Genetica umana 02 Mutazioni

Overview
Le Mutazioni sono alterazioni cromosomiche o geniche che determinano un cambiamento permanente nella
struttura del genoma, ereditabili dalle generazioni successive. Lorganismo che porta una mutazione viene
detto mutante, mentre lorganismo con genotipo e fenotipo normale detto selvatico (wild type).
Dal punto di vista eziopatogenetico le mutazioni possono essere dovute allesposizione del DNA a vari agenti
mutageni con distinzione tra mutazioni endogene ed esogene:
Mutazioni endogene: sono dovute ad eventi spontanei che avvengono nella cellula durante la
replicazione del DNA, associati ad errori dei sistemi di riparazione.
Mutazioni esogene: sono dovute allazione di agenti mutageni presenti nellambiente esterno, cio
sostanze di natura fisica, chimica o biologica in grado di indurre mutazioni solo nelle cellule su cui
agiscono direttamente:
o Mutageni chimici: idrocarburi come il fumo di sigaretta, pesticidi, chemioterapici come gli
agenti intercalanti (proflavina) e gli analoghi delle basi.
o Mutageni fisici: radiazioni ionizzanti utilizzate in campo medico per scopi diagnostici e
terapeutici (raggi X, raggi , radioterapia), responsabili soprattutto di rotture cromosomiche
o di mutazioni puntiformi, con entit del danno correlata alla dose, tempo di esposizione,
numero esposizioni, tipo di cellula e fase del ciclo cellulare.
o Mutageni biologici: reazioni fotochimiche dovute alla esposizione ai raggi UV solari.
Classificazioni
La classificazione delle mutazioni prevede una distinzione tra:
Mutazioni cromosomiche:
o Anomalie cromosomiche di numero: poliploidia, aneuploidia.
o Anomalie cromosomiche di struttura: traslocazioni, inversioni, delezioni, inserzioni,
duplicazioni, isocromosomi.
o Anomalie cromosomiche con presenza di pi linee cellulari o mixoploidia: mosaicismo,
chimera.
Mutazioni geniche: delezioni, inserzioni, mutazioni puntiformi da sostituzione di singole basi.
Le mutazioni possono essere di tipo germinale o somatico:
Mutazioni germinali: dovute allazione diretta degli agenti mutageni sulle gonadi, senza provocare
danni allindividuo ma possono essere trasmesse ai discendenti provocando danni di entit variabile
in base al tipo di mutazione e stadio di formazione dei gameti.
Mutazioni somatiche: dovute allazione diretta degli agenti mutageni su tessuti costituiti da cellule
somatiche per cui non vengono trasmesse alle generazioni successive, ma possono provocare effetti
nocivi nei portatori di entit variabile a seconda del tipo di cellule e grado di attivit mitotica della
cellula interessata, infatti leffetto nullo se la cellula colpita non si divide, mentre se la cellula
somatica continua a dividersi si ha una espansione clonale della mutazione, come succede nei tumori
maligni.
Le mutazioni geniche possono provocare effetti di diverso tipo:
Nessun effetto in caso di mutazioni a livello degli introni o sequenze non regolatrici.
Mutazioni a livello degli esoni:
o Silenti.
o Neutre se interessano regioni non critiche per la sintesi della proteina.
o Deleterie con perdita di funzione (di solito recessive) o con acquisizione di funzione (di solito
dominanti).
Le mutazioni nelle regioni regolatrici hanno un effetto quantitativo (sovra-sotto espressione).
Le mutazioni con perdita di funzione possono essere dovute a delezione di un intero gene, mutazioni
nonsense, slittamenti del modulo di lettura con deficit della traduzione, mutazioni nei siti di splicing. In tal
caso si ha una parziale o totale della funzione della proteina.

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In genere le mutazioni con perdita di funzione producono fenotipi recessivi perch gli eterozigoti non
presentano alcun problema, infatti la cellula e lorganismo sono in grado di funzionare anche con un livello
di attivit genica pari al 50%. Se il 50% del prodotto normale non sufficiente per il funzionamento
dellorganismo si parla di aploinsufficienza con fenotipo anomalo ereditato come carattere dominante.
Le mutazioni con acquisizione di funzione in genere sono causate da riarrangiamento cromosomico con
rimescolamento di esoni, sovraespressione genica tipica dei tumori, in cui il prodotto genico funziona in
modo anomalo. Le mutazioni con acquisizione di funzione in genere producono fenotipi dominanti, infatti la
presenza di un allele normale non impedisce allallele mutato di comportarsi in modo anomalo.
Inoltre, possiamo fare una distinzione tra:
Allele nullo o amorfo se non produce nulla.
Allele ipomorfo se produce un prodotto in minore quantit o con funzioni ridotte.
Allele ipermorfo se produce un prodotto in maggiore quantit o con funzioni aumentate.
