Genetica Del Comport Amen To Poli1

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Prof Marco Poli Anno II semestre I
Appunti di Zio Paperino Disponibili gratuitamente su www.appuntibicocca.com Giulio Costantini
Genetica del comportamento POLI - Appunti disponibili gratuitamente su www.appuntibicocca.com
Bibliografia: Plomin R., DeFries, J.C., Mc Clearn G.E., McGuffin P. (2001). Genetica del comportamento. Milano: R. Cortina (capp. 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 15). Poli M. e Prato Previde E. (1994). Apprendere per sopravvivere. L'apprendimento animale tra psicologia ed etologia. Milano: R. Cortina (cap. 2). Chieffi G., Dolfini S., Malcovati M., Pierantoni R., Poli M., Tenchini M.L. (2000). Biologia e genetica generale e del comportamento. Napoli: Edises (cap. 15; cap. 16: da pag. 499 a 506).
Autore: Zio Paperino - Appunti disponibili gratuitamente su www.appuntibicocca.com
Elementi storici
Origini della Genetica del comportamento Concezioni prescientifiche dellereditariet: Allevamento selettivo (10.000 anni fa) Filosofia greca. Bibbia. Senso comune ( scemo come suo padre, bella come sua madre) Fondamenti pre-darwiniani dellereditariet: Linneo (1735): concetto di specie animale come gruppo di individui interfertili. Erasmo Darwin (nonno di Darwin, sec. XVIII): usa il termine evoluzione allinterno di un poemetto. Jean Baptiste Lamark (sec. XVIII): concetti di adattamento ed ereditariet. Thomas Malthus (sec. XVIII): idea della competizione tra individui per la sopravvivenza. Charles Lyell: concetto di gradualismo, secondo cui grandi modificazioni possono risultare dallaccumularsi nel tempo di piccoli eventi (come lerosione delle rocce da parte dellaria). Pierre Flourens (sec. XIX): parla per la prima volta di psicologia comparata uomo-animale; metodo sperimentale. Saint-Hilaire (sec. XIX): etologia; osservazione naturalistica in contrapposizione col metodo sperimentale proposto da Flourens. Darwin: 1831, Compie il viaggio intorno al mondo sulla Beagle; vede le isole Galapagos. 1859, Scrive Origin of species: formula la teoria dellevoluzione, secondo la quale le differenze tra specie sono dovute alladattamento allambiente. T.H. Huxley: Sostenitore acceso di Darwin, si dice che, durante un convegno, rispose a un vescovo che criticava la teoria darwiniana: Preferisco discendere da una scimmia piuttosto che prostituire la mia intelligenza come sta facendo lei. Chiarisce come lespressione sopravvivenza del pi adatto non possa essere assunta come fondamento di una morale (come poi accadr nella Germania nazista), poich il pi adatto in natura solo colui che sopravvive nella lotta per lesistenza, non lindividuo moralmente migliore (1892). Critica la teoria cartesiana che vedeva gli animali come automi, poich privi di anima; sostiene la necessit di trattare gli animali in modo adeguato. Francis Galton: cugino di Darwin e suo sostenitore Fondatore di: Genetica del comportamento, Psicologia differenziale, Psicometria (inventa i primi test per misurare lintelligenza), Biometria. Sugger i principali metodi della GdC: studi familiari, gemellari e di adozioni. Condusse studi sulla familiarit della genialit col metodo degli alberi genealogici, che aveva il difetto di non riuscire a distinguere i fattori ereditari da quelli ambientali. stato a torto considerato un accanito sostenitore della teoria innatista, bench non ignorasse limportanza delle influenze ambientali.
J.S. Mill: critica la visione innatista, sostenendo che sia un modo volgare di rifuggire dalla considerazione delle influenze sociali e morali sulla mente umana, attribuendo le differenze di carattere e di comportamento a differenze naturali intrinseche.
Eugenica e darwinismo sociale Eugenica: selezione, allinterno di una popolazione, degli individui che possono o non possono riprodursi. Non ha riscosso successo solo nella Germania nazista, ma ancora negli anni 70, negli U.S.A., era praticata la sterilizzazione. Eugenica positiva: negli U.S.A. ebbe successo anche leugenica positiva, ovvero il favorire la riproduzione degli individui pi validi; furono fondate banche dello sperma, in cui uomini con alte capacit intellettive depositavano il seme. Risultati: i figli di questi programmi avevano effettivamente un Q.I. sopra la media, ma questo era dovuto anche alle fortissime aspettative e pressioni nei loro confronti; si riscontr inoltre nei soggetti una grande incidenza di problemi psicologici. Clonazione: bene tenere presente che impossibile riprodurre un individuo che sia identico a un altro, poich le influenze ambientali sono molto forti nel determinare le caratteristiche di un individuo. Anche tra i gemelli MZ, che condividono non solo il 100% del patrimonio genetico, ma anche lambiente, sussistono molte differenze.
Concetti fondamentali della genetica del comportamento Genetica del comportamento: settore della psicologia che applica i metodi e i modelli sperimentali della genetica allo studio della natura e delle origini delle differenze individuali nel comportamento umano e animale. Principi fondamentali: I geni si esprimono codificando le proteine. Il comportamento pu essere influenzato dai geni, ma non determinato da essi. La suscettibilit di un carattere allinfluenza dei geni, non implica la non modificabilit (vedi la PKU e il Q.I.) Il comportamento influenzato spesso da molti geni, non da un singolo gene. Le somiglianze intrafamiliari possono essere dovute a fattori genetici, ma anche alla condivisione di un medesimo ambiente. Tipi di influenza genetica: o Cromosomica o Monogenica (mendeliana) o Multigenica (galtoniana, multifattoriale, poligenica, oligogenica) o Mitocondriale. Perch un carattere possa essere studiato dalla GdC, necessario che: Il carattere vari nella popolazione. Il carattere sia specifico e ben definito: difficilmente i caratteri psicologici sono ben definiti (es. intelligenza, aggressivit). Il carattere sia misurabile: spesso i caratteri psicologici non sono misurabili in termini assoluti (es. non esiste una misura dellaggressivit) Il carattere sia controllato da uno o pochi geni: lo studio di caratteri poligenici complesso.
Bassa interazione tra effetto del genotipo e quello dellambiente1.
Fattori genetici e fattori ambientali Il tentativo di attribuire caratteri comportamentali solo a influenze genetiche (posizione innatista) o solo a fattori ambientali fallito: Fattori genetici: qualsiasi carattere, anche comportamentale, ha una base genetica, in quanto lorganismo che lo possiede costituito da molecole codificate dai geni; il genotipo la base sulla quale si innestano le influenze ambientali. Fattori ambientali: lestrinsecazione del genotipo dipende in larga misura dallambiente; un ovulo fecondato non si pu sviluppare se non si trova in un ambiente favorevole. Il tentativo di stabilire se nella determinazione di un comportamento sono pi importanti i fattori genetici o quelli ambientali, si scontra col problema che spesso linterazione tra genotipo e ambiente non semplicemente additiva, ma pu essere moltiplicativa. Consanguineit Lincesto non un tab sociale, come ha sostenuto Freud, ma ha forti componenti biologiche: la maggior parte delle malattie genetiche legata a geni recessivi; molto probabile che ogni individuo abbia qualche gene recessivo patologico, ma molto improbabile che si manifesti nella prole, poich improbabile che incontri un altro individuo con lo stesso gene recessivo. Nei rapporti tra consanguinei (parenti diretti, come padre/figlia) la probabilit cresce moltissimo, tanto che si calcola che il 50% dei figli di consanguinei portatore di gravi anomalie genetiche.
Vedi il problema della multicollinearit in psicometria.
Metodi di ricerca
Metodi applicabili agli animali Sugli animali possono essere pianificate ricerche sperimentali, secondo progetti rigorosi. Ceppi inbred (puri, inincrociati o consanguinei) Lo scopo quello di ottenere una popolazione di individui geneticamente molto simili. Vengono incrociati per diverse generazioni individui consanguinei: questa procedura favorisce lomozigosi a scapito delleterozigosi e quindi unalta omogeneit tra gli individui della stessa popolazione e un aumento delle differenze tra popolazioni diverse; nel giro di 20 generazioni gli individui finiscono per condividere il 98% del materiale genetico. Difetti: soggetti non rappresentativi della popolazione generale Sono stati selezionati attraverso accoppiamenti solo tra consanguinei. Depressione da incrocio: aumento dei geni patologici recessivi alta fragilit del ceppo, che manifesta frequentemente malattie genetiche. Per ridurre la depressione da incrocio vengono eliminati gli individui portatori di geni recessivi patologici si ha una frequenza di geni patologici inferiore a quella della popolazione generale. Diallelic design: paradigma sperimentale che consiste nellincrociare non solo due ceppi inbred (es. A e B) a dare una generazione F1, ma anche reincrociare F1 con le linee pure (A-F1; B-F1). Differenze tra ceppi inbred mostrano le influenze genetiche (devono essere mantenuti costanti i fattori ambientali, sin dalla nascita dei soggetti). Differenze allinterno dei ceppi inbred mostrano il peso dei fattori ambientali. Selezione artificiale per un carattere specifico Si cerca di favorire lomogeneit tra individui rispetto a un solo carattere fenotipico, non interferendo con la trasmissione del genotipo rimanente. Difetti: non nei fatti possibile selezionare un ceppo per un solo carattere, poich la selezione interesser automaticamente anche i caratteri ad esso correlati e quelli controllati da alleli che sono linked (vicini sullo stesso cromosoma) a quelli selezionati. Esistono tre tipi di selezione artificiale (e naturale): Selezione stabilizzatrice: vengono favoriti i fenotipi intermedi, rispetto a quelli estremi. Selezione diversificatrice: vengono favoriti i fenotipi estremi, rispetto a quelli intermedi. Selezione direzionale: viene favorita solo unestremit della distribuzione. Questo metodo stato storicamente applicato a specie animali, anche prima di una conoscenza approfondita delle sue basi genetiche: Selezione di sotto-specie diverse di cani: o I cani appartengono tutti alla stessa specie, ovvero sono tutti teoricamente interfertili. o Le specie di cani sono state addestrate a compiere azioni specifiche (es. i terrier strisciano nelle tane facendo uscire la selvaggina, gli spaniel puntano la preda etc.) e la selezione tanto forte che molto difficile insegnare a una razza di cani un compito diverso da quello per cui stata selezionata. Selezione dei piccioni in Inghilterra.
Metodi applicabili alluomo Metodi applicabili sulluomo: sugli esseri umani non possibile, in questo campo, avvalersi del metodo sperimentale (per questioni etiche e poich richiederebbe tempi lunghissimi); sono per applicabili diversi metodi a posteriori: Quantit di geni condivisi tra consanguinei: Gemelli MZ: 100% (in pi lambiente in buona parte condiviso) Gemelli DZ: 50% (lambiente condiviso in modo simile ai gemelli MZ) Parenti di I grado: 50% Parenti di II grado: 25% Parenti di III grado: 12,5% Metodo degli alberi genealogici Inventato da Galton, lo studio di come un carattere si manifestato in una famiglia nel corso di pi generazioni: grazie alla ricostruzione di un albero genealogico dei rapporti di parentela, possibile studiare come il carattere viene ereditato (es. studi condotti sullemofilia nella famiglia reale inglese e su caratteri somatici, come la forma del naso degli Asburgo). Ha validit confermata nello studio di caratteri somatici, ma presenta limiti nello studio di caratteri comportamentali, poich: difficile quantificare la presenza del carattere negli individui di generazioni passate. impossibile scindere linfluenza di fattori genetici e ambientali: pu dimostrare la familiarit di un carattere, ma non lereditabilit. Metodo dei gemelli I gemelli condividono: Genotipo: i MZ il 100%, i DZ il 50% Ambiente prenatale. Inoltre condividono lambiente post-natale molto pi dei comuni fratelli: hanno pi o meno le stesse esperienze alla stessa et. Per i gemelli MZ possibile affermare che qualunque differenza dovuta allambiente, ma non il contrario: non tutte le somiglianze sono dovute al genotipo Lambiente spesso spinge perch i gemelli MZ si assomiglino (uno studioso disse che se si guardassero solo i gemelli MZ, se ne dedurrebbe che anche i vestiti sono determinati geneticamente!). Anche nei rarissimi casi di gemelli MZ separati alla nascita, laffidamento non casuale: i gemelli vengono affidati a famiglie il pi possibile simili tra loro. Ipotesi degli ambienti equivalenti: nel confrontare i gemelli MZ e DZ necessario ipotizzare che lambiente condiviso agisca in ugual modo sui gemelli di entrambi i tipi. Se cos non fosse e, per esempio, lambiente spingesse per una maggiore somiglianza tra i gemelli MZ, si avrebbe una sovrastima dellereditabilit. In realt, nel periodo prenatale, tra i gemelli MZ sussistono maggiori differenze ambientali rispetto ai gemelli DZ: infatti pi frequente che nascano di peso diverso, forse per una maggiore competizione pre-natale. Metodo delle adozioni Unelevata correlazione con la famiglia biologica indica influenze genetiche; la correlazione con la famiglia adottiva indica influenze ambientali. Si rivelato il metodo pi efficace. Problemi:
Le famiglie adottive non sono rappresentative della popolazione generale: o Sono autoselezionate (famiglie che non possono avere figli o famiglie generose). o Sono selezionate accuratamente dalle istituzioni. Ambiente prenatale: sempre dato dalla madre biologica: questo problema viene risolto studiando separatamente le correlazioni con madre biologica e padre biologico.
Genetica quantitativa Non identifica i singoli geni, ma indaga il peso dei fattori genetici e ambientali allinterno di una popolazione statistica. Studia quei caratteri come lintelligenza (ma anche laltezza, il peso corporeo etc.), che non possono essere studiati con lapproccio mendeliano classico, per diversi motivi Non sono caratteri discreti, ma continui: non possibile dividere la popolazione in alti e bassi come si possono dividere i piselli di Mendel in gialli e verdi. Sono caratteri poligenici: sono determinati da molti geni, il cui effetto pu essere non solo additivo, ma anche moltiplicativo e pu interagire con lambiente. Due tipi di geni: Geni maggiori: geni che hanno unalta influenza, sono studiabili in termini mendeliani. Poligeni: geni che hanno da soli una bassa influenza sul carattere studiato Distribuzione continua e normale di un carattere: solitamente i caratteri controllati da poligeni, come laltezza e il Q.I., si distribuiscono in modo continuo e normale nella popolazione, poich molti individui avranno geni che influenzano il carattere in direzioni contrastanti, mentre statisticamente pochi individui (quelli sulle code della normale), avranno geni che codificano in una sola direzione (es. individui molto alti o molto bassi). Ereditabilit Ereditabilit: la porzione di varianza fenotipica, che spiegata da fattori genetici. possibile stimare lereditariet come Ereditarie t (correlazioneMZ correlazioneDZ ) 2 la differenza va moltiplicata per 2, poich i gemelli MZ sono geneticamente identici, mentre i gemelli DZ hanno genotipo uguale solo per il 50%, quindi la differenza MZ-DZ riflette la met delleffetto genetico. Limiti di validit esterna delle ricerche sullereditariet: Lereditariet fa riferimento alla varianza spiegata in una popolazione di individui, alle differenze tra individui, ma non corretto applicarla al singolo individuo: laltezza determinata per il 90% da fattori genetici, ma questo non significa che una persona cresce per il 90% grazie ai fattori genetici e il restante 10% determinato dallambiente; significa che la maggior parte delle differenze daltezza tra individui dovuta a fattori genetici. Gli studi di ereditariet fanno riferimento alle differenze individuali allinterno di un gruppo; questo vuol dire che le conclusioni (es. che un carattere ereditabile al 90%) non possono essere estese alle differenze tra le medie di gruppi diversi. possibile che, nelle differenze tra i valori medi di gruppi diversi, fattori genetici e ambientali abbiano un peso diverso, rispetto a quello che hanno nel determinare le differenze individuali in un gruppo. La maggior parte del genotipo e dellambiente sono condivisi da tutti gli individui e quindi non contribuiscono alle differenze individuali (la maggior parte del DNA identica per tutti i mammiferi e lambiente Terra in gran parte uguale respiriamo tutti la stessa aria!). 8
Lereditariet pu risultare molto forte se lambiente molto costante allinterno di un gruppo (poich leffetto dellambiente viene parzializzato); al contrario, pu risultare molto debole se c grande omogeneit genetica tra gli individui (idem) i risultati hanno valore nellhic et nunc, ma non ci dicono nulla su come andrebbero le cose se cambiassero le condizioni genetiche (es. grazie a migrazioni) o ambientali.
