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Sclerosi multipla
Dopo i traumi cranici, la Sclerosi Multipla
(SM) la malattia pi frequentemente responsabile di disabilit neurologica nell'et giovanile-adulta. Per le difficolt di comprensione
dei meccanismi eziopatogenetici, per i problemi terapeutici e il profondo impatto che ha sui
pazienti e sulla loro vita, la SM rappresenta
una delle malattie con cui pi difficile confrontarsi.
Descritta inizialmente da Cruveilhier (1835),
nel 1868 Charcot ne delineava gi con precisione gli aspetti clinici e neuropatologici quali le
multiple aree di demielinizzazione sparse nel
SNC, con predilezione per le vie lunghe e la
sostanza bianca periventricolare, midollo spinale, nervi ottici, tronco encefalico e cervelletto.
Il decorso variabile e imprevedibile, ma pi
spesso la malattia si manifesta con ricorrenti
episodi di sofferenza focale del SNC che tendono inizialmente alla regressione spontanea, ma
che con il passare del tempo sono responsabili
di deficit neurologici non pi reversibili. Dopo
anni dall'esordio la malattia assume frequentemente un andamento progressivo, con o senza
esacerbazioni.
Anche se la causa a tutt'oggi sconosciuta,
la SM viene considerata, sulla base di dati clinici, di laboratorio e sperimentali, una malattia
autoimmune secondaria ad una risposta diretta
contro un evento trigger, verosimilmente un
patogeno ubiquitario, che determina il riconoscimento a bassa affinit di auto-antigeni, probabilmente mielinici, da parte di linfociti T
autoreattivi che hanno eluso il processo di selezione negativa nel timo. La suscettibilit individuale dipenderebbe altres dal background
genetico da cui potrebbero dipendere le modalit della risposta immune, forse in relazione
all'aplotipo MHC.
servare il rischio della zona di origine quando la migrazione avviene dopo il 15 anno di vita, mentre al contrario acquistano il rischio del nuovo paese di residenza
quando la migrazione avviene prima del 15 anno di vita.
Questi ultimi dati suggerirebbero pertanto l'esistenza di
fattori ambientali che agirebbero in epoca infantile o nella
prima adolescenza.
EPIDEMIOLOGIA
EZIOPATOGENESI
Bench la causa della SM sia tuttora ignota numerose evidenze suggeriscono la possibilit che si tratti di una
malattia autoimmunitaria in cui fattori immunologici,
ambientali e genetici svolgono un ruolo. In tal senso, quest'ipotesi si basa su evidenze cliniche e sperimentali che
derivano da:
L'EAS una malattia autoimmunitaria del SNC caratterizzata da infiltrati linfo-monocitari, gliosi e, in alcune specie, da demielinizzazione e talora remielinizzazione. Il tipo di malattia dipende dalla specie e dal ceppo animale (per esempio specie inbred, quali i roditori utilizzati in laboratorio, animali geneticamente identici tra loro, oppure specie outbred, quali i primati,
animali geneticamente eterogenei e quindi simili all'uomo) utilizzato e dal protocollo di immunizzazione. Tipicamente, la malattia indotta in specie inbred suscettibili attraverso l'immunizzazione con omogenato
mielinico o con singole frazioni proteiche quali MBP
(myelin basic protein), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) e PLP (proteolipid protein). Tali
proteine sono processate a livello dei linfonodi regionali e presentate da cellule (APC) professionali, quali
le cellule dendritiche, a linfociti T CD4+ reattivi verso
l'antigene immunogenico. Alcune di queste cellule attivate sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica (BEE) e migrare nel SNC dove riconoscono
le proteine mieliniche self presentate nell'ambito di
molecole MHC di classe II su cellule presentanti l'antigene quali macrofagi, microglia e forse astrociti. Il rilascio di citochine (IL-1, TNF-, IL-12 ed altre ancora) e chemochine (per esempio IP-10, RANTES, MIP1a) pro-infiammatorie produce una cascata di fenomeni immunologici che inducono l'espressione di molecole
di adesione sull'endotelio dei piccoli vasi capillari alterando perci la permeabilit della BEE e richiamando una seconda ondata di linfociti T nel sito di infiammazione (Fig. 26.1). Nei roditori, durante le fasi iniziali
della malattia, la risposta T generalmente focalizzata
verso un epitopo immunodominante dell'antigene mielinico ed mediata da popolazioni linfocitarie clonali.