Allele neomorfo se produce un nuovo prodotto o lo stesso prodotto ma con funzioni nuove.
Allele antimorfo se produce un prodotto che ha una funzione antagonista al prodotto normale.
Le mutazioni utili o innocue sono dette polimorfismi che hanno una frequenza nella popolazione > 1%.
Dal punto di vista clinico le mutazioni possono determinare:
Effetto positivo: la mutazione porta ad un vantaggio evolutivo, infatti tutti gli attuali geni sono
originati da una successione di mutazioni.
Effetto nullo: la mutazione non altera la capacit riproduttiva dellindividuo poich il gene mutato d
origine ad una proteina sana e funzionante.
Effetto minimo o subletale: la mutazione limita la capacit riproduttiva dellindividuo poich il gene
mutato d origine ad una proteina parzialmente funzionante.
Effetto letale: la mutazione determina laborto spontaneo o la morte del soggetto prima di
raggiungere let riproduttiva o inibisce la capacit riproduttiva dellindividuo poich il gene mutato
produce una proteina non funzionante o non produce alcuna proteina.
Per cui, a seconda dei casi, la mutazione pu essere asintomatica, pu provocare aborto spontaneo precoce,
oppure la morte post-partum precoce entro il primo mese o entro 1 anno dalla nascita, oppure si ha la
sopravvivenza ma con fenotipo pi o meno grave a seconda dellanomalia.
Anomalie cromosomiche di numero
Le Anomalie o Aberrazioni Cromosomiche di Numero sono rappresentate dalle poliploidie e aneuploidie (che
sono pi frequenti).
Poliploidia
La poliploidia caratterizzata da un cariotipo con un numero di
cromosomi multiplo del corredo aploide n ma superiore a 2n (46), per
cui abbiamo la triploidia (3n), tetraploidia (4n). In condizioni
fisiologiche luomo presenta varie cellule con corredo poliploide,
come i megacariociti, epatociti, amniociti, mentre in condizioni
patologiche la poliploidia svantaggiosa per lo sviluppo embrionale
causando laborto spontaneo precoce.
Triploidia
La Triploidia caratterizzata da un corredo a 69 cromosomi (3n),
interessa l1-3% delle gravidanze umane, in genere di origine
paterna dovuta a dispermia nel 66% dei casi cio a fecondazione
della cellula uovo aploide (n) da 2 spermatozoi aploidi (n + n),
oppure a fecondazione della cellula uovo aploide (n) da 1
spermatozoo diploide (2n), mentre nel 10% dei casi di origine
materna dovuta alla fecondazione tra 1 cellula uovo diploide
(2n) e 1 spermatozoo aploide (n). La triploidia pi comune la
69,XXY, mentre le triploidie 69,XXX e 69,XYY sono pi rare. Le
triploidie sono incompatibili con la vita provocando la morte
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prima della nascita o al momento della nascita, poich si ha uno squilibrio tra i prodotti codificati sul
cromosoma X e sugli autosomi che non sono compensati dal meccanismo di inattivazione del cromosoma X.
Tetraploidia
La Tetraploidia caratterizzata da un corredo a 92 cromosomi (4n), piuttosto rara ma sempre letale, in
genere dovuta a duplicazione del DNA non seguita da divisione cellulare (endomitosi).
Aneuploidia
Laneuploidia rappresenta lanomalia di numero dei cromosomi pi frequente caratterizzata dalla presenza
o assenza di 1 o pi cromosomi rispetto alla norma, pu interessare sia gli autosomi che i cromosomi sessuali
per cui viene distinta in aneuploidia autosomica ed eterosomica tra cui le pi frequenti sono:
Trisomia: dovuta a 1 cromosoma in pi nella coppia di
cromosomi omologhi con corredo 2n+1 cio 47 cromosomi.
Monosomia: dovuta a 1 cromosoma in meno nella coppia di
cromosomi omologhi con corredo 2n-1 cio 45 cromosomi.
Nullisomia: (rara) da perdita di 1 coppia di cromosomi
omologhi (2n2) letale prima dellimpianto dellembrione.
Il Fattore di Rischio principale delle aneuploidie let materna
avanzata con rischio che aumenta progressivamente dopo i 35 anni.
Nella maggior parte dei casi le aneuploidie provocano aborto spontaneo precoce, raramente si giunge al
termine della gravidanza.
