Cause endogene di malattia:

LE PATOLOGIE GENETICHE
I lezione

Dott.ssa Donatella Conconi

RTDA
Dip. di Medicina e Chirurgia
UNIMIB
 EZIOPATOGENESI

L’EZIOLOGIA rappresenta la causa unica o le cause multiple

delle manifestazioni patologiche.

Le cause possono essere:

1. Cause esogene: gli agenti eziologici sono presenti nell’ambiente e

possono essere biologici, chimici o fisici. La patologia ambientale si occupa
generalmente del ruolo degli agenti chimici e fisici nell’ambiente
sull’insorgenza delle malattie.

2. Cause endogene: gli agenti eziologici sono presenti nell’organismo e

sono generalmente associati a difetti (ereditari o congeniti) del materiale
genetico dell’organismo
 PATOLOGIE GENETICHE - TERATOGENESI

Malformazioni congenite, non ereditarie, non dovute a modificazioni del

genoma, ma ad alterazioni dello sviluppo dell’embrione o del feto dovute
all’esposizione a teratogeni.

La suscettibilità ai teratogeni varia a livello individuale

La suscettibilità ai teratogeni è specifica per ogni stadio dello sviluppo

Il meccanismo di teratogenesi è specifico per ogni teratogeno

La teratogenesi è dose-dipendente

I teratogeni possono portare a ritardo nella crescita, malformazioni o danni

funzionali, morte

Frequenza : 13 - 17% alla nascita, 23 - 25% nei nati a 5 anni

 PATOLOGIE GENETICHE - TERATOGENESI

Il normale sviluppo intrauterino e post-natale dipende dall’attivazione o

repressione sequenziale di geni ereditati dai genitori

Le malformazioni sono
dovute a difetto nella
formazione e nello sviluppo
degli abbozzi embrionali
Più precoce è
l’esposizione al teratogeno,
più grave sarà il danno
Si verificano nei primi 3
mesi dopo la fecondazione
Massima sensibilità al
10° - 20° giorno
 PATOLOGIE GENETICHE - TERATOGENESI

CAUSE ESOGENE PATOLOGIA PRENATALE

CAUSE ALIMENTARI: deficienze nutrizionali malformazioni del SN
ipo- iper-vitaminosi (vit. A)
CAUSE CHIMICHE: farmaci : talidomide focomelia
antibiotici
chemioterapici
alcool s. alcolica fetale (malformazioni SN, cardiache, ecc)
droghe effetti tossici diretti, dipendenza
fumo ipossia fetale
CAUSE FISICHE: radiazioni ionizzanti (raggi X) malformazioni
CAUSE INFETTIVE: rosolia sordomutismo, ritardo mentale, cecità
toxoplasmosi alterazioni del SN, occhi e sistema linfatico
CAUSE METABOLICHE: diabete
ipertiroidismo
 EZIOPATOGENESI

L’EZIOLOGIA rappresenta la causa unica o le cause multiple

delle manifestazioni patologiche.

Le cause possono essere:

1. Cause esogene: gli agenti eziologici sono presenti nell’ambiente e

possono essere biologici, chimici o fisici. La patologia ambientale si occupa
generalmente del ruolo degli agenti chimici e fisici nell’ambiente
sull’insorgenza delle malattie.

2. Cause endogene: gli agenti eziologici sono presenti nell’organismo e

sono generalmente associati a difetti (ereditari o congeniti) del materiale
genetico dell’organismo
 PATOLOGIE GENETICHE

La più completa ed aggiornata banca dati di tutti i geni –malattia e delle patologie relate
A dicembre 2005 inclusi 1284 disordini genetici a base genetica
nota, nel 2015 4400
 Le malattie genetiche si dividono…
…in base al tipo di trasmissione
• MALATTIE MENDELIANE: dovute ad alterazione in un singolo gene. Eredità semplice
(mendeliana):
a) Autosomiche Dominanti
b) Autosomiche Recessive
c) Dominanti legate all’X
d) Recessive legate all’X

• MALATTIE CON TRASMISSIONE NON-MENDELIANA O NON CLASSICA

• Espansioni di triplette (es. X fragile, Corea di Huntington)
• Mutazioni in geni mitocondriali (eredità matrilineare)
• Difetti da imprinting genomico: legata a processi epigenetici
• Complesse: dovute all’effetto combinato tra i geni e l’ambiente

…in base al numero di geni coinvolti

• Monogeniche
• Digeniche
• Poligeniche
• Multifattoriali (complesse)
 …in base alla sede della mutazione
• Mutazioni germinali o costitutive : insorgono nei gameti e possono essere
trasmesse alla prole. Tutte le cellule dell'individuo portatore contengono la
mutazione.

