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Università degli Studi di Chieti

Clinica Pediatrica
(Direttore: Prof. Francesco Chiarelli)

Screening neonatale
Prof.ssa Angelika Mohn
Storia naturale di una malattia
Inizio Inizio processo Comparsa Comparsa segni e Instaurarsi della
esposizione patologico segni precoci sintomi clinici patologia e/o esito
Fase di induzione Fase di latenza Decorso Decorso
(esposizione) (incubazione) Pre-clinico clinico

Prevenzione Prevenzione Prevenzione TEMPO


primaria secondaria terziaria

Indagine sui fattori Screening di Indagini


di rischio nella popolazione laboratoristiche
popolazione (Pap test, SOF) e strumentali
(fumo, alcool, colesterolo)

Educazione Diagnosi Diagnosi conclamata,


sanitaria precoce, cura riabilitazione
Rothman, 1981
Strategie di prevenzione
Prima che si instauri la malattia:
Prevenzione primaria = Rimozione dei fattori di rischio (campagne
contro il fumo o contro l’alcoolismo)

La malattia si è instaurata, ma non è ancora evidente dal punto


di vista clinico:
Prevenzione secondaria = Individuazione precoce dei casi tramite
uno screening (Pap test per il tumore dell’utero, mammografia per il
tumore del seno, sangue occulto nelle feci per il tumore del colon)

La malattia si è manifestata clinicamente:


Prevenzione terziaria = Terapia appropriata e riabilitazione per
prevenire o ridurre le conseguenze negative della malattia stessa
(assistenza agli infartuati e riabilitazione)
Screening
• Screening: processo mediante il quale una malattia
o un’alterazione dell’organismo non diagnosticata
viene identificata mediante uno o più test, che
possono essere applicati su larga scala. La
procedura distingue gli individui apparentemente
sani da quelli che possono avere la malattia

• Lo screening consiste nell’identificazione in via


presuntiva di una malattia o di una condizione di
rischio di malattia mediante applicazione di uno o
più test che siano innocui, poco costosi, validi, di
rapida e semplice esecuzione
World Health Organization 1968
I principi dello screening secondo la WHO
• La condizione patologica deve essere un problema importante di
salute
• Deve esistere una terapia per la condizione
• Devono esistere strutture per la diagnosi e il trattamento
• Deve esistere uno stadio latente della malattia
• Deve esistere un test o un esame per accertare la patologia
• Il test deve essere bene accetto dalla popolazione
• La storia naturale della malattia dovrebbe essere adeguatamente
compresa
• Deve esistere un accordo sui protocolli terapeutici di terapia e su chi
sottoporre a trattamento
• Il costo totale della scoperta di un caso dovrebbe essere bilanciato
economicamente in relazione alla spesa medica nel suo complesso
• Il processo di rilevamento dei casi dovrebbe essere continuo, non
semplicemente giusto un progetto "una volta e per tutti"
World Health Organization 1968
Test di screening e Test diagnostici
I test di screening devono essere eseguiti a tappeto su
tutta la popolazione, anche in coloro senza sintomi,
indicazione clinica di malattia o familiarità per malattia

versus

I test diagnostici devono essere effettuati solamente in


popolazioni selezionate (positive ai test di screening) o
a rischio. Sono indagini talora invasive, hanno una
accuratezza diagnostica molto elevata ed il loro costo è
superiore ai test di screening
Controlli periodici
Negativi al test e sani
Positivi al test ma sani
Positivi al test e malati

Falsi positivi
Veri positivi
Veri
negativi
TEST DI SCREENING

Veri positivi

TEST DIAGNOSTICI

INTERVENTO TERAPEUTICO
Benefici e limiti dei test di screening
BENEFICI LIMITI
- Identificazione in fase precoce - Eccesso di diagnosi rispetto al
delle malattie presenti in una reale (diagnosi errate)
comunità - Modello di comunicazione
- Realizzazione di interventi con l'utente non ottimale
terapeutici tempestivi e - Interventi terapeutici e
standardizzati assistenziali non efficaci
- Riduzione mortalità e morbilità - Mancata riservatezza delle
informazioni sanitarie
- Creazione di una falsa
FALSI NEGATIVI E MISSING
sensazione di sicurezza

