
Neoplasie pancreatico-duodenali. Il gastrinoma è la più frequente neoplasia della MEN 1, seguito
dall'insulinoma: colpisce il duodeno nel 90% dei casi e la localizzazione pancreatica è un fattore
prognosticamente negativo. Il gastrinoma provoca la sindrome di Zollinger-Ellison; l'insulinoma provoca
segni tipici di ipoglicemia.
Altre manifestazioni. Sono spesso presenti adenomi ipofisari che possono dare effetti per la secrezione
ormonale o per l'effetto massa. Neoplasie accessorie possono essere carcinoidi bronchiali, timici e gastrici
ed alcuni sarcomi.

7
Per la diagnosi di MEN 1 si effettua una analisi genetica estesa ai familiari; nei casi dubbi si dosano il calcio
ionizzato, il PTH, la prolattina ed il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1). Nel caso di gastrinomi si dosa
la gastrina, per gli insulinomi l'insulinemia a digiuno. L'octreotide scan può localizzare le metastasi a
distanza.
MEN 2
Il carcinoma midollare della tiroide è la prima manifestazione clinica nella maggior parte dei pazienti con
MEN 2a e si caratterizza per la secrezione di calcitonina che però non si associa ad alterazioni del
metabolismo fosfo-calcico. Il carcinoma midollare della tiroide associato alla MEN 2a ha un decorso più
benigno rispetto ai casi di malattia sporadica. Il feocromocitoma surrenale è la seconda neoplasia per
frequenza nella MEN 2. I sintomi legati alle due neoplasie sono quelli tipici del feocromocitoma a cui si
associano quelli da metastasi del cr midollare a livello laterocervicale ed anche la diarrea dovuta alla
produzione ectopica di serotonina e VIP da parte del carcinoma, diarrea che si risolve con l'asportazione del
tumore.
Nella MEN 2b si ritrova una maggiore aggressività del cr midollare ed una più precoce insorgenza e capacità
metastatica: la qualità di vita è compromessa dalla diarrea ed i pazienti presentano l'habitus marfanoide
tipico con arti lunghi, cifoscoliosi, aracnodattilia ed ectopia lentis (sublussazione del cristallino).
La diagnosi si effettua attraverso il sequenziamento di RET e/o attraverso il dosaggio della calcitonina. Utili
anche le indagini per l'individuazione del feocromocitoma.

AIDS E TUMORI
-Sarcoma di Kaposi e linfomi-

Nei pazienti con AIDS è notevole la frequenza con cui si riscontrano alcune patologie neoplastiche, favorite
dall'abbattimento dell'immunità cellulo-mediata determinato dalla malattia di base. Sarcoma di Kaposi e
linfomi non-Hodgkin particolarmente aggressivi, multifocali ed extranodali, sono spie di malattia anche agli
esordi talvolta, sebbene più frequenti in fase avanzata.
Il sarcoma di Kaposi che si osserva nell'AIDS è definito epidemico e si differenzia da quello classico e da
quello endemico africano. Nella forma classica, tipica degli anziani del bacino del Mediterraneo, le lesioni
sono più confinate agli arti inferiori; nella forma africana le lesioni sono nodulari e localizzate, di colore
vinoso e partono da macule evolvendo nel giro di settimane o mesi in noduli e placche.
Nella forma epidemica HIV-correlata, le lesioni sono eterogenee e privilegiano alcuni comportamenti a
rischio quali i rapporti omosessuali: questo dettaglio porta a supporre che ci sia un fattore legato alla
trasmissione sessuale/orofecale alla base di alcune manifestazioni. L'HHV-8 è ritrovato nel 90% dei sarcomi
di Kaposi correlati all'HIV e si suppone che l'infezione stimoli l'attivazione dei linfociti T i quali, rilasciando
citochine, stimolerebbero enormemente la proliferazione delle cellule sarcomatose. Nei pazienti con AIDS

