ANATOMIA PATOLOGICA

lez. 4 Aprile prof. Giangaspero

Tumori del Sistema Nervoso Centrale

sbob. Federica Donato e Ludovica Di Cesare
I tumori del SNC a livello epidemiologico non sono tra le malattie pi frequenti che vedrete nella
vostra pratica professionale ( a meno che non facciate i neurochirurghi o gli oncologi ); sono per
dei tumori del tutto particolari, con caratteristiche molecolari peculiari, tanto da essere diventati il
modello di progressione neoplastica di altre neoplasie.
Il primo genoma tumorale ad essere stato sequenziato con la tecnologia del sequenziamento del
genoma umano stato difatti quello del glioblastoma, il tumore pi maligno del SNC.
Perch stato scelto? Perch avendo delle sopravvivenze relativamente brevi ( questo un po' il
problema dei tumori del SNC, in particolare di quelli maligni ) si potevano mettere in correlazione
le alterazioni molecolari con l'andamento clinico. E infatti questo tipo di studio ha permesso di
identificare un'alterazione molecolare che oggi alla base della distinzione in due grossi gruppi
delle neoplasie pi frequenti del SNC, che sono i gliomi.
Molto di quello che vi dir sar sulle basi molecolari di questi tumori. Questo perch stato
scoperto che quei tumori che vedevamo al microscopio e che prima classificavamo come gruppi
uniformi, quindi con uguale istologia, hanno caratteristiche molecolari differenti e anche
comportamenti biologici differenti. Oggi sappiamo dunque che esistono tipi diversi di glioblastoma,
che pur essendo uguali al microscopio, hanno caratteristiche cliniche e patologiche e prognostiche
differenti. Non ultimo, e questo molto importante per voi futuri medici, che queste conoscenze
delle caratteristiche molecolari sono in alcuni casi , e possono diventare in futuro, le basi di
trattamenti su alterazioni molecolari target. Oggi difatti i trattamenti oncologici sono basati
essenzialmente su radioterapia e chemioterapia; quest'ultima sfrutta agenti alchilanti che agiscono
sulla proliferazione cellulare, eliminando le cellule che proliferano di pi, quindi quelle tumorali,
ma danneggiando anche le cellule normali. La chemioterapia un trattamento pesante per il
paziente, con numerose conseguenze; pensate al midollo osseo: riduzione dei globuli rossi,
possibilit di infezione, etc.
Dunque, vediamo le caratteristiche dei tumori del SNC.
- Sono tumori rari, che rappresentano il 2% di tutte le neoplasie; si dice che siano in aumento ma
ci riferibile al fatto che sono strettamente legati all'invecchiamento.
- Colpiscono in maniera significativa l'et pediatrica, dopo le leucemie sono le neoplasie pi
frequenti nei bambini e sono la prima causa di morte per neoplasia in et pediatrica.
- Insorgono senza nessuna influenza esterna. E' uscito l'anno scorso un bellissimo lavoro su
Science di Volghestrain ( scrivo esattamente come si pronuncia perch non riesco a trovarlo ) che
analizzava da un punto di vista statistico sulla base di percentuali di mutazioni e di analogie
molecolari tutta una serie di tumori e faceva una semplice distinzione: vi sono tumori su cui l'effetto
ambientale sicuro ( immaginate il fumo di sigaretta nell'insorgenza del carcinoma del polmone o l'
HPV nel carcinoma della cervice ) ma vi un'altra grossa fetta di tumori dovuti solo ad
un'instabilit genomica intrinseca, che sono effetto di una bad luck, di una sfortuna.
- Un altro concetto importante, peculiarit dei tumori del SNC, che insorgendo in quest'organo
particolare non sempre il criterio di malignit istologico corrisponde al criterio clinico. Potete
avere tumore benigno che pu essere clinicamente maligno perch insorge in una zona particolare
del cervello, dove non operabile. Immaginate un astrocitoma benigno che origina nel tronco
cerebrale: pu essere benigno quanto vuoi ma pu uccidere il paziente. Ancora, un meningioma che
nella maggior parte dei casi un tumore benigno, ma che se insorge in zone difficilmente accessibili
al neurochirurgo, per esempio la base cranica o il forame ovale, pu mettere in pericolo la vita del
paziente. Dunque ricordate: concetto di malignit biologica diversa da quella clinica.

