Neurologia Fazi0 cap26 Malattie Demielinizzanti

Malattie demielinizzanti 1111
26. Malattie demielinizzanti

G.L. Mancardi, A. Uccelli
Molte malattie del sistema nervoso centrale

(SNC) sono responsabili di una sofferenza
della mielina, ma il termine malattia demielinizzante si riferisce convenzionalmente ad
un gruppo ben preciso e limitato di malattie
di natura infiammatoria caratterizzate, sul
piano neuropatologico, dalla perdita primitiva della guaina mielinica cui pu conseguire
o meno la conservazione dell'assone. Non
prenderemo in considerazione pertanto le
malattie della mielina secondarie ad un processo infettivo, quali ad esempio la leucoencefalopatia multifocale progressiva e le leucodistrofie in cui la degenerazione mielinica
secondaria ad un difetto genetico primitivo
della mielina stessa. Saranno anche escluse
tutte le malattie in cui una qualunque causa
determina una degenerazione mielinica, secondaria ad un danno del soma o dell'assone
del neurone, come ad esempio accade nei
traumi cranici o nelle malattie cerebrovascolari. Pi rare sono le condizioni in cui la sofferenza del SNC, sotto forma di una demielinizzazione periassiale compare nell'ambito
di una malattia sistemica o di una malattia
nota. Il termine malattie demielinizzanti
viene pertanto convenzionalmente utilizzato
per individuare un gruppo di malattie caratterizzate da una sofferenza della mielina secondaria ad un processo infiammatorio di
probabile natura autoimmunitaria ed il cui decorso pu essere cronico, come nella sclerosi multipla, o acuto, come nella encefalomielite acuta disseminata, o iperacuto, come nella
encefalomielite acuta emorragica.
Sclerosi multipla
Dopo i traumi cranici, la Sclerosi Multipla
(SM) la malattia pi frequentemente responsabile di disabilit neurologica nell'et giovanile-adulta. Per le difficolt di comprensione
dei meccanismi eziopatogenetici, per i problemi terapeutici e il profondo impatto che ha sui
pazienti e sulla loro vita, la SM rappresenta
una delle malattie con cui pi difficile confrontarsi.
Descritta inizialmente da Cruveilhier (1835),
nel 1868 Charcot ne delineava gi con precisione gli aspetti clinici e neuropatologici quali le
multiple aree di demielinizzazione sparse nel
SNC, con predilezione per le vie lunghe e la
sostanza bianca periventricolare, midollo spinale, nervi ottici, tronco encefalico e cervelletto.
Il decorso variabile e imprevedibile, ma pi
spesso la malattia si manifesta con ricorrenti
episodi di sofferenza focale del SNC che tendono inizialmente alla regressione spontanea, ma
che con il passare del tempo sono responsabili
di deficit neurologici non pi reversibili. Dopo
anni dall'esordio la malattia assume frequentemente un andamento progressivo, con o senza
esacerbazioni.
Anche se la causa a tutt'oggi sconosciuta,
la SM viene considerata, sulla base di dati clinici, di laboratorio e sperimentali, una malattia
autoimmune secondaria ad una risposta diretta
contro un evento trigger, verosimilmente un
patogeno ubiquitario, che determina il riconoscimento a bassa affinit di auto-antigeni, probabilmente mielinici, da parte di linfociti T
1112 Malattie del sistema nervoso
autoreattivi che hanno eluso il processo di selezione negativa nel timo. La suscettibilit individuale dipenderebbe altres dal background
genetico da cui potrebbero dipendere le modalit della risposta immune, forse in relazione
all'aplotipo MHC.
servare il rischio della zona di origine quando la migrazione avviene dopo il 15 anno di vita, mentre al contrario acquistano il rischio del nuovo paese di residenza
quando la migrazione avviene prima del 15 anno di vita.
Questi ultimi dati suggerirebbero pertanto l'esistenza di
fattori ambientali che agirebbero in epoca infantile o nella
prima adolescenza.
EPIDEMIOLOGIA
EZIOPATOGENESI
La SM pi frequente nel sesso femminile, essendo