• Mutazioni somatiche: insorgono nelle cellule del corpo (somatiche), quindi non
possono essere trasmesse alla prole (assenti nei gameti), tipiche dei tumori
sporadici. Sono trasmesse per mitosi a cellule figlie (clone cellulare).

…in base al meccanismo molecolare d’insorgenza

• Espansioni da triplette
• Da imprinting
• Da non disgiunzione cromosomica
• Da crossing over ineguale
• ……
 …in base all’estensione
1) MALATTIE CROMOSOMICHE : coinvolti molti geni; dovute all’alterazione
del numero o della struttura dei cromosomi

2) MALATTIE GENICHE : che coinvolgono singoli geni e sono dovute a

mutazioni puntiformi, piccole delezioni, inserzioni o duplicazioni
intrageniche

3) PATOLOGIE DA MICRODELEZIONE e MICRODUPLICAZIONE:

coinvolgono più geni ma NON sono rilevabili al cariotipo convenzionale
IMPATTO CLINICO DELLE MALATTIE GENETICHE

Anomalie
cromosomiche Malattie
multifattoriali

Malattie
monogeniche

nascita pubertà età adulta

Non esiste una classificazione omnicomprensiva

/microduplicazione

Mitocondriali
 ABERRAZIONI CROMOSOMICHE
LE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE SI POSSONO CLASSIFICARE IN:
ANOMALIE
DI NUMERO
APLOIDIA (n)
POLIPLOIDIA (>2n)
ANEUPLOIDIA (non multipli esatti)
MONOSOMIA (1 cromosoma)
TRISOMIA (3 cromosomi)
ANOMALIE
STRUTTURALI
TRASLOCAZIONE RECIPROCA
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
DELEZIONE CROMOSOMICA
INVERSIONE CROMOSOMICA
CROMOSOMI AD ANELLO
ISOCROMOSOMI
CITOGENETICA

Preparation of a karyotype. From Mueller and Young, 2001.

 CITOGENETICA

Lab Genetica Medica, H S Gerardo, Monza.

CITOGENETICA
 CITOGENETICA

ANOMALIE CROMOSOMICHE DI NUMERO

VARIAZIONI DI ASSETTO (DIPLOIDE):2N (46)

ANEUPLOIDIA (+/- cromosoma)

Nullisomia 2N-2
Monosomia 2N-1 (una copia stesso cromosoma)
Trisomia 2N+1 (tre copie stesso cromosoma)
Tetrasomia 2N+2

POLIPLOIDIA (assetto multiplo)

 CITOGENETICA

TRIPLOIDIA
Frequenza alla nascita = 1/10.000
Frequenza negli aborti = 1/14

Cariotipo 69,XXY 57%

Cariotipo 69,XXX 40%
Cariotipo 69,XYY 3%

NON VITALE
CITOGENETICA

non completamento
della prima divisione
zigotica
 CITOGENETICA

Tipo I, corredo sovrannumerario paterno

Feto microcefalico o normale
Placenta ingrossata

Tipo II, corredo sovrannumerario materno

Ritardo di crescita
Feto con macrocefalia relativa
Placenta poco sviluppata

Nati vivi
Basso peso
Asimmetria cranio-facciale e difetti di ossificazione del cranio
Microftalmia, ipertelorismo, micrognazia
Sindattilia cutanea, piedi torti
Anomalie genitali, ipoplasia delle surrenali
Cardiopatie
 Ch.1 Ch.2 Ch.3 Ch.4 Ch.5
ASSETTO DIPLOIDE CORRETTO
…
…