Noi i tumori li classifichiamo in base a quanto quel tumore assomigli al tessuto d'origine: un
carcinoma squamoso lo chiamiamo cos perch le cellule assomigliano a quelle squamose .
Oggi per sappiamo che la maggioranza dei tumori non origina da cellule mature, ma da cellule
immature che si differenziano lungo una linea specifica.
Quindi nel SNC ( i gliomi, i tumori embrionali,.. ) originano da cellule molto immature, staminali,
precorritrici, normalmente presenti nel SNC; queste poi prendono vie di differenziazione e
diventano gliomi ( distinti in astrocitomi, formati da cellule che assomigliano agli astrociti;
oligodendromi, formati da cellule somiglianti agli oligodendrociti, ependimomi, con cellule
somiglianti a quelle ependimali ) . Questi tumori quindi non che originano da astrociti o
oligodendrociti o ependimociti maturi, ma da cellule primordiali! Solo che in base a caratteristiche
genomiche si differenziano per diventare cellule somiglianti a queste. A queste morfologie
corrisponderanno poi comportamenti biologici differenti.
Il termine glioma dunque un termine generico, che indica tutti quei tumori somiglianti alla glia.
Come vedete non stiamo parlando di cellule neuronali, perch i tumori che assomigliano a neuromi
maturi sono molto rari. Ci legato al fatto fondamentale che la popolazione neuronale, sebbene
quella pi nobile del SNC, quella meno soggetta alla trasformazione neoplastica, perch si tratta
di una popolazione s minore, ma anche molto stabile geneticamente. Quando parlavamo dei
processi riparativi nel SNC abbiamo sempre detto che ci che ripara sono gli astrociti, che sono una
popolazione molto mobile dal punto di vista della capacit proliferativa, a differenza invece delle
cellule neuronali. Esistono infatti delle neoplasie neuronali, ma sono molto rare.
Nei gliomi distinguiamo due grossi gruppi: i gliomi diffusi e i gliomi localizzati.
I gliomi diffusi, come per esempio l'astrocitoma diffuso, sono cos detti perch i loro limiti vanno
ben oltre i limiti macroscopici ( che oggi sono essenzialmente radiologici) cio infiltrano
diffusamente il parenchima cerebrale ( questo in contrapposizione ad i gliomi localizzati, come per
esempio l'astrocitoma pilocitico ). Se noi andiamo ad esaminare istologicamente, al di fuori dell'area
macroscopicamente evidente, noi troviamo le cellule neoplastiche. Questo spiega perch
l'asportazione radicale chirurgica di questi tumori praticamente impossibile: non che si possono
portare via fette enormi del cervello! In genere l'atto neurochirurgico consiste nel portar via la
massa visibile, quella che il neurochirurgo studia alla risonanza, e quel che viene chiamata radicalit
solamente una convenzione, praticamente non c' nessuna radicalit.
Ora parliamo dei glioblastomi. La forma pi maligna quella del glioblastoma detto multiforme
perch caratterizzato da aree di necrosi ( colore giallastro ) emorragia ( colore rossastro ) la massa
era grigia, ecco perch aveva questo nome, che oggi non si usa pi.
Dal punto di vista istologico un tumore altamente proliferante e maligno, caratterizzato da queste
aree di necrosi circondate da affollamenti di cellule cosiddette a pseudo-palizzata e con
neoangiogenesi molto intesa. Tradizionalmente questi tumori sono stati distinti sulla base dei gradi:
grado 2 affollamento ed atipie cellulare, 3 anaplastico quando comparivano le mitosi 4 quando vi
era proliferazione vascolare e necrosi. In genere si diceva che c'era una progressione dalle forme a
basso grado ( grado 2 ) alle forme ad alto grado.
Perch si insisteva su questo sistema? Perch utilizzando questi semplici criteri istologici si avevano
delle stratificazioni prognostiche, ovvero raggruppavamo i pazienti in gruppi prognosticamente
differenti. Pensate che questa una classificazione pubblicata nel 1988 e tutt'ora usata.
Indica in una slide con le varie sopravvivenze dei gradi 2, 3 e 4. Si sente solo che a 5 anni, circa il
60% dei gradi 2 ancora vivente, 30% dei gradi 3.
