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SIMPOSIO S.I.C.S.S.O. in S.O.I.

Roma, 26 Novembre 2004

LA CHERATITE ERPETICA

®
SIMPOSIO S.I.C.S.S.O. in S.O.I.
Roma, 26 Novembre 2004

LA CHERATITE ERPETICA

Vincenzo Sarnicola, Luigi Conti,


Chiara Signori, Alberto Montericcio,
Luigi Fontana, Gabriella Parente,
Giorgio Tassinari

Editore
© Copyright 2004
I.N.C. Innovation- News-Communication s.r.l.
Via Troilo il Grande, 11 - 00131 Roma
Tel. 0641405454 - Fax 0641405453
E-mail: inc-innov@mclink.it - Web: inc-innov.com

ISBN 88-86193-50-5

Progetto Grafico - Impaginazione


I.N.C. Innovation-News-Communication s.r.l.

Stampa
Casa di Edizioni Tipografiche Artemisia
Via Poggio Fiorito, 1 - 00012 Guidonia (RM)

Finito di stampare nel mese di Novembre 2004

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fermazioni qui pubblicati impegnano esclusivamente la responsabilità degli Autori e non dell’Editore. Ogni
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CONSIGLIO DIRETTIVO

PRESIDENTE
Prof. Vincenzo Sarnicola - Grosseto

VICEPRESIDENTE
Prof. Carlo Sborgia - Bari

SEGRETARIO
Dott. Diego Ponzin - Mestre

TESORIERE
Dott. Luigi Conti - Grosseto

CONSIGLIERI
Dott. Alberto Montericcio - Trapani
Dott. Vittorio Fossombroni - Firenze
Dott. Maurizio Bartolozzi - Grosseto

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INDICE

Prefazione Pag. 7

Introduzione " 9

Capitolo 1
LA CHERATITE ERPETICA DA HERPES SIMPLEX " 11
Epidemiologia " 11
Infezione " 14
Classificazione, clinica e cenni di terapia " 16
HSV-diagnostica " 31
Herpes simplex e cheratoplastica perforante " 32
La farmacologia antivirale " 36
Resistenza dell’HSV alla terapia antivirale " 40
HSV e vaccini " 40

Capitolo 2
LA CHERATITE ERPETICA DA HERPES ZOSTER " 45
Blefarite e congiuntivite " 49
Cheratite " 50
Uveite " 54
Episclerite e sclerite " 55
Nevralgia posterpetica " 55
Trattamento dell’herpes zoster oftalmico " 56

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PREFAZIONE
Cari Colleghi e Soci S.I.C.S.S.O.,
l’esperienza dello scorso anno, con la pubblicazione della monografia su «Le ustio-
causticazioni corneocongiuntivali da agenti chimici. Clinica e trattamento» è stata
molto apprezzata, a tal punto che il Consiglio Direttivo ha deliberato di proporre la
pubblicazione di una monografia, con cadenza annuale, in occasione del congresso
S.O.I. di Novembre. Ovviamente, lo scopo didattico di ottemperare a una review bi-
bliografica non può prescindere dalla scelta di temi di grande interesse per l’attività
pratica dell’oftalmologo. E’ questo il motivo per cui quest’anno il tema del Simposio
S.I.C.S.S.O. in S.O.I. di Novembre, con relativa monografia, è stato «La cheratite er-
petica». L’obiettivo del Simposio e della monografia è quello di riorganizzare la clas-
sificazione clinica come preliminare della più opportuna scelta terapeutica. L’esi-
genza di uniformare i vari quadri clinici ha seguito la logica dell’inquadramento pa-
togenetico correlato al quadro clinico, dettando i criteri della terapia. Lo sforzo ese-
guito in tal senso ha tenuto conto di oltre centoventi voci bibliografiche e della rap-
presentazione iconografica di circa trenta immagini e/o schemi, al fine di oggettivare
al massimo il messaggio didattico. Un ringraziamento particolare voglio indirizzare
al Dott. Gilberto Rinaldi, Direttore Scientifico della Bruschettini, per la generosità, e
non solo scientifica, con la quale ha contribuito alla realizzazione di questa mono-
grafia, fornendo immagini e materiali che ci sono stati molto utili. Questa mia breve
prefazione si conclude con il ricordo commosso della prematura perdita del nostro
Vicepresidente Prof. Ferdinando Trimarchi. Era un caldo pomeriggio di Giugno, in
occasione di quello che fu poi il primo Congresso S.I.C.S.S.O., quando il Prof.
Trimarchi partecipò come Socio Fondatore alla realizzazione di questa Società che,
in brevissimo tempo, sta conquistando ambiti traguardi nonché riscontri molto inco-
raggianti da parte di Soci e Colleghi. Il Prof. Trimarchi fu scelto come Socio Fonda-
tore ed eletto Vicepresidente non solo per le sue capacità scientifiche, e ricordo che è
stato il Prof. Trimarchi ad invogliare l’oftalmologia italiana alla cheratoplastica la-
mellare profonda, ma anche e soprattutto per la sua generosità nel trasmettere le pro-
prie conoscenze, per la disponibilità con cui ha ricevuto numerosissimi Colleghi de-
siderosi di apprendere, per l’umiltà con la quale si proponeva, per la maestria chi-
rurgica e per l’onestà scientifica che non risparmiava a noi tutti.

Vincenzo Sarnicola

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Introduzione

La cheratite erpetica rappresenta uno dei da DNA a doppia catena, da un capside,


problemi clinici oftalmologici più severi che avvolge il genoma virale, da un tegu-
a causa della sua elevata potenzialità a mento, composto da proteine e da un in-
determinare un’invalidità permanente del volucro, contenente fosfolipidi ospite-
visus per la perdita della trasparenza cor- specifici derivanti dalla membrana nu-
neale. cleare della cellula ospite (Fig. 1).
L’agente biologico più comune dell’infe- Al pari degli altri virus, una volta pene-
zione corneale è l’herpes simplex virus, trati nel corpo umano, gli herpes virus
un virus a DNA appartenente alla fami- necessitano della cellula ospite per repli-
glia degli herpesviridae. carsi. Il processo di replicazione avviene
Attualmente sono riconosciuti 8 tipi di attraverso la fase di adesione alla super-
herpes virus umani:
• L’herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) e di
tipo 2 (HSV-2).
• Il virus varicella-zoster (VZV), il cito-
megalovirus (CMV).
• Il virus di Epstein-Barr (EBV).
• Tipo 6 (HSV-6, associato alla febbre
dei 3 giorni di Glanzmann).
• Tipo 7 (HSV-7, associato alla febbre di
Glanzmann e a convulsioni febbrili).
• Tipo 8 (HSV-8, associato al sarcoma di
Kaposi e a linfomi).
Tutti gli herpes virus umani probabil-
mente si sono differenziati da un antena-
to comune circa un milione di anni fa. Fig. 1
Essi sono composti da un core, costituito Disegno schematico della struttura virale dell’herpes.

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ficie cellulare e la fase di penetrazione fuoriuscita dalla cellula del virus neofor-
per fusione dell’involucro e del tegumen- mato per gemmazione (Fig. 2).
to con la membrana cellulare. Il nucleo- La durata del ciclo di replicazione per gli
capside denudato raggiunge il citopla- herpes virus simplex e per il varicella-
sma della cellula ospite (fase dell’esposi- zoster è di 18-20 ore. Le proteine virus
zione dell’acido nucleico virale - uncoa- specifiche che si producono nel corso
ting). All’interno della cellula il nucleo- della moltiplicazione virale possiedono
capside si dissolve e il DNA virale pene- determinanti antigenici e stimolano la
tra nel nucleo. Iniziano così i processi di reazione immunitaria nell’organismo in-
trascrizione e di produzione proteica con fetto. Essi vengono utilizzati in diagno-
assemblaggio dei componenti capsidici e stica per accertare la presenza della pre-
formazione dei virioni. Infine, avviene la gressa infezione virale.

Fig. 2
Disegno schematico delle fasi di replicazione virale erpetica.

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CAPITOLO 1

La cheratite erpetica da Herpes Simplex


Vincenzo Sarnicola, Luigi Conti, Chiara Signori, Alberto Montericcio*
U.O. di Oculistica - Clinica Oculistica - Ospedale Misericordia - Grosseto
*Libero professionista - Villa Verde - Trapani

La cheratite erpetica da herpes simplex zione genitale. L’HSV-1 è stato ritrovato


(HSV) causa un ampio spettro di malattie più frequentemente nei gangli trigeminali,
che includono infezioni primarie e recidi- mentre l’HSV- 2 nei gangli sacrali. Un re-
vanti, quali la gengivo-stomatite, l’herpes cente studio, però, confuta questa tesi per-
labiale e genitale, le infezioni neonatali e ché ambedue i sierotipi sono stati ritrovati
congenite, l’eczema in pazienti con der- nella maggior parte dei gangli spinali, in-
matite atopica, il patereccio, le infezioni dicando che non esiste un sito di preferen-
viscerali in pazienti immunocompromes- za del virus e suggerendo l’esistenza di
si, le encefaliti e l’eritema multiforme. fattori locali che spiegano la ricorrenza
Inoltre, pazienti sottoposti a trapianto di del tipo 1 nell’area orofaciale e del tipo 2
midollo osseo o di organo, a chemiotera- nell’area genitale.
pia e pazienti HIV positivi possono svi- Il periodo di incubazione dell’infezione
luppare lesioni multiple ed estese da HSV primaria varia da 1 a 28 giorni. L’HSV è
con possibile interessamento viscerale. contagioso durante il periodo asintomati-
Le manifestazioni cliniche oculari dell’in- co e per 5-10 giorni dopo la comparsa del-
fezione da HSV possono interessare pal- le lesioni cutanee o mucose.
pebre, congiuntiva, cornea, uvea e retina.
La cheratite rappresenta la manifestazione
più comune dell’infezione erpetica. EPIDEMIOLOGIA
L’HSV è un virus panendemico. Gli uo-
mini rappresentano l’unico serbatoio del Gli studi clinici sottostimano molto l’inci-
virus. L’HSV è stato ritrovato mediante denza e la prevalenza dell’infezione, perché
l’uso della PCR nei gangli trigeminali del più dei 2/3 delle infezioni sono asintomati-
18,2% di cadaveri umani al di sotto di 20 che o misconosciute (Tab. I). Alcuni lavori
anni e circa nel 100% di cadaveri con età hanno evidenziato che le infezioni primarie
superiore a 60 anni. Esistono due sierotipi sono clinicamente manifeste nell’1-6% dei
di herpes simplex virus: HSV-1, classica- casi. Nel 33% dei casi, l’infezione da HSV
mente associato all’infezione orofaciale, è si manifesta come infezione recidivante.
l’agente causale più comune dell’infezio- L’HSV-1 e 2 possono essere trasmessi da
ne oculare e l’HSV-2, associato all’infe- pazienti asintomatici, causando infezioni

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

TABELLA I
NOTE EPIDEMIOLOGICHE

• Incidenza e prevalenza sottostimata (2/3 delle infezioni asintomatiche o misconosciute).


• Incidenza annua 20,7:100.000 persone sec. lo studio di Rochester.
• Incidenza 6 volte maggiore in occhi operati di PK per patologia non erpetica.
• Nuovi episodi annuali 8,4:100.000 persone sec. lo studio di Rochester.
• Prevalenza 149:100.000 sec. lo studio di Rochester.
• HSV-1 agente causale più comune.
• Sesso maschile più colpito.
• 21% di tutte le congiuntiviti acute sono di natura erpetica.
• Forme bilaterali nel 12% (soggetti immunodepressi, atopici).
• Recidive: 20% a 2 anni, 40% a 5 anni, 67% a 7 anni.
• Forme più severe nei bambini.
• L’aciclovir riduce la frequenza delle recidive.

primarie o ricorrenti. La localizzazione geo- faringee avviene in maniera intermittente


grafica, le condizioni socio-economiche e in circa l’80% delle persone infette.
l’età influenzano la prevalenza dell’HSV-1. La prevalenza specifica degli anticorpi anti
Poiché l’HSV-1 è trasmesso principalmente HSV-1 in relazione all’età è diminuita du-
attraverso il contatto con secrezioni orali in- rante gli ultimi quaranta anni nei paesi in-
fette o attraverso lesioni cutaneo-mucose, dustrializzati. Nelle popolazioni meno
l’incidenza e la prevalenza sono influenzate agiate, il 70-80% della popolazione è infet-
dall’affollamento, dalla scarsa igiene e dal- ta dall’adolescenza, mentre nelle classi me-
l’età. Bambini, adulti sieropositivi e perso- die o nei paesi sviluppati in molti pazienti
ne senza anamnesi positiva per herpes la- sono stati ritrovati gli anticorpi per la prima
biale periodicamente secernono con la sali- volta ad un’età avanzata.
va l’HSV, rappresentando la maggiore fonte Accurati dati epidemiologici sono quelli ri-
di infezione. Il rischio di contrarre l’infe- portati dall’Herpetic Eye Disease Study
zione è direttamente proporzionale al titolo (HEDS), dal Moorfields Hospital di Lon-
del virus diffuso, che di solito è maggiore dra e dalla Clinica Mayo di Rochester in
nel paziente sintomatico. Poiché il numero Minnesota.
di pazienti asintomatici supera di gran lun- Lo studio di Rochester del 1988 riporta che
ga quello dei pazienti con patologia sinto- l’incidenza annua nel mondo dell’HSV
matica, la diffusione da pazienti asintomati- oculare è di 20,7 per 100.000 persone,
ci rappresenta la modalità di trasmissione in mentre in Danimarca è stimata da 5,9 a 12
assoluto più frequente. La diffusione asin- per 100.000 persone per anno ed in Croa-
tomatica dell’HSV-1 nelle secrezioni oro- zia di 4,1. Tale incidenza diventa sei volte
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La cheratite erpetica da Herpes Simplex

maggiore in occhi sottoposti a trapianto di renti il verificarsi della patologia bilaterale


cornea per patologia corneale non erpetica sono lo stato atopico, l’infezione da HIV
(120 per 100.000 persone per anno). La sti- ed altre forme di immunosoppressione.
ma di nuovi episodi in un anno, secondo lo Uno studio giapponese riporta la bilatera-
studio di Rochester, è di 8,4 per 100.000 lità nel 9,4% dei casi, lo studio di Roche-
persone, mentre la prevalenza è di 149 su ster nell’11,9%.
100.000 persone. La cheratite tende ad essere più severa nei
Uno studio tedesco del 1978 compara l’in- bambini con una maggiore incidenza di ul-
cidenza della patologia oculare degli adulti cera a carta geografica e di cheratiti stro-
causata da HSV-1 versus quella causata da mali con esiti invalidanti il visus.
HSV-2. In un gruppo di 457 pazienti, l’iso- Le forme recidivanti si presentano solita-
lamento e la tipizzazione virale rivela 154 mente con le stesse caratteristiche dell’in-
pazienti affetti dal tipo 1 e 3 dal tipo 2. Vi è fezione primaria e possono essere scatena-
un case report di infezione simultanea cor- te da vari fattori come la febbre, i cambia-
neale da HSV-1 e 2 in un paziente affetto menti ormonali, l’esposizione a raggi ultra-
da AIDS. violetti, stress di tipo psicologico, traumi
Molti studi hanno esaminato il ritmo legato oculari, manipolazioni del trigemino, chi-
alle stagioni della malattia erpetica ocula- rurgia bulbare. Lo studio del Moorfields
re, riportando una maggiore ricorrenza du- Hospital riporta il 32% di forme recidivanti:
rante i mesi invernali (novembre-febbraio). nel 49% dei casi l’episodio è singolo, nel
Il sesso maschile è risultato maggiormente 40% la frequenza della recidiva è di 2-5,
colpito del sesso femminile. L’età media è nell’11% di 6-15 episodi. L’intervallo tra le
variabile da casistica a casistica. recidive diminuisce con il tempo. L’inci-
Le infezioni oculari primarie si manifesta- denza delle recidive è maggiore nei sogget-
no principalmente con l’interessamento ti con interessamento importante della con-
congiuntivale e/o degli strati superficiali giuntiva durante l’infezione oculare prima-
corneali. Lo studio del Moorfields Hospital ria, mentre la severità dei segni corneali
riporta una moderata o severa congiuntivite non influenza l’incidenza della ricorrenza.
nell’84%, una blefarite nel 38%, un’ulcera La recidiva interessa soprattutto la con-
dendritica nel 15% e una cheratite stromale giuntiva e le palpebre, meno la cornea
nel 2% dei casi. Circa il 21% di tutte le (31%). Dei pazienti con cheratite primaria,
congiuntiviti acute riconoscono un’eziolo- il 40% sviluppa un episodio di recidiva di
gia erpetica. Nello studio di Rochester il cheratite epiteliale entro 5 anni; il 21% più
coinvolgimento congiuntivale e/o palpe- di uno. Il 25% presenta una cheratite stro-
brale è del 54%, quello degli strati superfi- male ed il 5% un aumento della pressione
ciali corneali del 63%, degli strati corneali intraoculare. Lo studio di Rochester indica
profondi del 6% e dell’uvea del 4% dei ca- che le recidive dopo un anno sono del
si. Comunemente l’infezione è monolatera- 9,6%, dopo 2 anni del 22,9%, dopo 5 anni
le, ma può essere bilaterale. I fattori favo- del 36% e dopo 20 anni del 63,2%. Altri