MONOPLOIDIA

POLIPLOIDIA
(triploidia)

MONOSOMIA NULLISOMIA

TRISOMIA
 ANEUPLOIDIE

Le cause possono essere:

1. Non-disgiunzione: i cromosomi appaiati, durante
la meiosi I, o i cromatidi fratelli, durante la meiosi II,
non sono in grado di separarsi.
2. Ritardo anafasico: un cromosoma non viene
incorparato nel nucleo di una delle cellule figlie al
termine della divisione cellulare a seguito della sua
ritardata migrazione durante l’anafase.
 NON DISGIUNZIONE MEIOSI I
ORIGINE DELLE
ANEUPLOIDIE

MEIOSI

2 gameti disomici 2 gameti nullisomici

NON DISGIUNZIONE MEIOSI II

2 gameti normali disomico nullisomico

 ANEUPLOIDIE

L’aneuploidia può avere effetti diversi a seconda se ad essere

interessati sono gli autosomi o i cromosomi sessuali.
La nullisomia (perdita di un coppia di omologhi) e la monosomia
(perdita di un cromosoma) negli autosomi sono letali.
La trisomia è in genere letale ad eccezione di:
trisomia del 13 (sindrome di Patau; 1/10000 nati vivi)
trisomia del 18 (sindrome di Edwards; 1/7000 nati vivi)
trisomia del 21 (sindrome di Down; 1/2000 nati)
Quando sono interessati i cromosomi sessuali la situazione è meno
drammatica: XXX, XXY (sindrome di Klinefelter), XYY creano
minori problemi e danno una buona aspettativa di vita.
Monosomia della X (sindrome di Turner 45,X0) nel 99% dei casi
porta ad aborti spontanei
La condizione 45,Y è sempre letale.
ANEUPLOIDIE

Hassold, T. & Hunt, P. To err (meiotically) is human: the genesis of

human aneuploidy. Nature Reviews Genetics.
 ANEUPLOIDIE

Diagnosi prenatale:

Cariotipo su villi coriali (10-11 settimane)

Cariotipo su liquido amniotico (circa 16 settimane)
FISH (fluorescence in situ hybridization) su LA
DNA libero fetale circolante (NIPT: Noninvasive
Prenatal Testing)
 ANEUPLOIDIE
FISH (fluorescence in situ hybridization)

A: Interphase FISH with commercial alpha satellite probes specific

for chromosomes 18 (aqua), X (green), and Y (red; absent in these
nuclei) B: Interphase FISH with the commercial probes specific for
chromosomes 13 (green) and 21 (red). Sala E et al. OBM Genetics. 2019
 TRISOMIA 21

Caratteristiche fisiche :
Ipotonia
Ritardo mentale con declino inarrestabile e progressivo del Q.I.
Faccia e occipite piatti, distanza interpupillare ridotta, rime
palpebrali oblique
Malformazioni cardiache
Bassa statura, solco
palmare trasverso
Sterilità
Alterazioni ematologiche
(rischio leucemia x15)
TRISOMIA 21
 TRISOMIA 21

NON DISGIUNZIONE (~95% dei casi)

durante la divisione meiotica nella
gametogenesi materna (90%) o paterna (10%)
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
(~2-3% dei casi) di un braccio lungo del
cromosoma 21 su un altro cromosoma
acrocentrico in uno dei due genitori (forma
familiare)
MOSAICISMO (~2-3% dei casi) causato
dalla non disgiunzione mitotica in una cellula
somatica durante l’embriogenesi precoce

I 2/3 DEGLI EMBRIONI CONCEPITI CON QUESTE ANOMALIE

CROMOSOMICHE VENGONO ABORTITI SPONTANEAMENTE
 MOSAICISMO

PRESENZA DI (ALMENO) DUE DIVERSI

GENOTIPI NELLO STESSO INDIVIDUO
L’errore avviene a livello post-zigotico
2 diverse popolazioni cellulari
Mosaicismo somatico (gravità dipende dalle
cellule in cui insorge)
Mosaicismo germinale (trasmissione alla
progenie)

