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SIMPOSIO S.I.C.S.S.O. in S.O.I.

Milano, 24 Novembre 2005

LE CHERATITI MICROBICHE
SIMPOSIO S.I.C.S.S.O. in S.O.I.
Milano, 24 Novembre 2005

LE CHERATITI MICROBICHE

Vincenzo Sarnicola, Luigi Conti,


Deborah Ballerini, Chiara Signori,
Luigi Fontana*, Gabriella Parente*, Giorgio Tassinari*

Unità Operativa di Oculistica, Ospedale Misericordia, Grosseto


*Unità Operativa di Oculistica, Ospedale Maggiore, Bologna

Editore
© Copyright 2005
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ISBN 88-86193-56-4

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CONSIGLIO DIRETTIVO

PRESIDENTE
Prof. Vincenzo Sarnicola - Grosseto

VICEPRESIDENTE
Prof. Leonardo Mastropasqua - Chieti - Pescara

SEGRETARIO
Dott. Alberto Montericcio - Trapani

TESORIERE
Dott. Luigi Conti - Grosseto

CONSIGLIERI

Dott. Vincenzo Napoli - Salerno

Dott. Matteo Piovella - Monza

Dott. Giustino Boccassini - Roma

Dott. Giancarlo Caprioglio - Venezia

Dott. Antonio Mocellin - Lecce

RAPPORTO CON LE BANCHE DEGLI OCCHI


Dott. Luigi Fontana - Bologna

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INDICE

Prefazione Pag. 9

Capitolo 1
LE CHERATITI BATTERICHE " 11

Capitolo 2
LE CHERATITI MICOTICHE " 41

Capitolo 3
LA CHERATITE DA ACANTHAMOEBA " 55

Capitolo 4
DALLA DIAGNOSI ALLA TERAPIA MEDICA " 63
Strategie diagnostico-terapeutiche per il trattamento
delle cheratiti microbiche

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PREFAZIONE

Cari colleghi e soci S.I.C.S.S.O.,


anche quest’anno riusciamo a mantenere l’impegno di pubblicare, in occasione
dell’85° Congresso Nazionale S.O.I. di novembre, l’attesa monografia. Dico attesa
perché numerosi ed incoraggianti sono stati i riscontri delle precedenti pubblicazio-
ni. L’appuntamento con una «review» è apprezzato da molti colleghi perché consente
un pronto e facile approccio al problema, sicuri di non trascurare l’aggiornamento.
Anche le aziende sponsor si dimostrano disponibili, consentendone la realizzazione.
Quest’anno ringraziamo la sempre presente e generosa SIFI, che accompagna con
attenzione e puntualità lo sviluppo dell’Oftalmologia in Italia.
Perché «Le cheratiti microbiche»? Ci è sembrato giusto concludere il capitolo delle
infezioni corneali, già avviato lo scorso anno con la cheratite erpetica. La scelta è
stata anche in considerazione del fatto che lo scorso Congresso Nazionale
S.I.C.S.S.O. di Venezia ha avuto come «main subject» le cheratiti batteriche, le fungi-
ne, la cheratite da Acanthamoeba, rendendo il lavoro più puntuale e opportuno. Que-
sto lavoro esce in concomitanza con l’elezione del nuovo Consiglio S.I.C.S.S.O., che
personalmente considero come «fresca linfa vitale» in aiuto allo sviluppo di questa
giovane società, che continua a porsi obiettivi importanti. Personalmente ringrazio
tutti i componenti del nuovo Consiglio per aver messo a disposizione la propria pro-
fessionalità, il proprio lavoro, il proprio tempo. Concludo sperando che anche questa
monografia Vi soddisfi come le precedenti ed auguro una buona lettura.

Vincenzo Sarnicola

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CAPITOLO 1

Le cheratiti batteriche
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini
Unità Operativa di Oculistica, Ospedale Misericordia, Grosseto

Le cheratiti batteriche rappresentano esterne. Le palpebre, il film lacrimale,


un’urgenza-emergenza oculistica in l’epitelio corneale e la flora batterica sa-
quanto possono evolvere verso una profita svolgono un complesso gioco di
perforazione corneale ed un’endoftalmi- squadra che evita e contiene l’infezione
te. Non sono caratterizzate da segni spe- batterica, ma il sopraggiungere di un
cifici. La diagnosi viene effettuata in se- meccanismo che mina questo team con-
guito ad un’attenta anamnesi, un corretto sente la vulnerabilità del sistema con
inquadramento clinico ed un adeguato l’insorgenza dell’infezione batterica.
lavoro di laboratorio per identificare il L’eccessiva esposizione corneale per ma-
germe e garantire un’antibioticoterapia leocclusioni palpebrali, la cattiva distri-
mirata. Meno frequentemente la terapia è buzione del film lacrimale per rarità del-
chirurgica, volta al ripristino delle difese l’ammiccamento e perdita del tono pal-
della superficie oculare (innesto di mem- pebrale, disordini di produzione quanti-
brana amniotica, tarsorrafia ecc.), o al- tativi e qualitativi delle lacrime, altera-
l’eradicazione dell’infezione. Più fre- zioni del loro sistema di drenaggio, sono
quentemente bisogna ricorrere ad una tra le principali cause promuoventi una
cheratoplastica quando gli esiti cicatri- cheratite infettiva. Le lacrime hanno un
ziali, sequele di queste gravi infezioni, ruolo batteriostatico e battericida per la
condizionano il visus. presenza di immunoglobuline, dei fattori
del complemento, di enzimi quali il liso-
zima, la lattoferrina, la betalisina, la ce-
FATTORI DI RISCHIO (Tab. I) ruloplasmina. Le blefariti croniche deter-
minano un’alterazione del film lacrimale
La superficie oculare costituisce una del- che, in concomitanza anche con un mini-
le più importanti difese dalle infezioni mo trauma corneale, facilitano l’insor-

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

TABELLA I
FATTORI DI RISCHIO

Oculari Sistemici
Traumi corneali Diabete
Lenti a contatto Alcolismo cronico
Erosioni epiteliali ricorrenti Malnutrizione
Sindrome da occhio secco Patologie del collagene
Maleocclusioni palpebrali Patologie reumatiche
Blefariti croniche Immunodeficienza
Uso indiscriminato di antibiotici topici
Chirurgia bulbare

genza di una cheratite batterica. Malattie ma, facilitare lo sviluppo di una cheratite
sistemiche come quelle reumatiche, che batterica selezionando batteri resistenti.
determinano il quadro dell’occhio secco, In questi casi si sviluppano ulcere cor-
o malattie che provocano immunodefi- neali gravi e spesso resistenti alla terapia
cienza come l’AIDS, rappresentano altre medica. Altro fattore di rischio è rappre-
condizioni promuoventi. L’epitelio cor- sentato dall’ambiente di lavoro. Le che-
neale gioca un ruolo centrale nella pato- ratiti batteriche sono più frequenti negli
genesi dell’infezione batterica. La mag- agricoltori nei quali evidentemente la
gior parte dei batteri non è in grado di at- possibilità di un trauma, più o meno im-
traversare la barriera epiteliale se non in portante, in associazione con il contatto
concomitanza di un trauma. Solo alcuni con liquidi contaminati è più facile. Il
batteri (Gonococco, Corynebacterium contatto con liquidi contaminati di medi-
diphteriae, Haemophilus aegyptius, Li- camenti topici non adeguatamente pro-
steria monocytogenes) sembrano essere tetti da conservanti è stato in passato
capaci di attraversare l’epitelio integro. causa di cheratiti iatrogene. L’uso delle
Per questo motivo un trauma epiteliale, lenti a contatto rappresenta il più fre-
anche se di modesta entità, gioca un ruo- quente fattore di rischio di un’infezione
lo spesso determinante. La flora batterica batterica. L’incidenza d’infezione ripor-
saprofita modula la replicazione batteri- tata in letteratura è pari a 0,02% per le
ca attraverso la produzione di batterio- lenti a contatto rigide, a 0,04% per le gas
chine che inibisce la produzione dei permeabili e per le morbide giornaliere,
Gram- e dello pneumococco. L’uso inap- mentre il rischio sale allo 0,2% con l’uso
propriato di antibiotici, per lungo perio- delle lenti permanenti essendo più fre-
do, può distruggere la flora batterica sa- quente il loro impiego notturno. L’infe-
profita e, in occasione di un microtrau- zione è molto meno frequente, ma sem-

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Le cheratiti batteriche

pre possibile, anche nei portatori di lenti PATOGENESI


usa e getta. Si ritiene che un portatore
abituale di lenti a contatto abbia un ri- Le cheratiti batteriche possono essere
schio di sviluppare una cheratite infetti- causate da una varietà di microorganismi
va, nella sua vita, del 1,5%. L’uso non (Tab. II). Mentre le infezioni da Stafilo-
corretto delle lenti, la scarsa igiene sono cocchi e da Pseudomonas sono le più co-
spesso alla base della cheratite. Le ma- muni in Europa e negli Stati Uniti, l’infe-
lattie della superficie oculare e tutte le zione streptococcica (in particolare da S.
condizioni che ne inducono una riduzio- pneumoniae) è la causa più frequente di
ne delle difese, come il diabete, l’alcoo- cheratite batterica nei paesi in via di svi-
lismo, la malnutrizione, possono essere luppo. Non è noto quale sia la quantità
associate ad un aumento dell’incidenza minima di microorganismi che possa
delle cheratiti batteriche. La metaplasia causare un’infezione corneale. Teorica-
squamosa degli epiteli, l’instabilità del mente anche solo un microorganismo
film lacrimale, le alterazioni del glicoca- può dare origine ad un’infezione cornea-
lice incoraggiano la replicazione batteri- le. E’ stato dimostrato su modelli animali
ca e consentono il superamento dell’epi-
telio per lo sviluppo della cheratite. An-
TABELLA II
che la distrofia epiteliale della membrana
basale, la distrofia a lattice, le cherato- AGENTI EZIOLOGICI PIU’ COMUNI
congiuntiviti atopiche, provocando ero-
Gram + 50-90%
sioni epiteliali ricorrenti, possono pro-
• Cocchi S. aureus 11-30%
muovere cheratiti batteriche. Un’elevata
S. coagulasi – 5-40%
incidenza (2-5%) di cheratiti batteriche
S. pneumoniae 5-25%
è, inoltre, descritta nei lembi trapiantati,
S. viridans 1-15%
a causa di una preesistente contamina-
• Bacilli Corynebacterium 1-5%
zione del lembo, dello stato neurotrofico,
Propionibacterium 1-5%
delle suture, dell’uso di lenti a contatto e
Mycobacterium 1-2%
del prolungato uso di steroidi ed antibio-
tici locali.
Gram – 10-50%
Cheratiti batteriche sono state descritte • Bacilli P. aeruginosa 5-45%
dopo cheratotomia radiale e LASIK S. marcescens 1-8%
(0,01-0,05%). L’infezione corneale può P. mirabilis 1-5%
avvenire nel primo periodo postoperato- Altri 1-10%
rio o dopo molti anni dall’intervento. Ir- • Cocco-
regolarità epiteliali, instabilità del film bacilli H. influenzae 1-6%
lacrimale, ferite a becco, erosioni ricor- Moraxella 1-5%
renti, ipoestesia corneale possono predi- • Cocchi Neisseria 1%
sporre alle infezioni corneali.

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

che 50 Pseudomonas aeruginosa o 100 proteasi sono gli unici che possono pene-
S. aureus possono dare inizio ad un’infe- trare attraverso la superficie corneale in-
zione corneale. tatta. Tra questi batteri si annovera la
La cheratite batterica si verifica quando i N. gonorrhoeae, la N. meningitidis, il
microorganismi prevalgono sulle difese C. diphtheriae, l’H. aegyptius e la L. mo-
dell’ospite. L’agente patogeno aderisce nocytogenes.
alla superficie corneale lesionata, impe- Svariati mediatori solubili e cellule in-
dendo la normale distribuzione del film fiammatorie possono essere indotti dal-
lacrimale. I batteri aderiscono ai bordi l’invasione batterica, causando l’infiam-
danneggiati delle cellule epiteliali cor- mazione corneale con eventuale distru-
neali (glicocalice epiteliale) e alla mem- zione tissutale. I microorganismi nelle
brana basale o direttamente allo stroma lamelle stromali anteriori producono en-
(componenti della matrice extracellulare, zimi proteolitici che distruggono la ma-
come la fibronectina, il collagene e la la- trice stromale e le fibre collagene.
minina) mediante le adesine batteriche. I mediatori solubili dell’infiammazione
La fibronectina agisce come recettore comprendono il sistema formante la chi-
per l’acido lipoteicoico dello S. aureus. nina, il sistema fibrinolitico, le immuno-
Altri batteri come lo P. aeruginosa e la globuline, i componenti del complemen-
Neisseria aderiscono mediante i pili o to, le amine vasoattive, gli eicosanoidi, i
fimbrie, sottili proteine filamentose di neuropeptidi e le citochine. La produzio-
superficie. ne di citochine come il TNF-β e l’IL-1
L’invasione batterica inizia poche ore porta all’adesione e allo stravaso dei neu-
dopo la contaminazione esogena della trofili nei vasi limbari. Questo processo è
cornea lesa o dopo l’applicazione di lenti mediato da glicoproteine di adesione co-
a contatto contaminate. Due giorni dopo me le integrine, le selectine e da membri
l’infezione stromale, si verifica la massi- della superfamiglia delle immunoglobuli-
ma replicazione batterica. ne come le molecole di adesione intercel-
Dopo l’inoculazione, i batteri infiltrano lulare (ICAMs). Durante le cheratiti bat-
l’epitelio circostante e raggiungono lo teriche la molecola di adesione ICAM-1
stroma più profondo. Essi si accumulano (un ligando per le α2 integrine sulla su-
soprattutto ai margini periferici dell’in- perficie dei leucociti) è espressa a livello
filtrato o negli strati più profondi della delle cellule endoteliali vascolari limbari
parte centrale dell’ulcera. ed è aumentata localmente sulle cellule
L’invasione batterica all’interno della su- corneali. La dilatazione dei vasi sangui-
perficie delle cellule epiteliali è mediata gni della congiuntiva e del limbus è asso-
parzialmente dalle interazioni tra cellule ciata ad un aumento della permeabilità,
batteriche/proteine di superficie, invasi- che causa un essudato infiammatorio nel
ne, integrine, cellule epiteliali/proteine di film lacrimale e nella cornea periferica. I
superficie. I batteri in grado di rilasciare neutrofili polimorfonucleati penetrano al-

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Le cheratiti batteriche

l’interno della cornea lesionata attraverso importante del visus, anche nel caso in
un difetto epiteliale, ma soprattutto pro- cui l’agente eziologico venga eradicato
vengono dal limbus. L’arrivo delle cellule con successo. Nel caso in cui una chera-
infiammatorie si verifica entro poche ore tite batterica non venga trattata si può ve-
dall’infezione batterica, particolarmente rificare il drammatico quadro della
nell’area infetta. Al momento dell’accu- perforazione corneale, con conseguente
mulo dei neutrofili nel sito di infezione sviluppo di endoftalmite.
viene rilasciata una maggiore quantità di
citochine, leucotrieni e componenti del
complemento. Conseguentemente i ma- CLINICA
crofagi iniziano a migrare a livello cor-
neale per fagocitare i batteri e i neutrofili. I segni e i sintomi della cheratite micro-
Un’estesa infiammazione stromale porta bica sono variabili e dipendono dalla vi-
alla degradazione proteolitica dello stro- rulenza dell’agente eziologico, dalla du-
ma e alla necrosi liquefattiva tissutale. La rata dell’infezione, dalle condizioni cor-
progressione della cheratite batterica di- neali preesistenti, dallo stato immunita-
pende da due fattori fondamentali: la vi- rio dell’ospite e dall’uso precedente di
rulenza dell’organismo infettante e la di- antibiotici e di corticosteroidi. Il quadro
fesa dell’ospite. clinico della maggior parte delle cheratiti
Per esempio, microorganismi molto vi- batteriche di solito ha inizio con una ra-
rulenti come lo Pseudomonas, lo S. au- pida insorgenza di dolore, fotofobia, calo
reus, lo S. pneumoniae, lo Streptococco del visus, iniezione congiuntivale, rea-
β-emolitico e il Gonococco causano ra- zione in camera anteriore e/o ipopion.
pida distruzione del tessuto, mentre altri Tuttavia forme di cheratiti causate da
microorganismi come i micobatteri non Mycobacterium non tubercolare si pos-
tubercolari, gli Stafilococchi coagulasi sono presentare con un quadro clinico
negativi, lo Streptococco viridans sono insidioso ed un decorso privo di sintoma-
solitamente associati a forme di cheratiti tologia importante. I segni clinici di soli-
meno aggressive. Alcuni batteri, come i to non permettono di distinguere l’agen-
Corynebacteria, che fanno parte della te eziologico. Non di meno, la diagnosi
normale flora congiuntivale, possono di- clinica è possibile quando è disponibile
venire patogeni opportunisti in occhi di una storia clinica evidente o il microor-
pazienti immunocompromessi. Le chera- ganismo si presenta con segni clinici ca-
titi batteriche possono coinvolgere qual- ratteristici, come avviene nel caso della
siasi settore della cornea, ma le infezioni cheratite da Pseudomonas in portatori di
che coinvolgono la parte centrale hanno lenti a contatto. Talvolta cheratiti da mi-
una prognosi peggiore. E’ molto proba- ceti o da Acanthamoeba possono causare
bile che la cicatrizzazione nella porzione quadri difficilmente differenziabili da ca-
centrale della cornea causi una perdita si di cheratiti batteriche.

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

La diagnosi differenziale delle cheratiti circostanze in cui si è verificata la com-


batteriche comprende quadri infettivi e parsa dei sintomi) e ai possibili fattori di
non infettivi di infiltrati corneali. I fun- rischio come infezioni da HSV, VZV,
ghi, i parassiti come l’Acanthamoeba, i precedenti episodi di cheratiti batteriche,
nematodi come l’Onchocerca possono precedenti interventi chirurgici oculisti-
causare un infiltrato corneale. I virus ci, uso di lenti a contatto, eventuali trau-
(HSV, VZV, EBV) producono degli infil- mi oculari ed occhio secco.
trati immunologicamente mediati che L’esame obiettivo deve comprendere la
possono assomigliare ad una cheratite misurazione dell’acuità visiva, l’esame
suppurativa. L’infiltrazione stromale non esterno e alla lampada a fessura. In molti
infettiva può essere associata con l’uso casi l’acuità visiva può essere compro-
di lenti a contatto o con la presenza di messa a causa del malessere del pazien-
antigeni provenienti da infezioni batteri- te, della fotofobia importante, della lacri-
che locali o sistemiche. Patologie siste- mazione e della presenza di infiamma-
miche, come disordini del collagene (ar- zione. E’ utile tuttavia documentare l’a-
trite reumatoide, LES), disordini vasco- cuità visiva, sincerandosi che il quadro
lari (poliartrite nodosa, granulomatosi di clinico giustifichi il visus.
Wegener) e altre patologie infiammatorie All’esame esterno l’oculista deve osser-
come la sarcoidosi possono essere causa vare l’aspetto del volto del paziente, le
di cheratiti infiltranti. Altre possibili cau- palpebre e l’ammiccamento, la congiun-
se sono rappresentate da disordini der- tiva, l’apparato lacrimale e la sensibilità
matologici (rosacea severa) e condizioni corneale, che è spesso trascurata e non
allergiche (cheratocongiuntivite vernale sempre adeguatamente valutata. Alla
e cheratocongiuntivite atopica). Traumi lampada a fessura si devono valutare i
corneali meccanici, chimici e termici margini palpebrali (disfunzione delle
possono complicarsi con infiltrati cor- ghiandole di Meibomio, ulcerazione, tri-
neali microbici o sterili. chiasi, anomalie od ostruzione dei punti-
L’esame clinico del paziente con sospet- ni lacrimali), il film lacrimale (occhio
ta cheratite batterica ha lo scopo di valu- secco), la congiuntiva (infiammazione,
tare eventuali fattori predisponenti o ag- alterazioni strutturali come follicoli, pa-
gravanti, di stimare la gravità del quadro pille, cicatrizzazione, cheratinizzazione,
clinico e soprattutto di iniziare una tera- presenza di membrane, pseudomembra-
pia medica adeguata nel minor tempo ne, ulcerazioni o cicatrici, ischemia lim-
possibile. In questi pazienti è fondamen- bare, corpi estranei), la sclera (infiamma-
tale innanzitutto un’anamnesi molto ac- zione, ulcerazione, cicatrizzazione/assot-
curata. E’ doveroso porre particolare at- tigliamento, noduli o ischemia) e la cor-
tenzione ai sintomi oculari (grado del nea (difetti epiteliali, cheratopatia punta-
dolore, presenza di occhio rosso, visione ta, edema, infiltrati/ulcerazione stromali,
annebbiata, fotofobia, durata dei sintomi, assottigliamento o perforazione). Devo-

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Le cheratiti batteriche

no inoltre essere attentamente valutati la eziologici più frequenti delle cheratiti da


localizzazione (centrale, periferica, peri- lenti a contatto (2/3 dei casi). Non ci so-
neurale, o adiacente ad una ferita chirur- no segni o sintomi patognomonici per in-
gica o traumatica), la densità, le dimen- dividuare l’agente eziologico responsa-
sioni, la forma (ad anello o con lesioni bile, esistono invece molti fattori che
satelliti) la profondità, le caratteristiche possono alterare la presentazione clinica
dell’infiltrato (suppurativo, necrotico, come l’uso precedente di antibiotici o
molle, cristallino) e il colore dell’ulcera corticosteroidi topici o malattie sistemi-
corneale. Non deve inoltre essere trascu- che concomitanti. Nonostante ciò alcuni
rata l’osservazione dell’endotelio e di aspetti caratteristici dell’ulcera infiltran-
un’eventuale infiammazione della came- te possono fornire indicazioni sull’ezio-
ra anteriore (presenza di cellule, ipopion logia.
o fibrina). Altri segni molto importanti
sono la presenza di corpi estranei, di su-
ture esposte o rotte, segni di distrofie STAFILOCOCCHI
corneali (distrofie della membrana basa-
le o distrofie a lattice) e di precedenti in- Lo Stafilococco, il microorganismo
fiammazioni corneali (assottigliamento, Gram+ più comune, è presente normal-
cicatrizzazione o neovascolarizzazione). mente nella flora oculare. I batteri cre-
Il vitreo anteriore deve essere esaminato scono facilmente in mezzi di coltura co-
per escludere l’eventuale presenza di me colonie bianche perlacee.
un’endoftalmite. La cheratite da Stafilococco si verifica più
Le colorazioni con rosa bengala o con frequentemente in cornee già compro-
fluoresceina possono fornire ulteriori messe come nella cheratopatia bollosa,
informazioni, come la presenza di den-
driti, di pseudodendriti e di difetti epite-
liali. Segni clinici suggestivi di cheratite
batterica sono rappresentati da un infil-
trato denso stromale suppurativo (in par-
ticolar modo se di dimensioni maggiori
ad 1 mm) con margini indistinti, edema e
infiltrazione di cellule bianche nello stro-
ma circostante. Un difetto epiteliale è di
solito presente, anche se non necessaria-
mente.
Lo Pseudomonas, gli Stafilococchi e gli
Streptococchi sono gli organismi patoge-
Fig. 1
ni più comuni. Lo Pseudomonas e la Ser- Cheratite da Serratia marcescens in portatore di lenti
ratia marcescens (Fig. 1) sono gli agenti a contatto.