Poi ad un certo punto c' stato un salto, il salto alla nuova generazione, avvenuto pochi anni fa, nel
2010; pensate per quanto tempo siamo rimasti fermi! E' arrivata infatti questa nuova tecnologia, la
Next Generation Sequency grazie alla quale riusciamo a sequenziare interi genomi e che ha
cambiato completamente il nostro modo di vedere e capire questi tumori. Ci siamo infatti resi conto

che quello che noi vedevamo al microscopio e che classificavamo in un certo modo, era
estremamente pi complesso e che tumori che definivamo uniformi non era cos. Sui grandi numeri
questa era la cosa che potevamo fare: stratificare i pazienti in funzione del grado istologico.
L'altra forma molto comune l'oligodendroma, sono cellule molto monomorfe, con citoplasma
chiaro, che ricordano appunto gli oligondredociti. Poi ci possono essere delle calcificazioni. Anche
qui facciamo delle distinzioni tra grado 2 e 4. Sapevamo per che quando avevamo questo tipo di
morfologia, anche quando c'era forma anaplastica, la prognosi era migliore di quella degli
astrocitomi. E sapevamo anche, perch questo venuto prima, che questa prognosi relativamente
favorevole era legata alla presenza di un marker molecolare: la codelezione 1p19q, ovvero la perdita
del braccio corto dell'1 e del braccio lungo del 19. Questa codelezione si capito che era legata a
prognosi migliore, ad una risposta al trattamento pi efficace rispetto all'astrocitoma, e che nella
gran maggioranza di casi era dovuta ad una traslocazione cromosomica. Come si vede questa
codelezione? Con i microsatelliti, si confronta il DNA costituzionale con quello tumorale
utilizzando delle sequenze specifiche per quei tratti dei cromosomi che ci interessano o con la FISH,
utilizzando delle sonde specifiche per il 1p19q o con metodiche pi sofisticate.
Pensate dunque che siamo partiti da questo dato morfologico e siamo arrivati qui. Vediamo come.
Nel 2008 inizia questo progetto di analisi genomica tumorale; finito il progetto genoma umano si
pensato di passare al progetto genoma tumorale ed iniziare a studiare, appunto, i gliomi.
Per puro caso venuto fuori che c'era un gruppo di neoplasie che presentavano una mutazione in un
gene particolare, detto IDH1. La presenza di questa mutazione c'era in gruppo di pazienti che aveva
una storia precedente di tumori pi a basso grado, infine diventati glioblastomi; questi cio avevano
avuto degli astrocitomi di grado 2, che avevano recidivato in astrocitomi di grado 3, e quindi erano
diventati glioblastomi, detti clinicamente secondari perch secondari a progressione neoplastica di
tumori pi a basso grado. C'era invece un altro gruppo in cui vi era stato sin dall'inizio un tumore
maligno che era un glioblastoma.
I pazienti con mutazione IDH1, oltre appunto alla storia precedente di tumori pi a basso grado,
erano inoltre caratterizzati da un'et media minore rispetto all'altro gruppo.
Da qui partito tutto. Oggi dunque sappiamo che esistono due malattie completamente differenti:
abbiamo il glioblastoma IDH mutato e quello wild-type. Quello wild-type origina d'emble
tipicamente dei pazienti ultra50enni, che iniziano ad avere disturbi clinici vari ( episodi epilettici,
disfasia, etc ) ; altri invece sono pazienti che hanno questa storia, in genere molto giovani, che
iniziano con glioma a basso grado ( che pu essere un astrocitoma, un oligodendrioma, ... ) e poi
nell'arco del tempo progrediscono fino a diventare dei glioblaastomi tra virgolette secondari.
Parliamo prima delle forme IDH mutate. Oggi noi sappiamo che nella trasformazione neoplastica in
gliomi esiste un evento molecolare estremamente precoce: la mutazione IDH. Dico IDH perch pu
essere IDH1, e meno frequentemente IDH2. Questo l'evento iniziale. Poi vi sono due possibilit:
se si associa mutazione di p53 o di TRX la cellula precorritrice IDH mutata assume il linkage
astrocitario; se invece si associa codelezione 1'19q assume il linkage oligodendrocitario.
Poi ci possono essere altri eventi. In genere l'oligodendrioma rimane fermo; nell'astrocitoma invece
subentrano quelle stesse alterazioni che noi vedremo nel glioma primario. Una volta dunque
avvenute le mutazioni di P53 e di TRX, iniziano la mutazione del PTEN, l'amplificazione
dell'EGFR che sono quelle stesse alterazioni molecolari che sono presenti nel glioblastoma
primario, ovvero in cui non c' questo evento estremamente precoce che la mutazione dell'IDH.