Un test impiegato in un programma di screening,


specialmente per malattie di cui si conosce la bassa incidenza,
deve avere una buona specificità e sensibilità
Screening neonatali

Il termine screening neonatale definisce i


programmi di medicina preventiva secondaria,
attivati su larga scala nei primi giorni di vita,
aventi per obiettivo la selezione precoce ed il
tempestivo trattamento di neonati ad alto
rischio per alcune patologie congenite,
curabili, caratterizzate da un’importante
mortalità precoce e/o morbilità severa
Rationale for Treatment of Genetic Disease

Newborn Screening

Early Diagnosis

Intervention Prior to Onset of Symptoms

Prevention of Disease Progression


Come selezionare le patologie da includere nello
screening neonatale?
Frequenza, gravità ed
impatto sociale
Modificabilità
della storia naturale
Esistenza di terapie
appropriate
Test valido, riproducibile,
non invasivo

Organizzazione:

Baronciani D. et al.
massima efficacia pratica
rispetto alla attesa
Rapporto costi-benefici
o costo-efficacia
Conseguenze dello screening neonatale

Conseguenze positive: Conseguenze negative:


- Diagnosi precoce - Alto tasso di falsi positivi
- Trattamento precoce (impatto sulle famiglie e
sul sistema sanitario)
- Prevenzione delle
sequele - Diagnosi di variazioni
delle malattie a
patogenesi imprecisa
- Diagnosi di carriers
Screening neonatale
Ancora oggi l´analisi viene effettuata su
una goccia di sangue prelevata dal tallone
del neonato tra la 48° e la 72° ora di vita

I programmi di screening neonatale utilizzano come


indicatori biologici di patologia analiti (principalmente
ematici) la cui misura quantitativa o valutazione qualitativa
permette la selezione dei soggetti a maggior rischio
presenti nella popolazione neonatale
Comitato Nazionale per la Bioetica, 2010
Dispositivi per la raccolta di sangue neonatale
nei test di screening
Il dispositivo medico per la raccolta di sangue utilizzato è costituito da due
componenti principali:
a) modulo per la raccolta di dati demografici e sanitari del neonato
b) carta da filtro per la raccolta del campione ematico di sangue capillare
prelevato mediante puntura del tallone

La carta da filtro utilizzata è altamente standardizzata (in particolare per


caratteristiche di capacità e volume d’assorbimento del sangue)

L’utilizzo di un supporto cartaceo in cui i dati anagrafici e spots di sangue


siano separabili consentirebbe, successivamente al processo diagnostico,
di “anonimizzare” i campioni per la conservazione delle parti non utilizzate
(spot residui)
Clinical and Laboratory Standards Institute, 2007
Screening neonatale
Lo screening può essere condotto mediante:
Misura di substrati accumulati nei liquidi biologici con differenti
meccanismi:
• alterata utilizzazione o trasformazione, da deficit enzimatico, di un
substrato in un processo biochimico (PKU: Fenilalanina; Galattosemia:
Galattosio; Iperplasia Surrenalica Congenita: 17-alfaOHP)
• ostruzione meccanica (Fibrosi Cistica: Tripsina Immunoreattiva)
• attivazione fisiologica di un fenomeno di feedback (Ipotiroidismo: TSH)
Misura di substrati carenti/ridotti (Ipotiroidismo: T4)
Rilevamento della presenza di metaboliti anomali, assenti in condizioni
normali (Emoglobinopatie)
Misura o valutazione qualitativa di uno specifica attività enzimatica
(Galattosemia: attività dell’enzima Galattosio-1-P-uridltransferasi)
Comitato Nazionale per la Bioetica, 2010
Algorithm for Newborn Screening
Newborn screening results