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

studi riportano episodi di recidiva a 2 anni aumentano significativamente il rischio di


tra il 22,9 e il 33%, a 5 anni del 40% e a 7 recidiva epiteliale.
anni del 67%. La forma predominante di
recidiva nel lavoro di Rochester è stata la
cheratite dendritica. In generale, lo studio INFEZIONE
di Rochester conclude che i pazienti sono
colpiti da una recidiva dello stesso tipo del- L’infezione umana da herpes simplex de-
la forma primaria. termina lo sviluppo di anticorpi e di immu-
L’andamento clinico dell’infezione oculare nità cellulo-mediata (linfociti T helper,
erpetica non è condizionato da uno stato linfociti T citotossici e linfociti T di memo-
concomitante di immunocompromissione, ria). Ciò serve a proteggere l’organismo in-
come constatato in pazienti sieropositivi fetto dalla disseminazione della malattia.
per l’HIV, il citomegalovirus e il virus del- La risposta immune all’herpes virus è rela-
la varicella-Zoster, ad eccezione di una tivamente efficace nel proteggere l’organi-
maggiore percentuale di recidive. Lo stu- smo dalla malattia. Caratteristicamente,
dio HEDS riporta i dati riguardo l’efficacia l’HSV, così come gli altri herpes virus, di-
farmacologica nel ridurre l’incidenza delle vengono latenti nell’ospite infetto, poten-
recidive. In un gruppo di 703 pazienti con dosi riattivare e causare manifestazioni cli-
un primo episodio di herpes oculare è stato niche ricorrenti frequenti nonostante il si-
somministrato aciclovir orale e placebo. La stema immunitario innato ed acquisito del-
recidiva si è verificata nel 19% dei pazienti l’ospite sia sano.
trattati con aciclovir e nel 32% nei pazienti La superficie oculare e il film lacrimale rap-
trattati con placebo (p<0,001). La recidiva presentano il sistema di difesa innato del-
della patologia stromale è avvenuta nel l’organismo. L’herpes virus che viene a
14% dei pazienti trattati con l’antivirale e contatto con la superficie oculare inizial-
nel 28% di quelli trattati con placebo mente si trova sospeso nel film lacrimale,
(p=0,005). E’ stato così stabilito il benefico che rappresenta la prima linea di difesa del-
effetto dell’aciclovir. Gli studi precedenti l’occhio. La costante produzione di lacri-
all’uso dell’aciclovir orale riportano che le me, il loro flusso verso le vie lacrimali, la
recidive in pazienti con pregressa cheratite presenza di sostanze antivirali come il liso-
stromale variavano dal 27% al 64% nell’ar- zima, le IgA secretorie, il complemento, la
co dei 2 anni. La somministrazione di aci- lattato deidrogenasi, l’amilasi, la perossida-
clovir orale, invece, non si è dimostrata ef- si e gli interferoni α e β possono prevenire
ficace nel prevenire la susseguente cherati- l’infezione virale della superficie oculare.
te stromale o l’irite in pazienti con cherati- Tuttavia, questa prima linea di difesa non è
te epiteliale, né nel trattamento della chera- sempre una barriera impenetrabile. L’epite-
tite stromale stessa. Gli steroidi topici, in- lio corneale intatto rappresenta una barriera
vece, riducono la persistenza e la progres- fisica molto valida nei confronti delle infe-
sione dell’infiammazione stromale e non zioni microbiche. L’HSV per replicarsi ha

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La cheratite erpetica da Herpes Simplex

bisogno di cellule metabolicamente attive, specifiche per l’HSV. Molto probabilmen-


per cui gli strati più esterni dell’epitelio te, una frazione di queste cellule persiste
corneale non rappresentano fonti energeti- nei pazienti creando una memoria immu-
che utili alla replicazione virale, in quanto nologica che può provvedere ad una rapida
sono cellule terminali, già differenziate e risposta al momento della riattivazione vi-
con breve ciclo vitale. Però, può accadere rale o di una nuova infezione. Queste cellu-
che il virus, dopo aver superato l’ostacolo le sono presenti a livello corneale durante
del film lacrimale, penetri nell’epitelio cor- l’infezione e verosimilmente migrano nei
neale e si replichi negli strati più profondi e linfonodi regionali o circolano nel sangue e
metabolicamente più utili. nella linfa al termine del processo infettivo.
In seguito all’infezione primaria, si verifica Numerosi studi istopatologici di cornee
una reazione infiammatoria, caratterizzata umane indicano che la presenza di cellule
da un infiltrato di polimorfonucleati linfoidi nella cornea infetta è un fenomeno
(PMNs), macrofagi e linfociti. In realtà, i transitorio. CD4+, CD8+, macrofagi e un
PMNs rappresentano parte delle difese in- aumentato numero di cellule di Langerhans
nate, non acquisite dell’organismo, e con i sono stati trovati durante la fase acuta del-
macrofagi nella fase acuta dell’infezione l’infezione, mentre non sono più presenti
fungono da cellule «spazzino». Esse inne- al termine. Numerosi studi hanno dimo-
scano la cascata immunologica mediante la strato che l’infezione ricorrente della cor-
produzione di chemochine che richiamano nea determina una rapida ed intensa infil-
i linfociti ed esprimono antigeni virali, che trazione di cellule mononucleate, quali i
vengono riconosciuti dai linfociti T presen- linfociti T antigene specifici, i macrofagi e
ti. E’ verosimile che durante l’infezione le cellule natural killer (NK). La rapida
corneale le cellule di Langerhans e i ma- mobilizzazione delle cellule di memoria
crofagi fagocitino i virus e le cellule da es- provvede ad una veloce risposta conse-
so infettate, trasportino questi antigeni ai guente all’infezione secondaria. Le cellule
linfonodi regionali ed alla milza, presen- NK e i macrofagi, indipendentemente dal-
tandoli ai linfociti T antigene-specifici. l’attivazione dei linfociti T, rappresentano
L’immunità acquisita in seguito all’infezio- un’importante componente della resistenza
ne primaria corneale è caratterizzata, quin- e della risoluzione dell’infezione erpetica.
di, dalla presenza di cellule T che risiedono Paradossalmente, ci sono circostanze in
nel tessuto prossimo al sito di origine del- cui il meccanismo di difesa acquisito im-
l’infezione e da cellule T e B che possiedo- munologico diviene immunopatogenico.
no memoria specifica per gli antigeni virali Ciò risulta evidente nella cheratite erpetica
circolanti nel sangue e nella linfa. stromale immune, caratterizzata da bassi
Durante l’infezione primaria corneale, livelli virali che rappresentano uno stimolo
l’immunità cellulo-mediata è garantita dai cronico ai linfociti T antigene-specifici. Si
linfociti T-helper CD4+ e dai linfociti T ci- pensa che i linfociti T riconoscano gli anti-
totossici CD8+, che sono cellule antigene geni virali a livello dei cheratociti stromali

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

e agiscano attraverso meccanismi citotossi- può presentare con una varietà di manife-
ci. La cheratite stromale immune è caratte- stazioni cliniche sia di tipo infettivo che
rizzata dalla sua cronicità, dalla durata immunitario, che possono interessare tutti
(settimane, mesi), dalla sua non responsi- gli strati corneali. Nella maggior parte dei
vità alla terapia con farmaci antivirali e sistemi di classificazione di questa patolo-
dalla relativa efficacia degli steroidi. gia corneale si evidenziano notevoli incon-
L’infezione è caratterizzata, quindi, da due gruenze (Tab. II). Una stessa manifestazio-
eventi chiave: penetrazione del virus e im- ne clinica viene inquadrata con nomi diffe-
munità antigene-specifica acquisita. Il vi- renti; ad esempio, termini come cheratite
rus infetta i nervi terminali che si trovano interstiziale, cheratite disciforme, edema
nell’epitelio corneale e, tramite un flusso disciforme, cheratite stromale erpetica,
retrogrado, viene trasportato ai gangli cer- cheratite non-necrotizzante ed altro vengo-
vicali superiori e trigeminali dove sono si- no usati indifferentemente per catalogare
tuati i neuroni che innervano la superficie reazioni infettivo-immunologiche diverse
oculare, relativamente protetta dalle rispo- tra loro. Un unico termine è usato per esse-
ste immunitarie dell’ospite. Il virus può ri- re attribuito a due manifestazioni cliniche
manere in uno stato di latenza anche per completamente diverse: per esempio con
l’intera durata della vita dell’organismo; «cheratite disciforme» si descrive sia una
più spesso, però, avviene che il virus possa reazione immune nello stroma corneale da
riattivarsi e causare un’infezione ricorrente ritenzione virale o da alterata risposta anti-
dell’organo o del tessuto interessato prima- genica, sia una reazione infiammatoria del-
riamente o di altre sedi innervate dalla l’endotelio corneale. Queste contraddizioni
branca nervosa. L’infezione acuta virale nell’attuale classificazione rendono più
determina l’instaurarsi dell’immunità ac- difficoltosa la diagnosi, l’inquadramento
quisita. In animali da esperimento è stato fisiopatologico e quindi il trattamento della
dimostrato che, in seguito ad infezione da cheratite da VHS. Non essendoci coerenza
HSV-1, si ha la comparsa di Ig 7-10 giorni tra classificazione clinica, fisiopatologia e
dall’iniziale infezione. Durante questo pe- terapia, Holland e Schwartz propongono
riodo si sviluppa anche l’immunità cellulo- una classificazione basata sull’anatomia e
mediata. la fisiopatologia delle varie manifestazioni
della cheratite da VHS, evidenziando il li-
vello di interessamento della cornea, e la
CLASSIFICAZIONE, CLINICA causa dell’infiammazione che può essere
E CENNI DI TERAPIA fondamentalmente di natura infettiva o im-
munologica, collegando il tutto ad un ra-
Da un punto di vista diagnostico e terapeu- zionale approccio terapeutico.
tico, la cheratite da virus herpes simplex è Questa classificazione permette una mag-
una delle sfide più difficili con cui si con- gior comprensione dei processi patologici
fronta l’oculista. La cheratite da HSV si e di ottenere un miglioramento diagnostico

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La cheratite erpetica da Herpes Simplex

TABELLA II
CLASSIFICAZIONI DELLA CHERATITE DA VHS: TERMINOLOGIA CLASSICA
VERSUS CLASSIFICAZIONE DI HOLLAND E SCHWARTZ
Quadro clinico Classificazione storica Classificazione attuale di
Holland e Schwartz

• Infezione acuta dell’epitelio • Dendrite • Cheratite epiteliale infettiva


• Cheratite epiteliale erpetica (ad es. vescicole corneali,
• Herpes epiteliale infettivo ulcera dendritica, ulcera
• Cheratocongiuntivite geografica, ulcera
limbare marginale)
• Cheratopatia epiteliale
punctata

• Anomalia epiteliale e • Ulcera trofica • Cheratopatia neurotrofica


possibile ulcerazione • Ulcera neurotrofica (ad es. erosioni epiteliali
stromale dovuta ad un danno • Ulcera metaerpetica punctate, ulcera
dell’innervazione corneale • Ulcera indolente neurotrofica)

• Invasione virale attiva dello • Cheratite virale • Cheratite stromale


stroma corneale con grave necrotizzante necrotizzante
infiammazione secondaria

• Reazione immune • Cheratite interstiziale • Cheratite stromale immune


all’interno dello stroma ulcerante
corneale da ritenzione virale • Cheratite interstiziale
o alterata risposta antigenica • Cheratite disciforme
dell’ospite • Edema disciforme
• Cheratite stromale erpetica
• Cheratite disciforme erpetica
• Cheratite stromale
• Cheratite stromale non
necrotizzante
• Anello immune
• Anello di Wessely
• Vasculite limbare

• Reazione infiammatoria • Cheratite disciforme • Endotelite


dell’endotelio corneale • Edema disciforme (ad es. disciforme, diffusa,
• Malattia disciforme con lineare)
endotelite
• Endotelite disciforme
centrale
• Endotelite periferica
• Cheratouveite

17
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

e terapeutico. vece di origine immunologica.


La cheratite erpetica viene classificata in 4 L’endotelite è caratterizzata principalmente
forme cliniche (Tab. III): dalla risposta infiammatoria dell’endotelio
• Cheratite epiteliale infettiva. con possibile componente infettiva. L’en-
• Cheratopatia neurotrofica. dotelite può presentarsi come forma di-
• Cheratite stromale. sciforme, diffusa o lineare.
• Endotelite. Un’attenta valutazione e conoscenza di
La cheratite epiteliale infettiva comprende ciascuna delle manifestazioni cliniche del-
le vescicole corneali, l’ulcera dendritica, la cheratite da VHS appare fondamentale
l’ulcera geografica e l’ulcera marginale. per il trattamento appropriato di questa pa-
Tutte queste manifestazioni sono causate tologia.
fondamentalmente dalla replicazione virale
attiva all’interno dell’epitelio.
La cheratopatia neurotrofica include le ero- CHERATITE EPITELIALE INFETTIVA
sioni epiteliali puntate e l’ulcera neurotro-
fica. L’etiologia delle manifestazioni pre- La cheratite epiteliale infettiva comprende
senti all’interno di questo gruppo è origina- le vescicole corneali, l’ulcera dendritica,
riamente multifattoriale, sia infettiva che l’ulcera geografica e l’ulcera marginale.
immunologica, ma è il danno fisiopatologi- Le più precoci lesioni epiteliali sono picco-
co neurotrofico a caratterizzarla. le vescicole a livello epiteliale che in passa-
La cheratite stromale è suddivisa in chera- to erano state descritte come cheratopatia
tite stromale necrotizzante di natura infetti- epiteliale punctata. Infatti un attento esame
va e in cheratite stromale immune che è in- di queste lesioni mostra vescicole piccole e

TABELLA III
Cheratite epiteliale infettiva • Vescicole corneali
• Ulcera dendritica
• Ulcera geografica
• Ulcera marginale

Cheratopatia neurotrofica

Cheratite stromale • Cheratite stromale necrotizzante


• Cheratite stromale immune

Endotelite • Disciforme
• Diffusa
• Lineare

18
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

trasparenti che corrispondono all’eruzione profondisce oltre la membrana basale. Il


vescicolare che si osserva sulla pelle o sul- termine di ulcera dendritica definisce bene
le mucose in altre sedi del corpo. Molti pa- sia l’importanza che la forma della lesione.
zienti con cheratite epiteliale infettiva ri- Molte lesioni corneali possono essere clas-
corrente hanno queste vescicole, negli stadi sificate come «dendritiche» o «dendritifor-
precoci di una recidiva, di solito prima del- mi», come le epiteliopatie che si vedono
l’esame da parte dell’oculista. In alcune durante i processi di riparazione corneale
ore queste vescicole si trasformano nelle ti- dopo un’ulcera dendritica (epiteliopatia
piche ulcere dendritiche e geografiche. In dendritica), l’abrasione corneale traumati-
alcuni pazienti, specialmente quelli che so- ca, lo pseudodendrite nella cheratite da va-
no immunocompromessi, la cheratite infet- ricella zoster e negli stadi precoci della
tiva si arresta allo stadio delle vescicole. In cheratite da Acanthameba, ma vanno di-
questi casi le vescicole, più facilmente, stinte dall’ulcera dendritica che è una vera
possono evolvere in una lesione dendritica e propria ulcera.
che non capta la fluoresceina (colorazione Le caratteristiche dell’ulcera dendritica in-
negativa). cludono una lesione lineare che si dirama
La più comune rappresentazione della che- con espansioni terminali e bordi epiteliali
ratite da HSV è, però, l’ulcera dendritica, rilevati che contengono il virus vivo. E’
termine derivato dal greco «dendron» che questa la caratteristica clinica che consente
significa albero (Fig. 3). L’ulcera dendriti- la diagnosi differenziale con le altre forme
ca è una vera e propria ulcera che si ap- dendritiche. Questa lesione rappresenta la
progressione della patologia dallo stadio
delle vescicole corneali. Difetti epiteliali
guariti da poco, sono spesso confusi con
ulcere dendritiche da HSV, ma possono es-
sere differenziati poiché sono rilevati piut-
tosto che ulcerati e non si colorano con
fluoresceina.
Le ulcere dendritiche da VHS possono dar
luogo ad un epitelio anomalo per diverse
settimane dopo che l’ulcera si è chiusa.
Questa condizione viene indicata come
Fig. 3 epiteliopatia dendritica da VHS e si presen-
Ulcera dendritica. La lesione si approfondisce oltre
la membrana basale (ulcera) ed è di aspetto dendri- ta dendritica solo nella forma perché non è
tiforme. Termina con formazioni bulbari contenenti ulcerata e rappresenta semplicemente la
il virus, i margini sono edematosi e sollevati. La dia- guarigione dell’epitelio dopo l’infezione.
gnosi differenziale viene fatta con le lesioni dendri-
tiformi, come le abrasioni corneali traumatiche. In
L’effetto tossico della medicazione antivi-
questi casi i margini sono sollevati e la lesione non rale sulla guarigione dell’epitelio, può
si approfondisce oltre la membrana basale. inoltre contribuire alla formazione di que-

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

A B
Fig. 4
Lesione pseudodendritica. L’aspetto dendritiforme della lesione non si accompagna a captazione della fluo-
resceina. Si tratta di un quadro di guarigione dell’ulcera dendritica, in cui l’epitelio è anomalo e può
confondersi con una lesione attiva. L’aspetto epiteliale è favorito dall’effetto tossico dei farmaci antivirali.

sta epiteliopatia. La colorazione con fluo- di questa lesione al limbus, con il suo cor-
resceina evidenzia un’assenza di captazio- redo di vasi satelliti, rende conto della tipi-
ne per tutta la lunghezza della lesione den- cità di questa manifestazione clinica. La le-
dritica e può confondere l’oculista sulla sione epiteliale è rapidamente infiltrata da
persistenza dell’ulcera dendritica iniziale leucociti provenienti dai vicini vasi limba-
(Fig. 4). ri. Il tipico quadro risulta rappresentato da
Un allargamento dell’ulcera dendritica che un infiltrato stromale anteriore sottostante
sia maggiore della sua lunghezza, viene l’ulcera e dalla reazione limbare adiacente.
definita ulcera geografica. Questa lesione Un’attenta osservazione può mostrare
può essere considerata come un’ulcera un’ulcera dendritica sovrastante l’infiltrato
dendritica allargata e, come per l’ulcera
dendritica, si tratta di una vera ulcera che si
estende dall’epitelio al di sotto della mem-
brana di Bowman (Fig. 5). Si presenta ca-
ratteristicamente con i bordi epiteliali ri-
gonfi che contengono il virus vivo. Essi ap-
paiono dentellati e ciò rappresenta un crite-
rio importante di diagnosi differenziale con
abrasioni corneali in fase di guarigione e
con la cheratopatia neurotrofica, i cui bordi
tendono ad essere piani e netti. Un’altra
manifestazione della cheratite epiteliale in- Fig. 5
Ulcera a carta geografica. I margini sono irregolari
fettiva è l’ulcera marginale (Fig. 6). An- con bordi dentellati. Essi contengono il virus. L’ul-
ch’essa deriva da un’attiva replicazione vi- cera neurotrofica e l’abrasione corneale si differen-
rale come l’ulcera dendritica. La vicinanza ziano per i margini lisci.