il rapporto femmine/maschi di circa 2:1 (variabile da 1,9
a 3,1). L'esordio raro prima della pubert e dopo i 65
anni, situandosi in genere fra i 20 e i 45 anni, con un picco
di incidenza per et intorno ai 30 anni, anche se ben documentati sono casi in et infantile o tardivi. La prevalenza pi alta nelle isole Orcadi (300/100.000), mentre nel Nord Europa la prevalenza intorno a circa 100
casi/100.000 abitanti. La tesi che l'Italia rappresenti una
zona a rischio relativamente basso rispetto al Nord Europa stata rivista da studi epidemiologici accurati effettuati in questi ultimi anni, che hanno permesso di evidenziare tassi di circa 50-80 casi /100.000 abitanti, collocando quindi il nostro fra i paesi ad alto rischio di malattia.
La maggior parte degli studi epidemiologici ha evidenziato un rapporto fra SM e latitudine: la malattia molto
rara intorno ai tropici (dal 23 N al 23 S), e aumenta di
frequenza con l'aumentare della latitudine fino a diventare comune fra il 50 e il 60 N e in minor misura fra il
50 e il 60 Sud, per poi diminuire nuovamente. Questi dati
sembrano suggerire l'esistenza di fattori ambientali legati
in modo particolare al mondo occidentale, con un
gradiente di frequenza in rapporto al variare della latitudine. Tale ipotesi stata tuttavia recentemente messa in
dubbio dagli studi di genetica che hanno dimostrato
un'associazione tra la distribuzione geografica e fattori
genetici della popolazione. In Sardegna, per esempio,
un'alta prevalenza della malattia (superiore a 100 casi/
100.000 abitanti) si associa con un particolare aplotipo
del sistema maggiore di istocompatibilit (DR4). In tal
senso va interpretato il dato di una scarsa incidenza di
malattia in popolazioni quali i Giapponesi, gli asiatici che
vivono in Gran Bretagna, gli zingari di Ungheria, gli afroamericani degli USA, i maori della Nuova Zelanda o gli
africani del Sud Africa, gruppi razziali che vivono in zone
geograficamente definite ad alto rischio. Le differenze
osservate nella distribuzione geografica sono quindi in
gran parte dovute alle caratteristiche genetiche della popolazione anche se altri fattori, per esempio ambientali,
potrebbero giustificare la presenza di epidemie di SM,
documentate nelle isole Faroe dopo la seconda guerra
mondiale probabilmente in seguito all'occupazione delle truppe britanniche. Inoltre, studi di migrazione hanno
evidenziato che le popolazioni migranti tendono a con-
Bench la causa della SM sia tuttora ignota numerose evidenze suggeriscono la possibilit che si tratti di una
malattia autoimmunitaria in cui fattori immunologici,
ambientali e genetici svolgono un ruolo. In tal senso, quest'ipotesi si basa su evidenze cliniche e sperimentali che
derivano da:
studi di genetica ed in particolare dall'associazione con molecole del MHC di classe II
somiglianza con il modello sperimentale animale, encefalite autoimmune sperimentale (EAS)
produzione di immunoglobuline clonali all'interno del SNC
studi immunologici su pazienti con SM
neuropatologia della placca di demielinizzazione
risposta clinica a trattamenti immunomodulanti