Screen Negative Borderline Screen positive


referral to
specialty center

Case Repeat
complete specimen
Negative Positive

Negative Positive Specific evaluation


for confirmation
of diagnosis
Il programma di screening neonatale esteso in Italia

In base all’autonomia di iniziativa conferita alle Regioni, in


Italia sono attualmente attivi, in generale presso strutture
universitarie, istituti di ricerca od alcuni ospedali, anche
programmi di screening per:
- Iperplasia Surrenica Congenita
- Leucinosi
- Deficit di Biotinidasi
- Omocistinuria
- Galattosemia
- Deficit di glucosio-6-Fosfato Deidrogenasi
Rapporti annuali della Società Italiana Screening Neonatali – SISN
Lo screening neonatale in Italia

 Nel 1992 lo screening neonatale diventa


obbligatorio per tre patologie congenite:
- Ipotiroidismo congenito (IC)
- Fibrosi cistica (FC)
- Fenilchetonuria (PKU)
Art.6, comma 2 Legge 104/1992
DPCM 9/07/1999
Ipotiroidismo congenito
Sindrome, presente sin dalla nascita, caratterizzata da
carenza di ormoni tiroidei.

Epidemiologia
• 1: 3500 neonati nelle aree con sufficiente apporto iodico

• 1: 200-2500 nelle aree di endemia gozzigena

• Rapporto femmina/maschio è 2/1


Ipotiroidismo congenito
Sintomi e segni alla nascita:
• difficoltà alla suzione
• ittero prolungato
• peso alla nascita > 4Kg
• epoca gestazionale > 42 settimane
• iperbilirubinemia indiretta
• fontanella posteriore > 5 mm
• ipotermia e cute fredda
• edema periorbitale e periferico
• addome globoso
Ipotiroidismo congenito

www.thyroidmanager.org
Infant with congenital
hypothyroidism identified
Infant with severe, untreated through newborn
congenital hypothyroidism screening
diagnosed prior to the advent
of newborn screening
Ipotiroidismo congenito
PRIMO MESE TERZO MESE
• non pianto, difficoltà • stipsi
alla suzione • dispnea
• diminuita attività • cute secca, pallida
• letargia • pianto rauco
• stipsi • ipotonia
• mancato aumento di • ernia ombelicale (>5 mm)
peso • mixedema
• difficoltà respiratoria
• macroglossia
• cianosi
Ipotiroidismo congenito e sviluppo psicomotorio
prima dello screening
Ritardo dello sviluppo psicomotorio
Anche se la terapia iniziata precocemente preveniva il
severo ritardo mentale, i bambini con ipotiroidismo
congenito evidenziavano importanti sequele neuro-
intellettuali con scarso rendimento scolastico e scarsa
integrazione sociale

Tutto questo suggeriva che la terapia sostitutiva doveva


essere iniziata già durante i primi giorni di vita, prima che
si manifestasse la sintomatologia
Heyerdahl S et al., J Pediatr 1991
Rovet JF, Thyroid 1999
INFLUENCE OF TIMING AND DOSE OF THYROID HORMONE
REPLACEMENT ON MENTAL, PSYCHOMOTOR, AND BEHAVIORAL
DEVELOPMENT IN CHILDREN WITH CONGENITAL HYPOTHYROIDISM

- Initial and postinitial suboptimal treatment of


CH leads to abnormalities in IQ and specific
fields.
- Overtreatment may advance cognitive
development in 5-1/2- to 7-year-olds.
- Suboptimal initial treatment may lead to
behavioral problems.
- TSH concentrations be maintained within the
normal range in patients.

