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Tutte le sostanze sono tossiche

Solo la dose
determina se una
sostanza tossica
oppure no.

Aureolo Filippo Teofrasto Bombasto


von Hohenheim, noto come

Paracelso (1493-1541)
Antonio Mutti

Risposte, %

La relazione dose-risposta: paradigma


fondamentale della tossicologia
100

80
60
40
20
0

Esposizione/Dose, U.A.
Antonio Mutti

Principi basilari della Tossicologia


Trait Des Poisons ou Toxicologie Generale, Paris, 1814:

1. Studio degli effetti


tossici attraverso
lesame autoptico dei
diversi organi e tessuti.
2. Estrapolabilit alluomo
dei dati sperimentali
ottenuti nellanimale da
esperimento
Matthieu Joseph
Bonaventura Orfila
(1787-1853)
Antonio Mutti

Diversi organi e diverse specie


presentano diverse curve dose-risposta

Risposte, %

100
80
60
40
20
0

Esposizione/Dose, U.A.
Antonio Mutti

Rischio chimico:
le dimensioni del problema
# prodotti conosciuti a base di sostanze
chimiche:
>11.000.000
# sostanze tossiche censite in banche dati
(Toxline, ECDIN, ecc.):
>100.000
# sostanze chimiche esistenti nel 1981
(tossicit poco conosciuta):
~30.000
# sostanze abbastanza conosciute da essere
regolamentate:
~ 700
# sostanze conosciute e regolamentate
modo affidabile:

in
~ 100
Antonio Mutti

Rischio da agenti cancerogeni: alcuni


numeri dalla Lista delle valutazioni IARC
# sostanze e processi valutati dalla IARC:

900

# sostanze, miscele e processi classificati come cancerogeni


umani (Gruppo 1):
95
# sostanze e processi classificati come probabili cancerogeni
umani (Gruppo 2a):
66
# sostanze e processi classificati come possibili cancerogeni
per luomo (Gruppo 2b):
241
# agenti, miscele e processi non classificabili rispetto alla
cancerogenicit per luomo (Gruppo 3):
497
# sostanze, miscele e circostanze probabilmente non
cancerogene per luomo (Gruppo 4):
1 (caprolattame)
Aggiornata il 22 luglio 2004
Antonio Mutti

Come affrontare il problema?

Partecipazione
Emotiva

im
s
r
a
P

ia
n
o
Saggezza

Cautela
Razionalit

ia
lit
pa
rz
Im

Et
ic
a

a
r
P

a
m
g

o
m
tis

Prudenza

Antonio Mutti

Diversi approcci alla gestione del


rischio chimico

Percezione del rischio


Principio di precauzione
Stima formale del rischio
Evidence Based Prevention

Antonio Mutti

Evidence-based prevention:
approccio scientifico o slogan vuoto?
Domanda: Cosa succede in seguito
ad interventi preventivi efficaci?
Risposta corretta: NULLA ovvero, se
presenti, scompaiono intossicazioni
e malattie (Prevention-based Evidence).

Antonio Mutti

Errori statistici nellanalisi dei dati e


nella stima del rischio
I tipo:

agente innocuo identificato


come rischioso
(in genere <0.05);

II tipo:

agente rischioso identificato


come innocuo (in genere <0.2)

III tipo (non previsto nei testi di statistica):


risposta corretta ad una
domanda sbagliata*
*Schwartz S, Carpenter KM. 1999.
Am. J. Public Health 89:117580
Antonio Mutti

Gestione del rischio: come bilanciare la


pressione di interessi contrapposti?
Paralisi
attraverso

lanalisi

Governo della
prevenzione

EBP
(PBE)
Monitoraggio del rischio

Stima del rischio


Principio di precauzione
Percezione del rischio
Antonio Mutti

Entit dellimpegno

Diversi approcci alla gestione del rischio chimico

Stima del
rischio

Monitoraggio
precauzionale
Coinvolgimento
parti in causa

Interventi
evidence-based
Interventi
precauzionali

Ricerca di
conferma

Percezione
del rischio
Ricerca
iniziale

Tempo/Grado di certezza
Da P. Grandjean: IMPLICATIONS OF THE
PRECAUTIONARY PRINCIPLE FOR PRIMARY
PREVENTION AND RESEARCH
Annu. Rev. Public Health 2004.
25:199223
Antonio
Mutti