Accoppiamento assortativo, un possibile fonte di errore Accoppiamento assortativo: consiste nel fatto che gli individui non si accoppiano causalmente, ma scelgono con chi accoppiarsi in base al fenotipo (es. in base allaltezza o allintelligenza). Laccoppiamento assortativo devessere tenuto presente poich influenza le stime di ereditabilit: Fa sottostimare lereditabilit negli studi gemellari o La correlazione tra gemelli DZ aumenta per quel carattere. o La correlazione tra i gemelli MZ non aumenta, poich il loro genotipo gi uguale. Fa sovrastimare lereditabilit negli studi di adozione: la correlazione figlio-genitore biologico aumenta. Varianza genetica non additiva, una possibile fonte di errore Nelle stime di ereditabilit si presuppone che tutti gli effetti genetici siano semplicemente additivi; in realt esistono molti effetti di tipo non-additivo: Rapporti di dominanza tra geni: gli eterozigoti sono fenotipicamente simili agli omozigoti dominanti (es. avere un solo allele dominante per la PKU non riduce di met la patologia rispetto allavere due alleli dominanti). Epistasi: un gene influenza lespressione di altri geni, ma su loci differenti ( simile alla dominanza, ma tra geni non omologhi). Emergenesi: un caso estremo (estremamente positivo) di epistasi, che avviene quando il figlio ha una combinazione molto fortunata di alleli che gli permettono di avere effetti straordinari, che non sono presenti n nei genitori, n nei fratelli. Genetica delle popolazioni Ramo della genetica quantitativa che studia le frequenze alleliche e genotipiche nelle popolazioni e le forze che le modificano, come ad esempio la selezione naturale. Legge di Hardy-Weinberg: in condizioni di panmissia, le frequenze geniche nella popolazione resteranno costanti da una generazione allaltra (equilibrio genetico). Assunti: Panmissia: una popolazione si dice panmittica quando molto grande, chiusa (senza immigrazioni o emigrazioni) e con matrimoni casuali (assenza di selezione matrimoniale). Per motivi statistici la genetica delle popolazioni assume che le popolazioni studiate siano panmittiche. Il genotipo di ciascun individuo deve avere un vantaggio riproduttivo uguale a quello di tutti gli altri. Fattori che possono turbare lequilibrio genetico: Accoppiamento assortativo: gli individui si scelgono tra loro in base al fenotipo (es. per caratteri quali lintelligenza o laltezza) aumenta la variabilit genetica allinterno della popolazione (ci saranno individui molto alti e molto bassi). Consanguineit. Migrazioni. Deriva genica: le frequenze genetiche originali deviano verso nuovi livelli, a causa spesso di episodi accidentali (epidemie, guerre etc.).
Genetica molecolare2 Terminologia genetica moderna: Gene: unit fondamentale della trasmissione ereditaria. Locus: posizione occupata dal gene sul cromosoma. Alleli: un gene pu avere diverse varianti dovute a differenze nella sequenza nucleotidica; si dice allele una variante di un gene. o Allele dominante: allele che viene sempre espresso nel fenotipo del portatore. o Allele recessivo: allele che viene espresso nel fenotipo solo se non presente lallele dominante. o Alcuni alleli non hanno espressione nettamente dominante o recessiva, ma producono un fenotipo intermedio (es. dallincrocio di due piante con fiori bianchi e rossi, pu derivarne una con fiori rosa) o Alleli omologhi: due alleli si dicono omologhi se occupano lo stesso locus in cromosomi omologhi. Omozigote: individuo con una coppia di alleli identici. Eterozigote: individuo con due alleli omologhi differenti. Cellula diploide: cellula che possiede 22 coppie di cromosomi (autosomi) omologhi pi due cromosomi sessuali (eterosomi), in tutto 46 cromosomi. Cellula aploide: possiede 23 cromosomi in tutto, di cui un solo cromosoma sessuale; ha la met del corredo genetico di una cellula diploide. I gameti umani sono aploidi. Mitosi: una cellula si divide a dare due cellule identiche a s. Meiosi: una cellula diploide si divide a formare 4 cellule aploidi, i gameti. Leggi di Mendel Legge della segregazione (o prima legge di Mendel): quando i cromosomi si separano per produrre i gameti, i due alleli omologhi di origine parentale si segregano (separano) in modo che met dei gameti porti un allele, met laltro. Legge dellassortimento indipendente (o seconda legge di Mendel): la distribuzione di ciascuna coppia di alleli nei gameti casuale e indipendente dalle altre coppie di alleli. Geni e DNA DNA e RNA: acidi nucleici, formati da nucleotidi, a loro volta formati da Una base azotata: o Purine: adenina (A), guanina (G). o Pirimidine: citosina (C), timina (T), solo nel DNA, uracile (U), solo nellRNA. Zucchero pentoso: deossiribosio per il DNA, ribosio per lRNA. Gruppo fosfato. Ogni codone (tripletta di nucleotidi) codifica per uno dei 20 amminoacidi che compongono le proteine, tramite lazione dellRNA.
Meccanismi che garantiscono la variabilit genetica nella riproduzione sessuata: Assortimento indipendente dei cromosomi omologhi nella meiosi. Fecondazione casuale spermatozoo-uovo. Crossing over (durante la meiosi).
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Per un maggiore approfondimento, vedi lesame di Genetica.
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Riarrangiamento dei singoli cromosomi: avviene in quattro modi differenti o Delezione (quasi sempre letale) o Duplicazione o Inversione o Traslocazione
Linkage: esiste unimportante eccezione alla seconda legge di Mendel, poich lassortimento dei geni che si trovano sullo stesso cromosoma non indipendente Quanto pi i geni sono vicini, tanto pi sono linked: si muovono insieme durante la meiosi e la formazione dei gameti; pi sono lontani, pi probabile che possano essere separati dal crossing over. Si dice che i geni situati sullo stesso cromosoma appartengono allo stesso gruppo di linkage (il numero dei gruppi di linkage n, il numero aploide, 23 per luomo) Mutazioni genetiche: si tratta di mutazioni casuali dei geni, importanti per levoluzione; la frequenza molto bassa, poich si ha in media una mutazione ogni milione di gameti. Geni regolatori: sono geni soggetti allinfluenza dei fattori ambientali (concentrazione di determinate molecole nel citoplasma), che influenzano lespressione degli altri geni (geni strutturali), in modo che le proteine vengano prodotte solo quando sono necessarie. Il processo di regolazione anche alla base della differenziazione delle cellule (sviluppo di cellule e tessuti specializzati). I geni regolatori sono una prova dellimportanza delle influenze ambientali nel determinare il fenotipo. Mutazioni a carico di geni regolatori possono provocare modificazioni molto vaste. Pleirotropia: capacit di un gene di influenzare pi caratteri fenotipici. Epistasi: capacit di un gene di alterare lespressione fenotipica di un gene situato su un altro locus ( analoga alla dominanza, ma per geni non omologhi). Caratteri poligenici: caratteri fenotipici influenzati da pi geni. Caratteri multifattoriali: caratteri fenotipici controllati da pi geni e dalleffetto dellambiente. DNA non codificante Negli eucarioti, a differenza che per i procarioti, non tutto il DNA codifica per proteine: Esoni: sequenze di DNA che codificano proteine. Introni: sequenze di DNA che non codificano proteine: vengono trascritte in RNA precursore, ma non in mRNA n sono tradotte in aminoacidi, poich vengono eliminati tramite un processo detto splicing. DNA altamente ripetitivo: sequenze di coppie di basi (lunghe 200-300 unit) ripetute migliaia di volte, la cui funzione sconosciuta. DNA debolmente ripetitivo: sequenze di coppie di basi, lunghe 700-1.400 basi, ripetute centinaia di volte e che codificano per lrRNA e per il tRNA. Geni trasponibili (o jumping genes): geni capaci di fare copie di s stessi, che vengono poi inserite in altri segmenti di DNA, modificando cos il messaggio. Tecniche del DNA ricombinante DNA ricombinante: DNA i cui geni, provenienti anche da specie diverse, sono combinati in vitro in una sola molecola. Enzimi di restrizione: enzimi batterici (ne esistono molti tipi) che riconoscono specifiche sequenze di DNA, i siti di restrizione, e tagliano il DNA in frammenti di restrizione. I frammenti di DNA cos ottenuti possono essere inseriti nel DNA di un altro organismo, solitamente un batterio, per studiarne la funzione o per far s che il batterio produca le proteine per cui i geni codificano.
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Identificazione di geni QTL Fino agli anni 80: conflitto tra la genetica molecolare (mendeliana) e la genetica quantitativa (galtoniana): Genetica quantitativa: si era focalizzata sulle variazioni genetiche spontanee e su tratti quantitativi complessi. Genetica mendeliana: si era focalizzata sulle mutazioni di singoli geni, spesso indotte artificialmente in animali come la Drosophila. Dagli anni 90: convergenza tra la genetica molecolare e quella quantitativa per identificare i geni responsabili di tratti quantitativi complessi. QTL (Quantitative Trait Locus, locus per un carattere quantitativo): si tratta di un gene (poligene) che, insieme ad altri QTL, concorre a determinare di un carattere quantitativo complesso I QTL hanno effetto additivo: nella determinazione di un carattere (es. laltezza o il Q.I.) concorrono molti QTL. Ciascun QTL pu spingere in una direzione(es. per unaltezza elevata o scarsa), ma solo la somma di tutti gli effetti singoli determina il carattere. Ciascun QTL ha un effetto piccolo sul carattere. Scopo dellidentificazione dei QTL: Valutazione quantitativa dei singoli genotipi. Comprendere lintera catena (gene-proteina-reazioni chimiche-etc.) attraverso cui ciascun gene influenza il comportamento. Metodi per localizzare la posizione dei singoli geni QTL sui cromosomi: Linkage. Associazione allelica. Metodo del linkage 1. Si osserva la trasmissione attraverso le generazioni (con un albero genealogico molto grande) del carattere di cui interessa trovare i QTL e un carattere di cui conosciamo sia lallele responsabile, sia la sua posizione (marcatore). 2. Se troviamo una correlazione forte tra il carattere studiato e il carattere sonda i geni che determinano i due caratteri sono probabilmente linked. 3. Osservando quanto i due geni (il marcatore e il QTL) sono linked, ovvero quanto statisticamente sono trasmessi insieme e quanto hanno assortimento indipendente, possiamo stimare la distanza tra il marcatore e il QTL in cM (1 cM corrisponde circa ad 1 milione di paia di basi). Pregi: Sono sufficienti solo poche centinaia di marcatori per individuare progressivamente la posizione del QTL. un metodo sistematico Difetti: non un metodo potente, poich non permette di identificare QTL con un effetto piccolo (non osservabile facilmente sul fenotipo); funziona meglio per geni singoli. Questo metodo ha permesso di localizzare i geni responsabili della corea di Huntington, della PKU e dellX fragile.
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Metodo dellassociazione allelica 1. Si osserva lassociazione tra un allele di un gene marcatore, di cui si conosce la posizione cromosomica, e un determinato carattere fenotipico in moltissimi soggetti. 2. Si confronta la presenza dellallele in individui: a. Con alti punteggi per quel carattere. b. Con bassi punteggi per quel carattere. 3. Se lassociazione, misurata statisticamente, forte solo per i soggetti con un punteggio aut alto aut basso per il carattere il QTL individuato (o coincide con lallele o molto vicino ad esso). Pregi: permette di individuare QTL con effetti anche di piccole dimensioni. Difetti: richiede luso di moltissimi marcatori, poich il QTL viene identificato soltanto se coincide col marcatore oppure si trova molto vicino. Due approcci: Approccio estensivo: si usano migliaia di marcatori per rintracciare i QTL su tutto il DNA. Approccio dei geni candidati: si parte da unipotesi teorica sulle posizioni possibili del QTL e si va a verificare. Ha il vantaggio di richiedere molti meno marcatori. Omologia di sintenia Omologia di sintenia: geni specifici che sono associati con il comportamento nei topi, possono essere usati come candidati negli studi con esseri umani, poich quasi tutto il genoma murino simile a quello umano. Lomologia di sintenia consiste nel fatto che alcune parti dei cromosomi murini presentano gli stessi geni nello stesso ordine rispetto ad alcune parti dei cromosomi umani; nel passaggio da topo a uomo le sequenze simili si trovano per su cromosomi differenti.
Ambiente Ambiente: in genetica include tutti i tipi di influenza, esclusa lereditariet; comprende anche eventi prenatali e biologici (come la nutrizione e le malattie). Ambiente condiviso: porzione dellinfluenza ambientale che tende a rendere simili gli individui vissuti nella stessa famiglia. Ambiente non condiviso: porzione dellinfluenza ambientale che tende a rendere diversi gli individui vissuti nella stessa famiglia. Stime dellambiente: Ambiente condiviso: stimabile in diversi modi o Correlazione MZ ereditabilit (o correlazione DZ ereditabilit) o Correlazione tra fratelli adottivi. Ambiente non condiviso: la varianza non spiegata n dallereditabilit, n dallambiente condiviso o 1 (ereditabilit + ambiente condiviso). o Differenze tra gemelli MZ (1 correlazione tra gemelli MZ) Fattori che possono portare a una sottostima dellambiente non condiviso: Ambiente condiviso speciale per i gemelli MZ: per i gemelli MZ lambiente condiviso spinge verso una maggiore somiglianza, soprattutto per caratteri come il Q.I. (g). Questa azione uniformante dellambiente condiviso per non pu essere estesa a tutta la popolazione, poich non agisce su altri tipi di fratelli (es. non per i fratelli adottivi). 13
Accoppiamento assortativo: aumenta la stima dellambiente condiviso, a scapito di quello non condiviso (poich rende pi simili i gemelli DZ).