Nel wild type invece la cellula precorritrice ha gi accumulato contemporaneamente tutte queste
mutazioni, che sono la perdita di geni oncosoppressori, si pu avere anche mutazione di p53,
amplificazione in oncogeni particolari per l'EGFR. Questi eventi molecolari avvengono
contemporaneamente e danno origine al glioblastoma.
Dal punto di vista epidemiologico sono malattie completamente diverse. Una una malattia dell'et

adulta, ed quella che sta aumentando, man mano che aumenta l'et media perch legata a questa
instabilit genomica abbiamo queste cellule precorritrici nel nostro cervello che pi si invecchia, pi
possono trasformarsi; invece l'altro gruppo caratterizzato da una mutazione che avviene in un arco
di tempo ben circoscritto: la mutazione IDH1 non si osserva mai al di sotto dei 15 anni e non va
oltre i 50 anni. Ed un fatto puramente casuale.
Indicando delle slides. Ecco, guardate come cambiano le sopravvivenze:
- i wild-type hanno una sopravvivenza estremamente bassa, e sono i peggiori, che purtroppo sono
anche le forme in aumento; hanno una progressione estremamente rapida, rispondono meno al
trattamento.
- Poi prendete i mutati. La sopravvivenza pi lunga sar quella associata alla codelezione: quindi i
pazienti IDH1 mutati, 1p19q codeleti, istologicamente oligodendriomi, sono quelli che vanno
meglio, indipendentemente dal grado. Vanno meno meglio i pazienti IDH mutati ma che non hanno
la codelezione, ma la mutazione p53 e/o del TRX.
Come sapete i tumori si classificano in base alle classificazioni dell'OMS.
L'ultima classificazione dell'OMS era quella del 2007 ed era basata esclusivamente su criteri
istopatologici; ora vi nuova classificazione in cui i criteri istologici rimangono, ma ci che conta
la classificazione molecolare: quindi gliomi IDH mutati distinti da quelli non IDH mutati, quelli
codeleti da quelli non codeleti, ... Perch sono proprio gli eventi molecolari ad impartire in maniera
significativa l'evoluzione biologica del tumore e le possibili risposte al trattamento.
Ora, cosa fa questo IDH1? E' una deidrogenasi che determina la trasformazione dell'isocitrato in
alfachetoglutarato, cio fa parte del ciclo di Krebs. Esistono varie isoforme: l'IDH1 lavora nel
citoplasma, l'IDH2 nel mitocondrio, ma hanno tutte questa funzione.
Quando c' la mutazione, invece del chetoglutarato si accumula un oncometabolita che il
2idrossiglutarato, che ha una sua azione a livello epigenetico perch modifica il pattern di
metilazione delle proteine istoniche, che voi sapete sono quelle che organizzano la cromatina e che
dicono a dei geni di codificare o di non codificare in base alla presenza di metilazione o di non
metilazione.
Una cosa peculiare che nell'80% dei casi la mutazione IDH1 avviene in un codone specifico: il
codone 132. Questo codone la mutazione pi frequente; meno frequente la mutazione IDH2 o di
altri codoni. Dal punto di vista immunoistochimico esistono degli anticorpi che riconoscono la
proteina mutata: non abbiamo quindi pi bisogno di andare a sequenziare e vedere se presente la
mutazione o meno, ma abbiamo l'anticorpo contro la proteina mutata. Il sequenziamento lo
facciamo solo in casi particolari, per esempio quando l'immunoistochimica negativa; pu essere
che mutazione non viene riconosciuta da specifico anticorpo, quindi facciamo il sequenziamento,
ma nella maggior parte dei casi risolviamo il caso con l'immunoistochimica.
Mostrando un'immagine: qua siamo in pieno tumore: tutto ci che marrone sono cellule positive
per la proteina mutata.
Facciamo l'esempio di un neurochirurgo che anzich prendere in pieno tumore, manda una biopsia
molto periferica: prima non potevamo fare diagnosi, ora se anche vedo una sola cellula positiva per
colorazione posso dire tu il tumore non lo hai preso, ma il paziente ha sicuramente un astrocitoma,
un oligodendrioma o via dicendo . Quindi l'immunoistochimica un grosso salto dal punto di vista
diagnostico. Giusto per vostra cultura, questo come appare all'imaging un glioblastoma primario:
tipicamente c' un' area centrale ipodensa per la necrosi e intorno ring di enhancement per
neoangiogenesi.