La causa pi frequente delle aneuploidie la non-disgiunzione meiotica: normalmente i cromosomi omologhi
alla anafase I o i cromatidi fratelli alla anafase II si separano e migrano verso i poli opposti del fuso, mentre
si parla di non-disgiunzione se i cromosomi omologhi non si separano durante la prima divisione meiotica
(anafase 1) oppure i cromatidi fratelli non si separano durante la seconda divisione meiotica (anafase 2) o
durante la mitosi. La non-disgiunzione spesso avviene nella 1^ meiosi materna, pi raramente nella 2^
meiosi:
la non-disgiunzione alla I divisione meiotica d origine al 100% di gameti anomali di cui il 50% avr
un cromosoma in pi (n + 1) e dar origine a zigoti trisomici (47), mentre il 50% dei gameti avr un
cromosoma in meno (n 1) e dar origine a zigoti monosomici (45).
la non-disgiunzione alla II divisione meiotica d origine ad un 50% di gameti normali e un 50% di
gameti anomali, di cui il 25% avr 1 cromosoma in pi (n + 1) e dar origine a zigoti trisomici, mentre
laltro 25% avr 1 cromosoma in meno (n 1) e dar origine a zigoti monosomici.
La non-disgiunzione durante la mitosi d luogo a un mosaico (46/47).
Raramente le aneuploidie sono dovute a ritardo anafasico (lag anafasico) cio ritardata migrazione del
cromosoma allanafase con perdita del cromosoma perch non viene incorporato nel nucleo di una delle
cellule figlie.

Trisomia
Le trisomie autosomiche possono interessare tutti gli autosomi, ma soltanto alcune di esse sono compatibili
con la vita post-natale, come la trisomia 21 o sindrome di Down, trisomia 18 o sindrome di Edwards e la
trisomia 13 o sindrome di Patau, mentre la maggior parte di esse sono letali in fase embrionale o fetale.

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Le trisomie eterosomiche sono meno frequenti e sono rappresentate dalla sindrome di Klinefelter 47,XXY, la
sindrome 47,XXX o superfemmine (triploX), il maschio XYY, che rispetto alle trisomie autosomiche possono
manifestarsi con un quadro lieve-moderato o asintomatico.
La Sindrome di Down o trisomia 21 (cariotipo 47,XX,+21 o 47,XY,+21) una trisomia autosomica compatibile
con la vita, pi frequente nelle F, con frequenza di 1 caso/1.000 nati vivi, anche se al concepimento la
frequenza pi alta pari a 1/150 ma in circa l80% dei casi si ha aborto spontaneo. Dal punto di vista Genetico
nel 95% dei pz affetti da sindrome di Down si riscontra una trisomia libera con presenza di 3 cromosomi 21
in genere da non-disgiunzione materna alla meiosi I, strettamente correlato allet materna, raramente a
non-disgiunzione paterna alla meiosi I o II oppure ad un ritardo anafasico cio a ritardo di migrazione di uno
dei due cromosomi 21 durante lanafase che impedisce al cromosoma stesso di raggiungere il polo cellulare
in tempo per la divisione cellulare (citodieresi).
Nel 5% dei casi si riscontra una traslocazione robertsoniana tra cromosomi acrocentrici, in particolare
t(14;21), t(21;21) per cui si parla di trisomia con traslocazione, mentre nel 2-3% dei casi si riscontra un
mosaicismo cio la contemporanea presenza nello stesso individuo di una linea cellulare trisomica (47 cr.) e
di una normale (46 cr,) dovuto a non-disgiunzione che si verifica nelle divisioni cellulari post-zigotiche (mitosi)
con quadro pi attenuato.
Dal punto di vista Clinico la Sindrome di Down si manifesta con ipotonia neonatale, viso tondo con profilo
piatto, naso piccolo con radice piatta, rime palpebrali oblique verso lalto, plica cutanea a livello dellangolo
interno detta epicanto, liride presenta macchie biancastre disposte a corona radiale (macchie di Brushfield),
la bocca piccola, il palato alto e stretto (ogivale), i denti sono piccoli e irregolari, la lingua presenta
macroglossia e profonde fissurazioni (lingua scrotale), padiglioni auricolari corti e dismorfici, cranio piccolo
(brachicefalia) con occipite piatto, collo corto, largo con cute abbondante sulla nuca, mani corte, nel 50% dei
casi malformazioni cardiache come la persistenza del dotto arterioso, comunicazione interventricolare e
interatriale, malformazioni gastrointestinali specie la stenosi duodenale. Inoltre, la trisomia 21 provoca
ritardo mentale medio-grave. La Terapia educativa e sintomatica con aspettativa di vita superiore a 65 anni.
La Sindrome di Edwards o trisomia 18 ha una frequenza di 1/7.700 nati vivi con un rapporto M/F pari a 1/5.
Il 95% dei casi viene abortito spontaneamente, il 50% dei neonati affetti muore nel 1 mese di vita, solo il
10% raggiunge 1 anno di vita, mentre i rari casi sopravvissuti presentano un grave ritardo psicomotorio e
dellaccrescimento. In oltre il 95% dei casi si tratta di una trisomia libera correlata con let materna.