8
le lesioni angiosarcomatose partono in modo diffuso interessando l'intera superficie corporea e
diffusamente anche i visceri. Una localizzazione polmonare non è frequente ma è possibile e pone difficoltà
nella diagnosi differenziale con patologie opportunistiche tipiche dell'AIDS, costringendo ad eseguire
biopsie in broncoscopia la diagnosi definitiva.
Nonostante la diffusione sistemica, difficilmente il sarcoma di Kaposi è causa di decesso nel malato di AIDS,
più frequentemente questo avviene per le infezioni opportunistiche sovrapposte.
La terapia si fonda soprattutto sull'osservazione e sull'attesa della remissione delle lesioni sarcomatose,
evento non infrequente in corso di terapia antiretrovirale. Qualora le lesioni fossero localizzate e
particolarmente deturpanti è possibile fare radioterapia ed altri trattamenti locoregionali. In caso di
malattia diffusa e non remissiva si può fare chemioterapia sistemica.

I LNH possono costituire la manifestazione di esordio dell'AIDS o presentarsi in qualsiasi fase di malattia: le
attuali terapie antiretrovirali hanno allungato la sopravvivenza media dei malati di AIDS e quindi hanno
permesso di vedere un numero sempre crescente di linfomi.
Questi LNH sono nella stragrande maggioranza dei casi a cellule B ad alto grado di malignità: è stata
evidenziata una correlazione con l'infezione da EBV che precede la comparsa del linfoma probabilmente
contribuendo all'espansione di un primo clone B cellulare mutato.
Peculiare dei linfomi in pazienti con AIDS è la diffusione in sede extranodale già all'esordio (nel 90% dei
casi) con interessamento particolari di SNC e tratto gastroenterico. Per la diagnosi differenziale al livello del
SNC si deve considerare la toxoplasmosi, altra patologia frequente nell'HIV positivo: dopo terapia per la
toxoplasmosi, la non risposta delle lesioni può consolidare il sospetto di linfoma cerebrale, sospetto che
richiede la biopsia per la conferma definitiva.
In realtà anche la scintigrafia cerebrale con analogo del potassio ha un'accuratezza del 90% circa; un altro
test che potrebbe entrare nella diagnostica di routine è la ricerca del DNA di EBV nel liquor, dimostrato
nella quasi totalità dei linfomi AIDS-associati.
La terapia di questi linfomi dovrebbe basarsi su cicli polichemioterapici aggressivi come lo schema CHOP
(ciclofosfamide, adriamicina, vincristina, prednisone) o R-CHOP (CHOP+ Rituximab): purtroppo i pazienti
spesso non tollerano la tossicità di trattamento e comunque ricadono rapidamente dopo remissione
iniziale. Attualmente il trattamento ABVD (usato nel LH con dacarbazina, doxorubicina, bleomicina,
vincristina) sta dando risultati migliori. Il trattamento va comunque disegnato paziente per paziente in
relazione a clinica, performance status ed infezioni opportunistiche. Per localizzazioni cerebrali è possibile
irradiare con 4000 cGy l'intero encefalo ed associare MTX per via intratecale o endorachidea.
La sopravvivenza media dalla diagnosi non supera l'anno.

9
Altri tumori associati all'AIDS seppure in modo meno stretto ma comunque superiore alla popolazione
generale sono il LH, il carcinoma della cervice uterina, il carcinoma dell'ano, il carcinoma del testicolo,
neoplasie orofaringee, melanoma e mieloma multiplo.

TUMORI DEL TRATTO BILIARE

Definizione ed epidemiologia
Possono essere distinti dal punto di vista nosografico in tumori della colecisti e colangiocarcinomi, che
invece originano dall'epitelio delle vie biliari. Si distinguono tumori delle vie intraepatiche, tumori ilari (o di
Klatskin) e tumori distali.
I colangiocarcinomi distali coinvolgono il dotto epatico comune o il dotto cistico senza estensione alla
confluenza dei dotti destro e sinistro; comprendono inoltre la porzione intrapancreatica del dotto biliare e
l'ampolla di Vater. Sono neoplasie abbastanza rare e di difficile diagnosi.
Questi tumori prediligono l'età avanzata, i tumori della colecisti colpiscono soprattutto le donne quelli delle
vie biliari gli uomini.