20
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

Un’ulcera dendritica o geografica può gua-


rire senza esiti, altre volte determina la for-
mazione di una epiteliopatia dendritica. E’
importante enfatizzare che questa lesione
non è sostenuta da un’infezione attiva. Una
sequela della cheratite epiteliale infettiva,
che può essere causa di deficit visivo, è
rappresentata dalla cicatrizzazione stroma-
le che può presentarsi sia in forma lieve co-
Fig. 6
me «figure fantasma» o «impronte» di co-
Ulcera marginale. L’ulcera è in prossimità del lim- lore grigio chiaro, sia in forma più grave
bus. E’ presente spesso infiltrazione stromale di leu- come densa cicatrizzazione stromale ac-
cociti. Caratteristicamente è più sintomatica delle compagnata da assottigliamento e riduzio-
altre lesioni epiteliali per la sua prossimità al limbus
e per l’infiltrazione perilesionale. Caratteristicamen- ne della visione. Un altro esito della chera-
te risponde meno bene alla terapia antivirale e me- tite epiteliale infettiva è la malattia stroma-
glio all’associazione con terapia steroidea a causa le che può essere sia infettiva che immune.
della componente infiammatoria di origine limbare.

Terapia
stromale ma, in alcuni pazienti, l’ulcera In caso di cheratite epiteliale infettiva, si de-
può essere priva della tipica forma dendri- ve utilizzare l’aciclovir per via topica e per
tica. I pazienti con ulcera marginale da via generale. L’uso degli antibiotici locali è
HSV sono tipicamente più sintomatici di utile in caso di sospetto di infezione batteri-
quelli con ulcera dendritica centrale a cau- ca. E’ controindicato l’utilizzo di steroidi.
sa dell’intensa infiammazione associata al- Diverso è l’approccio terapeutico nell’ul-
la lesione marginale. Questa lesione risulta cera marginale. La vicinanza al limbus di
più difficile da trattare rispetto all’ulcera tale lesione coinvolge rapidamente feno-
dendritica centrale. Essa risponde meno meni immunologici ed è quindi indicato
bene al trattamento antivirale. Alcuni pa- l’utilizzo degli steroidi non appena la lesio-
zienti richiedono l’uso di corticosteroidi ne epiteliale tende a rimarginare con l’uso
topici dopo diversi giorni di trattamento degli antivirali al fine di controllare la rea-
antivirale per sopprimere la reazione im- zione immunologica-infiammatoria.
mune. L’ulcera marginale da HSV è una
patologia piuttosto rara e poco diagnostica-
ta perché spesso viene confusa con una pa- CHERATOPATIA NEUROTROFICA
tologia marginale (catarrale) da stafilococ-
co. Se trattata impropriamente con antibio- I pazienti che hanno avuto una cheratite epi-
tici topici e specialmente con corticosteroi- teliale infettiva possono sviluppare una che-
di topici in fase precoce, questa lesione può ratopatia neurotrofica. Questa entità clinica
progredire centralmente. è unica in quanto non riconosce una patoge-

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

nesi né infettiva né virale. Più precisamente piani come il precedente difetto epiteliale e
deriva da un danno dell’innervazione cor- lo stroma del letto dell’ulcera, tipicamente,
neale che determina una ridotta secrezione sviluppa una opacità grigio-chiara. L’ulcera
lacrimale e una diminuzione della frequenza neurotrofica presenta un bordo ispessito do-
dell’ammiccamento palpebrale. La cherato- vuto ad un accumulo di epitelio. Le compli-
patia può essere esacerbata dall’uso cronico cazioni della cheratopatia neurotrofica com-
di medicazioni topiche, tra cui i farmaci an- prendono la cicatrice stromale, la neovasco-
tivirali. Le manifestazioni precoci della che- larizzazione, l’infezione batterica seconda-
ratopatia neurotrofica sono le irregolarità ria, la necrosi e la perforazione (Fig. 8).
della superficie corneale e la perdita della
normale specularità corneale. Possono in Terapia
seguito svilupparsi erosioni punctate epite- Ha come obiettivo di minimizzare il ri-
liali, che possono esitare in un difetto epite- schio di perforazione corneale, ripristinan-
liale persistente. Il difetto epiteliale nella do la funzione lacrimale. Deve essere
cheratopatia neurotrofica è di forma ovalare pronta ed aggressiva. A tale fine, è neces-
con margini piani (Fig. 7). Questa lesione è sario procedere alla chiusura precoce dei
in netto contrasto con l’ulcera geografica punti lacrimali ed alla tarsorrafia. E’ utile
che è di forma irregolare con margini den- l’utilizzo di sostituti lacrimali ad alto do-
tellati. La persistenza del difetto epiteliale saggio, del siero autologo e della membra-
nella cheratopatia neurotrofica può even- na amniotica. Antivirali ed antibiotici de-
tualmente portare all’ulcerazione stromale vono essere usati se si sospetta l’attività
(ulcera neurotrofica). Questa mantiene la dell’infezione virale o batterica. Gli steroi-
stessa forma rotondeggiante con margini di sono controindicati.

Fig. 7 Fig. 8
Ulcera neurotrofica. La patogenesi è multifattoriale, La cheratite neurotrofica può esitare in gravi seque-
dovuta ad un danno dei nervi corneali. Ciò determina le. In questo caso si è sviluppata un’imponente neo-
una riduzione della secrezione lacrimale e dell’am- vascolarizzazione profonda e superficiale, con deficit
miccamento palpebrale. I bordi sono caratteristica- limbare secondario. La cornea opaca è andata in-
mente smussi e tipico è l’alone grigio-biancastro stro- contro a perforazione ed impegno irideo.
male perilesionale.

22
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

CHERATITE STROMALE dal 20% al 48% nelle recidive di questa pa-


tologia. In questa malattia, lo stroma cor-
Sebbene la malattia stromale incida ap- neale può essere colpito mediante una mol-
prossimativamente solo per il 2% negli epi- teplicità di meccanismi, sia primari che se-
sodi di prima manifestazione di cheratite condari (Tab. IV). Il coinvolgimento secon-
da HSV, è stata riscontrata una percentuale dario può essere l’esito della cheratite epi-

TABELLA IV
LA PATOLOGIA STROMALE NELLA CHERATITE DA HSV
Classificazione Patologia stromale Altro coinvolgimento Meccanismo
corneale fisiopatologico

• Cheratite epiteliale • Cicatrizzazione • Ulcera dendritica, • Virus vivo


infettiva secondaria in geografica o nell’epitelio,
risposta alla marginale risposta immune
patologia epiteliale stromale

• Cheratopatia • Ulcera e • Epiteliopatia che • Danneggiamento


neurotrofica cicatrizzazione porta ad un difetto dell’innervazione
epiteliale persistente corneale; danno
della membrana
basale epiteliale;
infiammazione
stromale; tossicità
da medicazione
topica

• Cheratite stromale • Necrosi ed ulcera • Difetto epiteliale • Invasione virale


necrotizzante con denso infiltrato diretta dello stroma
con grave reazione
immune

• Cheratite stromale • Infiltrati, • Cheratite epiteliale • Complessi


immune neovascolarizzazion infettiva Antigene-anticorpo-
e, anello immune, antecedente, complemento;
cicatrizzazione ed concomitante o possibile ruolo del
assottigliamento successiva virus vivo

• Endotelite • Edema stromale • Precipitati • Reazione immune


secondario dovuto a endoteliali con coinvolgente
reazione distribuzione l’endotelio;
endoteliale; edema disciforme, lineare possibile ruolo del
cronico che può o diffusa virus vivo
portare a
cicatrizzazione

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

teliale infettiva, della cheratopatia neuro- stante difetto epiteliale (Fig. 9). La combi-
trofica e dell’endotelite. Come è stato pre- nazione della replicazione virale e della
cisato precedentemente, una patologia epi- notevole risposta infiammatoria dell’ospite
teliale come la cheratite epiteliale infettiva, porta ad un processo infiammatorio intra-
può portare allo sviluppo di una cicatrice stromale distruttivo che spesso è refrattario
stromale. Inoltre, la cheratopatia neurotro- al trattamento con farmaci antinfiammatori
fica può determinare una cicatrizzazione ed antivirali anche ad alte dosi. La grave
ed un assottigliamento stromale. L’endote- infiammazione può portare ad assottiglia-
lite, che deriva da un processo infiammato- mento e perforazione entro un breve perio-
rio a carico dell’endotelio, produce un ede- do di tempo. Le manifestazioni cliniche
ma stromale secondario che, in caso di cro- della cheratite stromale necrotizzante pos-
nicizzazione, può sviluppare una cicatrice. sono assomigliare a quelle della cheratite
Bisogna comprendere bene che quando av- infettiva secondaria ad invasione microbi-
viene un coinvolgimento stromale secon- ca, per cui batteri e funghi patogeni devono
dario ad una cheratite epiteliale infettiva, essere tenuti in considerazione diagnostica
ad una cheratopatia neurotrofica o ad una quando trattiamo questa forma patologica.
endotelite, la causa dell’infiammazione ri- Il ruolo dei corticosteroidi topici senza co-
siede nell’epitelio o nell’endotelio, per cui pertura antivirale è stato implicato come
il trattamento deve essere mirato alla vera possibile fattore di rischio patogenetico.
causa dell’infiammazione se vogliamo ri- Mediante l’esame al microscopio elettroni-
durne gli effetti a livello stromale. Ci sono co, virioni intatti sono stati riscontrati nei
due quadri di interessamento stromale da cheratociti e nelle lamelle corneali di tessu-
HSV che possono colpire primariamente lo ti patologici provenienti da pazienti con
stroma corneale e devono essere ricono- cheratite stromale necrotizzante.
sciuti come tali: la cheratite stromale ne-
crotizzante, dovuta ad una diretta invasione
dello stroma da parte del virus e la cherati-
te stromale immune, dovuta fondamental-
mente ad una reazione immune a livello
dello stroma, sebbene possa giocare un
ruolo anche il virus attivo.

Cheratite stromale necrotizzante


La cheratite stromale necrotizzante da
HSV è una rara manifestazione che si ritie- Fig. 9
ne causata da un’invasione virale diretta a Cheratite stromale necrotizzante. E’ dovuta alla re-
livello dello stroma corneale. Le caratteri- plicazione intrastromale del virus. E’ una forma gra-
vissima che può esitare in perforazione corneale ed è
stiche cliniche sono l’ulcera, la necrosi ed caratterizzata da una scarsa risposta ai farmaci an-
un denso infiltrato dello stroma con sovra- tivirali.

24
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

Terapia complemento che determina l’infiamma-


E’ necessario usare l’aciclovir per via loca- zione intrastromale. Il ruolo dell’antigene
le e per via generale. A causa della notevo- virale è stato dedotto dal ritrovamento di
le risposta infiammatoria, si deve prendere particelle virali nello stroma di tessuti pato-
in considerazione l’utilizzo di corticoste- logici di pazienti con cheratite stromale im-
roidi. La prognosi di queste forme è gene- mune. La CSI risponde al trattamento con
ralmente severa con frequente progressione steroidi. La principale caratteristica, comu-
alla perforazione corneale. L’utilizzo degli ne a tutte le manifestazioni della cheratite
antibiotici è necessario in caso di infezione stromale immune, è l’infiammazione stro-
batterica concomitante. male. L’epitelio sovrastante è quasi sempre
intatto eccetto le situazioni di cheratite epi-
Cheratite stromale immune teliale infettiva o ulcera neurotrofica conco-
Il termine cheratite stromale immune (CSI) mitante. L’infiammazione della CSI può as-
è sinonimo di «cheratite interstiziale» (CI). sumere una forma od una combinazione di
Esiste un po’ di confusione riguardo al ter- forme. Una comune opacità stromale che si
mine cheratite interstiziale. Alcuni Autori riscontra nella cheratite da HSV è l’haze
definiscono come cheratite interstiziale la subepiteliale e la cicatrizzazione che com-
neovascolarizzazione stromale con infiam- pare dopo l’ulcera dendritica. Come detto
mazione, altri riservano il termine solo alla precedentemente, quando queste lesioni di-
neovascolarizzazione posteriore, altri anco- vengono permanenti, vengono individuate
ra limitano il termine alla descrizione della come «cicatrici fantasma» o «impronte di-
cheratite sifilitica. Holland e Schwartz con- gitali». L’infiltrazione stromale rappresenta
sigliano di usare il termine cheratite inter- il quadro più comune nella cheratite stro-
stiziale per indicare una condizione infiam-
matoria dello stroma che abbia una etiolo-
gia immunologica e non debba essere limi-
tato dalla presenza od assenza di neovasco-
larizzazione, dalla profondità o dall’etiolo-
gia dell’infiammazione. Il termine cheratite
stromale immune è più descrittivo del qua-
dro patologico che si riscontra nella patolo-
gia stromale da HSV (Fig. 10). La cheratite
stromale immune è una manifestazione cro-
nica ricorrente che interessa circa il 20%
Fig. 10
dei pazienti con infezione da HSV. Il mec- Cheratite stromale immune. La patologia è primiti-
canismo dell’infiammazione si ritiene cau- vamente dello stroma. Si accompagna spesso a neo-
sato dalla ritenzione dell’antigene virale vascolarizzazione profonda. L’infiammazione può
essere focale, multifocale o diffusa. In questo caso è
nello stroma. Questo antigene scatena una presente un’ulcera epiteliale concomitante. La tera-
reazione antigene-anticorpo con cascata del pia di elezione è il trattamento con steroidi.