17
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

nella cheratite erpetica cronica, nella che- STREPTOCOCCHI


ratocongiuntivite sicca, nella rosacea ocu-
lare o nella cheratocongiuntivite atopica. La cheratite da S. pneumoniae si verifica
Lo Stafilococco aureus tende a produrre di solito dopo traumi corneali, dacrioci-
un’infiltrazione corneale rapidamente stiti, o infezioni della bozza filtrante.
progressiva e moderate reazioni in camera L’ulcera tende ad essere acuta, purulenta
anteriore con precipitati endoteliali ed e rapidamente progressiva con infiltra-
ipopion. Le lesioni corneali di solito sono zione profonda. La reazione in camera
rotonde od ovali con un denso infiltrato e anteriore è severa con ipopion marcato
bordi distinti (Fig. 2), ma occasionalmen- (Fig. 3) e fibrina retrocorneale. La perfo-
te si può sviluppare un microascesso stro- razione secondaria all’ulcera è comune.
male con bordi maldefiniti.
Lo Stafilococco non aureus solitamente
causa infezioni opportunistiche nelle NOCARDIA
cornee compromesse. Più dell’85% delle
colture ottenute da palpebre di soggetti Il N. asteroides cresce lentamente in co-
della popolazione normale risultano po- lonie bianche nei mezzi di coltura. Tende
sitive per lo Stafilococco non aureo. Gli a produrre un’ulcera non dolente dopo
Stafilococchi non aurei sono gli organi- microtraumi, particolarmente dopo l’e-
smi più frequentemente isolati nelle che- sposizione con suolo contaminato. I se-
ratiti batteriche. L’infezione tende a pro- gni caratteristici della cheratite da No-
gredire lentamente e gli infiltrati sono cardia includono fini infiltrati superficia-
solitamente superficiali. La reazione in li rilevati a corona. Le lesioni presentano
camera anteriore è lieve. un aspetto a «parabrezza crepato». La

Fig. 2 Fig. 3
Cheratite da Stafilococco aureus con presenza di in- Cheratite da Streptococco pneumoniae con ipopion.
filtrati multipli, di piccole dimensioni.

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Le cheratiti batteriche

cheratite da Nocardia spesso assomiglia marinum, M. flavescens, M. gordonae,


ad un’infezione fungina, con un contor- M. szulgai, M. avium-intracellulare,
no dall’aspetto filamentoso e lesioni sa- M. asiaticum, M. nonchromogenicum,
telliti o multifocali. M. triviale, M. abscessus e il M. mucoge-
nicum causino cheratite infettiva.
I micobatteri non tubercolari sono orga-
MICOBATTERI NON TUBERCOLARI nismi ubiquitari nel suolo e nell’acqua e
sono stati ritrovati nella normale flora
I micobatteri non tubercolari sono stati della cute, nell’espettorato e nella secre-
inizialmente classificati da Runyon in zione gastrica.
quattro gruppi in base alla velocità di La procedura chirurgica più frequente-
crescita in coltura e ai caratteri della pig- mente associata allo sviluppo di una che-
mentazione. ratite da micobatteri non tubercolari è la
I primi tre gruppi comprendono tutti i LASIK. Più precisamente il rischio di
micobatteri non-tubercolari a crescita sviluppare una cheratite microbica po-
lenta (richiedono circa 2-3 settimane per stLASIK è di 1 caso su 1000-5000, an-
formare colonie in coltura a temperatura che se l’incidenza reale è al momento
ambiente) a loro volta differenziati in ba- ancora sconosciuta. La fonte dell’infe-
se alla produzione di caroteinoidi pig- zione nei casi isolati è di solito scono-
mentati in: sciuta. Quasi in tutti i casi sono presenti
• Micobatteri fotocromogeni (gruppo I), infiltrati a livello dell’interfaccia, ele-
i quali producono un pigmento giallo mento che implica l’introduzione del-
solo dopo esposizione a sorgenti lumi- l’organismo nell’intraoperatorio. Tutta-
nose. via non può essere esclusa l’esposizione
• Micobatteri scotocromogeni (gruppo ambientale postoperatoria. Durante la
II), i quali producono un pigmento procedura chirurgica l’esposizione diret-
giallo anche nelle colture incubate al ta dello stroma corneale permette agli or-
buio. ganismi a bassa virulenza di bypassare la
• Micobatteri non fotocromogeni (grup- superficie oculare normale e i meccani-
po III), i quali non producono pigmenti smi di difesa epiteliale. Nel postoperato-
o ne producono modeste quantità. rio la presenza del flap può impedire alla
Il quarto gruppo comprende i micobatteri terapia antibiotica di penetrare e permet-
a crescita rapida, intendendosi con tale di- te quindi la diffusione dell’infezione lun-
zione microorganismi che danno luogo a go l’interfaccia. Fattori di rischio ag-
colonie non pigmentate entro 3-5 giorni. giuntivi che possono predisporre allo
Di questo gruppo, i Mycobacterium for- sviluppo di cheratiti da micobatteri non
tuitum e i M. chelone (gruppo IV) sono tubercolari, in pazienti sottoposti a LA-
più comunemente associati a malattie SIK, comprendono un’eccessiva mani-
oculari, sebbene sia noto che anche i M. polazione chirurgica del flap, difetti epi-

19
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

teliali e una precedente cheratotomia ra- PSEUDOMONAS


diale.
La cheratite da micobatteri non tuberco- Lo Pseudomonas aeruginosa è il più co-
lari è spesso associata con un corredo mune patogeno Gram- isolato dalle ulce-
sintomatologico ritardato, il dolore seve- re corneali e rappresenta la causa più fre-
ro può svilupparsi da 2 a 8 settimane do- quente di cheratite associata a lenti a
po l’esposizione al microorganismo. Le contatto (Fig. 4), caratterizzata da una ra-
lesioni possono essere singole o multifo- pida progressione, dalla presenza di den-
cali con reazione variabile a livello della si infiltrati stromali, dalla suppurazione
camera anteriore. marcata, dalla necrosi e dalla formazione
Un ritardo nella diagnosi è dovuto ad un di descemetocele fino alla perforazione
decorso clinico protratto ed alla diffi- corneale. La cornea non coinvolta pre-
coltà di isolare l’organismo. senta un aspetto «a vetro smerigliato» ed

Fig. 4
Cheratite da Pseudomonas aeruginosa bilaterale in giovane portatore di lenti a contatto (in alto). La terapia
antibiotica su indicazione dell’antibiogramma ha permesso la risoluzione del quadro clinico esitando in leu-
comi corneali invalidanti il visus (in basso).

20
Le cheratiti batteriche

una colorazione grigiastra dell’epitelio ne corneale. La congiuntivite e la cherati-


periferico. Nonostante la terapia, la che- te da N. gonorrhoeae necessitano di un
ratite può progredire rapidamente. Tal- trattamento aggressivo con ceftriaxone
volta, anche dopo apparenti migliora- per via sistemica a causa della loro ag-
menti del quadro clinico, si può verifica- gressività e dell’abilità di penetrare attra-
re una cheratolisi stromale con perfora- verso l’epitelio corneale intatto.
zione. Può essere presente un infiltrato
corneale anulare costituito da un accu-
mulo di polimorfonucleati (Fig. 5). Cep- BACILLUS
pi meno virulenti possono causare opa-
cità granulari multiple ed hanno un de- Il Bacillus cereus, un bacillo Gram+, è
corso più benigno. causa di una cheratite rapida e aggressiva.
La cheratite da B. cereus è caratterizzata
da un infiltrato stromale anulare con una
NEISSERIA rapida progressione verso lo stroma. La
perforazione corneale e l’estensione in-
Le cheratiti causate da N. gonorrhoeae o traoculare con distruzione dei tessuti è
N. meningitidis presentano di solito un mediata da specifiche esotossine.
decorso rapidamente progressivo con
congiuntivite iperpurulenta e chemosi.
Questi microorganismi sono diplococchi CHERATOPATIA CRISTALLINA
intracellulari obbligati Gram-. Le ulcere INFETTIVA
sono estremamente pericolose perché
possono causare rapidamente perforazio- Questo quadro patologico è caratterizzato
da un’infiammazione stromale minima
con opacità aghiformi che possono tro-
varsi a tutti i livelli dello stroma corneale,
con aspetto a fiocco di neve (Fig. 6). Gli
agenti eziologici più frequenti sono gli
Streptococchi α-emolitici. Altri possibili
agenti eziologici sono rappresentati dallo
S. pneumoniae, dallo S. epidermidis, dal
Peptostreptococcus, dall’H. aphrophilus
e dallo Pseudomonas e da Gram- come
l’Acinetobacter, il Citrobacter, l’Entero-
bacter e lo Strenotrophomonas. Ne pos-
sono essere causa anche il Mycobacte-
Fig. 5
Infiltrato corneale necrotico anulare da Pseudo- rium fortuitum, la C. albicans ed altri mi-
monas. ceti. Gli organismi invadono la cornea e

21
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

A B

Fig. 6
Cheratopatia cristallina infettiva. A) Questo quadro patologico è caratterizzato da un’infiammazione stro-
male minima con opacità aghiformi che possono trovarsi a tutti i livelli dello stroma corneale, con aspetto a
fiocco di neve. Gli agenti eziologici più frequenti sono gli Streptococchi α-emolitici. Numerosi altri agenti
eziologici batterici e fungini possono esserne causa. Il trapianto di cornea è una causa predisponente. L’in-
fiammazione è modesta e il paziente può essere asintomatico. B) L’immagine confocale evidenzia la forma
aghiforme degli infiltrati.

si replicano, causando una risposta im- DIAGNOSI MICROBIOLOGICA


munitaria dell’ospite modesta. Le colonie
di batteri crescono nella cornea tra le la- La conferma della natura infettiva di un
melle dello stroma corneale, così che le infiltrato corneale e l’identificazione defi-
cheratiti si visualizzano nello stroma co- nitiva dell’organismo causale possono es-
me strutture lineari o simili a cristalli. sere ottenute solo tramite esami microbio-
Contrariamente alle altre ulcere corneali logici specifici (colorazioni e colture). So-
batteriche, la cheratopatia cristallina in- litamente, la maggior parte dei casi di
fettiva, di solito, presenta un epitelio sano cheratiti batteriche si risolvono con tera-
e non è associata con una severa infiam- pia empirica e vengono gestite senza
mazione stromale. I fattori che alterano la l’aiuto degli esami di laboratorio. In prati-
risposta infiammatoria dell’ospite sono ca, un’identificazione specifica dell’orga-
una precedente chirurgia (spesso questo nismo infettivo e i dati di sensibilità al-
quadro clinico si verifica in un lembo tra- l’antibiotico sono utili nel caso di falli-
piantato) l’uso di lenti a contatto, l’uso mento della terapia antibiotica iniziale per
cronico di corticosteroidi topici e l’abuso intraprendere una terapia mirata. Le coltu-
di anestetici. La diagnosi definitiva ri- re sono indicate, generalmente, in caso di
chiede l’isolamento dell’agente eziologi- infiltrati corneali di grandi dimensioni,
co. Per ottenere un adeguato campione che si estendono dallo stroma medio allo
corneale è necessario l’uso di un 25 gau- stroma profondo, cronici o non rispon-
ge o l’esecuzione di una biopsia corneale. denti ad una terapia ad ampio spettro, che

22
Le cheratiti batteriche

presentano segni clinici suggestivi di che- piccolo trapano può essere necessario
ratite microbica, fungina, amebica o da per ottenere un’adeguata biopsia cornea-
micobatteri. In aggiunta, le colture sono le per ulcere con coinvolgimento stroma-
utili per modificare la terapia in pazienti le profondo. Campioni multipli dei bordi
che non rispondono alla terapia conven- delle ulcere sono spesso richiesti per ot-
zionale. L’ipopion associato con le chera- tenere la maggiore quantità possibile di
titi batteriche è di solito sterile e campioni materiale da mettere in coltura. Le ra-
di acqueo e di vitreo non devono essere schiature dovrebbero essere adagiate su
prelevati per evitare l’inoculazione intrao- un vetrino per le colorazioni e diretta-
culare dei microorganismi, eccetto il caso mente applicate su terreni di coltura, sia
in cui si sospetti un’endoftalmite. su piastra sia su brodo, per aumentare al
massimo la possibilità di crescita. Se ciò
non è possibile i campioni devono essere
COLTURA messi in mezzi di trasporto. In entrambi i
casi le colture devono essere immediata-
Il materiale corneale da mettere in coltu- mente incubate o portate prontamente in
ra può essere facilmente ottenuto alla laboratorio. Le colture di lenti a contatto,
lampada a fessura con anestesia topica. di contenitori per lenti a contatto e solu-
L’anestetico più indicato è la proparacai- zioni associate possono essere utili nel
na idrocloride 0,5% per i minimi effetti caso in cui si sospetti l’Acanthamoeba o
inibitori sugli organismi. L’uso di altri nel caso in cui le colture risultino negati-
anestetici topici, come la tetracaina, può ve. Colture di materiale proveniente da
ridurre in maniera significativa la scoper- palpebre e congiuntiva spesso non sono
ta dei microorganismi a causa dei suoi necessarie per la loro bassa sensibilità e
effetti batteriostatici. Il materiale cornea- specificità. I mezzi di coltura utilizzati in
le è ottenuto dai bordi dell’area interes- caso di cheratite batterica sono numerosi
sata mediante una spatola o lama. Un (Tab. III). L’agar sangue è il mezzo stan-

TABELLA III
ESAME COLTURALE

Mezzo Organismi
Agar sangue Batteri aerobi
Agar cioccolato Hemophylus, Neisseria, Moraxella
Brodo tioglicato Batteri aerobi, anaerobi
Agar destrosio di Sabouraud Nocardia
Agar Lowenstein-Jensen Micobatteri non tubercolari
Thayer-Martin Neisseria gonorrhoeae

23
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

dard usato per isolare i batteri aerobi a protrarsi per 4-6 settimane.
35 °C. Questo permette la crescita anche Nel caso in cui le colture risultino negati-
di funghi saprofiti e di Nocardia a tem- ve l’oculista può stimare opportuno so-
peratura ambiente. L’agar è derivato dal- spendere la terapia antibiotica per 12-24
l’alga marina con un’aggiunta dal 5 al ore e quindi procedere ad una seconda
10% di cellule ematiche rosse. L’agar coltura. La sospensione temporanea de-
cioccolato è incubato a 35 °C con carbo- gli antibiotici, prima di ripetere la coltu-
ne diossido (CO2) al 10% per isolare or- ra, può aumentare la crescita in coltura.
ganismi facoltativi. Viene preparato me- La mancanza di una risposta clinica fa-
diante denaturazione con calore del san- vorevole, specialmente nel caso di risul-
gue per procurare emina e difosfopiridi- tati colturali precedenti negativi, suggeri-
na nucleotide per la crescita di Hae- sce la necessità di una nuova coltura e/o
mophilus, Neisseria e Moraxella. Il bro- di una biopsia corneale.
do tioglicato è un mezzo liquido ed è in-
cubato a 35 °C per i batteri aerobi ed
anaerobi. L’agar destrosio Sabouraud è COLORAZIONI
incubato a temperatura ambiente per per-
mettere di isolare funghi e Nocardia. Il I patogeni microbici possono essere clas-
mezzo di coltura Lowenstein-Jensen in- sificati esaminando campioni colorati di
cubato a 35 °C è usato in maniera speci- raschiature corneali. La colorazione di
fica per isolare i micobatteri. Il mezzo di Gram viene usata di routine per colorare
coltura di Thayer-Martin è un agar cioc- i campioni corneali. La colorazione può
colato speciale, selettivo, chimicamente confermare la presenza di microorgani-
arricchito che permette di isolare la smi con una sensibilità del 55-79%. Può
N. gonorrhoeae sopprimendo la crescita essere utile per distinguere batteri dai
di altri batteri inibitori e di funghi. Il bro- miceti. I batteri Gram+ fissano il com-
do di infusione cervello-cuore, incubato plesso viola genziana iodina e appaiono
con neopeptone in una piastra shaker a color porpora-bluastro. I batteri Gram-
temperatura ambiente, è usato specifica- perdono il complesso viola-genziana io-
mente per funghi filamentosi e lieviti. Se dina tramite decolorazione con acido al-
la quantità di campione è limitata una colico e appaiono rosa quando vengono
inoculazione singola nell’agar cioccolato controcolorati con safranina.
o brodo tioglicato può essere sufficiente. La colorazione di Giemsa è primaria-
Per colture aerobiche di campioni ocula- mente usata per distinguere i tipi di cel-
ri la cornea deve essere tenuta in osserva- lule infiammatorie e le inclusioni intraci-
zione per 7 giorni, mentre per colture toplasmatiche. Nelle cheratiti microbi-
anaerobiche dai 7 ai 14 giorni, prima di che può distinguere i batteri dai funghi. I
accertarsi della negatività del campione. batteri appaiono neri-bluastri e i funghi
Colture micobatteriche e fungine devono appaiono purpurei o bluastri. I corpi in-

24
Le cheratiti batteriche

clusi di Acanthamoeba e Clamydia pos- riabilmente colorabili, mentre gli Acti-


sono essere identificati tramite la colora- nomyces non sono acidi.
zione di Giemsa. La colorazione acridina
arancio è utile come screening. E’ una
colorazione fluorocromatica che si lega TEST DI SENSIBILITA’
all’acido ribonucleico. I microorganismi AGLI ANTIBIOTICI
diventano di colorazione arancio fluore-
scente, mentre le cellule epiteliali e i po- Gli organismi che possono essere consi-
limorfonucleati diventano di colorazione derati non patogeni in un laboratorio ge-
verde fluorescente. Il microscopio ad nerale possono tuttavia essere patogeni
epifluorescenza è necessario per visua- corneali. Gli antibiotici scelti per i test di
lizzare organismi e cellule. Gli organismi sensibilità devono essere appropriati ed
che possono essere visualizzati con acri- includono agenti disponibili per prepara-
dina arancio includono batteri, funghi, zioni oftalmiche topiche. Le tecniche
Acanthamoeba e micobatteri. In seguito standard di diffusione su piastra o micro-
all’identificazione di un potenziale pato- diluizione sono i metodi di laboratorio
geno con acridina arancio, possono esse- preferiti per testare la suscettibilità dei
re utilizzate altre colorazioni per caratte- batteri oculari isolati. Tuttavia, i risultati
rizzarlo. L’acridina arancio può essere della diffusione su disco si riferiscono ai
sovracolorata con colorazione di Gram o livelli di farmaco nel siero piuttosto che
con altre colorazioni come il calcofluoro alle alte concentrazioni raggiungibili nei
bianco senza decolorazione. L’acridina tessuti oculari. La concentrazione mini-
arancio predice i risultati della coltura ma inibitoria (MIC) può fornire informa-
nel 71-84% dei casi ed è più sensibile zioni più utili per le cheratiti batteriche.
della colorazione di Gram. Il calcofluoro Questa approssima i livelli del farmaco
bianco, un altro colorante fluorocromati- nel sito di infezione basandosi su dati
co, lega la chitina e la cellulosa nella pa- sperimentali.
rete cellulare dei funghi e le cisti di
Acanthamoeba. Questi microorganismi
appaiono di color verde lucido al micro- ALTRI ESAMI DIAGNOSTICI
scopio ad epifluorescenza. Le colorazio-
ni carbol-fucsina o di Ziehl-Neelsen so- La biopsia corneale può essere indicata
no usate per l’identificazione di micobat- in caso di ulcere non rispondenti a tera-
teri, Actinomyces o Nocardia. Alcuni di pia medica o se le colture sono risultate
questi organismi contengono una specifi- negative in più di un’occasione e il qua-
ca frazione lipidica resistente alla deco- dro clinico continua ad essere fortemente
lorazione con acidi minerali dopo colo- suggestivo per un processo infettivo. Può
razione con carbol-fucsina basica. I mi- essere indicata se l’infiltrato è localizza-
cobatteri sono acidi. I Nocardia sono va- to nello stroma medio o profondo con il

25
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

tessuto sovrastante non coinvolto o con Può facilitare l’identificazione dell’orga-


infiltrati non suppurativi che forniscono nismo raccogliendo gli acidi nucleici mi-
poco materiale tramite il raschiamento. Il crobici per l’esame microbiologico mo-
campione da biopsia deve essere almeno lecolare o raccogliendo gli antigeni mi-
1-2 mm di diametro per assicurare che il crobici per l’immunoistochimica.
tessuto ottenuto comprenda il bordo del- La PCR e le tecniche di immunodiagno-
l’ulcera e deve essere largo abbastanza in stica, insieme allo scraping corneale o
modo da ottenere un campione per la alla biopsia, sono potenzialmente utili,
coltura ed uno per l’esame istopatologi- ma non sono sempre disponibili.
co. La biopsia deve essere pianificata in La microscopia confocale è una nuova
concerto con il microbiologo e l’anato- metodica diagnostica in vivo non invasiva
mopatologo per assicurare che i campio- fondamentale per la diagnosi di cheratiti
ni vengano maneggiati correttamente e microbiche. Fornisce un’immagine in
che venga eseguita una buona fissazione tempo reale della cornea in quattro di-
del campione. La biopsia deve pervenire mensioni. La microscopia confocale è sta-
al laboratorio in maniera opportuna. La ta utilizzata per distinguere alcuni agenti
biopsia può essere escissionale (in caso eziologici rari come l’Acanthamoeba o i
di lesione periferica) o incisionale (in ca- funghi. Tuttavia la risoluzione del micro-
so di una lesione larga, centrale). La bio- scopio confocale attualmente disponibile
psia può favorire la cicatrizzazione del- limita il suo uso come metodica diagno-
l’ulcera perché viene asportato il mate- stica per le cheratiti batteriche.
riale necrotico. La cheratectomia lamel-
lare può essere considerata per lesioni
dello stroma medio come nella cherato- LA TERAPIA
patia infettiva cristallina o per lesioni
stromali profonde come nelle cheratiti La diagnosi e la terapia precoce in caso
fungine. Nel caso di un ascesso corneale di cheratite batterica sono fondamentali
profondo, con cornea sovrastante chiara, per prevenire una perdita permanente
la biopsia deve essere presa al di sotto dell’acuità visiva. Il rischio di cheratite
del flap lamellare. L’alternativa alla bio- batterica può essere ridotto evitando o
psia consiste nel passare un filo di sutura correggendo i fattori predisponenti. Al fi-
sterile attraverso l’infiltrato e mettere in ne di prevenire l’infezione, è importante
coltura la sutura. l’educazione dei portatori di lenti all’i-
La citologia ad impressione è stata im- giene e all’uso, l’utilizzo di occhiali di
piegata come tecnica diagnostica per protezione durante le attività sportive o
molte patologie della superficie oculare. le altre attività lavorative ad elevato ri-
Un filtro millipori viene premuto sulla schio di trauma, l’informazione dei pa-
cornea o sulla congiuntiva per rimuovere zienti a rischio riguardo i segni e i sinto-
le cellule dalla superficie dell’epitelio. mi, il trattamento delle patologie della

26
Le cheratiti batteriche

superficie oculare. Le strategie terapeuti- un ritardo nell’inizio della terapia, ma


che devono mirare a risolvere l’infezione queste metodiche non sono state comple-
e l’infiammazione corneale associata. La tamente studiate in termini di rischio po-
maggior parte dei pazienti con cheratiti tenziale di tossicità. In aggiunta, i dischi
batteriche può essere trattata senza biso- di collagene e le lenti a contatto possono
gno di ricovero. L’ospedalizzazione può spostarsi o essere persi, portando ad in-
essere necessaria quando la compliance terruzione della terapia. In casi selezio-
del paziente è scarsa, se la sintomatolo- nati la scelta della terapia iniziale viene
gia dolorosa è molto spiccata o se è ne- fatta in base ai risultati ottenuti dalle co-
cessario l’intervento chirurgico. lorazioni. Antibiotici topici ad ampio
La gestione terapeutica iniziale, di solito, spettro, come i fluorochinolonici, ven-
prevede l’uso di antibiotici topici in col- gono utilizzati inizialmente come tratta-
lirio che sono in grado di raggiungere al- mento empirico delle cheratiti batteri-
ti livelli tissutali e rappresentano il tratta- che. Per forme severe di cheratiti, è rac-
mento di scelta nella maggior parte dei comandata una dose di attacco ogni 5-15
casi di cheratiti batteriche. Le pomate of- minuti per la prima ora, seguita da appli-
talmiche possono essere utili nelle forme cazioni ogni 15 minuti-1 ora. Per quadri
meno severe, prima che il paziente vada meno severi è appropriato un regime te-
a dormire e come terapia aggiuntiva. L’i- rapeutico più blando. Agenti cicloplegici
niezione sottocongiuntivale di antibiotici possono essere utili per ridurre il fasti-
può essere utile nei casi in cui vi sia peri- dio dovuto a spasmo del corpo ciliare,
colo imminente di coinvolgimento scle- per controllare la sintomatologia doloro-
rale, di perforazione corneale e nei casi sa e per diminuire la formazione di sine-
in cui non si abbia una buona compliance chie. Si è mostrata efficace la combina-
con la terapia convenzionale. Gli antibio- zione di fluorochinoloni con altri anti-
tici per via sistemica sono raramente ne- biotici. Alcuni patogeni (p.es. Strepto-
cessari, ma lo possono diventare in caso cocchi e anaerobi) rispondono in manie-
di cheratiti severe con estensione del ra variabile alla terapia con fluorochino-
processo infettivo intraoculare o alla loni e la prevalenza della resistenza nei
sclera o con pericolo imminente di confronti dei fluorochinoloni è in au-
perforazione. La terapia sistemica è ne- mento. La combinazione con altri anti-
cessaria, invece, in caso di cheratite da biotici topici (p.es. gli aminoglicosidi di
Neisseria gonorrhoeae per il suo decor- ultima generazione) è una valida alter-
so drammatico e per l’interessamento nativa da considerare in caso di infezioni
spesso sistemico. Sono talvolta usati di- severe o per occhi che non rispondono al
schi di collagene o lenti a contatto imbe- trattamento con i fluorochinoloni in mo-
vute in antibiotici, che possono aumenta- noterapia. La frequenza dei controlli, in
re la liberazione del farmaco. Questi pos- pazienti con cheratite batterica, dipende
sono essere utili nel caso si sia verificato dalla gravità della patologia, ma in molti