Dal punto di vista Clinico la sindrome di Edwards si manifesta con grave ritardo psicomotorio e della crescita,
dolicocefalia (diametro antero-posteriore del cranio prevalente), fronte e rime palpebrali strette, naso, bocca
e mento piccoli, padiglioni auricolari impiantati pi in basso e dismorfici, sterno corto, bacino piccolo, mano
chiusa a pugno con tipica contrattura in flessione delle dita con sovrapposizione del 2 dito sul 3 e del 4 sul
5, malformazioni del SNC, labio-palatoschisi, cardiopatie congenite (difetti setto ventricolare),
malformazioni intestimali, renali.
La Sindrome di Patau o trisomia 13 ha una frequenza di 1/10.000 nati, correlata allet materna, il 95% dei
casi va incontro ad aborto spontaneo. Nel 90% dei casi si tratta di una trisomia libera, mentre nel 10% dei
casi si tratta di una trisomia in mosaicismo o da traslocazione robertsoniana t(13;14).
I rari casi sopravvissuti presentano ritardo mentale grave e ritardo della crescita con gravi malformazioni
facciali e del cavo orale (labbro leporino e palatoschisi), microftalmia con occhi piccoli e malformati,
polidattilia postassiale cio dito o appendice soprannumeraria sul lato del mignolo, malformazioni cardiache.
Il Sindrome di Klinefelter 47,XXY ha una frequenza alla nascita maggiore di 1/1.000 M, causata in oltre il 50%
dei casi da una non-disgiunzione materna alla meiosi 1, correlata allet materna avanzata con rischio di
ricorrenza che non aumenta nelle successive gravidanze.
Spesso la Diagnosi avviene durante la gravidanza mediante analisi citogenetiche sugli amniociti richiesta nelle
donne in et avanzata oppure per valutare la causa di infertilit di coppia.
Dal punto di vista Clinico si manifesta con ipogonadismo con testicoli di piccole dimensioni e atrofici,
ginecomastia con ipetrofia della mammella, statura superiore alla media con arti pi lunghi, spesso associati
a scoliosi, osteoporosi e diabete (8%).
Le funzioni cognitivo-intellettive sono conservate, per cui il pz non presenta ritardo mentale, anche se ci
possono essere disturbi delle capacit verbali.
La Sindrome 47, XXX alla nascita ha una frequenza di 1/1.000 F, dovuta nel 90% dei casi a non-disgiunzione
materna alla meiosi 1, raramente a non-disgiunzione paterna alla meiosi 2 o mitotica (post-zigotica). Dal
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punto di vista Clinico il fenotipo normale e solo in 1/4 dei casi si manifesta con infertilit, irregolarit del
ciclo mestruale, menopausa precoce e Q.I. ridotto (15-20 punti meno della media), mentre la maggior parte
delle pazienti fertile e da origine a figli sani.
Il Maschio XYY ha una frequenza alla nascita di 1/1.000 M, dovuta a non-disgiunzione alla 2^ divisione
meiotica nella spermatogenesi o non-disgiunzione postzigotica, non correlata allet paterna e il rischio di
ricorrenza non aumenta nelle successive gravidanze.
Dal punto di vista Clinico difficile da riconoscere poich il pz presenta solo unaltezza maggiore rispetto a
quella degli altri familiari (1.82 cm) e un Q.I. medio minore di 10-15 punti rispetto alla popolazione generale.
I figli concepiti presentano un corredo euploide, nonostante siano attesi zigoti XXY e XYY, altre volte si tratta
di soggetti infertili.
Monosomia
Le monosomie sono dovute alla perdita di 1 cromosoma sessuale o autosomico, per cui si fa una distinzione
tra monosomie eterosomiche come la sindrome di Turner e monosomie autosomiche che sono letali in fase
embrionale a causa dello squilibrio del livello dei prodotti genici codificati su cromosomi diversi.
La Sindrome di Turner una monosomia 45,X0 con frequenza alla nascita di 1/5.000 10.000 F, mentre al
concepimento la frequenza molto alta, pari all1%, ma nel 99% dei casi si ha aborto spontaneo. In genere si
deve a ritardo anafasico nella spermatogenesi, raramente a mosaicismo (X0/46,XY) o anomalie di struttura
del cromosoma X, tra cui isocromosoma del braccio lungo, cromosoma ad anello, delezione del braccio p o
q, non correlate con let dei genitori per cui il rischio di ricorrenza non aumenta nelle successive gravidanze.