Different levels of proof


may be needed for
different purposes,
depending on the severity
of the problem.
Da P. Grandjean: IMPLICATIONS OF THE PRECAUTIONARY
PRINCIPLE FOR PRIMARY PREVENTION AND RESEARCH Annu. Rev.
Public Health 2004.
25:199223
Antonio
Mutti

Accertamento del rischio e


Principio di precauzione
Secondo gli orientamenti oggi prevalenti
in sede comunitaria, occorre procedere
allaccertamento del rischio (risk
assessment) nei luoghi di lavoro, mentre
buona norma applicare il Principio di
Precauzione (precautionary principle) in
tossicologia ambientale.

Antonio Mutti

Determinanti del rischio


Tossicit
della sostanza

Rischio come
Probabilit
Possibilit
(IUPAC, WHO)

Rischio
Livelli di
esposizione

Numero e
suscettibilit
degli esposti

Da: IUPAC, International Union of Pure


& Applied Chemistry: Glossary for
Chemists of Terms used in Toxicology,
Pure & Applied Chemistry 1993,
65: 2003-2122)

Antonio Mutti

MODELLO GENERALE
(National Academy of Science, USA,
STIMA DEL RISCHIO
GESTIONE DEL
2
1983)
RISCHIO

Identificazione degli
agenti di rischio
(Lagente
pu
essere
causa di un danno alla
salute?)
Definizione della
relazione dose - risposta
(Qual la relazione tra
quantit dellagente e
risposta biologica?)
Valutazione
dellesposizione
(Quali esposizioni sono
dimostrate, preventivabili
o prevedibili?)

Valutazione delle
conseguenze
economiche, sociali,
politiche e sulla salute
pubblica
(Valutazione del rischio)
Caratterizzazione
del rischio
(Quali sono la
probabilit e la
gravit del danno per
la salute?)

Sviluppo di opzioni

Norme Valori limite

Antonio Mutti

Domande preliminari prima di definire


priorit e modalit di intervento
Qual lentit del danno alla salute che

consideriamo tollerabile?
Qual la proporzione di individui colpiti

che consideriamo accettabile?


Qual il grado di certezza della validit

delle prove che consideriamo necessaria


prima di intervenire?
Antonio Mutti

Antonio Mutti

Classi di esposizione
Effetti attesi
Malattia

Esposizione professionale
a dosi:

Moderate
Effetti
irreversibili VdR

Elevate

Effetti critici

TLV = Threshold
Limit Value

Effetti subcritici
Adattamento
0.5

1.0

Livelli di esposizione rispetto al TLV


Antonio Mutti

Relazioni dose risposta:


il problema della soglia

Risposta, %

100

Prevalenza
spontanea

80
60

Effetto 1
(Cancro)

40

Effetto 2

20
0

Effetto 3

Dose, U.A.
Antonio Mutti

Exposure Assessment
Quantificazione o misura dellesposizione
Monitoraggio
ambientale

Esposizione

Interpretazione
a livello di gruppo

Monitoraggio
biologico

OEL

BEI

Dose

BLV

Risposta

Interpretazione
a livello individuale
Antonio Mutti

Utilit relativa del monitoraggio


ambientale o biologico

Acuti o cronici
Locali o sistemici
Precoci o tardivi
Reversibili o irreversibili
Con soglia o stocastici

Antonio Mutti

Monitoraggio ambientale
Misura periodica della concentrazione di inquinanti
aerodispersi, per confrontare le misure ottenute con
appropriati standard igienici
misura oggettiva e standardizzabile
facilmente interpretabile
pu non riflettere la dose assorbita:
altre vie di assorbimento
effetto del carico di lavoro;
variabilit interindividuale nel metabolismo.
tende a semplificare fenomeni complessi
miscele
suscettibilit individuale

Antonio Mutti

Monitoraggio biologico
Misura periodica della concentrazione di un
inquinante o di suoi metaboliti in matrici biologiche
accessibili, per confrontare le misure ottenute con
appropriati valori di riferimento

misura integrata della dose assorbita:


per vie diverse dalla via respiratoria
a causa di esposizioni extra-professionali

la misura della dose sistemica


non utile per prevenire effetti acuti;
poco utile per prevenire effetti locali.
Antonio Mutti

