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Genética do Câncer

CÂNCER
(Oncogênese)

Quebra do mecanismo regulador que governa


o comportamento normal das células

Fatores Genéticos + Ambientais

-Hereditários
- Acúmulo de mutações espontâneas
Proliferação
Diferenciação Célula Mecanismo
Sobrevivência de Regulação

Crescem e dividem Interferem nas


descontroladamente funções normais dos
TUMORES orgãos e tecidos
Classificação dos Tumores
• Mais de 100 tipos de câncer diferentes

Benigno Não invasivo Remoção Cirúrgica

Maligno uma célula consegue se destacar e invadir um


tecido vizinho, disseminando-se para outros
locais do corpo, formando tumores
secundários, processo esse chamado de
METÁSTASE - Invasivo Remoção
Cirúrgica, Radioterapia e/ou Quimioterapia
Benigno x Maligno
Como se comportam as células cancerosas?
Como se comportam as células cancerosas?
Classificação dos Tumores
Câncer de Mama

Prevenção - auto exame mensal - ginecologista


Câncer de Cólo de Útero
Prevenção – Ginecologista – Exame de toque e
Papanicolau
Câncer de Próstata
Prevenção – Exame de toque

IMPOTÊNCIA !!!!!
Estágios do Desenvolvimento do Tumor

Mutações
sucessivas
Início Mutação

Proliferação
Celular

População Inicial de
Progressão MUTAÇÃO Células do tumor

Célula variante
com aumento
no potencial de
crescimento
Seleção
crescimento
rápido

População
celular variante
tumoral

MUTAÇÃO

Variante
celular de
crescimento
ainda mais
rápido

Seleção

População celular
variante tumoral de
crescimento rápido
Genes que contribuem para o Câncer

Velocidade ????

Freio Acelerador

Velocidade Apropriada
Carro Desgovernado !!!!!
DIVISÃO
Genes Inibidores Genes Estimuladores
CELULAR

Velocidade Apropriada

Inativação
Hiperatividade ou
Ativação inapropriada

Descontrole na regulação
da divisão celular

CÂNCER
Genes que
contribuem para
o câncer
2 tipos diferentes de
eventos genéticos estão
envolvidos no

INATIVAÇÃO
desenvolvimento do
ATIVAÇÃO

tumor

Oncogenes Genes
Supressores
de Tumor
Oncogenes
Protoncogenes genes celulares normais

Crescimento Celular
(PROLIFERAÇÃO)
Sobrevivência
Regulação
Especialização
(DIFERENCIAÇÃO)
Morte Celular Programada
(APOPTOSE)
Mutação,
Descontrole Translocação
Amplificação
Gênica

Câncer
Protoncogenes
ONCOGENES
ONCOGENES EFEITO DOMINANTE

ATIVADO OU HIPEREXPRESSO
Mutação ganho de função
(Transformação maligna : estímulo da
proliferação celular, aumento do suprimento de
sangue para o tumor e inibição de apoptose)

UM ÚNICO ALELO MUTANTE É O SUFICIENTE !!!

CÉLULA NORMAL

CÉLULA MALIGNA
ONCOGENE

Weinberg (1981)

Câncer de Bexiga Humano


•Oncogene rasH
• Família do gene ras (transdução de sinal mitogênico de
receptores de fatores de crescimento)

• 3 membros rasH, rasK e rasN

• Responsável: 20% de todos os cânceres humanos


50% câncer cólon
25% pulmão

• Mutações aminoácidos nas posições 12, 59 ou 61 -


proteína Ras mutante - sinalização ativa - estimulando para
as células a crescerem e se dividirem !!!!!!
Mutação pontual ras

Protoncogene ras

Oncogene ras

Desenvolvimento do Câncer
Mutações Cromossômicas

Translocações nos Cromossomos

Protoncogenes

Oncogenes

Desenvolvimento do Câncer

Linfoma de Burkitt, Leucemia Mielóide Crônica


Linfoma de Burkitt

• Oncogene c-myc
• Translocação t (8;14)
• Genes que codificam as imunoglobulinas
Leucemia Mielóide Crônica

•Protoncogene abl
•90% - Translocação t (9;22)
•Proteína de fusão abl/bcr
Mutação por Amplificação Gênica
•Geração de cópias múltiplas de uma região
•Expressão Gênica Elevada
DNA
Amplificação oncogene N-myc-
Neuroblastoma

Amplificação Exponencial
Amplificação oncogene erbB-2 e
c-neu - Carcinoma de mama e ovário
ONCOGENE TIPO DE CÂNCER MECANISMO ATIVAÇÃO

Leucemia Mielóide Crônica


abl Leucemia Linfocítica Aguda Translocação

bcl-2 Linfoma Folicular Células B Translocação

erbB-2 Carcinoma de Mama e Ovário Amplificação

rasH Carcinoma de Tireóide Mutação Pontual


Carcinomas de Cólon, Pulmão,
rasK Pancreático e de Tireóide Mutação Pontual
Carcinoma de Tireóide,
rasN Leucemias Mielogênica Aguda e
Mutação Pontual
Linfocítica Aguda
Genes
Supressores de
Tumor
Genes Supressores de Tumor

