Genetica umana 03 Malattie genetiche e genetica di popolazione

Malattie Mendeliane (Monogeniche o Monofattoriali)

Le Malattie Mendeliane, Monogeniche o Monofattoriali sono dovute solo a fattori genetici, cio a mutazioni
in geni specifici che sono necessarie e sufficienti a determinare il fenotipo clinico, non sono influenzate da
fattori ambientali, per cui sono ad altissima penetranza ma a bassa prevalenza, cio sono rare nella
popolazione perch sono correlate solo a fattori genetici.
Le malattie monogeniche sono classificate in:
malattie autosomiche dovute a mutazioni di geni localizzati sugli autosomi.
malattie legate allX o Y dovute a mutazioni di geni localizzati sui cromosomi sessuali X o Y.
Inoltre, sono distinte in malattie dominanti quando sufficiente una sola copia del gene a determinare la
malattia e malattie recessive quando sono necessarie entrambe le copie del gene, per cui gli schemi di
ereditariet mendeliana sono: eredit autosomica dominante AD, autosomica recessiva AR, eredit legata
allX recessiva (XR) o dominante (XD), eredit legata allY.
Per cui i caratteri mendeliani, fisiologici o patologici, sono trasmessi allinterno di una famiglia secondo i
modelli di trasmissione mendeliana che possono essere riconosciuti analizzando lalbero genealogico,
partendo dallanamnesi per valutare la storia clinica della persona che rappresenta il caso indice (probando),
integrandola con quella dei suoi familiari. La costruzione di un albero genealogico avviene usando una serie
di simboli standardizzati. E opportuno raccogliere i
dati di almeno 3 generazioni: le persone che
appartengono a una stessa generazione sono
indicate mediante simboli disegnati in successione,
sullo stesso piano orizzontale, in ordine di nascita. Le
generazioni sono indicate con numeri romani,
partendo dalla generazione pi remota: ad esempio
I indica la generazione dei nonni, II quella dei figli,
III quella dei nipoti. I numeri arabi (1, 2, 3) sono
usati per indicare ogni persona appartenente a una
specifica generazione e sono utilizzati in ordine
progressivo procedendo da sinistra verso destra, ad
esempio II,1 indica la persona pi anziana della
seconda generazione.
I rapporti genetici tra i consanguinei, cio le persone geneticamente correlate, sono definiti dal grado di
consanguineit:
consanguinei di I grado: genitori e figli.
consanguinei di II grado: nonni, zii rispetto ai nipoti, fratellastri e sorellastre.
consanguinei di III grado: primi cugini.
consanguinei di IV grado: primi cugini, che si trovano su generazioni sfalsate, luno rispetto allaltro.
consanguinei di V grado: secondi cugini.
Malattie Autosomiche Dominanti
Le malattie autosomiche dominanti (AD) si manifestano in seguito alla mutazione di un solo allele, mentre il
cromosoma omologo porta lallele normale. LAlbero Genealogico nelle famiglie affette da malattie AD
presenta varie caratteristiche:
i caratteri AD in genere si esprimono in soggetti eterozigoti (Aa), portatori di un gene mutato.
la malattia pu essere trasmessa dal padre o dalla madre ai figli M e F, mediante un meccanismo di
trasmissione verticale.
il fenotipo di solito presente in tutte le generazioni.
Tra le malattie AD ce ne sono alcune relativamente comuni con frequenza compresa tra 1/500 e 1/1000 nati,
come lotosclerosi con sordit da irrigidimento della membrana timpanica, lipercolesterolemia familiare con
deposito di colesterolo a livello della cornea, il rene policistico tipo adulto. Le altre malattie sono pi rare:
sindrome di Ehlers-Danlos, neurofibromatosi, distrofia miotonica, sclerosi tuberosa, corea di Huntington,

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poliposi del colon, sindrome di MEN2,

atassia
spino-cerebellare
AD,
acondroplasia, sindrome di Marfan,
osteogenesi imperfecta.
Essendo malattie molto rare difficile che
si abbia il matrimonio tra 2 persone
affette. La Valutazione delle malattie AD
pu essere difficoltosa in caso di:
Una nuova mutazione: pu
favorire lespressione di un carattere o linsorgenza di una malattia in una famiglia con anamnesi
familiare negativa per quel carattere o patologia (esempio acondroplasia). Il soggetto che nasce con
la nuova mutazione ha un rischio di trasmetterla al 50% dei figli. Le nuove mutazioni non sono
prevedibili, anche se un potenziale fattore di rischio let paterna avanzata poich col passare degli
anni aumenta il numero delle divisioni cellulari che precedono la meiosi nella spermatogenesi.
La penetranza ridotta o incompleta (minore 100%) indica che la malattia non si esprime in tutti gli
individui che hanno ereditato il gene mutato (esempio polidattilia con dito sovrannumerario).
Lespressione variabile indica che la stessa malattia pu manifestarsi con diversi gradi di severit in
vari membri della stessa famiglia, dovuta a fattori non genetici, come et, sesso e ambiente, correlati
a fattori genetici, come lespressione di altri geni, eterogeneit delle mutazioni e mutazioni
somatiche, come nel caso della neurofibromatosi di tipo 1 che si manifesta con macchie cutanee
caff-latte, neurofibromi, gliomi del nervo ottico, alterazioni scheletriche, noduli di Lisch sulliride.