Vantaggi e limiti del


monitoraggio biologico (MB)
La dose in rapporto pi diretto con gli effetti sulla
salute la stima del rischio mediante MB pi
accurata rispetto a quella basata sul monitoraggio
ambientale;
Il dato biologico potenzialmente meno influenzato da
fattori interferenti (maschere, imbrattamento
campionatori)
Per una corretta interpretazione dei dati di MB sono
necessarie approfondite conoscenze tossicologiche
(cinetica, dinamica, relazioni dose-effetto/risposta;
Il MB utile solo per effetti sistemici, anche se si
stanno aprendo nuove prospettive relative alle sostanze
con effetti tossici polmonari.
Antonio Mutti

Aspetti critici nella scelta


degli indicatori
conoscenza del meccanismo
dazione
conoscenza della tossicocinetica
conoscenza delle relazioni
temporali tra esposizione ed
effetto che si intende prevenire

Antonio Mutti

Cinetica e significato degli


indicatori di dose
t/2
breve

significato
assorbimento durante
lesposizione

intermedio

esposizione nei giorni


precedenti

lungo

dose accumulata nei


mesi/anni precedenti
Antonio Mutti

Il monitoraggio biologico pu
essere finalizzato a:
Definire lesposizione, per ridurre gli
errori di classificazione in
epidemiologia;
Valutare la dose al bersaglio (organo,
cellula o molecola);
Valutare le relazioni dose-effetto e
dose-risposta.

Antonio Mutti

Validit degli Indicatori Biologici


Validit intrinseca

Validit esterna

Pertinenza,
Stabilit,
Sensibilit,
Specificit,
Accuratezza,
Precisione

Meccanismo dazione
Vantaggi rispetto ad
altri metodi
Controllo dei fattori
interferenti
Valore diagnostico e
prognostico

Antonio Mutti

Variabilit interindividuale: dettaglio


fastidioso o fattore determinante?
Da ridurre :
differenze legate al campionamento
fattori pre-analitici
fattori analitici

Da spiegare:
differenze nellassorbimento
differenze nella biotrasformazione
differenze nelle capacit di eliminazione

Exposure Assessment
Quantificazione o misura dellesposizione
Monitoraggio
ambientale

Esposizione

Interpretazione
a livello di gruppo

Monitoraggio
biologico

OEL

BEI

Dose

BLV

Risposta

Interpretazione
a livello individuale
Antonio Mutti

Monitoraggio biologico e limiti biologici


- Il problema della variabilit
interindividuale
- Il problema dellinterferenza del carico
di lavoro
- Il problema dellinterferenza di altri
composti in miscela
- ipotizzabile un BLVmiscela?
Antonio Mutti

Livello del biomarker

[Biomarker] vs. [Esposizione]


Media vs. Limite inferiore dellIC 95 %

Valore medio

BEIx
BEIY

Limite inferiore
dellIC 95 %

OEL

X
Livello di esposizione

Antonio Mutti

[Biomarker] vs. [Esposizione]


2. Effetto del carico di lavoro*
biomarker di A

Carico di lavoro

moderato

BEIA

leggero

BEIX
riposo

BEIY

OEL

X
Esposizione ad A

*Effetti simili sono causati dal consumo di


alcol o lipidi, dal sesso, etc.
Antonio Mutti

biomarker per A

[Biomarker] vs. [Esposizione]


3. OEL e BEI per miscele
A soltanto

BEIA

In miscela

BEIx

OEL
Esposizione ad A

Antonio Mutti

Limiti di esposizione a miscele


Indice di esposizione a miscele =

C1
C2
C3
Cn
+
+
+ ... +
TLV1 TLV2 TLV3
TLVn
> 1 supera il TLVmix

Il concetto applicabile ai limiti


biologici di esposizione?
Antonio Mutti

Esempio di una miscela


di 5 composti

X
D

Benzene
Toluene
Etilbenzene
Xilene
Diclorometano

E
da: Haddad et al. TAP 167(3):199-209, 2000
Antonio Mutti

Concentrazione venosa (mg/L)