Nelle fasi pi tardive della malattia altri epitopi nell'ambito della stessa molecola e di altre molecole risultano
esposte in seguito al danno tissutale e pertanto diventano il bersaglio della risposta autoimmune, un fenomeno noto come epitope spreading. Il ruolo patologico
di questi linfociti T antigene-specifici stato dimostrato dagli esperimenti di trasferimento passivo che hanno permesso di indurre la malattia grazie al trasferimento di cellule T da un animale malato ad un altro sano
singenico. Nell'uomo cos come in altri modelli animali
outbred la risposta cellulare periferica verso le proteine mieliniche risultata tuttavia pi complessa ed
eterogenea, non permettendo cos l'utilizzo di quelle
strategie terapeutiche atte colpire le popolazioni encefalitogeniche clonali che erano state usate con successo nei modelli inbred. Almeno tre possono essere le
spiegazioni di questi diversi risultati tra l'uomo e le specie animali studiate. Innanzitutto le diverse caratteristiche genetiche delle specie, outbred i primi, inbred
le seconde. In secondo luogo un'iniziale restrizione
ICAM
BBB
HLA DR
Linfociti
Linfociti TT
attivati
attivati CD4
CD4
VCAM
ICAM
VCAM
HLA DR
LFA2
VLA4
IP-10
MIP-1
IP-10
RANTES
IL-12, IL-1
MMPs
CD28/B7
TNF-
NK
IFN-
TCR/Ag/MHC
Neuron
IL-10
Th1 CD4+
Microglia
Astrocita
TNF-
Th2 CD4+
Cellula NK
IL-4
NO
TGF-
ROI
MMPs
IL-12, IL-1
C C
CD8+
Assone
NO
C
C
TNF-, IFN-
Oligodendrocita
ROI
Linfocita B
TNF-, IFN-
MMPs
NEUROPATOLOGIA
La malattia si caratterizza per la presenza di numerose aree di demielinizzazione nella sostanza bianca o placche. Al taglio dell'encefalo le placche di antica data hanno un'aumentata consistenza, bordi ben delimitati e un
colorito grigiastro, mentre le placche pi recenti hanno
una diminuita consistenza e un colorito pi roseo del tessuto circostante. Le placche sono preferenzialmente distribuite intorno ai ventricoli laterali, al pavimento dell'acquedotto e al quarto ventricolo, anche se talvolta possono avere sede sottocorticale o sconfinare in parte nella sostanza grigia. Il corpo calloso, i nervi ottici, il tronco cerebrale sono costantemente interessati, cos come il
midollo spinale, specie nel suo tratto cervicale, con aree
di demielinizzazione distribuite nelle colonne dorsali,
nelle regioni subpiali e intorno al solco anteriore. Istologicamente le placche sono rappresentate da aree di
demielinizzazione con un variabile grado di infiltrazione cellulare, perdita di oligodendrociti, astrogliosi reattiva, variabile nella sua intensit a seconda della fase di
evoluzione (Fig. 26.2).
Le lesioni precoci sono caratterizzate da un infiltrato
infiammatorio perivascolare, formato da linfociti T e B,
plasmacellule cui segue la comparsa di macrofagi che
iniziano ad aggredire la guaina mielinica. Gli oligodendrociti, nelle fasi iniziali, possono proliferare, verosimil-
Fig. 26.2 - Placca di grosse dimensioni che circonda il corno occipitale del ventricolo laterale (Colorazione Spielmeyer).
SINTOMATOLOGIA
I sintomi iniziali sono variabili, a seconda
della sede lesionale, ma alcuni sintomi ricorrono pi frequentemente, poich le aree di demielinizzazione si distribuiscono in sedi preferenziali. I disturbi si manifestano e raggiungono il
loro acme in poche ore o in alcuni giorni. Nella
maggior parte dei casi il sintomo iniziale
un'ipostenia ad uno o pi arti (40% dei casi),
una neurite ottica (22%), un disturbo soggettivo della sensibilit (tipo parestesie e disestesie)
(21%), diplopia, vertigine o disturbi della minzione. Tali sintomi possono comparire isolatamente (esordio monosintomatico) o in associazione (esordio polisintomatico). I disturbi iniziali tendono nella maggior parte dei casi a regredire dopo un periodo di tempo variabile ed
in seguito possono ripresentarsi o possono comparire altri sintomi e segni di sofferenza focale
del SNC. Virtualmente ogni sintomo pu rappresentare l'esordio cos come verificarsi successivamente nel corso della malattia. Poche
malattie sono cos variabili ed imprevedibili
come la SM, e diversi per ogni singolo caso saranno l'et di esordio, il sintomo iniziale, la frequenza delle ricadute, il decorso della malattia,
la disabilit e la sua progressione. Nei casi avanzati, tuttavia, i disturbi motori, la spasticit,
l'atassia, le turbe della sensibilit, i deficit visivi e le turbe sfinteriche sono pressoch costantemente presenti.