Eziologia e fattori di rischio


L'eziologia è ignota e nella maggior parte dei casi si tratta di malattie sporadiche per cui sono state
identificate, quali generici fattori predisponenti, tutte le situazioni che causino infiammazione cronica dei
dotti biliari. Il rischio è notevolmente aumentato nei pazienti con colangite sclerosante ed in quelli con
colecistite cronica, di cui la calcolosi rappresenta la causa principale. Ciononostante, solo meno del 3% dei
pazienti con calcolosi della colecisti sviluppa un tumore della stessa.

Patogenesi, anatomia patologica e fisiopatologia


Questi tumori derivano dalla trasformazione dei colangiociti che si determina per una successione di
mutazioni che portano da mucosa normale ad iperplasia, displasia, carcinoma in situ ed invasivo. Nella
colestasi cronica si creano condizioni favorevoli per questa evoluzione grazie all'abbondanza di citochine
infiammatorie presenti.
Oltre il 90% dei tumori biliari sono adenocarcinomi, si distinguono tumori sclerosanti, nodulari e papillari: i
più frequenti sono gli sclerosanti, caratterizzata da intensa reazione desmoplastica e prognosi infausta.
A livello della colecisti soprattutto si possono raramente sviluppare altri tumori di derivazione
mesenchimale, carcinoidi, melanomi e metastasi (specie da melanoma cutaneo).

10
L'infiltrazione di parete data da questi tumori determina ispessimento ed indurimento di parete e
sottosierosa: la sottile parete della colecisti oppone poca resistenza alla possibilità che il tumore infiltri il
fegato e le strutture circostanti, compresa la cavità peritoneale. La penetrazione di strati muscolari apre poi
la strada a disseminazione per via ematica e linfatica che avviene precocemente tramite il sistema portale.

Clinica e diagnosi
La clinica è varia e non caratteristica, raramente l'esordio è sintomatico, i primi segnali arrivano in fase
ormai avanzata: segni di malattia avanzata sono il dolore gravativo e continuo, assolutamente intrattabile
con antispastici ed analgesici e somigliante, almeno in fase iniziale ad una colica biliare. In ipocondrio
destro è possibile palpare in fase avanzata la colecisti dilatata, non sempre dolente, dal profilo irregolare e
di consistenza aumentata (segno di Courvoisier-Terrier): l'associazione di questo rilievo con un ittero di tipo
colestatico fa propendere per la natura neoplastica dell'ostruzione in quanto in caso di colecistite la
colecisti è solitamente meno dilatata ed estremamente dolente alla palpazione.
L'ittero è presente in più del 90% dei casi e raramente si associa a vere coliche biliari: più frequente è tutta
la sintomatologia e fenomenologia associata all'ittero colestatico (colorazione itterica e prurito cutaneo) ed
al deficit dei sali biliari a livello intestinale, quindi malassorbimento dei grassi con steatorrea e feci acoliche.
Nelle forme che colpiscono la papilla del Vater l'ittero può essere intermittente ed associato a ricorrenti
colangiti ed emorragie digestive (per necrosi tumorale che riapre la papilla, risolve l'ittero e provoca uno
stillicidio che porta ad anemia).
I segni sistemici di malattia possono essere il calo ponderale, anoressia, cachessia neoplastica e sudorazioni
notturne.
La diagnostica di laboratorio evidenzia la stasi biliare (incremento di fosfatasi alcalina, gamma-GT, LDH,
iperbilirubinemia diretta, urobilinuria).
I markers tumorali dosati sono il CEA ed il CA-125, questi hanno però scarso potere predittivo; maggiore
sensibilità e specificità è data dal CA19.9 il quale può essere dosato prima della chirurgia e poi sfruttato
durante il follow-up.
L'ecografia è l'esame strumentale di prima scelta, la TC e la RMN sono usate per studiare lesioni sospette o
per stadiare la patologia conclamata. La colangio-RMN è una tecnica che sfrutta il flusso lento della bile
offrendo uno studio ad altissima sensibilità delle vie biliari. L'ERCP consente uno studio endoscopico più
approfondito, permette il prelievo citologico e consente un approccio terapeutico palliativo grazie alla
possibilità di eseguire una sfinterotomia o di posizionare uno stent.