Diclorometano

Puro

5
4
3

Miscela

2
1
0
2

1.8

Toluene

1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

0
3.5

Etilbenzene

3
2.5
2
1.5
1
0.5

Tempo (ore)

2
3.5

m-Xilene

3
2.5
2
1.5
1
0.5
0

0
0

Benzene

1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0

Concentrazione venosa (mg/L)

Concentrazione venosa(mg/L)

Concentrazione venosa (mg/L)

Concentrazione venosa (mg/L)

Diclorometano 100 ppm + Benzene 50 ppm + Toluene 50 ppm +


Etilbenzene 50 ppm + m-Xilene 50 ppm

Tempo (ore)

Tempo (ore)

Da: Haddad et al. TAP 167(3):199-209, 2000

Antonio Mutti

Perch utilizzare indicatori biologici?


Per aumentare la sensibilit nella valutazione
dellesposizione e degli effetti
Per ottenere una misura surrogata di
fenomeni non misurabili in quanto
il tessuto inaccessibile
la misura tecnicamente difficile
la misura distruttiva
la misura troppo costosa

Per comprendere un processo che conduce


ad effetti che si vogliono prevenire.
Antonio Mutti

Epidemiologia molecolare, ovvero:


modello multifattoriale semplificato

Indicatori di esposizione

Esposizione

Dose

Dose al
bersaglio

Indicatori di effetto

Alterata
funzione/
struttura

Malattia

Indicatori di suscettibilit

Antonio Mutti

Classificazione degli
indicatori biologici:
dose
sostanza chimica o metabolita o prodotto di
interazione con una molecola bersaglio, misurato
in un compartimento accessibile.

effetto
alterazione biochimica o funzionale misurabile,
che in funzione della sua entit pu indicare un
potenziale rischio per la salute o una malattia.

suscettibilit
condizione congenita o acquisita che predispone
agli effetti indesiderati degli agenti chimici.
Antonio Mutti

Biomarkers di
Dose, Effetto e Suscettibilit
Polimorfismi
Metabolici

Esposizione

Dose
interna

Sostanze tal
quali o metaboliti
ematici, urinari,
ecc.
Addotti alle
proteine (es., Hb)

Polimorfismi
di Enzimi della
riparazione del DNA
Dose al
bersaglio

Addotti
al DNA:
in situ
in GB
in urina

Markers
Immunogenetici
(es., HLA Ag)

Effetto
biologico
precoce

Mutazioni in
oncogeni o
geni soppressori
Citogenetica
(CA, SCE, MN,
FISH)
Proteinuria
Ormoni, ecc.

Alterata
struttura
funzione

Malattia

Spettri
mutazionali
nei tumori
Antigeni
tumore-specifici
circolanti, ecc.

Antonio Mutti

Sostanze tal quali


I solventi organici possono essere misurati nellaria
alveolare e nel sangue.
Laria alveolare pu essere campionata in modo
non invasivo ed analizzata in gascromatografia
Il prelievo dellaria alveolare non facilmente
standardizzabile:
lemivita molto breve (minuti) ed il tempo di prelievo
quindi critico;
non ancora disponibile una tecnica di riferimento
(promettente il BioVoc).

Lanalisi nel sangue ha tutti gli svantaggi dellaria


alveolare senza gli svantaggi
Antonio Mutti

Sostanze tal quali


(segue)
I solventi organici possono essere misurati
nelle urine.
I solventi tal quali disciolti nelle urine possono
essere analizzati in gascromatografia con tecniche
oggi affidabili
Il significato delle concentrazioni urinarie dei
solventi tal quali non chiarissimo
lequilibrio aria/sangue e sangue/urine si realizza
attraverso barriere a diversa permeabilit e flusso;
non chiaro il tempo di equilibrio e, quindi, di
integrazione dellesposizione;
le concentrazioni sono molto piccole e possono
comportare un notevole errore nellestrapolare
lesposizione che le ha generate.

