CELLULE STAMINALI

E CANCRO

PATOLOGIA GENERALE
Prof. Marialuisa Lavitrano

Tumori
 CELLULE STAMINALI

CAPACITA’ DI AUTOMANTENERSI
( ATTRAVERSO LA DUPLICAZIONE CELLULARE)

ACQUISIRE ED ESERCITARE ALCUNE FUNZIONI

(ATTRAVERSO IL DIFFERENZIAMENTO)
FUNZIONI DELLE CELLULE STAMINALI

•  Durante lo sviluppo danno origine agli organi, ai tessuti, ecc

•  Sono responsabili del mantenimento della struttura dei tessuti

•  Regolatori dell’omeostasi

•  Responsabili della rigenerazione tissutale

Le cellule staminali adulte:

-  in stato di quiescenza
-  si localizzano nella nicchia
-  attivate in risposta a stimoli
-  plasticità
-  committed
 NICCHIE DI STAMINALITA’

-  il microambiente del tessuto in cui esse risiedono controlla l’attività

delle cellule staminali;

-  la struttura della nicchia è caratteristica e cambia da tessuto a tessuto, ma

in generale è costituita da cellule adiacenti di supporto, da capillari sanguigni
e strutture extracellulari come la lamina basale e la matrice extracellulare;

- il numero di nicchie è limitato, di conseguenza la riserva di cellule staminali

in un tessuto è anche essa limitata;
CELLULE STAMINALI EMBRIONALI E ADULTE
CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI
 CRESCITA E INVASIVITA’ TUMORALE

•  Autosufficienza nella segnalazione con fattori di crescita

•  Resistenza alla morte cellulare programmata (apoptosi)

•  Insensibilità ai fattori di crescita inibitori

•  mancanza di limiti nella duplicazione cellulare

•  capacità di indurre la formazione di nuovi vasi sanguigni

(angiogenesi)
 MASSA TUMORALE

ELEVATA ETEROGENEITA’ CELLULARE

RUOLO PUTATIVO DELLE CSC

RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELL’IPOTESI DELLE CELLULE STAMINALI
CANCEROSE NELLA FORMAZIONE E PROGRESSIONE DEI TUMORI MALIGNI

EMT= EPITHELIAL TO MESENCHYMAL TRANSITION

MET= MESENCHYMAL TO EPITHELIA TRANSITION
•  L’eterogeneità tumorale “non è spiegata”
dall’attuale modello genetico per l’inizio e
progressione verso lo stadio maligno e metastasi
dei tumori

•  Le CSC derivano dalla controparte normale

all’interno delle nicchie delle cellule staminali

•  Le CSC rappresentano una piccola ma rilevante

sottopopolazione all’interno della massa tumorale
•  L’automantenimento (porta alla formazione e
crescita del tumore) ed il differenziamento
(eterogeneità del tumore) sono le caratteristiche
principali delle CSC;

•  la deregolazione dei signaling pathway coinvolti

nell’automantenimento e nel differenziamento
durante lo sviluppo, nelle nicchie di cellule
staminali adulte, è un evento che prelude la
nascita delle CSC e del comportamento invasivo;
IN UN TUMORE, C’E’ UNA FRAZIONE DI CELLULE TUMORALI, DEFINITE
CELLULE TUMORALI STAMINALI, CHE COSTITUISCONO UNA RISERVA
DI CELLULE CHE SI RIGENERANO E MANTENGONO IL TUMORE
 E’ possibile separare fisicamente da un campione tumorale due
distinte sottopopolazioni di cellule tumorali che differiscono per antigeni
di superficie e per la capacità di formare tumori in vivo

Ø  CSC possono sia rinnovarsi che dare origine a progenie non staminale

Ø  Le cellule tumorali a diversi livelli di differenziazione.

Quelle più differenziate perdono la capacità di rigenerare tessuti

 I TUMORI CHE APPAIONO INDIFFERENZIATI A LIVELLO

ISTOPATOLOGICO, CONTENGONO UNA PIÙ ALTA

PERCENTUALE DI CELLULE STAMINALI RISPETTO A QUELLI

PIÙ DIFFERENZIATI
1)

2)

3)

4)
 MODIFICAZIONI ASSOCIATE ALLA EMT
PERDITA DI:
-  ESPRESSIONE DI CITOCHERATINA
-  PROTEINE CHE FANNO PARTE DELLE GIUNZIONI
ADERENTI (E-CADERINE)
-  POLARITA’ DELLA CELLULA EPITELIALE

ACQUISIZIONE DI:
-  FORMA SIMIL-FIBROBLASTICA
-  MOTILITA’ E INVASIVITA’
-  ESPRESSIONE DI GENI DELLE CELLULE MESENCHIMALI
-  PROTEINE CHE FANNO PARTE DI GIUNZIONI ADERENTI
MESENCHIMALI (N- CADERINE)
-  SECREZIONE DI PROTEASI (MMP-2, MMP-9)
-  ESPRESSIONE DI VIMENTINA
-  ESPRESSIONE DEI RECETTORI PER PDGF E DI INTEGRINE
 CELLULE TUMORALI CON MARKERS DI SUPERFICIE