Lesordio tardivo, come nella corea di Huntington o nel rene poliscistico di tipo adulto (in cui c una
buona probabilit che una persona clinicamente non affetta, appartenente alla famiglia, erediti il
gene-malattia e che questo ancora non si sia espresso). Il rischio di sviluppare una malattia in un
soggetto portatore si riduce man mano che let media di esordio della malattia avanza. Bisogna
ricordare che molte malattie sono caratterizzate dal fenomeno dellanticipazione tipico delle
malattie da mutazioni dinamiche con espansione instabile delle triplette.
Malattie Autosomiche Recessive
Le Malattie Autosomiche Recessive AR si manifestano quando entrambi i cromosomi omologhi hanno una
copia mutata del gene. LAlbero Genealogico nelle famiglie affette da malattie AR presenta varie
caratteristiche:
i caratteri AR si esprimono
solo negli omozigoti (aa).
i genitori sono eterozigoti
(Aa) portatori o carrier sani,
asintomatici
della
mutazione, indicati con
simboli met pieni e met
vuoti; la malattia pu essere
trasmessa ai figli M o F.
la trasmissione nella famiglia
orizzontale, cio la
malattia pu colpire figli M e
F della stessa famiglia e altri parenti della stessa generazione, ma non presente nelle generazioni
precedenti o successive (collaterali, ascendenti e discendenti).
Tra le malattie AR abbiamo: fibrosi cistica o mucoviscidosi, talassemia, sordit congenita, atrofia muscolare
spinale, fenilchetonuria, mucopolisaccaridosi, albinismo oculo-cutaneo, atassia-teleangectasia.
Il principale Fattore di Rischio per le malattie AR rappresentato dal matrimonio tra consanguinei che sono
piuttosto frequenti in vari paesi dellAfrica e Asia correlati a fattori culturali, religiosi e sociali. In questi casi i
genitori possono condividere la stessa mutazione ereditata da un antenato comune (talassemia) con rischio
pari al 30-50% per i consanguinei di I grado, come in caso di incesto padre-figlia o fratello-sorella, che scende
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progressivamente fino a meno dell1% per i consanguinei di V grado (secondi cugini). Se allinterno di una
famiglia, in cui pi persone sono affette da una malattia AR, si ripetono i matrimoni tra consanguinei, si pu
verificare una segregazione verticale della malattia e non orizzontale, per cui si parla di eredit quasidominante.
Malattie X-linked
Le Malattie Legate al Cromosoma X sono dovute a mutazioni in geni presenti sul cromosoma X e possono
essere recessive (pi frequenti) o dominanti. Nei maschi un gene mutato legato al cromosoma X sempre di
origine materna, cio pu essere trasmesso ai figli maschi solo dalla madre e si parla di trasmissione diaginica.
I maschi sono detti emizigoti perch hanno solo 1 cromosoma X di origine materna che presenta pochi geni
omologhi con il cromosoma Y, per cui in caso di mutazione di un gene localizzato sul cromosoma X, la sua
funzione non pu essere rimpiazzata da un gene omologo presente sul cromosoma Y, per cui la malattia si
manifester indipendentemente dal fatto che il gene sia dominante o recessivo. Le femmine sono emizigoti
naturali in seguito al meccanismo di inattivazione di un X, possono essere omozigoti o eterozigoti per il gene,
avendo 2 cromosomi X, per cui il cromosoma X di origine paterna mascherer gli effetti del gene mutato del
cromosoma X materno.
Malattie X-linked recessive
Le malattie X-linked recessive (XR) presentano varie caratteristiche:
lincidenza della malattia pi
alta nei soggetti di sesso maschile
(emizigoti).
la malattia viene trasmessa al
50% dei figli maschi dalla madre
eterozigote, portatrice sana del
gene mutato, asintomatica, per
cui si parla di trasmissione
diaginica, cio trasmissione per
via F.
la malattia non pu essere
trasmessa da padre affetto a figlio
maschio.
la trasmissione nella famiglia non n verticale (AD) n orizzontale (AR) ma diagonale, a zig-zag
con interessamento di un numero pi o meno elevato di M in generazioni diverse.
Tra le malattie XR abbiamo: distrofia muscolare di Duchenne, emofilia A e B da deficit dei fattori della
coagulazione VIII e IX, sindrome X fragile, deficit di G6PD, daltonismo.
Malattie X-linked domianti
Le malattie X-linked dominanti (XD) sono rarissime e presentano varie caratteristiche:
colpisce entrambi i sessi, anche
se le femmine sono pi colpite
dei maschi (2/1) ma nelle F il
fenotipo clinico pi lieve e
variabile rispetto ai maschi
(grazie allinattivazione del
cromosoma X).
se il padre affetto e la madre
sana, si hanno solo figlie
femmine affette.
se la madre affetta il 50% dei
figli saranno affetti.
Tra le malattie XD abbiamo: rachitismo vitamina D-resistente, incontinentia pigmenti con alterazioni della
pigmentazione cutanea, disturbi agli occhi, denti e neurologici.