Disturbi piramidali. - L'interessamento del
sistema piramidale con conseguente ipostenia e
spasticit, localizzata ad uno o pi arti, un
evento costante e rappresenta una importante
causa di disabilit. Al suo esordio la compromissione piramidale si pu manifestare con varie modalit, talvolta in maniera insidiosa, con
una ipostenia agli arti inferiori, molto spesso
solo dopo affaticamento o lunghe camminate, e
tendenza al recupero dopo un periodo di riposo, altre volte in maniera subacuta con una
paraparesi o emiparesi. L'ipostenia colpisce pi
spesso gli arti inferiori, in genere in maniera
asimmetrica, o un solo arto inferiore o un emilato corporeo; meno frequente la compromissione isolata di un arto superiore e rara quella
isolata di ambedue gli arti superiori. L'obiettivit neurologica evidenzia oltre all'ipostenia
anche la presenza di riflessi osteotindinei vivaci o policinetici, riflessi patologici quali l'Hoffmann e il fenomeno di Babinski, clono del piede e pi raramente della rotula; i riflessi addominali sono diminuiti o aboliti, spesso precocemente. In alcuni casi la spasticit agli arti inferiori pu essere utilie per mantenere la stazione eretta e per camminare, ma in altri casi, specie quando l'arto inferiore iperesteso e il piede flesso plantarmente, pu al contrario impedire la marcia. In rari casi, quando la lesione
interessa l'ingresso delle radici posteriori o anche la bianca adiacente le corna posteriori o
anteriori, i riflessi profondi possono essere diminuiti o aboliti e possono comparire segni di
atrofia muscolare.
La fatica. - La fatica un sintomo molto comune (circa l'80% dei soggetti) e la maggior
parte dei pazienti si lamenta di un eccessivo affaticamento che compare anche dopo limitate e
banali attivit: tale disturbo, di notevole importanza pratica, correla con la presenza di una
compromissione della via piramidale, come dimostrato dagli studi del tempo di conduzione
centrale. La fatica deve essere distinta dai pi
frequenti sintomi associati alla depressione.
Disturbi della sensibilit. - Sono spesso il sintomo di esordio e la loro comparsa lungo il corso
della malattia costante. Sono dovuti a lesioni dei
cordoni posteriori, delle vie spino-talamiche o
delle zone d'ingresso delle radici posteriori, e vengono descritti dai pazienti come sensazione di intorpidimento, di carne morta, di formicolio, di
fasciatura, di gonfiore, ecc. La sede dei disturbi
sensitivi la pi varia: spesso iniziano ad un piede, per poi interessare l'altro piede e propagarsi ai
settori prossimali degli arti inferiori, al perineo e
all'addome; talvolta sono interessate una o ambedue le mani, con una sensazione come avere i
guanti; in altri casi ancora una lesione al midollo sacrale responsabile di una ipo-anestesia
perineale con associata perdita della sensazione
del passaggio di urine e feci o, in caso di lesione a
livello del midollo toracico, di una sensazione di
cintura o di corsetto che stringe al torace.
Il dolore somatico non un sintomo raro e
spesso erroneamente sottovalutato. Il dolore
neuropatico ha spesso un andamento parossistico come, ad esempio, nel caso della nevralgia trigeminale e degli spasmi tonici dolorosi
notturni. In altri casi il dolore, per esempio lombare, dovuto ad una abnorme postura o ad
ipertonia della muscolatura dorso-lombare. Sensazioni dolorose di stiramento agli arti inferiori, sono pi frequenti durante le ore notturne e
si associano con la spasticit.
All'esame obiettivo, specie nelle fasi iniziali, non si evidenziano marcate alterazioni, ma il
paziente pu avvertire lo stimolo tattile o termico o dolorifico come diverso e lontano o fastidioso. Nelle fasi pi avanzate residuano spesso parestesie e disestesie alle dita delle mani e
dei piedi, ipoestesia distale agli arti inferiori e
molto frequentemente si evidenzia una compromissione delle sensibilit profonde, e in particolare della pallestesia agli arti inferiori.
porzione anteriore del nervo ottico. Successivamente la papilla ottica diventa pallida, specie nei
margini temporali, anche quando il recupero
completo. Una papilla ottica pallida e atrofica
di comune riscontro nei casi avanzati di SM.
L'esame del campo visivo evidenzia in genere
uno scotoma centrale, poich colpita la parte
centrale del nervo ottico ove decorrono le fibre
di origine maculare; talvolta il deficit campimetrico pu essere pi ampio e presentare difetti
parziali. Il fenomeno di Uhthoff si caratterizza
per una diminuzione dell'acuit visiva con l'aumento della temperatura corporea, che segue un
esercizio fisico o la comparsa di febbre, ed esprime il peggioramento della conduzione nervosa
nelle fibre demielinizzate, secondario all'elevazione della temperatura corporea. Il recupero,
dopo una neurite ottica, lento e variabile e talora permangono esiti, come una diminuita sensibilit ai colori. Il chiasma e le vie ottiche sono
frequenti sedi di demielinizzazione, ma deficit
campimetrici quali emianopsie sono rari.
Nervi oculomotori. - Una lesione del VI, del
III o pi raramente del IV nervo cranico pu
essere responsabile dell'insorgenza di diplopia,
spesso a decorso favorevole. Pi frequente la
paralisi internucleare, che si manifesta con un
deficit della adduzione e nistagmo orizzontale
nell'occhio abdotto, dovuta a una lesione del fascicolo longitudinale mediale. La paralisi internucleare caratteristica, anche se non patognomonica, della SM.