Dal punto di vista Clinico la sindrome di Turner si manifesta alla nascita con dilatazione dei vasi linfatici con
linfedemi periferici, cio mani e piedi gonfi da stasi linfatica, cute abbondante sulla nuca dove forma una
plica detta pterigo, mentre negli anni successivi si osserva la bassa statura che non supera i 142 cm, associata
a malformazioni delle orecchie e della bocca (microretrognazia), collo largo e corto, ptosi palpebrale ed
epicanto, torace largo a corazza, scoliosi, malformazioni del bacino, arti superiori e inferiori, amenorrea
primaria cio assenza di mestruazioni. I caratteri sessuali secondari, cio mammelle, genitali esterni,
apparato pilifero, sono iposviluppati, il 20% dei pz presenta cardiopatia, ipertensione e anomalie renali,
mentre le funzioni cognitivo-intellettive restano conservate. La Terapia con ormoni sessuali e ormone della
crescita migliorano lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari e lo sviluppo corporeo.
Anomalie cromosomiche strutturali
Le Anomalie Cromosomiche Strutturali sono rappresentate dalle traslocazioni, inserzioni, inversioni,
delezioni, cromosoma ad anello, duplicazioni e isocromosoma, dovute a rotture cromosomiche che si
verificano durante la meiosi o le prime divisioni post-zigotiche, oppure vengono ereditate da uno dei genitori
che presenta lanomalia in forma bilanciata. Possiamo avere:
1 rottura in 1 cromosoma: delezione terminale.
2 rotture in 1 cromosoma: delezione interstiziale, inversioni, cromosoma ad anello.
2 rotture in 2 cromosomi diversi: traslocazione reciproca e robertsoniana.
3 rotture di cui 2 sullo stesso cromosoma: traslocazioni per inserzione.
Le traslocazioni e inversioni sono anomalie bilanciate perch non provocano acquisizione o perdita di
materiale cromosomico, per cui avremo un portatore con fenotipo normale anche se i problemi si hanno
durante la gametogenesi con rischio elevato di dare origine a gameti sbilanciati da cui possono originare
zigoti patologici o incompatibili con la vita (aborto). Le delezioni, duplicazioni, isocromosomi e cromosomi ad
anello sono anomalie sbilanciate.
Traslocazione
La Traslocazione (t) consiste nel trasferimento di segmenti cromosomici tra cromosomi diversi in seguito alla
rottura dei cromosomi che vengono riparati in maniera anomala, oppure in seguito a ricombinazione tra
cromosomi non omologhi durante la meiosi. Abbiamo la traslocazione reciproca, traslocazione robertsoniana
e traslocazione per inserzione.

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Traslocazione reciproca
La Traslocazione Reciproca (1/1000)
origina da 2 rotture su 2 cromosomi non
omologhi con scambio reciprocro dei
segmenti distali ai punti di rottura e
formazione
di
2
cromosomi
strutturalmente diversi rispetto a quelli
presenti nel cariotipo normale.
Ad esempio consideriamo la traslocazione
reciproca t(3;21) dovuta a rottura sui
bracci lunghi q in cui la porzione terminale
del braccio lungo del cromosoma 21 viene spostata su quella terminale del braccio lungo del cromosoma 3 e
quella terminale del braccio lungo del cromosoma 3 viene spostata sul braccio lungo del cromosoma 21, per
cui la traslocazione reciproca non determina una perdita o acquisizione di materiale genetico per cui avremo
un portatore con fenotipo normale, ma il problema legato alla produzione di gameti sbilanciati, infatti al
momento della profase meiotica si ha lappaiamento tra i cromosomi 3 e 21 normali e traslocati che
indichiamo con A, B, C e D, che formano una struttura a croce detta quadrivalente che consente di allineare
le regioni omologhe dei cromosomi normali e traslocati (normalmente si forma il bivalente, lineare).
Allanafase i 4 cromosomi segregano nelle cellule figlie (gameti) attraverso meccanismi diversi:
Segregazione 2 a 2: due cromosomi vanno a un polo e 2 al polo opposto dando origine a 6 possibili
combinazioni, cio:
o segregazione alternata: in tal caso migrano allo stesso polo i 2 cromosomi non contigui nella
tetrade, dando origine ad un gamete normale (A+D) e un gamete con traslocazione bilanciata
(B+C) da cui derivano figli normali ma portatori della traslocazione nella met dei casi.
o segregazione adiacente-1: in tal caso migrano allo stesso polo della cellula i 2 cromosomi
contigui nella tetrade con centromero non omologo, dando origine ad un gamete sbilanciato
con trisomia 3/monosomia 21 (A+C), monosomia 3/trisomia 21 (B+D) nello zigote.
o segregazione adiacente-2: in tal caso migrano allo stesso polo i cromosomi contigui con
centromero omologo con combinazione dei cromosomi segreganti A+B o C+D, dando origine
ad un gamete sbilanciato con monosomia/trisomia parziale nello zigote.
Segregazione 3 a 1: dei 4 cromosomi del quadrivalente, 3 migrano verso un polo e 1 verso laltro
polo, dando origine solo a gameti sbilanciati con trisomia nello zigote. I cromosomi segreganti
possono combinarsi in questo modo: A+B+C, A+B+D, A+C+D, B+C+D.