o immunosoppressivi
Fattori genetici. - L'esistenza di una suscettibilit
geneticamente determinata a contrarre la malattia avvalorata da numerosi studi su gruppi etnici, su cluster
famigliari e sui gemelli: in alcune razze la malattia rara,
mentre in altre, in particolare nella razza caucasica, particolarmente frequente; nota la possibilit di casi familiari, supportata dal fatto che il rischio di contrarre la
malattia pi alto nei fratelli di soggetti con SM e gradualmente diminuisce nei figli e pi ancora nei cugini.
Si pu ritenere che per i parenti di primo grado esista un
rischio di circa l'1-3% di contrarre la malattia rispetto al
rischio di 1/1000 -2000 nella popolazione generale. Studi
su gemelli hanno rilevato una concordanza per la presenza di SM tra il 25 ed il 30% nei monozigoti, contro il 25% nei dizigoti. Il concetto di ereditariet per questa
malattia non basato sull'ipotesi di un singolo gene causale, ipotesi in contrasto con le stime di concordanza
famigliare e con l'osservazione di una riduzione non lineare del rischio nei soggetti geneticamente pi lontani
dal probando. probabile invece che la suscettibilit sia
determinata da molteplici loci indipendenti l'uno dall'altro (ereditariet poligenica), ciascuno dei quali contribuisce in modo limitato al rischio complessivo. Studi di
linkage e di associazione hanno indicato il complesso
maggiore di istocompatibilit (MHC) sul cromosoma 6
come uno dei determinanti genetici della SM. Questo
complesso codifica per gli antigeni di istocompatibilit