Altri nervi cranici. - Una nevralgia trigeminale non evento infrequente e quando insorge in un individuo di et inferiore ai 50 anni,
soprattutto se associata ad un disturbo obiettivo delle sensibilit, deve comunque far pensare alla possibilit di un origine demielinizzante.
causata da una lesione della zona di ingresso
del nervo trigeminale nel ponte, ma anche da
placche interessanti i tratti trigeminali discendenti o il nucleo del trigemino. Ipoestesia e
disestesie nel territorio trigeminale possono es-
sere associate. Una paralisi periferica del facciale e talvolta miochimie in tale territorio sono
possibili e indicano l'esistenza di una lesione
intratroncale. Vertigini soggettive possono comparire nel 30% dei casi cos come un'ipoacusia,
espressione di un interessamento delle vie
cocleari del nervo acustico, spesso con scarsa
tendenza alla guarigione. Il nistagmo frequente, tende a persistere e pu essere pendolare,
fasico o tonico e spesso associato a sintomi
cerebellari. Nei soggetti con estese lesioni troncali e nelle fasi tardive della malattia riso e pianto spastico possono essere presenti.
Disturbi affettivi e cognitivi. - La depressione un sintomo frequente. In effetti la profonda e totale modificazione della vita, la consapevolezza di essere affetto da una malattia progressivamente invalidante, l'assenza di terapie
capaci di modificare in modo significativo il
decorso, l'incertezza del futuro, il timore di dovere dipendere da altri in un periodo di tempo
non lontano, rendono ampiamente conto della
frequenza di disturbi depressivi. La depressione quindi, nella maggior parte dei casi, di tipo
secondario. Aree di demielinizzazione a sede
periventricolare e localizzate nella sostanza grigia possono essere responsabili di veri e propri
disturbi cognitivi, recentemente evidenziati e
valorizzati: la memoria, l'attenzione visuo-spaziale, la capacit di calcolo, possono essere
compromesse; un vero deterioramento mentale non frequente, salvo in alcuni casi di malattia in fase avanzata. In certi casi pu essere
presente un' euforia inadeguata, espressione di
una compromissione psicorganica. Episodi
psicotici maniacali, anche al di fuori della terapia steroidea, o turbe dissociative, sono stati
descritti, e possono in alcuni rari casi essere il
sintomo d'esordio della malattia.
Disturbi sfinterici e sessuali. - Molto frequenti sono i disturbi sfinterici: la minzione imperiosa spesso sintomo precoce e talora si associa ad incontinenza; in altri casi presente
come buchi neri (black holes) nella sostanza bianca e correlano parzialmente con la disabilit e con la progressione della malattia soprattutto nelle forme secondariamente progressive,
essendo il deficit neurologico espressione di
marcata demielinizzazione, perdita assonale e
gliosi. L'utilizzo di un mezzo di contrasto paramagnetico (gadolinio) nelle sequenze T1, permette di evidenziare lesioni attive, espressione
di un aumento della permeabilit della barriera
emato-encefalica e misura di attivit di malattia. Le lesioni che assumono contrasto possono
presentare un enhancement omogeneo o ad
anello. Il numero e la dimensione delle lesioni
enhancing variabile e dipende dalla dose di
gadolinio somministrata essendo la tripla dose
in grado di aumentare grandemente la sensibilit dell'esame. La RM con mezzo di contrasto,
effettuata frequentemente, ha rivelato che la
malattia attiva anche quando clinicamente silente e possiede una sensibilit di circa 10-15
volte maggiore rispetto alle semplice osservazione clinica (Fig. 26.3). L'avvento di metodiche sempre pi sofisticate ha permesso una cor-
Remittente-recidivante
Secondaria progressiva
Decorso clinico
Atrofia assonale
Soglia clinica
Attivit di malattia in RM
1 2
Numero di lesioni
Carico lesionale in RM
Figura 26.3 - Correlazione tra RM encefalica e decorso clinico. Nella figura viene arbitrariamente illustrato il rapporto tra il
numero di lesioni, l'area totale delle lesioni (carico lesionale) riscontrabili alla RM, l'atrofia assonale ed il decorso clinico.
della RM, esame di alta sensibilit ma non specifico, in soggetti in cui la storia e l'obiettivit
clinica non siano adeguate e manchi un esame
del liquor cerebrospinale.
DECORSO E PROGNOSI
Il decorso della malattia variabile e nel singolo caso spesso imprevedibile anche se, in
generale, le modalit di decorso pi comuni e
frequenti sono ben note. Nell'80% circa dei casi
la malattia si presenta e procede per ricadute,
con comparsa acuta e subacuta di un sintomo
clinico che raggiunge il suo acme in giorni o
settimane, per poi regredire parzialmente o
completamente in circa 1 o 2 mesi. La minima
durata di una ricaduta convenzionalmente stabilita in 24 ore e fluttuazioni di sintomi preesistenti o la comparsa di nuovi sintomi con durata inferiore non hanno rilevanza clinica. Il
secondo episodio di deficit neurologico si pu
verificare entro un periodo di tempo molto variabile che generalmente si aggira intorno ai 2
anni ma che in un 10-15% dei casi pu durare
per molti anni configurando una forma di malattia a decorso benigno con modesta o nessuna distabilit anche dopo i 15 anni dal primo
sintomo. La frequenza delle ricadute variabile ma generalmente meno di una per anno; tendono comunque ad essere pi frequenti nei primi anni della malattia per poi diminuire. L'intervallo libero fra una ricaduta ed un'altra pu
essere di poche settimane oppure di molti anni.