Bongers-Schokking J et al., J Pediatr 2005


INFLUENCE OF TIMING AND DOSE OF THYROID HORMONE
REPLACEMENT ON MENTAL, PSYCHOMOTOR, AND BEHAVIORAL
DEVELOPMENT IN CHILDREN WITH CONGENITAL HYPOTHYROIDISM

To evaluate the children’s psychological development, parents and teachers filled in the
Dutch version of the Child Behavioral Check List (CBCL) and
Teacher Report Form (TRF), whose results are expressed in T-scores for age
Bongers-Schokking J et al., J Pediatr 2005
Ipotirodismo congenito e screening
Lo screening neonatale consente di determinare in
tutti i neonati, entro i primi cinque giorni di vita, i
valori sierici di TSH e/o di T4 sui campioni raccolti su
filtro di carta

Elevati valori di TSH


Bassi valori di T4
Ipotiroidismo congenito: terapia

• La terapia è sostitutiva con L-Tiroxina

• Dose iniziale raccomandata: 12 μg/kg/die


(a digiuno 20’ prima di fare colazione)

• Una inadeguata terapia sostitutiva durante i primi


3 anni di vita comporta un rischio maggiore di
danni permanenti rispetto ad un trattamento
moderatamente in eccesso
Fibrosi cistica
• Malattia ereditaria multisistemica e progressiva,
caratterizzata da progressiva disfunzione delle ghiandole
esocrine con ostruzione cronica, infezioni ricorrenti delle
vie aeree e disturbi digestivi con insufficienza pancreatica

• Incidenza: 1/3000 nati vivi razza bianca


1/17000 nati vivi razza nera

• Incidenza in Italia: Toscana 1/4081


Veneto 1/2700
Lombardia 1/4450
Campania 1/7000
Fibrosi cistica
• Malattia autosomica recessiva
gli individui affetti ereditano
tipicamente 1’ allele da
ciascun genitore

• Cromosoma: 7q
• Proteina FCRT: regolatore transmembrana e canale
ionico
• Mutazione più frequente: Δ F508, con incapacità da
parte degli epiteli interessati di secernere sali e
secondariamente acqua
Lo screening neonatale in Italia

 Nel 1992 lo screening neonatale diventa


obbligatorio per tre patologie congenite:
- Ipotiroidismo congenito (IC)
- Fibrosi cistica (FC)
- Fenilchetonuria (PKU)
Art.6, comma 2 Legge 104/1992
DPCM 9/07/1999
Fenilchetonuria
• La fenilchetonuria, malattia autosomica recessiva (gene
localizzato sul braccio lungo del cromosoma 12),
rappresenta il più comune errore congenito del
metabolismo, caratterizzato da un grave ritardo mentale

• Incidenza pari a 1:10.000 soggetti

• La PKU classica è il risultato di un difetto di idrossilazione


dell’aminoacido fenilalanina per formare la tirosina;
l’attività della fenilalanina idrossilasi nel fegato è assente o
molto ridotta
NIH Consensus Development Conference Statement, Pediatrics 2001
Fenilchetonuria
Fenilchetonuria

NIH Consensus Development Conference Statement, Pediatrics 2001


Fenilchetonuria
• I bambini affetti sono normali alla nascita ma sviluppano nel
corso del primo anno di vita un grave ritardo mentale
(quoziente intellettivo pari a 30) con perdita di 50 punti di QI
al termine del primo anno di vita se non trattati

• Microcefalia, convulsioni, alterazioni del comportamento

• La sindrome clinica nel bambino non trattato comprende


generalmente:
- capelli biondi
- occhi azzurri
- eczema
- caratteristico odore di topo delle urine
NIH Consensus Development Conference Statement, Pediatrics 2001
Difetto nella sintesi o metabolismo della tetraidrobiopterina
Una piccola % di bambini con diagnosi di PKU (≤2% negli USA) ha un
difetto nella sintesi o nel metabolismo della tetraidrobiopterina,
cofattore per la fenilalanina idrossilasi e per altri enzimi coinvolti nel
metabolismo intermedio degli aminoacidi aromatici

In questi bambini si sviluppa una patologia progressiva e letale a


carico del SNC, che riflette le anomalie metaboliche negli altri
neurotrasmettitori per i quali la tetraidrobiopterina è necessaria