27
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

casi è opportuno almeno un controllo al titi da Pseudomonas nei portatori di lenti


giorno fino al miglioramento del quadro a contatto. Recentemente è stato riporta-
clinico o comunque alla stabilizzazione to un aumentato numero di ceppi di
del quadro. P. aeruginosa ciprofloxacina-resistenti,
L’approccio terapeutico a una cheratite quindi la terapia con fluorochinoloni de-
batterica può essere sostanzialmente em- ve essere messa in atto con cautela in ca-
pirico, guidato dai risultati colturali o ba- so di cheratiti causate da Pseudomonas.
sato sul caso clinico. Studi recenti condotti in vitro su mi-
L’approccio empirico è basato su colture croorganismi isolati da infezioni oculari
e dati di sensibilità precedenti, senza ef- mostrano l’efficacia della netilmicina
fettuare esami microbiologici. Gli oculi- verso batteri Gram+ e Gram- compreso
sti che seguono questo approccio utiliz- lo P. aeruginosa, concludendo che que-
zano antibiotici ad ampio spettro per as- sto aminoglicoside di ultima generazione
sicurare un trattamento efficace nei con- costituisce una buona scelta nel tratta-
fronti di tutti i potenziali agenti patogeni. mento empirico delle infezioni della su-
La cefazolina o la vancomicina sono uti- perficie oculare (Bonfiglio G, et al. Che-
lizzati per i Gram+ e la tobramicina o il motherapy 2001;47:117-122). I vantaggi
ceftazidime per i Gram-. Tuttavia, l’uso di questo approccio sono rappresentati
prolungato e non specifico di questi anti- dalla comodità e dall’efficacia. Uno stu-
biotici può causare fastidio oculare e tos- dio ha riportato che negli Stati Uniti cir-
sicità epiteliale, anche se gli amminogli- ca il 50% dei pazienti con cheratite mi-
cosidici di ultima generazione, come la crobica è stato sottoposto a terapia senza
netilmicina, presentano un profilo di si- essere sottoposto ad esami colturali. Solo
curezza maggiore soprattutto se in pre- il 6,3% di questi pazienti non ha risposto
parazione monodose. Un’importante in- in maniera positiva alla terapia e ha ne-
troduzione nell’ambito dell’approccio cessitato di ulteriori approfondimenti.
clinico è stata l’utilizzo dei fluorochino- Questo studio ha dimostrato che le coltu-
loni, che possiedono uno spettro più po- re ottenute dopo una terapia antibiotica
tente e più ampio. Essi sono attivi contro non efficace erano positive per i batteri e
i batteri aerobi Gram- e contro molti bat- le colture si sono dimostrate utili per de-
teri Gram+, inclusi gli Stafilococchi me- cidere la successiva terapia. Uno svan-
ticillina - resistenti. Tuttavia, vi sono po- taggio importante di questo approccio è
tenziali lacune nello spettro antibatterico che non possono essere estrapolati dati
della monoterapia con fluorochinoloni. epidemiologici su cui basarsi per casi fu-
La terapia a base di cefalosporina o van- turi di cheratite, né informazioni riguar-
comicina è preferibile nei casi di sospet- danti l’emergenza di ceppi resistenti a
ta infezione streptococcica. Nel passato specifici farmaci.
la monoterapia con fluorochinoloni era Nell’approccio terapeutico guidato dal-
generalmente raccomandata nelle chera- le colture i prelievi corneali vengono ef-

28
Le cheratiti batteriche

fettuati in tutti i casi di cheratiti microbi- cheratiti che presentano ulcere che coin-
che. La terapia può essere iniziata sulla volgono l’asse visivo (la parte centrale
base dei dati clinici ed epidemiologici e della cornea) o in caso di ulcere ampie e
può essere modificata, in seguito, in base profonde. I test di coltura/sensibilità ven-
ai risultati delle colture. Il maggiore gono eseguiti in caso di cheratiti associa-
svantaggio di questo tipo di approccio te- te a traumi o a contaminazione con vege-
rapeutico è dovuto alla scomodità e al tali o con acqua contaminata. Per ulcere
costo elevato. Le colture di campioni piccole e periferiche è generalmente ac-
corneali risultano positive solo nel 60% cettabile iniziare la terapia senza eseguire
dei casi. La sensibilità agli antibiotici è colture corneali. Gli antibiotici ad ampio
di solito ricavata dalle concentrazioni te- spettro sono scelti in base a dati epide-
rapeutiche nel siero più che dalle con- miologici preesistenti. In caso di ulcere
centrazioni oculari di questi farmaci. Si centrali, ampie e profonde, gli antibiotici
verifica spesso una discrepanza tra sensi- devono essere scelti in base agli esami
bilità in vitro e risposta clinica. E’ stato microbiologici. Questo approccio è prati-
suggerito che se potesse essere impiega- co, perché l’ulcera corneale centrale ha la
to di routine il metodo della sensibilità tendenza ad essere più severa e a compro-
cornea-specifica, la decisione clinica e la mettere il visus rispetto all’ulcera perife-
scelta degli antibiotici da utilizzare sa- rica. In questo tipo di approccio è quindi
rebbe grandemente facilitata. In pazienti possibile registrare dati epidemiologici.
parzialmente trattati può essere necessa-
rio sospendere il trattamento prima di ot-
tenere i campioni corneali per la coltura GLI ANTIBIOTICI
in modo da diminuire i casi di falsi nega-
tivi. La durata della sospensione della te- CEFALOSPORINE
rapia dipende dai tipi di antibiotici utiliz-
zati e dalla frequenza con la quale sono Come le penicilline, le cefalosporine
stati utilizzati. Se gli antibiotici sono sta- contengono un anello β-lattamico che è
ti utilizzati una volta all’ora o più fre- necessario per l’attività battericida. Il nu-
quentemente, la medicazione deve essere cleo delle cefalosporine è un acido 7
sospesa per 12-24 ore prima di ottenere i aminocefalosporanico, che è resistente
campioni corneali da esaminare in labo- all’azione delle penicillasi prodotte dagli
ratorio. Invece se gli antibiotici sono sta- Stafilococchi.
ti utilizzati molto meno frequentemente La cefazolina, che possiede un’attività
può non essere necessario sospendere il eccellente contro i Gram+ e minima tos-
trattamento prima di eseguire la coltura. sicità dopo somministrazione topica, è
Nell’approccio basato sul caso clinico stata la cefalosporina di prima generazio-
gli oculisti prelevano campioni corneali ne più utilizzata per le cheratiti batteri-
prima di iniziare la terapia solo in caso di che. Viene usata molto frequentemente

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

in combinazione con altri agenti contro L. monocytogenes, gli Actinomyces e i


Gram- per assicurare un’ampia copertura Lactobacilli.
per le cheratiti polimicrobiche o se gli
agenti eziologici sono sconosciuti.
Il ceftazidime è una cefalosporina di ter- AMINOGLICOSIDI
za generazione dotata di attività anti-
pseudomonas. Viene utilizzata nelle che- Gli aminoglicosidi hanno un’affinità se-
ratiti da Pseudomonas resistenti agli lettiva nei confronti delle subunità 30-S e
aminoglicosidi o ai fluorochinolonici. Il 50-S per produrre un complesso non fun-
ceftazidime ha anche attività contro i zionale 70-S che facilita l’inibizione del-
Gram+. Gli antibiotici topici β-lattamici la sintesi delle proteine batteriche. Gli
non sono mai stati disponibili in com- aminoglicosidi possiedono un’attività
mercio perché essi sono instabili in solu- battericida contro i bacilli Gram- aerobi
zione e tendono a decomporsi nel giro di e facoltativi. Alcuni aminoglicosidi sono
alcuni giorni o settimane. Una prepara- attivi contro lo P. aeruginosa, tra questi
zione nuova deve essere preparata ogni la tobramicina, la gentamicina, l’amika-
4-5 giorni. cina e la netilmicina. Per severe cheratiti
da Pseudomonas gli aminoglicosidi pos-
sono essere combinati con una cefalo-
GLICOPEPTIDI sporina anti-Pseudomonas. Per le chera-
titi da Nocardia l’amikacina rimane il
La vancomicina è un antibiotico glico- farmaco di scelta. Sebbene in commercio
peptidico dotato di attività contro gli Sta- siano disponibili preparazioni aminogli-
filococchi penicillina-resistenti. Il suo cosidiche adatte per le cheratocongiunti-
effetto battericida è correlato all’inibi- viti medie-moderate, molti oculisti pre-
zione della sintesi del peptidoglicano du- feriscono usare preparazioni a maggiore
rante la formazione della parete batteri- concentrazione per forme severe di che-
ca. E’ attiva principalmente contro i ratiti batteriche. Tra gli aminoglicosidi di
Gram+ e rimane uno degli antibiotici più ultima generazione si segnala la netilmi-
potenti contro lo S. aureus meticillina-re- cina sia per il suo ampio spettro di azio-
sistente e gli Stafilococchi coagulasi-ne- ne sia per la sua scarsa citotossicità, so-
gativi. La vancomicina deve essere riser- prattutto nei casi clinici in cui la superfi-
vata agli Stafilococchi cefalosporina-re- cie oculare risulti alterata.
sistenti. Gli Streptococchi (inclusi i cep-
pi penicillina-resistenti) sono molto su-
scettibili alla vancomicina. La vancomi- MACROLIDI
cina ha un’eccellente attività contro una
varietà di altri bacilli Gram+ tra cui i I macrolidi contengono un anello lattoni-
Clostridia, i Corynebacteria, i Bacilli, co macrociclico al quale sono legate una

30
Le cheratiti batteriche

TABELLA IV micina con occasionali ceppi resistenti.


L’eritromicina ha generalmente una buo-
USO DEGLI ANTIBIOTICI IN
RELAZIONE AL MICROORGANISMO na attività contro la maggior parte degli
IDENTIFICATO S. viridans e anaerobi. Ha attività variabi-
le contro gli Enterococchi, gli Actinomy-
Nessun organismo Cefazolina + ces, i Nocardia, le Chlamydia ed alcuni
identificato Aminoglicoside o micobatteri non tubercolari. Molti S. au-
Fluorchinolonici reus e stafilococchi coagulasi-negativi so-
Cocchi Gram+ Cefazolina no suscettibili all’eritromicina anche se
Vancomicina stanno aumentando i casi di resistenza.
Bastoncelli Gram- Aminoglicoside Molti ceppi di N. gonorrhoeae e N. me-
Ceftazidime ningitidis sono suscettibili all’eritromici-
Fluorchinolonici na. Molti ceppi di H. influenzae sono solo
Cocchi Gram- Ceftriaxone moderatamente suscettibili. L’eritromici-
Ceftazidime na è raramente indicata nel caso di infe-
Fluorchinolonici zioni da batteri Gram-. Infatti, la maggior
parte dei bacilli aerobi Gram- sono resi-
Micobatteri Amikacina
stenti all’eritromicina. Le pareti cellulari
non tubercolari Claritromicina
della maggior parte dei bacilli Gram- pre-
Nocardia Amikacina vengono la diffusione passiva dell’eritro-
Trimethoprim/ micina all’interno della cellula. La poma-
Sulfametossazolo ta oftalmica a base di eritromicina è uno
degli antibiotici più tollerati e meno tossi-
ci, usato comunemente nei quadri di ble-
o più molecole di deossizuccheri. I ma- farite. Tuttavia, la sua penetrazione a li-
crolidi sono agenti batteriostatici che ini- vello corneale non è ottimale a causa della
biscono la sintesi proteica legandosi re- perdita di solubilità e di biodisponibilità. I
versibilmente alle subunità ribosomiali macrolidi di nuova generazione compresi
50-S dei microorganismi sensibili. l’azitromicina, la claritromicina e la roxi-
L’eritromicina possiede un ampio spettro tromicina raggiungono livelli tissutali più
di attività, in particolar modo contro la alti e sono più indicati per il trattamento
maggior parte dei batteri Gram+ ed alcuni dei patogeni intracellulari, come la
Gram-. L’eritromicina può avere sia atti- C. trachomatis e i micobatteri non tuber-
vità batteriostatica che battericida, ciò di- colari. Le sospensioni topiche di claritro-
pende dalla concentrazione del farmaco, micina e azitromicina sono state utilizzate
dalla suscettibilità dell’organismo, dal- per il trattamento di infezioni causate da
l’andamento della crescita e dal sito di micobatteri non tubercolari. A causa della
inoculo. S. pneumoniae e S. pyogenes so- loro scarsa solubilità e della loro limitata
no entrambi molto suscettibili all’eritro- penetrazione a livello corneale, le prepa-

31
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

razioni topiche dei macrolidi di ultima ge- tati corneali si ritrovano più frequente-
nerazione possono avere un ruolo limitato mente in occhi di pazienti trattati con ci-
nel trattamento delle cheratiti batteriche. profloxacina, in quanto la ciprofloxacina
è meno solubile a pH fisiologico. Tuttavia
questi depositi non diminuiscono gli ef-
FLUOROCHINOLONI fetti antimicrobici. L’ampio uso dei fluo-
rochinoloni, in monoterapia, ha posto il
L’azione battericida dei fluorochinoloni è problema di ceppi di microorganismi resi-
dovuta all’inibizione della DNA girasi stenti. Infatti è stato riportato un aumento
batterica e della topoisomerasi IV, che so- della resistenza nei confronti dei fluoro-
no enzimi essenziali per la sintesi del chinoloni della P. aeruginosa e di organi-
DNA batterico. La seconda e la terza ge- smi Gram+ come lo S. aureus e gli Strep-
nerazione di fluorochinoloni come la ci- tococchi. Inoltre è stato riportato che le
profloxacina, l’ofloxacina e la levofloxa- cheratiti batteriche trattate con fluorochi-
cina sono disponibili sul commercio per noloni hanno un rischio maggiore di com-
uso oftalmico ed hanno spettri d’azione plicarsi con una perforazione corneale ri-
simili, inclusi la maggior parte dei Gram- spetto alle cheratiti trattate con altri anti-
aerobici e alcuni batteri Gram+. I primi biotici. Sono state attribuite all’uso di
due agenti (ciprofloxacina e ofloxacina) fluorochinoloni anche alterazioni del col-
sono stati testati in studi clinici per com- lagene corneale e delle funzioni dei chera-
parare la loro efficacia con quella degli tociti.
antibiotici convenzionali. Non è stata no- E’ stata creata una quarta generazione di
tata alcuna differenza tra l’efficacia degli fluorochinoloni, come la gatifloxacina e
altri antibiotici e quella dei fluorochinolo- la moxifloxacina, con uno spettro d’azio-
ni nell’ambito delle patologie oculari. Tra ne ancora più ampio per combattere i
gli agenti patogeni, si è notato che lo ceppi resistenti. La gatifloxacina e la
S. pneumoniae rispondeva meno ai fluo- moxifloxacina hanno uno spettro di atti-
rochinoloni che alle cefazoline. Altri or- vità più ampio, una potenza maggiore e
ganismi che hanno risposto meno favore- una maggiore capacità di contrastare i
volmente alla monoterapia con fluorochi- ceppi resistenti. I fluorochinoloni di ter-
noloni sono lo S. viridans, lo Streptococ- za generazione agiscono sulla DNA gira-
co anaerobio nella cheratopatia infettiva si nel caso dei Gram- e sulla topoisome-
del cristallino, lo S. aureus meticillina-re- rasi IV nel caso dei Gram+. Al contrario,
sistente, lo Pseudomonas non-aeruginosa nei fluorochinoloni di quarta generazio-
e gli anaerobi. Gli effetti collaterali legati ne c’è un gruppo metossile (OCH3), che
all’uso dei fluorochinoloni sono limitati. sostituisce il C8 della struttura di base
Sono stati riportati casi di depositi cristal- dei fluorochinoloni di terza generazione,
lini corneali in seguito all’uso di cipro- aumentando l’attività antibatterica dei
floxacina o norfloxacina. Questi precipi- fluorochinoloni di quarta generazione. Il

32
Le cheratiti batteriche

gruppo C 8-metossile può legare sia la la sensibilità può variare. E’ consigliabile


DNA girasi che la topoisomerasi IV nei utilizzare antibiotici in monodose per
Gram+. E’ più difficile che si abbia una eliminare gli effetti tossici dovuti al con-
resistenza nei confronti dei fluorochino- servante presente nella formulazione
loni di quarta generazione in quanto si multidose. Molti batteri possono diventa-
devono verificare due mutazioni simulta- re resistenti ai sulfonamidi a causa del-
nee invece di una. Il risultato di questo l’instaurarsi di una resistenza cromoso-
doppio meccanismo d’azione (azione mica o plasmide-mediata. I sulfonamidi
sulla DNA-girasi e sulla topoisomerasi topici non rappresentano farmaci di pri-
IV) è un’aumentata efficacia nei con- ma scelta per la maggior parte delle che-
fronti dei Gram+ con una minore predi- ratiti batteriche. Tuttavia i sulfonamidi
sposizione dei batteri a sviluppare muta- sono utilizzati convenzionalmente per le
zioni e resistenza ai farmaci, rispetto a cheratiti da Nocardia, anche se è stato
quanto succedeva con le precedenti ge- dimostrato che in questo tipo di cheratite
nerazioni di fluorochinoloni. Infatti i bat- è di gran lunga più efficace la combina-
teri, che hanno sviluppato resistenza nei zione trimetoprim-sulfametossazolo. Il
confronti dei fluorochinoloni di terza ge- trimetoprim è una 2,4-diamino-pirimidi-
nerazione, spesso rispondono al tratta- na che inibisce la sintesi batterica dell’a-
mento con fluorochinoloni di quarta ge- cido folico. Il trimetoprim è spesso uti-
nerazione. Oltre alla maggiore efficacia lizzato in combinazione con sulfonamidi
nei confronti degli organismi Gram+, in per produrre un effetto sinergico antibat-
particolar modo nei confronti degli Stafi- terico. Il trimetoprim può avere effetto
lococchi e Streptococchi, i fluorochino- batteriostatico o battericida, a seconda
loni C8-metossile sono efficaci anche nei della situazione clinica. Il trimetoprim è
confronti delle infezioni da micobatteri attivo contro molti cocchi Gram+ in vi-
non tubercolari e da Nocardia. tro, mentre è stata osservata un’aumenta-
ta resistenza tra gli Stafilococchi nei con-
fronti di questo farmaco. Il trimetoprim
SULFONAMIDI E TRIMETOPRIM ha solo una minima attività contro gli
Enterococchi. Pseudomonas aeruginosa
I sulfonamidi hanno una struttura simile e la maggior parte degli anaerobi sono
a quella dell’acido paraaminobenzoico resistenti al trimetoprim.
(PABA). Il meccanismo d’azione consi-
ste nell’inibizione competitiva della sin-
tesi batterica di acido folico. I sulfonami- SELEZIONE E DURATA DELLA
di sono farmaci batteriostatici a concen- TERAPIA ANTIBIOTICA
trazioni terapeutiche; sono attivi contro
Gram+ e Gram-. Tuttavia anche tra pato- La scelta degli antibiotici deve essere ba-
geni sensibili a questa classe di farmaci sata sulle strategie iniziali di gestione. A

33
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

causa dell’emergenza di S. aureus meti- sperimentali rispetto agli antibiotici topi-


cillina-resistenti la vancomicina non de- ci. L’uso concomitante di una pomata
ve essere utilizzata, di routine, per i oculare può ridurre l’assorbimento delle
Gram+ e deve essere riservata ad infe- gocce di collirio antibiotico. Pertanto si
zioni severe o refrattarie ad altre terapie. consiglia l’utilizzo del collirio per la
Allo stesso modo, l’uso della gentamici- somministrazione ripetuta diurna e la po-
na o della ciprofloxacina per i bastoncel- mata oftalmica per una migliore copertu-
li Gram- non è raccomandato a causa ra terapeutica durante la notte. La som-
dell’emergenza di Pseudomonas resi- ministrazione sottocongiuntivale ed en-
stenti alla gentamicina o alla ciprofloxa- dovenosa di antibiotici deve essere con-
cina. siderata solo come terapia addizionale
E’ difficile standardizzare la frequenza e (oltre agli antibiotici topici) nei casi di
la durata della terapia con antibiotici to- imminente perforazione corneale o di in-
pici per ottenere la completa risoluzione fezione che si sta diffondendo alla sclera.
delle cheratiti batteriche. Nel caso di ul-
cere più severe le preparazioni topiche
devono essere somministrate ogni 15-30 MODIFICAZIONE DELLA TERAPIA
minuti e, preferibilmente, non meno di
una volta all’ora per 6 ore per ottenere La risposta clinica viene valutata al me-
una dose di attacco adeguata. Dopo il re- glio dopo 48 ore di trattamento (Fig. 7).
gime di attacco sono necessarie sommi- Una valutazione più precoce è di solito
nistrazioni frequenti e regolari per otte- priva di significato e non è utile per sti-
nere un livello terapeutico adeguato. De- mare l’efficacia della terapia antibiotica.
ve essere attentamente monitorata la Nonostante una terapia antibiotica ade-
compliance del paziente. La dose di anti- guata le cheratiti da Pseudomonas e da
biotici può essere gradualmente scalata altri Gram- possono presentare un au-
per ridurre i rischi degli effetti collaterali mento dell’infiammazione e la distruzio-
legati all’uso di questi farmaci. Non esi- ne tissutale durante le prime 24-48 ore. In
ste un protocollo preciso per scalare la generale, il regime terapeutico iniziale
terapia antibiotica dopo la completa ste- deve essere modificato quando le condi-
rilizzazione. La sterilizzazione delle ul- zioni oculari non accennano a migliorare
cere corneali, di solito, precede la cica- né a stabilizzarsi. I segni clinici indicativi
trizzazione epiteliale e la risoluzione del- di una risposta positiva alla terapia anti-
l’infiammazione. E’ probabile che una biotica comprendono la riduzione del do-
terapia prolungata induca tossicità epite- lore, la demarcazione più netta del con-
liale, ritardando, conseguentemente, la torno dell’infiltrato stromale, la diminuita
cicatrizzazione corneale. L’iniezione sot- densità dell’infiltrato stromale, la ridu-
tocongiuntivale di antibiotici si è dimo- zione dell’edema stromale, dell’infiam-
strata meno efficace in ulcere corneali mazione endoteliale, dell’infiammazione

34
Le cheratiti batteriche

Fig. 7
Algoritmo della gestione di una cheratite batterica.

in camera anteriore e la riepitelizzazione. rapia può essere sospesa. Se invece l’ul-