Ambiente non condiviso Lambiente non condiviso composto da: Diverso comportamento dei genitori con figli diversi (da cui devessere sottratto per leffetto evocativo dei figli sui genitori). Esperienze esterne alla famiglia (es. la compagnia di amici): o Effetto attivo: ciascun figlio sceglie il suo ambiente, anche a seconda del genotipo. o Interazione genotipo-ambiente: ciascun figlio risponde in modo diverso allo stesso ambiente, anche a seconda del suo genotipo. Esperienze casuali. Inoltre eventi apparentemente condivisi dai fratelli (es. divorzio genitori), possono provocare reazioni non condivise, poich ciascun fratello pu reagire in modo diverso, con diversa sensibilit (interazione genotipo-ambiente) Per molti caratteri lambiente condiviso ha un peso molto pi alto di quello condiviso: per molti caratteri la somiglianza tra individui quasi interamente determinata dallereditariet (e non dallambiente condiviso), mentre, anche a parit di patrimonio genetico (come nei gemelli MZ), lambiente condiviso determina grandi differenze. Cos avviene per caratteri quali il peso, lalcolismo e la personalit. Lambiente condiviso ha, per la maggior parte dei fattori, un peso significativo solo nellinfanzia, ma in et adulta diviene trascurabile. Una prova di questo che, se nellinfanzia si riscontra spesso una correlazione tra fratelli adottivi, questa correlazione scompare in et adulta. Correlazione genotipo-ambiente Esiste una correlazione tra genotipo e ambiente quelle che possono sembrare influenze ambientali in realt, in alcuni casi sono un effetto indiretto dei geni. HOME (Home Observation for Measurement of the Environment): losservazione domestica per la misura dellambiente una misura dellambiente domestico che combina osservazione e intervista. La HOME risultata pi correlata coi caratteri di bambini in famiglie non adottive rispetto ai bambini adottati e questo implica che presente uninfluenza dei geni sullambiente. Tre tipi di correlazione tra genotipo e ambiente: Effetto passivo: i figli ereditano dai genitori lambiente familiare; ma i genitori sono correlati geneticamente coi figli. Effetto evocativo: gli individui evocano reazioni nelle altre persone sulla base delle proprie caratteristiche genetiche. Effetto attivo: ciascun individuo responsabile di molte scelte ambientali e costruisce le proprie esperienze. Leffetto passivo il pi importante durante linfanzia, mentre nelladulto assumono pi importanza gli effetti evocativo ed attivo. Esistono tre metodi per individuare le correlazioni genotipo-ambiente: Primo metodo (permette di identificare solo leffetto passivo): si confrontano gli effetti dellambiente nelle famiglie adottive rispetto a quelle non adottive, infatti, nelle famiglie 14
adottive i genitori non condividono il genotipo col bambino e quindi non possono produrre effetto passivo. effetto passivo correlazione famiglia biologica - correlazione famiglia adottiva Secondo metodo (permette di individuare effetto evocativo e attivo): viene studiata la correlazione tra i caratteri dei genitori biologici (che si suppone li trasmettano ai figli) e lambiente allinterno della famiglia adottiva. Questo metodo non ha portato per buoni risultati, poich i caratteri fenotipici dei genitori non sono un buon indice per misurare il genotipo del bambino. Terzo metodo (individua tutti e tre gli effetti): analisi multivariata (model fitting) della correlazione tra una misura dellambiente ed un carattere.
Interazione genotipo-ambiente Sensibilit genetica allambiente. Esempi di interazione genotipo-ambiente: PKU: un chiaro esempio di sensibilit allambiente (alla fenilalanina) dovuta ai geni. Comportamento antisociale: si appurato come i bambini adottati pi a rischio siano quelli che hanno genitori biologici (genotipo) e genitori adottivi (ambiente) che hanno commesso atti criminali; i bambini i cui genitori erano antisociali hanno un corredo genetico che li rende pi sensibili ad un ambiente che favorisce comportamento antisociale. Lereditabilit di alcolismo e depressione pi forte per le donne che non sono sposate rispetto a quelle che lo sono. Negli animali lo studio di Cooper e Zubek del 1958 [vedi] sui topi in labirinto a T quello che meglio mostra uninterazione genotipo-ambiente: lambiente arricchito ha un effetto solo sui ratti stupidi, lambiente impoverito ha un effetto solo sui ratti intelligenti. Vedi anche il modello diatesi-stress nella psicopatologia, per cui gli ambienti a rischio hanno maggior effetto su individui predisposti.
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Studi su animali
Studi di selezione artificiale Esperimenti in labirinto a T Tyron (1920s)
Se si pone un topo allinterno di un labirinto a T come in figura, una volta che questi arriva al punto di scelta B, le probabilit che vada a sinistra o a destra sono uguali; dopo che avr trovato il cibo, per la legge delleffetto (di Thorndike), aumenter la probabilit che si diriga verso la goal box col cibo, nelle prove seguenti. Col ripetersi delle prove, il tempo di percorrenza dalla starting box alla goal box col cibo diminuir. Non tutti i topi sono ugualmente veloci nellapprendere il labirinto: Tyron verific che il carattere capacit di apprendere il labirinto si dispone in modo normale nella popolazione. Selezione artificiale diversificatrice: Tyron selezion due ceppi di topi, incrociando tra loro gli individui agli estremi della distribuzione normale, curandosi di mantenere identiche le condizioni ambientali di crescita dei topi Ceppo di topi stupidi nel labirinto Ceppo di topi intelligenti nel labirinto Tyron concluse che il carattere in questione di tipo poligenico; i ceppi di topi selezionati da Tyron sono ancora oggi disponibili per ricerche. Cooper e Zubek (1958) Cooper e Zubek hanno dimostrato che, bench il carattere studiato da Tyron sia sicuramente influenzato dai geni, esso risente di importanti influenze ambientali. Esperimento: i ricercatori allevarono topi di entrambi i ceppi in un ambiente o particolarmente impoverito, o molto ricco di stimoli. I topi allevati in un ambiente povero ottennero tutti basse prestazioni, indipendentemente dal genotipo; la performance dei topi intelligenti venne ridotta, mentre quella dei topi stupidi rimase costante. I topi allevati in un ambiente arricchito ottennero tutti alte prestazioni, indipendentemente dal genotipo; i topi intelligenti non manifestano alcun miglioramento, mentre quelli stupidi migliorano molto grazie allambiente. Conclusioni: Importanza delle influenze ambientali. Gli effetti di una selezione effettuata in un determinato ambiente non possono essere estesi ad ambienti diversi. In questo caso si ha anche un effetto tetto per i topi intelligenti, che non possono ottenere miglioramenti essendo gi al massimo delle prestazioni, e, analogamente, un effetto pavimento per i topi stupidi, che non possono peggiorare.
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Esperimenti in Open field Broadhurst (1950s) I ratti sono in natura neofobici, ovvero temono le situazioni nuove. La prova dellopen field consiste nel porre un ratto al centro di unampia gabbia: pi il ratto angosciato, pi defeca; meno il ratto angosciato, prima inizia ad esplorare lambiente. Selezione artificiale diversificatrice: vengono selezionati due ceppi di ratti Ceppo reattivo (emotivo): defeca e non esplora. Ceppo non reattivo (non emotivo): defeca poco ed esplora prima. La possibilit di selezione artificiale dimostr che il carattere controllato geneticamente. Variazioni sistematiche (sperimentali) dellambiente di crescita che non hanno avuto effetto: Effetto della madre: verific se i topi reattivi o non reattivi fossero tali per fattori ambientali legati alla madre e non ai geni (crescere con una madre reattiva rende reattivi?) i ratti allevati da madri del ceppo diverso, non manifestarono differenze rispetto agli altri. Ambiente uterino: per verificare limportanza dellambiente uterino, vennero fatti accoppiare esemplari dei due ceppi diversi, in modo che i figli fossero geneticamente uguali (in termini statistici) in quanto a reattivit, avendo met corredo reattivo, met non reattivo (il carattere autosomico) non fu rilevato alcun effetto tra i ratti nati da madri reattive e i ratti nati da madri non reattive3. Variazioni sistematiche dellambiente di crescita: se i ratti del ceppo reattivo (emotivo) vengono allevati in un ambiente molto ricco e sono manipolati di frequente crescono meno emotivi e pi propensi ad esplorare. Risultati: si concluse che il carattere reattivit controllato da un sistema poligenico additivo (poich per stabilizzare i due ceppi sono necessarie parecchie generazioni), ma che non per questo esente da influenze ambientali. Hall (1971) Vennero posti in un open field i topi del ceppo CBA: Se il pavimento bianco bassa esplorazione. Se il pavimento nero alta esplorazione. Si sarebbe tentati di concludere, erroneamente, che lintensit della paura nei topi sia determinata dalla stimolazione visiva. Fu condotto lo stesso esperimento con topi albini del ceppo RAP non furono riscontrate differenze nellesplorazione al variare del colore del pavimento. Conclusioni: non possibile generalizzare i risultati ottenuti su un ceppo di animali ad altri ceppi o ad altre specie, poich linterazione tra genotipo e ambiente pu essere complessa. Ipotesi recenti: la paura Si verificato che i topi appartenenti a ceppi reattivi (emotivi) nel test dellopen field sono anche lenti nellapprendimento di un comportamento di evitamento di una scossa elettrica: queste osservazioni fanno pensare che gli individui reattivi potrebbero essere pi paurosi, ovvero la loro reazioni di paura potrebbe essere pi intensa.
Si hanno per differenze se, crescendo, i soggetti vengono allevati dalle stesse madri: i soggetti ibridi allevati da madre reattive sono pi reattivi di quelli allevati da madri non reattive, pur avendo lo stesso corredo genetico.
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Questa ipotesi stata confermata anche da altre osservazioni: nei ceppi paurosi stata individuata una maggiore attivit delle ghiandole surrenali, che producono adrenalina e regolano la risposta di stress. Studi sulladdomesticamento di volpi Per comprendere come gli uomini primitivi abbiano originariamente addomesticato i cani a partire dai lupi, una specie ostile agli uomini, in Russia sono state svolte ricerche sulle volpi. Bench le volpi siano in natura diffidenti nei confronti degli uomini, i ricercatori, tramite la selezione artificiale del carattere docilit, sono riusciti a selezionare volpi amichevoli verso luomo in 40 generazioni. Oggi quelle volpi sono diffuse in Russia come animali da compagnia.
Analisi di singoli geni Lanalisi di singoli geni consiste nellanalizzare mutazioni genetiche, spontanee o indotte, in modo da individuare lazione di geni singoli sul comportamento. Analizzare lazione di singoli geni importante perch rende pi facile risalire al percorso attraverso il quale i geni influenzano il comportamento: gene modificazione biologica, anatomica o fisiologica modulo comportamentale. Nelluomo: studio a posteriori di anomalie spontanee, come per la PKU. I casi studiati sono pochi, poich spesso le mutazioni genetiche sono incompatibili con la vita. Negli animali: le mutazioni vengono indotte attraverso agenti chimici o fisici. Animali pi studiati: Batteri: il comportamento studiato molto semplice, lavvicinamento o allontanamento da determinate sostanze, che avviene mediante il movimento dei flagelli; le varianti di questo comportamento semplice, individuate su base genetica, sono molte. Caernorhabditis elegans (verme cilindrico): un piccolo verme, composto da 959 cellule, di cui 302 sono nervose; stato il primo animale di cui stato sequenziato il genoma ed ben noto lo schema elettrico di tutte le 302 cellule nervose. Zebrafish: interessante poich un vertebrato; inoltre possibile osservare le prime fasi dello sviluppo embrionale, poich gli embrioni non sono nascosti nel corpo della madre e sono trasparenti. Topi e ratti. Drosophila [vedi sotto]. Mutazioni nella drosophila La drosophila il moscerino dellaceto; la sua mappa cromosomica nota da molti anni per via della presenza, nelle ghiandole salivari, di cromosomi giganti. Sono note diverse mutazioni: Rispetto alla luce (fototassi): esistono ceppi fotofobici, che anzich avvicinarsi alle fonti luminose (come i normali fotofili), tendono ad allontanarsi. Rispetto alla gravit (geotassi): se posti in un labirinto con una serie di scelte, alcuni individui tendono a muoversi verso lalto, altri verso il basso. Rispetto allaccoppiamento: o Mutanti stuck (appiccicati): non riescono a staccarsi dalla femmina dopo i normali 20 minuti di accoppiamento. o Mutanti coitus interruptus: cessano laccoppiamento dopo soli 10 minuti. 18
Rispetto al colore del corpo: normalmente il colore marrone, ma esistono ceppi di diverso colore, ceppi yellow e black.
Mosaici genetici: Nella Drosophila possibile creare mosaici genetici, ovvero individui che hanno una mutazione solo in alcune cellule dellorganismo; in questo modo possibile individuare le cellule in cui un determinato gene svolge la sua funzione. Mutanti yellow e black, un caso di pleirotropismo I mutanti yellow e black hanno un successo riproduttivo inferiore agli altri individui; a prima vista si potrebbe, erroneamente, pensare che la ragione dellinsuccesso sia il diverso colore del corpo: i risultati per sono gli stessi anche se i soggetti si accoppiano al buio. Siamo invece di fronte a un caso di pleirotropismo: lo stesso gene che codifica per il colore, influenza negativamente la capacit dei soggetti di battere velocemente le ali; poich durante il corteggiamento le femmine selezionano gli individui che capaci di battere velocemente le ali, il loro successo riproduttivo risulta inferiore. Questa una prova del fatto che i geni non codificano per comportamenti, ma solo per proteine ed enzimi; in questo caso, lo stesso enzima che codifica per la pigmentazione della pelle, provoca anche unanomalia, muscolare o nervosa, nella capacit di battere le ali. Rothenbuhler (1964), il caso delle api igieniste Esistono due comportamenti differenti in relazione alla pulizia dellalveare: Api igieniste: in alcuni alveari le api operaie gettano allesterno le larve morte, dopo averne aperto le celle. Api non igieniste: in altri alveari nessunape esegue questa operazione di pulizia. Rothenbuhler incroci individui igienisti con individui non igienisti: I generazione: tutti gli individui sono non-igienisti il carattere determinato geneticamente e il tratto non igienista dominante su quello igienista. Attraverso diversi incroci dimostr che il comportamento controllato da due geni separati (non linked, situati su due cromosomi diversi): o Gene U (uncap): gene che provoca il comportamento di apertura delle celle. o Gene R (remove): gene che spinge le api a rimuovere le larve. Possibili incroci: Api uurr: sono igieniste. Api UURR, UuRR, UURr, UuRr: sono non igieniste. Api UUrr e Uurr: se trovano una larva morta fuori dalla cella, la rimuovono, ma non aprono le celle. Api uuRR e uuRr: aprono le celle, ma poi non rimuovono le larve morte. Questi esperimenti dimostrano inequivocabilmente che un comportamento apparentemente complesso come quello igienista, che potrebbe sembrare una caratteristica psicologica, determinato in larghissima misura da due soli geni, ben determinati. Thiessen, studi sui topi (1970) Il genoma dei topi molto conosciuto: sono noti molti loci e alleli. Thiessen sottopose a lunghe serie di prove animali che differivano per un solo gene, precedentemente identificato in base agli effetti anatomici o fisiologici (es. colore del manto), allo scopo di evidenziare quali fossero i comportamenti influenzati da quel gene. 19
Gene dellalbinismo: ha diversi effetti sul comportamento (in 20 casi su 41 esaminati) Diminuisce la sensibilit allinclinazione del piano. Diminuisce lattivit in presenza di luce bianca (ma non se la luce rossa). Aumenta la tendenza ad avvicinarsi a stimoli olfattivi. Studi successivi su molti geni: Il 70% dei geni esaminati ha una qualche influenza sul comportamento. I geni che influenzano il comportamento sono generalmente specifici, ovvero influenzano un solo comportamento. Bovet e Oliverio (1969) Hanno studiato la capacit di apprendimento di evitamento (capacit di evitare una scossa elettrica attraverso vari comportamenti) in ceppi di topi inbred: risultato che i diversi ceppi hanno una velocit di apprendimento differente lapprendimento di evitamento influenzata geneticamente. Furono evidenziate differenze anche nel rapporto genotipo-ambiente: alcuni ceppi ottenevano prestazioni migliori se le prove erano distanziate nel tempo, altri se erano ravvicinate.
