Lezione n°03 del 04.4.

2022

Sbobinatori: Lucia Giulia Sapignoli, Concetta Prete

Controllore: Maria Sole Mastropasqua

Docente: Prof.ssa Giovanna Cenacchi

Argomenti: Nevo Blu, Nevo di Spitz,

[la prof continua l’argomento delle lesioni mediche per poi arrivare a parlare del melanoma]

Nevo Blu

Un’altra lesione non melanocitaria importante è il nevo blu, esso si caratterizza per una colorazione
bluastra dovuta alla sua profondità. Non è quindi una formazione di tipo giunzionale o una
formazione di tipo composto.

Un nevo giunzionale è limitato alla proliferazione melanocitaria a livello degli strati basali
dell’epidermide.
Un nevo composto è invece un nevo che ha sia una componente giunzionale che una componente
dermica.
L’evoluzione del nevo melanocitico si articola nel seguente modo: il nevo inizia ad apparire nell’età
giovanile per poi aumentare in numero ed in profondità, approfondandosi nel derma. In seguito esso
perde anche la pigmentazione e tende a scomparire nell’età anziana.
Si parla quindi di nevo giunzionale quando questo è localizzato nella porzione basale
dell’epidermide, dermico quando non ha una componente giunzionale e composto quando ha
componente giunzionale e dermica.
Nell’evoluzione da nevo a melanoma sono coinvolti i nevi giunzionali o quelli composti, in quanto
l’invasione del derma sottostante si sviluppa a livello giunzionale.
[nds: questo ultimo paragrafo contiene una digressione, l’argomento viene meglio approfondito in seguito]

Il nevo blu è quindi un nevo dermico: ovvero un insieme di cellule neviche, quindi melanociti,
proliferati e pigmentati, questi si trovano approfondati nel derma reticolare. La colorazione bluastra
è causata da un fenomeno di rifrazione della luce nella profondità, dato dall’interazione con la
melanina chiamato Effetto Tyndall.
I nevi blu si localizzano a livello del cuoio capelluto, del collo, del dorso delle mani e dei piedi,
dell’osso sacro e anche nella mucosa orale a livello del palato duro.
In genere sono delle lesioni solitarie che si presentano all’esame clinico come papule rilevate per la
loro profondità nel derma. Possono far pensare a un melanoma per via della tinta scura e della
profondità. Esistono infatti dei tipi di melanoma che sono profondi, e questi sono i più maligni.

Il nevo blu è una neoformazione benigna data dalla proliferazione dei melanociti che presenta
diverse varianti:
 la variante comune, che è benigna
 la variante cellulare, che potrebbe dar luogo a una trasformazione in senso maligno.
Questa lesione tende ad arricchirsi di connettivo, diventando sclerosante (o desmoplastica).
Le cellule hanno un aspetto epitelioide, perdendo quindi la forma classica dendritica del
melanocita. Quando si perde la morfologia classica dendritica ramificata del melanocita, che
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 deriva dalla cresta neurale (sono quindi elementi dendritici propriamente detti), si presenta
una forma epiteliode che è segno di malignità della lesione.

La variante cellulata, che presenta maggior cellularità, può manifestarsi attraverso forme atipiche
con polimorfismo cellulare, polimorfismo del citoplasma, presenza di mitosi sia tipiche che
atipiche. Nonostante la maggior attività e il suo pleomorfismo con presenza di mitosi, anche la
variante atipica mantiene delle caratteristiche di benignità.
Nella sua forma di atipia, in rari casi, la variante cellulata può correlarsi alla presenza di melanoma
maligno

 favorendone la formazione, oppure

 nell’ambito della atipia della variante cellulata può insorgere il melanoma maligno.
Non è ancora chiaro se la formazione maligna passi attraverso una fase di atipia tramite una
trasformazione, in quanto l’atipia mantiene caratteristiche di benignità; o se la formazione maligna
sia dovuta ad una crescita ex novo, e vi sia quindi un’associazione tra l’insorgenza della massa
maligna e la presenza di quella benigna.

I melanociti sono di solito dendritici o epiteliodi con un nucleo piuttosto piccolo ipercromatico. Si
ha tipicamente fibrosi stromale che si associa al nevo, e quest’ultimo è generalmente dermico.
Esistono, però, alcune situazioni dove alla parte dermica si associa anche la componente
giunzionale.
La ricchezza in pigmento melanico giustifica la presenza nello stroma del nevo di melanofagi,
cellule linfocitarie di tipo macrofagico che hanno la caratteristica di poter fagocitare la melanina
dismessa.
In genere [i nevi blu] sono quindi nevi benigni, ma bisogna tenere comunque conto di alcuni casi di
trasformazione a melanoma o di associazione a melanoma della variante cellulata.

La genetica ha evidenziato delle mutazioni sui geni AQ* e il gene A11 responsabili della
trasduzione di un segnale dalle G-protein (proteine strettamente connesse ai recettori di
membrana), che possono essere considerati come ponte molecolare verso gli effettori di alcuni
determinati pathway molecolari.
Questi geni sono importanti perché sembra attivino il pathway delle MAPkinasi, ovvero pathway
molecolari fondamentali nel promuovere lo sviluppo, il differenziamento e la proliferazione del
melanocita.
Il nevo blu e il melanoma uveale mostrano le stesse mutazioni, sembra però che queste non siano
associate a un fenotipo maligno né ad un maggior rischio di trasformazione neoplastica.

Questo è l’aspetto del nevo

blu [vedi immagine 6 D)]: si
vede istologicamente questa
lesione profonda nel derma
reticolare associata alla
proliferazione di melanociti
con un’area di fibrosi
piuttosto densa all’interno
della quale sono associati i
melanociti. I melanociti
sono di forma fusata o
dendritica, con nuclei colorati
con ematossilina; quindi,
appaiono blu e sono nuclei di

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tipo allungato. Nella parte periferica della lesione si notano dei melanofagi (macrofagi che hanno
fagocitato la melanina).