Terapia e prognosi

11
La prognosi di queste neoplasie è generalmente infausta: la chirurgia è l'unica terapia con finalità curativa
ma nel 70% dei casi i pazienti arrivano alla diagnosi senza indicazioni di operabilità a causa dell'estesa
diffusione metastatica agli organi vicini.

APUDomi E SINDROME DA CARCINOIDE

Gli APUDomi sono tutti i tumori derivanti dalle cellule APUD, tumori in grado di produrre amine ed ormoni
peptidici ad attività sistemica.
Le cellule APUD sono parte del sistema neuroendocrino e sono esterne ad organi esclusivamente endocrini,
facendo parte di un sistema diffuso a vari apparati ed organi. Le cellule APUD pur essendo diffuse hanno
tutte origine comune, derivando dalle creste neurali o dall'endoderma: in ogni caso, tutte queste cellule
hanno la capacità di assumere precursori aminici e decarbossilarli formando amine vere e proprie (uptake
and decarboxylation).
In microscopia queste cellule si distinguono per le loro caratteristiche con colorazione argentica: sono
argirofile quelle che si colorano usando argento ed un riducente, argentaffini quelle che si colorano senza
riducenti, con il solo sale di argento. La citochimica rivela la presenza di citoplasmatica di proteine acide,
dette cromogranine (A, B,C), enolasi neurono-specifica e sinaptofisina. Al microscopio elettronico si vedono
granuli secretori.
Le sedi in cui si trovano cellule APUD sono varie:
-ipofisi anteriore, dove producono ACTH ed MSH
-corpo carotideo, dove producono catecolamine e serotonina (5-HT)
-cellule C tiroidee, dove producono calcitonina
-apparato respiratorio, dove si trovano cellule P intercalate nell'epitelio bronchiale, capaci di produrre
sostanze a minima attività vasoattiva
-apparato digerente, il sistema più ricco di cellule APUD, capaci di produrre tutti gli ormoni attivi a livello
gastrointestinale: cellule APUD sono sparse nell'epitelio intestinale mentre nel fondo delle cripte intestinali
si trovano le cellule argentaffini (enterocromaffini) deputate alla produzione di serotonina; nel pancreas si
trovano vari citotipi del sistema APUD, cellule A che producono glucagone, cellule B che producono
insulina, cellule D che producono somatostatina e gastrina (la somatostatina inibisce la produzione di tutti
gli altri ormoni gastrointestinali ed è normalmente prodotta dal diencefalo per inibire la secrezione di
ormone della crescita)
-midollare del surrene, produce catecolamine
-le paratiroidi non sono parte del sistema APUD ma il PTH è un ormone molto attivo in alcune sindromi
polighiandolari neoplastiche e paraneoplastiche endocrino-metaboliche.

12
Tumori neuroendocrini: caratteristiche generali, problemi generali di diagnostica e terapia
Gli APUDomi possono derivare da una qualunque cellula del sistema APUD e sono responsabili di quadri
clinici determinati dalle caratteristiche tipiche della patologia neoplastica, sommate ai quadri specifici legati
all'azione ormonale.
Sono tumori rari e non sempre secernenti per cui esiste una correlazione più o meno forte con alcune
sindromi genetiche: la MEN, alcune facomatosi come la neurofibromatosi, la sclerosi tuberosa e la
sindrome di von Hippel-Lindau.
Questi tumori sono più spesso maligni (tranne nel caso dell'insulinoma), possono metastatizzare a distanza
e possono produrre uno o più ormoni, potendo essere presenti singolarmente o in combinazioni multiple e
varie, come ad esempio nella MEN 1.
Tra i tumori neuroendocrini, definiti generalmente NET o neuroendocrini gastrointestinali, si fa una
distinzione in due gruppi: tumori neuroendocrini pancreatici o PNET (il cui nome è fuorviante potendo
originare anche da organi diversi dal pancreas) e tumori carcinoidi.
Gli APUDomi sono spesso difficili da diagnosticare perché molto piccoli: il dosaggio degli ormoni non
sempre è efficace e, pertanto, si preferisce dosare nel sangue la cromogranina A, prodotta da tutti ad
eccezione del prolattinoma, generalmente elevata in caso di APUDomi. L'Octreotide Scan è una tecnica di
medicina nucleare che sfrutta l'abbinamento di un isotopo radioattivo all'octreotide e si fonda sul fatto che
questi tumori quasi sempre esprimono recettori per la somatostatina.
Sempre l'octreotide è base della terapia medica sintomatica per questi tumori e della terapia
radiometabolica con intento curativo o palliativo. La chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia e la terapia
con interferone rappresentano le tecniche elettive ma non sono sempre efficaci o attuabili.