Le ricadute possono guarire completamente o
lasciare esiti che si sommano nel tempo. Quando la malattia ha un decorso a ricadute viene
definita a ricadute e remissioni (SM RR).
Circa il 50% dei pazienti entra nella forma
secondariamente progressiva entro 10 anni
dalla diagnosi (SM SP). Il 90% dei pazienti
raggiunge tale fase dopo 25 anni dall'esordio. In
alcuni individui il decorso secondariamente progressivo si associa ancora a ricadute (SM secondariamente progressiva con recidive). Circa nel
10-15% dei casi la malattia progressiva fin
dall'inizio, senza peggioramenti improvvisi (SM
Progressiva Primaria o SM PP) (Fig. 26.4).
L'elemento essenziale di questa forma il peg-
A Ricadute e Remissioni
Secondariamente Progressiva
Primitivamente Progressiva
gioramento graduale talora con modeste fluttuazioni ma senza precedenti recidive. Se l'esordio
in et giovanile, il decorso in genere a ricadute e remissioni, mentre se la malattia inizia
pi tardivamente, intorno ai 45-50 anni, si osserva spesso una lenta progressione dei disturbi, prevalentemente a carico del midollo spinale. Nel 5% dei casi il decorso maligno fin dall'inizio, con rapida comparsa di gravi segni neurologici e compromissione dell'autonomia.
Anche se particolarmente difficile, in una
malattia cos imprevedibile, formulare una prognosi corretta, alcuni fattori possono essere presi in considerazione: il decorso appare pi favorevole nel sesso femminile rispetto al sesso maschile, l'esordio precoce associato ad una prognosi migliore, mentre l'esordio tardivo spesso seguito da un decorso progressivo con rapida
comparsa di disabilit. Sintomi d'esordio di tipo
sensitivo e interessamento dei nervi cranici, quali
il nervo ottico, sono associati ad un decorso pi
favorevole rispetto ai casi in cui sintomi piramidali o cerebellari segnano l'inizio della malattia. Il numero e la frequenza di ricadute nei primi anni di malattia sembra determinare una pi
rapida progressione verso una disabilit grave. La
comparsa di un decorso di tipo progressivo riveste certamente un significato prognostico sfavorevole e l'insorgenza di una disabilit neurologica diventa probabile nel volgere di pochi anni.
Circa il 50% dei casi raggiunge in 15 anni un livello tale in cui la deambulazione autonoma non
pi possibile, ma necessita di appoggio uni o
bilaterale. Nello stesso periodo, il 10% costretto
sulla sedia a rotelle. Ci nonostante, le attuali
terapie ed il miglioramento generale della assistenza medica hanno reso migliore la qualit della vita e ne hanno prolungato la durata che sembra essere solo lievemente ridotta rispetto alla popolazione generale.
tutto il mondo ha imposto la creazione di criteri non soltanto diagnostici ma anche valutativi,
comuni tra gli operatori che trattano e gestiscono questa malattia. Di qui nata l'esigenza di
avere a disposizione, oltre che parametri paraclinici come la RM, anche scale cliniche di valutazione che permettano un confronto relativamente obiettivo di un esame neurologico tra esaminatori diversi, e, soprattutto, il confronto
delle condizioni cliniche di uno stesso paziente
a distanza di tempo. L'enorme diffusione di
trials clinici con il coinvolgimento di Centri
in tutto il mondo ha fatto s che queste scale
avessero una vasta diffusione tra i neurologi. In
particolare, la scala di disabilit di Kurtzke
(Expanded Disability Status Scale o EDSS),
bench poco sensibile, ormai uno strumento
necessario per la valutazione routinaria di qualunque paziente con SM (Tabella 26.2). La scala
si basa su Sistemi Funzionali, per esempio
funzione piramidale, funzione cerebellare
etc cui viene attribuito un punteggio da 0 a 5.
Sulla base dei punteggi per ciascun sistema funzionale viene quindi attribuito uno score totale
che va da 0, quando il paziente asintomatico
e privo di segni patologici, a punteggi via via pi
alti a seconda della gravit della malattia. Il 6
uno dei punteggi pi importanti per la sua
rilevanza clinica, in quanto indicativo della
perdita di autonomia clinica e della necessit di
utilizzare un appoggio per deambulare. Un'altra scala di facile utilizzo l' Ambulation
Index che misura sostanzialmente le capacit
di deambulazione del paziente. La Scripps Scale e la MS Functional Composite sono scale pi complesse che al momento sono utilizzate
soltanto nell'ambito di studi clinici al fine di
valutare l'impatto di una terapia su parametri
clinici pi fini.