Nevo di Spitz (SN)

Un’altra lesione benigna, che si manifesta soprattutto in età adolescenziale, è il Nevo di Spitz.
Questo è in genere un nevo composto che si presenta con una lesione ondulare rossastra. È
frequente nei bambini e in soggetti sotto i vent’anni, all’ispezione visiva risulta una papula rilevata
piuttosto piccola, di dimensioni spesso sotto il centimetro. Sembra che la sua crescita possa essere
correlata alla presenza di lesioni post-traumatiche. Sono presenti strutture cordonali o lamine di
cellule fusate o epiteliodi.
Sono tendenzialmente nevi giunzionali o composti e sono localizzati prevalentemente negli arti
inferiori. Possono essere asimmetrici, ma con bordi comunque delimitati. Questa asimmetria è uno
dei caratteri evidenziabili durante l’ispezione visiva che suggerisce una malignità: se si seziona una
lesione con il diametro passante per il suo asse maggiore le due parti dovrebbero essere
simmetriche, se invece c’è asimmetria può essere indicazione di malignità.
Si associa a un’iperplasia reattiva dell’epidermide e ad un infiltrato infiammatorio simmetrico e
perivascolare band-like. L’infiltrato infiammatorio si trova anche nel nevo acquisito che può portare
a una trasformazione atipica (fase pre-melanomatosa del nevo acquisito). Citologicamente, queste
cellule sono uguali tra loro quindi monomorfe (questo è un segno di benignità del nevo), e tendono
ad essere più piccole negli strati profondi in quanto i nevi nascono a livello giunzionale e mano
mano che si approfondano tendono a scomparire perdendo pigmento e dimensione.
Le mitosi possono essere presenti e possono indicare la presenza di un melanoma in una situazione
di diagnostica differenziale (soprattutto mitosi atipiche, che sono un segno di malignità).

L’epidermide è iperplastica con un

aumento dello spessore delle cellule dello
strato corneo, i melanociti sono piuttosto
grandi ed epiteliodi accompagnati da
melanofagi.
Qui [immagine] la componente dermica è
accompagnata dai melanofagi. Le mitosi
a questo ingrandimento non sono visibili.
Si nota invece un infiltrato infiammatorio
che si può associare alla lesione.

Non ci sono alterazioni cromosomiche

valutabili con la CGH o la FISH ma nel
12% dei casi si mostra una acquisizione del cromosoma 11 nel braccio P, e nel 67% mostra una
mutazione dell’oncogene H-RAS.
Le mutazioni di RAS verranno nominate trattando i nevi acquisiti per capire quali sono quelle
mutazioni più comuni in associazione al melanoma.
Le mutazioni H-RAS sono quindi associate a prognosi favorevoli perché associate al Nevo di Spitz
che non pare metastatizzare e non si evidenziano mutazioni di H-RAS nel melanoma spitzoide
fatale.
La diagnosi differenziale nei confronti del melanoma è importante perché esistono varianti rare che
hanno questo aspetto spitzoide e proprio per questo motivo entrano in diagnosi differenziale.

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Esistono altri nevi benigni oltra ai nevi congeniti, nevi blu e nevi di Spitz ma questi sono stati
trattati perché possono entrare in diagnosi differenziale col melanoma.

Patologia nevica

I nevi melanocitici che non corrispondono ai criteri del Nevo di Spitz o del Nevo blu vengono
descritti nevi melanocitici acquisiti e rappresentano il gruppo più ampio di lesioni neviche.
Possono essere presenti in sedi molto differenti e il diametro dei nevi melanocitici non deve mai
superare i 5-6 millimetri; dimensioni superiori devono fare sospettare (insieme alla asimmetria)
della presenza di un melanoma.

La nevogenesi è un processo dinamico che è caratterizzato dalla continua comparsa, scomparsa ed

evoluzionene delle lesioni neviche: dall’infanzia tendono ad aumentare fino a una certa età e poi
tendono a scomparire.
Vi sono tre forme possibili
 Giunzionale: aggregazione dei melanociti si mantiene sempre al di sopra della membrana
basale
 Forma dermica: non c’è nessun tipo di contatto con l’epidermide sovrastante.
 Forma composta: coesistenza di aggregati di melanociti sia a livello della giunzione sia del
derma
La presenza di nevi con componente esclusivamente dermica può mettere in difficoltà in sede di
diagnostica differenziale perché esistono melanomi completamente distaccati dall’epidermide e
approfondati nel derma; questa è una delle caratteristiche che può trarre in inganno e portare ad
errori diagnostici.

Il melanoma può derivare da un nevo acquisito presente, ma può crescere anche ex novo. La
proliferazione dei melanociti comincia quindi nella parte giunzionale dell’epidermide, per poi
approfondare, caratteristica che non è del nevo acquisito. Quindi quando è in una fase intradermica
ci si pone il problema, mentre con la diagnostica di un nevo acquisito non si pone il problema.

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Queste immagini raffigurano [vedi immagine 7 D)] un nevo composto con l’aggregazione dei
melanociti nell’epidermide e anche approfondati nel derma.
Nel nevo melanocitico vi sono dei pattern ben circoscritti di aggregazione di elementi cellulari, non
c’è invasione.
Insieme a simmetria e dimensione (d < 6mm) va valutato anche il pigmento che deve essere
omogeneo, non deve presentare discromie o aree apigmentate. Un nevo apigmentato non esclude
la possibilità di un melanoma, può anzi esserne indizio.

Nei nevi acquisiti si riscontrano con frequenza variabile delle mutazioni di BRAF, che è un gene
spesso mutato nelle forme composte. BRAF ha un legame con altri geni della famiglia RAS, tra cui
K-RAS H-RAS e N-RAS. La famiglia di RAS è strettamente legata a RAF. BRAF attivato agisce
sul pattern delle MAP kinasi ed è coinvolto nella proliferazione dei melanociti.
Sono state riportate mutazioni oncogeniche di BRAF e di N-RAS sia nel melanoma che nel nevo
melanocitico/nevo acquisito. Questo può fornire una spiegazione circa la continuità della
trasformazione del nevo melanocitico, attraverso una fase di displasia, a melanoma.

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 In verde sono riportati i geni
oncosoppressori, in rosso i geni
oncogenici [vedi immagine 2].
Mutazioni nei geni soppressori
attivano i geni oncogenici che
facilitano la trasformazione
neoplastica.