Il regime terapeutico può essere modifi- cera sta ancora progredendo e il prece-
cato in base ai risultati delle colture e in dente esame colturale rimane negativo la
base alla sensibilità alla terapia antibioti- terapia deve essere sospesa per almeno
ca, specialmente se il paziente non ri- 24 ore e deve essere ripetuto l’esame mi-
sponde alla terapia iniziale. Se la risposta crobiologico. Possono essere richiesti
clinica è favorevole dopo il trattamento mezzi di coltura o biopsie corneali. Biso-
iniziale la terapia non deve essere neces- gna pensare che possa trattarsi di cause
sariamente modificata. Il peggioramento non infettive o che gli agenti eziologici
del quadro clinico, dopo 48 ore di terapia, siano rappresentati da micobatteri non
indica che i microorganismi non sono tubercolari, Nocardia o Acanthamoeba.
sensibili alla terapia in corso o che non vi In caso di un’ulcera che continua a pro-
è compliance da parte del paziente. Per gredire, nonostante una precedente col-
casi che non rispondono positivamente tura positiva e una terapia appropriata,
alla terapia è necessario sospendere gli deve essere sospettata la resistenza di
antibiotici per almeno 24 ore prima dello quel ceppo. Devono essere considerate
scraping corneale per aumentare i pro- anche le infezioni polimicrobiche che
dotti per le colture microbiologiche. Il sono state osservate in una percentuale
trattamento deve essere quindi modifica- variabile dal 6 al 56%. La sensibilità agli
to in base al risultato della coltura. antibiotici deve essere rivalutata per mo-
Dopo 1 mese di trattamento specifico i dificare la terapia, se necessario. In caso
segni clinici e la risposta agli antibiotici di una cheratite che non risponde alla te-
devono essere riesaminati. Se la risolu- rapia appropriata dobbiamo pensare alla
zione del quadro clinico è completa la te- tossicità legata all’uso di farmaci o alla

35
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

coesistenza di sottostanti problemi di su- visiva finale e complicanze tra pazienti


perficie. Ulcere indolenti e che non si con cheratiti microbiche trattati con o
chiudono talvolta possono essere miglio- senza corticosteroidi. Altri studi hanno
rate con l’asportazione dello stroma cor- evidenziato che in pazienti trattati con
neale necrotico, con l’uso frequente di corticosteroidi topici, prima che fosse lo-
lubrificanti e/o con una tarsorrafia tem- ro diagnosticata una cheratite batterica,
poranea. si è verificato più spesso il fallimento
della terapia antibiotica e le complicanze
correlate ad essa. Malgrado i rischi, mol-
TERAPIA CORTICOSTEROIDEA ti studiosi ritengono che l’uso opportuno
dei corticosteroidi nel trattamento delle
Rimane controversa l’opportunità di cheratiti batteriche possa essere utile. Lo
combinare l’uso degli antibiotici topici scopo della terapia con corticosteroidi
e dei corticosteroidi nel trattamento del- topici è quello di usarne il minimo do-
le cheratiti batteriche. saggio per sopprimere l’infiammazione e
I corticosteroidi topici possono essere la cicatrizzazione. Un trattamento che
utili solo in alcuni casi di cheratiti batte- porti al successo deve essere iniziato al
riche. Il potenziale vantaggio è la sop- momento opportuno, dosandolo attenta-
pressione dell’infiammazione e la ridu- mente, con appropriata copertura anti-
zione della conseguente cicatrizzazione biotica e monitorandolo attentamente. Se
corneale. Tuttavia, i potenziali svantaggi possibile, preferire prodotti formulati in
legati all’uso dei corticosteroidi includo- soluzione anziché in sospensione e di-
no lo stimolo della crescita batterica da sponibili in monodose senza conservanti.
parte dell’immunosoppressione locale, La compliance del paziente e il frequente
l’indebolimento della fagocitosi, l’inibi- monitoraggio della pressione intraocula-
zione della sintesi di collagene. Fino ad re sono essenziali. Il paziente deve essere
oggi non esistono prove scientifiche che esaminato entro 1-2 giorni dopo l’inizio
dimostrino che i corticosteroidi alterano della terapia corticosteroidea topica. Nei
i risultati clinici. I corticosteroidi topici, casi in cui l’infiltrato corneale e l’asso-
usati senza antibiotici, peggiorano casi ciata cicatrizzazione compromettano
sperimentali di cheratiti da Pseudomo- l’asse visivo, la terapia corticosteroidea
nas e possono promuovere la recidiva di topica può essere aggiunta al regime te-
cheratiti da Pseudomonas apparentemen- rapeutico dopo almeno 2-3 giorni di pro-
te risoltesi. Al contrario, nelle cheratiti gressivo miglioramento ottenuto con gli
da pneumococco la somministrazione di antibiotici topici.
corticosteroidi topici senza l’uso di anti- Gli antibiotici topici, che sono solita-
biotici, non peggiora la patologia. In stu- mente usati più frequentemente rispetto
di prospettici non sono emerse differenze ai corticosteroidi in caso di infezioni at-
in termini di durata della terapia, acuità tive, vengono continuati a livelli elevati

36
Le cheratiti batteriche

e successivamente a scalare. I cortico- ziale tossicità corneale, deve essere ap-


steroidi non devono essere utilizzati in plicata la minima quantità di colla neces-
cornee con spessore sottile o con immi- saria per ricoprire il difetto. A protezione
nente pericolo di perforazione a causa viene poi messa una lente a contatto. Il
dei loro effetti collaterali (attivano gli cianoacrilato viene lasciato in sede fino a
enzimi collagenolitici e sopprimono la che si stacca spontaneamente o fino a
sintesi di collagene). quando non venga eseguita una cherato-
plastica perforante.

TERAPIA AGGIUNTIVA
LENTI A CONTATTO TERAPEUTICHE
Una terapia aggiuntiva è necessaria nei
casi di cheratite batterica in cui l’inte- Dopo l’eradicazione dell’agente eziolo-
grità dell’occhio è compromessa, come gico, possono essere applicate delle lenti
in caso di una cornea estremamente sot- a contatto per facilitare la riepitelizzazio-
tile, di perforazione imminente o franca, ne. La somministrazione di antibiotici
di cheratiti resistenti alla terapia o di en- deve continuare anche dopo l’applicazio-
doftalmite. Tra i trattamenti aggiuntivi ne delle lenti a contatto. La lente a con-
sono compresi l’applicazione di colla tatto terapeutica può funzionare da sup-
cianoacrilata, di lenti a contatto terapeu- porto tettonico o per impedire micro-
tiche, la cheratectomia lamellare e la perforazioni corneali.
cheratoplastica perforante.

FLAP CONGIUNTIVALE
CIANOACRILATO
Si possono utilizzare lembi congiuntivali
Il cianoacrilato è stato usato con risultati per curare infezioni che non riescono a
soddisfacenti per trattare progressivi as- migliorare con la terapia medica. Il tes-
sottigliamenti corneali, descemetocele e suto congiuntivale vascolarizzato aiuta a
perforazioni corneali. In aggiunta al suo far arrivare vasi sanguigni che favorisco-
supporto tettonico e agli effetti batterio- no la cicatrizzazione e la guarigione. Il
statici la colla cianoacrilata può bloccare flap congiuntivale non può essere posi-
la cheratolisi, bloccando le proteasi leu- zionato sopra un’area necrotica con infe-
cocitarie liberate dalla cornea lesionata. zione attiva perché il flap può diventare
Il cianoacrilato può essere utilizzato in necrotico ed infetto. Il flap congiuntivale
caso di perforazioni fino ad un diametro può risultare particolarmente utile in ca-
di 2-3 mm. Il tessuto necrotico deve es- so di ulcere corneali periferiche, in cui il
sere rimosso dal letto dell’ulcera prima flap può essere posizionato senza com-
di applicare la colla. A causa della poten- promettere la visione.

37
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, D. Ballerini

CHERATOPLASTICA PERFORANTE di sclerite o la perforazione corneale.


Devono essere somministrati antibiotici
I maggiori fattori, che possono portare per 48 ore prima dell’intervento chirurgi-
ad eseguire una cheratoplastica perforan- co per minimizzare il rischio di recidive
te in pazienti con cheratite batterica, di infezioni o lo sviluppo di endoftalmi-
comprendono l’età avanzata del pazien- te. E’ preferibile rimandare l’intervento
te, l’ampia dimensione dell’ulcera e la ad uno stadio acuto della cheratite batte-
localizzazione centrale dell’ulcera. Ese- rica per evitare potenzialmente l’escis-
guire una cheratoplastica perforante tera- sione incompleta dei tessuti infetti o l’e-
peutica nello stadio acuto della cheratite stensione intraoculare dell’infezione.
microbica è difficoltoso. Le indicazioni Dopo la risoluzione completa dell’infe-
per una cheratoplastica perforante tera- zione corneale la cheratoplastica perfo-
peutica di urgenza sono la progressione rante ottica deve essere utilizzata per ri-
incontrollata degli infiltrati, il coinvolgi- muovere la cicatrizzazione corneale e
mento limbare con pericolo incombente per migliorare la visione.

38
Le cheratiti batteriche

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
• Krachmer J, Mannis M, Holland E. Cornea. 2nd ed. 1984;97:337-343.
Elsevier Mosby, 2005. • Lubniewski AJ, Houchin KW, Holland EJ, et al.
• Bourcier T, Thomas F, Borderie V, et al. Bacterial Posterior infectious crystalline keratopathy with
keratitis : predisponing factors, clinical and micro- Staphylococcus epidermidis. Ophthalmology
biological review of 300 cases. Br J Ophthalmol 1990;97:1454-1459.
2003;87:834-838. • Allan BD, Morlet N, Dart JK. Microbiologic inve-
• Liesegang TJ. Contact lens-related microbial kera- stigation of suspected microbial keratitis. Ophthal-
titis: Part I: Epidemiology. Cornea 1997;16:125-131. mology 1996;103:1165-1166.
• Liesegang TJ. Contact lens-related microbial kera- • Allan BDS, Dart JKC. Strategies for the manage-
titis: Part II: Pathophysiology. Cornea 1997;16: 65- ment of microbial keratitis. Br J Ophthalmol
273. 1995;79:777-786.
• Wilhelmus KR. Review of clinical experience with • Groden LR, Rodnite J, Brinser JH, Genvert GI.
microbial keratitis associated with contact lenses. Acridine orange and Gram stain in infectious kerati-
CLAO J 1987;13:211-214. tis. Cornea 1990;9122.
• Cheng KH, Leung SL, Hoekman HW, et al. Inci- • Forster RK. The management of infectious kerati-
dence of contact lens- associated microbial keratitis tis as we approach the 21 st century. CLAO J
and its related morbidity. Lancet 1999;354:181-185. 1998;24:175-180.
• Dart JKG, Stapleton F, Minassian D. Contact len- • Goldstein MH, Kowalski RP, Gordon JY. Emer-
ses and other risk factors in microbial keratitis. Lan- ging fluoroquinolone resistance in bacterial kerati-
cet 1991;338:650-653. tis: a 5-year review. Ophthalmology 1999;106:1311-
• Martins EN, Farah ME, Alvarenga LS, et al. Infec- 1318.
tious keratitis: correlation between corneal and con- • Tuft SJ, Matheson M. In vivo antibiotic resistance
tact lens cultures. CLAO J 2002;28:146-148. in bacterial keratitis in London. Br J Ophthalmol
• Schein OD, Ormerod LD, Barraquer E, et al. Mi- 2000;84:687-690.
crobiology of contact lens-related keratitis. Cornea • Allan BD, Morlet N, Dart JK. Microbiologic inve-
1989;8:281-285. stigation of suspected microbial keratitis, Ophthal-
• Tseng SH, Ling KC. Late microbial keratitis after mology 1996;103:1165-1166.
corneal transplantation. Cornea 1995;14:591-594. • Allan BDS, Dart JKC. Strategies of the manage-
• Akova YA, Onat M, Koc F, et al. Microbial kerati- ment of microbial keratitis. Br J Ophthalmol
tis following penetrating keratoplasty. Ophthalmic 1995;79:777-786.
Surg Lasers 1999;30:449-455. • Mcdonnel PJ. Empirical or culture-guided therapy
• Solomon A, Karp CL, Miller D et al. Mycobacte- for microbial keratitis. Arch Ophthalmol 1996;
rium interface keratitis after laser in situ keratomi- 114:84-87.
leusis. Ophthalmology 2001;108:2201-2208. • Bennett HG, Hay J, Kirkness CM, et al. Antimi-
• Donnenfeld ED, O’Brien TP, Solomon R, et al. In- crobial management of presumed microbial kerati-
fectious keratitis after photorefractive keratectomy. tis: guidelines for treatment of central and periphe-
Ophthalmology 2003;110:743-747. ral ulcers. Br J Ophthalmol 1998;82:137-145.
• Jeng BH, McLeod SD. Microbial keratitis. Br J • Bonfiglio G, Scuderi AC, Russo G. Netilmicin: In
Ophthalmol 2003;87:805-806. vitro Activity, Time-Kill Evaluation and Postanti-
• Meisler DM, Langston RH, Naab TJ, et al. Infec- biotic Effect on Microorganisms Isolated from Ocu-
tious crystalline keratpathy. Am J Ophthalmol lar Infections. Chemotherapy 2001;47:117-122.

39
CAPITOLO 2

Le cheratiti micotiche
L. Conti, V. Sarnicola, C. Signori
Unità Operativa di Oculistica, Ospedale Misericordia, Grosseto

Le cheratititi da funghi rappresentano at- LA PATOGENESI


tualmente la forma di cheratite più diffi-
cile da diagnosticare e da trattare. Le dif- I funghi sono organismi eucarioti ed ete-
ficoltà sono rappresentate dalla diagnosi rotropi. Essi possiedono un nucleo che è
clinica e di laboratorio e dalla terapia, circondato da una membrana, in cui il
lunga e spesso inefficace. Le caratteristi- genoma della cellula è organizzato in
che cliniche non sono distintive della cromosomi. Essi richiedono composti
cheratite micotica, alla cui diagnosi, organici per crescere e riprodursi. Molti
spesso tardiva, si giunge nella maggior funghi sono in grado di riprodursi sia
parte dei casi dopo gli esami microbiolo- sessualmente che assessualmente. Alcuni
gici e istopatologici. Le preparazioni to- miceti sono unicellulari, ma la maggior
piche antimicotiche, al pari della terapia parte formano dei filamenti, chiamati mi-
sistemica, non sono efficaci. Il tratta- celi. Questi miceli sono di solito ramifi-
mento, spesso, richiede lungo tempo e i cati e sono tipicamente circondati da cel-
risultati possono essere deludenti. In lule contenenti chitina o cellulosa.
questi casi, è necessario ricorrere ad una I miceti sono ubiquitari e possono essere
cheratoplastica terapeutica. In questi ul- suddivisi in specie saprofitiche e patoge-
timi anni, si è verificato un aumento del- ne. I miceti saprofiti si nutrono di mate-
l’incidenza delle cheratiti micotiche, riali organici in decomposizione, mentre
molto probabilmente sia a causa dell’uso le specie patogene di cellule viventi.
indiscriminato di antibiotici e corticoste- Le infezioni oculari fungine sono causa-
roidi, che hanno favorito lo sviluppo dei te sempre dalla flora saprofitica. I funghi
funghi saprofiti per mancanza di compe- sono classificati in 4 gruppi:
tizione della flora batterica e per la sop- • I lieviti, che includono la specie Can-
pressione della risposta immune dell’o- dida.
spite, e sia per l’aumentata capacità dia- • Le Moniliaceae che sono miceti fila-
gnostica di laboratorio di isolare i miceti. mentosi con ife non pigmentate o iali-

41
L. Conti, V. Sarnicola, C. Signori

ne e che includono le specie Fusarium torulae, le Candidae, i Penicilla, i Cla-


e Aspergillus. dosporia e le Altermariae. Tuttavia, l’in-
• Le Dematiaceae che sono miceti fila- cidenza della cheratite micotica è relati-
mentosi con ife pigmentate che inclu- vamente bassa (6-20%) se comparata
dono le specie Curvularia e Lasiodi- con quella delle cheratiti batteriche. La
plodia. cheratite fungina continua ad essere più
• Gli altri funghi. comune nelle popolazioni rurali. L’A-
I miceti penetrano nello stroma corneale spergillus è il più comune agente eziolo-
attraverso un difetto della barriera epite- gico delle cheratiti fungine. Negli Stati
liale. Tale difetto può essere dovuto a Uniti la Candida e l’Aspergillus sono gli
traumi esterni (da lenti a contatto, abra- organismi più frequentemente isolati nel-
sioni corneali ecc.), ad alterazione della le cheratite fungine, mentre il Fusarium
superficie oculare o a seguito della chi- è prevalente nella parte meridionale degli
rurgia bulbare. USA. In uno studio recente di Rosa et al.
Questi organismi possono penetrare nel- la specie maggiormente isolata è stata il
lo stroma attraverso la membrana di De- Fusarium oxysporum (37%), seguito dal
scemet integra. La diffusione degli orga- Fusarium solani (24%), dalla Candida,
nismi alla sclera, alla camera anteriore, dalla Curvularia e dagli Aspergilli. La
all’iride e al cristallino rende estrema- specie Fusarium è stata isolata in chera-
mente difficile l’eradicazione dell’infe- titi fungine in molte regioni, inclusa
zione. I miceti continuano spesso a proli- l’Europa, l’America, l’Africa, l’India, la
ferare, nonostante la terapia, a causa del- Cina ed il Giappone. Una corretta identi-
l’incapacità dei meccanismi di difesa ficazione è importante per una futura
oculari di raggiungere il tessuto corneale prevenzione e per determinare le miglio-
avascolare. Ciò potrebbe spiegare come, ri modalità di trattamento.
in alcuni casi, il flap congiuntivale aiuti a
controllare la crescita dei miceti.
FATTORI DI RISCHIO (Tab. I)

EPIDEMIOLOGIA Il più frequente fattore di rischio per le


cheratiti fungine è rappresentato dal
I miceti sono organismi saprofiti della trauma, come è stato dimostrato da uno
flora oculare normale. Essi sono stati studio condotto a Miami, in cui è stato
isolati dal sacco congiuntivale di occhi identificato come fattore di rischio nel
sani in una percentuale variabile dal 3 al 44% dei pazienti. Nella maggior parte
28%. In occhi malati, il loro numero au- dei casi i traumi si verificano all’aperto e
mento in percentuale dal 17 al 27%. Gli sono causati da piante. Sono particolar-
organismi più comunementi isolati da mente predisposti a questo tipo di traumi
occhi sani sono gli Aspergilli, le Rhodo- i giardinieri, che usano taglia erba elettri-

42
Le cheratiti micotiche

TABELLA I tri fattori di rischio minori per le cherati-


ti fungine comprendono la cheratocon-
FATTORI DI RSCHIO
giuntivite primaverile o allergica, la chi-
• Trauma (44%) rurgia refrattiva incisionale, le ulcere
• Lenti a contatto morbide neurotrofiche causate da VZV e da HSV
• Steroidi topici e la cheratoplastica. I fattori predispo-
• Immunodeficienza nenti per lo sviluppo di cheratiti micoti-
• Patologie oculari: che in pazienti sottoposti a cheratoplasti-
- cheratopatia neurotrofica da Herpes ca includono problemi legati alla sutura,
- cheratocongiuntivite allergica l’uso di corticosteroidi topici, l’uso di
• Chirurgia bulbare: antibiotici, l’utilizzo di lenti a contatto, il
- cheratoplastica rigetto ed i difetti epiteliali persistenti.
- chirurgia refrattiva incisionale La contaminazione delle cornee donate è
di particolare interesse perché gli antimi-
cotici non sono usati routinariamente
ci e forbici da siepe. Altro fattore di ri- nella preparazione delle cornee donate o
schio è l’uso delle lenti a contatto. I fun- in soluzione per preservare il tessuto pri-
ghi possono accrescersi nella matrice ma del trapianto. La coltura di materiale
delle lenti a contatto morbide. Wilhemus proveniente dalle palpebre dei donatori e
et al. hanno riportato 4 casi su 90 (4%) di degli strumenti può essere utile nell’i-
infezioni da miceti in portatori di lenti a dentificazione degli organismi e nell’ini-
contatto cosmetiche e 4 su 15 (27%) in zio del trattamento antifungino. Alcune
portatori di lenti a contatto terapeutiche. malattie sistemiche possono aumentare il
I miceti filamentosi sono quelli più fre- rischio di sviluppo di cheratiti micotiche,
quentemente associati alle infezioni in in particolar modo le patologie associate
portatori di lenti a contatto cosmetiche, ad uno stato di immunosoppressione. In
mentre i lieviti sono più frequenti nei uno studio è stata riportata un’incidenza
portatori di lenti a contatto terapeutiche. del 12% di diabete mellito in un gruppo
L’uso dei corticosteroidi topici è stato as- di pazienti con cheratite fungina. Pazien-
sociato allo sviluppo e al peggioramento ti con patologie croniche e ricoverati in
delle cheratiti fungine. Infatti sembra che unità intensiva possono essere predispo-
questi farmaci attivino e aumentino la vi- sti a sviluppare cheratiti fungine, soprat-
rulenza dei miceti. L’uso sistemico dei tutto da Candida. In una casistica di pa-
corticosteroidi può predisporre il pazien- zienti africani, quelli HIV-positivi sono
te a sviluppare una cheratite fungina, a stati maggiormente colpiti da cheratiti
causa dell’immunosoppressione. E’ stato micotiche rispetto ai pazienti non HIV-
dimostrato che anche l’abuso di anesteti- positivi. In pazienti con la lebbra, le ul-
ci topici rappresenta un fattore di rischio cere da miceti possono essere più comu-
per lo sviluppo di cheratiti micotiche. Al- ni. Le cheratiti micotiche nell’infanzia

43
L. Conti, V. Sarnicola, C. Signori

sono rare e si possono presentare in oc- TABELLA II


casione di un trauma. Si è parlato recen-
CLINICA
temente della relazione tra cheratiti fun-
gine e chirurgia refrattiva. Questa even- • Esordio insidioso
tualità si può verificare o nell’immediato • Non segni patognomonici
postoperatorio o più tardi. La forma pre- • Segni suggestivi dell’infiltrato:
coce può essere associata con la conta- - margini irregolari, cotonosi
minazione chirurgica diretta della cor- - pigmentazione marrone/grigia
nea. La forma tardiva è di solito associa- - bordi elevati
ta ad un trauma. - rugosità
Non sempre è possibile identificare il - lesioni satelliti
trauma come fattore di rischio per lo svi-
luppo di una cheratite micotica: in questi
casi, l’organismo ha la capacità di pene- lorosa. I segni più frequentemente pre-
trare attraverso un epitelio patologico di- senti all’esame alla lampada a fessura,
rettamente nello stroma, bypassando la nelle cheratiti micotiche, sono comuni
membrana di Bowman. anche ad altre forme di cheratiti micro-
biche e comprendono suppurazione,
iniezione congiuntivale, difetti epiteliali,
CLINICA (Tab. II) E DIAGNOSI (Tab. III) infiltrazione stromale, reazione in came-
ra anteriore o ipopion (Fig. 1). Alcuni
L’esordio clinico di una cheratite mico- segni come aree rilevate, ulcere con la
tica può essere spesso subdulo. I pazien- presenza di ife, margini soffici, infiltrati
ti possono riferire un’iniziale sensazione sollevati grigi, secchi e lesioni satelliti
di corpo estraneo per diversi giorni con possono essere utili per porre la diagno-
un lento inizio della sintomatologia do- si. L’aspetto di macroscopiche pigmen-

TABELLA III
FARMACI, FUNGHI E TERAPIA MIRATA

FARMACI FUNGHI PIÙ SENSIBILI FUNGHI MENO SENSIBILI


Polieni Candida, Fusarium Aspergillus
(anfotericina B, natamicina)
Azoli Aspergillus, Candida Fusarium
(ketoconazolo, micoconazolo,
fluconazolo, clotrimazolo,
voriconazolo)

44
Le cheratiti micotiche

Le colorazioni Gram e Giemsa sono le


più diffuse per la rapida identificazione
dei miceti. Studi iniziali hanno dimostra-
to la presenza di frammenti di ife di mi-
ceti filamentosi, blastospore o pseudoife
di lieviti nel 78% di campioni studiati
per sospetta cheratite fungina. Altri me-
todi di colorazione sono l’inchiostro
idrossido di potassio, la colorazione con
acridina arancio, la colorazione d’argen-
Fig. 1
to alla metenamina di Grocott, le lectine
Cheratite da Candida in paziente affetto da pemfigoi- e preparazioni bianche di calcofluoro.
de oculare, sottoposto a terapia steroidea locale con I mezzi di coltura comprendono l’agar
gravi alterazioni della superficie oculare. Evidente
sangue, l’agar cioccolato, l’agar destro-
congestione bulbare ed ipopion. E’ presente un difetto
epiteliale. L’infiltrato stromale è profondo, a margini sio Sabouraud e il brodo tioglicolato. Le
soffici e cotonosi. Presenti lesioni satelliti. colture dovrebbero essere positive nel
90% dei casi. La crescita iniziale si veri-
fica nelle prime 72 ore nell’83% delle
tazioni marroni, nelle cheratiti fungine, colture e nel giro di una settimana nel
può essere dovuto alla presenza del fun- 97% delle colture. Poiché sia i lieviti che
go Dematiaceous (Curvularia lunata), a le ife crescono senza difficoltà nell’agar
causa delle sue ife colorate. Un epitelio sangue e nel terreno agar destroso Sa-
intatto con un infiltrato stromale profon- bouraud a temperatura ambiente, altri
do può essere presente in un quadro di mezzi di coltura come l’infusione cervel-
cheratite fungina. Nonostante questi se- lo-cuore non vengono usati inizialmente,
gni, molti studi hanno dimostrato che eccetto nel caso in cui il sospetto di che-
non è possibile fare una diagnosi diffe- ratite fungina sia alto. Sono stati ottenuti
renziale basandosi sulla clinica tra una
cheratite batterica ed una fungina. Il mi-
croscopio confocale potrebbe rappresen-
tare un importante strumento utile per Clinica
porre la diagnosi di cheratite fungina. Il
suo uso attualmente è limitato per il suo
costo elevato e per la scarsa dimesti- Diagnosi Diagnosi
microbiologica istopatologica
chezza nell’utilizzarlo.
Coltura Scraping, Biopsia
Visto che la diagnosi clinica delle chera- Esame diretto Lembo escisso
titi micotiche è complessa e difficoltosa
si è dimostrato di estrema importanza Fig. 2
l’uso di coloranti e di colture (Fig. 2). Diagnosi di sospetta cheratite micotica.