Antonio Mutti

Addotti al DNA
Prodotti di legame covalente tra composti elettrofili e
gruppi nucleofili C, N, O, P del DNA.

integrano:
lesposizione a genotossici
le differenze nella biotrasformazione
le differenze nei meccanismi di riparazione

possono non riflettere:


la dose vera (per problemi analitici);
la dose al bersaglio;
controllo proliferazione e apoptosi cellulare.
Antonio Mutti

Biomarkers di
Dose, Effetto e Suscettibilit
Polimorfismi
Metabolici

Esposizione

Dose
interna

Sostanze tal
quali o metaboliti
ematici, urinari,
ecc.
Addotti alle
proteine (es., Hb)

Polimorfismi
di Enzimi della
riparazione del DNA
Dose al
bersaglio

Addotti
al DNA:
in situ
in GB
in urina

Markers
Immunogenetici
(es., HLA Ag)

Effetto
biologico
precoce

Mutazioni in
oncogeni o
geni soppressori
Cytogenetica
(CA, SCE, MN,
FISH)
Proteinuria
Ormoni, ecc.

Alterata
struttura
funzione

Malattia

Spettri
mutazionali
nei tumori
Antigeni
tumore-specifici
circolanti, ecc.

Antonio Mutti

Biomarker of susceptibility
an indicator of an inherited or
acquired limitation of an
organisms ability to respond to the
challenge of exposure to a specific
xenobiotic substance
National Research Council 1989 .
Antonio Mutti

Alcuni polimorfismi genetici noti


Funzioni cellulari
Biotrasformazione
Fase 1

Fase 2

Riparazione DNA
Reversione diretta
Excisione di basi
Rotture a doppio
filamento
Proliferazione, apoptosi

Controllo ormonale
Controllo nervoso
Controllo immunitario

Polimorfismi genetici
ADH 1B, ADH 1C, ALDH2, CYP1A1,
CYP1A2,
CYP1B1 , CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6,
CYP2E1 , CYP3A4, SOD2,
COMT, GSTA1 , GSTA2 , GSTA4,GSTM1, GSTM3 ,
GSTT1 , GSTT2 , EPHX1 , MTHFR, MPO , N QO1 ,
NAT - 1 , NAT - 2 , SULT1A1, TPMT, UGT1A1,
UGT1A7
MGMT
APE1, ERCC1, ERCC2, ERCC4, ERCC5, hOGG1, LIG3,
MPG, PCNA, POLB,
XRCC1, XRCC2, XRCC3, XRCC9
CDKN1A, CDKN1B, EGF, EGFR,- ras,
H MDM2, p53,
VHL
AR, CYP17, CYP19, GRPR, SRD5A2, VDR
DAT, DRD2, DRD4
HLA, citochine e loro recettori, chemochine e loro recettori

Antonio Mutti

Biotrasformazione delle sostanze esogene


Super Idrofobiche

Idrofobiche

Idrofile

Polari

Accumulo nel
Tessuto adiposo
Metabolismo (fase I):
ossidazione, idrolisi
(in genere attivazione)
Metabolismo (fase II)
coniugazione (in genere
detossificazione)
Escrezione
urinaria o biliare
Antonio Mutti

Biomarkers di suscettibilit

Polimorfismi
metabolici

Esposizione

Dose
interna

Agenti chimici
o metaboliti
nel sangue,
nelle urine,
ecc.

Polimorfismi di
Enzimi di riparazione del DNA
Dose al
bersaglio

Addotti al
DNA :
in situ
nei GB
nelle urine

Addotti alle
Proteine,
specie allHb

Biomarkers di esposizione

Effetti
precoci

Mutazioni di
oncogeni o di
geni soppressori
Test citogenetici
(CA,SCE,MN,
FISH)
Ormoni

Markers immunogenetici (es. HLA)


Alterata
struttura
funzione

Malattia

- Spettri mutazionali
nei tumori (es. p53)

- Marcatori tumorali
circolanti

- Citologia esfoliativa

Biomarkers di effetto
Antonio Mutti

Problemi aperti nel Monitoraggio


Biologico: Validit e Validazione

INDICATORI DI DOSE:
Dose al bersaglio, dose biologicamente efficace,
dose cumulativa: cumulo di dosi o cumulo di effetti?

INDICATORI DI EFFETTO:
Predittivit rispetto alloutcome: indipendente
dallesposizione? (es. AC)

INDICATORI DI SUSCETTIBILITA
Il problema delle interazioni e ruolo dei markers di
suscettibilit individuale (modificatori di effetto).