Nevo intradermico
Il nevo intradermico è quello meno prono alla
trasformazione, perché è un nevo privo della componente
giunzionale (dove sarebbero presenti eventuali melanociti che
potrebbero proliferare).
Il nevo intradermico è una lesione che cresce lentamente
senza superare mai una certa dimensione e può essere rilevato
o appiattito con una varia tintorialità che deve essere
omogenea.
Questa immagine rappresenta la crescita di questo nevo
melanocitico nel derma [vedi immagine 1], costituito da dei
nidi di elementi melanocitici oppure dalla formazione di
corde o di lamine di melanociti che sono profondi nel derma.
Questi melanociti possono essere di varia forma: epiteliodi,
affusati o anche elementi mononucleati.
Una caratteristica rilevante del nevo intradermico è che si
associa alla componente fibrosa rilevante. Questa
componente fibrosa tende a isolare l’aggregazione dei melanociti e separarli in maniera molto
chiara rispetto all’epidermide sovrastante.

Si può notare qui [vedi immagine a lato

destro] un nevo acquisito dermico,
l’epidermide è completamente priva di
proliferazione di melanociti e si può notare
che il nevo è separato da un aumento della
fibrosi che crea una sorta di “capsula” (non è
una vera e propria capsula) che tende a
delimitare questa lesione.

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Nevo Giunzionale

Il nevo giunzionale invece è quello che rimane localizzato alla giunzione. Si tratta chiaramente di
un nevo benigno, in quanto acquisito, con una tintorialità variabile dal marrone a nero. Più è scuro
più richiama il melanoma, o può entrare in diagnosi differenziale con un nevo blu (anche se un
nevo blu è profondo e quindi più rilevato mentre questo è più appiattito in quanto più superficiale).
Si trova generalmente sulla cute ma a volte si trova anche nella mucosa orale, spesso nella gengiva
o nel palato duro.
Si ritrovano anche qui dei nidi di cellule melanocitarie situati nella parte basale dell’epidermide, ed
essendo nell’epidermide non sono presenti tessuto connettivo e fibroblasti.
C’è una proliferazione di melanociti, che però avviene anche nelle prime fasi della trasformazione
maligna, bisogna quindi fare attenzione che le caratteristiche citologiche di queste cellule a livello
della giunzione non siano una prima fase della crescita del melanoma.
Quando non viene fatta una corretta diagnosi di melanoma, questo si potrebbe ripresentare già come
lesione metastatica non più curabile. Questa lesione ha quindi la capacità di evolvere in
melanoma.
[Si usano il termine melanoma e melanoma maligno come sinonimi poiché il melanoma è sempre
maligno]
Qui [vedi immagine a lato] si
notano la proliferazione e
l’aggregazione di queste
cellule melanocitarie che
avvengono nello stato basale.
Si possono inoltre avere degli
elementi singoli, non a nido, di
cellule melanocitarie.
Anche per la forma composta
bisogna osservare la
colorazione e la simmetria per
discernere una neoplasia
maligna.
Qui gli aggregati di cellule
melanocitarie sono sia a livello dell’epidermide che a livello profondo nel derma separate da uno
strato fibroso, è la forma più comune di nevo melanocitico e anche questo può trovarsi nella
gengiva o nel palato e si presenta in questo caso come una papula leggermente rilevata o come una
macula pigmentata.

Nevo Displastico
Il nevo acquisito può trasformarsi in melanoma, la tipologia che più facilmente si trasforma è
quella giunzionale o composta, perché ha una componente giunzionale. Il nevo passa attraverso una
fase di displasia in cui “acquisisce atipia” prendendo il nome di nevo displastico, può essere
assimilata alla cheratosi attinica che è la displasia che precede il carcinoma spinoso (non quello
basale).
La trasformazione e la acquisizione di atipia si possono presumere all’esame clinico perché la
lesione nevica perde simmetria, cresce di dimensioni, la pigmentazione diviene disomogenea e c’è
presenza delle atipie a livello citologico.
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Il nevo displastico precede la trasformazione nel melanoma in situ. In questa fase si ha sia
crescita nell’epidermide, sia il passaggio di alcuni elementi neoplastici nella membrana basale.
Quando si ha ancora una micro-infiltrazione di cellule neoplastiche è possibile intervenire a livello
clinico ed eradicare completamente della lesione. Il melanoma, infatti, presenta il vantaggio di
crescere inizialmente secondo una modalità orizzontale: ovvero non dall’epidermide verso il basso,
bensì all’inizio l’infiltrazione avviene andando ad occupare gli spazi tra le papille dermiche in
maniera orizzontale parallelamente alla superfice epidermica.
Successivamente incomincia lo sviluppo in profondità da cui poi si passa a una fase in
metastatizzazione.
Quindi, inizialmente la displasia inizia nella parte basale dove sono presenti i melanociti,
successivamente arriva ad occupare tutto l’epidermide e si parla di melanoma in situ.
Prima del melanoma si parla del nevo displastico che è la fase prodromica al melanoma. Anche
questo è caratterizzato dalla acquisizione dei marker di malignità che sono: l’asimmetria, un
margine irregolare (mentre in un nevo acquisito il profilo è regolare e senza particolari incisure), il
variare del colore, le dimensioni in crescita (sopra ai 5 mm si parla già con molta probabilità di
melanoma) e l’estensione, che comprende anche l’approfondamento della lesione che significa una
crescita profonda che va a modificare la superficie dell’epidermide (rilevatezza della lesione).

I nevi displastici costituiscono un gruppo di nevi acquisiti che hanno delle caratteristiche clinico-
patologiche che sono sovrapponibili a quelle del melanoma.
Quando si parla di caratteristiche clinico-patologiche si identificano caratteristiche correlate alla
clinica (età di insorgenza della lesione, sesso di prevalenza nell’insorgenza di una lesione,
evoluzione, tempi di evoluzione). Le caratteristiche in questione si definiscono clinico-patologiche
perché ad un determinato quadro clinico corrispondono delle determinate caratteristiche
istopatologiche.
Le varianti, di cui si parlerà più in profondità trattando il melanoma, hanno caratteristiche cliniche
specifiche che sono collegate a caratteristiche istopatologiche specifiche.

I nevi displastici sono associati al rischio di melanoma, ma non è detto che la trasformazione
avvenga: un solo nevo displastico raddoppia la probabilità di trasformazione. La prevalenza del
nevo displastico varia dal 2% al 18% nella popolazione caucasica. Le caratteristiche sono: bordo
irregolare, variabilità del colore e un diametro che è uguale o superiore ai 5 mm.
Istologicamente si ha una proliferazione disordinata (atipia), non più a nidi o singoli limitati allo
strato basale, bensì in atipia con nuclei polimorfi. Si ha inoltre acquisizione di un disordine di
architettura con una crescita non più regolare, ma “random” che non riconosce delle linee
preferenziali di crescita o una modalità corrispondente a una determinata configurazione
architetturale.
Questa crescita disordinata da parte di cordoni cellulari mostra una grande variabilità e la crescita
avviene secondo una modalità lentigginosa: si accrescono seguendo il profilo dell’epidermide
tentando di invadere l’epidermide. Nonostante la fibrosi non vada a delimitare la produzione
nevocitica, si ha una reazione fibrotica alla crescita. Questa reazione segue una flogosi in quanto si
ha una reazione di crescita atipica a cui fa seguito una flogosi reattiva seguita da una fibrosi di tipo
cicatriziale.