45
L. Conti, V. Sarnicola, C. Signori

risultati eccellenti utilizzando brodi di comparativo sul valore dell’esame diret-


infusione cuore-cervello o mezzi solidi, to e della coltura di campioni bioptici, le
specialmente quando viene usata un’agi- colture trovate positive per la Candida
tazione costante del mezzo liquido. Il albicans furono 7 su 10, quelle positive
terreno di coltura maggiormente utilizza- per il Fusarium solari e l’Aspergillus fu-
to è comunque l’agar destrosio Sabou- migatus furono 8 su 10; l’esame diretto
raud. ha dimostrato la presenza di miceti in
Metodi più recenti per l’identificazione tutti i campioni. In una serie di cheratiti
dei miceti, anche se non molto diffusi fungine, Rosa et al. hanno riportato nel
per il momento, comprendono l’immu- 78% dei casi la positività di biopsie cor-
nofluorescenza, la microscopia elettroni- neali eseguite in casi iniziali di cheratite.
ca e la PCR. Per le colture, il materiale Le colture di campioni bioptici in due
patologico può essere prelevato median- pazienti con sospetta cheratite fungina
te scraping, preferibilmente da effettuar- recidivante risultarono negative, con
si con spatola o lama. Gli organismi pos- conseguente sospensione della terapia
sono essere più profondi nel tessuto e antimicotica e risoluzione del quadro cli-
non essere facilmente accessibili ad un nico. Un prelievo in camera anteriore
tampone. Se lo scraping per le colture ri- può essere utile per isolare i funghi che
sulta negativo possono essere necessarie possono essere penetrati attraverso una
una cheratectomia superficiale o una bio- membrana di Descemet intatta. In condi-
psia. La biopsia dovrebbe incorporare sia zioni di asepsi l’ipopion e/o la placca en-
la cornea patologica che quella adiacente doteliale possono essere aspirati ed uti-
sana. Il campione bioptico corneale deve lizzati per essere esaminati in laborato-
essere sottoposto a colture ed esami isto- rio. L’esame istopatologico di bottoni
patologici. In alcuni casi di cheratiti corneali può mettere in evidenza la pre-
profonde con un epitelio sovrastante sa- senza di funghi nel 75% dei pazienti. E’
no e con uno stroma intatto, un ago da 27 noto che il 59% delle cornee infettate dai
gauge o un filo di sutura 6-0 possono es- miceti sono ancora positive alla coltura
sere introdotti all’interno dell’infiltrato per i miceti al momento della cheratopla-
per ottenere un campione da mettere in stica. All’esame istopatologico risultano
coltura. La biopsia corneale è superiore presenti le ife nel 90% dei casi. Le ife si
allo scraping per la ricerca dei miceti. In trovano orientate parallelamente alla su-
animali da esperimento sono stati riscon- perficie e alle lamelle corneali. La dispo-
trati positivi per la Candida albicans 3 sizione verticale o perpendicolare delle
campioni su 10, 5 su 10 per il Fusarium ife nello stroma corneale è stata associa-
solari e 6 su 10 per l’Aspergillus fumiga- ta ad un’aumentata virulenza e alla tera-
tus; la biopsia corneale ha dimostrato in- pia cortisonica topica. La membrana di
vece la presenza di miceti in tutti gli oc- Descemet può fungere da barriera nei
chi inoculati. Tuttavia, in uno studio confronti dell’invasione da parte di mi-

46
Le cheratiti micotiche

croorganismi. I funghi sono in grado di esperienza di 18 casi di cheratiti da F. so-


penetrare anche attraverso una membra- lani trattate con successo con natamici-
na di Descemet sana. na. Nel caso di cheratiti da Candida
Utilissimo può risultare lo studio coltu- l’anfotericina B può rappresentare il far-
rale di lenti a contatto in pazienti con maco di scelta. L’anfotericina B ad una
cheratiti fungine. concentrazione di 0,15% è di solito suffi-
ciente per trattare le cheratiti fungine,
senza problemi di tossicità. Per le chera-
TERAPIA MEDICA (Tab. III) titi da Paecilomyces il miconazolo rap-
presenta il farmaco di scelta. In uno stu-
E’ spesso difficoltoso per l’oculista deci- dio, 15 pazienti trattati con clotrimazolo
dere quale farmaco antifungino sommi- e poliene hanno mostrato una buona ri-
nistrare e le modalità di somministrazio- sposta al trattamento. Il povidone-iodine,
ne in un paziente con sospetta cheratite il poliexametilene biguanide e altri far-
micotica. O’Day ha sottolineato che at- maci sono stati utilizzati a livello speri-
tualmente la scelta dei farmaci antifungi- mentale su animali. Anche la clorexidina
ni è basata su esperimenti effettuati su è stata studiata come agente antifungino.
animali, sull’esperienza clinica e sulla L’epitelio corneale rappresenta una bar-
letteratura. Comunque i dati ottenuti so- riera alla penetrazione della maggior
no difficili da interpretare. Il quadro cli- parte degli agenti antimicotici topici.
nico della cheratite determinerà se sarà L’asportazione dell’epitelio corneale
sufficiente la terapia medica o se si dovrà rappresenta una fase essenziale della te-
ricorrere alla chirurgia. Sono stati provati rapia medica delle cheratiti fungine. O’-
molti farmaci per il trattamento delle Day et al. hanno dimostrato sperimental-
cheratiti fungine (dagli antisettici agli mente che la disepitelizzazione corneale
antibiotici). Molto recentemente sono aumenta in maniera significativa l’effetto
stati individuati tre gruppi di farmaci. degli antifungini topici.
Questi sono i polieni, gli azoli (imidazo- Gli azoli (imidazoli e triazoli) sono stati
li, triazoli) e le pirimidine. Tra i polieni i usati sperimentalmente e clinicamente
farmaci più usati sono l’anfotericina B e nel trattamento delle cheratiti fungine.
la natamicina. Il solo farmaco, apparte- Molti farmaci antifungini possono agire
nente a questa classe, disponibile negli sinergicamente contro particolari miceti.
Stati Uniti è la natamicina 5%. La nata- L’anfotericina B 0,15% e la rifampicina
micina 5% è diventato il farmaco di scel- sottocongiuntivale si sono mostrate più
ta per la cheratite fungina. In un recente efficaci della sola anfotericina. L’anfote-
studio che si è svolto nella Florida del ricina B e la flucitosina hanno effetti si-
Sud la natamicina è stato l’agente anti- nergici. La natamicina e il chetoconazolo
fungino topico più usato (91% dei pa- sono stati usati sperimentalmente su una
zienti). Jones et al. riportano la loro cheratite da Aspergillus. Allo stesso mo-

47
L. Conti, V. Sarnicola, C. Signori

do modelli sperimentali hanno dimostra- portata con farmaci topici, è stata di 39


to il potenziale antagonismo tra antifun- giorni. In generale, la durata del tratta-
gini come l’anfotericina B e gli imidazo- mento è più prolungata nel caso di chera-
li. In generale è stato dimostrato, in vitro titi micotiche rispetto alle cheratiti batte-
e in modelli animali, che gli azoli sono riche. L’oculista deve determinare la du-
efficaci contro la Candida e gli Aspergil- rata del trattamento caso per caso, in ba-
li, non contro i Fusaria. L’uso di natami- se alla risposta clinica. I problemi che
cina al 5% è raccomandato come terapia possono derivare da un trattamento pro-
iniziale per le cheratiti micotiche. Nel lungato sono quelli dovuti alla tossicità.
caso in cui venga notato un peggiora- La risposta infiammatoria dovuta alla
mento della cheratite dopo il trattamento tossicità dei farmaci può essere confusa
con natamicina viene aggiunto un secon- con una persistente infezione. Se si so-
do farmaco, ossia l’anfotericina B allo spetta una reazione di tossicità e se la te-
0,15% con o senza flucitosina 1% in ca- rapia adeguata è stata protratta per alme-
so di cheratite da Candida o un azolo no 4-6 settimane, il trattamento deve es-
(fluconazolo 2% o miconazolo 1%) nelle sere sospeso e il paziente deve essere
cheratiti da Aspergillus. Gli azoli posso- controllato attentamente per eludere
no essere utilizzati al posto della flucito- eventuali recidive. L’iniezione sottocon-
sina, insieme ad altri farmaci in caso di giuntivale di farmaci antifungini non vie-
cheratite da Candida. Alcuni degli anti- ne usata di routine a causa della loro tos-
micotici più recenti utilizzabili per uso sicità e dell’intenso dolore causato da
sistemico sono stati sperimentati topica- questo tipo di somministrazione. Il mico-
mente. L’instaurarsi di resistenze nei nazolo è probabilmente il farmaco anti-
confronti dei farmaci antimicotici è raro, fungino meno tossico e più tollerato (da
eccetto nel caso in cui la flucitosina ven- 5 a 10 mg per 10 mg di sospensione). Le
ga usata per micosi sistemiche o per il iniezioni sottocongiuntivali devono esse-
trattamento topico di cheratiti da lieviti. re riservate a casi di cheratiti severe,
E’ stato descritto antagonismo tra anfote- scleriti ed endoftalmiti. L’uso di agenti
ricina B e gli imidazoli quando vengono antifungini per via sistemica non è gene-
utilizzati per via sistemica. Non è stato ralmente indicato nella terapia delle che-
stabilito con certezza, né clinicamente né ratiti fungine soprattutto per gli agenti
sperimentalmente, quanto si deve pro- tossici come l’anfotericina B. Tuttavia,
trarre il trattamento antimicotico. Le li- molti studi clinici e sperimentali riporta-
nee guida sono state derivate da studi cli- no risultati favorevoli nel trattamento
nici retrospettivi. Jones et al. hanno ri- delle cheratiti fungine con chetonazolo,
portato una durata media di terapia con miconazolo e fluconazolo sistemici. Il
natamicina di 30 giorni, in caso di chera- farmaco antifungino maggiormente uti-
titi da Fusarium. In una review più re- lizzato per os è il chetoconazolo. Recen-
cente la durata media del trattamento, ri- temente è stato dimostrato, sperimental-

48
Le cheratiti micotiche

mente, che il fluconazolo è in grado di mento. Il timing della cheratoplastica è


penetrare in misura maggiore nella cor- fondamentale. La maggior parte degli
nea dopo somministrazione sistemica ri- studi retrospettivi indica che la cherato-
spetto agli altri azoli. plastica è stata eseguita entro 4 settimane
dalla presentazione del quadro clinico,
principalmente a causa del fallimento
TERAPIA CHIRURGICA della terapia medica; in alcuni casi può
essere necessaria una cheratoplastica in
La cheratite fungina, nella maggior parte caso di recidive. Quando viene notata
dei casi, necessita di terapia chirurgica a una progressione della cheratite deve es-
causa del ritardo nell’instaurare la tera- sere eseguita una cheratoplastica (Figg.
pia medica adeguata o per la difficoltà di 3, 4). Se il processo infettivo progredi-
ottenere le medicazioni antifungine. Il ti- sce, fino ad interessare il limbus o la
po più semplice di terapia chirurgica è sclera, si verificano complicanze secon-
l’asportazione dell’epitelio corneale con darie come sclerite ed endoftalmite e le
spatola, che è solitamente eseguita alla recidive sono più frequenti. La criotera-
lampada a fessura previa anestesia topi- pia può essere utilizzata con antifungini
ca. La disepitelizzazione viene eseguita topici e/o un graft corneo-sclerale in ca-
ogni 24-48 ore e agisce asportando gli so di sclerite e cheratosclerite. E’ neces-
organismi e il materiale necrotico. In tal sario, di solito, un’anestesia retrobulbare
modo si aumenta la capacità di penetra- e viene eseguita una recessione congiun-
zione degli antifungini topici. Una bio- tivale per esporre la sclera infetta. Una
psia corneale può essere usata non solo
per la diagnosi ma anche come interven-
to terapeutico. Approssimativamente in
un terzo delle infezioni fungine si verifi-
ca il fallimento della terapia medica o la
perforazione corneale. La maggior parte
delle procedure chirurgiche riportate so-
no terapeutiche: la cheratoplastica perfo-
rante e, in una piccola percentuale dei
casi, il flap congiuntivale. Recentemente,
sono stati riportati buoni risultati anche
con l’impiego della cheratoplastica la-
mellare. I principali successi, raggiunti Fig. 3
tramite la chirurgia, sono il controllo del- Infiltrazione corneale profonda con margini soffici.
l’infezione e il mantenimento dell’inte- La mancata risposta alla terapia farmacologica to-
pica e generale, la progressione dell’infiltrazione
grità del bulbo. Una cheratoplastica otti- sono state l’indicazione alla cheratoplastica perfo-
ca può essere eseguita in un secondo mo- rante terapeutica.

49
L. Conti, V. Sarnicola, C. Signori

Fig. 4
Cheratite fungina da Aspergillus in paziente operato di cheratoplastica perforante per cheratite da Acantha-
moeba (pre- e postPKP).

criosonda viene applicata per diversi se-


condi primariamente ai bordi dell’infe-
zione dove gli organismi sono in fase di
replicazione e di invasione. L’area viene
lasciata esposta e vengono iniettati anti-
fungini sottocongiuntivali. Questi pa-
zienti sono di solito sottoposti a terapia
antifungina topica e sistemica. La tecni-
ca chirurgica è simile a quella eseguita
per altre forme di cheratiti microbiche.
La zona di trapanazione deve lasciare
Fig. 5
una zona chiara di cornea non coinvolta Endoftalmite fungina postcheratoplastica perforan-
di 1-1,5 mm per diminuire la possibilità te per deiscenza della ferita chirurgica.
che siano presenti organismi fungini pe-
riferici alla zona di trapanazione. E’ rac-
comandabile l’uso di punti di sutura sin- strutture intraoculari o un’endoftalmite
goli. Deve essere eseguita un’irrigazione (Fig. 5) un agente antifungino deve esse-
del segmento anteriore per eliminare re iniettato intraocularmente al momento
eventuali microorganismi. Le strutture in cui si esegue la cheratoplastica. L’anti-
intraoculari coinvolte (iride, cristallino, fungino da iniettare all’interno dell’oc-
vitreo) devono essere escisse. I fram- chio è l’anfotericina B. Dopo la cherato-
menti rimossi devono essere sottoposti plastica perforante gli agenti antifungini
ad esami microbiologici e anatomopato- topici devono essere continuati per pre-
logici. Se si sospetta il coinvolgimento di venire eventuali recidive. Postoperatoria-
50
Le cheratiti micotiche

mente possono essere somministrati, ol- mento della cheratoplastica, se l’infezio-


tre agli agenti antifungini topici, anche ne è controllata clinicamente, possono
chetoconazolo, fluconazolo o varicona- essere utilizzati corticosteroidi topici. Se
zolo per via sistemica. Se agli esami di non è certo che l’infezione è sotto con-
laboratorio risulta che nessun organismo trollo i corticosteroidi devono essere evi-
è presente ai margini del campione cor- tati durante il primo periodo postopera-
neale, la terapia può essere interrotta do- torio. La cheratoplastica perforante, nella
po 2 settimane ed il paziente deve essere cheratite fungina, ha come scopo quello
controllato attentamente per l’insorgenza di eliminare gli organismi e di mantenere
di eventuali recidive. Al contrario, in ca- la trasparenza del lembo trapiantato. Nel
so di crescita di microorganismi nella caso in cui si verifichi un rigetto il pa-
cornea e nei tessuti intraoculari, dimo- ziente può essere sottoposto ad una se-
strata in laboratorio, la terapia antifungi- conda cheratoplastica ottica. In questi
na si deve protrarre per almeno 6-8 setti- pazienti può essere utile anche una tera-
mane (Fig. 6). L’uso dei corticosteroidi pia immunosoppressiva (ciclosporina A).
nel postoperatorio è controverso. Al mo- La ciclosporina A è un antifungino che

TERAPIA POSTOPERATORIA
CHERATOPLASTICHE FUNGINE

Margini chirurgici

Indenni per 1,5 mm Non indenni

Antimicotici topici e Antimicotici topici e


sistemici per 2 settimane sistemici per 6-8 settimane

Ciclosporina A in caso di rigetto

Fig. 6

51
L. Conti, V. Sarnicola, C. Signori

può aiutare a prevenire la risposta immu- possono essere particolarmente utili in


ne. Questo duplice meccanismo d’azione situazioni in cui è limitata la disponibi-
(immunosoppressore e antifungino) ren- lità degli agenti antifungini e della cor-
de l’uso di questo farmaco ideale in caso nea. La cheratoplastica lamellare è in ge-
di cheratite fungina. Il successo della nere controindicata nel trattamento della
cheratoplastica perforante è stato riporta- chirurgia fungina attiva. I funghi posso-
to da molti autori. Altre possibili proce- no essere intrappolati nello spazio intra-
dure chirurgiche comprendono il flap lamellare, trattenuti dalla terapia e dalla
congiuntivale, il flap più la cheratecto- risposta immunitaria dell’ospite, potendo
mia, il flap più la cheratoplastica pene- portare a persistenza o recidive dell’infe-
trante o lamellare. Molti autori hanno zione. In conclusione le informazioni de-
raccomandato la cheratectomia e il flap rivate dagli esami di laboratorio sono ne-
congiuntivale come procedure di scelta cessarie per porre una diagnosi corretta.
nella cheratite fungina specialmente in Una terapia medica prolungata ed un ti-
caso di ulcere periferiche refrattarie alla ming corretto della chirurgia sono indi-
terapia medica. Questa procedura e le al- spensabili per aumentare le possibilità di
tre procedure, descritte precedentemente, guarigione.

52
Le cheratiti micotiche

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
• Krachmer J, Mannis M, Holland E. Cornea. 2nd ed. • Ferrer C, Colom F, Frases S, et al. Detection and
Elsevier Mosby, 2005. identification of fungal pathogens by PCR and by
• Jones DB. Diagnosis and management of fungal ITS2 and 5.8S ribosomial DNA typing in ocular in-
keratitis. In: Tasman W, Jaeger EA, Eds. Duane’s fections. J Clin Microbiol 2001;Aug,39(8):2873-
clinical ophthalmology, rev ed., vol. 4, Philadelphia, 2879.
1993, JB Lippincott. • Sridhar MS, Sharma S, Gopinathan U, Rao GN.
• Rosa RH, Miller D, Alfonso EC. The changing Anterior chamber tap:diagnostic and therapeutic in-
spectrum of fungal keratitis in South Florida. dications in the management of ocular infections.
Ophthalmology 1994;101:1005-1113. Cornea 2002;Oct,21(7):718-722.
• McGinnis MR. Laboratory handbook of medical • Forster RK. The role of excisional keratoplasty in
mycology, New York, 1980, Academic Press. microbial keratitis. In: Cavanagh HD, Ed. The cor-
• Gopinathan U, Garg P, Fernandes M, et al. The epi- nea: transactions of the World Congress of the Cor-
demiological features and laboratory results of fungal nea III, New York, 1988, Raven Press.
keratitis: a 10-year review at a referral eye care center • Martins EN, Farah ME, Alvarenga LS, et al. Infec-
in South India. Cornea 2002;Aug,21(6):555-559. tious keratitis: correlation between corneal and con-
• Rishi K, Font RL. Keratitis caused by an unusual tact lens cultures. CLAO J 2002;Jul,28(3):146-148.
fungus, Phoma species. Cornea 2003;Mar,22(2):166- • Vemuganti GK, Garg P, Gopinathan U, et al. Eva-
168. luation of agent and host factors in progression of
• Wilhelmus KR. Review of clinical experience with mycotic keratitis: a histologic and microbiologic
microbial keratitis associated with contact lenses. study of 167 corneal buttons. Ophthalmology
CLAO J 1987;13:211-214. 2002;Aug,109(8):1538-1546.
• Wong TY, Ng TP, Fong KS, Tan DT. Risk factors • Mselle J. Use of topical clotrimazole in human ke-
and clinical outcomes between fungal and bacterial ratomycosis. Ophthalmologica 2001;Sep-
keratitis: a comparative study. CLAO J 1997; Oct;215(5):357-360.
Oct,23(4):275-281. • Panda A, Ahuja R, Biswas NR, et al. Role of
• Sevel D, Kassar B. Suppurative keratitis and fun- 0.02% polyhexamethylene biguanide and 1% povi-
gal keratitis. Trans Ophthalmol Soc N Z 1973;25: done iodine in experimental Aspergillus keratitis.
228-232. Cornea 2003;Mar,22(2):138-141.
• Avunduk AM, Beuerman RW, Varnell ED, Kauf- • O’Day DM, Head WS, Robinson RD, Clanton JA.
man HE. Confocal microscopy of Aspergillus fumi- Corneal penetration of topical amphotericin B and
gatus keratitis. Br J Ophthalmol 2003;Apr;87(4): natamycin. Curr Eye Res 1986;5:877-882.
409-410. • O’Day DM, Ray WA, Head WS, Robinson R. In-
• Vemuganti GK, Naidu C, Gopinathan U. Rapid de- fluence of the corneal epithelium on the efficacy of
tection of fungal filaments in corneal scrapings by topical antifungal agents. Invest Ophthalmol Vis Sci
microwave heating-assisted Grocott’s methenamine 1984;25:855-859.
silver staining. Indian J Ophthalmol 2002;Dec, • Fitzsimons R, Peters AL. Miconazole and Ketoco-
50(4):326-328. nazole as a satisfactory first-line treatment for kera-
• Garcia ML, Herreras JM, Dios E, et al. Evaluation tomycosis. Am J Ophthalmol 1986;101:605-608.
of lectine staining in the diagnosis of fungal keratitis • Wang MX, Shen DJ, Liu JC, et al. Fungal keratitis
in an experimental rabbit model. Mol Vis Jan and endophthalmitis. Cornea 2000;Jul, 19(4):558-
2002;25;8:10-16. 560.
• Sharma S, Kunimoto DY, Gopinathan U, et al. • Sony P, Sharma N, Vajpayee RB, Ray M. Thera-
Evaluation of corneal scraping smear examination peutic keratoplasty for infectious keratitis: a review
methods in the diagnosis of bacterial and fungal ke- of the literature. CLAO J 2002;Jul,28(3):111-118.
ratitis: a survey of eight years of laboratory expe- • Avenduk AM, Beurman RW, Warenl ED, et al.
rience. Cornea 2002;21(7):643-647. Comparison of efficacy of topical and oral flucona-
• Gaudio PA, Gopinathan U, Sangwan V, Hughes zole treatment in experimental Aspergillus keratitis.
TE. Polymerase chain reaction based detection of Curr Eye Res 2003;Feb,26(2):113-117.
fungi in infected corneas. Br J Ophthalmol • Cristol SM, Alfonso EC, Guildford JH, et al. Re-
2002;Jul,86(7):755-760. sults of large penetrating keratoplasty in microbial

53
L. Conti, V. Sarnicola, C. Signori

keratitis. Cornea 1996;Nov,15(6):571-576. netratingf keratoplasty. Ophthalmology 1993;


• Perry HD, Doshi SJ, Donnenfeld ED, Bai GS. To- 100:534-541.
pical cyclosporine A in the management of thera- • Sanitato JJ, Kelley CG, Kaufman HE. Surgical
peutic keratoplasty for mycotic keratitis. Cornea management of peripheral fungal keratitis (kera-
2003;Jan,22(1):92-93. tomycosis). Arch Ophthalmol 1984;102:1506-
• Killingsworth DW, et al. Results of therapeutic pe- 1509.