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Malattie Y-linked
Le Malattie Legate al Cromosoma Y sono dovute a mutazioni di geni presenti sul cromosoma Y per cui sono
definite malattie olandriche perch possono essere trasmesse solo da padre affetto a figli M, a meno che non
si tratti di una nuova mutazione (esempio orecchio peloso).
Malattie Non-Mendeliane
LEreditariet non Mendeliana comprende lereditariet mitocondriale, imprinting, disomia uniparentale,
malattie da triplette, ereditariet digenica.
Ereditariet mitocondriale
LEreditariet Mitocondriale viene definita matrilineare perch il genoma mitocondriale viene ereditato per
via materna, cio maschi e femmine ereditano i mitocondri tramite gli oociti materni, mentre i mitocondri
non sono trasmessi dagli spermatozoi: durante la mitosi, i mitocondri, e quindi le molecole di mtDNA vengono
distribuite in maniera casuale nelle 2 cellule figlie. Per cui le malattie mitocondriali possono essere ereditate
solo da una madre affetta, mentre avremo figli sani se la mamma sana e il pap malato.
Si parla di omoplasmia quando le cellule presentano un solo tipo di mtDNA, cio contengono molecole di
mtDNA tutte uguali, sane o mutate, mentre si parla di eteroplasmia quando le cellule presentano una
popolazione mista di molecole mtDNA, sane e mutate.
Il tasso di mutazione del mtDNA spiccato,
10 volte maggiore di quello nucleare,
perch:
il 93% del mtDNA codificante.
il
mtDNA

sottoposto
costantemente ad una serie di
danni ossidativi da parte dei radicali
liberi dellO2 derivanti dalla catena
respiratoria, considerando che,
rispetto a quello nucleare, il DNA
mitocondriale non protetto dagli
istoni.
lmtDNA subisce pi cicli di
replicazione rispetto a quello
nucleare, durante la vita di un
individuo, per cui pi soggetto ad errori che spesso risultano patogeni perch i sistemi di riparazione
dellmtDNA non sono molto efficienti (mutazioni puntiformi, delezioni).
Le malattie mitocondriali aumentano progressivamente con il passare dellet, interessando i tessuti che
sono maggiormente dipendenti dalla produzione di ATP, come la retina, cervello, miocardio e muscoli
scheletrici (malattie neuromuscolari).
Malattie da imprinting
LImprinting Genomico un meccanismo di regolazione dellespressione genica che determina lespressione
differenziale di un gene in rapporto alla sua origine paterna o materna. In caso di imprinting paterno i geni
attivi sono quelli di origine materna che vengono trasmessi mediante loogenesi, mentre in caso di imprinting
materno i geni attivi sono quelli di origine paterna che vengono trasmessi mediante la spermatogenesi.
Limprinting si manifesta subito dopo la formazione dello zigote, non interessa tutti i geni umani ma circa 200
geni, soprattutto i geni che giocano un ruolo importante nel differenziamento e sviluppo, regolando la
quantit di prodotti necessari per lo sviluppo embrio-fetale. Gli alleli sottoposti ad imprinting restano inattivi
in tutte le cellule somatiche ma in alcuni tessuti e durante alcune fasi dello sviluppo possono essere riattivati.
Limprinting si deve ad una serie di modifiche epigenetiche cio modifiche geniche ereditabili da cellula a
cellula, senza variazioni della sequenza nucleotidica del gene perch non sono dovute a mutazioni, ma le
modifiche epigenetiche sono dovute a reazioni di metilazione del DNA (dinucleotidi CpG) e acetilazione degli
istoni che provocano uninattivazione funzionale dellallele di origine materna o paterna, durante la
gametogenesi, mentre laltro allele viene espresso nei tessuti, per cui si parla di espressione monoallelica e
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viene trasmessa a tutte le cellule figlie dopo la divisione cellulare. In genere, i geni che hanno subito
limprinting restano inattivi per diversi cicli di duplicazione, poi vengono riattivati nella gametogenesi
successiva e si ha un nuovo imprinting che interessa altri geni di origine materna o paterna.
Limprinting regolato da elementi di regolazione detti centri di imprinting (IC) che agiscono in cis anche a
distanza dal sito di azione (PWS-IC, AS-IC). Le Malattie da Imprinting sono dovute a mutazioni dei centri
dellimprinting con mancata espressione dei geni di regolazione dellimprinting sul cromosoma di origine
materna o paterna.
Tra le malattie da imprinting abbiamo la Sindrome di Prader-Willi e la Sindrome di Angelman.
La Sindrome di Prader-Willi (PWS, 1/15.000) nel 70% dei casi causata da una delezione prossimale del
braccio lungo del cromosoma 15 di origine paterna con perdita della regione 15q11-q13, mentre la Sindrome
di Angelman (AS, 1/20.000) nel 70% dei casi causata sempre dalla stessa delezione ma sul cromosoma 15
di origine materna. La Sindrome di Prader-Willi si
manifesta con obesit grave da iperfagia (alimentazione
incontrollata), bassa statura, dimensioni ridotte delle
mani e dei piedi, ipogonadismo e ritardo mentale,
mentre la Sindrome di Angelman si manifesta con ritardo
mentale e motorio, disturbi o assenza completa del
linguaggio (afasia), tendenza a ridere allimprovviso,
senza motivo.