Nel caso del glioblastoma secondario, in cui il tumore levento finale di una progressiva
trasformazione, in pazienti che hanno avuto il glioma di grado 2,poi 3 e poi glioblastoma, in genere i
tumori sono molto pi estesi e prendono anche gran parte dellaltro emisfero. Sono gliomi che hanno
infiltrato maggiormente, essendo esiti di una progressione che avvenuta nellarco della vita.

Il professore mostra la distribuzione per et della mutazione di IDH1: il picco sui 30 anni, ma al di
sotto dei 15 o al di sopra 50 e 60 anni diventa assente. Quindi un evento molecolare che avviene in
un preciso periodo della formazione del nostro cervello, in unet ben precisa, legata probabilmente
a meccanismi morfogenetici, ovvero alla presenza ancora di cellule precorritrici, geneticamente
instabili che permangono nella vita post natale nel nostro cervello.
Quando parliamo invece di glioblastoma primario oppure di quello secondario, una volta che
diventato glioblastoma, le alterazione molecolari appartengono a queste tre grandi categorie, a questi
tre pattern: del p53, del retinoblastoma e della tirosin chinasi.
La mutazione della p53 in senso stretto, presente nel 28% dei casi, ma mutazioni di altri geni che
controllano il p53 possono essere presenti in percentuali molto superiori. In ogni caso ci che conta
che viene alterato complessivamente il pattern del p53 portando allinibizione di questo gene
oncosoppressore, che alla base del ciclo cellulare e del meccanismo di apoptosi.
Nel caso di RB, possiamo avere sia la mutazione del gene RB sia una mutazione in qualunque
gene che regola il pattern di RB.
Stessa cosa per la via della tirosin chinasi.
Qualunque gene in una di queste vie sempre alterato nel glioblastoma; ci per sottolineare come la
possibilit di attaccare dal punto di vista terapeutico questi tumori sia veramente difficile. Se si
inibisce una via,laltra via funziona e quindi scatta il meccanismo induttore e le cellule continuano a
proliferare.
La possibilit di una terapia target dipende perci dalla complessit molecolare del glioblastoma.
In et pediatrica, tipicamente nei bambini, il glioblastoma interessa il tronco. Questi tumori, che al
microscopio sono tutti uguali, hanno caratteristiche molecolari differenti, per esempio i glioblastomi
infantili hanno mutazioni specifiche delle proteine istoniche h3.3 K27.
In merito ai meccanismi di alterazione molecolare abbiamo visto come: IDH1 agisce in maniera
indiretta a livello delle proteine istoniche, inibendo quei pattern che regolano la metilazione del
DNA;
nei bambini, invece, le mutazioni interessando direttamente le proteine istoniche, dando un risultato
analogo dal punto di vista oncogenetico.
Dietro la parola glioblastoma, che prima identificava un tumore con determinate caratteristiche
istopatologiche, oggi abbiamo tante categorie in base allalterazione genetica, ben caratterizzate dal
punto di vista molecolare e che presuppongono caratteristiche biologiche ed epidemiologiche
diverse:
IDH1 mutate con il picco di et relativamente giovane, il tipo wild type dellet avanzata e il
glioblastoma dei bambini che interessa il tronco.
Ovviamente in oncologia pediatrica il goal terapeutico (guarire la malattia) differente di quello
delladulto (allungare la vita mantenendo la qualit di vita).
I gliomi dei bambini sono distinti in due gruppi: quando il glioblastoma interessa il talamo, tronco
(midline GBM) la mutazione h3.3k27; quando il glioblastoma emisferico h3.3g34. Per cui oltre
ad avere una caratteristica finestra di sviluppo nel cervello, in una determinata zona e non in
unaltra, si ha sempre una mutazione istonica, ma in un codone differente, essendo topograficamente
differente.
I bambini con k27 muoiono tutti, mentre il tumore se emisferico, si pu asportare.
Tra i gliomi circoscritti, emblematico lastrocitoma pilocitico che colpisce in et pediatrica,
coinvolge il cervelletto e dal punto di vista istologico ha aspetto microcistico e presenta le fibre di
Rosenthal. Non esclusivo del cervelletto e pu colpire le vie ottiche, in genere nei bambini che
hanno neurofibromatosi di tipo1, e il tronco cerebrale. In questo tumore, a parte quello legato alla
neurofibromatosi dove lalterazione la mutazione dellNF1, la maggioranza presenta alterazione a
livello del gene BRAF. Nel caso specifico dellastrocitoma pilocitico, il BRAF viene alterato perch
si ha una fusione con un altro gene che si chiama KIAA, viene generato un gene di fusione che attiva
il BRAF e determina alterazione delle vie delle MAP chinasi, che sono alla base di eventi di tipo

trascrizionale che portano alla proliferazione cellulare.