54
CAPITOLO 3

La cheratite da Acanthamoeba
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori
Unità Operativa di Oculistica, Ospedale Misericordia, Grosseto

Dal 1973 è stato riconosciuto che l’A- sa e amebiasi cutanea in soggetti immu-
canthamoeba causa una grave cheratite nocompromessi e una forma di cheratite
che può portare a cecità. I sintomi carat- cronica severa nella popolazione sana.
teristici comprendono dolore oculare se- L’infezione corneale è spesso associata
vero, infiltrati stromali paracentrali anu- con l’uso di lenti a contatto, che in effetti
lari, ulcere epiteliali e resistenza alla rappresenta il fattore di rischio più im-
maggior parte degli antibiotici. portante. Alcuni studi hanno dimostrato
Il numero di casi riconosciuti di cheratite che più dell’80% dei casi di cheratite da
da Acanthamoeba è aumentato costante- Acanthamoeba si verificano nei portatori
mente per tutti gli anni ’80 per vari motivi: di lenti a contatto.
• Aumentata consapevolezza degli oculisti. Le Acanthamoebae esistono in due for-
• Aumento del numero dei portatori di me, cistico quiescente e trofozoita attivo
lenti a contatto. (Fig. 1). Il trofozoita è mobile e possiede
• Scarsa cura nell’igiene delle lenti a un nucleolo e grandi vacuoli citoplasma-
contatto. tici. In condizioni sfavorevoli i trofozoiti
• Disponibilità di rapidi test diagnostici si incistano. La cisti possiede una doppia
che permettono di confermare la pre- parete contenente cellulosa con un dia-
senza dell’Acanthamoeba. metro di 10-25 µm (Fig. 2); è estrema-
L’Acanthamoeba è un microorganismo mente resistente alle condizioni estreme,
ubiquitario che può essere isolato da come alterazioni dell’osmolarità, del pH,
un’ampia varietà di ambienti, soprattutto all’essiccazione, al congelamento o ad
dalla terra e dall’acqua di stagni, piscine, agenti chimici antimicrobici.
serbatoi, mare, vasche calde, acqua sala- Anche se i sintomi clinici della cheratite
ta, acqua imbottigliata, soluzioni saline da Acanthamoeba possono essere con-
per lenti a contatto. Come agente patoge- trollati da vari agenti chemioterapici, i
no, l’Acanthamoeba può causare una parassiti possono incistarsi nello stroma
forma di encefalite cronica granulomato- corneale e rimanervi in forma quiescen-

55
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori

A B
Fig. 1
Immagini al microscopio elettronico di trofozoiti (A) e di cisti (B).

te. Un trapianto corneale può così attiva-


re le cisti quiescenti nel limbus e causare
una recrudescenza della cheratite.
Sono state riportate almeno otto specie
di Acanthamoebae in grado di causare
infezioni corneali: A. castellanii,
A. polyphaga, A. hatchetti, A. culbertso-
ni, A. rhysodes, A. lugdunesis, A. quina e
A. griffini. Il primo caso di cheratite da
Acanthamoeba è stato descritto da Jones
nel 1975. Tra il 1975 e il 1981 sono stati
riportati solo 10 casi di cheratite da
Acanthamoeba. A partire dal 1981 il nu-
mero dei casi è aumentato gradualmente
e più di 100 casi sono stati riportati negli Fig. 2
ultimi anni ’80 negli Stati Uniti. In Gran La cisti è caratterizzata da una doppia parete.
Bretagna sono stati riportati circa 400
casi di cheratite da Acanthamoeba a par-
tire dal 1977. 2.01 casi/milione di portatori di lenti a
La reale incidenza della cheratite da contatto. Tuttavia Mathers et al. suggeri-
Acanthamoeba è, però, sconosciuta. Sono scono che l’incidenza della cheratite da
stati diagnosticati più di 750 casi in tutto Acanthamoeba può essere di 1 per 10.000
il mondo. Da quando questa patologia è portatori di lenti a contatto per anno. Con-
stata correlata strettamente all’uso delle siderato che in Italia i portatori di lenti a
lenti a contatto è stato stimato che dal contatto sono 1.800.000, le infezioni teo-
1985 al 1987 si sono verificati da 1.65 a riche da Acanthamoeba sono 180 l’anno.

56
La cheratite da Acanthamoeba

FATTORI DI RISCHIO

La cheratite da Acanthamoeba si verifi-


ca in soggetti giovani, immunocompe-
tenti, la maggior parte dei quali sono
portatori di lenti a contatto. Gli uomini e
le donne sono ugualmente colpiti. La
patologia è più frequentemente unilate-
rale, ma sono stati osservati anche casi
bilaterali. I principali fattori di rischio
associati con la cheratite da Acantha- Fig. 3
moeba sono un pregresso trauma cor- Cheratoneurite da Acanthamoeba responsabile del-
l’intenso dolore tipico.
neale, l’esposizione ad acqua o soluzio-
ne per lenti a contatto contaminate e l’u-
so delle lenti a contatto.

SEGNI CLINICI

Uno dei sintomi più importanti, in caso


di cheratite da Acanthamoeba, è il dolore
severo molto sproporzionato rispetto al-
l’aspetto clinico, soprattutto nella fase
precoce del processo infettivo, legato al-
l’infiltrazione perineuronale (Fig. 3). Fig. 4
L’infezione agli inizi può essere confina- Pseudodendrite.
ta all’epitelio, che mostra irregolarità. Al-
tra caratteristica importante è rappresen-
tata dall’aspetto dendriforme delle lesioni
corneali (Fig. 4).
Le manifestazioni tardive, indicative di
infezione stromale, comprendono infil-
trati stromali (Fig. 5) ed un caratteristico
infiltrato ad anello (Fig. 6). Spesso si svi-
luppano erosioni corneali ricorrenti, in-
filtrati ad anello e ascessi corneali che
portano ad una errata diagnosi di cherati-
te erpetica. Fig. 5
Possono svilupparsi lesioni satelliti. Infiltrato stromale con doppio anello.

57
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori

sieme a campioni prelevati dalla scatola


delle lenti a contatto e dalle soluzioni di
pulizia, qualora naturalmente siano di-
sponibili. Queste sono inoculate su un
prato di Escherichia coli su agar non nu-
triente; le amebe consumano l’E. coli e
così formano tracce identificabili.
Anche la microscopia elettronica può es-
sere utilizzata per identificare i parassiti
Fig. 6 nei tessuti corneali.
Interessamento stromale con singolo infiltrato.
Una microscopia a contrasto di fase può
essere impiegata per identificare i trofo-
Nei casi più gravi possono svilupparsi zoiti mobili, che possiedono un grande
ipopion e la sclerite anteriore nodulare o cariosoma ed un vacuolo contrattile.
diffusa o la sclerite posteriore. Si possono identificare cisti acantamebi-
che su colorazioni Gram (Fig. 7) e Giem-
sa (Fig. 8).
DIAGNOSI DI LABORATORIO La colorazione bianca del calcofluoro e
l’acridine arancio mostrano efficacemen-
E’ fondamentale ottenere, prima possibi- te le pareti delle cisti ma richiedono un
le, la diagnosi di laboratorio poiché una microscopio a fluorescenza.
terapia instaurata in ritardo può alterare Anche la microscopia confocale rappre-
negativamente l’esito visivo e perché il senta un metodo efficace per diagnostica-
paziente deve essere sottoposto a terapie re la cheratite da Acanthamoeba (Fig. 9).
protratte.
Devono essere effettuate raschiature cor-
neali per colorazioni e colture di lesioni TERAPIA
epiteliali o subepiteliali.
Se invece la malattia epiteliale è di pic- Gli antimicrobici suggeriti includono:
cola entità e l’infezione stromale è pre- • Antisettici di membrana (clorexidina e
dominante allora dovrebbe essere presa poliesametilene biguanide, PHMB) che
in considerazione una biopsia. inibiscono la funzione di membrana.
Se si è ottenuta una biopsia si dovrebbe- • Diamidi aromatici (esamidine, penta-
ro eseguire colorazioni con argento di midine isotionato, propamidine isothio-
metilenamina, ematossilina eosina, acido nato) che inibiscono la sintesi del DNA.
periodico di Schiff. • Aminoglicosidi (neomicina e paromo-
I tessuti provenienti da raschiatura o bio- micina) che inibiscono la sintesi di
psia dovrebbero essere trasportati in la- proteine.
boratorio in soluzione salina di Page in- • Imidazoli (clotrimazolo, fluconazolo,

58
La cheratite da Acanthamoeba

Fig. 8
Colorazione Giemsa di un trofozoite.

Fig. 7 Fig. 9
Cisti di Acanthamoeba. Immagine confocale di cisti e trofozoiti.

ketoconazolo, miconazolo) che desta- nazione con neomicina e/o propamidine


bilizzano le pareti cellulari. isotionato. Se necessario, si può aggiun-
I farmaci più comunemente usati sono la gere un imidazolo come terzo agente.
propamidina isothionato (brolene), non di- Una volta fatta la diagnosi si sommini-
sponibile in Italia ma presso la farmacia strano le gocce ogni ora per 48 ore, poi si
della Città del Vaticano, la clorexidina glu- riduce gradualmente la frequenza della
conata (visiodose collirio), reperibile in somministrazione durante la notte men-
Francia e nella Repubblica di San Marino. tre si mantiene la somministrazione ogni
La terapia combina agenti antimicrobici ora durante il giorno. Nel momento in
che hanno meccanismi diversi e additivi cui diminuiscono infiammazione e infe-
o sinergici. Gli antisettici cationici hanno zione, la frequenza può essere ridotta nel
una buona attività generale antiamebica, giro di alcune settimane a 4 volte al gior-
così, come approccio iniziale, si racco- no, dosaggio che poi viene mantenuto
manda la clorexidina o PHMB in combi- per molti mesi.

59
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori

Il ruolo dei corticosteroidi nella cura del- questa procedura è di eliminare le recidi-
l’infezione acantamebica è tuttora con- ve nei riceventi.
troverso. I corticosteroidi sopprimono le In vitro, è stato dimostrato che i trofozoi-
risposte immunitarie e infiammatorie ti sono uccisi quando sono esposti a tem-
dell’ospite e riducono la severità dell’in- perature comprese tra -50 °C e -130 °C;
fiammazione. Sebbene la terapia topica invece le cisti sopravvivono. Tuttavia è
con corticosteroidi migliori il quadro cli- importante sottolineare che la crioterapia
nico della cheratite da Acanthamoeba, si può causare un danno esteso della cor-
possono verificare sia peggioramenti che nea. La crioterapia rappresenta quindi
effetti collaterali durante l’esecuzione di una procedura terapeutica non efficace
questa terapia. nel trattamento della cheratite da
Nella fase precoce dell’infezione la dise- Acanthamoeba.
pitelizzazione è efficace, se utilizzata in La cheratoplastica lamellare o perforante
combinazione con una terapia antiame- è raccomandata in caso di progressione
bica. Sembra che questa procedura au- della patologia, nonostante il regime te-
menti la penetrazione dei farmaci nella rapeutico, in caso di pericolo imminente
cornea e faciliti la rimozione dei mi- di perforazione corneale o per ottenere
croorganismi patogeni dalla lesione. un miglioramento del visus, qualora l’in-
La crioterapia della cornea è stata utiliz- fezione e l’infiammazione siano comple-
zata sia come procedura unica che in tamente risolte.
combinazione con la cheratoplastica. La Il timing della chirurgia è ancora oggetto
crioterapia viene eseguita al momento di controversie. La maggior parte dei la-
della cheratoplastica perforante per di- vori pubblicati evidenziano che si ricorre
struggere e confinare i parassiti al di fuo- alla cheratoplastica in uno stadio avanza-
ri del lembo trapiantato. Il razionale di to della patologia, quando possono esse-

A B
Fig. 10
Cheratite da Acanthamoeba rapidamente progressiva nonostante la terapia medica. In questo caso la pa-
ziente è stata sottoposta a cheratoplastica lamellare profonda ottenuta mediante «Big Bubble». La terapia
medica antiprotozoaria è stata progressivamente ridotta.

60
La cheratite da Acanthamoeba

re già coinvolti il limbus e la sclera o che nello stroma residuo rimangano fi-
quando si ha perforazione corneale. I ri- bre infette, rischio che si riduce con l’u-
sultati sono deludenti. Il maggiore pro- tilizzo di tecniche di cheratoplastica
blema è rappresentato dalla recidiva del- profonda descemetica («Big Bubble»,
l’infezione e dell’infiammazione con ca- viscodissezione), in cui la totalità dello
taratta ed ipertono secondario, infiam- stroma viene rimossa; in caso di infiam-
mazione intraoculare, deficit limbare se- mazione si può verificare neovascolariz-
condario e rigetto. Per tale motivo, alcu- zazione ed haze dell’interfaccia e dello
ni Autori suggeriscono la cheratoplastica stroma. In ogni caso se una cheratopla-
precoce in modo da essere sicuri di era- stica lamellare fallisce si può sempre ri-
dicare la malattia. Altro oggetto di di- correre ad una cheratoplastica perforan-
scussione è la scelta del tipo di cherato- te. Nel caso in cui esista pericolo immi-
plastica, perforante o lamellare. nente di perforazione corneale è neces-
La cheratoplastica lamellare profonda sario ricorrere alla cheratoplastica la-
viene indicata nei casi in cui la cornea mellare. In questa procedura è fonda-
non è perforata. I vantaggi di tale tecnica mentale che la regione infetta della cor-
sono il minor rischio di rigetto in questi nea sia interamente inclusa nel lembo
occhi infiammati e un ridotto rischio di del donatore; in caso contrario l’infezio-
endoftalmite, trattandosi di una proce- ne può ricomparire spesso a livello del-
dura chirurgica bulbo chiuso. Gli svan- l’interfaccia trapianto-ospite con conse-
taggi sono rappresentati dalla possibilità guenze drammatiche.

61
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE
• Krachmer J, Mannis M, Holland E. Cornea. 2nd ed. 1995;14(1):10-17.
Elsevier Mosby, 2005. 10. • keratitis with polyhexamethylene biguanide.
• McCulley JP, et al. Acanthamoeba keratitis. CLAO Ophthalmology 1992;99(2):185-191.
J 1995;21(1):73-76. • Walker CW. Acanthamoeba: ecology, pathogeni-
• Stehr-Green JK, et al. The epidemiology of city and laboratory detection. Br J Biomed Sci
Acanthamoeba keratitis in the United States. Am J 1996;53(2):146-151.
Opthalmol 1989;107(4):331-336. • Morlet N, et al. Incidence of Acanthamoeba kera-
• Niederkorn JY, et al. The pathogenesis of titis associated with contact lens wear. Lancet
Acanthamoeba keratitis. Microbes Infect 1997;350(9075):414.
1999;1(6):437-443. • Moore MB, McCulley JP. Acanthamoeba keratitis
• Auran JD, et al. Acanthamoeba keratitis. A review associated with contact lenses: six consecutive ca-
of the literature. Cornea 1987;6(1):2-26. ses of succesfull management. Br J Ophthalmol
• Moore MB, et al. Acanthamoeba keratitis associa- 1989;73(4):271-275.
ted with soft contact lens. Am J Ophthalmol • McClellan K, et al. Effect of steroids on Acantha-
1985;100(3):396-403. moeba cysts and trophozoites. Invest Ophthalmol
• Kumar R, Lloyd D. Recent advances in the treat- Vis Sci 2001;42(12):2885-2893.
ment of Acanthamoeba keratitis. Clin Infect Dis • Ficker LA, Kirkness C, Wright P. Prognosis for
2002;35(4):434-441. Keratoplasty in Acanthamoeba keratitis. Ophthal-
• Berger ST, et al. Succesful medical management mology 1993;100(1):105-110.
of Acanthamoeba keratitis. Am J Ophthalmol • Illingworth CD, Cook SD. Acanthamoeba Kerati-
1990;110(4):395-403. tis. Major Review. Surv Ophthalmology 1998;
• Cavanagh HD, et al. Clinical and diagnostic use of 42(6):493-508.
in vivo confocal microscopy in patients with corneal • Bacon AS, Frazer DG, Dart JK, Matheson M,
disease. Ophthalmology 1993;100(10):1444-1454. Ficker LA, Wright P. A review of 72 consecutive
• Winchester K, et al. Diagnosis of Acanthamoeba cases of Acanthamoeba keratitis, 1984-1992. Eye
keratitis in vivo with confocal microscopy. Cornea 1993;7:719-725.

62
CAPITOLO 4

Dalla diagnosi alla terapia medica


Strategie diagnostico-terapeutiche per il trattamento
delle cheratiti microbiche
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari
Unità Operativa di Oculistica, Ospedale Maggiore, Bologna

Le cheratiti microbiche sono dovute alla dure diagnostiche atte ad individuare l’a-
penetrazione e proliferazione di microor- gente microbico causale. Possono fare
ganismi (batteri, funghi e parassiti) nella eccezione, a questa regola, infiltrati cor-
cornea con conseguente reazione infiam- neali multipli o infiltrati marginali in as-
matoria destruente all’interno del tessuto senza di un difetto epiteliale sovrastante,
corneale. causati, di solito, da una reazione immu-
Le infezioni microbiche si verificano ra- nologica sterile determinata dalla presen-
ramente in assenza di fattori predisponen- za di antigeni batterici. Tali reazioni si
ti(1,2). Il principale di questi è rappresentato verificano solitamente nei portatori di
dall’uso di lenti a contatto(3) (Fig. 1), so- lenti a contatto o in caso di colonizzazio-
prattutto l’uso prolungato notturno(4), ma ne batterica dei margini palpebrali (ble-
possono essere causate anche da traumi, o fariti marginali)(5,6) (Fig. 2).
manifestarsi come complicanza di patolo-
gie che compromettano l’integrità della
superficie oculare (per esempio nelle che-
ratopatie da Herpes, da esposizione, nelle
cheratopatie tossiche da abuso di anesteti-
ci locali, nella cheratopatia bollosa ecc.).
In presenza di un’infezione suppurativa
corneale non esistono segni clinici di-
stintivi che consentano di determinare
con certezza l’agente causale. Ne risulta
che la diagnosi debba essere completata Fig. 1
dal rilievo anamnestico dei principali fat- Cheratite batterica in portatore di lenti a contatto.
tori di rischio e dai risultati delle proce- Agente microbico causale Pseudomonas aeruginosa.

63
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

cesso patologico (Figg. 3, 4):


• Dimensioni della lesione: si misura sia
l’estensione del difetto epiteliale che
dell’infiltrato stromale. Solitamente
vengono registrati in mm la massima
lunghezza e larghezza su due assi orto-
gonali, con l’indicazione del loro orien-
tamento.
• Massimo assottigliamento corneale:
può essere espresso come percentuale
rispetto allo spessore corneale normale,
insieme all’indicazione della localizza-
zione del punto di massimo assottiglia-
Fig. 2 mento della lesione.
Infiltrato stromale paralimbare sterile in portatore di • Altezza dell’ipopion in mm.
lenti a contatto. E’ evidente la dilatazione dei vasi • Estensione del deposito di fibrina e
limbari.
presenza di cellule in camera anteriore.
Ogni volta che vi sia il sospetto di una
In tutti i casi in cui vi è un sospetto di cheratite microbica, uno scraping cor-
cheratite microbica, l’approccio più cor- neale, oltre a servire allo scopo diagno-
retto da seguire consiste nell’eseguire un stico, incoraggia la guarigione dell’ulce-
esame diagnostico colturale e quindi ini- ra rimuovendo il materiale necrotico
ziare una terapia antibiotica topica ad presente, favorendo la penetrazione de-
ampio spettro(7). gli antibiotici e riducendo la carica bat-
Questo capitolo descrive un algoritmo terica per asportazione meccanica. Gli
diagnostico-terapeutico di facile applica- indici di severità della malattia andreb-
zione che riassume le attuali strategie bero registrati preferibilmente dopo l’e-
diagnostico-terapeutiche utili a consenti- secuzione dello scraping per non correre
re un efficace trattamento della maggior rischi di ingenerare confusione nei sus-
parte dei casi di cheratite microbica. seguenti rilievi della progressione della
malattia.
Nelle cheratiti batteriche non sono ripor-
ESAMI PRELIMINARI tati casi di endoftalmite in assenza di
perforazione corneale; l’ipopion associa-
• Registrazione dell’aspetto clinico. to alle ulcere batteriche con membrana di
• Scraping (prelievo) corneale. Descemet integra è generalmente sterile e
E’ molto utile, sin dall’inizio, registrare pertanto prelievi di acqueo e di vitreo non
nella cartella del paziente i seguenti pa- sono indicati per il rischio di introdurre
rametri che descrivono la gravità del pro- dei germi all’interno dell’occhio.
64
Dalla diagnosi alla terapia medica

difetto epiteliale

infiltrazione stromale

max. assottigliamento

fibrina

ipopion

Fig. 3
Rappresentazione schematica della registrazione dei principali indici di severità nelle cheratiti microbiche.

difetto epiteliale

infiltrato stromale

ipopion

Fig. 4
Esempio di rappresentazione schematica della registrazione dei principali indici di severità nelle cheratiti
microbiche.