Il diverso fenotipo dovuto al fatto che i geni presenti
nella regione del cromosoma 15 colpita dalla delezione
sono espressi in maniera diversa sul cromosoma 15 di
origine paterna e materna:
la AS si deve alla mancata espressione solo del gene UBE3A sul cr. 15 materno.
la PWS si deve alla mancata espressione di pi geni dellimprinting sul cr. 15 paterno, cio dei geni
ZNF127, NDN, MAGEL2 e il gene SNRPN.
La sindrome di Prader-Willi nel 30% dei casi si deve a disomia uniparentale materna con presenza dei 2
cromosomi 15 omologhi di origine materna, mentre la sindrome di Angelman nel 2% dei casi si deve a disomia
uniparentale paterna per il cromosoma 15, con presenza dei 2 cromosomi 15 omologhi di origine paterna.
Disomia uniparentale
La Disomia Uniparentale (UPD) si verifica quando entrambi i cromosomi
omologhi sono ereditati da uno stesso genitore che si verifica come
meccanismo di recupero di una trisomia. In pratica lo zigote eredita 3
cromosomi omologhi, di cui 2 dallo stesso genitore, con conseguente
trisomia, spesso incompatibile con la vita (aborto).
Per cui si verifica un meccanismo di recupero della trisomia che determina
la perdita del cromosoma sovrannumerario in genere da non-disgiunzione
alla I o II divisione meiotica, da cui deriva la disomia uniparentale che
consente lo sviluppo embrio-fetale fino al termine della gestazione, per cui
avremo un individuo con cariotipo normale 46,XY o 46,XX ma con fenotipo
anomalo, tra cui ritardo della crescita intrauterina e raramente difetti
congeniti.
In caso di non-disgiunzione alla meiosi I si ha una eterodisomia uniparentale
cio il soggetto eredita dallo stesso genitore una coppia di cromosomi
diversi tra loro perch hanno subito il processo di crossing-over e
assortimento indipendente, mentre in caso di non-disgiunzione alla meiosi
II si ha una isodisomia uniparentale cio il soggetto eredita dallo stesso genitore una coppia di cromosomi
identici.
Mutazioni dinamiche
Le Mutazioni Dinamiche sono mutazioni instabili che si modificano passando da una generazione alla
successiva, tra cui abbiamo le malattie da triplette instabili dovute a mutazioni che provocano lespansione
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instabile di specifiche triplette nucleotidiche. In pratica nelle popolazioni normali il numero delle ripetizioni
compreso in un certo range di normalit ed stabile, mentre nelle malattie da triplette si ha prima una
premutazione poi la mutazione definitiva che determinano un aumento graduale o espansione del numero
delle triplette che diventano progressivamente pi lunghe e instabili passando da una generazione a quella
successiva, ecco perch sono dette mutazioni dinamiche. Al di sotto di una certa soglia lespansione delle
triplette stabile e non patogena, mentre se tale soglia viene superata diventano instabili e patogene.
Le malattie da triplette sono caratterizzate dal fenomeno dellAnticipazione cio passando da una
generazione a quella successiva si ha una progressiva espansione della tripletta con anticipazione della
malattia in termini di et di comparsa e gravit dei sintomi clinici, cio la malattia insorge in et sempre pi
precoce rispetto alla generazione precedente e si manifesta con un quadro clinico progressivamente pi
severo, per cui una malattia delladulto pu diventare nella stessa famiglia una malattia pediatrica o
addirittura congenita con diagnosi prenatale.
Le Malattie da Triplette possono essere dovute a:
mutazioni di geni contenenti modeste
triplette CAG ripetute con formazione
di
tratti
di
poliglutammina:
normalmente il codone CAG specifica
lacido glutammico, mentre in caso di
espansione si forma un tratto di
poliglutammina con formazione di
aggregati molecolari dannosi per la
cellula, come nellatrofia muscolare
spinale e bulbare e Corea di
Huntington.
mutazioni di geni contenenti estese
espansioni
di
ripetizioni
non
codificanti come le triplette CGG, CCG, CTG nei i geni dei promotori, regioni non tradotte o introni,
come nel caso della distrofia miotonica e sindrome del cromosoma X-fragile.
LAtrofia muscolare spinale e bulbare (Kennedy) una rara malattia X-linked, caratterizzata da degenerazione
del motoneurone ed esordio tardivo con ritardo mentale e nessuna risposta agli androgeni. E Causata da
mutazioni nel gene del recettore degli androgeni con espansione della tripletta CAG che nella popolazione
normale presente in numero di 13-28 ripetizioni, mentre nei pazienti affetti presente in numero di 39-60.
La malattia mostra anticipazione ma la severit non correlata al numero delle triplette.
La Corea di Huntington una malattia AD, neurodegenerativa delladulto, caratterizzata da movimenti
involontari (corea), disturbi del comportamento e deficit cognitivo. E Causata da mutazioni nel gene IT15
con espansione della tripletta CAG che nella popolazione normale presente in numero di 11-35 ripetizioni,
mentre nei pazienti affetti maggiore 39. La malattia mostra anticipazione ma la severit non correlata al
numero delle triplette: i pazienti con 36-39 ripetizioni possono avere o meno la malattia.