I disturbi del metabolismo della biopterina vengono diagnosticati


mediante misurazione dell’attività della di-idrobiopterina reduttasi
negli eritrociti e l’analisi dei metaboliti della biopterina nell’urina

Tali valutazioni vengono eseguite in tutti i bambini


con iperfenilalaninemia
Fenilchetonuria e screening

• Lo screening consiste nel dosaggio [Phe]


ematica nei primi 5 giorni di vita
[Phe] > 10 mg/dl = diagnostica

• L’identificazione precoce dei soggetti affetti


associata ad un tempestivo controllo metabolico
permette un normale sviluppo psico-fisico del
soggetto

NIH Consensus Development Conference Statement, Pediatrics 2001


Diagnosi di fenilchetonuria
• A un test di screening neonatale positivo deve seguire una
analisi quantitativa degli aminoacidi plasmatici FENILALANINA
E TIROSINA

• Un valore di fenilalanina plasmatica > 360 μM (6 mg/dl) è


coerente con la diagnosi di una forma di iperfenilalaninemia e
richiede valutazione e trattamento rapidi

• La forma classica, non trattata, è caratterizzata da una


concentrazione di fenilalaninemia > 600 μM

• Le forme più lievi sono indicate da valori plasmatici di


fenilalanina < 600 μM ma comunque > 360 μM
NIH Consensus Development Conference Statement, Pediatrics 2001
Fenilchetonuria e screening
• Una % significativa di bambini prematuri e alcuni bambini nati
a termine presentano un aumento transitorio della
fenilalaninemia plasmatica

• Un follow-up a breve termine di solito consente di identificare


immediatamente questi bambini

• Il test di mutazione ha rilevato più di 400 mutazioni del gene


PHA. Alcune di queste sono associate ad una forma di
iperfenilalaninemia

NIH Consensus Development Conference Statement, Pediatrics 2001


Fenilchetonuria: trattamento
Il trattamento è finalizzato a mantenere i valori
plasmatici di fenilalaninemia nel range terapeutico di
120-360 μM, almeno per i primi 10 anni di vita

Un controllo dietetico precoce e costante fornisce la


maggiore probabilità di ottenere un esito normale

Tuttavia, molti pazienti hanno difficoltà nel


raggiungere questo livello di controllo in maniera
costante, soprattutto durante l’adolescenza e in
epoca adulta
Il programma di screening neonatale esteso in Italia

In base all’autonomia di iniziativa conferita alle Regioni, in


Italia sono attualmente attivi, in generale presso strutture
universitarie, istituti di ricerca od alcuni ospedali, anche
programmi di screening per:
- Iperplasia Surrenica Congenita
- Leucinosi
- Deficit di Biotinidasi
- Omocistinuria
- Galattosemia
- Deficit di glucosio-6-Fosfato Deidrogenasi
Rapporti annuali della Società Italiana Screening Neonatali – SISN
Sindromi adreno-genitali
• Gruppo di patologie potenzialmente mortali dovute a
mutazioni derivanti dalla ridotta attività di una delle
proteine di trasporto o degli enzimi coinvolti nella
sintesi di cortisolo dal colesterolo

• Un’alterazione nella sintesi di cortisolo determina


un’aumentata produzione ipofisaria di ACTH, fino
all’iperplasia surrenale

• La deficienza di 21 idrossilasi è di gran lunga la causa


più comune di SAGC
Deficit di 21alfa-idrossilasi: genetica

• Trasmissione autosomica recessiva

• Gene mappato sul cromosoma 6p21

• Tra i loci HLA-B e HLA–D

• CYP21A (pseudogene) e CYP21B


Classificazione della SAG
SINDROME
ADRENOGENITALE
FORMA FORMA NON
CLASSICA CLASSICA