TERAPIA
SCALE DI VALUTAZIONE
L'impatto sociale della malattia, nonch l'enorme impatto economico che la SM suscita in
La classica affermazione che non esiste alcuna terapia in grado di influenzare il decorso della malattia stata smentita nell'ultima decade
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
Esame neurologico normale [tutti i sistemi funzionali (SF) sono di grado 0].
Non ce disabilit, segni minimi in un SF (cio, grado 1).
Non ce disabilit, segni minimi in pi di un SF (pi SF di grado 1).
Disabilit minima in un SF (un SF di grado 2, altri di grado 0 o 1).
Disabilit minima in due SF (due di grado 2, altri di grado 0 o 1).
Disabilit moderate in un SF (uno di grado 3, altri di grado 0 o 1), o disabilit lieve in tre o quattro SF (tre o
quattro di grado 2, altri di grado 0 o 1), il paziente del tutto autonomo nella deambulazione.
Il paziente del tutto autonomo nella deambulazione ma ha una disabilit moderate in un SF (di grado 3) e
uno o due SF di grado 2; oppure due SF di grado 3; oppure cinque SF di grado 2 (altri di grado 0 e 1).
Il paziente del tutto autonomo nella deambulazione senza aiuto, autosufficiente, anche per 12 ore al giorno nonostante una disabilit relativamente marcata consistente in un SF di grado 4 (altri di grado 0 e 1), o
combinazioni di gradi inferiori che superano i limiti precedenti; il paziente in grado di camminare senza
aiuto o senza fermarsi per circa 500 metri.
Il paziente del tutto autonomo nella deambulazione senza aiuto, anche per tutto il giorno; in grado di lavorare durante tutto il giorno, ma puo avere qualche limitazione per unattivit completa e richiedere un minimo di assistenza; si caratterizza per una disabilit relativamente marcata consistente in un SF di grado 4
(altri di grado 0 e 1) o combinazioni di gradi inferiori che superano i punteggi precedenti; in grado di camminare senza aiuto o senza fermarsi per circa 300 metri.
Il paziente in grado di camminare senza aiuto e senza fermarsi per circa 200 metri; la disabilit sufficientemente marcata da intralciare una completa attivit quotidiana (per esempio lavorare per tutto il giorno senza provvedimenti particolari). (Di solito i SF equivalenti sono uno solo di grado 5, altri di grado 0 e 1,
oppure combinazioni di gradi inferiori.) II paziente deambula per circa 200 metri senza aiuto o senza fermarsi.
Il paziente in grado di camminare senza aiuto o senza fermarsi per circa 100 metri; la disabilit sufficientemente marcata da impedire una complete attivit quotidiana (di solito i SF equivalenti sono uno solo
di grado 5, altri di grado 0 e 1, o combinazioni di gradi inferiori).
Il paziente necessita di assistenza saltuaria o costante da un lato (bastone, gruccia, cinghie) per camminare per circa 100 metri con o senza fermarsi (di solito i SF equivalenti sono combinazioni con piu di due SF
di grado 3).
Il paziente necessita di assistenza bilaterale costante (bastoni, grucce, cinghie) per camminare per circa
20 metri senza fermarsi (di solito i SF equivalenti sono combinazioni con piu di due SF di grado 3).
Il paziente incapace di camminare per oltre 5 metri anche con aiuto, ed essenzialmente obbligato su
una sedia a rotelle, in grado si spostarsi da solo sulla sedia a rotelle e di trasferirsi da essa ad altra sede
(letto, poltrona); passa in carrozzella circa 12 ore al giorno (di solito i SF equivalenti sono combinazioni con
pi di un SF di grado 4+, raramente il SF piramidale e solo di grado 5).
Il paziente incapace di fare piu di qualche passo, obbligato sulla sedia a rotelle; pu aver bisogno di
aiuto per trasferirsi; si sposta da solo sulla carrozzella standard per un giorno intero. Pu aver bisogno di
una carrozzella a motore (di solito i SF equivalenti sono combinazioni con piu di un SF di grado 4+; molto
raramente il solo SF piramidale di grado 5).
Il paziente essenzialmente obbligato a letto o su una sedia a rotelle o viene trasportato sulla carrozzella,
ma pu stare fuori dal letto per gran parte del giorno; mantiene molte funzioni di assistenza personale; ha
generalmente un uso efficace degli arti superiori (di solito i SF equivalenti sono combinazioni, con piu sistemi di grado 4).
Il paziente essenzialmente obbligato a letto per una buona parte del giorno; ha un qualche uso efficace di
uno (o di tutti e due) gli arti superiori; mantiene alcune funzioni di assistenza personale (di solito i SF equivalenti sono combinazioni di grado 4 in piu di un SF).
Paziente obbligato a letto e dipendente; puo solo comunicare e mangiare (viene alimentato). (Di solito i SF
equivalenti sono combinazioni, per la maggior parse di grado 4+.)
Paziente obbligato a letto e totalmente dipendente; incapace di comunicare efficacemente o di mangiare/
deglutire (di solito i SF equivalenti sono combinazioni, quasi tutti di grado 4+).
