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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BRESCIA

DIPARTIMENTO DI MEDICINA MOLECOLARE E TRASLAZIONALE

P53
Controllo del metabolismo
e della ferroptosi
Il ruolo di p53
Previene lo sviluppo del cancro («Guardiano del genoma»)
Induce l’apoptosi
Arresta il ciclo cellulare
Senescenza nelle cellule pre-cancerose

Molti altri pathways contribuiscono alla capacità di p53 di


sopprimere la cancerogenesi

Metabolismo Ferroptosi
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Ruolo di p53 nel metabolismo
p53 wild-type
Regola positivamente la
fosforilazione ossidativa
Sopprime il
metabolismo del
glucosio

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Ruolo di p53 nel metabolismo
p53 mutato
Favorisce glicolisi
aerobica

Metabolismo
di Warburg

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Ferroptosi

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Ferroptosi
Tipo di morte cellulare programmato ferro-dipendente e
caspasi-indipendente risultante dall’accumulo di lipidi ossidati

 Fenomeno morfologicamente e biochimicamente


distinto dall’apoptosi
 Regolato da un set di geni differente
 Esatto meccanismo di morte cellulare da ferroptosi
ancora sconosciuto: possibile danno a carico delle
membrane cellulari
Piccoli mitocondri con densità della membrana
mitocondriale condensata, ridotta o assente cresta e rottura
della membrana mitocondriale esterna

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Usando GSH come cofattore essenziale, GPX4 esercita la sua attività
perossidasi per catalizzare la riduzione dei perossidi lipidici in alcoli

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Ferroptosi: prende origine dalla deplezione di GSH e dall’inattivazione
dell’attività di GPX4

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Inibizione sistema Xc-  Sistema antiporto cistina/glutammato (SLC7A11)
Importa cistina extracellulare in cambio di glutammato intracellulare

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Ferroptosi
MODELLO ANIMALE: TOPI 3KR
Tre residui di lisina normalmente acetilati nel DNA-binding-domain di p53
sono stati mutati in arginina, e quindi non poteva essere acetilato

Capacità di subire ferroptosi


Apoptosi, arresto (erastina-indotta)
del ciclo cellulare o Regolare il metabolismo della
senescenza p53- cistina modulando l’espressione
dipendenti dell'importatore di cistina
SLC7A11

No insorgenza spontanea di neoplasie


Ferroptosi erastina-indotta nel 50% delle cellule
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Ferroptosi
MODELLO ANIMALE: TOPI 4KR
Ulteriore sito di acetilazione alla lisina 98 di p53 e hanno generato un
modello di topo con tutti e quattro i siti di acetilazione mutati in arginina

Capacità di subire ferroptosi


Apoptosi, arresto (erastina-indotta)
del ciclo cellulare o Regolare il metabolismo della
senescenza p53- cistina modulando l’espressione
dipendenti dell'importatore di cistina
SLC7A11

Incapace di sopprimere insorgenza


spontanea dei tumore
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p53 inibisce l'assorbimento di cistina e sensibilizza le cellule alla
ferroptosi reprimendo l'espressione di SLC7A11

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p53 regola negativamente la ferroptosi nelle cellule tumorali

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p53 regola negativamente la ferroptosi nelle cellule tumorali

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p53 regola negativamente la ferroptosi nelle cellule tumorali
 Il pre-trattamento con Nutlin-3,
stabilizzatore di p53, ritarda
l'inizio della ferroptosi in
diversi tipi di cellule in risposta
alla privazione di cistina.
 L’inizio ritardato è correlato a
CDKN1A, target trascrizionale
di p53, che codifica per p21
 L'asse p53-p21 consente alle
cellule tumorali di sopravvivere
in condizioni di stress
metabolico, come la privazione
della cistina
 Meccanismo ancora non
chiarito: probabilmente
conservazione di glutatione
intracellulare

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p53 inibisce la ferroptosi nelle cellule cancerose del colon-retto (CRC) legandosi
all’enzima dipeptidil-peptidasi-4 (DPP4)

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p53:
 Cellule non CRC: promuove ferroptosi attraverso un meccanismo trascrizione-
dipendente
 Cellule CRC: inibisce ferroptosi bloccando l'attività dipeptidil-peptidasi-4
(DPP4) in maniera indipendente dalla trascrizione

Il controllo bidirezionale della ferroptosi da parte di


p53, attraverso meccanismi trascrzione-dipendenti e
trascrizione-indipendenti, può essere influenzato dal
contesto o dal tipo di cellula.

DPP4: coordinatore chiave del metabolismo dei lipidi


all'interno di CRC
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L'attivazione della ferroptosi contribuisce al trattamento antitumorale in diverse
forme di cancro

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