Forma con Forma Forma ad Forma


perdita virilizzante insorgenza criptica
di sali pura tardiva
Diagnosi
La diagnosi di SAG dovrebbe essere:
• considerata in neonati di sesso femminile con
qualsiasi grado di virilizzazione;
• considerata in neonati che non crescono bene
anche se gli elettroliti plasmatici sono normali
alla presentazione;
• esclusa in neonati fenotipicamente nati senza
gonadi palpabili.
Diagnosi
• CLINICA
FORMA CLASSICA:
Nel maschio: iperpigmentazione dello scroto, testicoli piccoli o impalpabili o
scroto piccolo.
Nella femmina: iperpigmentazione dei genitali, iperplasia del clitoride, fusione
labioscrotale.
In entrambi i sessi: prematura maturazione delle epifisi, sviluppo precoce dei
caratteri sessuali secondari.
SINTOMATOLOGIA PRECOCE, ASPECIFICA: sonnolenza, mancato recupero del calo
fisiologico, anoressia, progressiva perdita di peso, crescita irregolare.
CONCLAMATA: vomito a getto, disidratazione, diarrea, ipotensione
arteriosa, ipotonia muscolare, obnubilamento del sensorio, colorito cianotico o
grigiastro, cute fredda e grinzosa, alterazioni del ritmo e della frequenza
cardiaca, crisi iponatriemiche e ipoglicemiche, morte improvvisa (per shock ed
arresto cardiocircolatorio).

FORMA ATIPICA: assenza di ambiguità sessuale.


Classificazione degli stadi di virilizzazione dei
genitali esterni femminili secondo Prader
Diagnosi
• INDAGINI DI LABORATORIO
Bilancio idroelettrolitico: dosaggi (seriali) degli elettroli plasmatici
urinari, renina

Dosaggi basali e dopo stimolo con ACTH del 17OHP plasmatico:


– Neonati normali <20 nmol/L?
– Neonati stressati/pre-termine <40 nmol/L?
– Neonati con CAH >100 nmol/L

Dosaggi degli altri steroidi plasmatici: Progesterone, DHEAS,


Androstenedione, 11-desossicortisolo

Dosaggi complementari: cortisolo, testosterone, estradiolo


Presentazione di CAH non-classico:
pubertà precoce, acne, PCOS
Homozygotes,
Classical CAH
Homozygotes,
Non-classical CAH

Heterozygotes
(Carriers)

Unaffected
Terapia iniziale
- Dosaggio di elettroliti, glicemia e 17OHP:
• se shock: bolo di 20 ml/kg di NaCl 0.9% in glu 5%
• Idrocortisone 50 mg/m2 endovena, seguito da 25
mg/m2 6h

- Appena riprende la nutizione enterale:


• Idrocortisone a dosi decrescenti
• Fludrocortisone (0.05-0.15 mg/day)
• NaCl 23.4 % (=4 mEq/ml), 1 ml nell’infanzia, poi libero
accesso al sale
Terapia di mantenimento
• Da 20-25 mg/m2/die di idrocortisone, ridurre
progressivamente di 10-15 mg/m2/die

• Adattare il dosaggio in accordo con


l’accrescimento staturo-ponderale, la maturità
ossea ed i livelli di steroidi plasmatici (campioni
seriati 17OHP)

• Una normale velocità staturale è stata osservata


con 17OHP plasmatico di circa 10-20 nmol/L
Terapia infusionale di mantenimento
(mineralcorticoidi)
 Fludrocortisone: in soggetti normali, il tasso di
secrezione di idrocortisone, ma non quello
dell’aldosterone, aumenta durante la crescita

 La necessità di fludrocortisone varia tra gli individui con


perdita di sale da 0.05 to 0.15 mg/die, sebbene
sostanzialmente non vari durante la crescita

 Monitorizzazione: PA, Renina, Angiotensina,


Aldosterone
Screening neonatale: conclusioni
 New technology developments have allowed for the expansion
of newborn screening - MS/MS

 Public opinion has made newborn screening a legislative


initiative

 Some of these diseases do not meet the classical model of a


screened disease

 Further pilot programs are needed to validate the technology

 Who will pay for all the follow-up?

 Does the horizon bring screening for even more diseases?


Santa says:
“You’ve tested positive for the naughty gene”