Decesso dovuto a SM.
affermare che l'enorme mole di studi pubblicati negli ultimi anni ha confermato l'efficacia dell'
INF per i pazienti con SM a ricadute e remissioni sulla frequenza, riduzione di circa il 30%,
gravit delle ricadute nonch su quasi tutti i
parametri di attivit di malattia (riduzione di
circa il 70%) misurati in risonanza magnetica.
Meno certi sono al momento i dati riguardanti
l'efficacia sulla disabilit cumulativa. Altrettanto
controverso , sulla base della letteratura pi
recente, l'efficacia dell'INF sulle forme secondariamente progressive. Al contrario, recentissime evidenze sembrano suggerire l'utilit
dell'INF, anche a basse dosi, nel ridurre o rallentare la conversione in malattia conclamata di
pazienti con un singolo episodio monosintomatico, suggestivo di malattia demielinizzante. Il
cumulo delle evidenze raccolte negli ultimi anni
sembra pertanto suggerire che l'INF sia efficace sia nelle forme iniziali di malattia che in
quelle pi avanzate, sempre che sia comunque
documentabile, clinicamente o con la RM, attivit di malattia.
Il glatiramer acetato (GA) un polimero lungo circa 40-100 aminoacidi, composto da quattro aminoacidi (L-acido glutamico, L-alanina, Ltirosina, L-lisina) disposti tra loro in modo casuale ma in costante rapporto molare, in grado di
legarsi in modo specifico con molecole DR del
MHC. GA in grado di sopprimere l'EAE. L'utilizzo subcutaneo giornaliero in grado di ridurre, con risultati sovrapponibili a quelli dell'IFN,
il numero di ricadute in pazienti con SM. Il GA
riduce inoltre in modo significativo l'attivit di
malattia misurata in RM. Recenti lavori suggerirebbero che il GA funzionerebbe come antigene universale la cui continua somministrazione indurrebbe un riconoscimento degenerato
da parte di linfociti T specifici per proteine mieliniche, con conseguente induzione di una risposta di tipo anti-infiammatoria Th2.
La plasmaferesi stata utilizzata in associazione a farmaci immunosoppressori, in particolare la ciclofosfamide. Il razionale del suo uso
risiede nella rimozione di anticorpi circolanti,
La ciclofosfamide (CY) un agente alchilante il DNA ad azione citotossica ed immunosoppressiva. La disponibilit negli ultimi anni di
farmaci in grado di ridurne gli effetti collaterali
quali il vomito, la nausea, l'amenorrea, la cistite
emorragica, la suscettibilit ad infezioni opportunistiche e l'alopecia ha prepotentemente riproposto questo farmaco per il trattamento delle
forme di SM pi gravi. Bench in letteratura
non vi sia un univoco consenso sulle dosi da utilizzare, nella nostra esperienza la somministrazione per 6 mesi di 1 grammo/m2 endovena di
CY in boli mensili in grado di ridurre la rapida progressione di quelle forme di malattia resistenti ai comuni immunomodulanti. In alcune particolari situazioni di estrema gravit
possibile utilizzare in ambiente sterile dosi fino
4 grammi/m2.
Un'amino-antraciclina, il Mitoxantrone,
probabilmente il farmaco immunosoppressivo
che ha dato i risultati pi incoraggianti negli
ultimi anni. stata dimostrato che, alla dose di
12 mg/mg per 6 mesi, pu rallentare la progressione di malattia nelle forme secondariamente
progressive e di ridurre l'attivit di malattia misurata alla risonanza magnetica con singola
dose di gadolinio di circa il 90%. La sua relativa maneggevolezza, pur limitata da un'importante cardiotossicit cumulativa (non possibile
superare la dose totale di 120 - 140 mg), lo ha
reso uno dei farmaci pi utilizzati nelle forme
secondariamente progressive dove vi siano ancora importanti segni di attivit clinica e radiologica di malattia.
Altre terapie immunosoppressive per la sclerosi multipla ma ormai scarsamente utilizzate o
addirittura abbandonate a causa dell'inefficacia
o degli effetti collaterali, includono la linomide,
la cladribina, la ciclosporina, il methotrexate, e
l'irradiazione linfonodale totale (TLI).
Il trapianto di cellule ematopoietiche staminali autologhe, procedura che comporta ancora
importanti rischi di mortalit (5-8%), rappresenta al momento l'ultima frontiera per quelle forme particolarmente gravi in cui le terapie tradi-
I disturbi sfinterici sono particolarmente difficili da trattare e richiedono spesso l'esecuzione di prove urodinamiche, al fine di chiarire il
meccanismo e l'importanza della dissinergia fra
detrusore e gli sfinteri. La minzione imperiosa
pu essere parzialmente controllata dagli anticolinergici come la propantelina o l'oxibutina,
od anche dall'amitriptilina. Le difficolt a svuotare la vescica possono essere al contrario migliorate da farmaci colinomimetici. Particolarmente utile, quando il residuo di urina superiore ai 200 ml, la cateterizzazione intermittente, che il paziente pu eseguire da solo, e che
ha parecchi vantaggi, innanzitutto di impedire
infezioni urinarie. La stipsi, disturbo frequente
anche in casi iniziali, pu essere trattata con
dieta ricca in scorie, emollienti, microclismi.