Perci avere unattivazione o una mutazione del BRAF permette dei trattamenti di tipo target, che
sfrutta l'utilizzo di inibitori. . ( Nei melanomi frequente la mutazione di BRAF e perci nel
trattamento si usano inibitori di BRAF. Questa mutazione alla base anche di leucemie a cellule
capellute, perci il BRAF una mutazione trasversale, non specifica di un tumore).
Mostra un caso di un ganglioma (tumore benigno, costituito da una componente neuronale matura
e componente gliale, che ha molte analogie con lastrocitoma pilocitico, e spesso mutato per
BRAF),che colpiva il tronco cerebrale, trattato con inibitori del BRAF. Dopo il trattamento il
tumore si notevolmente ridotto.
I trattamenti target funzionano alcune volte ed altre volte no, possono dare un beneficio iniziale e la
malattia pu poi proseguire, ma in ogni caso, identificare target molecolari su cui agire importante
per poter modificare landamento clinico di questi pazienti.
Tra i tumori embrionali, che derivano da cellule estremamente precorritrici presenti nel nostro
cervello, il pi frequente il medulloblastoma, il tumore maligno pi frequente in et pediatrica.
Per definizione un tumore del cervelletto. Il dato clinico interessante che in questo tumore si
sono ottenuti dei buoni risultati, il 50% dei bambini sono guariti, per a prezzi elevati perch il
trattamento corrente la chemio e la radioterapia. Infatti, specialmente in passato, gli esiti di questo
trattamento, seppure ottenendo la guarigione dal tumore, potevano portare a deficit intellettivi, a
scoliosi molto grave e disturbi dellaccrescimento (perch viene irradiata la colonna vertebrale).
I trattamenti radioterapici indubbiamente sono migliorati, ma irradiare un cervello in sviluppo
sempre un danno.
Dal punto di vista istologico, questi tumori li dividiamo in una forma classica, nodulare e una a
grandi cellule. E importante sottolineare che ci che abbiamo capito delle basi molecolari di tumori
spontanei, lo abbiamo capito sulla base di studi di quelle rare malattie in cui quei tumori si
sviluppano in maniera familiare; un esempio proprio il medulloblastoma.
Ci sono infatti della malattie tumorali familiari in cui il medulloblastoma pi frequente:
la sindrome di Gorlin (mutazione del gene PTCH che fa parte della via di segnalazione di SHH) .
la sindrome di Turcot (mutazione di APC della via di WNT)
la malattia di Li Fraumeni (mutazione di TP53).
Il cervelletto una zona del cervello embriologicamente complessa che alla nascita non formata,
come invece formato gran parte del SNC, a livello emisferico. Infatti nasciamo con la nostra
corteccia gi ben fornita, i neuroni sono migrati dalla placca germinale, si formato il manto
corticale e iniziano i fenomeni di mielinizzazione, e quindi man mano che avviene la formazione
della mielina il bambino inizia ad avere le capacit motorie, ma i neuroni stanno gi l. Nel
cervelletto non cosi.
Mostra una foto di un cervelletto di un bambino di due mesi e quello di un bambino di due anni.
Differiscono per lo strato dei granuli esterni, che permane in un epoca post natale. I granuli esterni
devono smettere di proliferare, migrare attraverso lo stato molecolare e formare lo strato dei granuli
interno. Tutta questa complessa organizzazione modulata dalla via di sonic: il sonic il ligando,
prodotto dalla cellule di Purkinje; ptch il recettore, si trova sulle cellule dello strato dei granuli
esterni e dice a queste di fermarsi maturare e migrare.
Se sonic mutato o ptch mutato, questo meccanismo di regolazione non avviene, le cellule
continuano a proliferare, non maturano, migrano e danno origine al tumore.
Questo, per, solo una fetta della storia perch questo tipo di mutazione presente in un solo
gruppo di medulloblastoma.