Le caratteristiche che definiscono una cellula atipica sono il polimorfismo cellulare, ma soprattutto
quello nucleare con nuclei irregolari e ipercromatici che indica la maggiore attività trascrizionale.
Questo incremento di attività trascrizionale è dato dalla comparsa di nucleoli ipercromici che
determinano un’attività importante della proliferazione della componente cellulare.

Geneticamente è stata identificata la mutazione V 600E di BRAF, associata inizialmente al

melanoma e identificata in circa il 66% dei casi di melanoma, che si collega al sistema RAS. Questa
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mutazione di BRAF porta alla attivazione del signaling delle MAPkinasi che è stato identificato nel
54% dei nevi displastici che hanno la mutazione di BRAF; quindi, alla mutazione di BRAF nella
maggioranza dei casi fa seguito anche una attivazione delle MAP Kinasi.

Questo [vedi immagine a lato] è

l’aspetto di un nevo displastico dove
la forma non rotonda ed irregolare non
è più simmetrica e anche la
colorazione presenta aree
iperpigmentate e aree
normopigmentate.
L’entità del nevo displastico è stata
identificata negli ultimi trent’anni del
secolo scorso, esso è identificato come
un precursore del melanoma maligno.
Come per tutte le lesioni della cute,
l’esposizione ai raggi ultravioletti
presenta un fattore di rischio principale
ma si trova anche nelle aree non
esposte al sole, come ad esempio in
casi di famiglie dove il melanoma è ereditario.

I nevi displastici possono essere quindi

giunzionali o composti, e come si può
notare qui [vedi immagine 3] è presente una
proliferazione a livello della giunzione con
melanociti atipici con polimorfismo e
ipercromatismo nucleare e
ipercromatismo del nucleolo, che
occupano lo spazio tra diverse papille
dermiche/ridge del derma. Nel derma si
evidenzia un’infiammazione e la presenza
di macrofagi che catturano la melanina
dismessa.

Il nevo displastico può progredire dando

luogo a un melanoma.
Inizialmente il melanoma va a proliferare in
maniera orizzontale, parallela alla superficie
della cute, perché questi melanociti atipici
sono all’interno epidermide e fanno delle
infiltrazioni che vanno a creare dei piccoli noduli che vanno ad occupare lo spazio fra le papille
dermiche.
Successivamente questa crescita orizzontale termina e le cellule melanocitarie maligne iniziano ad
infiltrare il derma. Questo è uno momento molto importante nello shift tra una lesione che è
eradicabile chirurgicamente ed una eradicabile chirurgicamente a prognosi sfavorevole; infatti,
mano a mano che queste cellule neoplastiche infiltrano il derma entrano in contatto con lo strato di
strutture capillari e vascolari che sono al confine tra il derma papillare e il derma reticolare.
Il derma papillare è tessuto connettivo lasso che ha strutture vascolari che stanno al confine tra il
derma papillare e quello reticolare, al di sotto di questo esso diventa più compatto. Anche se
mancano vasi di grosso calibro, sono presenti capillari e vasi linfatici dove le cellule neoplastiche,
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avendo loro capacità di lisi enzimatica della membrana basale che circonda le strutture vascolari,
entrano nelle strutture vascolari e linfatiche e danno inizio alla metastatizzazione.

Melanoma
Incidenza
L’incidenza dei melanomi è in crescita e pare che il sesso femminile sia lievemente più colpito. Le
etnie con pelle chiara sono più colpite perché possiedono una quantità di melanociti inferiore
rispetto alle etnie con pelle scura, dal momento che la funzione principale del melanocita è quella di
difendere le cellule dello strato basale e sé stesso dall’effetto cancerogeno dei raggi UV.

Mentre nella trasformazione neoplastica che parte dai cheratinociti, attraverso la cheratosi attinica
fino alla trasformazione nel carcinoma spinocellulare o basocellulare, il processo descritto è lento,
tanto che si tratta di lesioni che si sviluppano soprattutto in un’età avanzata (fatta eccezione per le
forme ereditarie in cui mancano gli enzimi riparativi del DNA), nel caso del melanoma invece la
trasformazione neoplastica è facilitata dall’esposizione violenta per tempi brevi. Vi è infatti una
stimolazione importante a carico dei melanociti. Sulla base di ciò e a causa dell’aumento della
frequenza dei melanomi, sono aumentate le campagne di sensibilizzazione affinché si usino dei
protettivi nei confronti dei raggi UV.

L’età di insorgenza è tra i 35-54 anni ma anche oltre i 65 anni; quindi, si può affermare che non ci
sia un’età specifica di insorgenza della neoplasia.

Eziologia
Il melanoma può aver origine da nevi preesistenti.
L’elemento cancerogeno più importante è dato dai raggi ultravioletti.
Nevi congeniti di grandi dimensioni, in particolare il nevo gigante peloso, possono dare origine a
un melanoma.
Infine, si pensa che anche i traumi possano contribuire allo sviluppo di un melanoma, anche se
questo non è un dato acquisito.

Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale deve prendere in considerazione una serie di lesioni benigne e maligne.
Tra questi si annoverano: i nevi a cellule neviche, i nevi blu perché sono profondi, le macchie
caffelatte appartenenti alle neurofibromatosi, le efelidi giovanili, i nevi giunzionali, i nevi di
Spitz, ma anche il Ca basocellulare e spinocellulare quando queste lesioni neoplastiche si
presentano pigmentate nonostante spesso non lo siano. Inoltre vi è il sarcoma di Kaposi, legato
all’HIV, che è una neoplasia angioformativa profonda. Il melanoma stesso infatti può presentarsi
non solo a livello superficiale ma anche a livello profondo e dare una lesione di tipo nodulare,
magari non particolarmente pigmentata. Queste caratteristiche devono far pensare a un sarcoma,
una lesione che cresce primitivamente nel derma, di origine verosimilmente mesenchimale.
Criteri di diagnosi
Si presenta clinicamente come una papula superficiale o una lesione nodulare.
La presenza di un melanoma può essere ipotizzata a partire da un nevo acquisito che assume delle
caratteristiche di atipia.
Può causare prurito, può diventare sanguinante, può presentare ulcerazioni: tutte caratteristiche
che denotano l’acquisizione di malignità da parte della lesione perché, ad esempio, il
sanguinamento è dato dalla neoangiogenesi che si associa alla crescita neoplastica, così come
l’ulcerazione è associata alla necrosi e alla fragilità dei vasi neoformati.