Tecniche mendeliane Tecniche che permettono di collegare un fenotipo comportamentale specifico alla segregazione di un numero limitato di geni e di evidenziare le vie biochimiche attraverso cui i geni agiscono. Consistono nellincrociare linee pure (individui omozigoti per un carattere) tra di loro ed analizzare le generazioni successive. Convulsioni audiogeniche nel topo Collins e Fuller (1968) Convulsioni audiogeniche: alcuni ceppi di topi, se esposti a suoni intensi e acuti, dapprima corrono sempre pi velocemente, poi sono soggetti a convulsioni, prima cloniche, poi toniche, e infine muoiono per asfissia (le convulsioni toniche impediscono la respirazione). I ricercatori hanno incrociato un ceppo di topi suscettibile (DBA 2J) e un ceppo refrattario (C57BL/6J) alle convulsioni: Prima generazione (F1): tutti refrattari. Seconda generazione (F2): ricompare la suscettibilit, nel 25% dei topi. F1 accoppiata con ceppo suscettibile (DBA 2J): 50% suscettibili, 50% refrattari. F1 accoppiata con ceppo refrattario (C57BL/6J): 100% refrattari Conclusioni: il carattere suscettibilit legato a un singolo gene recessivo. Topi refrattari C57BL/6J: sono AA. Topi suscettibili DBA 2J: sono aa. F1: sono tutti Aa. F2: 50% Aa, 25% AA, 25% aa. Queste conclusioni non sono valide in assoluto, ma solo allinterno di questa situazione sperimentale e con questi ceppi di topi: se variano i ceppi o le condizioni sperimentali, possono entrare in gioco anche altri geni. Ginzburg (1967) Anchegli studi le convulsioni audiogeniche nei topi, scoprendo di pi sui percorsi biochimici attraverso cui i geni esplicano la loro funzione. 20
Scopr che la suscettibilit alle convulsioni era codificata da due geni che segregavano in modo indipendente: Gene A: associato ad unazione enzimatica sulla trifosfatasi nellippocampo; unalterazione di questo gene determina lipersensibilit. Gene B: associato alle reazioni di alcuni ceppi sensibili allacido glutammico: se si somministra acido glutammico ai topi sensibili, questo pu ridurre le convulsioni, ma questa procedura funziona solo in alcuni ceppi di topi, non in altri, a seconda del gene B. Conclusioni: le sostanze terapeutiche, i farmaci, interagiscono col patrimonio genetico dellindividuo; nessun farmaco ha lo stesso effetto su tutti gli individui. Richiami di corteggiamento nei grilli (Bentley, 1972) I grilli maschi producono un canto di richiamo particolare, sfregando le ali: il canto serve per comunicare agli altri individui che lindividuo che lo emette un maschio adulto di una data specie e che possiede un territorio; questa informazione utilizzata dalle femmine per localizzare un partner adatto. Il canto molto complesso, basato su precisi parametri temporali, che i maschi devono controllare con precisione. Ogni sottospecie di grillo possiede il suo particolare canto: bench i grilli siano tutti appartenenti alla stessa specie (sono tutti interfertili), si accoppiano solo con i grilli che emettono il loro specifico canto. Se si mettono due grilli in provetta, questi si accoppiano anche se non sono della stessa sottospecie (non hanno lo stesso canto): il canto degli ibridi di prima generazione Ha caratteristiche temporali intermedie rispetto a quelle dei genitori. molto variabile tra i diversi figli. Questo fa pensare che il carattere sia poligenico, controllato da pi geni che segregano indipendentemente. Conclusioni: un comportamento complesso come il canto dei grilli, di cui si potrebbe pensare che abbia base sociale, determinato geneticamente.
Analisi delle interazioni genotipo-ambiente Consiste nello studiare sistematicamente le interazioni tra il genotipo e lambiente, anche senza fare riferimento a geni specifici. A differenza delle altre tecniche ha il vantaggio di poter essere impiegata anche su caratteri poligenici complessi. Studio sugli ormoni sessuali (Vale, Ray e Vale, 1972) Indipendentemente dal sesso biologico, nei mammiferi lesposizione ad ormoni sessuali nel periodo pre e neo-natale ha effetti permanenti sullorganizzazione cerebrale Femmine: non sono esposte agli ormoni sessuali in et neonatale in et adulta hanno una secrezione ormonale ciclica. Maschi: sono esposti agli ormoni sessuali in et neonatale in et adulta hanno una secrezione ormonale continua. Nei mammiferi, allinterno di una stessa specie e di uno stesso ceppo di individui, i maschi sono sempre pi pesanti e pi aggressivi delle femmine, bench esistano ceppi pi aggressivi e ceppi meno aggressivi. Esperimento: vennero somministrati artificialmente ormoni nei ratti in et neonatale Femmine che ricevono ormoni sessuali in et neonatale, in et adulta manifestano caratteristiche fisiche e comportamentali maschili (peso, aggressivit).
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Maschi castrati con agenti chimici, e che quindi nel periodo neonatale non sono esposti agli ormoni, alla pubert manifestano caratteristiche fisiche e comportamentali femminili. Le differenze di aggressivit tra ceppi diversi permangono inalterate anche in seguito al trattamento ormonale, il che indica che il comportamento aggressivo influenzato non solo dallambiente, ma anche geneticamente.
Conclusioni: esiste unintensa interazione tra genotipo e ambiente e nessuno dei due fattori pu essere ritenuto lunico responsabile degli effetti osservati. Studi successivi hanno dimostrato che le influenze genetiche sullaggressivit sono legate al cromosoma Y (si visto come laggressivit venisse ereditata prevalentemente per via paterna); nei ceppi aggressivi non si evidenzia un aumento di testosterone circolante, ma si ipotizza che il geni abbiano unazione sensibilizzatrice al testosterone.
Sociobiologia Sociobiologia: scienza che studia le basi genetiche del comportamento sociale negli animali. I tentativi di applicare la sociobiologia alluomo sono falliti, poich la societ umana deriva anche da un substrato culturale (lo sviluppo culturale di Vygotskij). Fitness globale e altruismo Nella teoria di Darwin si parla del concetto di fitness (adattamento allambiente): lindividuo che pi in grado di adattarsi allambiente ha un vantaggio riproduttivo rispetto agli altri individui e trasmette pi facilmente il proprio genotipo alle generazioni successive. In una popolazione tendono ad aumentare i caratteri che incrementano la fitness. Comportamenti come laltruismo riducono la fitness individuale di chi li compie: come possono esistere? Perch non si sono estinti (essendo presumibilmente selezionati a sfavore)? Fitness globale: Hamilton ha proposto il concetto di fitness globale, partendo da tre osservazioni: 1. Fitness dellindividuo = frequenza dei suoi geni nella generazione seguente. 2. I geni di un individuo sono condivisi con altri individui, proporzionalmente al grado di parentela. 3. Negli organismi diploidi ogni individuo condivide met dei propri geni coi genitori, i fratelli e i figli. Fitness globale (di un comportamento) = somma della fitness personale dellindividuo e degli effetti che provoca sulla fitness di tutti i suoi parenti. Kin selection (selezione di parentela): possibile accrescere la propria fitness indirettamente, favorendo la fitness dei parenti. pi conveniente salvare la vita (e permettere la riproduzione) di molti individui imparentati piuttosto che salvare la propria vita, p.es. se un individuo salva la vita a tre parenti di primo grado, ma perde la vita, la sua fitness globale maggiore rispetto alla situazione in cui sceglie salvare la propria vita. Esempi di kin selection: Individui che emettono segnali di allarme allavvicinarsi di un predatore, mettendosi per pericolosamente in evidenza. Api operaie: rinunciano ad avere una propria prole. Comportamento parentale: i genitori riducono le proprie possibilit di generare nuovi figli per accudire e proteggere i figli gi nati. 22
Altruismo: per definizione una azione che avvantaggia chi la riceve, ma ha un costo per chi la esegue. Laltruismo spesso solo ad un livello apparente; al livello genetico c un sostanziale egoismo, se lindividuo che mette in atto un comportamento altruista aumenta la probabilit di trasmettere copie dei suoi geni alle generazioni successive. La fitness globale dellindividuo infatti risulta dalla fitness individuale (che viene diminuita dallazione altruista) a cui si somma la fitness di quella parte di corredo genetico che laltra persona, un parente, condivide col soggetto. Altruismo reciproco: scambio di comportamenti altruistici da parte di individui non imparentati (es. pesci pilota, pesci che puliscono i denti di pesci pi grandi). Avviene soprattutto in specie d livello filogenetico elevato e di alta integrazione sociale, in cui i soggetti si riconoscono individualmente (e quindi non possono barare, non restituendo i favori): primati e grandi predatori, che praticano caccia cooperativa (licaoni, lupi, leoni). Imenotteri Eusocialit: una specie pu dirsi eusociale solo se 1. Pi individui della stessa specie cooperano nelle cure alla prole. 2. Vi una divisione riproduttiva delle funzioni: individui sterili eseguono particolari compiti a vantaggio di individui fertili. 3. Le generazioni si sovrappongono, almeno parzialmente (no morte dei genitori prima della nascita dei figli), e cooperano. Solo due ordini di insetti sono eusociali: Isotteri (termiti): sono tutti eusociali. Imenotteri (formiche, api e vespe): sono presenti vari tipi di socialit, da specie solitarie, a specie subsociali, sociali ed eusociali. Sistema apodiploide negli imenotteri: Femmine: corredo cromosomico diploide. Maschi: corredo aploide (nascono da uova non fecondate, per partenogenesi). I coefficienti di parentela degli imenotteri i sono diversi da quelli delle specie diploidi: Coi genitori: 50%. Coi figli: 50%. Fratelli: 25% (i fuchi infatti non hanno padre e ricevono dalla madre il 50% dei suoi geni la probabilit di condividerli con le sorelle del 25%). Sorelle: 75% (la regina viene fecondata una sola volta, quindi ogni sorella riceve lo stesso corredo paterno, che determina una somiglianza di +50%, pi met del corredo materno, che determina una somiglianza di +25% con le altre sorelle). Api Esistono diverse specie di api: Specie asociali: il solo evento sociale la fecondazione. Specie subsociali: le madri hanno rapporti solo con la prole. Specie semisociali: vi una parziale divisione dei compiti (alcune femmine, le operaie, procacciano il cibo, altre, le regine, si riproducono). Specie eusociali: lattribuzione di una femmina ad una determinata casta (regina o operaia) determinata sin dalla fine della fase larvale. Apis mellifera: la comune ape, che possiede una struttura eusociale complessa 23
Esistono due caste di femmine ed una sola di maschi (fuchi) o Regina: ape geneticamente identica alle operaie, diviene regina in quanto nutrita dalla nascita di pappa reale ed posta in celle pi grandi; enorme, non in grado di volare ed ha come unico compito la deposizione delle uova; si riproduce una sola volta nella vita e fonda una nuova colonia. o Operaia: non si riproduce; nel corso dello sviluppo ricopre diverse funzioni. o Fuco: non partecipa ad alcuna attivit dellalveare ed ha come unico scopo portare i geni della propria colonia a regine vergini di altre colonie. Fitness globale ed eusocialit: negli imenotteri quindi il comportamento eusociale aumenta la fitness globale degli individui: unoperaia massimizza la propria fitness non generando dei figli (favorirebbe solo il 50% dei suoi geni), ma accudendo le sorelle, perch cos favorisce la sopravvivenza del 75% del proprio patrimonio genetico per ogni sorella.
Formiche Le formiche sono imenotteri e, come le api, hanno un sistema cromosomico apodiploide. Gli interessi della regina e delle operaie sono differenti a seconda del sesso della prole Regina: ha una correlazione genetica di 0,5 coi figli, sia maschi, sia femmine interessata alla sopravvivenza di entrambi i sessi. Operaie: hanno una correlazione genetica di 0,75 con le altre femmine e solo dello 0,25 coi fuchi il loro interesse genetico che la prole della regina sia composta per di femmine e per solo da maschi. Cura delle larve nelle diverse specie: In alcune specie di formiche la cura delle larve affidata a formiche schiave, provenienti da altri formicai e che non hanno alcuna correlazione genetica coi membri della colonia schiavista non hanno alcun interesse a favorire un sesso pi di un altro si hanno tanti individui maschi quante femmine (prevalgono gli interessi riproduttivi della regina). In alcuni formicai laccudimento delle larve affidato alle operaie in questi formicai le operaie fanno in modo che sopravvivano larve di entrambi i sessi, ma con un rapporto 3 : 1 a favore delle femmine. Investimento parentale e conflitto genitori-prole In molte societ animali si hanno differenze nelle strategie riproduttive dei maschi e delle femmine: La femmina investe nei figli molte pi energie rispetto ai maschi; linvestimento parentale arriva a compromettere spesso la possibilit di avere altri figli. I maschi entrano in competizione per laccesso alle femmine, che scelgono con chi accoppiarsi; questo avviene poich, siccome le femmine dedicano molte risorse ai figli e quindi hanno la possibilit di fare pochi figli: divengono una risorsa limitante per i maschi. I maschi massimizzano la fitness avendo quanti pi figli possibile. Differenze di interesse genitore figlio: conflitto Genitore: il suo interesse quello di dividere le proprie cure tra i figli concludendole al pi presto, in modo da poter avere altri figli. Figlio: il suo interesse quello di assicurarsi la maggior quantit possibile di cure parentali, anche se questo non adattivo per il genitore. In termini evoluzionistici il conflitto si risolve sempre a favore dei genitori: i geni che riducono la fitness della madre nelle interazioni con la prole vengono selezionati a sfavore e non possono diffondersi, nonostante il vantaggio della prole stessa. Manipolazioni parentali:
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I genitori distribuiscono le cure parentali a tutti i figli, in modo tale che questi possano tutti sopravvivere e riprodursi. Limitazione/interruzione delle cure parentali verso alcuni figli quando le risorse divengono insufficienti; uccisione di alcuni figli, anche per darli in nutrimento ad altri. Fare in modo che alcuni figli siano temporaneamente o permanentemente sterili, in modo che contribuiscano alle cure degli altri.