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

male immune ricorrente e può presentarsi si fantasma, che sono canali vascolari vuoti
come opacità stromale punctata che proba- nello stroma, se l’infiammazione e la neo-
bilmente è costituita da complessi antigene- vascolarizzazione sono stati di lunga durata
anticorpo-complemento. In fase acuta, que- prima della risoluzione. La cheratite stro-
ste opacità possono essere accompagnate male immune può presentarsi giorni o anni
da haze che è indicativo di infiltrati cellulari dopo un episodio di cheratite epiteliale in-
infiammatori dello stroma. L’haze e le le- fettiva. In alcuni casi non c’è storia di pre-
sioni punctate possono diventare opacità gressa ulcera dendritica, in altri la prima ul-
permanenti. Il pattern dell’infiammazione cera documentata può avvenire dopo un
stromale può essere focale, multifocale o episodio di cheratite stromale immune. Uno
diffuso. L’infiltrazione stromale spesso è studio ha evidenziato che approssimativa-
accompagnata da iperemia pericheratica, mente i 2/3 (66%) dei casi di CSI erano se-
uveite anteriore e dolore intenso. L’edema, condari a cheratite da HSV. Il decorso clini-
più comunemente, deriva dall’infiamma- co della CSI è cronico con infiammazioni
zione stromale piuttosto che dallo scom- ricorrenti che possono persistere per anni. I
penso endoteliale. La grave infiammazione pazienti manifestano un lieve grado di in-
può portare a densi infiltrati cui consegue fiammazione con aggravamenti periodici.
cicatrizzazione ed importante riduzione vi- Altri pazienti possono avere periodi di
siva. Una forma particolare di infiltrazione completa remissione dell’infiammazione
stromale secondaria a HSV è l’anello im- con poussé ricorrenti. Molti oculisti usano
mune. Questo anello si ritiene essere an- il termine di cheratite disciforme o edema
ch’esso costituito da precipitati antigene- disciforme per indicare una cheratite stro-
anticorpo-complemento. Si può formare un male. Questi termini sono fonte di confu-
anello completo od incompleto, singolo o sione ed errore per due motivi specifici. Il
multiplo. Si ritrova più spesso nello stroma primo, perché il termine «disciforme», che
intermedio della cornea centrale o paracen- significa forma rotondeggiante, descrive so-
trale. Un’altra manifestazione della cherati- lamente la forma della lesione ed esistono
te stromale immune è la neovascolarizza- numerose lesioni rotondeggianti della cor-
zione stromale. In alcuni casi di grave in- nea da HSV: gli infiltrati rotondeggianti,
fiammazione, si può determinare una rapida quelli anulari (anello immune), cicatrici ro-
neovascolarizzazione con arborizzazioni tondeggianti, aree rotondeggianti edemato-
multiple di neovasi associati ad intensa in- se (chiamate edema disciforme) per cui il
filtrazione, simile alla classica descrizione termine disciforme ha scarso significato dal
della cheratite interstiziale sifilitica. Questa punto di vista fisiopatologico. Il secondo
rapida neovascolarizzazione può sviluppar- motivo è che l’edema disciforme o la chera-
si in maniera settoriale con una singola ra- tite disciforme non è primariamente una
mificazione di neovasi od in maniera com- reazione dello stroma e non dovrebbe esse-
pleta con coinvolgimento di tutti i quadranti re classificata come cheratite stromale.
della cornea. Possono riscontrarsi anche va- Questo processo è infatti determinato da

26
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

una reazione infiammatoria primaria del- meccanismo fisiopatologico di tipo immu-


l’endotelio con edema stromale ed epitelia- ne. Possono essere utilizzati anche gli anti-
le secondario. La distinzione tra infiamma- virali per via sistemica al fine di evitare
zione stromale ed endoteliale è un fatto im- una riaccensione del processo virale.
portante poiché la prognosi ed il decorso
clinico sono differenti e gli esiti visivi di-
pendono strettamente dal riconoscimento ENDOTELITI (Tab. V)
della sede primaria e dal trattamento.
Molti pazienti con patologia da HSV svi-
Terapia luppano edema stromale senza infiltrati
I farmaci di prima scelta sono i corticoste- stromali. Questi pazienti possono presenta-
roidi per via locale e generale, a causa del re i seguenti quadri patologici: precipitati

TABELLA V
CLASSIFICAZIONE DELLE ENDOTELITI DA HSV
Disciforme Diffusa Lineare

• Precipitati • Distribuzione a • Precipitati distribuiti • Linea di precipitati


endoteliali forma di disco sulla sull’intera superficie a partenza dal
cornea centrale o endoteliale limbus; possono
paracentrale essere settoriali o
circonferenziali

• Stroma • Area di edema a • Edema stromale • Presenza di edema


forma di disco coinvolgente periferico alla linea
corrispondente alla l’intera cornea dei precipitati, che
distribuzione dei si estende al limbus
precipitati
endoteliali

• Epitelio • Edema microcistico • Edema microcistico • Edema microcistico


corrispondente al corrispondente al corrispondente al
grave edema grave edema grave edema
stromale stromale stromale

• Decorso clinico • Di solito risponde ai • Il trattamento con • Richiede un


corticosteroidi corticosteroidi trattamento
topici topici e sistemici e aggressivo con
possibilmente antivirali e
antivirali porterà corticosteroidi
alla risoluzione topici e sistemici;
comune lo
scompenso corneale

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

endoteliali, edema epiteliale e stromale so- e segni di infiammazione stromale. Tutta-


vrastante, uveite. In alcuni pazienti l’ede- via l’edema stromale grave o non trattato,
ma appare così importante che i precipitati può persistere e portare a neovascolarizza-
endoteliali non possono essere individuati zione secondaria e cicatrizzazione assu-
all’esame iniziale, ma appaiono evidenti mendo le caratteristiche del quadro clinico
dopo la scomparsa dell’edema stromale. della cheratite stromale interstiziale. Una
Questa entità clinica è una reazione infiam- conseguenza dell’endotelite cronica può
matoria a livello dell’endotelio e quindi va essere la perdita definitiva delle cellule en-
classificata come endotelite piuttosto che doteliali con conseguente edema corneale
come reazione stromale (Fig. 11). Alcune non trattabile. L’esatta patogenesi dell’en-
osservazioni supportano la tesi che il target dotelite da HSV è sconosciuta; sembra che
dell’infiammazione sia l’endotelio. Per pri- la reazione endoteliale sia da ricondurre ad
mo, il fatto che vi sono precipitati endote- una causa immunologica e comunque è
liali suggerisce che l’infiammazione è a li- stato ipotizzato anche il possibile ruolo pa-
vello dell’endotelio. Poiché i precipitati en- togenetico del virus vivo. In uno studio im-
doteliali sono sempre presenti al di sotto munoistologico del tessuto di questi pa-
dell’area edematosa ed assenti al di sotto zienti con pregressa endotelite disciforme è
delle aree di cornea integra, questo porta a stata confermata la presenza dell’antigene I
supporre che l’infiammazione è stretta- dell’HSV a livello delle cellule endoteliali
mente correlata allo scompenso endoteliale corneali. Le endoteliti da HSV possono es-
locale. Inoltre c’è il fatto che l’unico qua- sere classificate in base alla distribuzione
dro patologico stromale presente sia l’ede- dei precipitati ed alla configurazione del-
ma; sono notoriamente assenti segni di in- l’edema epiteliale e stromale sovrastante.
filtrazione stromale, neovascolarizzazione Le tre forme di endotelite da HSV sono la
disciforme, la diffusa e la lineare.
precipitati endoteliali, edema stromale ed epiteliale
Terapia
Il meccanismo patogenetico implicato in
questa forma clinica non è ancora stato
identificato esattamente come virale o im-
munologico. La terapia prevede l’utilizzo
di antivirali per via generale in associazio-
ne con steroidi per via generale e topica. I
midriatici sono utili a controllare l’infiam-
mazione iridea.

Fig. 11 Endotelite disciforme


Endotelite disciforme. Sono evidenti i precipitati en-
doteliali, l’edema stromale ed epiteliale. Questa for- L’endotelite disciforme è di gran lunga la
ma risponde bene al trattamento con steroidi. più comune manifestazione dell’endotelite.

28
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

Il termine disciforme è applicato ad un qua- si risolve l’edema stromale, i precipitati en-


dro clinico caratterizzato da un’area roton- doteliali occulti diventano visibili poiché
deggiante di edema stromale sovrastante tendono a risolversi più lentamente rispetto
precipitati endoteliali. Il paziente con endo- all’edema. L’endotelite disciforme viene
telite disciforme manifesta fotofobia e fasti- frequentemente accompagnata da forme
dio oculare da modesto a discreto. Di solito medie-moderate di uveite.
questi pazienti presentano iperemia peri- L’etiologia dell’uveite non è chiara, ma
cheratica che si associa ad uveite anteriore. sembra dovuta ad una reazione immune di-
L’acuità visiva può variare da normale a retta nei confronti dell’endotelio corneale.
fortemente ridotta in dipendenza della sede L’edema che accompagna l’endotelite di-
e della severità dell’edema stromale. All’e- sciforme è in netto contrasto con l’assenza
same con la lampada a fessura, il quadro dell’edema che si osserva nelle altre forme
più tipico dell’endotelite disciforme è di uveite anteriore. Infatti, i precipitati en-
un’area rotondeggiante od ovalare di ede- doteliali che si presentano nelle altre forme
ma stromale che può essere centrale o pa- di uveite sono costituiti da cellule infiam-
racentrale. L’edema, di solito, interessa matorie che si depositano semplicemente
l’intero spessore corneale e determina un sull’endotelio e non derivano da una rispo-
aspetto a vetro smerigliato simile a quello sta immune che ha come bersaglio l’endo-
che si riscontra nelle altre forme di scom- telio. L’uveite che accompagna l’endotelite
penso endoteliale. Tipicamente, nell’endo- disciforme può essere difficile da indivi-
telite disciforme, l’edema si presenta con duare attraverso la cornea edematosa. E’
una caratteristica modalità focale, con pre- spesso presente un aumento della pressione
cisa demarcazione tra cornea interessata e endoculare, che può essere importante. L’i-
cornea integra. In fase acuta, lo stroma è pertono oculare può essere dovuto sia alle
privo di infiltrati e neovascolarizzazione. cellule infiammatorie che ostruiscono le
L’epitelio mostra edema microcistico so- vie di deflusso dell’acqueo, sia ad un’in-
vrastante le aree di edema stromale. Co- fiammazione primitiva del trabecolato. Co-
munque se l’edema è modesto, l’epitelio me per i casi di CSI, un episodio di endote-
può apparire normale. Nei casi più gravi si lite disciforme può verificarsi da mesi ad
possono formare bolle epiteliali. anni dopo un episodio documentato di che-
In tutti i casi di endotelite disciforme sono ratite epiteliale infettiva. A volte non c’è
presenti precipitati endoteliali. I precipitati una anamnesi positiva per malattia da HSV.
endoteliali sono sottoposti alla distribuzio- Occasionalmente, la prima ulcera dendriti-
ne dell’edema stromale e non si riscontra- ca documentata si verifica dopo un episo-
no in aree non edematose. A volte è diffici- dio di endotelite disciforme. Sebbene il
le osservare i precipitati endoteliali per la HSV sia probabilmente la più comune cau-
gravità dell’edema stromale; in questi casi sa di endotelite disciforme, altri virus come
può essere utile osservare l’endotelio obli- il varicella-zoster possono produrre quadri
quamente per individuarli. Spesso, quando clinici identici.

29
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

Endotelite diffusa dal limbus centralmente. E’ accompagnata


E’ una rara manifestazione della cheratite da edema stromale periferico tra i precipi-
da HSV. Come i pazienti con endotelite di- tati ed il limbus. La linea dei precipitati
sciforme, questi pazienti manifestano do- endoteliali può essere a settore o, in alcuni
lore, fotofobia, pericheratica e riduzione casi, circonferenziale e può avere un pat-
del visus. Questi pazienti, tipicamente, tern lineare definito che si muove verso il
presentano precipitati endoteliali dissemi- centro o, alcune volte, un andamento ser-
nati sull’intera cornea con edema stromale piginoso. Vi è sempre una linea ben de-
diffuso soprastante. E’ presente un’uveite marcata tra l’area di cornea edematosa e
da media a moderata sebbene sia difficile non edematosa con i precipitati endoteliali
individuarla per l’edema corneale. L’ede- localizzati al margine principale dell’ede-
ma epiteliale è presente in casi di edema ma. Spesso questo tipo di endotelite è as-
stromale significativo. I precipitati endote- sociata all’incisione dell’intervento di ca-
liali possono essere presenti in una confi- taratta che,presumibilmente, causa un
gurazione disseminata o diffusi da un fo- trauma dei nervi corneali che può portare
cus di precedente endotelite disciforme. In ad una recrudescenza del virus latente nel
casi gravi, si può vedere una densa placca tessuto adiacente.
retrocorneale di cellule infiammatorie ac- Diverse osservazioni suggeriscono che
compagnate da ipopion. l’endotelite lineare sia una patologia me-
L’endotelite diffusa è più difficile da gesti- diata immunologicamente. In primo luo-
re dell’endotelite disciforme. Sebbene al- go, questa forma appare simile al quadro
cuni pazienti rispondano all’uso di cortiso- che si osserva nelle reazioni di rigetto do-
nici topici solamente, altri pazienti richie- po trapianto di cornea.
dono i cortisonici sistemici per eliminare Secondo, diversi casi riportati sono stati
completamente l’infiammazione. In più, bilaterali, con approssimativamente metà
alcuni pazienti richiedono anche l’uso di dei casi che non conseguivano all’estrazio-
agenti antivirali per un trattamento effica- ne della cataratta essendo bilaterali. In ter-
ce. Il fallimento nel controllo dell’infiam- zo luogo, la progressione della linea avvie-
mazione può portare a cicatrici, neovasco- ne dal limbus corneosclerale verso il cen-
larizzazione ed edema persistente con per- tro. Quarto ed ultimo, i corticosteroidi so-
dita della visione. no essenziali per l’efficacia del trattamen-
to. Sebbene una chiara associazione con
Endotelite lineare HSV sia stata riportata solo in pochi pa-
I sintomi dell’endotelite lineare sono simi- zienti, molti dei casi idiopatici sono da ri-
li a quelli dell’endotelite disciforme e dif- portare ad un’etiologia da HSV. Il fatto
fusa e sono rappresentati dal dolore, fo- che i pazienti trattati con aciclovyr per via
tofobia e pericheratica. L’endotelite linea- orale rispondano favorevolmente, testimo-
re appare clinicamente come una linea di nia l’evidenza del ruolo dell’HSV in que-
precipitati endoteliali che progrediscono sta patologia.

30
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

HSV- DIAGNOSTICA zialmente una diagnosi sierologica. I test di


ricerca degli antigeni con immunofluore-
I sintomi clinici e le caratteristiche lesioni scenza, l’ELISA o con alcune tecniche di
sono spesso sufficienti per porre diagnosi ibridizzazione del DNA hanno una sensibi-
di infezione da HSV. Ogni paziente con so- lità vicina a quella dell’isolamento virale
spette lesioni erpetiche dovrebbe eseguire nell’evidenziare l’HSV da lesioni genitali
la ricerca del virus e la ricerca degli anti- od orolabiali, ma presentano una sensibi-
corpi. Sono utili per la conferma diagnosti- lità pari solo al 50% di quella dell’isola-
ca le seguenti tecniche: la coltura del virus, mento dell’HSV nei secreti cervicali o sali-
la PCR (polimerase chain reaction), l’ELI- vari di soggetti asintomatici. La conferma
SA, l’immunoistochimica e l’ibridizzazio- laboratoristica permette di procedere alla
ne in situ. Questi tests diagnostici hanno sottotipizzazione del virus. Gli unici siste-
una sensibilità e specificità diversa. La sen- mi che consentono di effettuare una dia-
sibilità diminuisce drammaticamente nelle gnosi sierologica tipo-specifica sono la tec-
fasi di quiescenza della malattia. L’isola- nica del Western-Blot e la messa in eviden-
mento del virus in colture di tessuto è il mi- za di anticorpi specifici per la glicoproteina
glior metodo diretto di conferma dell’infe- G (gG1 o gG2) del virus. Lee et al. hanno
zione. L’HSV può essere identificato entro comparato l’immunofluorescenza indiretta
48-96 ore dall’infezione. La tecnica di col- (ELISA-HERPCHEK) con la coltura virale
tura con centrifugazione e con successiva e l’immunofluorescenza diretta. L’immu-
colorazione per l’antigene dell’HSV ha ri- nofluorescenza diretta è risultata avere una
dotto il tempo necessario per identificare bassa sensibilità rispetto al test HERP-
l’HSV a meno di 24 ore. La sensibilità del- CHEK o alla coltura virale in animali in
l’isolamento virale varia in rapporto allo cui la malattia non fu trattata. Kaye et al.
stadio evolutivo delle lesioni (più elevata analizzarono cornee prelevate da 110 pa-
nelle lesioni di tipo vescicolare che non in zienti sottoposti a cheratoplastica perforan-
quelle di tipo ulcerativo), al tipo di infezio- te mediante PCR, immunoistochimica,
ne (più elevata nelle prime infezioni rispet- ibridizzazione in situ e coltura virale. La
to alle riattivazioni) e allo stato immunita- sensibilità della PCR e dell’immunoisto-
rio dell’ospite (più elevata nel soggetto im- chimica fu dell’82% in pazienti con storia
munocompromesso). Le tecniche basate di cheratite erpetica e del 74% in quelli
sulla reazione polimerasica a catena (PCR) senza storia di cheratite erpetica. La speci-
possono essere talvolta più sensibili. La ficità fu rispettivamente del 78% e
PCR studia il DNA virale, ma non è in gra- dell’85%. Il DNA del HSV-1 e l’antigene
do di fornire informazioni sulla vitalità del furono trovati più frequentemente e in
virus e quindi di differenziare l’infezione quantità maggiore in cornee di pazienti con
attiva da quella latente. Questo esame ha un breve intervallo tra l’infezione e la chi-
una sensibilità pari all’82% e una specifi- rurgia. Risultò, inoltre, una buona correla-
cità del 78%. La diagnosi indiretta è essen- zione tra PCR ed immunoistochimica nel

31
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

71% dei campioni e l’HSV-1 fu isolato nel logici hanno infatti dimostrato che il ri-
2% dei casi. La PCR e l’immunoistochimi- schio di infezione primaria corneale erpeti-
ca si dimostrarono entrambe sensibili per il ca è sei volte superiore in occhi che hanno
ritrovamento dell’HSV-1 nelle cornee. La subito una cheratoplastica per patologie
combinazione di queste due tecniche au- non erpetiche rispetto alla popolazione
menta la specificità della diagnosi di chera- normale, probabilmente perché il virus può
tite erpetica al 97%. In casi di presentazio- anche essere introdotto nell’organismo ri-
ne clinica atipica, la PCR e l’ELISA si so- cevente proprio attraverso la cheratoplasti-
no dimostrate metodiche di grande ausilio ca. Lo shock chirurgico e l’immunosop-
nella diagnosi di infezione da herpes sim- pressione locale e/o generale possono esse-
plex. re altri fattori promuoventi l’attivazione del
virus che era stato latente.
Le problematiche inerenti ad una cherato-
HERPES SIMPLEX E plastica in un occhio affetto da perdita di
CHERATOPLASTICA PERFORANTE trasparenza corneale per infezione erpetica
ruotano fondamentalmente intorno a tre
La perdita della trasparenza corneale con momenti patogenetici:
riduzione dell’acuità visiva in seguito ad 1. La perdita di funzione della superficie
infezione erpetica è una delle condizioni oculare.
più frequenti che possono indicare un tra- 2. Il rigetto immunitario.
pianto di cornea (Fig. 12). L’herpes virus è 3. La recidiva dell’infezione.
inoltre responsabile di infezioni del lembo La perdita di funzionalità della superficie
in pazienti trapiantati per cheratite erpetica oculare nella cheratite erpetica fortunata-
e/o per altre patologie. Gli studi epidemio- mente non è frequente, tuttavia il non rico-

A B
Fig. 12
A: esiti di cheratite erpetica. L’occhio, già sottoposto a precedente cheratoplastica perforante, ha manifesta-
to recidive di erpetica su lembo con leucoma e neovascolarizzazione profonda. Esclusa una patologia limba-
re e riequilibrato lo stato neurotrofico con uso di autosiero e sostituti lacrimali si è effettuata nuova cherato-
plastica perforante (B). La paziente è stata sottoposta a profilassi con aciclovir per un anno non manifestan-
do alcuna recidiva.