Es. Trisomia 8 a mosaico (Sindrome di Warkany):

-incidenza 1/30000 nati vivi
-ALTA VARIABILITÀ FENOTIPICA che Poduri et al., 2013
dipende dal livello di mosaicismo
 ANEUPLOIDIE

E’ possibile che la presenza di cromosomi sessuali extranumerari produca un

grado inferiore di squilibrio genetico rispetto alla presenza di copie
extranumerarie di autosomi:

Sindrome di Turner (45,X):

-incidenza 1/2500 nate vive
-ipogonadismo con fenotipo
femminile; bassa statura; torace
a scudo; orecchie a basso
impianto; amenorrea primaria
-mosaico criptico 46,XX o 46,XY

Polisomia dell’X (47,XXX):

-incidenza 1/1000 nate vive
-donne normali e feconde
Bucerzan S et al, 2016.
 ANEUPLOIDIE

Sindrome di Klinefelter (47,XXY):

-incidenza 1/1000 nati vivi
-mancato sviluppo dei caratteri
sessuali secondari;
microrchidia e aspermatogenesi;
ginecomastia;
tendenza all'alta statura;
spalle strette;
nel 10% presente ritardo mentale;
sul piano comportamentale si
possono riscontrare alterazioni
 ANEUPLOIDIE

Le anomalie di numero dei cromosomi sessuali sono considerevolmente più

frequenti rispetto a quelle degli autosomi (ad eccezione della trisomia 21)

CROMOSOMA Y: possiede soltanto 200

geni, uno dei quali è il gene che determina lo
Cromosoma X
sviluppo testicolare (SRY, sex-determining
region Y gene)

CROMOSOMA X: effetto Lyon

(inattivazione dell’X, corpo di Barr).
Cromosoma Y
Inattivazione casuale, non completa, permanente
e trasmissibile alle cellule figlie di uno dei 2
cromosomi X

Fonte: www.isa.cnr.it
 Inattivazione dell’X

Sebbene il maschio abbia una copia sola per

ogni gene localizzato sul cromosoma X ed una
corrispondente unica dose, mentre le femmine
hanno degli stessi geni due copie e due dosi,
la quantità di prodotto dei geni localizzati sul
cromosoma X è uguale tra maschio e femmina.

La spiegazione sta nel meccanismo di

inattivazione del cromosoma X.
Inattivazione dell’X (Lyonizzazione)

Inattivazione
RANDOM al 15°-16°
dello sviluppo
embrionale di uno dei
due cromosomi X
(materno o paterno)
 Inattivazione dell’X

L’inattivazione di un cromosoma X ha 3 conseguenze che

sono importanti sia geneticamente che clinicamente:

• compensazione di dosaggio

• variabilità di espressione nelle femmine eterozigoti

• presenza di mosaicismo di espressione genica nelle

donne (due linee cellulari)
 ANEUPLOIDIE SOMATICHE

Es. cariotipo cellula tumorale ovaio

 ABERRAZIONI CROMOSOMICHE
LE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE SI POSSONO CLASSIFICARE IN:
ANOMALIE
DI NUMERO
APLOIDIA (n)
POLIPLOIDIA (>2n)
ANEUPLOIDIA (non multipli esatti)
MONOSOMIA (1 cromosoma)
TRISOMIA (3 cromosomi)
ANOMALIE
STRUTTURALI
TRASLOCAZIONE RECIPROCA
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
DELEZIONE CROMOSOMICA
INVERSIONE CROMOSOMICA
CROMOSOMI AD ANELLO
ISOCROMOSOMI
 ANOMALIE STRUTTURALI
TRASLOCAZIONE RECIPROCA

Fonte: http://ghr.nlm.nih.gov
Una traslocazione reciproca si riferisce allo scambio di segmenti
cromosomici tra due diversi cromosomi non omologhi.
TRASLOCAZIONE RECIPROCA BILANCIATA: NESSUNA PERDITA DI
MATERIALE GENETICO
ANOMALIE STRUTTURALI