L’esame obiettivo dovrebbe anche inclu- ESECUZIONE DEL PRELIEVO


dere una valutazione completa della su-
perficie oculare con particolare attenzio- Il prelievo va eseguito dall’oculista alla
ne a fattori quali la funzione palpebrale, lampada a fessura, consentendo di visua-
il film lacrimale e la sensibilità corneale. lizzare, ad elevato ingrandimento, i di-
65
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

versi elementi che caratterizzano il pro- mo effetto inibente sulla proliferazione


cesso patologico (difetto epiteliale, infil- batterica.
trato stromale, area ulcerativa) e di prele- Tamponcini sterili di cotone (cotton-
vare dall’ulcera sufficienti quantità di fioc) sono impiegati per raccogliere ma-
materiale per la coltura. Le indagini mi- teriale (secrezioni) accumulato ai fornici
crobiologiche oculari sono spesso limita- congiuntivali o sui bordi palpebrali. Per
te dal fatto che la quantità di materiale la raccolta di materiale, proveniente dal-
ottenibile è quantitativamente scarsa; per l’ulcera corneale, è consigliato utilizzare
questa ragione è molto importante inocu- invece una spatola sottile sterile (p.es.
lare i campioni prelevati direttamente nel spatola di platino di Kimura) o, in alter-
terreno di coltura prescelto per evitare nativa, un ago 22G sterile con la punta ri-
dispersioni e contaminazioni. piegata ad uncino.
Nell’esecuzione del prelievo microbiolo-
gico occorre essere meticolosi e attenti
in ogni passo della procedura ed obbedi- CONGIUNTIVA
re a tutte le norme di sterilità per evitare
che microorganismi estranei contamini- La congiuntiva palpebrale inferiore è il
no il reperto (lavarsi le mani, usare guan- sito usuale per il prelievo di campioni
ti sterili e lavare e sterilizzare l’attrezza- congiuntivali. Si rovescia la palpebra in-
tura impiegata). E’ opportuno ricordare feriore tirandola in basso e lontana dal
che il materiale prelevato può essere in- bulbo. Si fa rotolare delicatamente il
fettivo e perfino pericoloso, per cui è ne- cotton-fioc sterile inumidito con solu-
cessario osservare le comuni norme di zione fisiologica sterile lungo l’intera
precauzione per evitare dispersioni mi- congiuntiva della palpebra inferiore; è
crobiche nell’ambiente e trasmissioni ad opportuno farlo passare più volte per as-
altri pazienti (pulizia della lampada a sorbire più materiale possibile, evitando
fessura e corretto smaltimento dei mate- di lesionare la congiuntiva e toccare ci-
riali contaminati). glia e margini palpebrali del paziente. Si
I colliri antibiotici limitano il numero di inocula subito il materiale su un terreno
microorganismi disponibili per la coltu- di coltura liquido o solido, generalmente
ra, per cui, qualora la terapia antibiotica su piastra agar. Il materiale viene stri-
si già stata intrapresa, è bene, se possibi- sciato nella metà superiore della piastra;
le, sospendere l’antibiotico almeno uno o se viene effettuato un prelievo da en-
due giorni prima del prelievo. Anche gli trambi gli occhi, il materiale proveniente
anestetici locali hanno azione batterio- dalla congiuntiva destra è indicato da un
statica e riducono il numero di microor- disegno a zigzag o elicoidale verticale, il
ganismi reperibili, per tale ragione si prelievo dalla congiuntiva sinistra è sim-
consiglia l’uso di poche gocce di ossibu- boleggiato da un disegno a zigzag oriz-
procaina cloridrato 0,4% per il suo mini- zontale.
66
Dalla diagnosi alla terapia medica

CORNEA presenta un diverso campione (Fig. 7).


Durante il prelievo la spatola va sempre
Per un prelievo corneale si instilla una manovrata dall’alto in basso e allonta-
goccia di anestetico in entrambi gli occhi, nandola dall’occhio, al fine di evitare
e si spiega al paziente in cosa consiste la traumatismi o perforazioni nel caso che
procedura. Alla lampada a fessura, dopo il paziente si muovesse. Bisogna cercare
aver fornito al paziente un adeguato punto di provocare il minor trauma possibile,
da fissare, si focalizza sull’ulcera e si pone
la spatola (o ago) temporalmente e tangen-
zialmente alla lesione. Si utilizza il margi-
ne della spatola per asportare tutti i tessuti
necrotici e i detriti che ricoprono il margi-
ne e la base dell’ulcera. Questo materiale,
lassamente adeso, formato da polimorfo-
nucleati e tessuto in degradazione (Fig. 5),
generalmente contiene una scarsa quantità
di batteri, ma per la sua abbondanza può
venire disteso su un vetrino porta-oggetti
per l’esame batterioscopico con colorazio-
ne di Gram e Giemsa. E’ importante, pri- Fig. 5
ma di eseguire il prelievo vero e proprio Cheratite microbica batterica. Accumulo di muco e
materiale necrotico sul fondo dell’ulcera. Agente mi-
per l’esame colturale, eliminare il materia- crobico Streptococcus pneumoniae.
le necrotico e purulento che ricopre l’ulce-
ra e cercare di individuare la transizione
tra il tessuto visibilmente interessato e lo
stroma normale che più probabilmente
conterrà germi attivi.
Per il prelievo da inoculare nel terreno di
coltura si raschia delicatamente prima il
bordo sporgente dell’ulcera e quindi il
fondo (Fig. 6). Dal margine e dal fondo
devono provenire più campioni, ciascuno
da inoculare separatamente nel mezzo di
coltura, sterilizzando la spatola dopo
ogni prelievo. Esistono diversi pattern di Fig. 6
inoculazione. La modalità standard di Cheratite microbica batterica. Agente microbico
Streptococcus pneumoniae. Dopo aver asportato il
inoculazione consiste nel seminare il
materiale necrotico si esegue uno scraping del fondo
prelievo in forma di colonne di 5-6 linee dell’ulcera con spatola per prelevare materiale in
curvilinee, dove ciascuna colonna rap- corrispondenza dell’area di infiltrazione stromale.

67
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

Fig. 7
Schematizzazione di un pattern di inoculazione di un terreno solido. Le colonne da A a C rappresentano
campioni successivi prelevati da un’ulcera corneale. Le righe da 1 a 5 rappresentano successive applicazio-
ni dello stesso materiale. Il materiale va depositato sulla superficie della piastra, evitando che l’applicatore
scavi nel mezzo di coltura e ne rompa la superficie.

specie nell’eseguire dei raschiamenti zione per la pulizia delle lenti. Le lenti a
corneali perché una cornea infetta è in- contatto possono essere appoggiate su
debolita e può essere incline a perforarsi una piastra agar per favorire la crescita
con pressioni eccessive. E’ consigliabile microbica.
ridurre il numero di campioni da ulcere
corneali gravi estesamente assottigliate
con pericolo di perforazione. PALPEBRE
A causa del ridotto quantitativo di prelievo,
è preferibile non utilizzare mezzi di tra- Nei casi in cui si sospetti che l’infezione
sporto, ma inoculare il prelievo direttamen- corneale origini dal margine palpebrale è
te nel mezzo di coltura. Dopo il prelievo le utile eseguire un prelievo anche dai mar-
piastre agar e gli eventuali terreni liquidi, gini palpebrali. Prima di effettuare una
vanno posti in incubatore a 35-37 °C o coltura bisogna pulire i margini palpe-
a temperatura ambiente (mai in frigorife- brali asportando tutte le croste e i detriti
ro) fino all’arrivo in laboratorio. eventualmente presenti, con un cotton-
Nelle infezioni da lenti a contatto, se di- fioc sterile inumidito con soluzione sali-
sponibili, si devono inviare al laboratorio na. Si allontana la palpebra dal bulbo e si
di microbiologia le lenti a contatto assie- passa con l’applicatore lungo il margine
me al contenitore ed al flacone di solu- palpebrale. Il tampone viene rotolato sul
68
Dalla diagnosi alla terapia medica

margine palpebrale 2-3 volte in modo pone la punta dell’applicatore nella pro-
che assorba più materiale possibile e vetta di brodo fino ad immergerla nel ter-
quindi strisciato immediatamente su di reno, quindi si richiude il tappo stretta-
una piastra di agar. Per convenzione il mente. Esistono contenitori, per il tra-
prelievo dalla palpebra viene posto nella sporto di prelievi per colture, preparati
parte inferiore della piastra, quello di ori- commercialmente. Sono facilmente di-
gine congiuntivale in quella superiore. Si sponibili e consistono di un cotton-fioc
può disegnare una «R» per identificare il sterile, confezionato in un contenitore ci-
materiale proveniente dal margine palpe- lindrico contenente il mezzo di Stuard
brale destro ed una «L» per indicare il modificato. Si usa il cotton-fioc per il
materiale proveniente dalla palpebra sini- prelievo che viene poi fatto scivolare in-
stra. Anche campioni provenienti dal sac- dietro nel contenitore in modo che la sua
co lacrimale o dalle ghiandole di Meibo- estremità arrivi a livello del terreno con-
mio possono venire posti sulle piastre di tenuto sul fondo della provetta. Si spre-
coltura come descritto per i prelievi effet- me la fiala sul fondo della provetta rom-
tuati dalle palpebre. pendo il sigillo e permettendo al mezzo
liquido di circondare la punta dell’appli-
catore. Si richiude il contenitore e si in-
SEMINA E TRASPORTO DEL PRELIEVO via al laboratorio.
Qualsiasi terreno utilizzato (piastre o ter-
Dopo aver eseguito il prelievo è bene ino- reni liquidi) deve essere conservato a tem-
culare subito il materiale in un mezzo so- peratura ambiente fino all’invio in labora-
lido. Inoculare d’abitudine sia in agar torio ed in nessun caso refrigerato.
sangue che in agar cioccolato così come E’ bene etichettare il campione con il no-
in ogni altro mezzo di coltura indicato. Si me del paziente e del medico che ha ef-
rotola l’applicatore (spatola o cotton- fettuato il prelievo, data ed ora del prelie-
fioc) sulla superficie della piastra, evitan- vo, occhio destro o sinistro, farmaci anti-
do di rompere la superficie del terreno ed biotici usati e se sono stati interrotti(8) .
inoculare profondamente. Per evitare
l’affollamento delle proliferazioni e quin-
di le difficoltà interpretative, è bene usare INTERPRETAZIONE DEGLI ESAMI
una piastra di agar per ogni occhio in ca- MICROBIOLOGICI
so di infezioni bilaterali. Quando le pia-
stre non sono disponibili, si può usare un Gli studi di laboratorio fanno perno su
terreno di trasporto. Il mezzo di trasporto due esami principali: esame batteriosco-
più comunemente utilizzato è una pro- pico ed esame microbiologico.
vetta di vetro con tappo a vite contenente Mentre gli studi batterioscopici consento-
un brodo di coltura (tioglicolato, tripto- no l’identificazione di batteri, funghi e
sio). In questo caso si toglie il tappo, si protozoi per visualizzazione diretta me-
69
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

Fig. 8
Terreni di coltura solidi piastre agar e agar sangue (a sinistra) e terreni di coltura liquidi tioglicolato (a de-
stra).

diante colorazioni specifiche (Fig. 8) con di fuori delle striature è considerato una
una sensibilità del 55-79%(8), le tecniche contaminazione. Le caratteristiche di svi-
di coltura microbiologica sono utilizzate luppo sono specifiche per ciascun mi-
per la crescita e l’isolamento di batteri e croorganismo. Quando vengono utilizzati
funghi. Gli studi colturali sono quelli più dei mezzi liquidi, le contaminazioni non
comunemente eseguiti e consistono nella possono essere distinte dai patogeni. Per
semina su terreni di coltura di materiale questo la crescita di batteri in un brodo, in
proveniente dall’occhio interessato dal- assenza di una conferma di crescita su un
l’infezione. Dopo il prelievo, prima della mezzo solido o di una microscopia positi-
semina in un terreno solido, il materiale va, deve essere interpretato con cautela.
può essere posto, per alcuni giorni, in un Dopo lo sviluppo e l’isolamento di cia-
terreno liquido di trasporto liquido (bro- scun microorganismo, vengono descritte
do) per favorire la prolifera microbica. le caratteristiche di ciascun patogeno e
Una piccola quantità di liquido viene ste- studiata la sensibilità dei microorganismi
sa su piastre che vengono riposte in incu- a specifici antibiotici per ricercare even-
batori a 35-37 °C. Dopo alcuni giorni le tuali antibiotico-resistenze (antibiogram-
piastre vengono controllate per verificare ma). E’ importante considerare che i di-
la proliferazione batterica. La formazione schi di diffusione, per testare la sensibilità
di colonie multiple o confluenti lungo le all’antibiotico, contengono l’antibiotico
linee di inoculazione su una piastra di in una concentrazione simile alla concen-
agar indicano con molta probabilità l’iso- trazione plasmatica considerata terapeuti-
lamento di un agente patogeno, soprattut- ca per l’antibiotico in esame, che risulta
to se i microorganismi isolati presentano spesso molto inferiore alla concentrazione
le stesse caratteristiche dei germi osserva- che l’antibiotico raggiunge durante un
ti in batterioscopia. Qualsiasi sviluppo al trattamento topico intensivo(9).
70
Dalla diagnosi alla terapia medica

Occorrono da 48 a 72 ore prima che i ri- maggior parte di questi germi e la gran
sultati della coltura siano pronti, tuttavia parte dei funghi possono essere coltivati
i risultati preliminari possono essere di- con successo su piastre di agar sangue(9).
sponibili entro 24 ore o prima se è stato Tuttavia esistono una varietà di terreni
eseguito un vetrino per la batterioscopia. solidi e liquidi o di vetrini idonei ad
identificare altri patogeni meno comu-
ni(10), ma il loro utilizzo di routine, in as-
TERRENI DI COLTURA senza di un sospetto clinico (anamnesi e
aspetto clinico) specifico di infezione da
Il kit per lo scraping corneale, a disposi- funghi(11) o da Acanthamoeba(12), è proba-
zione nell’ambulatorio di pronto soccor- bilmente inutile, specie se il materiale
so, dovrebbe prevedere al minimo un ve- prelevabile per l’inoculazione è limitato
trino per la batterioscopia ed una piastra come nelle ulcere piccole o in quelle con
di agar sangue o un brodo per la coltura. imminente perforazione (Tab. I).
Questi strumenti sono generalmente suf- Le piastre di agar sono il mezzo solido
ficienti, essendo la maggior parte dei mi- più usato per la coltura, l’isolamento e
croorganismi, isolati nelle cheratiti mi- l’identificazione dei microorganismi. La
crobiche che si sviluppano nei paesi a piastra più comunemente usata è quella
clima temperato, di tipo aerobio. La di agar sangue, che è un mezzo polivalen-

TABELLA I
ORGANISMO TECNICHE ISTOLOGICHE MEZZI DI COLTURA

Acanthamoeba Bianco Calcofluor Agar con E. coli


Immunofluorescenza

Funghi Bianco Calcofluor Agar Sabouraud


Gram Brodo cuore cervello
Giemsa
PAS

Herpes simplex Microscopia elettronica Colture cellulari


Immunoistochimica

Micobatteri Ziel-Neelsen Lowenstein Jensen

Batteri anaerobi Gram Tioglicolato

Nella tabella sono indicati alcuni dei microorganismi coinvolti nei casi di cheratiti microbiche indolenti
o progressive. Di fianco sono indicate le tecniche istologiche di scelta ed i mezzi di coltura più idonei.

71
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

te che permette la crescita di moltissimi con un unico antibiotico suggerito dal ri-
microorganismi. Batteri quali Neisseria sultato dell’esame microbiologico. En-
ed Haemophilus non crescono bene su trambi gli approcci presentano degli
agar sangue, per cui si utilizza una piastra svantaggi. Nel primo caso una copertura
agar cioccolato (un agar polipeptone ar- antibiotica completa non è ipotizzabile e
ricchito con emoglobina). Altri mezzi di la tossicità del trattamento è elevata; nel
coltura come l’agar Sabouraud (isola- secondo, una terapia specifica mirata ri-
mento di funghi) e l’agar Thayer Martin schia il peggioramento del quadro clinico
(identificazione di Gonococco e Neisse- se l’esame microbiologico è incompleto
ria) dovrebbero venire richiesti a seconda o errato o nella frequente condizione di
della presentazione del caso. infezioni polimicrobiche.
Fino al momento dell’utilizzo le piastre Il trattamento antibiotico, nelle infezioni
vanno conservate in frigorifero e portate microbiche, ha un duplice scopo: steri-
a temperatura ambiente solo prima del- lizzare la cornea (terapia intensiva) e
l’inoculazione. Il brodo tioglicolato , un prevenire sovrainfezioni (profilassi).
mezzo liquido, è utile come mezzo di Quindi la terapia iniziale, nelle cheratiti
trasporto, oltre a consentire lo sviluppo microbiche, deve essere distinta in due
di anaerobi facoltativi. Altri mezzi di tra- fasi: un breve periodo di trattamento an-
sporto quali quello di Amies, Stuart, tibiotico intensivo designato a sterilizza-
Cary-Blair, Transgrow, sono usati per re la cornea (Fase 1 - sterilizzazione) ed
mantenere vitali i batteri finché il cam- un secondo periodo in cui la terapia è fi-
pione non viene inseminato su piastra in nalizzata a limitare gli ulteriori danni
laboratorio. Il laboratorio di riferimento dell’infiammazione, prevenire le so-
fornirà le proprie preferenze sui mezzi di vrainfezioni e promuovere il processo di
trasporto e di crescita con indicazioni riepitelizzazione (Fase 2 - guarigione).
specifiche. Solitamente la sterilizzazione precede
quasi sempre la riepitelizzazione e la ri-
soluzione dell’infiammazione.
TERAPIA INIZIALE

Ci possono essere due diversi approcci al SCELTA DELL’ANTIBIOTICO


trattamento iniziale delle cheratiti micro-
biche: una terapia di attacco in cui viene Anche nella scelta dell’antibiotico pos-
utilizzata una combinazione di antibiotici siamo avere due scelte principali: una te-
fortificati per una terapia iniziale basata rapia di combinazione con aminoglicosi-
sulle informazioni epidemiologiche loca- di fortificati (p.es. gentamicina) e cefalo-
li riguardanti le infezioni oculari più co- sporine di seconda generazione (p.es. ce-
muni(13); oppure una terapia specifica(14), furossima) che devono essere preparati a
in cui si utilizza un trattamento intensivo partire dalle soluzioni iniettabili, oppure
72
Dalla diagnosi alla terapia medica

con un fluorochinolone di nuova genera- la norfloxacina(20) è meno attiva contro i


zione (p.es. ofloxacina, ciprofloxacina e ceppi Gram+ rispetto alla ofloxacina e ci-
levofloxacina) che sono già disponibili profloxacina, per questa ragione la nor-
in preparazioni topiche per il trattamento floxacina è il fluorochinolone meno ap-
delle cheratiti microbiche. La monotera- propriato come monoterapia ad ampio
pia con fluorochinolonici può risultare la spettro per le cheratiti microbiche. Sia
scelta più appropriata nei paesi sviluppa- l’ofloxacina che la ciprofloxacina mostra-
ti, in cui la diffusione delle lenti a contat- no un ampio spettro di azione in vitro(19),
to ha reso predominanti le cheratiti da tuttavia ambedue presentano il problema
Pseudomonas(3) anche se il problema di della resistenza contro batteri Gram+ co-
Pseudomonas resistenti è diventato oggi me lo Staphylococcus aureus e lo Strep-
sempre più rilevante. Al contrario nei tococco e Gram- come lo Pseudomonas
paesi in via di sviluppo, dove sono pre- aeruginosa.
valenti le cheratiti microbiche da Strep- La levofloxacina è composta dal solo L-
tococco in associazione a traumi ocula- isomero attivo, del racemo ofloxacina.
ri(15), una terapia di combinazione (p.es. Confrontata con gli altri fluorochinoloni-
penicillina fortificata con ofloxacina) ci in commercio sembra avere una mi-
può essere preferibile in quanto i fluoro- gliore attività in vitro e una migliore so-
chinolonici da soli, sebbene clinicamente lubilità in acqua a pH neutro, questo con-
attivi, presentano un’efficacia limitata sente di ottenere una formulazione in
contro le varietà di specie di Streptococ- collirio con una concentrazione più alta
chi(16). (0,5% contro 0,3% degli altri fluorochi-
La monoterapia facilita la compliance ed noloni). Studi in vitro dimostrano che la
elimina l’effetto diluizione quando più levofloxacina raggiunge in camera ante-
colliri vengono instillati contemporanea- riore concentrazioni 3,5-4 volte più ele-
mente o a distanza ravvicinata. Visto che vate del suo racemo, ma questa differen-
vari studi retrospettivi riportano una pa- za sembra essere dovuta alla sua maggio-
rità di efficacia tra una monoterapia con re concentrazione, piuttosto che ad una
fluorochinolonici standard ed una terapia sua maggiore capacità di penetrazione
di combinazione con antibiotici fortifica- nella cornea(21). Un altro studio in vitro ha
ti, dal punto di vista pratico può essere dimostrato una superiorità statisticamen-
ragionevole preferire la monoterapia. te significativa della levofloxacina contro
I fluorochinolonici, disponibili per uso to- i batteri Gram+ ed in particolare lo Strep-
pico oftalmico, attualmente in commercio tococcus species rispetto agli altri fluoro-
sono: norfloxacina 0,3%, ofloxacina chinolonici disponibili commercialmen-
0,3%, ciprofloxacina 0,3% e levofloxaci- te(22). L’ofloxacina e la levofloxacina, a
na 0,5% (fluorochinolonico di terza gene- differenza della ciprofloxacina, non indu-
razione). Alcuni studi sulla sensibilità an- cono la formazione di precipitati cornea-
timicrobica in vitro hanno dimostrato che li(23,24). La quarta generazione di fluorochi-
73
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

noloni (gatifloxacina e moxifloxacina), indicati sempre in caso di avvenuta


non ancora disponibile in Italia, dovrebbe perforazione, con ricovero del paziente
mostrare efficacia nei confronti dei ceppi in ambiente ospedaliero e nelle ulcere
resistenti ai fluorochonoloni di terza ge- prossime al limbus. In questi casi il trat-
nerazione. tamento sistemico riduce il rischio di dif-
fusione dell’ulcera alla sclera ed aumen-
ta la disponibilità dell’antibiotico a livel-
FASE 1 - STERILIZZAZIONE lo della lesione periferica. Come terapia
di supporto per il dolore possono essere
Sebbene sia impossibile stabilire con indicati in questa fase farmaci analgesici
precisione la frequenza e la durata di una e midriatici/cicloplegici. La sommini-
terapia antibiotica intensiva che garanti- strazione di antibiotici per via sottocon-
sca la sterilizzazione della cornea, solita- giuntivale può risultare spiacevole per il
mente una somministrazione ogni ora paziente (forte dolore), senza aggiungere
per cinque giorni lascia un ampio margi- nulla all’efficacia terapeutica di un trat-
ne di sicurezza. Si consiglia per i primi tamento antibiotico topico intensivo,
due giorni una somministrazione conti- comportando inoltre un rischio di perfo-
nua giorno e notte e nei tre giorni succes- razione oculare e necrosi congiuntivale.
sivi una somministrazione ogni ora solo
di giorno, quindi la posologia può essere Primo controllo
passata a quattro volte al dì finché l’epi- Il primo controllo a 48 ore di distanza,
telio non sia completamente rimarginato. permette di individuare quei casi rapida-
Il trattamento notturno è indicato sempre mente progressivi, che richiedono un ri-
nelle infezioni severe (lesione con dia- covero urgente in ambiente ospedaliero.
metro > 6 mm, con assottigliamento Nei primi due giorni di trattamento la
>50%) , tuttavia il valore complessivo di reazione infiammatoria può essere au-
questo trattamento può essere discusso, mentata dalla lisi batterica e dal rilascio
dato che le concentrazioni dei fluorochi- di endotossine con conseguente appa-
nolonici nel film lacrimale si mantengo- rente peggioramento del quadro clinico.
no a lungo. La maggior parte dei pazienti Un controllo ravvicinato dopo 24 ore
con cheratite microbica possono essere può quindi trarre in inganno in merito al-
gestiti ambulatorialmente(25), con un con- la risposta al trattamento e, in questo pe-
trollo ogni 48 ore. Un ricovero può esse- riodo, le informazioni di laboratorio
re necessario in caso di presunta scarsa (esame colturale e antibiogramma), su
compliance (p.es. pazienti anziani o de- cui basare un’eventuale modifica razio-
bilitati senza supporto sociale) o in caso nale del trattamento, non sono ancora di-
di perforazione imminente o già avvenu- sponibili. Il dolore e la fotofobia sono
ta. Gli antibiotici sistemici (p.es. cipro- importanti indici soggettivi che possono
floxacina 500 mg due volte al dì) sono fornirci indicazioni utili sul decorso del-
74
Dalla diagnosi alla terapia medica

la malattia, già dopo pochi giorni il mi- covero in ospedale e l’interruzione di


glioramento della sintomatologia dolo- ogni terapia per 24 ore per l’esecuzione
rosa prelude al miglioramento del qua- di un nuovo scraping corneale.
dro clinico obiettivo. Se il germe isolato è sensibile alla tera-
Un peggioramento in questa fase, rap- pia iniziale ma non c’è miglioramento
presentato da incremento dell’assotti- clinico significativo, bisogna sospettare
gliamento corneale e chiara espansione un’infezione polimicrobica.
dell’ulcera, è insolito ed indica che il pa-
ziente non è sensibile alla terapia anti-
biotica o non è stata effettuata corretta- FASE 2 - GUARIGIONE
mente la terapia. In questi casi il paziente
andrebbe ricoverato per essere certi della La fase di guarigione è comunemente ri-
compliance alla terapia e andrebbero tardata nelle cheratiti microbiche in via
controllati i risultati microbiologici ini- di risoluzione dalla tossicità del tratta-
ziali, con particolare riguardo ai test di mento, da alterazioni della superficie
sensibilità. A meno che i risultati iniziali oculare non trattate o da una persistente
non indichino una possibile resistenza attività infiammatoria dovuta al rilascio
alla terapia antibiotica, bisognerebbe di enzimi o di antigeni residui di origine
continuare il trattamento ad ampio spet- batterica. In questa fase è perciò racco-
tro ogni ora, giorno e notte per 48 ore e mandata una riduzione del trattamento
poi solo nelle ore diurne per altri 3 gior- antibiotico a regimi di profilassi, l’uso di
ni. In questi casi è necessario uno stretto colliri antibiotici privi di conservanti,
monitoraggio giornaliero. quando possibile, e un’attenzione speci-
fica alla presenza di ipolacrimia, esposi-
Controllo ad una settimana zione corneale, ipoestesia, alterazioni
Se non si sono manifestati segni clinici della posizione delle palpebre (entropion
di risoluzione in una settimana dalla pre- o ectropion) o di altre alterazioni della
sentazione, è importante stabilire se si superficie oculare.
tratta di un ritardo di guarigione (quadro L’uso di steroidi può accelerare la risolu-
clinico invariato rispetto alla diagnosi) o zione nelle cheratiti microbiche ed è in-
se ci sono segni di progressione per cui si dicato nella fase di guarigione in presen-
renda necessario il ricovero in ospedale. za di segni clinici di risoluzione dell’in-
In caso di evidenza di scarsa compliance filtrato corneale e riepitelizzazione. Gli
o in caso di esame colturale positivo e re- steroidi, tuttavia, possono anche favorire
sistenza alla terapia iniziale, c’è l’indica- un’infezione fungina o erpetica, in as-
zione a ripetere la fase di sterilizzazione, senza di una specifica terapia microbici-
usando una terapia specifica appropriata. da(27), e vanno somministrati quinti con
In presenza di una scarsa risposta e di un cautela e a bassi dosaggi. Solitamente
esame colturale negativo, è indicato il ri- nelle cheratiti microbiche si ha una com-
75
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

pleta regressione dei segni infiammatori A


corneali ed in camera anteriore, anche
senza un trattamento steroideo.
Nelle cheratiti microbiche su lembo tra-
piantato, a meno che non ci sia evidenza
di un’infezione fungina, gli steroidi an-
drebbero utilizzati dall’inizio per proteg-
gere il trapianto dal rischio di rigetto o
per trattare un concomitante rigetto.
I pazienti nella fase di guarigione vanno
controllati settimanalmente, finché il
processo non è completo.
B
La presenza di un’ulcera indolente, no-
nostante una terapia istituita per promuo-
vere la riparazione epiteliale, è un’indi-
cazione ad un trattamento chirurgico di
blefarorrafia o impianto di membrana
amniotica (Fig. 9).