32
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

noscerla può essere il cavallo di Troia di della cheratoplastica lamellare profonda.


una cheratoplastica. L’insufficienza limba- La possibilità di sostituire l’opacità cornea-
re nella cheratite erpetica è piuttosto tardi- le senza la sostituzione endoteliale previene
va ed è esito di una combinazione patoge- la componente endoteliale del rigetto, sicu-
netica tra la cheratopatia neurotrofica e la ramente la più rischiosa per la sopravviven-
patologia iatrogena della superficie ocula- za del lembo trapiantato.
re. Infatti, una cheratopatia neurotrofica di Il rigetto si può verificare in soggetti ope-
vecchia data, dopo aver provocato il mec- rati per cheratite erpetica a causa di una re-
canismo della insufficiente produzione e cidiva del processo infettivo. Raramente, il
distribuzione delle lacrime, in combinazio- rigetto è il risultato di un’infezione prima-
ne con l’uso prolungato di farmaci topici ria della cornea laddove il virus sia stato
non necessariamente monodose (gli attuali introdotto attraverso il tessuto del donato-
farmaci antierpetici contengono tutti con- re. Le recidive precoci dopo cheratoplasti-
servanti), determina, specie in occhi plu- ca perforante in pazienti con storia di che-
rioperati, la perdita di funzione limbare che ratite recidivante si verificano più frequen-
va necessariamente ristabilita prima di pro- temente a livello della giunzione innesto-
cedere alla cheratoplastica. cornea (Fig. 13). Il virus, infatti, replicatosi
Il rigetto è un problema da tenere presente raggiunge così l’epitelio, lo stroma e l’en-
più che in tutte le altre cheratoplastiche. Es- dotelio del lembo donatore. Gli stimoli che
so acquisisce un ruolo più importante nella determinano la recidiva sono ancora scono-
cheratite erpetica sia perché il suo tratta- sciuti.I dati riportati in letteratura riguar-
mento riduce le difese immunitarie facili- danti la sopravvivenza del lembo variano
tando la recidiva dell’infezione, sia soprat- in base alla durata del follow-up e alla tera-
tutto perchè la componente immunitaria pia con antivirali e corticosteroidi topici. In
gioca un ruolo fondamentale nella maggior pazienti trattati con terapia antivirale e te-
parte delle manifestazioni cliniche della rapia steroidea topica, le recidive si verifi-
cheratite erpetica. Per questo motivo, è ne-
cessario adottare in tempi rapidissimi le do-
vute precauzioni ed evitare che il rigetto
immunologico si complichi con la recidiva
dell’infezione e viceversa. Il paziente ope-
rato di cheratoplastica per cheratite erpetica
va allertato di rivolgersi subito al medico
oculista all’insorgenza di minimi segni che
facciano sospettare un rigetto e/o una reci-
diva dell’infezione. Sicuramente un grande
passo avanti nel ridurre i danni del rigetto
Fig. 13
nella cheratoplastica per cheratite erpetica è Recidiva di cheratite erpetica che tipicamente si
stata l’introduzione della tecnica chirurgica verifica a livello della giunzione ospite-ricevente.

33
V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

cano nel 10-25% dei casi durante il primo sottoposti a cheratoplastica perforante e si
anno e nel 9-22% durante i successivi 2-5 può verificare senza storia evidente di pa-
anni. Tali percentuali sono risultate più alte tologia oculare erpetica. Uno studio retro-
in pazienti non sottoposti a terapia antivira- spettivo su 2398 cheratoplastiche perforan-
le (18-45% durante i 2-5 anni di follow- ti, ha rilevato che nei 2112 pazienti sotto-
up). In numerosi studi, la percentuale di re- posti a cheratoplastica perforante per ra-
cidive nel primo anno è più elevata. Ciò gioni diverse dalla cheratite erpetica, 18
probabilmente è dovuto all’uso frequente pazienti (0,85%) presentavano una cherati-
di corticosteroidi topici che facilita la dif- te epiteliale da HSV nel lembo trapiantato.
fusione virale senza una concomitante pro- Nella maggior parte dei casi ciò si è verifi-
filassi antivirale. I pazienti sottoposti a cato almeno due anni dopo l’intervento
cheratoplastica per cheratite erpetica sono chirurgico.
sempre a rischio di recidiva. Diversi studi E’ stato dimostrato che è possibile trasmet-
indicano che l’HSV è implicato diretta- tere all’organismo ricevente tramite il lem-
mente nel rigetto di pazienti con storia di bo trapiantato batteri, miceti, il virus del-
cheratite erpetica. La PCR e l’immunoisto- l’epatite B e C, il citomegalovirus, il virus
chimica hanno permesso di identificare il della rabbia ed anche HSV sebbene questo
virus in lembi corneali affetti da rigetto di evento sia raro. In due pazienti senza storia
pazienti trapiantati per esiti di cheratite er- di cheratite erpetica, il DNA dell’HSV è
petica. Uno studio su 106 rigetti verificatisi stato trovato nei lembi trapiantati e non in
tra il 1970 ed il 1975 ha dimostrato, in 2 quelli espiantati dal ricevente. L’HSV è
dei 3 (2,8%) rigetti definiti come rigetto stato coltivato in entrambe le cornee tra-
primario, il DNA-HSV mediante la PCR, piantate ed è stato messo in evidenza me-
ed entrambe le cornee hanno mostrato diante il microscopio elettronico e l’immu-
cambiamenti istopatologici importanti. In noistochimica. La mancanza di evidenza di
nessuna cornea del ricevente è stato però infezione oculare da HSV nei riceventi pri-
ritrovato l’acido nucleico virale. Raramen- ma della chirurgia suggerisce che le cornee
te, la cheratite erpetica può verificarsi in trapiantate erano la sorgente dell’infezione
pazienti sottoposti a cheratoplastica perfo- che ha determinato la reazione di rigetto.
rante senza un’apparente storia di cheratite Un altro caso ha evidenziato la trasmissio-
erpetica. Ciò è causato dall’attivarsi del vi- ne dell’HSV-1 e la successiva riattivazione
rus presente allo stato latente che mai in dell’HSV-1 donatore derivato nella cornea
passato aveva determinato un’infezione trapiantata. Il paziente, affetto da glaucoma
sintomatica. La chirurgia rappresenta un congenito, di sesso maschile e di anni 28 è
fattore di rischio per lo sviluppo della che- stato sottoposto alla terza cheratoplastica
ratite erpetica in pazienti sottoposti a tra- perforante nel solo occhio funzionante. Tre
pianto di cornea. L’incidenza di nuovi casi mesi dopo l’intervento, si è verificata
di cheratite erpetica è 12 volte maggiore in un’ulcera del lembo, dalla quale è stato
questa popolazione rispetto a pazienti non isolato l’HSV-1. La sierologia non ha rive-

34
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

lato nessuna IgG o IgM HSV specifica nel cheratoplastica di cui uno trattato con pro-
siero del paziente prima dell’intervento. E’ filassi antivirale topica, la sopravvivenza
stato ritrovato che il DNA virale isolato dal del lembo corneale a 5 anni è migliorata
bordo sclerocorneale del donatore era iden- dal 58 al 71% e l’incidenza delle cheratiti
tico a quello isolato dalla cornea del rice- erpetiche recidivanti si è ridotta dal 34
vente dopo la cheratoplastica perforante.I all’1%. Altri dati hanno dimostrato l’effi-
lembi corneali,oggi, sono solitamente sot- cacia dell’uso dell’aciclovir orale nel ridur-
toposti a screening per numerosi virus, per re le recidive di cheratite erpetica (11%) ri-
infezioni batteriche, infezioni da miceti ma spetto ad un gruppo di pazienti sottoposti a
non per l’HSV in maniera specifica, anche cheratoplastica senza profilassi antivirale
perche’ un tale esame escluderebbe un ele- (24%). La riduzione delle recidive si tradu-
vatissimo numero di lembi che non neces- ce in una riduzione delle reazioni di rigetto
sariamente sarebbero forieri di infezione immunologiche, a conferma che l’infezio-
erpetica. Tuttavia l’esame con il microsco- ne erpetica può scatenare il rigetto del lem-
pio ottico dell’endotelio corneale rappre- bo. La durata e la dose ottimale della tera-
senta una salvaguardia contro la trasmis- pia di profilassi antivirale in pazienti sotto-
sione dell’HSV. Infatti, cornee con ampie posti a cheratoplastica per cheratite erpeti-
zone di necrosi endoteliale vengono scarta- ca deve essere ancora definitivamente de-
te perché è molto probabile che l’agente terminata in larga scala, ma i risultati di al-
causale della necrosi sia l’HSV. L’HSV-1 è cuni studi suggeriscono la necessità di una
in grado di attivare la replicazione nel mez- terapia a lungo termine. Dal momento che
zo di coltura ed è responsabile anche delle l’incidenza delle recidive è massima nel
tipiche lesioni epiteliali dendritiche in cor- primo anno dall’intervento è necessario
nee donate che possono precedere la necro- prolungare la terapia antivirale almeno per
si endoteliale. La terapia di profilassi anti- dodici mesi. La dose ottimale di terapia
virale postcheratoplastica eseguita per che- con aciclovir orale anch’essa deve essere
ratite erpetica deve essere presa in conside- ancora determinata definitivamente. Molti
razione per tutti i pazienti, in particolar Autori concordano che l’uso dell’aciclovir
modo per quelli immunosoppressi. Per i orale, alla dose di 400 mg per 2 volte al
pazienti senza storia di cheratite erpetica la giorno, rappresenti la dose minima efficace
terapia di profilassi antivirale non è racco- nel prevenire l’insorgenza di recidive. Al-
mandata. Lo scopo della profilassi antivira- cuni Autori raccomandano di confermare
le è quello di minimizzare l’incidenza delle la presenza dell’HSV nelle cornee espian-
recidive e quindi il rigetto e il danno della tate del ricevente prima di iniziare la tera-
cornea donata. Sono stati usati come profi- pia antivirale orale, che può avere costi ele-
lassi farmaci antivirali per uso topico ed vati. E’ consigliabile una terapia di profi-
orale con evidenti effetti nel ridurre l’inci- lassi orale per il fatto che i livelli farmaco-
denza delle recidive. In uno studio condot- logici in camera anteriore e negli altri di-
to su due gruppi di pazienti sottoposti a stretti dell’organismo sono più elevati ri-

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

spetto a quelli raggiunti dagli antivirali to- tore della replicazione dell’HSV-1 e 2, del
pici. L’aciclovir orale non interferisce con VZV e dell’EBV. E’ il successore di una
la cicatrizzazione della ferita chirurgica. serie di antivirali come l’idrossiuridina, la
Recenti studi hanno dimostrato,come era citarabina e la vidarabina. Le sue proprietà
logico che fosse, che esiste un rischio mag- antivirali si esplicano solo dopo che ha su-
giore di recidive e di rigetto nei pazienti bito un doppio processo di fosforilazione,
sottoposti a terapia stetroidea topica senza assumendo prima la forma di monofosfato
una concomitante terapia antivirale di pro- e poi quella di derivato trifosfato. La fosfo-
filassi. Ciò può essere dovuto in parte alla rilazione avviene principalmente in cellule
riattivazione dell’HSV dallo stato di laten- che contengono l’enzima timidina chinasi,
za dopo la cheratoplastica e in parte alla te- codificato dall’HSV e non si verifica (o co-
rapia corticosteroidea postoperatoria. In munque avviene in modo marginale) nelle
questi casi la terapia steroidea deve essere cellule sane. La fosforilazione è quindi
sempre accompagnata da una profilassi an- prerogativa delle cellule infettate da HSV e
tivirale. Tuttavia, nei pazienti trapiantati, non avviene in modo significativo nelle
senza storia di cheratite erpetica, l’uso con- cellule non infettate, né nelle cellule con
comitante di una profilassi antivirale non è HSV che non codificano l’enzima specifi-
richiesto a causa del rischio estremamente co (mutanti resistenti). L’aciclovir trifosfa-
basso di patologia oculare erpetica. L’uso to è un potente inibitore selettivo della
dell’antivirale sistemico diventa invece ob- DNA polimerasi: esso viene incorporato
bligatorio quando condizioni di rigetto e/o nel DNA virale al posto della guanosin
di infiammazione rendono necessari i cor- trifosfato con cui compete, provocando una
ticosteroidi per lungo periodo di tempo an- precoce interruzione della catena. Ciò ini-
che se la patologia iniziale non è erpetica. bisce la replicazione del DNA virale. Cicli
prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti
gravemente immunocompromessi possono
LA FARMACOLOGIA ANTIVIRALE associarsi alla selezione di ceppi virali con
sensibilità ridotta, che possono non rispon-
ACICLOVIR dere al trattamento con aciclovir. La mag-
gior parte dei ceppi virali isolati, con ridot-
Il trattamento delle infezioni oculari da ta sensibilità, mostrano un deficit relativo
HSV prevede l’uso di farmaci specifici an- di timidina chinasi virale; inoltre si sono
tivirali per via topica e per via generale. Il osservati anche ceppi con timidina chinasi
farmaco più comunemente usato è l’aciclo- o DNA polimerasi alterate. L’aciclovir è
vir. Il suo uso ha ormai sostituito, almeno disponibile in commercio in preparazioni
in Europa, gli altri farmaci antivirali come farmaceutiche per via endovenosa, per os e
la vidarabina, la trifluridina e l’idoxuridi- topica. L’aciclovir topico e/o orale è usato
na. L’aciclovir, 9-[ (2-idrossietossi)metil]- come farmaco di elezione nella cheratite
9H-guanina, è un potente e selettivo inibi- epiteliale e nella cheratite necrotica stro-