Una traslocazione reciproca

bilanciata aumenta il rischio
riproduttivo:
ABORTIVITÀ
RICORRENTE
FIGLI CON
SBILANCIAMENTO
CROMOSOMICO

Fonte: http://ghr.nlm.nih.gov

CROMOSOMA DERIVATIVO
ANOMALIE STRUTTURALI
TRASLOCAZIONI SOMATICHE

Neri G e Genuardi M. Genetica Medica Umana. Terza Edizione

 ANOMALIE STRUTTURALI
Leucemia mieloide cronica:
la traslocazione t(9;22) determina la formazione, sul cromosoma di
Philadelphia, di un gene di fusione BCR-ABL, derivante dalla fusione
del gene ABL con il gene BCR

Neri G e Genuardi M. Genetica Medica Umana. Terza Edizione

ANOMALIE STRUTTURALI
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
2 cromosomi acrocentrici
ANOMALIE STRUTTURALI
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
E RISCHIO DI TRISOMIA 21

Diagrams of translocation segregation from Human Molecular Genetics (Strachan and Read)
 ANOMALIE STRUTTURALI
DELEZIONE CROMOSOMICA

Fonte: http://ghr.nlm.nih.gov
UNA DELEZIONE RAPPRESENTA LA PERDITA DI UNA
PORZIONE DI UN CROMOSOMA E COINVOLGE UN
SEGMENTO TERMINALE O MEDIANO
 ANOMALIE STRUTTURALI
DELEZIONE CROMOSOMICA
SINDROME CRI DU CHAT (monosomia 5p)

Delezione di una porzione

variabile (5-40 Mb) del
braccio corto del
cromosoma 5
Caratterizzata da pianto Due geni, potenzialmente
acuto monotono, coinvolti nello sviluppo
cerebrale, la semaforina F
microcefalia, sella nasale e la delta-catenina sono
ampia, micrognazia, grave stati mappati nelle regioni
critiche
ritardo psicomotorio e
mentale.
L'incidenza varia tra
1/15.000 e 1/50.000 nati
vivi

Cerrutti Mainardi P. Orphanet Journal of Rare Diseases; 2006

 ANOMALIE STRUTTURALI
INVERSIONE CROMOSOMICA

Fonte: http://ghr.nlm.nih.gov
L’INVERSIONE CROMOSOMICA SI RIFERISCE ALLA ROTTURA DI UN
CROMOSOMA IN DUE PUNTI, ALL’INVERSIONE DEL SEGMENTO TRA I
PUNTI DI ROTTURA E ALLA SALDATURA NELLA NUOVA POSIZIONE
SCARSE CONSEGUENZE PER IL FENOTIPO DELLA PROGENIE, MA
IMPORTANTI IN TERMINI EVOLUTIVI
 ANOMALIE STRUTTURALI
CROMOSOMI AD ANELLO

Fonte: http://ghr.nlm.nih.gov
SI FORMANO IN SEGUITO A UNA ROTTURA CHE COINVOLGE LE
ESTREMITA’ TELOMERICHE DI UN CROMOSOMA, SEGUITA DALLA
PERDITA DEI FRAMMENTI ACENTRICI E DALLA FUSIONE ESTREMITA’-
ESTREMITA’ DELLA RESTANTE PORZIONE CENTRICA DEL CROMOSOMA

RITARDO MENTALE, EPILESSIA, MICROCEFALIA

 ANOMALIE STRUTTURALI
ISOCROMOSOMI

Fonte: http://ghr.nlm.nih.gov
SI FORMANO IN SEGUITO A UNA ERRATA DIVISIONE DEL CENTROMERO

SINDROME DI TURNER
 ANOMALIE STRUTTURALI
CROMOSOMI MARCATORI

Piccolo cromosoma soprannumerario (mar) dotato di un proprio centromero

Frequenza: 0,3-1,2/1000 nati vivi
70-80% dei casi derivano da cr. acrocentrici (es. cr. 15) per duplicazione dei
satelliti (DNA ripetitivo)
Importante l’identificazione del cromosoma di origine (rischio di
trisomie/tetrasomie parziali)

Villa N et al. Prenat Diagn. 2001