CHERATITI BATTERICHE
PROGRESSIVE
C
Una progressione dopo 5 giorni di tera-
pia antibiotica intensa ad ampio spettro
(cheratiti microbiche progressive) ed una
guarigione inadeguata dopo una settima-
na di terapia volta a promuovere la ripa-
razione epiteliale (cheratite microbica in-
dolente), sono indicazioni ad un tratta-
mento specifico.
La priorità, in entrambi questi gruppi, de-
ve essere rivolta in prima istanza ad iden-
Fig. 9
tificare l’agente infettivo attraverso una Cheratite batterica da Pseudomonas aeruginosa.
nuova coltura, istituire un appropriato A. All’esordio.
trattamento antimicrobico specifico e B. Controllo dopo 1 settimana. Si apprezza una signi-
ficativa riduzione dell’infiltrato stromale.
procrastinare, al più tardi possibile, la ne-
C. Fase della guarigione. L’ulcera appare riepiteliz-
cessità di un trapianto di cornea, almeno zata e l’infiltrato stromale è quasi completamente
finché l’occhio non sia in quiete. risolto.

76
Dalla diagnosi alla terapia medica

Per migliorare i risultati della coltura che te staccato come un foglietto intero. Il
verrà ripetuta, tutti gli antibiotici ed altri campione viene diviso in due parti: una
eventuali farmaci con conservanti, an- parte viene fissata in formalina per l’esa-
drebbero interrotti almeno 24 ore prima. me istologico, l’altra metà viene messa
Mentre per le cheratiti microbiche indo- in una soluzione salina normale per la
lenti è ragionevole ripetere in prima istan- coltura. Il sottostante infiltrato corneale
za lo scraping corneale, nelle cheratiti può successivamente essere prelevato ed
microbiche progressive, è indicata in que- inoculato allo stesso modo su un vetrino
sta fase una biopsia corneale. e in mezzi di coltura.
In attesa della risposta del nuovo scraping
corneale, sulla base dei dati clinici ed epi-
RIPETIZIONE DELLO SCRAPING demiologici, nelle cheratiti microbiche in-
CORNEALE dolenti può essere ragionevole fare un
breve ciclo di terapia specifica diretta
Nella ripetizione dello scraping corneale contro gli agenti microbici più probabili.
devono essere presi in considerazione al- Una risposta clinica positiva ad una tera-
tri tipi di terreni liquidi e solidi allo sco- pia antifungina o antivirale si dovrebbe
po di allargare lo spettro dei microorga- vedere nel giro di una settimana e può
nismi ricercati. Per la microscopia pos- evitare la necessità di una biopsia cor-
sono essere richieste da un minimo di neale qualora il risultato dello scraping
due a quattro vetrini per differenti colo- corneale ripetuto fosse negativo. La ri-
razioni. L’ordine con cui i terreni solidi o sposta ad una terapia specifica, in caso di
liquidi saranno inoculati dipenderà dal cheratite da Acanthamoeba, è invece re-
sospetto clinico. lativamente lenta, per cui una terapia
Un caso particolare è rappresentato dalla specifica alla cieca ex-adiuvantibus, nel
cheratite da Acanthamoeba. L’Acantha- caso in cui l’agente infettante sospettato
moeba cresce bene nell’epitelio cornea- sia un’Acanthamoeba, è meno efficace.
le, e quando sono presenti elementi sug- Non è utile, in questa fase, iniziare una
gestivi per un’infezione da Acanthamoe- terapia antimicrobica specifica diretta
ba (storia di portatore di lenti a contatto, contro più di un agente infettivo, in
pregressa epiteliopatia, infiltrati perineu- quanto ciò può portare ad un aumento
rali, limbite, marcato dolore) la biopsia della tossicità del trattamento e ad ulte-
epiteliale corneale è l’indagine di scelta. riore confusione diagnostica.
La biopsia epiteliale viene effettuata alla
lampada a fessura, usando un anestetico
topico senza conservanti. Nelle cheratiti BIOPSIA CORNEALE
da Acanthamoeba(12), l’epitelio corneale è
solitamente scarsamente aderente allo Si è visto che anche nelle migliori stati-
stroma sottostante e può essere facilmen- stiche, circa il 20-30% delle colture per
77
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

sospetta cheratite microbica risultano ne- conservanti è solitamente sufficiente per


gative(14). Dove la tecnica dello scraping l’esecuzione di una biopsia, mentre l’ir-
corneale non è riuscita a determinare l’a- rigazione del fornice a scopo antisettico
gente microbico, altre tecniche più raffi- non andrebbe effettuata, per ottimizzare i
nate, come l’esame istologico al micro- risultati della coltura. Un importante ruo-
scopio e le tecniche di immunoistochi- lo secondario della biopsia è quello di
mica sul campione istologico, possono eliminare il tessuto necrotico(29).
venire in aiuto. La metodica consiste nel- La biopsia può avere lo scopo di elimina-
l’eseguire colorazioni specifiche di se- re la lesione per intero (biopsia escissio-
zioni seriate ottenute da un campione nale) quando la lesione è piccola e non
bioptico; batteri, funghi e protozoi pos- interessa l’asse visivo, in questo caso l’e-
sono essere visualizzati utilizzando un scissione dovrebbe includere anche la ba-
convenzionale microscopio e l’immunoi- se dell’ulcera; se invece la lesione è più
stochimica risulta utile per escludere una estesa, ma l’asse visivo non è stato del
infezione da Herpes. I risultati della bio- tutto interessato, si preleva solo una parte
psia sono normalmente disponibili nel della lesione risparmiando l’asse visivo
giro di 48 ore, mentre le colture di alcuni (biopsia incisionale). Il margine attivo
microorganismi (p.es. funghi) richiedono della lesione andrebbe sempre incluso nel
diverse settimane(28). In uno studio speri- prelievo prelevando 1 mm di tessuto mi-
mentale di confronto tra biopsia corneale croscopicamente non interessato. Si può
ed esame colturale condotto su animali, eseguire più di una biopsia incisionale in
si è visto che le biopsie corneali ottenute più punti della lesione che abbiano il dia-
dai conigli con cheratite da funghi forni- metro di almeno 3 mm, per includere una
vano un’identificazione dell’agente in- quantità sufficiente di materiale. Se inve-
fettante nel 100% dei casi, mentre le col- ce la lesione interessa estesamente l’asse
ture erano positive solo nel 70-80% dei visivo, si può eseguire una cheratectomia
casi a seconda dell’agente infettante(30). lamellare, risparmiando il tessuto stroma-
E’ comunque utile eseguire, contestual- le periferico, per facilitare l’esecuzione di
mente, una coltura per la possibilità di una successiva cheratoplastica lamellare
avere a disposizione una quantità di ma- o perforante a scopo ottico. In realtà una
teriale sufficiente per inoculare un’ampia vera dissezione lamellare è difficile da
varietà di mezzi di coltura e perché forni- eseguire in quanto il tessuto si presenta
sce utili informazioni aggiuntive come la molto friabile (Fig. 10).
possibilità di testare la sensibilità agli Per minimizzare il rischio di perforazio-
antibiotici. Le biopsie corneali andrebbe- ne, nelle lesioni molto profonde, può es-
ro programmate insieme all’anatomopa- sere cauto cominciare la dissezione dal-
tologo per assicurare una fissazione e l’aria più sottile, procedendo in senso
processazione ottimale del campione. centrifugo, al contrario delle lesioni più
Un’anestesia topica con colliri privi di superficiali in cui è preferibile eseguire
78
Dalla diagnosi alla terapia medica

una delaminazione in senso centripeto sere considerata un approccio aggressi-


per includere nel frammento tutta la base vo, che lascia spesso come sequela un
dell’ulcera (Fig. 11). astigmatismo irregolare (nelle biopsie di
La biopsia corneale, per quanto possa es- lesioni centrali o periferiche estese), ri-
mane tuttavia l’esame diagnostico defi-
nitivo nelle cheratiti microbiche progres-
sive. Una biopsia negativa escluderà nel-
A. Biopsia escissionale la maggior parte dei casi una cheratite
Include l’intera lesione,
microbica.
compresa la base
A questo punto la diagnosi differenziale si
pone tra un’infiammazione non risolta do-
po una efficace sterilizzazione corneale;
tra una cheratite autoimmune (come nelle
B. Biopsia incisionale malattie reumatiche o nell’ulcera di Moo-
Risparmia l’asse visivo ren) o con altre cause di cheratiti sterili
se non è interessato (patologie della superficie corneale, ane-
stesia corneale, esposizione) o con una
biopsia falsa positiva. In assenza di altre
C. Cheratectomia
lamellare
Asportazione subtotale
dell’ulcera, quando
l’asse visivo è
ampiamente A. Dissezione centripeta per includere la
compromesso base dell’ulcera nelle lesioni superficiali
Fig. 10
Schematizzazione di diverse strategie di biopsia cor-
neale. (A) Piccole lesioni periferiche possono essere
asportate in toto usando un bisturi o un trapano cir-
colare. Per ottimizzare la quantità del tessuto preleva- B. Dissezione centrifuga per minimizzare
to, la biopsia dovrebbe idealmente includere la base il rischio di perforazione nelle lesioni
dell’ulcera. (B) Per delimitare una biopsia incisiona- profonde con grave assottigliamento
le si usano solitamente trapani con diametro non infe-
riore ai tre millimetri per essere sicuri di prelevare Fig. 11
una quantità di tessuto adeguata. Si può eseguire più Tecniche di dissezione lamellare per le ulcere cornea-
di una biopsia incisionale su di una lesione ampia li. Se l’ulcera è superficiale (A) si cerca di effettuare
che non interessa l’asse visivo. Nelle lesioni che coin- una dissezione dalla base, cominciando dalla perife-
volgono ampiamente l’asse visivo (C), una scarnifi- ria e procedendo in senso centripeto, fino a lambire
cazione subtotale dell’ulcera permette di ottenere una la base dell’ulcera nella zona di minore spessore. Per
adeguata quantità di materiale ed includere gran lesioni più profonde (B), cominciare la dissezione dal
parte dei margini dell’ulcera, risparmiando il tessuto centro e procedere centrifugamente può esser più si-
periferico per un futuro trapianto. curo, per evitare il rischio di perforazione.

79
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

cause evidenti (p.es. malattia autoimmu- fezione nonostante la profilassi, o una


ne), una biopsia negativa deve essere attri- cheratite autoimmune. Il paziente dovreb-
buita ad un’infiammazione non risolta. A be essere ricoverato per ripetere la biopsia
questo punto, se l’esame istologico ha e se anche questa risulta negativa, potreb-
escluso con un certo grado di sicurezza be essere appropriato un trattamento siste-
un’infezione da funghi, si dovrebbe con mico intensivo immunosoppressivo.
un certo grado di sicurezza aggiungere Il trattamento immunosoppressivo do-
degli steroidi alla terapia topica. Una pro- vrebbe non solo produrre una risposta
gressione, dopo una settimana di terapia positiva nelle cheratiti autoimmuni, ma
diretta a promuovere la risoluzione del- anche migliorare la prognosi per una
l’infiammazione e la riparazione epitelia- cheratoplastica di emergenza nelle che-
le, suggerisce sia la possibilità di una bio- ratiti infettive, qualora questa dovesse
psia falsa negativa, sia una nuova superin- rendersi necessaria.

Ulcera grave:∆ >6 mm


SI Perforazione
oppure >50% max spessore

NO NO SI

Gestione ambulatoriale Ospedalizzazione Ricovero urgente


Terapia antibiotica Terapia antibiotica ogni Terapia antibiotica ogni
ogni ora per 5 giorni poi 4 ora giorno e notte per 2 ora. Aggiungere terapia
volte al dì fino alla giorni poi, ogni ora per 3 sistemica
riepitelizzazione giorni, poi 4 volte al dì
fino alla riepitelizzazione

Tavola 1
Terapia iniziale - Fase 1: sterilizzazione.
Algoritmo di trattamento del paziente con ulcera microbica, alla presentazione. L’80% dei pazienti si presen-
tano, alla prima osservazione, con un’infezione non grave diametro <6 mm.

80
Dalla diagnosi alla terapia medica

PROGRESSIONE SI Perforazione

NO NO SI

Coltura Coltura Ricovero


FASE 2
positiva negativa urgente

Controllare Escludere scarsa


sensibilità della compliance.
SI
terapia con Ricoverare il paziente e
antibiogramma ricominciare la terapia

NO

Ricominciare l’algoritmo
con la terapia antimicrobica
specifica

Tavola 2
Terapia iniziale.
Algoritmo di trattamento del paziente con ulcera microbica, al successivo controllo dopo 48 ore.

81
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

FASE 2:
STOP terapia iniziale.
COMPLETA RISOLUZIONE SI Profilassi antibiotica per 4 volte
al giorno.
Riabilitazione visiva.

NO

Coltura positiva ma agente microbico


isolato solo parzialmente sensibile
alla terapia

SI NO

Ricominciare
l’algoritmo con la Scarsa
Ricoverare SI
terapia antimicrobica compliance
specifica

Entrare in FASE 2
Continuare terapia iniziale x 4 volte al dì.
Trattare esposizione, occhio secco,
trichiasi, … NO
Usare colliri senza conservanti.
Aggiungere steroidi topici se le colture
sono positive.
Controllo dopo 1 settimana.

Tavola 3
Terapia iniziale - Fase 2: guarigione.
Algoritmo di trattamento del paziente con ulcera microbica dopo circa una settimana dalla presentazione.
Usando una terapia antibiotica intensiva, circa i due terzi dei pazienti mostrano segni di guarigione ad una
settimana ed oltre il 90% dei pazienti hanno una guarigione completa ad un mese.

82
Dalla diagnosi alla terapia medica

NESSUN MIGLIORAMENTO
NESSUNA PROGRESSIONE

Coltura positiva Coltura negativa

Ricovero non urgente.


Controllare la sensibilità del Ripetere lo scraping corneale.
microorganismo. STOP alla terapia 24 ore prima
del riesame.

NO SI

Ricominciare l’algoritmo con la Scarsa NO


SI
terapia antimicrobica specifica. compliance.

Sospettare infezione
polimicrobica.

Tavola 4
Algoritmo di trattamento del paziente con ulcera microbica in assenza di miglioramento o peggioramento
dopo circa una settimana dalla presentazione, nonostante una terapia antibiotica intensiva.

83
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

CHERATITI MICROBICHE CHERATITI MICROBICHE


PROGRESSIVE INDOLENTI

Coltura negativa o
assenza di risposta alla
terapia ex-adiuvantibus

Biopsia corneale
Ripetere lo scraping corneale
(stop antibiotici e conservanti
(stop antibiotici e conservanti
24 ore prima).
24 ore prima).
Ricominciare la profilassi
Ricominciare la profilassi
antibiotica.
antibiotica.
Provare una terapia specifica
Provare una terapia specifica
ex-adiuvantibus in attesa dei
ex-adiuvantibus.
risultati.

Istologia negativa e nessuna Coltura o istologia positiva


risposta ad una terapia o coltura negativa ma buona
specifica ex-adiuvantibus risposta ad una terapia
specifica ex-adiuvantibus
Incoraggiare la guarigione
Profilassi antibiotica x 4/die. Terapia specifica
Trattare esposizione, occhio Terapia specifica intensiva.
secco, trichiasi, … Profilassi antibiotica x 4/die.
Usare colliri senza Trattare esposizione, occhio
conservanti. secco, trichiasi, ...
Aggiungere steroidi topici x 4 Usare colliri senza
volte al dì. conservanti.
Controllo settimanale.

Guarigione lenta
Progressione Guarigione Keratectomia lamellare e
Ripetere la biopsia corneale. adeguata tarsoraffia centrale temporanea.
Provare con terapia Continuare la Controlli settimanali.
immunosoppressiva sistemica. terapia. Considerare PKP o
PKP se la progressione Controlli ricoprimento congiuntivale in
continua. settimanali. occhi ciechi.

Tavola 5
Alcune strategie di trattamento di ulcere microbiche progressive e indolenti. La priorità in questi casi, che
vanno inviati presso centri di riferimento, è istituire, quando possibile, un’appropriata terapia specifica.

84
Dalla diagnosi alla terapia medica

BIBLIOGRAFIA
1. Coster DJ, Badenoch PR. Host, microbial, and 18. Davinson CR, Tuft SJ, Dart JKG. Conjunctival
pharmacological factor affecting the outcome of sup- necrosis after administration of topical fortified ami-
purative keratitis. Br J Ophthalmol 1987;71:96-101. noglycoside. Am J Ophthalmol 1991;111:690-693.
2. Gudmundsson OS, Ormerod LD. Factor influen- 19. Regis P, Kowalski MS. An in vitro resistance
cing predilection and outcome in bacterial keratitis. study of levofloxacin, ciprofloxacin and ofloxacin
Cornea 1989;115-121. using keratitis isolates of Staphylococcus aureus and
3. Dart JKG, Stapleton F, Minassian D. Contact len- Pseudomonas aeruginosa. Ophthalmology 2001;
ses and other risk factors in microbial keratitis. Lan- 108:1826-1829.
cet 1991;338:650-653. 20. Neu HC. Microbiologic aspects of fluoroquino-
4. Schein OD, Buehler PO. The impact of overnight lones. Am J Ophthalmol 1991;112(suppl):15-24.
wear on the risk of contact lens associated ulcerative 21. Koch HKulu SC. Corneal penetration of fluoro-
keratitis. Arch Ophthalmol 1994;112:186-190. quinolones: aqueus humor concentration after topi-
5. Bates AK, Morris RJ. Sterile corneal infiltrates in cal application of levofloxacin 0.5% and ofloxacin
contact lens wearers. Eye 1989;3:803-810. 0.3% eyedrops. J Cataract Refract Surg 2005;31:
6. Stein RM, Clinch TE. Infected versus sterile cor- 1377-1385.
neal infiltrates in contact lens wearers. Am J Ophthal- 22. Graves A, Henry M. In vitro susceptibilities of
mol 1988;105:632-636. bacterial ocular isolates to fluoroquinolones. Cor-
7. Jones DB. Decision making in the management of nea 2001;20:301-305.
microbial Keratitis. Ophthalmology 1981;88:814-820. 23. Osato MS, Jensen HG. The comparative in vitro
8. Fingeret M, Casser L, Woodcome T. Atlante di activity of ofloxacin and selected ophthalmic anti-
tecniche fondamentali di diagnosi e di terapia ocula- microbial agent agains ocular microbial isolates. Am
re. Medical Books. J Ophthalmol 1989;108:380-386.
9. Brinser JH, Burd EM. Principles of diagnostic 24. Kanellopoulos AJ, Miller F. Deposition of topi-
ocular microbiology. In: Tabbara KF, Hyndiuk RA, cal ciprofloxacin to prevent re-epithelisation of a
Eds. Infections of the eye. Boston/Toronto: Little corneal defect. Am J Ophthalmol 1994;117:258-259.
Brown, 1986:73-92. 25. Groden LR, Brinser JH. Outpatient treatment of
10. Fliker LA Kirkness CM. Microbial keratitis- the microbial corneal ulcers. Arch Ophthalmol 1986;
false negative. Eye 1991;5:549-559. 104:84-86.
11. Rosa RH, Miller D, Alfonso EC. The changing 26. Kirkness CM, Ficker LA. The role of penetra-
spectrum of funga keratitis in south Florida. Ophthal- ting Keratoplasty in the management of microbial
mology 1994;101:1005-13. keratitis. Eye 1991;5:425-431.
12. Bacon AS, Dart JKG. Acanthamoeba keratitis: 27. Stern GA, Buttross M. Use of corticosteroid in
the value of early diagnosis. Ophthalmology 1993; combination with antimicrobial drugs in the treat-
100:1238-1243. ment of infectious corneal disease. Ophthalmology
13. Baum JL. Initial therapy of suspected microbial 1991;98:847-853.
ulcers. Broad spectrum therapy based on prevalence 28. Newton C, Moore MB, Kaufman HE. Corneal
of organism. Surv Ophthalmol 1979;24:97-105. biopsy in chronic keratitis. Arch Ophthalmol 1987;
14. Jones DB. Initial therapy of suspected microbial 105:577-578.
keratitis II: specific antibiotic therapy based on cor- 29. Lee P, Green WR. Corneal biopsy. Indication,
neal smears. Surv Ophthalmol 1979;24:105-116. techniques, and a report of a series of 87 cases.
15. Upadhyay MP, Karmacharya PCD. Epidemiolo- Ophthalmology 1990;97:718-721.
gic characteristics predisposing factors, and etiolo- 30. Ishibashi Y, Hommura S, Matsumoto Y. Direct
gic diagnosis of corneal ulceration in Nepal. Br J of examinationvs culture of biopsyspecimens for the
Ophthalmol 1991;111:92-99. diagnosis of keratomicosis. Am J Ophthalmol 1987;
16. Borrmann LR, Leopold IH. The potential use of 103;636-640.
quinolones in future ocular antimicrobial therapy. 31. Hwang DG. Lamellar flapcorneal biopsy.
Am J Ophthalmol 1988;227-229. Ophthalmic Surg 1993;24:512-515.
17. Lass JH, Mack RJ. An in vitro analysis of ami- 32. Killngsworth DW, Stern GA. Results of thera-
noglycoside corneal epithelial toxicity. Curr Eye peutic penetrating keratoplasty. Ophthalmology
Res 1989;8:299-304. 1993;100:534-541.

85