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Biologia 48 Oncogenesi Altri fattori

Evasione dellapoptosi
Molte cellule tumorali a causa dello scarso livello di controllo degli errori del DNA, sviluppano meccanismi
anti apoptotici quali la riduzione del recettore Fas, laumento di produzione di BCL2 o mutazioni di p53 che
le impediscono di avviare lapoptosi.
Telomerasi
Normalmente allesaurimento dei telomeri in una cellula somatica segue il caos genetico, che induce
lapoptosi secondo la via di p53. Ma in molti tumori,
p53 manca, quindi il caos genetico continua senza indurre apoptosi. A questo punto la cellula tumorale
perde l controllo della sua espressione genica. Se casualmente riesce ad esprimere la telomerasi, i telomeri vengono rigenerati, la replicazione procede e si
forma un clone neoplastico immortalizzato. Esistono
anche sistemi di allungamento alternativo dei telomeri, ma sono poco conosciuti.
Angiogenesi
un fenomeno necessario per la malignit (il tumore non va
oltre i 2 mm senza avere dei vasi propri vasi). I vasi tumorali
sono disordinati, porosi e dilatati. Il meccanismo che li genera
il seguente:
1. Il tumore cresce in poco spazio, quando raggiunge i
due millimetri il nutrimento portato dal sangue non
basta pi per tutte le cellule.
2. Comincia uno stato di ipossia che fa soffrire le cellule.
3. La sofferenza cellulare attiva il fattore inducibile
dellipossia (HIF), che sposta il metabolismo verso i fenomeni anaerobi per permettere alla cellula di ricavare energia anche senza ossigeno.
4. Il fattore HIF induce la cellula a produrre VEGF che porta ad una nuova genesi dei vasi.
5. I nuovi vasi vascolarizzano il tumore, ma a causa dellarchitettura impropria della neoplasia, sono
tortuosi e scadenti.
Invasione e metastasi
il fenomeno mediante cui il tumore diffonde ad altri organi. un meccanismo complesso ed inefficiente
(milioni di cellule vengono messe in circolo ogni giorno, ma quasi nessuna attecchisce). Le mutazioni che
una cellula deve sviluppare per dare metastasi sono:
Distacco tra le cellule (ridotta espressione E-caderina e/o delle catenine associate).
Degradazione della matrice connettivale.
Movimento ameboide.
Capacit di entrare nei vasi.

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Instabilit del genoma


La perdita dei geni per la riparazione del
DNA causa maggiore suscettibilit alle mutazioni e quindi aumentato rischio di tumore. La mutazione della chinasi ATM ad
esempio causa latassi teleancectasia, mentre la perdita dei sistemi di riparazione per
escissione associata alla sindrome di Lynch
(tumori intestinali non polipoidi). Una perdita di funzione della DNA fotoliasi porta allo
xeroderma pigmentoso.
Microambiente stromale
La matrice extracellulare contiene molti fattori di crscita intrappolati nelle fibre connettivali, che vengono
liberati dallazione degradante del tumore. Inoltre dello stroma fanno parte anche le cellule
dellinfiammazione cronica, la cui produzione di citochine ha effetti trofici sul tumore. In realt il tumore
stesso ad obbligare le cellule immuntarie a produrre molecole vantaggiose per la sua crescita (cancer immunoediting.
Effetto Warburg
Si tratta di uno switch verso il metabolismo anaerobio che rimane tale anche quando il tumore ha formato i
propri vasi. Si suppone che la forma imperfetta dei vasi tumorali mantenga un costante stato di ipossia nel
tumore e che quindi sia continuamente espresso HIF. Questo perch lipossia conveniente per la replicazione cellulare (maggior quantit di energia prodotta in tempi brevi per replicarsi velocemente).

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