36
La cheratite erpetica da Herpes Simplex

male; in aggiunta alla terapia steroidea, getti immunodepressi, soggetti con prece-
nella cheratite stromale immune, nelle en- denti episodi di cheratite epiteliale o stro-
doteliti e nella prevenzione delle recidive. male). In uno studio di 18 mesi su 703 pa-
L’aciclovir raggiunge concentrazioni tera- zienti con un episodio di patologia oculare
peutiche viricide nell’umor acqueo. L’uso erpetica verificatosi nell’anno precedente,
topico ha efficacia simile alla trifluridina, 357 furono trattati con aciclovir alla dose
altro farmaco antivirale largamente usato di 400 mg per 2 volte al giorno e 346 con
negli Stati Uniti, ma ha minori effetti tossi- placebo. La terapia fu somministrata per 12
ci sull’epitelio corneale. Nella cheratite mesi e il follow-up fu di 6 mesi. L’aciclovir
epiteliale è consigliato l’uso di aciclovir to- orale ridusse l’incidenza delle recidive a più
pico per 5 volte al giorno fino a riparazione della metà durante i 12 mesi del trattamento
tissutale. A questo punto il dosaggio do- (19% contro il 32%). Questo beneficio fu
vrebbe essere ridotto progressivamente fi- limitato ai pazienti che ebbero almeno un
no a 7 giorni dopo la riparazione. L’aciclo- precedente episodio di cheratite stromale.
vir orale è molto utile nel trattamento della Per questi l’aciclovir ridusse in maniera si-
cheratite epiteliale nei bambini. Infatti i gnificativa il rischio di recidiva (dal 28% al
bambini sono maggiormente soggetti a svi- 14%). Nei pazienti senza storia di cheratite
luppare reazioni infiammatorie rispetto stromale, l’aciclovir non influenzò il verifi-
agli adulti e sono più a rischio per la pro- carsi di cheratiti. Dal momento in cui venne
gressione stromale della malattia e per l’in- interrotto il trattamento le percentuali di re-
sorgenza di recidive. La somministrazione cidive furono simili nei due gruppi, ma non
per via orale dell’aciclovir ha il vantaggio si verificò un aumento della percentuale
di evitare la difficoltosa applicazione topi- della patologia erpetica. L’aciclovir orale
ca nel bambino, risultando più efficace nel- alla dose di 10-20 mg/prokg/die garantisce
la gestione terapeutica. La letteratura non un’efficace profilassi contro le recidive del-
dimostra una concreta efficacia dell’uso la cheratite stromale nei bambini. Deve es-
dell’aciclovir orale nel trattamento della sere usato soprattutto se sono impiegati ste-
cheratite stromale in pazienti a cui viene roidi per il controllo dell’infiammazione.
somministrato l’antivirale topico (trifluri- Ancora oggi, non c’è accordo su quali pa-
dina) e contemporanea terapia corticoste- zienti devono essere sottoposti a profilassi
roidea. Allo stesso modo non è stata dimo- antivirale. In generale, i soggetti atopici, gli
strata l’efficacia dell’aciclovir topico nel immunocompromessi, i pazienti con infe-
trattamento della cheratite stromale, spe- zione da HIV, caratterizzati da frequenti re-
cialmente se somministrato da solo. E’ sta- cidive sono i candidati per la copertura anti-
to invece dimostrato che la somministra- virale a lungo termine. Il ruolo della profi-
zione di aciclovir orale a lungo termine ri- lassi è meno chiaro per i soggetti con chera-
duce la percentuale di recidive della chera- tite epiteliale, congiuntivite e blefarite che
tite epiteliale e stromale, per cui è indicato vanno incontro a risoluzione con farmaci
nei pazienti ad alto rischio di recidive (sog- topici a breve termine. Tuttavia, poiché la

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

durata più breve tra le recidive è predittiva na è un inibitore della sintesi del DNA vira-
di un maggior rischio di recidive, può esse- le. Gli enzimi cellulari fosforilano la vida-
re prudente somministrare aciclovir orale a rabina con formazione del derivato trifosfa-
quei soggetti che presentano due o più at- to, che blocca l’attività della DNA polime-
tacchi di cheratite epiteliale all’anno. La rasi virale perché compete con la deossia-
durata e la dose ottimale per prevenire le re- denosinatrifosfato. Questo farmaco sembra
cidive richiedono ancora ulteriori studi. indurre con minore frequenza rispetto alla
Lo studio HEDS ha stabilito il regime di idoxuridina l’insorgenza di ceppi virali re-
trattamento in modo empirico sulla base di sistenti, tanto che spesso le infezioni idoxu-
trials di profilassi in patologie non oculari. ridina-resistenti rispondono alla vidarabina.
E’ ancora da stabilire se un periodo di trat- I preparati oftalmici di vidarabina sono effi-
tamento più breve e/o una dose differente caci nella terapia della cheratocongiuntivite
possano apportare beneficio. L’aciclovir acuta e della cheratite superficiale ricorren-
orale può avere un ruolo aggiuntivo nel te provocata dai virus herpes simplex tipo 1
trattamento dell’irite. Uno studio recente e 2. La vidarabina per via endovenosa è ap-
randomizzato in doppio cieco ha dimostra- provata per l’impiego clinico nel trattamen-
to che l’aggiunta di aciclovir al trattamento to dell’encefalite da HSV, dell’herpes neo-
con steroidi e antivirali topici è efficace nel natale e dell’herpes zoster o della varicella
trattamento dell’irite negli adulti. Tuttavia, nei pazienti immunocompromessi, anche se
il ruolo preciso dell’aciclovir orale nel trat- attualmente l’aciclovir lo ha sostituito per
tamento delle iriti deve essere ancora defi- queste indicazioni.
nito così come il suo ruolo nella profilassi.
L’aciclovir è il farmaco di scelta nella ne-
crosi retinica acuta. La terapia tipicamente TRIFLURIDINA
comprende una somministrazione endove-
nosa di 5-10 mg/prokg/die per 5-10 giorni La trifluridina (5-trifluorometil-2’-deossiu-
seguita da un ciclo di terapia orale (800 mg ridina) è un nucleoside pirimidinico conte-
per 5 vv/die) per 1-2 mesi. Non esistono nente tre atomi di fluoro che in vitro possie-
dati sull’efficacia della profilassi a lungo de attività inibitoria contro HSV di tipo 1 e
termine per la necrosi retinica acuta. 2, CMV, virus del vaiolo e, con una potenza
inferiore, contro alcuni adenovirus. Il mec-
canismo alla base dell’azione antivirale del-
VIDARABINA la trifluridina coinvolge l’inibizione della
sintesi del DNA virale. La trifluridina mo-
La vidarabina (9-beta-D-ribofuranosilade- nofosfato blocca irreversibilmente l’enzima
nina) è un analogo dell’adenosina che con- timidilato sintetasi e la trifluridina trifosfato
tiene uno zucchero modificato. Il meccani- inibisce in modo competitivo l’incorpora-
smo dell’attività antivirale della vidarabina zione della timidina trifosfato nel DNA at-
non è completamente noto, ma la vidarabi- traverso la DNA polimerasi. La trifluridina

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La cheratite erpetica da Herpes Simplex

si incorpora nel DNA virale e anche in quel- logo nucleosidico aciclico della guanina.
lo della cellula infettata. Negli Stati Uniti la Il penciclovir possiede uno spettro d’azio-
trifluridina è approvata come farmaco per il ne e una potenza simili a quelle osservate
trattamento della cheratocongiuntivite pri- per l’aciclovir nei confronti di HSV e VZV.
maria e delle cheratiti epiteliali ricorrenti Al pari degli altri farmaci antierpetici agi-
causate da HSV di tipo 1 e 2. Nel trattamen- sce inibendo la sintesi del DNA virale.
to topico delle infezioni oculari da HSV la Nelle cellule infettate da HSV o da VZV il
trifluridina è più attiva rispetto alla idoxuri- penciclovir viene inizialmente fosforilato
dina, ma possiede un’efficacia paragonabile da una timidina chinasi virale. Il penciclo-
a quella della vidarabina. vir trifosfato agisce come un inibitore com-
petitivo della DNA polimerasi virale. Studi
clinici hanno valutato l’efficacia del famci-
IDOXURIDINA clovir e di formulazioni topiche e iniettabi-
li di penciclovir in diverse infezioni causa-
L’idoxuridina (5-iodo-2’-deossiuridina) è te da herpesvirus.
un analogo iodinato della timidina che ini-
bisce in vitro la replicazione di diversi virus
a DNA, compresi gli herpesvirus e i poxvi- FOSCARNET
rus. Il meccanismo dell’azione antivirale
dell’idoxuridina non è completamente noto, Il foscarnet (fosfonoformiato trisodico) è un
ma i derivati fosforilati interferiscono con derivato del pirofosfato inorganico in grado
diversi enzimi. La forma trifosfato inibisce di bloccare tutti gli herpesvirus e l’HIV. Il
la sintesi del DNA virale e viene incorpora- foscarnet inibisce la sintesi dell’acido nu-
ta sia nel DNA virale sia in quello cellulare. cleico virale interagendo direttamente con la
Negli Stati Uniti, l’idoxuridina è approvata DNA polimerasi dell’herpesvirus o con la
solo per il trattamento topico delle cheratiti transcrittasi inversa dell’HIV. Il foscarnet
causate da HSV. Nelle infezioni oculari da per via endovenosa è attualmente approvato
HSV, l’idoxuridina per via topica è più effi- per il trattamento delle retiniti causate da
cace nelle forme epiteliali, in particolare CMV e delle infezioni causate da ceppi di
nelle fasi iniziali, rispetto a quanto osserva- HSV resistenti all’aciclovir.
to nelle infezioni che interessano lo stroma.

GANCICLOVIR
FAMCICLOVIR E PENCICLOVIR
Il ganciclovir (9-[1,3-diidrossi-2-propossi-
Il famciclovir è il diacetil estere del penci- metil]guanina) è un analogo nucleosidico
clovir, un profarmaco privo di attività anti- aciclico della guanina. Questo farmaco ini-
virale intrinseca. Il penciclovir (9-[4-idros- bisce tutti gli herpesvirus, anche se la sua
si-3-idrossimetilbut-1-il]guanina) è un ana- attività peculiare è diretta contro i CMV. Il

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V. Sarnicola, L. Conti, C. Signori, A. Montericcio

ganciclovir inibisce la sintesi del DNA vi- è dovuta ad uno dei tre meccanismi se-
rale attraverso l’inibizione competitiva del- guenti: assenza totale o parziale della pro-
la polimerasi del DNA virale, ed è incorpo- duzione di timidina chinasi virale, altera-
rato nel DNA virale con la caratteristica di zione della specificità di substrato della ti-
interrompere la catena del DNA. Esso vie- midina chinasi (p.es. fosforilazione della
ne fosforilato dalla timidina chinasi virale timidina ma non dell’aciclovir), o modifi-
dell’HSV o del VZV e da un’unica chinasi cazione della DNA polimerasi virale. Tut-
nel caso di CMV. Le mutazioni in questi tavia, il meccanismo di resistenza più co-
enzimi virali provocano resistenza (per es. mune nell’esperienza clinica delle infezio-
HSV resistenti all’aciclovir hanno resisten- ni da HSV è rappresentato dal deficit di at-
za crociata al ganciclovir). tività della timidina chinasi.

RESISTENZA DELL’HSV HSV E VACCINI


ALLA TERAPIA ANTIVIRALE
Le possibilità di utilizzare una terapia anti-
La resistenza dell’HSV ai farmaci antivira- virale mediante vaccino ha impegnato nu-
li è stata sospettata come causa del falli- merosi studiosi con l’obiettivo di prevenire
mento della terapia nella cheratite erpetica l’infezione primaria e/o di contrastare effi-
ma esistono pochi studi che hanno investi- cacemente eventuali recidive. I risultati ad
gato sull’incidenza di tale resistenza. In oggi, però, non sono molto incoraggianti.
uno studio fu valutata la sensibilità di 35 Il solo vaccino antierpetico che ha dimo-
HSV oculari isolati nei confronti di 10 far- strato di essere efficace nell’herpes genita-
maci antivirali tra cui l’aciclovir, la idoxu- le o orolabiale e nell’herpes oculare è il
ridina, la trifluridina e la vidarabina. Tutti e Lupidon (The Lancet, 2002). Esso è com-
35 gli HSV si mostrarono positivi per mercializzato solo in alcuni paesi europei
HSV-1 e sensibili agli agenti batterici e an- tra cui l’Italia, come Lupidon H, specifico
tivirali. In un altro studio tre di quaranta per l’HSV 1, e Lupidon G, specifico per
pazienti con patologia oculare primaria da l’HSV 2. E’ indicato unicamente nelle infe-
HSV ebbero una sensibilità ridotta, ma non zioni recidivanti erpetiche. Esso è formato
fu notata resistenza in nessun caso. da virus erpetici coltivati su cellule embrio-
In aggiunta a queste indagini vi sono stati nate di pollo e inattivate al calore. In tal
pochi case report di HSV oculare isolato modo la struttura antigenica virale ha capa-
resistente all’aciclovir; questo è indicativo cità di indurre la risposta immunitaria. Il
di una bassa incidenza di farmacoresisten- meccanismo terapeutico implicato sembre-
za del virus nella maggior parte delle infe- rebbe legato allo stimolo linfocitario, alla
zioni da HSV-1. produzione di anticorpi, all’attività dei ma-
Per quanto riguarda in maniera più specifi- crofagi e delle cellule killer, alla liberazio-
ca l’aciclovir, la resistenza di ceppi di HSV ne di interferone che protegge le cellule sa-

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La cheratite erpetica da Herpes Simplex

ne dall’aggressione virale. ta. E’ stato dimostrato che l’80% dei pa-


Il trattamento con il vaccino non può essere zienti trattati con terapia vaccinica mostra
assimilato ad una vaccinazione classica che una drastica riduzione delle recidive e una
è in grado di prevenire l’infezione primaria. contemporanea diminuzione dell’intensità e
Esso non determina la scomparsa del virus della durata delle stesse. Le localizzazioni
dall’organismo, che rimane comunque pre- oculari della patologia erpetica sembrano
sente in stato di latenza a livello dei gangli rispondere al trattamento con vaccino in
nervosi. Secondo alcuni studiosi, questo modo sovrapponibile a quello evidenziato
trattamento permetterebbe di acquisire nelle altre sedi d’infezione.
quello stato di resistenza fisiologico alla re-
cidiva che si verifica nelle persone che non Lupidon H e G: schema posologico
manifestano recidive nonostante l’infezione
primaria. Si ipotizza che l’efficacia sul pia- Periodo Dose/sottocutanea
no clinico sia da ascrivere, più che alla ri- • Dal I al III mese 1 fiala alla settimana
sposta immune di tipo umorale, ad una sor- • Dal IV al V mese 1 fiala ogni 2 settimane
ta di immuno-modulazione specifica attiva • Dal VI al IX mese 1 fiala al mese
in particolare sulla risposta cellulo-media- • Dal X mese 1 fiala ogni 3 mesi.

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44
CAPITOLO 2

La cheratite erpetica da Herpes Zoster


Luigi Fontana, Gabriella Parente, Giorgio Tassinari
U.O. di Oculistica - Ospedale Maggiore - Bologna

L’Herpes Zoster (HZ) è causato dall’Her- problemi di dolorabilità (prurito, dolore


pes Virus umano 3 o Herpes Varicella- e intorpidimento cutaneo) che possono
Zoster (HVZ), lo stesso che causa la vari- perdurare per mesi o addirittura anni.
cella. In seguito all’infezione primaria, In seguito all’infezione primaria, il ri-
che occorre comunemente in età pediatri- schio di riattivazione dell’HZ aumenta
ca, la riattivazione del virus, allo stato la- con l’età ed è frequentemente connesso
tente nei gangli neurosensoriali cervicali ad uno stato d’immunodepressione tran-
e dorsali, determina lo sviluppo del carat- sitorio o cronico, spesso secondario allo
teristico esantema a distribuzione derma- sviluppo di malattie o neoplasie (special-
tomerica tipico della malattia da HZ (1). mente neoplasie linfoproliferative) o ad
L’infezione primaria, la varicella, è lar- altri fattori di rischio quali lo stress fisico
gamente diffusa nella popolazione e in- o psichico. L’incidenza assoluta per l’HZ
sorge nei bambini generalmente con età è di 4/1000 abitanti per anno ed aumenta
inferiore ai tre anni. Si tratta di una ma- di 20 volte fra l’età infantile e l’anziano,
lattia esantematica, a decorso benigno, con un brusco incremento intorno ai 50
caratterizzata dall’insorgenza di un’eru- anni (2). Complessivamente il 10-20% del-
zione cutanea vescicolare diffusa su tutto l’intera popolazione è a rischio di svilup-
l’ambito del corpo, accompagnata da po di HZ nel corso della vita e la percen-
febbre e malessere. Circa il 90% della tuale sale fino al 40-50% nella popola-
popolazione viene a contatto per la pri- zione con oltre 80 anni d’età. La proba-
ma volta con l’Herpes Varicella-Zoster bilità di ricorrenza della malattia nello
in età pediatrica o giovanile; la restante stesso individuo è dell’1%. L’HZ colpi-
parte può contrarre la malattia in età sce donne e uomini senza predilezione di
adulta. La varicella contratta in età adul- sesso, razza o stagione(3,4) (Fig. 1).
ta è più pericolosa per il rischio di svi- L’HZ virus appartiene alla famiglia degli
luppo di complicanze tardive quali la ne- herpes virus, strutturalmente caratteriz-
vralgia posterpetica, con conseguenti zati da una doppia catena di DNA elicoi-

45
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari
casi/1000/anno

Fig. 1
Incidenza dell’HZ in relazione all’età della popolazione. (Mod. da: Ragazzino et al. Medicine 1982).

dale contenuta all’interno di un capside


proteico icosaedrico a sua volta avvolto
in un involucro lipoproteico (pericapsi-
de). La particella virale presenta un dia-
metro di circa 200 nm (Fig. 2).
In seguito all’infezione primaria che av-
viene per via transmucoepiteliale, il vi-
rus si localizza all’interno delle termina-
zioni nervose periferiche dell’area d’in-
fezione per poi migrare centralmente
(trasporto retrogrado) lungo la via asso-
nale fino a raggiungere i gangli neuro-
sensoriali cervicali e spinali, dove può ri-
manere allo stato latente per anni. Con lo Fig. 2
stimolo di riattivazione, il virus in fase Immagine ultrastrutturale di un Herpes Virus. Si ap-
prezza il capside proteico interno e il pericapside li-
attiva di replicazione migra in direzione
poproteico esterno.
periferica con diffusione ai dermatomeri
corrispondenti ai gangli della sede di lo-
calizzazione primaria, causando a livello
mucoso cutaneo la caratteristica eruzione quelli toracici, cranici, lombari e sacrali;
vescicolo-papulosa dell’HZ. di conseguenza i dermatomeri interessati
I gangli neurosensoriali comunemente dall’HZ sono più frequentemente quelli
colonizzati dal virus in fase latente sono toracici (50%), seguiti da quelli cranici

46
La cheratite erpetica da Herpes Zoster

(20%), lombari (20%) e sacrali (10%)(3). alla palpebra superiore e alla regione
La localizzazione intracranica può inte- frontale. L’interessamento del nervo fron-
ressare il III, VII e VIII nervo cranico. Il tale è caratterizzato dall’estensione del-
trigemino, ed in particolare la sua branca l’eruzione vescicolare alla palpebra supe-
oftalmica, sono le più comunemente riore, alla fronte con rispetto della linea
coinvolte dando luogo all’Herpes Zoster mediana. La branca nasociliare innerva la
Oftalmicus (HZO), che rappresenta ap- cute delle palpebre superiore, inferiore e
prossimativamente il 10-25% di tutti i dell’ala del naso, la congiuntiva, la sclera,
casi di HZ(2). la cornea, l’iride e la coroide. Dati i terri-
Alcuni cenni d’anatomia aiutano ad inter- tori oculari d’innervazione, l’interessa-
pretare la distribuzione dermatomerica mento della branca nasociliare nell’HZO
dell’HZO e l’interessamento oculare. La è associato ad interessamento flogistico
branca oftalmica del trigemino si divide oculare nel 76% dei casi e solo nel 34%
nelle branche frontale, nasociliare e lacri- l’interessamento oculare occorre in as-
male (Fig. 3). Il nervo frontale è il più senza di un coinvolgimento della branca
frequentemente coinvolto nell’HZO; il nasociliare(4). Tipicamente l’estensione
suo territorio d’innervazione si estende dell’eruzione vescicolo-papulosa all’ala

Fig. 3
Anatomia topografica descrittiva dei territori d’innervazione della branca oftalmica del nervo trigemino.