Segregazione 4 a 0: in tal caso tutti e 4 i cromosomi del quadrivalente migrano verso un polo della
cellula dando origine a gameti sbilanciati con tetrasomia/monosomia nello zigote.
Le traslocazioni reciproche spesso si verificano nel periodo post-zigotico, come la t(9;22) tipica della leucemia
mieloide cronica (LMC).
Traslocazione robertsoniana
La Traslocazione Robertsoniana o fusione centrica (1/1000) si deve a 2 rotture su cromosomi
acrocentrici a livello del centromero e fusione delle braccia lunghe a livello del centromero, per
cui si forma un cromosoma dicentrico stabile perch i 2 centromeri funzionano come se ce ne
fosse solo uno, e un cromosoma acentrico (braccia corte) che viene perso alla divisione meiotica
senza conseguenze essendo costituito da sequenze ripetute non codificanti (satelliti). I
cromosomi acrocentrici sono i cromosomi 13, 14 e 15 (gruppo D) e i cromosomi 21 e 22 (gruppo
G).
Le traslocazioni robertsoniane pi frequenti sono la t(13;14), t(14;21), t(13;21). Anche in tal caso
il fenotipo pu essere normale ma c il rischio di produrre gameti sbilanciati: infatti, alla profase
meiotica si ha lappaiamento tra cromosomi traslocati e cromosomi omologhi normali formando
un trivalente che garantisce lallineamento delle sequenze omologhe. Allanafase si ha la
segregazione dei 3 cromosomi nelle cellule figlie cio:
segregazione alternata: d origine ad un gamete normale e un gamete con t(14;21)
bilanciata.
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segregazione adiacente: d origine a gameti sbilanciati con trisomia 14/monosomia 14, monosomia
21/trisomia 21.

Traslocazione per inserzione

La Traslocazione per Inserzione (ins) una rara anomalia caratterizzata dal trasferimento di un tratto di
cromosoma allinterno del braccio di un altro cromosoma dovuta a 3 punti di rottura, cio uno sul cromosoma
accettore del segmento che viene introdotto, 2 sul braccio cromosomico dal quale proviene il segmento che
viene traslocato. Di conseguenza, il cromosoma donatore presenta una delezione interstiziale, il cromosoma
accettore presenta un segmento aggiuntivo. In genere, gli eterozigoti per queste anomalie sono normali ma
ad elevato rischio riproduttivo (50%), infatti oltre a gameti normali possono produrre gameti bilanciati,
deficienti e duplicati.
Inversione
LInversione (inv) deriva da 2 rotture sulle braccia di un cromosoma con rotazione di 180 del segmento
compreso tra i 2 punti di rottura che viene reinserito nella stessa posizione tra i 2 punti di rottura ma con
inversione delle sequenze nucleotidiche rispetto alla norma, e viene distinta in inversione pericentrica e
paracentrica:
nellinversione pericentrica i punti di rottura si
localizzano su braccia diverse per cui il tratto
invertito comprende il centromero con
cambiamento di morfologia del cromosoma
perch il centromero viene a trovarsi in una
posizione diversa dal normale.
nellinversione paracentrica i punti di rottura si
localizzano su uno stesso braccio per cui il
tratto invertito non comprende il centromero.
Le inversioni provocano errori durante la meiosi con
formazione di gameti sbilanciati, infatti lappaiamento
tra le regioni omologhe pu avvenire solo se il cromosoma normale assume una forma ad ansa e il
cromosoma invertito si ripiega su se stesso. A questo punto si possono avere varie possibilit:
se il crossing-over non si verifica allinterno dellansa o avviene allesterno dellansa si formano met
gameti normali e met con un cromosoma invertito senza provocare effetti clinici.
se il crossing-over si verifica allinterno dellansa tra cromosoma normale e cromosoma con
inversione pericentrica, si formeranno 2 cromosomi contenenti regioni duplicate (dup) e delete (del)
che danno origine a gameti sbilanciati che dopo la fecondazione formano uno zigote monosomico da
delezione o trisomico da duplicazione con situazione incompatibile con la vita o sviluppo di un feto
malformato.
se il crossing-over si verifica allinterno dellansa tra cromosoma normale e cromosoma con
inversione paracentrica, si former 1 cromosoma acentrico, senza centromero, e 1 cromosoma
dicentrico che altamente instabile perch i 2 centromeri sono entrambi attivi e le fibre del fuso si
attaccano ad entrambi i centromeri tirando met cromosoma da una parte e met dallaltra, fino alla
rottura del cromosoma, dando origine ad un cromosoma acentrico, per cui linversione paracentrica
pi severa di quella pericentrica, infatti i gameti o gli zigoti non sopravvivono con alta percentuale
di aborti.