(sistema HLA) che presentano gli antigeni proteici ai
linfociti T. Gli antigeni di classe II sono stati pi frequentemente associati alla malattia ed in particolare, nella popolazione caucasica, gli aplotipi DRB1 *1501, DQA1 *
0102, DQB1 * 0602 dell'allele DR2. In altre razze tuttavia la malattia associata a differenti aplotipi HLA, quali
ad es., in Sardegna, l'HLA-DR4 e DQW3. stata riportata inoltre un'associazione fra la malattia e alcuni loci
della catena Vb del recettore del linfocita T sul cromosoma 7, delle immunoglobuline sul cromosoma 19 e nella
popolazione finlandese ad un gene legato alla proteina
basica della mielina sul cromosoma 18.
Agenti infettivi. - Studi epidemiologici suggeriscono
la possibilit che individui con SM siano stati esposti
nell'infanzia a fattori ambientali, probabilmente patogeni
virali e non. Inoltre, un rischio aumentato di contrarre la
malattia stato associato con migliori condizioni socioeconomiche, cosa che potrebbe suggerire un miglioramento delle condizioni igienico sanitarie della popolazione e pertanto una ritardata esposizione a certi patogeni.
Numerosi agenti infettivi sono stati correlati alla SM ma
in nessuno caso si arrivati ad una dimostrazione conclusiva di associazione. Tra i molti agenti studiati vi il
virus del morbillo, l'Epstein Barr virus (EBV), il virus
Simian 5 (SV5), gli Herpes virus tra cui l'HSV6, alcuni
retrovirus compreso l'HTLV1 e recentemente la Chlamydia pneumoniae. La possibilit di una origine virale della
malattia suggerita anche da studi sperimentali sull'animale. Infatti, l'infezione con alcuni ceppi virali quali per
esempio il virus Theiler in grado di provocare in alcune specie murine una forma di encefalomielite demielinizzante cronica somigliante alla SM alla cui patogenesi
contribuiscono linfociti T CD8+ diretti verso l'agente
infettante e le proteine mieliniche.
Una forte associazione tra agenti infettivi e SM scaturisce da importanti dati ottenuti nell'EAS dove cellule
autoreattive presenti nel repertorio periferico degli animali possono essere attivate attraverso un meccanismo di
mimetismo molecolare tra autoantigeni e proteine microbiche o attraverso una stimolazione superantigenica.
In conclusione, numerosi dati sperimentali suggeriscono la possibilit che, in soggetti geneticamente predisposti, un agente infettivo probabilmente non unico, sia
in grado di scatenare una risposta autoimmunitaria a seguito di un meccanismo di mimetismo molecolare. Alla
propagazione di questo meccanismo contribuirebbero poi
altri fattori che amplificherebbero la risposta verso altri
antigeni del SNC, provocando cos un danno tissutale e
la cronicizzazione della malattia (Fig. 26.1).
Fattori immunologici. - Molte delle nostre conoscenze sull'immunologia della SM derivano da studi sperimentali sull'EAS, il modello animale della malattia.
L'EAS una malattia autoimmunitaria del SNC caratterizzata da infiltrati linfo-monocitari, gliosi e, in alcune specie, da demielinizzazione e talora remielinizzazione. Il tipo di malattia dipende dalla specie e dal ceppo animale (per esempio specie inbred, quali i roditori utilizzati in laboratorio, animali geneticamente identici tra loro, oppure specie outbred, quali i primati,
animali geneticamente eterogenei e quindi simili all'uomo) utilizzato e dal protocollo di immunizzazione. Tipicamente, la malattia indotta in specie inbred suscettibili attraverso l'immunizzazione con omogenato
mielinico o con singole frazioni proteiche quali MBP
(myelin basic protein), MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein) e PLP (proteolipid protein). Tali
proteine sono processate a livello dei linfonodi regionali e presentate da cellule (APC) professionali, quali
le cellule dendritiche, a linfociti T CD4+ reattivi verso
l'antigene immunogenico. Alcune di queste cellule attivate sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica (BEE) e migrare nel SNC dove riconoscono
le proteine mieliniche self presentate nell'ambito di
molecole MHC di classe II su cellule presentanti l'antigene quali macrofagi, microglia e forse astrociti. Il rilascio di citochine (IL-1, TNF-, IL-12 ed altre ancora) e chemochine (per esempio IP-10, RANTES, MIP1a) pro-infiammatorie produce una cascata di fenomeni immunologici che inducono l'espressione di molecole
di adesione sull'endotelio dei piccoli vasi capillari alterando perci la permeabilit della BEE e richiamando una seconda ondata di linfociti T nel sito di infiammazione (Fig. 26.1). Nei roditori, durante le fasi iniziali
della malattia, la risposta T generalmente focalizzata
verso un epitopo immunodominante dell'antigene mielinico ed mediata da popolazioni linfocitarie clonali.
Nelle fasi pi tardive della malattia altri epitopi nell'ambito della stessa molecola e di altre molecole risultano
esposte in seguito al danno tissutale e pertanto diventano il bersaglio della risposta autoimmune, un fenomeno noto come epitope spreading. Il ruolo patologico
di questi linfociti T antigene-specifici stato dimostrato dagli esperimenti di trasferimento passivo che hanno permesso di indurre la malattia grazie al trasferimento di cellule T da un animale malato ad un altro sano
singenico. Nell'uomo cos come in altri modelli animali
outbred la risposta cellulare periferica verso le proteine mieliniche risultata tuttavia pi complessa ed
eterogenea, non permettendo cos l'utilizzo di quelle
strategie terapeutiche atte colpire le popolazioni encefalitogeniche clonali che erano state usate con successo nei modelli inbred. Almeno tre possono essere le
spiegazioni di questi diversi risultati tra l'uomo e le specie animali studiate. Innanzitutto le diverse caratteristiche genetiche delle specie, outbred i primi, inbred
le seconde. In secondo luogo un'iniziale restrizione
ICAM
BBB
HLA DR
Linfociti
Linfociti TT
attivati
attivati CD4
CD4
VCAM
ICAM
VCAM
HLA DR
LFA2
VLA4
IP-10
MIP-1
IP-10
RANTES
IL-12, IL-1
MMPs
CD28/B7
TNF-
NK
IFN-
TCR/Ag/MHC
Neuron
IL-10
Th1 CD4+
Microglia
Astrocita
TNF-
Th2 CD4+
Cellula NK
IL-4
NO
TGF-
ROI
MMPs
IL-12, IL-1
C C
CD8+
Assone
NO
C
C
TNF-, IFN-
Oligodendrocita
ROI
Linfocita B
TNF-, IFN-
MMPs
Figura 26.1 - Ipotesi patogenetica della sclerosi multipla