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Caratteristiche
Il melanoma o melanoma maligno è una neoplasia cutanea assolutamente maligna, letale ed è la
più frequente nella maggior parte delle popolazioni occidentali.
Pur essendo una neoplasia cutanea letale, ha un “vantaggio”, ovvero che la diagnosi clinica è
principalmente ispettiva perché cresce a livello della cute, per cui il paziente si rende conto, se
l’area è visibile, di una lesione pigmentata che si modifica. Infatti, nelle campagne di
comunicazione, si pone attenzione a un neo che diventa più grande, cambia colorazione, dà prurito,
sanguina.
Tuttavia, poiché i melanociti sono presenti in tutti gli epiteli, sono presenti anche nelle mucose,
anche se più rari. Per cui il melanoma è possibile ritrovarlo anche in altre sedi non comuni, in
particolare a livello della mucosa del tratto gastroenterico, a livello del polmone, delle meningi. È
evidente che quando il melanoma cresce in una di queste sedi non convenzionali, la diagnosi
ispettiva non ha alcun senso, perché in questo caso il melanoma darà segno di sé quando sarà già in
metastasi a meno che non ci sia una crescita molto importante che vada a comprimere qualche
tessuto alterandone la funzionalità.

Se si riesce a fare diagnosi precoce l’intervento chirurgico può eradicare completamente il

melanoma e ciò avviene nel 50% dei casi osservati. Oggi all’intervento chirurgico si associa la
tecnica della ricerca del linfonodo sentinella, prelevando i linfonodi più vicini alla lesione per
vedere se vi è già una localizzazione secondaria in questa sede, perché si ipotizza che la via di
metastasi iniziale sia la via linfatica.
Tuttavia, questo tumore non è sempre così regolare nella sua crescita perché va a infiltrare anche le
strutture vascolari, per cui non è detto che non ci sia anche una via metastatica vascolare associata
alla via linfatica.

Epidemiologia
In Italia vengono diagnosticati circa 13-15 casi/anno/100 000 abitanti, ma questo numero è
notevolmente aumentato negli ultimi 10 anni.
L’incidenza del melanoma è più elevata nelle regioni del Nord: in Italia così come nei Paesi del
Nord, soprattutto nella popolazione anglosassone con la pelle chiara dove la radiazione solare è più
diretta, c’è molto vento per cui non si sente l’effetto del calore ed è facile scottarsi, tant’è che si
arrivano a diagnosticare fino a 60 casi/anno/100 000 abitanti.
Di solito si manifesta nell’età adulta, però può essere presente in pochissimi casi anche in età
pediatrica se associato a fattori di rischio come lo Xeroderma pigmentoso, il Nevo a Costume da
bagno, la Sindrome del Nevo Displastico Familiare. Queste sono tutte condizioni dovute da un lato
alla mancanza degli enzimi riparativi delle mutazioni del DNA e dall’altro alla presenza di numerosi
nevi displastici che aumentano la probabilità di trasformazione in un melanoma.

Il melanoma può formarsi:

1. de novo, cioè senza la presenza di un nevo precedente;
2. da un nevo melanocitico congenito o acquisito;
3. da complicazioni di un nevo displastico;
4. dall’evoluzione di un nevo blu, soprattutto nella sua variante cellulata perché in genere il
nevo blu è una lesione benigna.
Cause
Le cause sono simili a quelle dei carcinomi della cute, cioè l’esposizione ai raggi UV ma intensa e
saltuaria (non cronica e prolungata come i carcinomi), fattori genetici favorenti, fattori etnici, e
naturalmente la valutazione ispettiva della lesione che prevede delle alterazioni che sono state ben
codificate con l’acronimo ABCDE che indica:

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 A. asimmetria
B. margini irregolari (border)
C. pigmentazione irregolare (color)
D. diametro > o = 5 mm
E. rilevatezza (elevation)

Per quanto riguarda la pigmentazione irregolare del melanoma si possono avere delle aree
fortemente pigmentate accanto a delle aree normalmente pigmentate, quindi c’è una grande
irregolarità.
Bisogna tener ben presente che si possono anche avere delle aree apigmentate, quindi prive di
colorazione, o addirittura nevi completamente apigmentati. Questo non è assolutamente un
elemento favorevole, anzi, può indurre a errori diagnostici perché una lesione non pigmentata non
fa pensare subito a una lesione melanocitaria. Inoltre, è probabile che si tratti di una lesione
pigmentata che, provocando una reazione immunitaria e una flogosi, è andata incontro ad una sorta
di involuzione con perdita di pigmentazione.
Ciò non vuol dire assolutamente che la progressione della lesione si sia fermata, la lesione infatti
procede lo stesso pur essendo apigmentata perché gli elementi neoplastici continuano a proliferare.
Quindi, la lesione infiltra sempre più in profondità e quando si manifesterà una lesione espansa alla
superficie ci si troverà già di fronte a una variante estremamente maligna della lesione stessa.

Questa è la classica immagine alla valutazione clinica di un

melanoma che compare con asimmetria, margini irregolari e
pigmentazione irregolare con delle aree iperpigmentate associate
a aree normopigmentate.

Un concetto fondamentale del melanoma è che è caratterizzato da due fasi di crescita: la fase di
crescita radiale o orizzontale e la fase di crescita verticale.

Fase della crescita radiale

La fase della crescita radiale è la fase in cui deve essere fatta la diagnosi per arrivare all’exèresi
chirurgica precoce e all’eliminazione del melanoma perché la crescita è indolente e lenta ma
progressiva.
Il melanoma può essere in situ (limitato all’epidermide) o associato a una piccola invasione nello
spazio compreso tra le papille dermiche (microinvadente): quando è in situ viene anche chiamata
melanosi pre-cancerosa, perché si ha un aumento delle cellule melanocitarie a livello della parte
basale dell’epidermide, o iperplasia atipica melanocitica, nel senso che vi è un aumento del
numero dei melanociti che però hanno caratteristiche di atipia.
La progressione consiste nella microinvasione e quindi nella crescita verticale.