Delezione
La Delezione (del) consiste nella perdita di un segmento cromosomico con perdita della funzione del gene o
sintesi di proteine tronche e instabili. La delezione pu essere terminale o interstiziale:
delezione terminale: si deve ad 1 sola rottura su un braccio con perdita del telomero, come succede
nella malattia del cri du chat dovuta a delezione terminale del braccio corto del cromosoma 5 (del
5p o 5p) con prevalenza pari a 1/25.000 nati caratterizzata da pianto alla nascita e prime settimane
di vita simile al miagolio di un gatto, microcefalia grave con testa piccola e tonda, ipertelorismo
oculare con maggore distanza tra gli occhi, micrognazia o mento piccolo, padiglioni auricolari a bassa
attaccatura, ritardo mentale grave con Q.I. medio pari a 35 punti.
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delezione interstiziale: si deve a 2 rotture sullo stesso braccio con perdita del segmento compreso
tra i 2 punti di rottura, in seguito a crossing-over ineguale con appaiamento errato tra le sequenze di
DNA e scambio asimmetrico che d origine a delezioni e duplicazioni della regione interessata dal
crossing-over. Il segmento deleto viene perso alla 1^ divisione cellulare essendo privo di centromero.

Cromosoma ad anello
Il Cromosoma ad Anello si deve a 2 rotture, una sul braccio p e una sul braccio q, con perdita
delle estremit telomeriche e ricongiungimento dei punti di rottura, formando la struttura
ad anello.
Duplicazione
La Duplicazione (dup) causata dal raddoppiamento di un tratto di un cromosoma secondaria a:
crossing-over ineguale alla meiosi il cui prodotto reciproco un cromosoma deleto.
crossing-over tra un cromosoma normale e un cromosoma invertito.
segregazione anomala di una traslocazione.
Isocromosoma
LIsocromosoma (i) un cromosoma simmetrico costituito da 2 braccia identiche, il braccio corto p
o il braccio lungo q di un cromosoma normale, in genere dovuto ad una divisione trasversale del
centromero, come nel caso dellisocromosoma per il braccio lungo dellX nella sindrome di Turner.
Mosaici e chimere
Il Mosaicismo indica la presenza in un organismo di popolazioni cellulari geneticamente distinte derivanti
dallo stesso zigote, in seguito a mutazioni post-zigotiche (non-disgiunzione mitotica, 47,XXX/46,XX) o
inattivazione del cromosoma X. Il mosaicismo pu interessare sia le cellule della linea somatica che
germinale, per cui si fa una distinzione tra:
mosaicismo germinale se lindividuo presenta 2 popolazioni cellulari geneticamente diverse nella
linea germinale o nel tessuto gonadico (46XX e 46XY).
mosaicismo somatico se lindividuo presenta 2 o pi linee cellulari geneticamente diverse nello stesso
tessuto o in tessuti diversi che hanno origine diversa.
La chimera indica la presenza di 2 popolazioni cellulari con genotipo diverso nello stesso individuo con
distinzione tra chimera da dispermia in cui 2 spermatozoi fecondano 2 uova distinte e gli zigoti si fondono
formando un embrione, e chimera ematica da colonizzazione di un gemello da parte di cellule di un altro
gemello non identico (MZ) per anastomosi venosa tra i gemelli.

Anomalie geniche
Le Mutazioni Geniche sono caratterizzate da alterazioni della sequenza nucleotidica di un singolo gene e sono
rappresentate dalle mutazioni puntiformi e mutazioni nei siti di splicing. Le Mutazioni Puntiformi sono le pi
frequenti, tra cui abbiamo le mutazioni sostituzione di basi e le mutazioni nei siti di splicing.
Mutazioni puntiformi
Le Mutazioni per sostituzione di basi sono distinte 2 classi:
transizioni: sostituzione di una purina con una purina (AG) o di una pirimidina con una pirimidina
(CT da metilazione dei dinucleotidi CpG).
trasversioni: sostituzione di una purina con una pirimidina o viceversa (C/TA/G).
Le mutazioni possono interessare il DNA codificante e non codificante:
le mutazioni nel DNA non codificante (introni) in genere non hanno alcun effetto sullespressione
genica, tranne se interessano la sequenza del promotore o i siti di splicing.
le mutazioni nel DNA codificante provocano alterazioni dellespressione genica e sono distinte in
mutazioni sinonime o silenti e mutazioni non sinonime cio mutazioni missense o di senso, nonsense
e frameshift.
o Mutazione silente o sinonima: caratterizzata dalla sostituzione di un nucleotide che non
altera il significato del codone, infatti, viene prodotto lo stesso amminoacido del codone
Genetica umana 02 Mutazioni

originario. In genere la sostituzione si verifica nella 3^ base del codone perch, a causa
dellincertezza in questa posizione, il codone anche se modificato specifica lo stesso
amminoacido del codone originario (degenerazione codice genetico). Ad es. il codone GGC e
GGU codificano entrambe per la Gly.