47
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

del naso, noto come segno di Hutchinson, no variare in relazione alla gravità del
contraddistingue il coinvolgimento della processo infiammatorio vasculitico, al
branca nasociliare. La branca lacrimale grado d’interessamento neuronale e alla
infine è quella più di rado interessata e si risposta cicatriziale.
estrinseca con eruzione vescicolare este- Tipicamente, le eruzioni cutanee del-
sa alla regione temporale. l’HZO rispettano strettamente la linea
Sebbene l’HZO produca più spesso la ca- mediana con il coinvolgimento di uno o
ratteristica eruzione cutanea dermatome- più rami di divisione della branca oftal-
rica, in una minoranza di casi si possono mica del nervo trigemino: il nervo sovra-
avere solo manifestazioni oftalmiche, di orbitario, lacrimale, nasociliare. Il coin-
solito limitate alla cornea. Complessiva- volgimento della punta del naso (segno di
mente l’interessamento oculare si verifica Hutchinson) è un segno clinico predittore
nel 20-70% dei casi di HZO con estrinse- di un interessamento oculare anche se in
cazioni cliniche di gravità variabile non realtà i pazienti con il segno di Hutchin-
correlate all’età del paziente e al grado di son positivo hanno un’incidenza doppia
severità dell’eruzione cutanea(5). di coinvolgimento oculare, mentre un ter-
La fase prodromica dell’HZO è caratte- zo dei pazienti senza il segno positivo
rizzata da una sindrome simil-influenzale sviluppa manifestazioni oculari(8).
con astenia, malessere e febbricola che Gli annessi ed il segmento anteriore sono
insorge una settimana prima della com- i distretti più frequentemente interessati
parsa dell’eruzione vescicolare(3). Circa il in corso di HZO con coinvolgimento
60% dei pazienti hanno dolore nell’area oculare, le manifestazioni cliniche pos-
di distribuzione del nervo oftalmico(5). In sono comprendere:
seguito compaiono macchie eritematose • Blefarite e congiuntivite.
lungo il dermatomero interessato, che si • Cheratite:
trasformano nel giro di qualche giorno in - epiteliale puntata;
papule e vescicole contenenti un liquido
sieroso e poi in pustole. La rottura di que-
ste lesioni porta alla formazione di croste
che guariscono completamente nel giro
di alcune settimane. La risoluzione avvie-
ne spontaneamente con la riepitelizzazio-
ne delle lesioni ulcerative che lasciano
talvolta piccole cicatrici (Fig. 4). La velo-
cità evolutiva della malattia e il rischio di
recidive dipendono strettamente dall’im-
munocompetenza del paziente e dalla
Fig. 4
precocità d’instaurazione della terapia Evoluzione clinica dell’HZO.
antivirale sistemica(5,6). Le sequele posso- (Mod. da: Baraz KH, et al. 1988)(7).

48
La cheratite erpetica da Herpes Zoster

- dendritica;
- stromale anteriore;
- stromale profonda o disciforme;
- neurotrofica;
- marginale ulcerativa.
• Uveite.
• Sclerite.
L’interessamento del segmento posterio-
re oculare, con retinite e neurite ottica e
dei nervi oculomotori esula dall’interes-
se di questa trattazione e pertanto non sa- Fig. 5
rà descritto. Vescicole cutanee in corso di HZO in fase acuta.

BLEFARITE E CONGIUNTIVITE

Le palpebre sono solitamente interessate


nell’HZO. La fase acuta si manifesta ini-
zialmente con edema e infiammazione
dei tessuti perioculari tali da dare una
ptosi secondaria. Susseguentemente
compaiono le lesioni cutanee vescicolari
(Fig. 5) estese fino al margine palpebra-
le, che possono guarire completamente, Fig. 6
Blefarite in corso di HZO. Si apprezza l’eruzione cuta-
o lasciare esiti cicatriziali caratterizzati nea che interessa la palpebra superiore che appare dif-
da macchie multiple di depigmentazione fusamente edematosa, la punta e l’ala del naso non so-
e infossamento cutaneo per retrazione ci- no interessate. Non vi è interessamento oculare.
catriziale (Fig. 6). Nei casi più gravi,
l’ischemia e la necrosi del derma profon-
do possono causare alterazioni seconda- La congiuntivite è un’altra delle comuni
rie cicatriziali della posizione delle pal- manifestazioni dello zoster oftalmico.
pebre con ptosi, ectropion, entropion e Dopo 2-3 giorni dall’esordio la congiun-
lagoftalmo, irregolarità del margine pal- tiva appare iperemica ed edematosa,
pebrale e delle ciglia con madarosi, po- spesso con petecchie emorragiche per
liosi e trichiasi. rottura delle vescicole(9). Ai fornici è pos-
Le sequele cicatriziali e la nevralgia po- sibile rinvenire la presenza di follicoli o
sterpetica sono in relazione al grado papille e talvolta la formazione di pseu-
d’ischemia e necrosi causate dalla rea- domembrane. Il quadro clinico si risolve
zione vasculitica della fase acuta. solitamente in una settimana. Talvolta
49
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

subentrano delle infezioni secondarie, te contengono il virus attivo, possono sia


solitamente da Staphylococcus aureus, risolversi del tutto oppure andare incon-
con comparsa di secrezioni mucopuru- tro alla formazione di un’ulcera pseudo-
lente, che dovrebbero essere trattate con dendritica(11).
antibiotici topici e/o sistemici ad ampio
spettro. Sequele cicatriziali possono cau- Cheratite pseudodendritica
sare formazione di simblefaron, retrazio- Si manifesta di solito al quarto-sesto
ne dei fornici e atresia secondaria dei giorno dall’esordio della malattia, come
puntini lacrimali. aggravamento evolutivo della cheratite
puntata superficiale. I dendriti da HVZ
appaiono come placche rilevate di cellu-
CHERATITE le epiteliali rigonfie con localizzazione
medio periferica sulla superficie cornea-
A differenza dell’interessamento palpe- le (Fig. 7). I dendriti da HVZ possono
brale e congiuntivale, il coinvolgimento essere ramificati o con aspetto a «medu-
corneale può portare ad una significativa sa» ed hanno caratteristicamente termi-
riduzione della funzione visiva come se- nazioni tronche, a differenza dei dendriti
quela permanente per formazione d’opa- da herpes simplex che hanno spesso bul-
cità stromali (leucomi). Le manifestazioni bi terminali. Ulteriormente, a differenza
cliniche del danno corneale erpetico sono dei dendriti da herpes simplex, i dendriti
molteplici e legate all’azione diretta del da HVZ presentano margini meno defi-
virus, alla reazione antigene-anticorpo, al- niti, più edematosi, mancano di una base
la reazione cellulo-mediata da ipersensi- ulcerativa centrale e tendono a fondersi
bilità ritardata e al danno neurotrofico. tra loro formando placche ulcerative
I pazienti con interessamento corneale
lamentano diminuzione della vista, dolo-
re e fotofobia. Le complicanze corneali
compaiono in approssimativamente 65%
dei casi di herpes zoster oftalmico(7).

Cheratite puntata epiteliale


Si manifesta come interessamento preco-
ce della cornea, uno o due giorni dopo la
comparsa dell’eruzione cutanea(10). Alla
lampada a fessura sono visibili lesioni
epiteliali focali multiple rilevate formate
Fig. 7
da accumuli di cellule edematose, che si Cheratite in corso di HZO. Pseudodendriti con lo-
colorano con il rosa bengala o la fluore- calizzazione medio periferica. I margini dell’ulcera
sceina. Queste lesioni, che probabilmen- appaiono edematosi e poco definiti.

50
La cheratite erpetica da Herpes Zoster

(Fig. 8) che si colorano con rosa bengala pazienti con HZO(13). La cheratite stro-
al centro, mentre la fluoresceina si accu- male anteriore o cheratite nummulare è
mula sui bordi della lesione. La cheratite caratterizzata da fini infiltrati granulari
da HVZ si accompagna a perdita della localizzati nello stroma anteriore della
sensibilità corneale più pronunciata che cornea, sotto la membrana di Bowman e
nella cheratite da herpes simplex. Sia la circondati da un modesto edema cornea-
cheratite puntata che la cheratite dendri- le (Fig. 9).
tica possono portare allo sviluppo d’in- La maggior parte degli infiltrati compare
filtrati corneali stromali anteriori(11,12). in corrispondenza delle preesistenti aree
La diagnosi è prevalentemente clinica. La di cheratite dendritica o puntata epitelia-
diagnosi di certezza si ottiene mediante la le. Si pensa che gli infiltrati abbiano ori-
ricerca del virus e può essere utile solo in gine da una reazione antigene-anticorpo
casi selezionati. Lo scraping corneale e indotta dalla proliferazione del virus nel
l’esame istologico possono mostrare cel- sovrastante epitelio (10-12). La cheratite
lule giganti multinucleate con inclusi in- stromale anteriore può avere un decorso
tranucleari, mentre per la ricerca del virus prolungato e recidivante. Trattata con
sul campione, il test d’immunofluore- steroidi per via topica, gli infiltrati scom-
scenza e le colture si sono dimostrate me- paiono, ma ricompaiono se il trattamento
no sensibili rispetto alla PCR(9). è interrotto precocemente.

Cheratite stromale anteriore Cheratite stromale profonda


I primi segni di cheratite stromale si ma- o cheratite disciforme
nifestano nella seconda settimana di ma- E’ lo stadio evolutivo tardivo della che-
lattia, con un’incidenza del 25-30% nei ratite stromale anteriore. E’ poco fre-

Fig. 8 Fig. 9
Cheratite in corso di HZO. Formazione di una plac- Cheratite stromale anteriore. Si apprezzano infiltrati
ca ulcerativa; la fluoresceina si accumula ai margi- granulari localizzati nello stroma anteriore della
ni della lesione. cornea.

51
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

quente e si manifesta tipicamente tre o


quattro mesi dall’episodio acuto inizia-
le, ma si può sviluppare anche più tardi-
vamente(7). La cheratite è di solito loca-
lizzata centralmente e si presenta come
un’area di forma rotondeggiante in cui
l’infiammazione si estende a tutto lo
spessore dello stroma o, meno frequen-
temente, come infiltrati periferici che
possono essere circondati da un anello
d’infiltrati immunitari. L’edema stroma-
Fig. 10
le e l’integrità epiteliale sono gli aspetti Cheratite stromale da HVZ in fase attiva. L’edema
che caratterizzano questo stadio che si stromale presenta forma discoide, è presente attività
associa spesso ad uveite anteriore (Fig. infiammatoria in camera anteriore con precipitati
endoteliali. Il quadro è complicato dallo sviluppo di
10). La cheratite presenta un andamento un’ulcera neurotrofica centrale.
cronico recidivante, soprattutto senza un
trattamento tempestivo ed adeguato. Le
lesioni corneali sono insensibili alla te-
rapia con farmaci antivirali, ma in gene-
re rispondono bene agli steroidi per via
topica in quanto la patogenesi dell’in-
fiammazione stromale riconosce un
meccanismo d’ipersensibilità di tipo ri-
tardato ad antigeni virali(12). Il dosaggio
degli steroidi deve essere ridotto gra-
dualmente perché un’interruzione im-
provvisa può provocarne la recidiva. I
pazienti con infiammazione cronica non Fig. 11
controllata vanno spesso incontro a neo- Esiti di cheratite stromale necrotizzante. Si apprezza
vascolarizzazione stromale e infarci- area di assottigliamento stromale con neovascola-
rizzazione.
mento lipidico.
La cheratite a volte si presenta in forma
necrotizzante caratterizzata dallo svilup- dalla fusione di cellule epiteliali edema-
po d’aree d’assottigliamento corneale tose. Queste lesioni, note come placche
per necrosi stromale con neovascolariz- mucose, possono insorgere tardivamente
zazione (Fig. 11). dopo diversi mesi dall’HZO in condizioni
Complicanza tardiva della cheratite stro- di quiete o di lieve infiammazione. Le le-
male è la formazione di lesioni epiteliali sioni presentano un aspetto rotondeg-
rilevate di aspetto biancastro determinate giante e non assumono forma dendritica,
52
La cheratite erpetica da Herpes Zoster

si colorano bene con rosa bengala e meno


con fluoresceina. La causa della loro for-
mazione è probabilmente da attribuirsi ad
anomalie della riepitelizzazione per cau-
se neurotrofiche. Le placche mucose pos-
sono essere asportate meccanicamente
per favorire la normale crescita epiteliale.

Cheratite neurotrofica
E’ il risultato tardivo della ridotta sensi-
bilità corneale (ipoestesia /anestesia)
causata dalla distruzione delle termina- Fig. 12
zioni nervose corneali da parte del vi- Ulcera corneale neurotrofica con perforazione in
rus (13). Come risultato si ha instabilità esiti di HZO.
dell’epitelio corneale, ritardo nei tempi
di riparazione epiteliale e ridotta secre-
zione lacrimale. Tipicamente si sviluppa
un’ulcera corneale indolente con localiz-
zazione centrale che può progressiva-
mente approfondirsi. L’assottigliamento
corneale è una complicanza importante
in quanto può portare ad una perforazio-
ne corneale (Fig. 12). Questi pazienti so-
no ad alto rischio di sviluppare infezioni
batteriche secondarie e in caso di perfo-
razione, endoftalmite.
Fig. 13
Cheratite marginale ulcerativa Cheratite marginale ulcerativa in corso di HZO. L’ul-
cera presenta margini biancastri per infiltrazione im-
Si presenta come un’ulcerazione con munitaria. Sono presenti segni di vasculite limbare.
forma di crescente che si sviluppa in se-
de limbare, generalmente sostenuta da
un’area d’intensa iperemia sclerale (va-
sculite limbare). I margini dell’ulcera Sequele tardive della cheratite da HVZ
presentano un aspetto rilevato di colore Ripetuti episodi infiammatori possono
bianco grigiastro per infiltrazione im- portare allo sviluppo di opacità stromali
munitaria (Fig. 13). L’ulcera può esten- accompagnate da proliferazione vascola-
dersi perifericamente con andamento re intrastromale ed infarcimento lipidico.
serpiginoso e/o approfondirsi fino alla Tipicamente le opacità si localizzano in
perforazione. sede paracentrale o periferica spesso lun-

53
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

go la linea mediana orizzontale. La pro- herpes simplex, con alcune caratteristiche


gressione della cheratite interstiziale può tipiche dell’infezione da HVZ. L’infiam-
portare alla completa opacizzazione del- mazione in camera anteriore è di solito
la cornea (Fig. 14). Nelle fasi tardive lieve e transitoria, ma frequentemente
l’opacizzazione corneale è spesso ulte- causa un’elevazione della pressione in-
riormente aggravata dallo scompenso en- traoculare (1/3 dei casi) che si ritiene do-
doteliale secondario ai ripetuti processi vuta ad un interessamento diretto del tra-
infiammatori che si sviluppano in came- becolato da parte del virus. Possono esse-
ra anteriore e/o al diretto interessamento re presenti emorragie, fibrina o ipopion in
dell’endotelio da parte del virus (endo- camera anteriore. I precipitati cheratici
telite)(12,13). possono essere di tipo granulomatoso o
non granulomatoso. Una cheratite attiva
o inattiva di solito accompagna l’uveite,
UVEITE tuttavia i dendriti sono solitamente transi-
tori e meno frequentemente presenti nelle
L’iridociclite è spesso presente nel- recidive. Sequele caratteristiche del-
l’HZO, generalmente in associazione con l’uveite da HVZ sono l’atrofia dell’iride a
la cheratite, o più raramente isolata. settore o a macchia per vasculite occlusi-
Un’infiammazione della camera anterio- va ischemica a cui consegue irregolarità
re è presente nel 10% dei pazienti con del forame pupillare e formazione di si-
cheratite da herpes simplex ed in circa il nechie posteriori e periferiche (Fig.
50% dei pazienti immunocompetenti af- 15) (14). L’uveite anteriore erpetica è quasi
fetti da HZO(6). Le manifestazioni clini- sempre monolaterale. Nella diagnosi dif-
che sono simili a quelle dell’uveite da ferenziale tra l’uveite da herpes simplex o

Fig. 14 Fig. 15
Esiti tardivi di cheratite da HVZ. Sono presenti opa- Esiti di uveite da HZO. Sono presenti atrofia iridea
cità cicatriziali estese a tutto l’ambito stromale con a settore e forame pupillare irregolare per formazio-
vascolarizzazione ed infarcimento lipidico. ne di sinechie periferiche.