La Distrofia Miotonica una malattia AD e rappresenta la forma pi comune di distrofia muscolare
nelladulto, caratterizzata da miotonia, debolezza muscolare progressiva, manifestazioni scheletriche,
cardiovascolari e oculari (cataratta), ritardo mentale. E Causata da mutazioni nel gene DM-1 localizzato sul
braccio lungo del cromosoma 19 che codifica per la protein-chinasi miotonica, espressa nel cervello, cuore e
muscoli, con conseguente espansione della tripletta CTG localizzata allestremit 3 dellultimo esone del
gene DM-1. Nella popolazione normale la tripletta CTG presente in numero di 5-30 copie, mentre nei
pazienti portatori si ha la fase di premutazione con amplificazione delle triplette fino a 45-75 ripetizioni,
seguita da una mutazione completa con ripetizioni maggiore 75 e insorgenza della distrofia miotonica.
La Sindrome del cromosoma X fragile o sindrome di Martin-Bell (FRAXA) una malattia X-linked recessiva
(XR) che colpisce ~ 1 M/5000, responsabile del 4-8% dei casi di ritardo mentale moderato-severo, associato
a ritardo dello sviluppo, comportamento autistico. E Causata da una mutazione del gene FMR1 localizzato
sul cromosoma X a livello di una specie di strozzatura presente nella regione terminale, detto sito fragile
Xq27.3. Il gene FMR-1 espresso nel cervello e nei testicoli e in caso di mutazione si ha una espansione della
tripletta CGG localizzata allestremit 5 dellesone 1 del gene FMR-1 (Fragile X Mental Retardation 1):
normalmente la tripletta CGG ripetuta 6-55 volte, nei pazienti portatori si ha lamplificazione con fase di
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premutazione caratterizzata da un numero di triplette di 55-200, seguita da una mutazione completa con
ulteriore espansione con numero di triplette maggiore 200 che vengono ipermetilate, bloccando la
trascrizione dellmRNA e la sintesi della proteina codificata dal gene con insorgenza della sindrome
conclamata. La malattia mostra anticipazione. La trasmissione tramite donne pu maggiore il rischio per le
generazioni successive. Le femmine eterozigoti e i maschi con premutazione possono mostrare un lieve
difetto cognitivo.
Caratteri Multifattoriali
I Caratteri multifattoriali sono dovuti allinterazione tra fattori genetici e fattori ambientali, sia i caratteri
fisiologici come peso, altezza, colore della pelle, intelligenza, sia quelli patologici, per cui si parla di Malattie
Multifattoriali non mendeliane, distinte in:
malattie congenite (malformazioni): difetti del tubo neurale (spina bifida), stenosi ipertrofica del
piloro, labio-palatoschisi, cardiopatie congenite, lussazione congenita dellanca.
malattie croniche delladulto: ipertensione arteriosa, IMA, ictus, diabete e tumori come
ladenocarcinoma del colon non poliposico, adenocarcinoma della mammella e ovaio.
Le malattie multifattoriali differiscono da quelle monofattoriali perch:
derivano da fattori genetici modulati da fattori ambientali, per cui sono a bassa penetranza perch
la mutazioni dei geni non sono sufficienti per determinare lespressione del fenotipo clinico ma sono
necessari fattori ambientali concomitanti e sono ad alta prevalenza cio sono frequenti nella
popolazione proprio perch sono dovute allinterazione tra fattori genetici e ambientali.
hanno minore rischio di ricorrenza che minore notevolmente passando dai parenti di 1 a quelli di 2,
3; il rischio per i familiari maggiore quando il caso indice affetto da una forma molto grave della
malattia e quando nella famiglia sono presenti pi soggetti affetti.
Si parla di eredit oligogenica quando il carattere o fenotipo determinato da un piccolo numero di geni
mentre si parla di eredit poligenica quando il carattere o fenotipo determinato dallazione combinata di
pi geni in cui ogni gene ha un effetto piccolo sul fenotipo (effetto additivo).
I Caratteri Multifattoriali possono essere distinti in tratti complessi, quantitativi e qualitativi. Per quanto
riguarda i caratteri o tratti complessi possiamo dire che:
fenotipi diversi possono essere dovuti allo stesso genotipo.
lo stesso fenotipo pu essere dovuto a genotipi diversi.
i tratti complessi sono poligenici perch derivano dallinterazione di pi geni modulati da fattori
ambientali; i geni segregano in maniera indipendente, ognuno di essi contribuisce al fenotipo in
misura variabile e interagisce con fattori ambientali.
I caratteri o tratti quantitativi sono detti continui perch sono distribuiti in modo continuo nella popolazione,
secondo una distribuzione normale o Gaussiana, cio una curva simmetrica a campana che si distribuisce
intorno ad una media. In questo caso leredit e lespressione di un fenotipo determinata da geni diversi,
ognuno dei quali contribuisce in maniera additiva, cio ogni gene ha un piccolo effetto sul fenotipo finale e
interagisce con i fattori ambientali, nessuno dei geni dominante o recessivo rispetto agli altri.