Istologicamente, nella prima fase i melanociti crescono mantenendo una morfologia che è
sovrapponibile a quella di un melanocita normale. Si possono avere dei melanociti singoli o
radunati in piccoli gruppi che occupano tutto lo spessore dell’epidermide fino allo strato corneo, a
differenza della displasia che occupa solo lo stato basale.
In questa fase si può assistere alla regressione immunologica e clinica, che però è molto pericolosa
perché a questa si accompagna un’evoluzione in crescita verticale dal momento che la neoplasia
continua a procedere.
12
Le cellule sono di tipo epitelioide con atipie abbastanza uniformi. È quindi importante la diagnosi
differenziale con un nevo displastico che è caratterizzato da atipie random, diffuse in maniera
irregolare.
Si ritrovano tutti i segni delle atipie: polimorfismo nucleare, ipercromatismo nucleare, mitosi in 1/3
dei casi. Quando invece vi sono delle mitosi nel derma è un segno di crescita verticale.

Diagnosi differenziale tra melanoma nella fase di crescita radiale e nevo displastico
Nel melanoma vi è l’epidermide irregolarmente ispessita, mentre nel nevo displastico vi è un
allungamento regolare delle papille.
Nel melanoma abbiamo un infiltrato “band-like”, a bande lunghe, mentre l’infiltrato del nevo
displastico è a chiazze.
Chiaramente il nevo displastico non dà regressione perché è un’atipia, non una neoplasia vera e
propria. L’elemento importante è che nella displasia non ci sono mitosi.
Nel melanoma, invece, vi è un’area di regressione con l’ispessimento fibroso dell’epidermide e
ci sono rare mitosi nell’epidermide. È importante quindi analizzare se ci sono mitosi
nell’epidermide, infatti se queste sono completamente assenti si tratta di una displasia limitata allo
strato basale, se invece sono presenti ci si trova di fronte a una neoplasia.

Fase della crescita verticale

Il melanoma a crescita orizzontale naturalmente procede e acquisisce capacità cancerogena verso
il derma con mitosi a questo livello.
La crescita verticale si associa alla possibilità di metastasi a distanza quando la crescita verticale
raggiunge quella zona al confine tra il derma papillare e reticolare in cui compaiono le strutture
vascolari e linfatiche.
La lesione può anche estendersi all’esterno, andando a protrudere: in questo caso diventa una
lesione nodulare. Questo può anche far pensare ad una variante del melanoma, ovvero il
melanoma nodulare che cresce direttamente nel derma profondo, in maniera completamente
distaccata dall’epidermide. Si tratta di una variante estremamente maligna del melanoma in quanto
non è possibile fare una diagnosi precoce perché non ha un’iniziale crescita orizzontale.
In generale, infatti, tutte le varianti del melanoma si caratterizzano per la modalità di crescita
descritta, divisa in una fase di crescita orizzontale e una verticale, tranne il melanoma nodulare che
possiede solo la crescita verticale.

Il nodulo può essere pigmentato o amelanotico, può ulcerare e sanguinare e questo chiaramente è
un segno di malignità della neoplasia.
Può dare delle metastasi cutanee, quindi vicine alla lesione primitiva (satellitosi), o ai linfonodi
regionali. Inoltre, è vero che metastatizza per via linfatica, ma non è esclusa la possibilità di
metastasi per via ematogena, quindi, è possibile che già alla diagnosi iniziale vi siano delle
metastasi e tra le sedi più frequenti c’è il SNC, il fegato e i polmoni.

Quando il melanoma cresce verticalmente, cresce in maniera distruttiva infiltrando e invadendo i

tessuti adiacenti. La lesione si ulcera e va incontro a necrosi a causa dell’indice mitotico elevato.

Le cellule perdono la loro normale forma (dendritica) e assumono forma epitelioide o addirittura
forma fusata, assumendo le caratteristiche istologiche di un sarcoma perché le cellule diventano
sempre più sdifferenziate assomigliando a delle cellule di origine mesenchimale. Quindi, un
melanoma in crescita verticale profonda può entrare in diagnosi differenziale con un sarcoma di
varia derivazione.
Le atipie sono importanti e molto prominenti, come anche l’alterazione della morfologia nucleare
con un pleomorfismo nucleare severo, tanto che il nucleo con queste deformazioni può anche
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mimare la presenza di inclusioni citoplasmatiche nel nucleo. In realtà non si tratta di inclusioni di
citoplasma, ma è il nucleo stesso che è talmente irregolare che nel momento in cui si va a fare una
sezione trasversale sembra che parte del citoplasma compaia all’interno della matrice nucleare.
Ovviamente tanto più la neoplasia è profonda nel derma tanto più le mitosi sono frequenti.

Nella diagnosi differenziale con altre neoplasie, il melanoma si distingue per la presenza di alcuni
marcatori specifici: HMB45 o MART-1, marcatori specifici della cellula melanocitaria. Il
melanoma, inoltre, può essere anche positivo per la vimentina o l’S-100. Quest’ultimo è un
marcatore aspecifico ma è indicativo dell’origine embriologica di queste cellule dalla cresta neurale,
mentre la vimentina è un marcatore delle cellule mesenchimali.
Quindi, se ad esempio l’HMB45 è negativo mentre la vimentina è positiva, si può pensare a un
sarcoma, così come se l’S-100 è positivo si può pensare a uno schwannoma maligno. Questo
polimorfismo nucleare, insieme alla tendenza a trasformarsi in elementi fusati che mimano le
cellule di uno schwannoma maligno in assenza di una positività specifica per antigeni come
HMB45 O MART-1, chiaramente pone il problema della diagnostica differenziale.
È possibile anche considerare la diagnosi differenziale con un carcinoma spinocellulare anaplastico,
dal momento che il melanoma può infiltrare il derma e perdere la sua morfologia cellulare, per cui è
importante in questo caso andare a fare una marcatura con un anticorpo anti-citocheratine per
escludere il carcinoma.

A sinistra è possibile osservare la

crescita radiale del melanoma che si
trova a livello dello spessore
dell’epidermide, invadendo anche il
derma, in particolare le papille
dermiche. Si può osservare anche un
infiltrato infiammatorio reattivo.