54
La cheratite erpetica da Herpes Zoster

HVZ è necessario ricorrere all’anamnesi es. triamcinolone acetato) per il rischio


e ad alcune considerazioni cliniche per di rialzo pressorio oculare(15).
indirizzare correttamente la diagnosi. La
presenza di un’anamnesi clinica positiva
per HZO dà un forte sospetto d’uveite in- EPISCLERITE E SCLERITE
dotta dall’HVZ, ma le lesioni cutanee
non sono sempre presenti (herpes zoster L’episclerite si associa spesso all’herpes
sine erpete). Si può sospettare un’infezio- zoster oftalmico e si verifica in circa un
ne da zoster in presenza di pazienti anzia- terzo dei casi. Esordisce con la comparsa
ni (l’HVZ è più frequente dell’herpes dell’eruzione cutanea ed è spesso ma-
simplex sopra i quaranta anni d’età) o scherata dalla congiuntivite concomitan-
d’importante perdita della sensibilità cor- te. Si manifesta con iperemia a settore o
neale(14). Per la diagnosi di certezza è ne- diffusa oppure in forma nodulare accom-
cessario dosare l’aumento del titolo anti- pagnata da dolore oculare. La sclerite è
corpale nel sangue (mediante misurazio- una complicanza meno frequente e più
ne del titolo anticorpale in fase acuta e in grave dell’herpes zoster, esordisce dopo
remissione) oppure ricercare gli anticorpi circa una settimana e interessa frequen-
anti-HVZ (coefficiente di Goldman-Wit- temente anche la cornea (sclerocheratite)
mer) e il DNA virale, mediante amplifi- per estensione al limbus. La cronicizza-
cazione con PCR, nell’umor acqueo(15). zione determina lo sviluppo di zone
Come per la cheratite erpetica da sim- d’atrofia sclerale(10).
plex, anche nell’infezione da HVZ, il de-
corso della malattia può essere prolunga-
to, soprattutto senza un adeguato tratta- NEVRALGIA POSTERPETICA
mento. L’infiammazione cronica può
portare allo sviluppo di un glaucoma o Nella fase acuta dell’HZO, dolori nevral-
una cataratta oppure ad un grave danno gici nell’area di distribuzione del derma-
endoteliale (endotelite) con conseguente tomero affetto sono presenti nel 90% dei
scompenso corneale endoteliale. L’uvei- pazienti. Il dolore tuttavia può permane-
te erpetica va trattata come tutte le uveiti re anche dopo la risoluzione dell’eruzio-
anteriori con steroidi e midriatici /ciclo- ne cutanea con sintomatologia comune-
plegici (tropicamide 1%) topici, sia per mente definita con il termine di nevralgia
prevenire la formazione di sinechie po- posterpetica, caratterizzata da dolenzia,
steriori, che per migliorare il comfort. Va bruciore e parestesie con tendenza alla
sempre cercato un ipertono oculare e op- riacutizzazione, che migliorano con il
portunamente trattato. Il trattamento to- tempo ma possono perdurare per mesi o
pico con steroidi va ridotto molto lenta- anni(8). La nevralgia posterpetica colpisce
mente. Sono controindicate le iniezioni circa il 7% dei pazienti affetti da HZO ed
perioculari di steroidi a lunga emivita (p. è caratterizzata da vari gradi di dolore

55
L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

costante o intermittente(16). L’età avanza- dalla comparsa delle prime manifestazio-


ta, l’immunodepressione e la presenza di ni cliniche(17). La terapia sistemica è effi-
sintomi prodromici sono associati ad una cace anche nel ridurre il rischio di svi-
maggiore incidenza di sviluppo di ne- luppo di complicanze oculari quali la
vralgia posterpetica(8). cheratite pseudodendritica, la cheratite
La nevralgia posterpetica è una sindrome disciforme e l’uveite(18). Non sono invece
da deafferentazione conseguente a lesio- documentati effetti positivi nel tratta-
ni degenerative dei gangli radicolari po- mento di ulcere neurotrofiche, episcleriti
steriori e delle radici sensitive. Il sintomo e scleriti e della nevralgia posterpetica(18).
principale è rappresentato da un dolore L’aciclovir agisce direttamente sulla re-
spontaneo, superficiale, urente, spesso plicazione del virus inibendo la DNA po-
descritto come insopportabile; di norma limerasi virale, mediante attivazione del-
si accompagna a disestesie fastidiose e la timidina chinasi. L’efficacia e l’assor-
ad iperpatia. Nell’area sofferente, che bimento del farmaco dopo somministra-
può interessare qualunque parte del cor- zione orale sono tuttavia limitate e ciò
po, si possono riscontrare deficit sensiti- giustifica l’alto dosaggio sistemico rac-
vi aspecifici con modificazione delle ri- comandato nel trattamento della fase
spettive soglie e presenza di punti trig- acuta dell’HZO. L’aciclovir tuttavia ha
ger. Il dolore di base, nonché l’intensità e dimostrato un elevato livello di sicurezza
la frequenza dei parossismi, è aggravato con rari effetti indesiderati anche a do-
da stimoli innocui, termici e tattili, da saggi elevati(19,20).
ogni genere di stress, dall'ansia, dalle va- Farmaci analoghi dell’aciclovir, ma do-
riazioni climatiche e dalle malattie inter- tati di un migliore assorbimento sistemi-
correnti(16). co, sono il valaciclovir ed il famciclovir.
Il valaciclovir è un precursore dell’aci-
clovir ed ha una maggiore biodisponibi-
TRATTAMENTO DELL’HERPES lità poiché è assorbito meglio dal tratto
ZOSTER OFTALMICO gastrointestinale e dunque riesce a rag-
giungere livelli circolatori più alti rispet-
L’HZO ha un decorso evolutivo sponta- to all’aciclovir (21). E’ stato dimostrato es-
neo verso la remissione nel soggetto im- sere egualmente sicuro ed efficace per il
munocompetente. La terapia sistemica trattamento dell’HZO al dosaggio di
con aciclovir ad alto dosaggio (800 mg 1000 mg tre volte al dì per 7-14 giorni(22).
cinque volte al giorno per 7-10 giorni) ha E’ controindicato in pazienti con sindro-
dimostrato efficacia nel limitare l’esten- me da HIV avanzata, in cui si sono veri-
sione dell’eruzione cutanea, favorirne la ficati alcuni casi di sindrome emolitica
risoluzione e ridurre la sintomatologia uremica e/o di porpora trombotica trom-
nevralgica della fase acuta, soprattutto se bocitopenica. Il famciclovir, usato al do-
il trattamento è instaurato entro 72 ore saggio di 500 mg tre volte al giorno,

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La cheratite erpetica da Herpes Zoster

sembra essere equivalente all’aciclovir Il vantaggio maggiore dell’uso dell’aci-


per il trattamento delle infezioni erpeti- clovir orale nelle cheratiti erpetiche è che
che(23). raggiunge concentrazioni terapeutiche
Sebbene non esistano ancora studi con- sia nelle lacrime che nell’umor acqueo(26)
trollati di confronto sull’efficacia del va- e dunque elimina virtualmente il bisogno
laciclovir e famciclovir nel trattamento di farmaci antivirali topici, anche in quei
delle manifestazioni oculari dell’herpes, pazienti con un interessamento corneale
questi nuovi farmaci sembrano offrire la attivo. Per questa ragione è stata dimo-
stessa efficacia dell’aciclovir con il van- strata l’efficacia dei farmaci antivirali
taggio d’impiegare dosaggi più bassi. orali nei pazienti con infiammazione atti-
La somministrazione per via endovenosa va in camera anteriore e nei pazienti con
è indicata nel trattamento dei pazienti malattia erpetica oculare da herpes virus
immunocompromessi, nelle forme disse- simplex o HVZ ricorrente o di difficile
minate con interessamento di più derma- controllo(27). L’Herpetic Eye Disease Stu-
tomeri e nel trattamento della retinite da dy è stato il primo studio prospettico
HZO. Il dosaggio dell’aciclovir è di 30 multicentrico, randomizzato in doppio
mg/kg/die somministrato per fleboclisi cieco che ha dimostrato l’efficacia del-
in un tempo di almeno un’ora. Il dosag- l’aciclovir (400 mg due volte al giorno)
gio va ridotto nei pazienti con compro- nel ridurre le recidive di cheratite stro-
missione della funzionalità renale. Il trat- male e l’effetto profilattico dell’uso con-
tamento deve essere continuato per 5 tinuo di dosi «soppressive» di antivirali
giorni, ma la durata può essere modifica- orali. Lo studio ha evidenziato una per-
ta in base alle condizioni del paziente ed centuale di recidiva, dopo dodici mesi di
alla risposta terapeutica(24,25). trattamento con aciclovir orale, del 19%
La terapia topica si avvale di diversi far- contro una recidiva del 32% nel gruppo
maci antivirali, che tuttavia non raggiun- di controllo nei sei mesi successivi dalla
gono concentrazioni terapeutiche nel- sospensione del farmaco(28).
l’acqueo ed inoltre risultano tossici sia L’impiego di corticosteroidi topici è in-
per l’epitelio corneale che congiuntivale dicato nelle complicanze immunomedia-
con l’uso prolungato, causando una ble- te che si possono realizzare nelle fasi
farocongiuntivite allergica o una epite- acute e tardive dell’HZO. In particolare i
liopatia corneale nel 5-10 % dei pazienti. corticosteroidi sono utili nel trattamento
Fa eccezione l’aciclovir in pomata che, della cheratouveite, cheratite disciforme,
oltre a raggiungere concentrazioni tera- episclerite, sclerite, cheratite marginale o
peutiche nell’acqueo, è ben tollerato per sclerocheratite. Il loro impiego è gene-
un uso prolungato fino a 7-10 giorni(26). I ralmente associato all’utilizzo di antivi-
trattamenti antivirali topici, compreso rali orali protratti per lungo tempo dopo
l’aciclovir, non prevengono la riattiva- risoluzione della fase attiva in quanto i
zione del virus nei gangli sensoriali. corticosteroidi topici possono predispor-

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L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

re al rischio di recidive soprattutto se so- teriori periferiche o per seclusio pupilla-


spesi bruscamente(19). re con ipertono da chiusura d’angolo se-
I cortisonici topici unitamente ai midria- condario. Farmaci ipotonizzanti sono in-
tici e antivirali sistemici sono indicati nel dicati nel trattamento dell’ipertono ocu-
trattamento dell’uveite da HZO(29,30). In lare nella fase acuta fino alla remissione
particolare bisogna ricordare che l’in- dell’infiammazione in camera anteriore.
fiammazione in camera anteriore è spes- Le cheratiti profonde complicate da ne-
so accompagnata nella fase acuta a rialzo crosi stromale rispondono positivamente
pressorio oculare, sia per diretto interes- all’impiego di farmaci antivirali e antin-
samento del trabecolato (trabeculite) da fiammatori volti a trattare le cause che
parte del processo infiammatorio, con ri- sostengono i processi di danno neutrofi-
gonfiamento edematoso delle maglie tra- co presenti all’origine. Sia le cheratiti
becolari, sia per occlusione da parte di necrotizzanti che le ulcere neurotrofiche
detriti infiammatori rilasciati dal tessuto possono essere trattate con successo me-
uveale per la vasculite ischemica(31). Nel- diante innesto di membrana amniotica,
la fase postacuta, può manifestarsi iper- sfruttando le proprietà antiflogistiche e
tono per occlusione del recesso angolare riepitelizzanti del tessuto amniotico (32)
secondario allo sviluppo di sinechie an- (Tabb. I e II).

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La cheratite erpetica da Herpes Zoster

TABELLA I
LESIONI OCULARI NELL’ HERPES ZOSTER OFTALMICO

Strutture coinvolte Segni Tempo d’insorgenza


(comparsa eruzione
cutanea = giorno 0)
Palpebre/congiuntiva
• Blefarite e • Eruzione cutanea con • Giorno 0
congiuntivite distribuzione dermatomerica che (preceduto da dolore
rispetta la linea mediana e prodromico nel
coinvolge il bordo palpebrale dermatomero
interessato)
• Edema congiuntivale/flogosi • Due o tre giorni
• Lesioni vescicolari/croste • Sei giorni
• Infezione secondaria da • Secrezione mucopurulenta/croste • Una o due settimane
Staphylococcus aureus giallastre

Episclera/sclera
• Episclerite /sclerite • Iperemia episclerale/sclerale • Una settimana
diffusa o localizzata a settore,
dolore oculare

Cornea
• Cheratite puntata • Cumuli di cellule epiteliali • Uno o due giorni
epiteliale rigonfie sulla superficie corneale
• Cheratite dendritica • Ulcere epiteliali a «medusa» con • Quattro/sei giorni
estremità tronche
• Cheratite stromale • Multipli e fini infiltrati granulari • Uno o due settimane
anteriore (cheratite nello stroma anteriore
nummulare)
• Cheratite stromale • Infiammazione profonda con • Da un mese ad anni
profonda (cheratite edema stromale ad aspetto
disciforme) discoide, tardivamente,
neovascolarizzazione e infiltrati
lipidici
• Cheratite neurotrofica • Erosioni puntate superficiali • Da mesi ad anni
• Ulcera corneale indolente a • Da mesi ad anni
scodella. Perforazione corneale

Camera anteriore
• Uveite • Infiammazione in camera • Da due settimane ad
anteriore e atrofia dell’iride a anni
settore

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L. Fontana, G. Parente, G. Tassinari

TABELLA II
TRATTAMENTO DELLE MANIFESTAZIONI OCULARI
DA HERPES VARICELLA ZOSTER
Infezione Trattamento

Herpes Zoster Oftalmico* Aciclovir (Zovirax) 800 mg compresse, 5 volte al dì


per 7-10 giorni o altri farmaci antivirali a dosaggio massimale.
Cute Impacchi freddi, detersione.
Blefarite Impacchi freddi e detersione.
Congiuntivite Antibiotici topici a largo spettro per le infezioni batteriche
secondarie.
Cheratite epiteliale† Antivirali topici o nessuna**
Cheratite stromale† Steroidi topici, aciclovir 800 mg 5 volte al dì nella fase acuta
e 400 mg 2 volte al dì come terapia di mantenimento.
Cheratite neurotrofica Lacrime artificiali e antibiotici topici per evitare infezioni
secondarie. Lenti a contatto o membrana amniotica e
chiusura palpebrale per prevenire la perforazione corneale.
Uveite† Steroidi topici, cicloplegici/miriatici, ipotonizzanti topici in
caso di ipertono. Aciclovir 800 mg compresse 5 volte al dì
per 7-10 giorni e 400 mg 2 volte al dì come terapia di
mantenimento.
Sclerite/episclerite FANS e/o steroidi topici.

* Se non sono trascorsi più di sette giorni dalla comparsa dell’ herpes zoster; è più efficace se non sono tra-
scorse più di 72 ore dall’esordio dello zoster oftalmico.
** I farmaci antivirali topici possono essere tossici per la cornea e l’epitelio congiuntivale se l’uso è prolungato.
†L’aciclovir orale può essere un utile come terapia aggiuntiva ai farmaci antivirali e agli steroidi topici nel
trattamento dei casi di grave cheratite recidivante e cherato-uveite zosteriana.

N.B. Nel trattamento cronico con farmaci antivirali sistemici è raccomandato il monitoraggio della funzione
renale (azotemia, elettroliti, creatininemia) e della crasi ematica.

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La cheratite erpetica da Herpes Zoster

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