TIPICI DELLE CSC MOSTRANO DIVERSE CARATTERISTICHE CHE

RICONDUCONO ALLA TRANSDIFFERENZIAZIONE MESENCHIMALE

TRA CUI ESPRESSIONE DI VIMENTINA E FIBRONECTINA E

UNA AUMENTATA ESPRESSIONE

DI FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE INDUCONO EMT

CELLULE STAMINALI CANCEROSE IDENTIFICATE E
MARCATORI CORRISPONDENTI

Gupta et al., 2009, Nature Medicine 9, 15, 1010-1012

LA DEREGOLAZIONE DELLE VIE DI SEGNALAZIONE
NOTE PER MODULARE L’AUTOMANTENIMENTO, IL
DIFFERENZIAMENTO DURANTE LO SVILUPPO E
NELLE NICCHIE DI CELLULE STAMINALI ADULTE
E’ UN EVENTO CHE PRELUDE
LA NASCITA DELLE CSC
ED IL COMPORTAMENTO INVASIVO
Cellule staminali multipotenti residenti nella ghiandola
mammaria (MSCs) resistono all’anoikis, proliferando e
differenziando in condizioni ancoraggio-indipendenti
dando origine a cloni sferici
Anoikis è morte cellulare indotta in cellule
ancoraggio-dipendenti dal distacco di dalla matrice.
La comunicazione tra le cellule vicine e la matrice
dà segnali essenziali per la crescita e\o la
sopravvivenza. Quando le cellule sono distaccate
dalla matrice vi è una perdita delle normali
interazioni tra matrice e cellula e questa può andare
incontro ad anoikis.
Le metastasi eludono questo meccanismo e sono
quindi in grado di sopravvivere senza il contatto con
la matrice e di invadere altri organi.
 SIGNATURE delle cellule staminali
1.  Geni coinvolti nella sopravvivenza cellulare, ciclo cellulare e attività
telomerasica, che spiegano lo stato quiescente delle SC e la loro refrattarietà
all’apoptosi;

2. Fattori di crescita, recettori per chemochine, e molecole coinvolte

nell’adesione tra cellula e cellula e tra cellula e matrice, che supportano
l’abilità delle SC di organizzare la “nicchia” mediante l’interazione con
cellule vicine e rispondendo a stimoli ambientali;

3.  Fattori di trascrizione e fattori coinvolti nel rimodellamento della cromatina,

richiesti per regolare programmi trascrizionali,

4.  Molecole coinvolte nello stress ossidativo/risposta ai farmaci e nei sistemi

di riparo del Dna danneggiato, poiché le SC sono le responsabili del
mantenimento dell’omeostasi e dell’integrità del loro genoma.

MOLTI DI QUESTI GENI SONO TARGET DI p53

Ø Tumori scarsamente differenziati (G3)
hanno un contenuto più elevato di
CSCs rispetto ai tumori ben Cancer
initiating
differenziati (G1). cells

Ø Questo dato supporta l'idea che

l’eterogeneità fenotipica e molecolare
dei tumori siano una funzione del loro
contenuto CSC.
 DIVISIONE ASIMMETRICA DIVISIONE SIMMETRICA

One stem
One stem

One stem One progenitor One stem One stem

Cruciale nel processo

di cancerogenesi
( Cicalese A. et al.(2009), Cell 138, 1083-1095)

La capacità di eludere una divisione asimmetrica è fondamentale

nel determinare il numero di cellule staminali tumorali in tumori G3
rispetto a tumori G1

CARATTERISTICHE BIOLOGICHE E CLINICHE DIVERSE

DEL TUMORE
 MODELLO DI TUMORIGENESI DEL
TUMORE DELLA MAMMELLA

La natura ed il numero di eventi trasformanti determinano

la frequenza con cui le cellule staminali trasformate
sfuggono alla divisione “self-renewing” asimmetrica

Determina il numero finale di SC nel tessuto tumorale e

le caratteristiche biologiche e cliniche del tumore

CANCER STEM CELL-TARGETED THERAPY

 IL PROFILO DI ESPRESSIONE DELL’INTERO TUMORE
PROBABILMENTE RIFLETTE L’ETEROGENEITA’ DEI PROFILI
CELLULARI MASCHERANDO QUELLO SPECIFICO DELLE
SOTTOPOPOLAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI DELLE CSC

•  LA DEFINIZIONE DI GENI SPECIFICI DELLE CSC HA AUMENTATO

LA CAPACITA’ DI PREDIRE LA PROGNOSI DEL CANCRO E DI
RISPONDERE CON TRATTAMENTI BASATI SUL PROFILO DI
ESPRESSIONE DEGLI INTERI TUMORI

•  IL PROFILO DI ESPRESSIONE GENICA DELLE CSC FACILITA

L’IDENTIFICAZIONE DEI TARGET TERAPEUTICI PER INTERVENTI
PERSONALIZZATI
STRATEGIE TERAPEUTICHE

Scatton T. et al., 2009, BioEssays 31: 1038-1049

 APPROCCI PER INCREMENTARE LA
RESPONSIVITA’ ALLA TERAPIA

•  Eliminazione di CSC mediante chemioterapia, inclusi

anticorpi monoclonali, cellule immunitarie attivate o altre
molecole;

•  Bloccare la funzione delle CSC

•  Revertire la resistenza delle CSC

•  Indurre la differenziazione delle CSC mediante terapia

L’OTTIMIZZAZIONE DELLA CHEMIOTERAPIA
PREVEDE UNA TERAPIA COMBINATA CHE
COLPISCA
SIA LE CSC CHE LA RIMANENTE
POPOLAZIONE TUMORALE AL FINE DI
RIDURRE LA MORBILITA’ E LA MORTALITA’
PER NEOPLASIA