Il trattamento fisioterapico ha particolare
rilevanza nella terapia sintomatica e di supporto. Il fisioterapista deve evitare di affaticare eccessivamente il paziente, deve combattere l'ipertonia di determinati gruppi muscolari, consigliare l'uso di particolari protesi. Alcune modificazioni nell'abitazione possono essere consigliate, per facilitare la deambulazione, la pulizia
personale, l'attivit in cucina. Il calore eccessivo, quale quello di un bagno caldo, deve essere
evitato, mentre particolarmente utile la fisioterapia in piscina, dove possono essere effettuati
alcuni movimenti altrimenti impossibili. L'abbassamento della temperatura corporea, ottenibile con bagni freddi o anche con particolari
apparecchi, migliora, specie nei pazienti termosensibili, la conduzione nervosa e pu essere un
semplice metodo utilizzato per migliorare le
prestazioni motorie, per la durata di circa 1-2
ore dopo il raffreddamento.
nella mancanza di una terapia sicuramente efficace, esistono alcune linee guida di comportamento. L'episodio acuto, se lieve, non va trattato, mentre se di gravit moderata o marcata va
curato con terapia steroidea, ed in particolare con
un bolo di metilprednisolone e.v. La disponibilit corrente di terapie in grado di modificare significativamente il decorso naturale della malattia quali l'IFN in primo luogo, e, in alternativa,
il glatiramer acetato, l'AZA, l'IGEV suggeriscono di trattare precocemente il paziente con SM.
Qualora tali trattamenti siano inefficaci, utile
trattare il paziente ancora clinicamente attivo con
un farmaco immunosoppressore, mitoxantrone o
ciclofosfamide in modo tanto pi aggressivo
quanto pi tumultuoso il decorso della malattia. A questo proposito vale la pena ricordare che
la maggior parte delle terapie attualmente disponibili possono rallentare il decorso della malattia e pertanto la comparsa di un danno, che la RM
ha dimostrato essere spesso clinicamente silente. Al contrario, una volta che il deterioramento
neurologico si stabilizzato e la disabilit diventata permanente, non vi sono terapie in grado di far regredire e riparare il danno. In questa
fase bisogna effettuare soprattutto terapia sintomatica, associata ad un prolungato e personalizzato trattamento fisioterapico. Purtroppo in
molti casi la malattia progredisce nonostante le
pi varie strategie terapeutiche, ma il profondo
scetticismo del passato sembra svanire, per lasciare il posto alla convinzione che sia possibile
incidere sul decorso della malattia, anche se la
meta ancora lontana.
Conclusioni
Le strategie terapeutiche in una malattia cos
difficile e imprevedibile sono in costante divenire, in rapporto ai progressi della ricerca di base
e applicata, ed all'enorme interesse economico
che questa malattia suscita. Pur nell'incertezza e
nulari di infiammazione, edema e demielinizzazione. In rari casi, stata descritta una forma
iperacuta, clinicamente tumultuosa, caratterizzata istologicamente da infiltrati perivenulari
necrotico-emorragici o leucoencefalite acuta
emorragica di Weston Hurst. Talora, non possibile associare una sindrome clinica di EAD ad
un episodio infettivo o alla somminstrazione di
vaccino ed allora il quadro definito encefalomielite acuta disseminata idiopatica.
A)
VACCINICA
I primi casi di EAD vennero descritti in seguito alla somministrazione di vaccini contro la
rabbia e contro il vaiolo (vaccino di Semple). In
particolare, venne dimostrato che la comparsa
di encefalomielite in seguito a somministrazione di vaccino anti-vaioloso, estratto da cervello di coniglio, non era dovuto all'effetto citopatico del virus sulle cellule del SNC, ma ad una
risposta abnorme del sistema immunitario contro certi componenti delle guaine mieliniche.
Tali studi dimostrarono, per la prima volta, la
possibilit che meccanismi immunitari potessero danneggiare strutture cerebrali, e furono alla
base della successiva creazione di un modello
animale di autoimmunit del sistema nervoso
centrale (encefalite autoimmune sperimentale).
L'introduzione di vaccini preparati senza utilizzare tessuto neurale ha notevolmente diminuito
l'incidenza di questa malattia. Negli ultimi anni,
sono state riportate sporadiche osservazioni di
EAD dopo vaccinazione anti-influenzale, antivaiolosa, anti-pertosse, anti-difterite, anti-rosolia,
anti-rabbia e anti-morbillo. stata inoltre segnalata la comparsa di una sindrome tipo EAD dopo
la somministrazione di alcuni antibiotici.
B)
INFETTIVA
Sintomatologia e decorso - L'esordio spesso improvviso, l'evoluzione rapida e la prognosi estremamente variabile. Nell'EAD post-in-
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