I caratteri o tratti qualitativi sono detti discontinui (dicotomici) perch sono distribuiti in modo discontinuo
nella popolazione, cio sono presenti solo in alcune persone (tutto o nulla), come le malformazioni
congenite e malattie croniche delladulto. In pratica ogni individuo presenta una propria predisposizione,
suscettibilit (liability) o rischio ad esprimere un determinato tipo di carattere.
La suscettibilit linsieme dei fattori genetici e ambientali: in pratica nella popolazione generale alcune
persone hanno pochi fattori di suscettibilit (coda sinistra della curva), alcune persone hanno molti fattori di
suscettibilit (coda destra della curva), mentre la maggior parte delle persone ha un numero medio di fattori
(parte centrale della curva).
Per cui i caratteri discontinui sono espressi solo in un numero ristretto di persone, correlati al numero di
fattori di suscettibilit determinando un effetto soglia: se la soglia di suscettibilit viene superata si ha
lespressione del fenotipo poich si tratta di soggetti predisposti, se la soglia di suscettibilit non viene
superata non si ha lespressione del fenotipo (modello di Falconer della suscettibilit).
Per cui nelle malattie multifattoriali i fattori genetici non sono n necessari n sufficienti per determinare
lespressione del fenotipo ma sono importanti anche i fattori ambientali, e solo se viene superata la soglia di
suscettibilit si ottiene lespressione del fenotipo.
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Infine, il rischio di ricorrenza correlato alla gravit della malattia, grado di consanguineit e numero di
persone affette dalla stessa malattia nella famiglia:
gravit della malattia: ad esempio la labioschisi monolaterale la forma meno grave della malattia
con rischio di ricorrenza nei consanguinei di I grado pari a circa il 2%, mentre la labioschisi bilaterale
associata a palatoschisi la forma po grave e il rischio di ricorrenza raddoppia (4%); i soggetti affetti
da una malattia grave si collocano allestremit della curva di suscettibilit e i parenti ereditano un
maggior numero di fattori di suscettibilit.
grado di consanguineit, cio pi alto per i consanguinei di I grado (curva destra pi spostata a
sinistra) perch condividono un maggior numero di geni e di fattori di suscettibilit, pi basso per
quelli di IV e V grado.
numero persone affette nella famiglia: se in una famiglia sono colpiti dalla stessa malattia pi
persone, il rischio per gli altri membri elevato perch condividono pi fattori genetici di
suscettibilit.
Genotipo e Fenotipo, Rapporto causa-effetto, penetranza, espressivit, eterogeneit
Il Genotipo indica la costituzione o corredo genetico di un individuo, cio linsieme dei suoi geni, da cui
dipende il Fenotipo cio linsieme dei caratteri espressi da un individuo, fisiologici come peso, altezza o
patologici. Per cui il fenotipo dipende dal genotipo e non viceversa.
Il rapporto causa-effetto il rapporto tra genotipo ed espressione di uno o pi caratteri o fenotipo, ad
esempio il rapporto tra mutazione di un gene e lespressione di un fenotipo clinico associato alla mutazione.
La Penetranza la probabilit che una persona con un genotipo manifesti un determinato fenotipo o
carattere, data dal rapporto tra percentuale di persone che esprimono il fenotipo, di solito associato ad una
mutazione, sul numero complessivo delle persone che portano la mutazione, per cui la penetranza un
fenomeno tutto-nulla, cio una persona ha o no una malattia. Possiamo fare una distinzione tra penetranza
completa e incompleta:
penetranza completa (100%) quando i portatori di un determinato genotipo esprimono tutti lo stesso
fenotipo o carattere, come nella sindrome di Marfan, Corea di Huntington...
penetranza incompleta (minore 100%) quando non tutti i portatori di un genotipo esprimono lo
stesso fenotipo o carattere, come nella cardiopatia congenita AD, rene policistico nelladulto,
neurofibromatosi.
Si parla di fenocopie quando il paziente presenta un fenotipo simile a quello tipico delle malattie genetiche
ma causato da fattori non genetici come nel caso della sordit da infezione del feto da parte del virus della
rosolia durante la gravidanza.
Le malattie monofattoriali o mendeliane sono ad elevata penetranza perch la mutazione di un gene
sufficiente a determinare un fenotipo clinico e a bassa prevalenza cio rare nella popolazione in quanto non
sono influenzate da fattori ambientali.
Le malattie multifattoriali sono a bassa penetranza perch le mutazioni dei geni non sono sufficienti a
determinare il fenotipo clinico e sono ad alta prevalenza cio frequenti nella popolazione perch dovute
allinterazione tra fattori genici e ambientali.
Si parla di difetto di penetranza o ridotta penetranza quando una malattia pur essendo dominante
(eterozigoti) con numerosi membri di una famiglia affetti dalla stessa malattia, alcune volte salta una
generazione e non si manifesta; i soggetti sani sono eterozigoti obbligati perch danno origine a figli affetti.
Inoltre la penetranza dipende dallet, cio molte malattie genetiche sono ad esordio tardivo come la Corea
di Huntington, distrofia miotonica, sclerosi laterale amiotrofica (SLA), malattia di Alzheimer AD, rene
policistico di tipo adulto, tumori ereditari cio si tratta di soggetti che pur avendo ereditato il gene-malattia
esprimono il fenotipo solo in et adulta, in genere dopo i 50 anni. I test genetici in fase presintomatica
consentono di stabilire i soggetti che hanno ereditato il gene-malattia e che esprimeranno il fenotipo clinico
in et adulta.