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Capacit cognitiva
Storia della misurazione dellintelligenza Innatismo e ambientalismo nella storia Inizi 900: negli U.S.A. si ha una nuova ondata di immigrazione, soprattutto delle popolazioni del Mediterraneo; la reazione di rigetto verso i nuovi immigrati, spesso poverissimi, porta anche la comunit scientifica a credere che gli immigrati avessero un Q.I. basso, per fattori genetici, e fossero geneticamente portati per la criminalit. 1930s, Con il comportamentismo si ha una reazione alla concezione innatista, che porta per ad un ambientalismo totale, che spinge a negare qualsiasi influenza dei fattori genetici sulle capacit intellettive. 1960s, Sotto Kennedy gli U.S.A. stanziano grandi investimenti per stimolare le capacit di bambini con basso Q.I. La maggior parte di questi bambini era nera. 1969, Arthur Jensen pubblica una ricerca, basata sullesame della letteratura scientifica precedente, in cui sostiene che: 1. Tra bianchi e neri americani vi era una differenza di Q.I. superiore a 15 punti. 2. Tale differenza era dovuta a fattori genetici. 3. In quanto genetica, essa non era modificabile da interventi ambientali. Questo articolo fu preso come la prova scientifica che i programmi per il recupero di bambini con basso Q.I. erano uno spreco di denaro pubblico. Critiche a Jensen: 1. probabile che ci fosse una differenza consistente di Q.I. tra bianchi e neri 2. anche teoricamente possibile che questa differenza avesse una qualche origine genetica, bench sia molto pi probabile che essa derivasse da uno svantaggio socio-cultuale. 3. La terza affermazione di Jensen completamente errata, deriva da una confusione tra genotipo e fenotipo: il Q.I. un fenotipo e quindi , per definizione, influenzato dallambiente. Inoltre dimostrato come interventi ambientali possano provocare grandi miglioramenti sul fenotipo (vedi il caso della PKU). Oggi: definizione di intelligenza Definizioni comuni di intelligenza: Lintelligenza la capacit di adattarsi alla vita. Lintelligenza la capacit di rispondere adattivamente alle situazioni problematiche. Lintelligenza la capacit misurata dai test intellettivi (definizione circolare) Q.I. = et mentale / et cronologica; basato sulla distribuzione normale. Non esiste una definizione soddisfacente di intelligenza: dicendo che lintelligenza il Q.I. (definizione operativa) non si fa altro che darne una definizione circolare (il Q.I. infatti per definizione una misura dellintelligenza). Il Q.I. per correlato con alcuni aspetti che appartengono ad una definizione intuitiva di intelligenza, come il successo scolastico e lavorativo. comunque errato considerare Q.I. e intelligenza come sinonimi. Tipi di test: Test dintelligenza generale: Standford-Binet, W.A.I.S., Wechsler-Bellavue, W.I.S.C. Test di abilit speciale: test che misurano una sola attitudine (es. alla musica, alla creativit) 26
Problema della cultura: non possibile confrontare tra loro soggetti appartenenti a culture differenti, (come i bianchi e i neri negli U.S.A.), poich tutti i test di intelligenza risentono di problemi culturali. Anche i test culture free risentono dellinfluenza di esperienze pregresse.
Capacit cognitiva generale (g) Modello psicometrico: modello secondo cui le capacit cognitive sono organizzate gerarchicamente 1. Capacit cognitiva generale o g (scoperta da Spearman, 1904). 2. Capacit cognitive specifiche: capacit spaziale, memoria, velocit di elaborazione delle informazioni etc. 3. Test specifici Capacit cognitiva generale (g): Il fattore g pu essere visto come la media delle correlazioni tra tutti i test particolari: la prestazione a test diversi infatti in una certa misura correlata positivamente e alcuni test sono pi correlati tra loro che altri (es. le capacit spaziale e verbale). Il fattore g spiega il 40% della varianza tra i diversi test, ma la maggior parte della varianza dei test specifici indipendente da g. un buon predittore del successo, inteso come livello di educazione e il tipo di lavoro. Ha alta stabilit a lungo termine dopo linfanzia. Lereditariet di g Correlazioni Q.I. nei parenti Gemelli MZ allevati insieme: 85% (attesa 100%4) Gemelli MZ separati alla nascita: 75% (attesa 100%)5 Gemelli DZ allevati insieme: 60% (attesa 50%) Parenti di primo grado (genitori e figli, fratelli): 45% c.a. (attesa 50%) Parenti di primo grado separati precocemente per adozione: 24% (attesa 50%) Fratelli adottivi: 32% (attesa 0%)
ambiente condiviso 25% ambiente non condiviso 15% Fattori genetici 50% errore 10%
Fattori genetici ambiente condiviso ambiente non condiviso errore
La correlazione attesa quella che si avrebbe se lereditabilit fosse il 100% (massima influenza dei fattori genetici). Questo dato, molto superiore alla ereditariet calcolata con altri studi, probabilmente dovuto al fatto che il peso dei fattori genetici cresce nel corso dello sviluppo; il ristretto campione di gemelli MZ separati alla nascita infatti, costituito per lo pi da adulti, mentre gli altri campioni sono costituiti prevalentemente da bambini.
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Ereditabilit I fattori genetici incidono per circa la met sul Q.I., ma questo non implica limmodificabilit del Q.I.; si tratta di un carattere poligenico complesso. Fattori genetici e ambientali non hanno effetto additivo, ma interagiscono in modo complesso. I risultati ottenuti sono validi per il solo campione della ricerca e non sono possibili confronti con popolazioni statisticamente differenti; questo per la stessa definizione di Q.I., che fa riferimento alla distribuzione normale allinterno di una determinata popolazione. Influenze ambientali Limportanza dellambiente condiviso si deduce da: Correlazione del 32% tra fratelli adottivi (attesa 0%) Correlazione tra genitori adottivi e figli adottivi del 19% Le correlazioni tra parenti che vivono insieme sono maggiori di quelle dei parenti separati da unadozione. Lambiente condiviso ha pi peso per i gemelli (MZ e DZ) rispetto ai fratelli normali (poich condividono lo stesso utero ed hanno la stessa et) Studi sui bambini istituzionalizzati e sulle adozioni: I bambini istituzionalizzati hanno in media un Q.I. di 80. Dopo ladozione il Q.I. pu incrementare in misura diversa a seconda del livello socioeconomico della famiglia adottiva: o Livello socioeconomico basso Q.I. medio = 85. o Livello socioeconomico medio Q.I. medio = 90 o Livello socioeconomico alto Q.I. medio = 100 I bambini che vivono la prima parte della loro vita in situazioni di grave deprivazione, ma che sono sottoposti a miglioramenti ambientali, hanno un incremento del Q.I. dellordine di 30-50 punti! Possibili fonti di errori Accoppiamento assortativo: laccoppiamento degli individui non casuale, ma gli individui tendono a scegliersi tra loro, soprattutto in base ad alcuni fattori. Laccoppiamento assortativo maggiore per g rispetto a tutti gli altri caratteri noti: i coniugi sono correlati per circa il 40% in quanto a g; in realt probabile che le persone si scelgano in quanto a livello culturale, ma questo correlato per il 60% a g. Varianza genetica non additiva: bench la maggior parte della varianza genetica di g sia additiva, sembra che una parte di questa non lo sia, per fattori come dominanza. Casi di inincrocio (come gli accoppiamenti tra cugini) mostrano un abbassamento del Q.I. per laumento di geni recessivi.
Variazioni del peso dei fattori genetici e ambientali nel corso dello sviluppo Linfluenza del genotipo nella determinazione di g aumenta nel corso dello sviluppo. Studi di adozione: o La correlazione coi genitori biologici aumenta nel corso dello sviluppo. o La correlazione coi parenti adottivi diviene nulla nel corso dello sviluppo. Anche la correlazione tra genitori biologici e figli che vivono insieme aumenta nel corso dello sviluppo.
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Questo avviene probabilmente perch Le influenze ambientali hanno pi peso su un bambino rispetto ad un adulto: o Nel bambino contano molto i genitori, gli insegnanti etc. o Ladulto pi autonomo nelle sue scelte culturali adulti con una predisposizione genetica ad alti valori di g si mantengono pi attivi leggendo e pensando di pi. Il peso dellambiente condiviso sembra decrescere nel corso dello sviluppo, a vantaggio dellereditariet. Tenendo conto di questi fattori, stata calcolata lereditariet in uno studio con gemelli MZ e DZ over 60 e si ottenuto un valore altissimo, circa l80%! Se la correlazione tra fratelli adottivi in fanciullezza molto alta (32%), studi con fratelli adottivi pi vecchi hanno trovato una correlazione quasi nulla (3%). I due momenti fondamentali in cui si hanno variazioni nellespressione dei geni sono: Passaggio dalla prima infanzia alla fanciullezza (2 anni): sviluppo del linguaggio e aumento della capacit cognitiva. Passaggio dalla prima fanciullezza alla media fanciullezza (7 anni) Bench la maggior parte del patrimonio genetico codifichi per la continuit, soprattutto in questi passaggi cruciali, si hanno effetti genetici nuovi che codificano per il cambiamento.
Identificazione di QTL nella determinazione di g Se si scopriranno molti QTL associati con g, sar possibile stabilire cosa sia g (che per ora solo un costrutto statistico). Sono in corso tentativi di identificare singoli QTL responsabili dellereditabilit di g: Gene per la PKU: sembra che gli individui portatori sani della PKU (eterozigoti) abbiano un Q.I. leggermente inferiore alla media. Gene apo-E (gene correlato con lAlzheimer): associato a un maggior declino cognitivo anche negli anziani sani. Metodo dellassociazione allelica: Lapproccio con geni candidati ha prodotto risultati non confermati in studi successivi. Si sta procedendo ad unanalisi massiccia dellintero genoma, utilizzando mappe di marcatori molto dense.
Capacit cognitive specifiche Capacit verbali e spaziali, memoria, velocit di percezione Hawaii family study of cognition (De Fries, 1979): il pi ampio studio sulle capacit cognitive specifiche; le capacit cognitive specifiche sono state misurate mediante test differenti. Capacit verbali e spaziali sono quelle che presentano maggior familiarit. Memoria e velocit di percezione (comparazioni numeriche) familiarit minore. Sono inoltre state riscontrate importanti differenze: Differenze di familiarit tra gruppi etnici differenti (che ricorda come la validit esterna degli studi genetici sia limitata). Differenze di familiarit tra i diversi test.
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Conclusioni: Ereditabilit: o Capacit verbali e spaziali hanno maggiore ereditabilit rispetto a velocit di percezione e memoria. o Il peso dei geni aumenta nel corso dello sviluppo. Ambiente condiviso: da studi su adozioni si stimata una bassa influenza dellambiente condiviso (scarsa somiglianza tra genitori e figli adottivi e tra fratelli adottivi). Velocit di elaborazione delle informazioni Viene misurata attraverso compiti semplici, che devono essere svolti nel minor tempo possibile; vengono misurati i TR, dai quali, tramite metodo sottrattivo, si giunge alla velocit dellelaborazione. Test di Stenberg: vengono presentate una, tre o cinque figure, poi una figura target; il soggetto deve decidere se il target era gi presente nelle cinque figure. Corrispondenza delle lettere di Posner: vengono presentate coppie di lettere che possono essere uguali o differire tra loro (o per lettera diversa, es. A-B, o per forma, es. A-a, o per entrambi, es. A-b); il soggetto deve stabilire se sono esattamente uguali o diverse. Risultati: queste misure presentano ereditabilit (c.a. 50%), ma correlano per il 40% con g, risultato che conferma la bont di g come indice generale di capacit cognitiva. Analisi genetica multivariata Sono stati proposti tre modelli: Modello bottom-up: i geni hanno influenza solo sui livelli inferiori (sui processi elementari di elaborazione); se si controllasse (parzializzasse) linfluenza genetica sui processi elementari, non si riscontrerebbe nessuninfluenza genetica specifica su g. il peggiore. Modello top-down: i geni hanno influenza solo su g, che a sua volta influenza i processi elementari di elaborazione; se si parzializzasse linfluenza dei geni su g, non si riscontrerebbe nessuninfluenza genetica specifica sui processi elementari. Il modello topdown si adatta meglio ai dati del modello bottom-up. Modello level-of-processing: modello pi plausibile, che unisce i modelli top-down e bottom-up, dicendo che i geni agiscono a tutti i livelli in modo differente e specifico. Il modello level of processing quello che si adatta meglio ai dati, essendo state rilevate influenze genetiche particolari per ogni livello di elaborazione, dai pi bassi ai pi alti. sorprendente per come gli effetti genetici sul cervello tendano ad essere di ordine molto generale, poich capacit molto diverse risultano associate tra loro (e associate a g), in contrasto con una visione modularista del cervello, come composto da tante capacit specifiche e separate. QTL e capacit cognitive specifiche Poich le capacit cognitive specifiche siano caratteri poligenici, possibile che gli stessi QTL siano responsabili sia della variabilit normale nella popolazione, sia (se spingono in numero maggiore verso una determinata direzione) di patologie come la dislessia e la demenza, che sarebbero situate lungo un continuum rispetto alla normalit.
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Ritardo mentale
Ricerche sul ritardo mentale Esistono diverse forme di ritardo mentale: Lieve (Q.I. da 50 a 70) Moderato (Q.I. da 35 a 50) Grave (Q.I. da 20 a 35) Gravissimo (Q.I. < 20) Familiarit diversa nel ritardo mentale lieve e grave Nichols (1984) Nichols esamin molte coppie di fratelli di cui uno era ritardato, gravemente o lievemente: Fratelli di bambini con ritardo lieve hanno spesso ritardo lieve (Q.I. medio di 85). Fratelli di bambini con ritardo grave hanno un Q.I. normale. Il ritardo lieve presenta familiarit, il ritardo grave no. Reed, Reed (1965) Si tratta di uno studio su 80.000 parenti di individui mentalmente ritardati: anche questo studio evidenzia come il ritardo mentale lieve sia fortemente familiare mentre quello grave no. Figli con un genitore lievemente ritardato sono ritardati nel 20% dei casi. Figli con entrambi i genitori lievemente ritardati sono ritardati nel 50% dei casi. Il ritardo mentale lieve ereditabile come lo normalmente il Q.I.; il ritardo mentale grave spesso dovuto a mutazioni genetiche non ereditabili.
Ritardo mentale: malattie causate da geni singoli Pi di 100 malattie genetiche (la maggior parte delle quali estremamente rare), presentano tra i loro sintomi il ritardo mentale. Fenilchetonuria (PKU) Patologia autosomica recessiva, incidenza 1/10.000. Sintomi se non curata con la dieta: Q.I. < 50. La PKU la patologia genetica pi conosciuta, poich sono noti il gene disfunzionante e le vie metaboliche attraverso cui agisce: Nella PKU danneggiato il gene che produce lenzima fenilalanina-idrossilasi. Il gene danneggiato produce un enzima difettoso, che non in grado di degradare la fenilalanina. Laccumulo di fenilalanina nel cervello produce il ritardo mentale. Cura: non possibile guarire dalla PKU, ma possibile annullare i sintomi attraverso una dieta che escluda il pi possibile la fenilalanina, soprattutto in et di sviluppo e in gravidanza (per non danneggiare il feto). Varianti: esistono pi di 100 differenti mutazioni del gene responsabile della PKU, alcune delle quali producono ritardo lieve, altre ritardo pi grave.