Oposto Oncogenes

Inibem a Proliferação Celular e o


Desenvolvimento do Tumor
REGULADOR NEGATIVO DA PROLIFERAÇÃO CELULAR
REGULADOR CHECKPOINTS CICLO CELULAR

PROMOVE MORTE CELULAR PROGRAMADA (APOPTOSE)


Deleção 13q14

Inativação Gene
Supressor de tumor Rb

Desenvolvimento do
Tumor

Inicial Tardio
1971 Retinoblastoma
Alfred Knudson

Hipótese dos dois


Eventos

- Hereditária
- Não-hereditária
Retinoblastoma
Gene P53
•Regula tanto a progressão do ciclo celular como a
apoptose

•Inativado em uma grande variedade de cânceres


humanos: leucemias, linfomas, sarcomas, tumores
cerebrais e carcinomas de tecido como mama, cólon
e pulmão.

•Mutado é responsável por 50% de todos os cânceres


Função de TP53 na apoptose e no
crescimento celular
O dano ao DNA leva á indução rápida de TP53:

(a) p53 ativa as proteínas inibitórias p21, GADD45 e 14-3-3s, que


por sua vez inativam Cdk2 e Cdc2 para bloquear o crescimento
celular tanto na fase S como na fase M.
(b) p53 pode ativar a expressão de Apaf1 e Bax. Apoptose é
induzida pela ligação da Caspase 9 com citocromo C e Apaf1
GENE TIPO DE CÂNCER
SUPRESSOR DE
TUMOR
BRCA1 Carcinoma de mama e ovário

BRCA2 Carcinoma de mama

p53 Cérebro, mama, cólon/reto, esôfago,


fígado e pulmões (carcinomas; sarcomas;
leucemias e linfomas)

Rb Retinoblastoma; sarcomas; carcinomas de


mama e pulmão
Genes BRCA1 e 2
BRCA – Breast Cancer
• 70% dos casos de câncer de mama
• 10% dos casos de câncer no ovário
• Portadores – risco aumentado em 10 a 25 vezes

85% câncer mama Mastectomia


90% câncer ovário bilateral
Genes que controlam
Apoptose
APOPTOSE

Processo de auto-avaliação da célula

Anormal ou danificada
(mutações cromossômicas, danos no reparo de erros do DNA)

Morte celular programada


Mecanismo
Apoptose

Proteínas
Caspases
Genes que regulam a Apoptose
Caspases, Proteínas Adaptadoras, Genes
famíliasTNF & TNFR e genes família Bcl-2

Morte celular programada

Proliferação das
células mutadas
Genes de
Reparo de DNA
2 processos controlam a taxa de surgimento de
mutações;
1. Taxa de surgimento de erros durante e após a
replicação do DNA.
2. Eficiência do sistema de reparo de erros no DNA

DNA polimerase + proteínas


envolvidas no processo de
replicação

MUTAÇÃO PERMANENTE

ACÚMULO DE MUTAÇÕES CÂNCER


Genes de reparo
XERODERMA PIGMENTOSO
de DNA

Defeito no processo de reparo por


excisão de nucleotídeos causados
principalmente pela exposição à luz UV

Falta de reparo nos


aceleradores e freios

DEFEITO NO CARRO !!!!!


Conexão de diferentes sistemas de reparo de DNA
Genes BRCA1 e 2
 85% câncer mama
 90% câncer ovário

Mastectomia
bilateral
Genética
Molecular do
Câncer
Estágios da Evolução do Câncer
Desenvolvimento
Câncer de Cólon
Adenoma
pequeno

Adenoma
intermediário

Adenoma
Grande

Carcinoma
Esquema Geral para mecanismos de Oncogênese
Desenvolvimento Câncer Coloretal
Desenvolvimento Câncer Próstata
RISCO
CÂNCER
DIAGNÓSTICO CITOGENÉTICO E
MOLECULAR

FISH CGH Microarrays

Genotipagem Molecular:
– P53, BCR-ABL, BRCA1 e 2
Sequenciar o genoma completo de mais de 500 amostras tumorais
ALERTA
CÂNCER
• Mudanças de hábitos fisiológicos (intestinais)
• Hemorragia ou sangramento incomum
• Indigestão persistente/ Dificuldade para engolir
• Ferida que não cicatriza
• Presença de edema ou nódulo
•Presença de manchas incomuns e alteração na aparência de sinal
ou verruga
• Tosse ou rouquidão crônica
• Coloração alterada da gengiva
• Dor constante
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DO CÂNCER
Papanicolau
Prevenção Mamografia
Exame Próstata
Cirurgia
CÂNCER Detecção Precoce Células
Radioterapia Cancerosas
(Localizado)
TÓXICAS Células
Normais
Detecção Tardia Quimioterapia
(Metástase)
EXERCÍCIOS DE FIXAÇÃO
Genética Câncer
1. Oque é câncer? Como uma célula normal pode se
transformar em uma célula cancerosa?
2. Como é diferenciado um tumor benigno de um
maligno?
3. Quais os genes que podem influenciar o
desenvolvimento do câncer?
4. Fale sobre os oncogenes. Exemplifique.
5. Fale sobre os genes supressores de tumor.
Exemplifique.
6. Oque é apoptose? Explique.
7. Como pode ser feita a prevenção do câncer?