Tumori neuroendocrini pancreatici


Possono svilupparsi sia nel pancreas che in altri organi e sono quasi tutti maligni, ad eccezione
dell'insulinoma.
Insulinoma, tumore in genere piccolo, maligno nel 15% dei casi, origina dalle cellule B delle isole di
Langerhans. La sintomatologia tipica è legata all'ipoglicemia.
Glucagonomi, tumori diagnosticati solitamente in fase già avanzata e metastatica. La clinica è dettata
dall'iperglicemia che determina intolleranza al glucosio o diabete franco, calo ponderale ed eritema
necrolitico migrante, una manifestazione cutanea caratterizzata da una localizzazione prevalente alle
pieghe intertriginose e sedi periorifiziali con formazione di un eritema anulare che evolve in bolle che si
rompono formando erosioni cutanee. La diagnosi è posta dosando il glucagone nel sangue, la terapia
chirurgica è raramente possibile e quindi si usano analoghi della somatostatina per migliorare la
sintomatologia cutanea.

13
Gastrinomi, spesso localizzati nel duodeno, producono gastrina e provocano la sindrome di Zollinger-Ellison
in cui si trovano ulcere peptiche multiple a livello duodenale ed elevati livelli di gastrinemia a digiuno
(parametro diagnostico). La terapia è chirurgica.
Somatostatinomi, si trovano a livello pancreatico o del tenue; la grande produzione di somatostatina non è
sempre associata alla liberazione in circolo della stessa che, qualora liberata, inibisce la secrezione di tutti
gli altri ormoni gastrointestinali e provoca diabete mellito, diarrea con steatorrea e malassorbimento,
broncocostrizione con crisi asmatiche, calcolosi della colecisti (per inibizione della secrezione di
colecistochinina). Non è rara l'associazione con la malattia di von Recklinghausen (neurofibromatosi). La
diagnosi è fatta dosando la somatostatina ematica, la terapia chirurgica è raramente attuabile e quindi si
somministra terapia con octreotide per diminuire i sintomi da eccesso di somatostatina.
VIPomi, nel 90% dei casi si trovano nel pancreas. Il VIP stimola le secrezioni del tenue, inibisce quelle
gastriche e provoca vasodilatazione: il corrispettivo clinico di questa situazione è sindrome con una diarrea
acquosa e profusa, ipokaliemia e disidratazione (chiamata anche colera pancreatico o sindrome di Verner-
Morrison).

Tumori carcinoidi
Distribuzione, caratteristiche e fisiopatologia. Originano dalle cellule argentaffini intestinali e quindi
possono essere definiti come APUDomi derivanti dall'intestino: è importante ricordare che durante
l'embriogenesi, dall'intestino primitivo si formano strutture sia dell'apparato digerente adulto, sia di altri
apparati, come polmoni, timo, stomaco, pancreas, vie biliari.
Questi tumori secernono soprattutto serotonina ma non solo, producono anche ACTH, istamina e
bradichinina. Premessa l'origina embriologica, è possibile che tumori carcinoidi originino a livello intestinali,
particolarmente da ileo ed appendice ed anche da bronchi, timo ed ovaio (qualora si formino teratomi
ovarici).
Queste rare neoplasie possono insorgere nel giovane adulto, hanno crescita lenta e scarsa e tardiva
tendenza a formare metastasi: ancor più rara è la sindrome da carcinoide derivante dalla neoplasia.
La 5-HT prodotta per essere attiva deve andare nella circolazione generale: generalmente dalla circolazione
intestinale, la 5-HT prodotta finisce nel circolo portale giungendo al fegato dove viene inattivata dalle
monoamino-ossidasi (MAO) con produzione del suo catabolita finale, dosato a livello urinario per porre
diagnosi, l'acido 5-idrossi-indolacetico (5-HIAA).
Il sintomo più caratteristico della sindrome da carcinoide è il flushing, arrossamento di volto e parte
superiore del tronco: la sostanza alla base del fenomeno non è ancora stata individuata con certezza. Solo
nel caso dei carcinoidi gastrici il flushing è sicuramente causato da istamina.