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Storia:
1934, Individuazione del disturbo e delle modalit di trasmissione. 1947, Individuazione del difetto metabolico. 1954, Prima terapia dietetica efficace. 1963, Test di Guthrie, che permette la diagnosi precoce.
Corea di Huntington Patologia autosomica dominante, incidenza 1/20.000. Consiste nella degenerazione di alcuni nuclei dei gangli della base. Sintomi: gli individui non presentano alcun sintomo fin o allet adulta. Compare mediamente a 35 anni e in 15-20 anni porta alla demenza Modificazione della personalit. Perdita della memoria. Aggressivit Corea: poich il talamo non pi inibito dai gangli della base, si hanno movimenti incontrollati che ricordano la danza. I figli di un malato hanno il 50% di probabilit di avere la malattia e quindi rischiano di trasmetterla a loro volta ai propri figli. Sono disponibili test, ma molti non hanno il coraggio di farli. Effetto di anticipazione: il disturbo ha et di insorgenza pi precoce e gravit maggiore nel succedersi delle generazioni. Sindrome dellX fragile Sindrome legata allX ( due volte pi frequente nei maschi che nelle femmine). Incidenza: 1/1250 nei maschi, 1/2500 nelle femmine (dopo la sindrome di Down, la principale causa di ritardo mentale). spesso meno grave nelle femmine, perch il cromosoma X sano bilancia il gene difettoso: solo il 50% delle donne che hanno la mutazione completa manifestano deficit intellettivi. Sintomi: Ritardo mentale moderato. Tratti somatici: viso allungato, orecchie a sventola. Disturbi nel linguaggio: sono variabili, dallincapacit di parlare a lievi difficolt di comunicazione; la capacit di comprensione molto migliore della produzione verbale. Capacit spaziali: sono molto compromesse. Modalit di trasmissione: causata da una ripetizione di triplette CGG sul cromosoma X Premutazione: inizialmente il numero di ripetizione pu essere normale, ma tende ad aumentare nel corso delle generazioni; la premutazione non porta sintomi. Mutazione completa: quando le ripetizioni diventano pi di 200, si ha la patologia. Le triplette ripetute si trovano vicino a un gene, lFMR1, e ne prevengono la trascrizione. Una donne su 259 portatrice della premutazione o portatrice sana della mutazione. Mosaicismo: nelle femmine sono presenti due cromosomi X; in ciascuna cellula staminale, al momento della differenziazione, uno dei due cromosomi X inattivato tramite metilazione e diviene un corpo di Barr; la scelta del cromosoma da inattivare, se quello di origine paterna o quello di origine materna, casuale. Le femmine sono dei mosaici per lX-fragile, ovvero alcune cellule presenteranno lX-fragile attivo, mentre in altri sar inattivato. 32
Sindrome di Rett Sindrome legata allX. Incidenza: 1/10.000 nelle femmine ( la principale causa di ritardo mentale femminile dopo la sindrome di Down); i maschi muoiono subito. Sintomi: nessun sintomo nella prima infanzia, si manifesta dallet di 5 anni, con lincapacit di reggersi in piedi, di parlare o di usare le mani (aprassia), insieme a ritardo mentale. Distrofia muscolare di Duchenne Malattia recessiva legata allX. Incidenza: si manifesta quasi solo nei maschi in 1/3.500 individui. Sintomi: una malattia neuromuscolare (perdita progressiva del tessuto muscolare); solitamente porta al decesso entro i 20 anni, per insufficienza respiratoria o cardiaca. Il ritardo mentale un sintomo secondario e non chiaro come sia determinato. Sindrome di Lesch-Nyhan Malattia recessiva legata allX. Incidenza: si manifesta quasi solo nei maschi, in 1/380.000 individui. Sintomi: sono gravissimi e il ritardo mentale di secondaria importanza Comportamento autodistruttivo compulsivo: si divorano le labbra, le dita; i soggetti sentono dolore, ma non riescono a controllare questo comportamento. Deficit cognitivi: difficolt nellapprendimento; linguaggio compromesso. Gotta (a causa dellacido urico diffuso) Modalit: il gene HPRT1 codifica per un enzima, lHPRT; una mutazione di questo gene provoca laccumulo diffuso di acido urico e un danno ai sistemi dopaminergici. Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) Patologia autosomica dominante. Incidenza: 1/3000 ( molto frequente, per essere determinata da un allele dominante). Sintomi: Tumori benigni della pelle e dei tessuti nervosi; chiazze sulla pelle. Q.I. pi basso della media.
Ritardo mentale: aberrazioni e delezioni cromosomiche Aberrazioni cromosomiche e delezioni di porzioni di cromosoma sono le cause pi frequenti di ritardo mentale. Sindrome di Angelman e sindrome di Prader-Willi Delezione sul cromosoma 15 durante la formazione dei gameti; raramente trasmessa di generazione in generazione (poich gli individui difficilmente si riproducono). Se la delezione di origine materna sindrome di Angelman. Se la delezione di origine materna sindrome di Prader-Willi. Sindrome di Angelman Causata da una delezione di origine materna sul cromosoma 15. Incidenza: 1/25.000 Sintomi: Ritardo mentale moderato.
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Comportamento di felicit inappropriata, risate frequenti ed eccitabilit: anche detta Happy puppet syndrome (sindrome delle bambole felici)
Sindrome di Prader-Willi Causata da una delezione di origine paterna sul cromosoma 15. Incidenza: 1/15.000 ( la causa di obesit genetica pi comune) Sintomi: Iperfagia: mangiano qualsiasi cosa riescano a mettere in bocca (anche terra, carta); dovuta ad una lesione delle aree ipotalamiche che controllano lappetito. Q.I. sotto la media e difficolt di apprendimento. Sindrome di Williams Cause: piccola delezione sul cromosoma 7; la delezione per lo pi spontanea, non trasmessa, a causa del basso tasso riproduttivo di questi soggetti. Lanomalia genetica provoca una mancanza di elastina, allorigine della stenosi arteriosa e della facies caratteristica. Incidenza: 1/25.000 Sintomi: Ritardo nello sviluppo e ritardo mentale. Capacit visuo-spaziali gravemente deficitarie. Le capacit verbali e linguistiche sono preservate (parlano e si esprimono bene, sono capaci di dare descrizioni dettagliate degli oggetti). Capacit musicali e uditive elevate. Sono eccessivamente amichevoli, anche a sproposito. Sindrome di Down Cause: tre forme differenti Trisomia 21: hanno un corredo di 47 cromosomi. Mosaicismo: solo alcune cellule hanno una trisomia 21. Traslocazione: il cromosoma 21 si unisce al 13 o al 22. Il cromosoma sovranumerario deriva da errori nella divisione cellulare delle cellule germinali (femminili nel 95% dei casi; maschili nel 5%). Incidenza altissima: 1/1.000. Sintomi: Sintomi somatici: dimensioni del collo aumentate, debolezza muscolare, granulosit delliride dellocchio, bocca aperta e lingua protrudente, statura ridotta. Spesso difetti alludito e disfunzioni cardiache. Ritardo mentale variabile: o Q.I. medio = 55. o Solo il 10% ricade nei valori normali di Q.I. (ma nella fascia pi bassa) I soggetti che arrivano a 45 anni manifestano demenza. Aberrazione dei cromosomi sessuali XXY (sindrome maschile) Incidenza: 1/750 Sintomi: Maschi, ma con un basso livello di testosternone sterili e con mammelle sviluppate. Q.I. inferiore alla media. XXX (sindrome del triplo X) Incidenza: 1/1000 34
Sintomi: Q.I. medio di 85 ( pi grave dellXXY dei maschi) XYY Incidenza: 1/1000 Sintomi: Disturbi nel linguaggio. Alcuni individui hanno rari episodi di ira e di violenza incontrollata. X0 (sindrome di Turner) Incidenza: 1/2.500 (ma il 99% dei feti X0 muore prima della nascita) Sintomi: Bassa statura. Sterilit. Q.I. medio di 90, leggermente inferiore alla media generale. Disturbi dellapprendimento Disturbo di lettura (dislessia), disturbo di calcolo e disturbo di espressione scritta colpiscono circa il 10% dei bambini; vengono diagnosticati quando i risultati nella lettura, nel calcolo e nellespressione scritta sono inferiori a quanto ci si aspetterebbe visto il Q.I. del bambino. Ereditabilit: Correlazione gemelli MZ = 66%. Correlazione gemelli DZ = 36% Analisi DF degli estremi: si tratta di una tecnica statistica volta a stabilire se esistono differenze tra i fattori che spiegano la variabilit nella popolazione generale e i fattori che spiegano gli estremi della distribuzione. Sono possibili due casi O gli estremi si collocano lungo un continuum rispetto alla normalit (e quindi i fattori che spiegano la variabilit normale e quella estrema saranno gli stessi) O gli estremi presentano differenze qualitative rispetto al centro della distribuzione normale (e quindi i fattori che determinano la variabilit sono differenti). DallAnalisi DF degli estremi sembra che le capacit normali di lettura e i disturbi di lettura (dislessia) siano influenzati da fattori genetici differenti le cause della dislessia non rientrano in quelle che determinano la normale variabilit della capacit di lettura. Diverse ipotesi sulla trasmissione della dislessia: Ipotesi odierna: carattere poligenico, che risente anche di varie influenze ambientali. (Carattere autosomico dominante): o Prove a favore: alto livello di ricorrenza familiare. o Prove contro: pi frequente nei maschi. (Carattere recessivo legato allX): o Prove a favore: pi frequente nei maschi. o Prove contro: improbabile che sia cos, poich a volte viene trasmessa da padre a figlio maschio (e questo sarebbe impossibile se il carattere fosse legato allX). Per i disturbi di lettura stato identificato il primo QTL, sul braccio corto del cromosoma 6.
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Demenza Incidenza Il 15% della popolazione over 80 soffre di demenza (mentre sotto i 65 anni solo l1%). Lincidenza doppia nelle donne. il disturbo che causa maggiori ricoveri nella popolazione anziana ed la quarta causa di morte nella popolazione adulta. Patologie che portano a demenza: Alzheimer: la causa di demenza nel 50% dei casi. Demenza da infarto multiplo (MID): si sommano numerosi, piccoli, ictus. Ereditabilit: maggiore concordanza tra gemelli MZ rispetto ai DZ. Alzheimer ad insorgenza precoce Forma che compare prima dei 65 anni, incidenza bassa (1/10.000). Sono state scoperte due mutazioni: Gene PS-1 (pre-senilina 1) sul cromosoma 14. Gene PS-2 (pre-senilina 2) sul cromosoma 1. Inoltre esiste un gene sul cromosoma 19, il gene apo-E, che codifica per lapolipoproteina E, i cui tre diversi alleli (chiamati alleli 2, 3, 4) hanno effetti differenti: Allele 2: raro, sembra avere una funzione protettiva sulla malattia (impedisce l'accumulo di -amiloide). Allele 3: impedisce la formazione di aggregati neurofibrillari. Allele 4: molto pi frequente nei malati rispetto ai soggetti sani (aumenta di 6 volte il rischio), ma un QTL, poich non causa n necessaria, n sufficiente per lAlzheimer. Questi due geni, se disfunzionanti, provocherebbero le placche di -amiloide e gli aggregati neurofibrillari, che sembrano essere la causa della morte delle cellule cerebrali.
Disturbi della comunicazione Disturbi dellespressione del linguaggio, della ricezione, della fonazione e il balbettare (disturbi del linguaggio descritti dal DSM-IV) sono ereditari: Il 25% dei parenti di primo grado di individui affetti affetto (a fronte del 5% dei controlli). Studi gemellari: o Correlazione MZ = 90%. o Correlazione DZ = 50%. Anche la balbuzie ereditaria. Studi di GdC mostrano come le categorie del DSM-IV non riflettano le origini genetiche di questi disturbi: I disturbi di espressione e ricezione sono generalmente sovrapponibili. I fattori genetici che intervengono nei disturbi con problemi di fonazione sono diversi rispetto a quelli che determinano le altre patologie.
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Psicopatologia
Schizofrenia Descrizione della schizofrenia stata descritta per la prima volta da Kraepelin che la chiam demenza precoce. Bleuer, nel 1911, conia il termine schizofrenia ed identific una serie di sintomi: Sintomi fondamentali: sono presenti in tutti i malati e sono costanti o Disturbi del corso del pensiero, dissociazione mentale: perdita dei normali legami associativi tra idea e idea, tra idea e risonanza emotiva, tra pensiero e azione, tra espressione verbale ed espressione mimica. o Disturbi dellumore o Ambivalenza: coesistenza di atteggiamenti o sentimenti contrastanti. o Autismo (non come patologia, ma come mancanza di contatto con la realt). o Disturbi della personalit: perdita coscienza della propria identit e dei limiti dellIo. Sintomi accessori: o Alterazioni percettive (illusioni, allucinazioni) o Idee deliranti o Disturbi della memoria e del linguaggio o Disturbi motori (catatonia, stereotipie etc.) Diverse forme: Forma paranoide: allucinazioni e stati maniacali. Forma catatonica: sintomi soprattutto motori. Forma semplice: solo sintomi fondamentali. Forma ebefrenica: sintomi variabili, assenza di sintomi dominanti; insorgenza precoce. DSM IV: descrive i disturbi schizofrenici definendo alcune caratteristiche fondamentali Insorgenza prima dei 45 anni, durata superiore ai 6 mesi. Decadimento delle capacit lavorative e sociali. Il disturbo pu regredire, ma non sono possibili guarigioni definitive. Compromissione di varia funzioni psichiche (pensiero, percezione, motivazione, affettivit), in assenza di disturbi affettivi o organici primari. Lultima affermazione del DSM-IV, quella in cui si sostiene che la schizofrenia avvenga in assenza di disturbi organici primari, sembra falsificata dalle scoperte recenti. Sintomi neurologici: sono presenti, contrariamente a quanto sostiene il DSM-IV. Ingrossamento dei ventricoli cerebrali, soprattutto il III. Riduzione delle dimensioni del cervello. Progressiva diminuzione dellattivit di molte aree cerebrali, individuabile con tecniche di neuroimmagine. Costi sociali: il costo sociale della schizofrenia superiore a quello del cancro; negli U.S.A. valutato essere superiore ai 50 miliardi di dollari, contando costi diretti e indiretti. Problemi nella diagnosi: La diagnosi della schizofrenia solo sintomatologica (come la cura): non si conoscono le cause che determinano la malattia.
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Sotto il nome di schizofrenia si celano probabilmente diverse patologie con eziologie differenti.
