DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE E TRASLAZIONALE
P53 Controllo del metabolismo e della ferroptosi Il ruolo di p53 Previene lo sviluppo del cancro («Guardiano del genoma») Induce l’apoptosi Arresta il ciclo cellulare Senescenza nelle cellule pre-cancerose
Molti altri pathways contribuiscono alla capacità di p53 di
sopprimere la cancerogenesi
Metabolismo Ferroptosi 2 Ruolo di p53 nel metabolismo p53 wild-type Regola positivamente la fosforilazione ossidativa Sopprime il metabolismo del glucosio
3 Ruolo di p53 nel metabolismo p53 mutato Favorisce glicolisi aerobica
Metabolismo di Warburg
4 Ferroptosi
5 Ferroptosi Tipo di morte cellulare programmato ferro-dipendente e caspasi-indipendente risultante dall’accumulo di lipidi ossidati
Fenomeno morfologicamente e biochimicamente
distinto dall’apoptosi Regolato da un set di geni differente Esatto meccanismo di morte cellulare da ferroptosi ancora sconosciuto: possibile danno a carico delle membrane cellulari Piccoli mitocondri con densità della membrana mitocondriale condensata, ridotta o assente cresta e rottura della membrana mitocondriale esterna
6 Usando GSH come cofattore essenziale, GPX4 esercita la sua attività perossidasi per catalizzare la riduzione dei perossidi lipidici in alcoli
7 Ferroptosi: prende origine dalla deplezione di GSH e dall’inattivazione dell’attività di GPX4
8 Inibizione sistema Xc- Sistema antiporto cistina/glutammato (SLC7A11) Importa cistina extracellulare in cambio di glutammato intracellulare
9 Ferroptosi MODELLO ANIMALE: TOPI 3KR Tre residui di lisina normalmente acetilati nel DNA-binding-domain di p53 sono stati mutati in arginina, e quindi non poteva essere acetilato
Capacità di subire ferroptosi
Apoptosi, arresto (erastina-indotta) del ciclo cellulare o Regolare il metabolismo della senescenza p53- cistina modulando l’espressione dipendenti dell'importatore di cistina SLC7A11
No insorgenza spontanea di neoplasie
Ferroptosi erastina-indotta nel 50% delle cellule 10 Ferroptosi MODELLO ANIMALE: TOPI 4KR Ulteriore sito di acetilazione alla lisina 98 di p53 e hanno generato un modello di topo con tutti e quattro i siti di acetilazione mutati in arginina
Capacità di subire ferroptosi
Apoptosi, arresto (erastina-indotta) del ciclo cellulare o Regolare il metabolismo della senescenza p53- cistina modulando l’espressione dipendenti dell'importatore di cistina SLC7A11
Incapace di sopprimere insorgenza
spontanea dei tumore 11 p53 inibisce l'assorbimento di cistina e sensibilizza le cellule alla ferroptosi reprimendo l'espressione di SLC7A11
12 p53 regola negativamente la ferroptosi nelle cellule tumorali
13 p53 regola negativamente la ferroptosi nelle cellule tumorali
14 p53 regola negativamente la ferroptosi nelle cellule tumorali Il pre-trattamento con Nutlin-3, stabilizzatore di p53, ritarda l'inizio della ferroptosi in diversi tipi di cellule in risposta alla privazione di cistina. L’inizio ritardato è correlato a CDKN1A, target trascrizionale di p53, che codifica per p21 L'asse p53-p21 consente alle cellule tumorali di sopravvivere in condizioni di stress metabolico, come la privazione della cistina Meccanismo ancora non chiarito: probabilmente conservazione di glutatione intracellulare
15 p53 inibisce la ferroptosi nelle cellule cancerose del colon-retto (CRC) legandosi all’enzima dipeptidil-peptidasi-4 (DPP4)
16 p53: Cellule non CRC: promuove ferroptosi attraverso un meccanismo trascrizione- dipendente Cellule CRC: inibisce ferroptosi bloccando l'attività dipeptidil-peptidasi-4 (DPP4) in maniera indipendente dalla trascrizione
Il controllo bidirezionale della ferroptosi da parte di
p53, attraverso meccanismi trascrzione-dipendenti e trascrizione-indipendenti, può essere influenzato dal contesto o dal tipo di cellula.
DPP4: coordinatore chiave del metabolismo dei lipidi
all'interno di CRC 17 L'attivazione della ferroptosi contribuisce al trattamento antitumorale in diverse forme di cancro