14
Perchè si verifichi la sindrome da carcinoide serve che la 5-HT superi il metabolismo epatico: l'inattivazione
epatica viene saltata in caso di metastasi epatiche da carcinoide che immettano direttamente nelle vene
sovraepatiche la serotonina prodotta oppure in caso di insufficienza epatica grave.
I carcinoidi bronchiali, timici e gastrici non producono 5-HT ma un suo derivato, la 5-HTP: in questo caso la
sindrome si sviluppa in modo parziale per conversione periferica del derivato in serotonina.

Azione biologica delle sostanze prodotte.


-5-HT: stimola la muscolatura liscia provocando broncocostrizione ed asma ed ipermotilità intestinale con
diarrea e malassorbimento. La serotonina provoca inoltre fibrosi dell'endocardio valvolare soprattutto delle
sezioni destre e fibrosi retroperitoneale.
Un altro effetto dovuto all'iperproduzione di serotonina è una sindrome simile alla pellagra: il triptofano è
un precursore comune sia delle 5-HT che della vitamina PP e, normalmente, viene impiegato più per
produrre la vitamina che per produrre serotonina. Qualora si verifichi un deficit di vitamina PP si avrà una
dermatite eritemato-desquamativa delle parti fotoesposte, diarrea ed alterazioni neuropsichiche di tipo
demenziale.
-ACTH: non viene prodotto sempre ma quando eccede può dare sindrome di Cushing.
-Istamina: provoca broncocostrizione e vasodilatazione cutanea, favorisce la formazione di ulcere peptiche.
-Bradichinina: provoca vasodilatazione generalizzata con possibile ipotensione, stimola la secrezione
lacrimale e salivare.

Manifestazioni cliniche.
-Manifestazioni vasomotorie: la principale è il flushing, segno più suggestivo della sindrome da carcinoide,
caratterizzato da eritema di volto e tronco e sensazione di calore; il flushing può durare alcuni minuti o ore.
Qualora il flushing persista, possono residuare delle teleangectasie a livello del naso, mento e collo.
-Manifestazioni gastroenteriche: la diarrea è un segno frequente, dall'andamento variabile, episodico o
costante. Una diarrea persistente si accompagna a malassorbimento. Nelle fasi avanzate di malattia è
frequente una cachessia neoplastica vera e propria e l'epatomegalia per la presenza di voluminose
metastasi. In caso di necrosi delle metastasi si può avere rilascio massivo di 5-HT con una situazione definiti
crisi carcinoide.
-Manifestazioni cardiache e polmonari: a livello polmonare il flushing si accompagna spesso ad asma, a
livello cardiaco i disturbi possono essere dovuti a vizi valvolari permanenti dovuti alla fibrosi.

15
Varianti della sindrome da carcinoide
Nel caso di carcinoide bronchiale il flushing è più intenso e prolungato, accompagnato da cefalea,
sudorazione, iperemia congiuntivale ed edema facciale. Pazienti con carcinoide di vecchia data sviluppano
una facies caratteristica, con pelle rosso-violacea ed ispessita, la facies leonina.
Nel carcinoide gastrico il flushing è rosso acceso e dovuto all'istamina.

Diagnosi
La sindrome da carcinoide permette una facile diagnosi coadiuvata dal dosaggio del 5-HIAA urinario
(possibili falsi positivi e negativi per interferenze alimentari e farmacologiche) ed eventualmente della
cromogranina A nel siero. Per la ricerca del tumore e delle metastasi può essere utile l'Octreotide Scan.

Terapia e prognosi
La chirurgia è la terapia migliore quando possibile, assicura guarigione nella quasi totalità dei casi. Nelle
forme avanzate si devono curare i sintomi con inibitori della serotonina, antistaminici ed analoghi della
serotonina e si deve limitare la progressione tumorale.
La chemioterapia è poco efficace dato lo scarso tasso di crescita del tumore.

16