A destra invece si ha un esempio di

crescita verticale, dove si possono
osservare dei nidi di proliferazione
cellulare profondi nel derma. In
basso a sinistra è visibile anche un
elemento gigante plurinucleato che
si presenta quando il tumore diventa
maligno.

Stadiazione
La stadiazione del tumore tiene conto dello spessore, per capire quanto in profondità si estende la
lesione, dell’invasione linfonodale, della presenza di un’ulcerazione e della presenza di metastasi
alla prima diagnosi.
Entità clinico-patologiche
Vi sono 4 entità clinico-patologiche che si differenziano tra loro per caratteristiche cliniche
specifiche (sede anatomica, età di insorgenza) che si associano a entità isto-patologiche specifiche.
Si distinguono:
- lentigo maligna-melanoma: la lesione nasce come lentigo maligna, una sorta di lesione in
situ, e può procedere diventando infiltrante e trasformandosi in melanoma
- melanoma maligno a crescita superficiale: non è indicativo solo di una crescita radiale del
melanoma ma si tratta del melanoma più comune che cresce inizialmente in maniera
orizzontale per poi progredire in senso verticale
- melanoma maligno acrale-lentigginoso
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 - melanoma nodulare.
È importante ricordare che per i primi 3 è possibile distinguere le due fasi di crescita, mentre nel
caso del melanoma nodulare è presente solo la crescita verticale.

Lentigo maligna
La lentigo maligna è tipica del paziente anziano ed è localizzata quasi esclusivamente nelle aree del
viso, in particolare nella zona delle tempie e della fronte. A differenza del melanoma tipico, è una
lesione che si crea nella cute che è danneggiata cronicamente da raggi UV.
Si mostra come una macula piatta, a margini irregolari, che diventa sempre più estesa, variamente
pigmentata, con aree di depigmentazione che corrispondono alle aree di regressione. Ha tutte le
caratteristiche definite per un sospetto di tumore maligno, ma ha uno sviluppo molto lento, infatti si
può presentare già 10-15 anni prima della trasformazione della lentigo maligna (lesione in situ) in
melanoma.

Istopatologia
Nella prima fase di lentigo maligna la lesione è formata da melanociti dendritici, con atipie, spesso
fusati. Queste cellule si organizzano a palizzata e possono coinvolgere anche gli epiteli annessiali.
L’epidermide sovrastante è atrofica e presenta elastosi solare, cioè tutte quelle modificazioni dovute
all’esposizione ai raggi UV.

Quando la lesione diventa un melanoma si ha l’invasione da parte delle cellule melanomatose

multifocale, con variazione della morfologia classica di tipo dendritico che diventa sarcomatosa,
tanto che il melanoma maligno profondo e indifferenziato veniva anche chiamato sarcoma a cellule
chiare, neoplasia maligna mesenchimale.

È possibile osservare l’epidermide atrofica,

l’invasione dei melanociti atipici e
l’omogeneizzazione della componente elastica
che denota elastosi.

Bisogna stare molto attenti a non confondere

l’atipia con degli artefatti da fissazione che
portano a svuotamento delle cellule.

15
 In questo caso si tratta già di un melanoma.
Infatti, è possibile vedere tante mitosi nel derma,
un notevole polimorfismo cellulare e la
comparsa di cellule fusate, spindle cell, che
denotano sempre una malignità.

Melanoma maligno a crescita superficiale

La variante più comune è il melanoma maligno
a crescita superficiale. Si presenta soprattutto negli arti inferiori nelle donne e negli uomini a livello
del dorso. Si presenta come una macula o placca piatta e desquamata con tendenza ad assumere
un aspetto nodulare quando diventa verticale, perché anche in questo caso sono presenti le due
forme di crescita. La forma è irregolare e la pigmentazione è variabile.
In questo caso, così come si noterà nel melanoma nodulare, si possono avere anche delle aree
amelanotiche o ipopigmentate.
In generale, quindi, anche in questa variante c’è tutto ciò che è stato descritto precedentemente. Ciò
che la contraddistingue sono la sede e la progressione che è più rapida rispetto alla lentigo maligna.

Istopatologia
È presente una proliferazione di melanociti atipici, non dendritici, singoli o in nidi, prima a tutto
spessore dell’epidermide, successivamente le cellule occupano gli spazi compresi tra le creste
epidermiche ed infine si ha l’invasione dello strato sottostante con appiattimento delle creste.

In questa immagine è visibile un’attività molto

importante a livello della giunzione, con atipia
a tutto spessore dell’epidermide.

Questa immagine invece rappresenta la

fase di crescita verticale. Non c’è nessuna
differenza tra questo quadro e quello visto
precedentemente che deriva dalla lentigo
maligna.
Tuttavia, conoscere la variante è
importante per fare una diagnosi precoce:
se si ha una lesione pigmentata a livello del
16
viso, per esempio, ci si orienta verso la diagnosi di lentigo maligna; mentre se è presente sul dorso o
sulle gambe ci si orienta verso una variante più convenzionale.
Anche in questo caso ci sono cellule epitelioidi, molto grandi, plurinucleate con mitosi.

Melanoma maligno acrale lentigginoso

La forma acrale lentigginoso è più frequente nelle estremità, quindi a livello della pianta del piede
e delle mani. È caratterizzata da una iperplasia, quindi un aumento dello spessore dell’epidermide,
e le creste dell’epidermide diventano molto allungate e approfondite nel derma.
E’ presente acantosi dovuta all’ispessimento dello strato spinoso.
Anche in questo caso sono presenti melanociti atipici: dendritici o epitelioidi, giganti, nella regione
basale dell’epidermide. Si ritrova inoltre la presenza di nidi a livello della giunzione e l’invasione a
cellule fusate.

Si vede chiaramente l’acantosi, l’aumento dello

spessore dello strato corneo, l’approfondimento
delle creste nel derma, l’attività giunzionale
importante con melanociti displastici e invasione
dello spazio tra le creste.