Mutazioni missense o di senso: la sostituzione del nucleotide altera il significato del codone,
infatti provoca la formazione di un codone che codifica per un amminoacido diverso da
quello originario. Ad es. il codone GGC normalmente codifica per la Gly, mentre in caso di
mutazione GA abbiamo il codone AGC che codifica per la Ser.
Mutazioni nonsense: la sostituzione del nucleotide provoca la formazione di un codone di
stop (UGA, UAA, UAG) determinando la terminazione prematura della traduzione con
instabilit dellmRNA e produzione di proteine tronche, non funzionali. Ad es. il codone UGG
codifica per il Trp, mentre in seguito a sostituzione nucleotidica si ha la formazione del
codone di stop UAG.
Mutazioni frameshift o slittamento del modulo di lettura: possono essere dovute
allinserzione o delezione di 1 o pi basi, rispettivamente con slittamento in avanti o in dietro
del modulo di lettura, modificando lordine di lettura dei codoni a valle della mutazione con
formazione di un codone di stop o produzione di una proteina costituita da una sequenza
amminoacidica differente.

Alterazioni dei siti di splicing

Le Mutazioni nei siti di splicing (13%) possono determinare varie anomalie:
la ritenzione dellintrone nellmRNA con deficit della sintesi proteica.
lesclusione di esoni dal trascritto primario di mRNA, ad es. lesone 2 viene rimosso e si ha il contatto
tra lesone 1 e 3 con slittamento del modulo di lettura e introduzione precoce di un codone di stop,
con sintesi di una proteina tronca, instabile e non funzionale.
attivazione dei siti criptici o latenti di splicing costituiti da sequenze che normalmente non vengono
usate durante lo splicing e che vengono riconosciute dallo spliceosoma.
Le mutazioni puntiformi possono subire fenomeni di reversione o soppressione cio nuove mutazioni nello
stesso codone, in un altro codone dello stesso gene oppure di un gene diverso, che possono annullare gli
effetti della mutazione precedente o provocare altri effetti.
Alterazioni epigenetiche
Le Modificazioni Epigenetiche sono modifiche ereditabili che possono riguardare un cromosoma o lattivit
di un gene, senza variare la sequenza nucleotidica, per cui passano da cellula a cellula o da padre in figlio,
senza essere correlate a mutazioni nella sequenza del DNA.
Il meccanismo epigenetico principale rappresentato dalla metilazione del DNA che modifica la regolazione
dellespressione genica e consente di trasmetterla in modo stabile alle cellule figlie. Il bersaglio principale
della metilazione rappresentato dai dinucleotidi CpG (p legame fosfodiesterico CG) con metilazione della
citosina per azione dellenzima citosina metil-transferasi che aggiunge un gruppo metile al C5 della citosina.
La metilazione del DNA determina la modificazione della cromatina che assume una configurazione serrata,
trascrizionalmente inattiva, con repressione della trascrizione genica. Linattivazione del cromosoma X in
parte dipende dalla metilazione del DNA con trasmissione epigenetica dello schema di metilazione alle cellule
figlie che presenteranno lo stesso cromosoma X inattivo. Le modificazioni epigenetiche tipiche sono quelle
dei geni sottoposti a imprinting da cui derivano la sindrome di Prader-Willi e di Angelman.
Polimorfismi
Il Polimorfismo Genico indica la presenza in una popolazione di forme multiple di un gene o allele con
frequenza maggiore a quella ascrivibile alla presenza di mutazioni ricorrenti, cio un gene considerato
polimorfo se la frequenza dellallele pi raro > all1%, altrimenti si tratta di una mutazione. Il polimorfismo
genico non determina linsorgenza di malattie ma pu aumentare la suscettibilit nei confronti di una
malattia. I polimorfismi genici costituiscono un importante gruppo di marcatori genetici distribuiti lungo tutto
il genoma e possono essere utilizzati per le analisi genetiche (PCR), per identificare gli individui, per accertare
la paternit, poich il profilo genetico di ogni individuo unico, come le impronte digitali. Tra i polimorfismi
genetici abbiamo:
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Polimorfismo di un singolo nucleotide (SNP) dovuto alla sostituzione di un nucleotide con un altro
nucleotide, per cui si parla di polimorfismo intragenico in cui la sostituzione del nucleotide non altera
lamminoacido ed silente rispetto alle mutazioni.
Polimorfismo determinato dal numero variabile di unit ripetute in tandem (VNTR): gli alleli
differiscono tra loro per il numero di copie di unit ripetute in tandem (satellite, minisatellite,
microsatellite).

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