I medulloblastomi sono tutti uguali, morfologicamente omogenei ma dal punto di vista molecolare si
distinguano 4 tipi: sonic, wnt, gruppo 3 e 4 (riconosciuti sulla base solamente dellespressione
genica).

E importante distinguere questi gruppi, perch wnt colpisce bambini grandi, raramente ladulto, non
ha nessuna predominanza di sesso e la prognosi molto buona essendo tumori biologicamente meno
aggressivi.
Il tipo sonic, colpisce bambini molto piccoli ma anche adulti, e la sua prognosi dipende dallet; nei
neonati la prognosi buona di solito.
Il gruppo 3 ha una prognosi veramente cattiva.
Questa suddivisione importante non solo ai fini della stratificazione prognostica ma anche ai fini
terapeutici. I medulloblastomi li trattiamo in una maniera aggressiva, con radioterapia, terapia cranio
spinale e chemioterapia. Guariamo una fetta di questi pazienti a un prezzo caro (deficit intellettivi,
disturbi della crescita ecc),quindi conoscere landamento biologico differente permette di
individualizzare il trattamento.
Nello specifico, nel caso di un bambino con il tipo wnt, inutile il trattamento con lirradiazione
craniospinale, ma baster per la guarigione dal tumore, che loncologo faccia lirradiazione della
fossa cranica posteriore.
Nel caso del gruppo 3, si possono utilizzare tutti i trattamenti pi aggressivi.
Un neonato con un tipo sonic, verr trattato con una terapia meno aggressiva per landamento
biologico meno aggressivo.
In merito alle metastasi, una caratteristica dei tumori cerebrali che nella stragrande maggioranza
dei casi, sono confinati del sistema nervoso centrale.
Essi infiltrano il parenchima cerebrale o possono disseminare per via liquorare, come succede per i
tumori embrionali altamente differenziati, in particolare per il medulloblastoma.
Raramente danno metastasi extracerebrali come nel caso di pazienti operati pi volte, nei quali
loperazione mette in connessione le vie ematiche, in particolare i plessi venosi meningei con quelli
della teca, ma restano eventi rari.
Nel caso del medulloblastoma, si pu verificare la chiusura del quarto ventricolo con conseguente
idrocefalo; in passato per risolverlo, si metteva uno shunt ventricolo peritoneale, che portava a
disseminazione peritoneale del tumore. Oggi non ci sono pi queste complicanze.
I meningiomi sono tumori prevalentemente benigni, e sono i tumori intracranici pi frequenti.
Se pensiamo al tipo di tumore cerebrale pi frequente dellet adulta bisogna fare una distinzione fra
primitivi e secondari: il cervello infatti sede di neoplasie secondarie, che in et adulta costituiscono
le neoplasie intracraniche pi frequenti in assoluto.
Dal punto di vista morfologico, esiste una variet enorme di meningiomi (forme psammomatosa,
angiomatosa, a cellule chiare) ma dal punto di vista pratico, il tipo istologico non ha nessuna
influenza sullandamento biologico.
La loro morbilit legata alla localizzazione e alla possibilit di esportazione radicale. Quest'ultima
difficile nel caso in cui la localizzazione sia alla base perch se lasciati l, i tumori tendono a
ricrescere; in altri casi possono invadere il parenchima cerebrale e recidivare pi volte, e mano a
mano che recidivano acquisiscono un andamento biologico aggressivo fino ad arrivare a forme
francamente maligne. Molte volte vengono scoperti come reperto occasionale.
Vengono suddivisi in :
grado 1, con le differenti varianti istologiche.
grado 2, comprende il meningioma atipico, definito cos se ci sono 4 o pi mitosi per 10 campi ad
alto ingrandimento, perch la loro presenza indica una probabilit di recidiva pi elevata; altrimenti
meningioma cordoide e a cellule chiare, che istologicamente sono sottotipi pi aggressivi.
grado 3, due gruppi istologici, quello ad aspetto rabdoide, con abbondante citoplasma che ricordano
cellule muscolari e quello papillare.
Infine la variante anaplastica, francamente maligna.
Le cellule di origine del meningioma sono le cellule dellaracnoide.
Dal punto di vista genetico, c la perdita del cromosoma 22, dove presente il gene NF2.
Nella maggioranza dei casi di meningiomi c una mutazione del gene NF2 e per questo, la
neurofibromatosi di tipo 2 caratterizzata dai meningiomi (oltre che dai neurinomi del nervo

acustico, bilaterali, e dagli ependimomi).