Melanoma maligno nodulare

Il melanoma maligno nodulare è il più aggressivo e si differenzia rispetto agli altri perché in questo
caso non ci sono segni premonitori della presenza di un melanoma, che si presenta già profondo, già
nella fase di crescita verticale. Può essere distinto dalla fase di crescita verticale di un melanoma
convenzionale perché in un melanoma a crescita superficiale le cellule neoplastiche sono presenti
anche nell’epidermide: c’è una continuità di crescita dell’epidermide verso il derma profondo. In
questo caso, l’epidermide è completamente priva di cellule neoplastiche perché la neoplasia è solo
profonda. Non si può confondere una fase profonda di un altro melanoma con un melanoma
nodulare perché in questo caso l’epidermide non è coinvolta.
La prognosi è infausta.
L’età di insorgenza è tra i 50-60 anni con una sede preferenziale a livello del tronco e degli arti.
È nodulare, spesso è ulcerato perché è maligno.
Può essere amelanotico quindi può entrare in diagnosi differenziale con altre neoplasie di origine
mesenchimale o neoplasie vascolari, angiosarcomi o sarcomi di altra natura.

Istopatologia
Non ci sono melanociti intraepidermici. Sono presenti tantissimi tipi cellulari, in quanto essendo
estremamente maligno è un tumore anaplastico. Si ritrovano cellule epitelioidi, grandi, rotonde, con
pigmentazione variabile, con mitosi atipiche, fusate, ovalari con processi citoplasmatici (cellule
mesenchimali-simili), elementi pleomorfi con cellule giganti.

N.D.S.La prof afferma che quando si descrive l’istopatologia del melanoma maligno si può parlare
di tutto ciò che è associato logicamente a una qualsiasi neoplasia maligna. Ciò che è più difficile
ricordare sono le modalità di progressione e le varianti.

17
 Sezione tangenziale in cui l’epidermide è
molto sottile, soprattutto non occupata da
melanociti atipici. Vi sono solamente dei
noduli molto profondi nel derma.

Anche qua si vede l’epidermide sottile

e noduli profondi nel derma. È
possibile osservare anche cellule
giganti plurinucleate, perché la
citologia è estremamente variabile.

Anche in questo caso si nota

l’epidermide completamente libero da
elementi neoplastici. Si può notare
anche l’architettura storiforme che
richiama un’architettura tipica delle
malattie mesenchimali maligne, quindi
dei sarcomi.

Qua si notano l’estrema variabilità cellulare e i nucleoli

ipercromatici con nuclei polimorfi.

18
 Questo è un melanoma amelanotico, non
pigmentato. Quindi in questo caso per fare
diagnosi è bene andare a vedere anche i
marcatori, come le citocheratine, l’HMB45,
l’S100.
Si notano inoltre un gran numero di mitosi
atipiche.

Il melanoma convenzionalmente si trova sulla cute esposta, ma può essere presente anche sulla cute
non esposta e in sedi differenti, ovviante più rare: orbita, cavità nasale (dove può entrare in diagnosi
differenziale con altre neoplasie come schwannomi, meningioni, paragangliomi), uretra, regione
anale, vagina, vulva. Raramente lo si ritrova nella meninge, nell’esofago, nello stomaco, nei
bronchi, nel surrene.
Chiaramente la localizzazione in questi organi è associata a una prognosi infausta perché non è
possibile diagnosticare la neoplasia precocemente.

Fattori prognostici
- Diagnosi istologica
- Fase di crescita: la fase di crescita orizzontale ha una prognosi meno maligna rispetto alla
fase di crescita verticale
- Spessore e livello di invasione: sono molto importanti tanto che sono stati individuati dei
numeri che permettono di capire quanto è profonda l’espansione del melanoma e che livello
occupa. Si considerano l’epidermide e il derma divisibili in livelli: il primo livello è
rappresentato dall’epidermide, il secondo dalla giunzione dermo-epidermica, il terzo dal
derma papillare, il quarto dalla giunzione tra derma papillare e reticolare, l’ultimo dal derma
reticolare. La prognosi varia a seconda dell’invasione del tumore in uno di questi livelli.
Tuttavia, ciò non è sufficiente, perché è necessario quantificare l’estensione anche in termini
di micron per capire quanto si approfonda la neoplasia (spessore).
- Mitosi
- Presenza o assenza di regressione e di infiltrato infiammatorio: la presenza di infiltrato
infiammatorio, essendo un segno di reattività, è un fattore positivo della diagnosi
- Apoptosi
- EGF espressa alla superficie delle cellule

Livello di invasione (classificazione di Clarke)

Secondo la classificazione di Clarke possiamo definire il livello di invasione:
- Livello 1: melanoma in situ
- Livello 2: derma papillare con cellule singole
- Livello 3: area del plesso capillare superficiale. È molto importante perché rappresenta il
cut-off tra una prognosi meno maligna e una più aggressiva

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 - Livello 4: derma reticolare. È associato a una prognosi maligna perché sono state già
oltrepassate le strutture vascolari
- Livello 5: coinvolgimento del tessuto adiposo.
Questi sono i livelli di Clarke con
associata la sopravvivenza. Ciò
vuol dire che è molto importante
fare una diagnosi di melanoma
quando si è ancora a livello del
derma papillare superficiale, cioè
al livello 2. Infatti, già quando si
inizia ad avere contatto con la
rete capillare superficiale, si passa
dal 93% al 71% di
sopravvivenza a 10 anni che poi
cala drasticamente passando ai
livelli successivi.
Sempre in questo grafico, viene
calcolata la sopravvivenza a 10
anni calcolando gli indici di
invasione millimetrica secondo Breslow.

Volume della neoplasia (classificazione di Breslow)

In questo caso la valutazione viene fatta al microscopio ottico dove è presente una lente
millimetrica con cui il patologo misura la presenza delle cellule neoplastiche partendo dallo
strato granuloso superficiale dell’epidermide fino a dove si estende la proliferazione delle
cellule neoplastiche. Quindi si ha una vera e propria misura in millimetri, un valore molto
importante che permette di distinguere diversi stadi:
- 1A, < 1mm (a 7 anni, sopravvivenza 95%)
- 1B, basso rischio, <1.69 mm (a 7 anni, 88%)
- 2, rischio moderato, 1.70-3.99 mm (a 7 anni, 61%)
- 3, alto rischio, 4 mm (a 7 anni, 32%)

Si vede che già passando dallo stadio 1A allo stadio 2 la sopravvivenza è quasi dimezzata; quindi, è
molto importante fare una diagnosi precoce. La diagnosi, infatti, deve essere fatta quando il
melanoma è in situ o ha appena iniziato l’infiltrazione dello strato sottostante.

Questa è la stadiazione clinica, che considera

lo spessore o profondità del tumore e
l’eventuale associazione al coinvolgimento dei
linfonodi e alla

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