LEspressivit indica il grado di variabilit o estrinsecazione clinica di un fenotipo a parit di genotipo,
influenzata da fattori non genetici, come et, sesso, ambiente, e fattori genetici, come nel caso della
neurofibromatosi di tipo 1 (AD) che pu manifestarsi in vari membri della stessa famiglia in modo variabile,
con macchie cutanee caff-latte, neurofibromi, glioma del nervo ottico, alterazioni scheletriche e noduli di
Lisch sulliride.
Genetica umana 03 Malattie genetiche e genetica di popolazione

LEterogeneit Genetica la condizione in cui genotipi diversi producono fenotipi simili o identici con
distinzione tra eterogeneit allelica o mutazionale e non allelica o di locus.
Si parla di eterogeneit allelica o mutazionale quando lo stesso fenotipo clinico dovuto a mutazioni diverse
nello stesso gene, come nella fibrosi cistica e -talassemia.
Si parla di eterogeneit non allelica o di locus quando lo stesso fenotipo clinico dovuto a mutazioni diverse
in geni differenti, come nella retinite pigmentosa, albinismo e sordit congenita dovuta a mutazioni di vari
geni, ma se 2 persone affette da sordit AR si sposano si ha il fenomeno della complementazione cio i figli
avranno un udito normale.
Leterogeneit genetica rende difficile stabilire il modello di trasmissione della malattia, specie se si tratta di
forme sporadiche in famiglie di piccole dimensioni che insorgono in soggetti che hanno genitori sani e non
consanguinei, per cui impossibile calcolare il rischio di ricorrenza, come nel caso della retinite pigmentosa
(RP) che interessa 1/3500-5000 nati, responsabile di cecit progressiva per accumulo di pigmento nella
retina, determinata da mutazioni in geni diversi (eredit eterogenea): nella maggior parte dei casi viene
ereditata come mutazione AR con circa 20 loci, nel 20-25% dei casi come mutazione AD con 14 loci di cui un
sottotipo ad eredit digenica, nel 10-20% come mutazione recessiva legata allX (XR) con 6 loci,
occasionalmente pu originare da una mutazione nel genoma mitocondriale, senza dimenticare che alcune
volte rappresenta solo una manifestazione di una sindrome complessa (sindrome di Bardet-Biedl, Cohen).
La Pleiotropia (pleiotropismo) la situazione in cui le mutazioni di 1 unico gene provocano effetti diversi con
interessamento di vari organi e apparati, come nella sclerosi tuberosa che si manifesta con difficolt di
apprendimento, epilessia, lesioni cerebrali, macchie cutanee ipopigmentate, adenoma sebaceo con eruzione
cutanea sul viso, fibromi ungueali, angiomiolipoma renale.
Genetica delle Popolazioni
La Genetica delle Popolazioni studia la distribuzione dei geni in una popolazione con lobiettivo di valutare la
variazione delle frequenze geniche (alleliche) e genotipiche di una popolazione passando da una generazione
a quelle successive.
Il principio su cui si fonda la genetica delle popolazioni la Legge di Hardy-Weinberg secondo cui i genotipi
si presentano in una popolazione in misura direttamente proporzionale agli alleli di un determinato locus
genico e le frequenze genotipiche restano costanti nel tempo passando da una generazione allaltra.
In pratica la legge di Hardy-Weinberg mette in relazione le frequenze geniche e genotipiche ed valida
quando 2 geni di una persona sono estratti indipendentemente e a caso da un pool genico, cio da un insieme
di geni. A tal proposito consideriamo un gene con 2 alleli: lallele A dominante caratterizzato dalla
frequenza p e lallele a recessivo caratterizzato dalla frequenza q.
La legge di Hardy-Weinberg consente di correlare le frequenze genotipiche e geniche mediante la formula:
p2 + 2pq + q2 = 1
Poich le frequenze p e q rappresentano una probabilit, la frequenza di individui pu essere espressa con la
relazione:
f(AA) + f(Aa) + f(aa) = 1
dove le frequenze dei 3 genotipi sono:
p2 = f(AA): frequenza omozigote dominante.
2pq = f(Aa): frequenza eterozigote.
q2 = f(aa): frequenza omozigote recessivo.
In pratica:
per avere un genotipo AA un individuo deve ricevere un allele A dalla madre (probabilit p) e un allele
A dal padre (probabilit p), per cui la probabilit che entrambi gli alleli siano A p2.
per avere un genotipo aa un individuo deve ricevere un allele a dalla madre (probabilit q) e un allele
a dal padre (probabilit q), per cui la probabilit che entrambi gli alleli siano a q2.
per avere un genotipo Aa un individuo pu ricevere lallele A dalla madre e lallele a dal padre (pq),
oppure ricevere lallele a dalla madre e lallele A dal padre (pq), per cui la probabilit di avere un
genotipo Aa sar pq + pq = 2pq.
Lequilibrio di Hardy-Weinberg stabilisce che una popolazione non soggetta a pressione evolutiva non subisce
variazioni delle frequenze geniche passando da una generazione ad unaltra se sono soddisfatti alcuni criteri:
non si verificano mutazioni.