Studi sulla schizofrenia Incidenza nella popolazione generale: 1% c.a. Correlazioni tra parenti: Gemelli MZ (sia conviventi che separati alla nascita): 48%. Gemelli DZ (sia conviventi che separati alla nascita): 17%. Parenti di I grado: 9% (rischi differenti: 6% genitori, 9% fratelli, 13% figli). Parenti di II grado: 4%. Se il soggetto ha due genitori schizofrenici: sviluppa la malattia nel 46% dei casi. Studi di adozione: Correlazione coi genitori adottivi: 0% (i figli di genitori sani dati in adozione a genitori adottivi malati non hanno un rischio superiore a quello medio della popolazione). Correlazione con genitori biologici: se i genitori biologici sono malati e quelli adottivi sono sani, i bambini hanno un rischio superiore alla media di ammalarsi. Gli individui appartenenti ad uno stesso ceppo familiare, esibiscono generalmente la medesima forma di schizofrenia, ma ci sono importanti eccezioni: noto il caso di quattro gemelle MZ (note col nome fittizio di gemelle Genain) che hanno manifestato ciascuna una delle quattro forme diverse di schizofrenia. Ulteriori osservazioni a favore di unalta ereditariet: Se di due gemelli MZ uno sano e laltro malato, le probabilit che i figli del gemello sano contraggano la malattia sono uguali a quelle dei figli del gemello malato. Solo una parte dei figli di genitori psicotici presenta sintomi psicotici, ma quando ci avviene o I figli psicotici di 2 schizofrenici 100% schizofrenici. o I figli psicotici di due maniaco-depressivi sono 78% maniaco depressivi. 15% atipici. 7% schizofrenici. o I figli psicotici di un genitore schizofrenico ed uno maniaco-depressivo sono: 50% schizofrenici. 50% maniaco-depressivi. o I figli psicotici di un atipico e di uno schizofrenico sono: 61% schizofrenici. 23% atipici. 6% maniaco-depressivi. o I figli psicotici di due atipici sono: 50% atipici. 23% schizofrenici. 27% maniaco-depressivi. Fattori di rischio: Fattori genetici. Denutrizione, povert, depressione materna.
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Infezioni da Borna virus e virus influenzali nel periodo pre-natale (i soggetti che nascono in inverno si ammalano pi frequentemente di schizofrenia dei nati in primavera). Infezioni da Herpes virus alla nascita. Ipossia fetale. Complicazioni ostetriche e traumi al momento del parto. Uso di farmaci psicoattivi da parte della madre in gravidanza.
La malattia pi frequente nelle classi sociali inferiori: questo dato riflette probabilmente la tendenza al degrado sociale manifestata dai malati, pi che la povert come fattore di rischio; si infatti riscontrato che, rispetto ai loro parenti sani, i malati hanno un livello socio economico pi basso. Ipotesi sulle cause Alterazioni biochimiche In molti schizofrenici sono presenti alterazioni biochimiche (livelli elevati di dopamina), ma non chiaro se siano causa della malattia, conseguenze o fenomeni collaterali. Interazione con sostanze chimiche: Esistono droghe che, se assunte, provocano sintomi molto simili alla schizofrenia: o Anfetamina: produce una sintomatologia indistinguibile dalla forma paranoide. o LSD: produce sintomi schizofrenico-simili. Farmaci che bloccano i recettori dopaminergici migliorano i sintomi, ma non hanno successo in tutti i casi; hanno successo diverso in individui diversi. Virus lenti o prioni Alcuni studi indicano che alcune forme di schizofrenia possono essere associate alla presenza di agenti di tipo virale o prionico: nel liquor di pazienti schizofrenici stato identificato un agente di tipo virale, apparentemente uguale in tutti i casi. Ipotesi diatesi-stress Il malato non eredita la schizofrenia, ma geneticamente predisposto a sviluppare la malattia: lambiente a determinare la comparsa o meno della malattia. La schizofrenia sarebbe un carattere poligenico, con QTL che segregano indipendentemente. Fattori ambientali: La correlazione del 48% tra MZ indica che circa il 50% dei gemelli identici di individui malati non si ammala e questo a causa dellimportanza dei fattori ambientali. I fattori ambientali da soli, in assenza di una predisposizione genetica, non possono portare alla schizofrenia. I fattori ambientali provocano la malattia solo se lindividuo geneticamente vulnerabile. Si ipotizzato che la schizofrenia sia dovuta a fattori ambientali prenatali (danni cerebrali precoci) in individui geneticamente predisposti. QTL QTL: si conoscono 22 associazioni con vari gruppi di geni, ma nessuna cos forte da spiegare da sola linsorgenza della malattia. Si stanno conducendo ricerche di associazione con geni candidati (quelli coinvolti nei sistemi dopaminergico e serotoninergico). Una trasmissione tramite uno o pochi geni da escludere, vista anche la diffusione della malattia: se fosse provocata da pochi geni, la sua incidenza sulla popolazione sarebbe molto bassa, visto lo scarso successo riproduttivo dei malati.
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Una trasmissione tramite molti geni pi probabile: La schizofrenia sarebbe un estremo di una distribuzione continua, determinata dalla spinta di molti QTL nella stessa direzione. Le forme pi gravi di schizofrenia sono pi facilmente ereditabili. possibile che avere solo alcuni dei QTL (che in gran quantit porterebbero alla schizofrenia) sia socialmente vantaggioso: stata avanzata lipotesi che il possedere solo alcuni QTL porti alla genialit, soprattutto artistica. noto infatti come molti artisti famosi, ma anche scienziati6 (come il nobel per leconomia John Nash) soffrissero di schizofrenia. Forse il vantaggio dato dalla capacit di vedere il mondo in modo differente, carattere che negli schizofrenici estremo, ma nel genio presente in forma pi moderata. Questa ipotesi spiegherebbe lalta incidenza della patologia nella popolazione. Disturbi dellumore: psicosi maniaco-depressiva Frequenza in costante crescita nella popolazione, dalla WWII in poi; lOMS valuta che sia la principale causa di sofferenza dopo il 5 anno di vita. Costo sociale: 83 miliardi di dollari negli U.S.A. Disturbi dellumore: insieme di forme morbose caratterizzate da variazioni dellumore. Psicosi maniaco-depressiva Psicosi senili Reazioni psicotiche depressive. Melanconie involutive. Due tipi di forme della psicosi maniaco-depressiva: Forma unipolare (pi frequente): solo depressione maggiore (senso di tristezza pervasiva); pi raramente si hanno solo stati maniacali (esaltazione ed euforia immotivati), senza depressione. Forma bipolare (pi rara): alternanza di fasi maniacali e depressive. Gli episodi depressivi hanno inizio progressivo, durano settimane o mesi e terminano gradualmente; gli episodi maniacali iniziano e finiscono bruscamente, durano giorni o mesi. La forma bipolare pi grave di quella unipolare; forse si tratta di un continuum, in cui non ci sarebbe distinzione qualitativa tra le due forme, ma solo quantitativa: tristezza diffusa depressione unipolare sindrome bipolare Frequenze e familiarit Incidenza nella popolazione: Forma unipolare o Nella popolazione generale: 3% (incidenza doppia nelle donne rispetto agli uomini) o Parenti di I grado: 9%. Forma bipolare: o Nella popolazione generale: 1%. o Parenti di I grado: 8%. Studi su popolazioni isolate:
Il legame con la creativit artistica pi assodato di quello con la scienza, poich la schizofrenia porta ad un decadimento del pensiero astratto e inoltre lattivit scientifica richiede oggi una preparazione forte e studi intensi.
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Svedesi: la forma bipolare ha bassa incidenza (0,16%), mentre la schizofrenia ha incidenza normale (0,9%). Hutterriti (popolazione isolata simile agli Amish): la schizofrenia rara (0,2%) mentre la forma bipolare ha incidenza normale (0,9%).
Familiarit: Gemelli: o Forma unipolare: MZ = 40%, DZ = 11%. o Forma bipolare: MZ = 72%, DZ = 40% (pi grave la patologia, pi ereditabile). Adozioni: correlazione coi genitori biologici. Figli di due genitori maniaco depressivi: 25% maniaco depressivi. Ha probabilit doppia di comparire nei figli se nei genitori il I episodio stato precoce (< 20 anni), mentre se il primo episodio del genitore stato oltre i 40 anni, il rischio per i figli come quello normale della popolazione. Parenti di I grado: 9% forma unipolare, 3% forma bipolare. Nei gemelli MZ discordanti, il rischio per i figli del gemello sano uguale al rischio per i figli del gemello malato (prova a favore dellereditabilit) Lereditabilit maggiore allaumentare della gravit: pi ereditabile la forma bipolare rispetto a quella unipolare. Ipotesi sulle cause Alterazioni biochimiche I sintomi sarebbero legati ad alterazioni del metabolismo della serotonina e delle altre catecolamine (aumento durante gli stati maniacali, diminuzione negli stati depressivi): limportanza di queste alterazioni confermata ex adiuvantibus dalla risposta alla terapia col litio. Queste variazioni sono presenti nei soggetti malati, ma anche, con minor intensit, nei loro parenti sani questo fa pensare ad un carattere poligenico a distribuzione continua. Geni sul cromosoma X Ereditabilit: stimata intorno al 30-40%. Studi di incrocio: Padre affetto + madre sana no figli maschi affetti. Padre sano + madre affetta i figli dei due sessi sono ugualmente colpiti. Linkage: si ha un linkage dei geni che determinano la psicosi maniaco depressiva con altri geni noti Gene per il daltonismo. Gene che determina il gruppo sanguigno Xg. Studi pi recenti non hanno per confermato i dati a favore del cromosoma X.
Autismo Storia dellautismo Leo Kanner: ne diede la prima descrizione, sostenendo che fosse legato a ritardo mentale. Per molto tempo stato ritenuto di origine ambientale: ipotesi psicodinamiche molto diffuse, che sostenevano che la causa fossero genitori freddi, distaccati, respingenti. Bettelheim: Coni lespressione madre frigorifero, che ebbe grande successo.
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Ambientalismo estremo: incolpava le famiglie dei bambini autistici (o presunti tali) della malattia dei figli. Oggi si sa che falsificava studi scientifici e, nelle sue cliniche, maltrattava i bambini.
Lautismo oggi Disturbi pervasivi dello sviluppo: Autismo Sindrome di Asperger: si tratta di una forma simile allautismo, ma senza deficit cognitivo (Q.I. normale o elevato7) Sindrome di Rett Disturbo disintegrativo infantile Sintomi dellautismo: Anomalie nei rapporti sociali. Ritardo comunicativo e linguistico, ecolalia. Comportamenti stereotipati, ecolalie, indicano con le mani gli oggetti di cui hanno bisogno. Spesso deficit intellettivo, ma sono anche presenti casi con Q.I. elevato o abilit specifiche (High functioning autism). Capacit di concentramento elevatissime, ma su un oggetto alla volta: se sono concentrati su qualcosa, possono non accorgersi di ci che succede intorno a loro (sembrano non sentire i rumori e non sentire il dolore se si fanno male). Diagnosi precoce: normalmente diagnosticabile verso i 2-3 anni, ma ci sono sintomi precoci Difficolt sociali Ritardi nella comunicazione Evitamento dello sguardo. Incidenza nella popolazione generale: 0,03 0,06 % (3 - 6 casi su 10.000) Molto pi frequente nei maschi. Cause dellautismo Forte ereditabilit: a differenza che in passato, oggi lautismo ritenuta una delle patologie pi ereditabili Gemelli: MZ = 60%, DZ = 10%. Fratelli: 36% (100 volte pi frequente rispetto alla popolazione media) Non sono valutate le correlazioni coi genitori, poich solo raramente le persone autistiche si sposano e hanno figli. Deficit neuropsicologici: bassa attivazione della FFA8 rispetto ai controlli. Ipotesi sulleziologia: Geni: probabilmente un carattere poligenico.
Temple Grandin una professoressa, professore associato in California, famosa per la sua capacit di progettare attrezzature per il bestiame: affetta da sindrome di Asperger. Probabilmente, come lei stessa sostiene, ha avuto successo nel suo lavoro grazie alla sua patologia; infatti in grado di immedesimarsi negli animali e immaginare cosa proveranno nellutilizzare le attrezzature. 8 La FFA larea fusiforme per le facce, una parte del giro fusiforme (lobo temporale inferiore) deputato al riconoscimento dei volti [vedi lesame di Psicologia Fisiologica].
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Ambiente: forse perch insorga la patologia sono necessari anche traumi organici prenatali nel SNC (traumi, infezioni virali materne)
Disturbi dansia Disturbi dansia e frequenze nella popolazione: Attacchi di panico: 3%. Sindrome dansia generalizzata (stato cronico dansia diffusa e incontrollabile): 5%. Fobie: 11%. Disturbi ossessivo-compulsivi: 3%. Sono i disturbi mentali pi frequenti e possono portare alla depressione o allalcolismo. Caratteristiche ereditarie: Incidenza doppia nelle donne. Forte familiarit, ma bassa ereditabilit importante ambiente condiviso.
Alcolismo Alcolismo: patologia legata allabuso di alcol (non la sbornia occasionale), che provoca la perdita di controllo sullassunzione di alcolici e una preoccupazione costante per lalcol. Porta problemi sul lavoro, a scuola, in famiglia. Dipendenza: incapacit di controllarsi, uso nonostante problemi di salute (es. cirrosi epatica), organizzazione della vita in rapporto al bere. Alta tolleranza fisiologica. Poblemi nello studio della genetica dellalcolismo. Spesso lalcolismo si sovrappone ad altre turbe (psicopatie, psicosi, disturbi cerebrali). Luso di alcol controllato da norme sociali e religiose differenti: o Negli U.S.A. lalcolismo minimo nelle popolazioni di origine cinese ed ebraica e massimo negli irlandesi. o Nelle societ in cui il consumo di alcol accettato, lalcolista percepito come meno patologico e, distaccandosi meno dalla norma, emarginato in minor misura. Lincidenza dellalcolismo varia molto nelle diverse culture. Incidenza e costi: Negli U.S.A.: 60% uomini e 30% donne hanno pi di un evento avverso legato allalcol nel corso della vita. Causa pi di 100.000 morti/anno. Costo sociale: 167 miliardi di $. Negli U.S.A. la maggior parte dei bevitori ha 30-50 anni e livello socio-culturale elevato. Fattori di rischio: etnia, precedenti familiari, disturbi psichiatrici, inizio precoce, predisposizioni genetiche, caratteristiche metaboliche. Interazioni genotipo-ambiente: i figli di donne alcoliste possono essere esposti allalcol in utero. Influenze ambientali: Costo e disponibilit dellalcol. Etnia e cultura. Stress e traumi.