Antonio Mutti

Criteri di validit per un biomarker


(dal punto di vista epidemiologico)
Biomarker

Soglia

Nota

Esposizione

coerentemente correlato
con lesposizione1

Considerati background
ed interferenti

Effetto

coerentemente correlato
con il rischio di malattia2

Considerata lincidenza
spontanea

Suscettibilit

distingue gruppi a rischio3

A parit di esposizione

Postille del tossicologo:


consente di prevedere leffetto o la risposta biologica
2
coerentemente correlato con la dose
3
svolge un ruolo fisiopatologico: se un polimorfismo metabolico, incide sulla
biotrasformazione del substrato; se un polimorfismo recettoriale modifica la
trasduzione del segnale; se un oncogene condiziona la conversione
neoplastica, ecc.
1

Antonio Mutti

I Biomarcatori possono assumere diverso significato


in funzione delluso e della validazione

Dose

Dose al

Esposizione
assorbita

bersaglio

Effetto
Biologico
Precoce

Alterata
Struttura
Funzione

Malattia

Tossicocinetica
Tossicodinamica
Patogenesi

Antonio Mutti

Prospettiva Genetica

A
Malattia

Antonio Mutti

Prospettiva Igienistica

Esposizione

Malattia

Antonio Mutti

Prospettiva Epidemiologica

S
Esposizione

Malattia

Antonio Mutti

Prospettiva Clinica

Alterata
Struttura o
Funzione

Malattia

Patogenesi

Antonio Mutti

Prospettiva Tossicologica

Esposizione

C
Dose

Dose
al
Bersaglio

Effetto
Biologico
Precoce

Alterata
Struttura o
Funzione

Tossicocinetica
Tossicodinamica

Antonio Mutti

Valutazione del Rischio:

effetti stocastici

Antonio Mutti

Determinanti del rischio

Tossicit
della sostanza

Rischio come
Probabilit
Possibilit
(IUPAC, WHO)

Rischio
Livelli di
esposizione

Numero e
suscettibilit
degli esposti

Da: IUPAC, International Union of Pure


& Applied Chemistry: Glossary for
Chemists of Terms used in Toxicology,
Pure & Applied Chemistry 1993,
65: 2003-2122)

Antonio Mutti

N. di casi

Interazioni Geni-Ambiente nella patologia degenerativa

Geni
x
Ambiente

Solo
Geni
5

Solo
Ambiente
95

Contributo relativo dellambiente


Antonio Mutti

Complessit delle interazioni gene-ambiente


Gene 6
Gene 5
Gene 4
Gene 3
Gene 2
Gene 1

Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Fattore
di rischio 1

Diversi geni
Environment 3
possono
Environment
Fattore
2
ambientale 1
interagire
con
fattori ambientali
causando una
Malattia 1
sola malattia

Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Malattia 1

Ma

Ciascun gene pu interagire con molti fattori di rischio


ed essere associato con molte malattie.
Antonio Mutti

A grain in the balance will determine which


individual shall live and which shall die
Charles Darwin, 1859

inibizione

induzione

aggressione
assorbimento

Pro-ossidante

Anti-ossidante

attivazione
danno

difesa

escrezione

inattivazione

riparazione

consapevolezza

ignoranza

Antonio Mutti

Il problema della
sorveglianza sanitaria.

Antonio Mutti

Sorveglianza sanitaria e
monitoraggio degli effetti biologici
Sorveglianza
sanitaria
Individui
Idoneit del lavoratore
Clinica

Monitoraggio
effetti biologici
Chi
Perch
Metodologia

Specifici Test impiegati


Valori di riferimento Confronto con
Dicotomiche
Diagnosi di malattie
o ipersuscettibilit

Variabili
Conclusione

Gruppi
Idoneit del lavoro
Epidemiologica
Sensibili
Gruppo di controllo
Continue
Esclusione di
malattie
Antonio Mutti

Limportanza degli aspetti etici dipende dallo


scopo dellattivit e dalluso dei dati

Attivit
Diagnosi

Molto importanti

Screening

Sorveglianza

Moderati

Monitoraggio
effetti biologici
Analisi, Stima,
Valutazione, Misura,
Determinazione, Quantificazione

Modesti
Assenti

Aspetti
etici
Antonio Mutti

The most important cause of


misuse is misconception

Antonio Mutti