Genetica umana 03 Malattie genetiche e genetica di popolazione

 la popolazione non soggetta a pressione selettiva o selezione naturale.

laccoppiamento tra gli individui avviene in modo casuale.
non si verifica flusso genico cio non si ha la migrazione di individui fra popolazioni diverse.
la popolazione formata da un grande numero di individui con assenza di deriva genica.
In realt improbabile che questi criteri siano soddisfatti, per cui lequilibrio di Hardy-Weiberg solo teorico
ed ha vari Limiti in quanto levoluzione di una popolazione favorita proprio dalle variazioni dellequilibrio
genico in seguito a nuove mutazioni, selezione naturale, deriva genica, migrazione o flusso genico e
accoppiamenti non casuali ma tra consanguinei (unione non-random).
Linsorgenza di Nuove Mutazioni in una popolazione favorisce il cambiamento delle frequenze alleliche e
genotipiche, ma non tutte le mutazioni sono letali o dannose, alcune sono neutre, altre sono addirittura
vantaggiose.
In caso di assenza di mutazioni le frequenze alleliche non cambiano, ma gli alleli persi dai soggetti che
muoiono sono sostituiti da quelli delle generazioni successive. Dal punto di vista genetico una mutazione che
impedisce la riproduzione di un soggetto adulto ha un effetto identico a quella che provoca laborto e in
entrambi i casi la mutazione non viene trasmessa alla generazione successiva. La frequenza di una mutazione
in una popolazione rappresenta un punto di equilibrio tra la frequenza di nuove mutazioni e la pressione
selettiva.
La Selezione Naturale un processo graduale delle forze della natura che seleziona la forma pi adeguata a
sopravvivere e riprodursi in un determinato ambiente, modificando le frequenze alleliche di una popolazione
attraverso la pressione selettiva che un limite imposto dalla selezione naturale che seleziona solo le
mutazioni vantaggiose per la sopravvivenza e riproduzione della specie, dando origine ad una discendenza
sana, eliminando i geni dannosi o inutili.
La Fitness una misura della capacit di un individuo di riprodursi e rappresenta la probabilit di trasmettere
il proprio patrimonio genetico alle generazioni successive in relazione alle probabilit della popolazione
generale. La fitness pi vantaggiosa si assume = 1. Le mutazioni possono minore la fitness fino a quando
attraverso un meccanismo di selezione negativa viene eliminata dalle generazioni successive.
Raramente una nuova mutazione rappresenta un vantaggio nel portatore o vantaggio delleterozigote
mediante un meccanismo di selezione positiva tale da maggiore la fitness e favorire la sua trasmissione nelle
generazioni successive.
La Deriva Genica indica una fluttuazione o variazione casuale delle frequenze alleliche o geniche di una
popolazione passando da una generazione a quella successiva in seguito ad una brusca minore della
popolazione dovuta a isolamento, migrazione o catastrofe naturale, fino a causare la fissazione di un allele.
La deriva genica ha un effetto maggiore nelle popolazioni di piccole dimensioni perch nonostante venga
trasmessa solo una piccola frazione dei gameti, ve ne sono a sufficienza perch essi siano statisticamente
rappresentativi di tutti i gameti presenti nella popolazione. Per se una popolazione piccola, il numero dei
gameti trasmessi alla generazione successiva sar proporzionalmente ancora pi piccolo e vi pu essere
deriva genica casuale che pu determinare cambiamenti importanti nelle frequenze alleliche.
In assenza di nuove mutazioni o di altri fattori che influenzino le frequenze alleliche, come ad esempio la
selezione, gli alleli soggetti a deriva genica casuale possono raggiungere anche la fissazione, cio il punto in
cui la frequenza di un allele non cambia ed pari allo 0 o 100%.
Si parla di Effetto del Fondatore quando una popolazione viene stabilita da un numero limitato di individui,
come in caso di isolamento geografico, in cui si ha la fissazione di alleli rari, portati da 1 o pi individui con
leffetto di far permanere in quella popolazione quel determinato allele.
Si parla di Effetto a Collo di bottiglia quando una popolazione subisce degli eventi sfavorevoli che minore
drasticamente il numero di individui, determinando variazioni casuali nelle frequenze alleliche, per cui la
popolazione presenter frequenze alleliche differenti rispetto alla popolazione originaria.
La Migrazione si ha quando gli individui si spostano da unarea geografica ad unaltra accoppiandosi con la
popolazione residente, determinando un flusso genico cio una graduale diffusione degli alleli da una
popolazione ad unaltra correlata al tasso di migrazione e di accoppiamenti tra individui di aree geografiche
diverse, tale da determinare il cambiamento delle frequenze alleliche nella popolazione residente e minore
le differenze tra popolazioni diverse.
In caso di Matrimoni tra consanguinei laccoppiamento avviene in modo non casuale, tra individui che
presentano geni simili, per cui maggiore la % che i loro figli siano omozigoti e minore la % che siano
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eterozigoti, si ha una minore della fitness con riduzione della fertilit, ridotto tasso di sopravvivenza,
comparsa di malformazioni, maggiore della suscettibilit alle infezioni

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