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Ricerche sulluomo Familiarit per gli uomini (i dati sulla familiarit nelle donne indicano minore ereditabilit): Se il padre alcolista: 26% (se il padre non alcolista: 3,4%). Madre alcolista: 2%. Se il fratello alcolista: 17%. Il fatto che un padre alcolista aumenti le probabilit di alcolismo dei figli, ma una madre alcolista le diminuisca dovuto probabilmente a fattori culturali (es. machismo dellalcolista uomo) Studi di adozione: % figli Genitori biologici alcolisti S No Genitori S 46% 14% adottivi No 50% 8% Gli studi di adozione mostrano la grande importanza dei fattori genetici. Ereditabilit: Nelluomo: elevata. Nella donna: meno chiara. Co-morbilit: No con psicosi. S con personalit psicopatologiche, depressione maggiore, disturbi dansia, bulimia, disturbo antisociale di personalit (AS). Tabagismo e uso di droghe Ricerche sugli animali Selezione artificiale per lalcolismo: possibile selezionare ceppi di topi con preferenza per lalcol. La preferenza per dosi modeste recessiva, quella per dosi elevate dominante. Metabolismo: la preferenza basata su alterazioni del metabolismo della aldeide deidrogenasi. Lacetaldeide un prodotto del metabolismo delletanolo: negli alcolisti sono presenti livelli ematici cronici molto elevati, anche se il soggetto temporaneamente in astinenza. Si hanno talvolta modificazioni pi modeste anche nei consanguinei non alcolisti di alcolisti. Gene per lacetaldeide deidrogenasi e alcolismo
Gene che codifica per lacetaldeide deidrogenasi: Allele funzionante: permette una migliore degradazione dellalcol, quindi di reggerlo meglio; ma questo un fattore correlato allalcolismo. 44
Gene non funzionante: impedisce la degradazione dellalcol e provoca un accumulo di acetaldeide, con sintomi sgradevoli, come nausea, rossore etc. questi sintomi impediscono spesso lalcolismo.
Altri disturbi Disturbi psicosomatici Tipi di disturbi: Somatizzazione: sintomi multipli senza causa apparente (es. mal di stomaco) Ipocondria Disturbi di conversione o isteria: disabilit fisica (es. paralisi), ma senza una causa organica. Negli uomini sono correlati a comportamenti antisociali, mentre nelle donne presentano forte familiarit; sono pi comuni nelle donne che negli uomini. Mostrano una certa familiarit, ma non sembra siano controllati da fattori genetici. Disturbi alimentari Anoressia: forte ereditabilit Studi gemellari: MZ = 58%, DZ = 8%. Forte ereditabilit. Bulimia: non mostra alcuna ereditabilit Studi gemellari: MZ = 36%, DZ = 38%. Grande importanza allambiente familiare condiviso. ADHD (Attention-Deficit Hiperactivity Disorder) o sindrome ipercinetica Sintomi: Bambini che hanno problemi ad imparare ad autocontrollarsi Distruttivit, impulsivit e aggressivit. Difficolt di attenzione Problemi di adattamento alla scuola. Incidenza nella popolazione generale: 4%. Ereditariet alta: circa 80%. Aggressivit Nei mammiferi sono presenti differenze di aggressivit: tra le specie, tra i ceppi, tra i sessi e tra gli individui. Differenze di genere: in tutte le popolazioni del mondo i maschi sono pi aggressivi delle femmine, indipendentemente dalleducazione ricevuta. Ereditabilit e ambiente condiviso: Laggressivit mostra ereditabilit, ma non alta come per lADHD o lautismo; lereditabilit aumenta con let. molto importante leffetto dellambiente (bench la scelta di alcuni tipi di ambiente possa essere influenzata da fattori genetici, per il cosiddetto effetto attivo).
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Aggressivit e cromosomi sessuali: Ceppi inbred di topi selezionati per laggressivit: il livello di aggressivit correlato alla lunghezza del cromosoma Y (oltre che con una diminuzione del turnover di serotonina). XYY: i soggetti con cariotipo XYY sono soggetti ad attacchi di aggressivit improvvisa e incontrollabile; sono pi frequenti tra i carcerati per crimini violenti. Laggressivit non comunque legata solo al cromosoma Y, poich esistono differenze di aggressivit anche nelle femmine. Sindrome di Tourette Tic: contrazioni involontarie di muscoli, che compaiono gi nellinfanzia. Sindrome di Tourette: forma molto grave e cronica di tic. Incidenza nella popolazione molto bassa: 0,4 %. Ereditabilit elevata (forse il 90%). Enuresi notturna Chiara familiarit, ma ereditariet discussa.
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Personalit
Personalit normale I geni forniscono un contributo fondamentale alle differenze di personalit (vedi il temperamento), soprattutto quando esse vengono misurate tramite questionari di autovalutazione. Ricerche sugli animali: si sono concentrate su tratti di personalit quali lassenza di paura (vedi gli esperimenti in open field) e il livello di attivit. FFM (Five-Factor Model): modello che suddivide la personalit in cinque fattori; i fattori pi studiati sono i primi due, mentre ci sono poche ricerche sugli ultimi tre. 1. Estroversione (socievolezza, impulsivit, vivacit) 2. Disturbo nevrotico (sbalzi di umore, ansia, irritabilit) 3. Apertura a nuove esperienze. 4. Consapevolezza (volont di raggiungere lo scopo) 5. Giovialit (simpatia, amichevolezza) Problema: la suddivisione operata dal FFM non basata su criteri sufficientemente attendibili e sono possibili altre suddivisioni altrettanto plausibili (es. ricerca della novit dipendenza dalla ricompensa persistenza), che portano a risultati di ereditabilit differenti. Ricerche condotte con questionari di autovalutazione Questionari di autovalutazione per la personalit: le risposte dei soggetti sono stabili nel tempo, quindi sono un valido indice di misurazione. Studi in base ai tratti del FFM Ereditabilit e ambiente non condiviso: Quasi tutti i tratti di personalit sono moderatamente ereditabili. Importanza dellambiente non condiviso pi di quello condiviso: i bambini cresciuti nella stessa famiglia presentano spesso tratti di personalit differenti.
Personalit
ereditabi lit am bient 40% e n.c. 60%
Sensation seeking (ricerca di sensazioni) Sensation seeking: consiste nella tendenza a cercare situazioni forti, esperienze nuove, anche rischiose, nellimpulsivit e nelleccitabilit; pu portare nelladulto a comportamenti a rischio, come luso di droghe. Il sensation seeking un tratto temperamentale non descritto dal FFM, ma che ha mostrato unalta ereditabilit (50-60%) e per il quale sono stati individuati geni specifici.
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stato individuato un gene probabilmente coinvolto nella ricerca della novit, un tratto temperamentale molto simile al sensation seeking: gene DRD4, che codifica per un tipo di recettore per la dopamina (il D4): Gene DRD4 lungo (molte ripetizioni): alta ricerca della novit. Gene DRD4 corto (poche ripetizioni): bassa ricerca della novit. Si pensa che i portatori del gene DRD4 lungo siano dopamina-deficienti e cerchino le sensazioni rischiose per incrementare il rilascio del neurotrasmettitore. Ricerche condotte con misure diverse dai questionari Valutazione dei coetanei La valutazione dei coetanei correla per il 55% con lautovalutazione e d risultati simili (lereditabilit risulta solo leggermente inferiore) questo mostra laffidabilit dei questionari di autovalutazione. Valutazione dei genitori Questo metodo usato per indagare la personalit nei bambini troppo piccoli per compilare un questionario, ma non risultato un metodo attendibile: nei gemelli MZ i genitori tendono ad accentuare le somiglianze, nei DZ mettono in risalto le differenze (effetto di contrasto). Studi osservativi Osservazioni condotte da ricercatori, attraverso strumenti di valutazione (che misuravano ad esempio la quantit di movimento) hanno dato risultati in linea con lautovalutazione. Stabilit della personalit I geni codificano per la stabilit della personalit, mentre sembra che le variazioni di personalit siano pi imputabili allambiente. Nelle diverse situazioni: La personalit risulta abbastanza stabile, ma in alcune situazioni pu modificarsi. Quando la personalit si modifica, il modo in cui si modifica pu essere influenzato da o I geni: in situazioni analoghe i gemelli MZ tendono a modificare la personalit in modo simile. o Lambiente: il modo in cui la personalit si modifica dipende dalla particolare situazione. Nel corso dello sviluppo: lereditabilit della personalit tende ad aumentare nel corso dello sviluppo (anche se ricerche in questo senso sono pi difficili rispetto a quelle su g, a causa nelle numerose definizioni di personalit, diverse per il bambino e per ladulto). Interazione tra genotipo e ambiente: il genotipo del bambino (ma anche delladulto) pu influire sul suo ambiente [come si visto nellesame di Psicologia dello Sviluppo] Effetto evocativo: la personalit (il temperamento) influenza le risposte ambientali. Effetto attivo: la persona sceglie il suo ambiente.
Personalit e psicologia sociale Relazioni sociali Relazioni col genitore: lattaccamento (misurato tramite Strange Situation) influenzato solo in minima parte dai geni; grande importanza dellambiente condiviso. Relazioni amorose: i geni sembrano non avere alcuna influenza sulla scelta delle relazioni amorose. 48
Orientamento sessuale: sembra che in parte sia influenzato geneticamente. Autostima Esistono solo pochi studi sullautostima, che indicano una moderata influenza sia dei geni. Attitudini e interessi Tradizionalismo: tendenza a scelte innovative o conservatrici Ha una buona ereditabilit: 50% circa (ambiente condiviso = 15%). Questo valore calcolato tenendo conto dellaccoppiamento assortativo molto alto (le persone conservatrici tendono ad unirsi ad altre conservatrici e viceversa), che, se ignorato, abbasserebbe i valori dellereditabilit (poich si accentua la correlazione tra i DZ). Attitudini religiose e ideologiche: sono in corso studi in cui sembra che i geni influiscano, anche attraverso leffetto attivo (la scelta dellambiente influenzata dai geni).
Disturbi della personalit I disturbi della personalit sembrano collocarsi lungo un continuum rispetto alla personalit normale e rispetto alla patologia: si ha un disturbo della personalit quando tratti di personalit causano menomazioni e angoscia significative. Personalit normale Disturbo di personalit Psicopatologia. La ricerca genetica si concentrata su tre disturbi di personalit descritti dal DSM-IV: Disturbo schizotipico. Disturbo ossessivo-compulsivo Disturbo antisociale di personalit (AS) Disturbo schizotipico Sintomi simili alla schizofrenia, ma meno intensi. Sembra che sia geneticamente relato alla schizofrenia (meno QTL che spingono in una direzione patologica), come dimostrano studi di adozioni e studi gemellari. Presenta una certa ereditabilit. Disturbo ossessivo-compulsivo di personalit una forma pi lieve del disturbo dansia ossessivo-compulsivo. Diagnosi differente dal disturbo dansia ossessivo-compulsivo: Disturbo dansia: singola sequenza di comportamenti bizzarri, che il soggetto deve svolgere per tenere lontani attacchi dansia. Disturbo di personalit: preoccupazione generalizzata per i dettagli insignificanti, difficolt nel prendere decisioni e nel raggiungere obiettivi. Sembra che ci sia una sovrapposizione col tratto di personalit normale disturbo nevrotico e che sia lungo un continuum rispetto al disturbo dansia ossessivo-compulsivo. Disturbo antisociale della personalit (AS) Sintomi: Comportamenti antisociali (come mentire, rubare, imbrogliare). Cronica indifferenza per i diritti degli altri. LASP correlato con altre patologie:
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Nei maschi: con luso di droga. Nelle femmine: con disturbi di somatizzazione.
LASP correlato col comportamento criminale: il 40% dei criminali maschi e l8% dei criminali donna sono affetti da ASP; queste evidenze sono confermate anche da studi gemellari. LASP comunque non coincide con la criminalit. Incidenza (nella popolazione tra i 13 e i 30 anni): 1% nelle femmine, 4% nei maschi. Perch si abbia il disturbo nelle femmine sono necessari pi QTL che spingono in quella direzione (infatti i parenti di donne affette hanno pi probabilit di essere affetti rispetto ai parenti di uomini affetti) Ereditabilit (vedi grafico sotto): lereditabilit aumenta nel corso dello sviluppo.
Adolescenza
Et adulta
ambiente n.c. ambiente cond 50% 40%
geni 10%
geni ambiente cond ambiente n.c.
am bien te cond 10%
geni 40% am bien te n.c. 50%
Studi di adozioni: mostrano come ci sia un effetto di interazione tra i geni e lambiente nel determinare se i figli adottivi sono criminali (vedi grafico sotto), infatti hanno una probabilit pi alta di diventare criminali i figli che hanno sia genitori biologici, sia genitori adottivi criminali.
Figli adottivi criminali (%)
30 25 20 15 10 5 0 gen adott non crim gen adott crim
gen bio criminali gen bio non crim
50
Il Kuru
Kuru (tremito): una malattia che colpisce il sistema nervoso, che porta sempre alla morte entro due anni. Provoca la degenerazione delle cellule nervose, che causa tremiti continui, marasma e decadimento cognitivo. Era presente solo allinterno della trib Fore, una piccola trib isolata della Nuova Guinea. Fino agli anni 50 era la maggior causa di mortalit allinterno della trib. Caratteristiche che facevano pensare a una trasmissione genetica: Forte familiarit. Tra gli adulti: le femmine erano colpite 14 volte pi dei maschi. delle vittime erano donne adulte, erano bambini di entrambi i sessi e maschi adulti. Nessuna persona immigrata nella regione dei Fore si era mai ammalata, mentre la malattia era comparsa, anche a distanza di anni, in individui emigrati dalla regione. La cultura e la dieta di questa trib erano simili a quelle delle popolazioni vicine, che per non erano colpite dalla malattia; inoltre i maschi adulti, raramente affetti, mangiavano insieme alle donne e ai bambini. Si pens alla presenza di un ipotetico gene ku, con differenze sessuali di espressivit: I maschi e le femmine omozigoti dominanti KU KU esibivano precocemente la malattia. Le femmine eterozigoti KU ku avevano una forma tardiva. I maschi eterozigoti KU ku sarebbero sani. Gli omozigoti recessivi ku ku sarebbero sani. Fattori contro lipotesi della trasmissione genetica: la malattia manteneva una frequenza molto elevata nella popolazione nel corso delle generazioni, mentre solitamente le patologie omozigoti dominanti che portano alla morte tendono a diminuire di generazione in generazione (poich gli individui affetti muoiono e non si riproducono). Dal 1960 la frequenza della malattia si ridusse e non si ebbero pi bambini affetti; nel 2004 alcuni individui, nati prima del 1950, sono morti per Kuru. Sino al 1957 nella trib Fore era praticato il cannibalismo rituale dei parenti morti: Gajdusek (Nobel nel 1976) dimostr che la malattia ha eziologia di tipo virale; lagente infettante sarebbe un virus lento o un prione, con un periodo di incubazione molto lungo (da 2 a 50 anni), che si trasmetteva di generazione in generazione attraverso il cannibalismo Prevalentemente nelle donne, poich il rito prevedeva che solo le donne della famiglia si nutrissero del cervello dei morti. Nei bambini in quanto figli di portatrici del virus. In pochi maschi (quelli che si erano intrufolati nei rituali di cannibalismo). Questa malattia presenta analogie con le encefalopatie spongiformi (Scrapie, Morbo di Creutzfeld Jacobson, mucca pazza) Conclusioni: prima di attribuire una patologia allazione dei geni bisogna essere cauti.
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Per un maggiore approfondimento, vedi lesame di Genetica.

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Fattori genetici ambiente condiviso ambiente non condiviso errore

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