Linfociti T CD4+ circolanti nel sangue periferico sono attivati da un evento "trigger", verosimilmente un patogeno ubiquitario, che ne determina la migrazione attraverso la barriera ematoencefalica. Il passaggio della barriera mediato
dall'interazione tra recettori sulle cellule endoteliali, selectine ed integrine, ed i loro ligandi sulla superficie dei linfociti.
All'interno del sistema nervoso centrale avviene il riconoscimento, da parte dei linfociti attivati, di auto-antigeni mielinici
presentati da macrofagi e microglia, attraverso un meccanismo di mimetismo molecolare tra la proteina mielinica e la
proteina del patogeno. L'innesco della risposta autoimmunitaria comporta un aumento della permeabilit della barriera
causata dal rilascio di metalloproteasi con il conseguente richiamo di nuovi linfociti dalla periferia mediato da chemochine
quali RANTES, MIP-1 ed IP-10. Il propagarsi dell'infiammazione determina il coinvolgimento di nuovi attori quali i linfociti
T CD8 ad azione citotossica, i linfociti B, i macrofagi, la microglia e, in minor misura, gli astrociti. L'attivazione locale di
molteplici meccanismi effettori risulter in un danno sulla guaina mielinica, sugli oligodendrociti e, in un secondo tempo
anche sui neuroni, che mediato da citochine, complemento, anticorpi specifici per antigeni mielinici, proteasi, derivati
dell'ossido nitrico e radicali liberi dell'ossigeno. Il propagarsi o l'arresto della cascata autoimmune dipender, almeno in
parte, dal bilancio netto tra stimoli pro-infiammatori rilasciati dai linfociti T helper 1, ed in minor misura da macrofagi e
microglia, quali INF, TNF-, TNF- e stimoli anti-infiammatori quali per esempio TGF-, IL-10, IL-4 prodotti dai linfociti T
helper 2.
Abbreviazioni: CD4: linfocita T CD4; CD8: linfocita T CD8 citotossico; M: macrofago; Th1: linfocita CD4 T-helper; BEE: barriera ematoencefalica; NK: cellule Natural Killer; NO: ossido nitrico; MMPs: metalloproteasi; ROI: radicali dell'ossigeno; C:
complemento; TCR/Ag/MHC: complesso trimolecolare recettore linfocitario per l'antigene/antigene/complesso maggiore di
istocompatibilit; CD28/B7: complesso di costimolazione; VCAM, ICAM: integrine; VLA4, LFA2: recettori per le integrine
della risposta autoimmune potrebbe andare perduta

nell'uomo, specie nella quale gli studi vengono eseguiti solo dopo la diagnosi, momento probabilmente lontano dalla fase iniziale subclinica del processo autoimmune. Allo stesso modo, un'eventuale restrizione della
risposta potrebbe non essere osservabile nel sangue periferico e pertanto risultare perduta per l'impossibilit
di studiare in vivo la risposta immune nell'organo bersaglio, cio nel SNC. L'utilizzo di primati outbred
(per esempio il macaco ed il marmoset) ha permesso di

superare i limiti dovuti al background genetico delle
specie utilizzate fornendo un modello sperimentale pi
simile all'uomo.
Molteplici meccanismi effettori sono probabilmente
alla base del danno mielinico nella EAS (Fig. 26.1). Tra
questi giocano un ruolo fondamentale oltre ai linfociti T
e alle cellule Natural Killer ad azione citotossica, anche autoanticorpi verso le proteine mieliniche, nonch

fattori solubili quali citochine, radicali liberi dell'ossigeno e fattori del complemento. Esistono dati sperimentali
nell'EAS che dimostrano che la demielinizzazione richiede l'uso sinergico di anticorpi, e cellule T sensibilizzate
contro antigeni mielinici. Recentemente stato dimostrata la presenza di anticorpi anti-MOG attaccati alla mielina
in fase di degenerazione nelle lesioni di soggetti con SM.
L'importanza di una risposta immunitaria mediata dai
linfociti B indicata inoltre dalla presenza di immunoglobuline IgG oligoclonali, presenti nel liquor in pi del
90% dei casi di SM.
Un ruolo fondamentale nella propagazione e nella
modulazione della risposta immunitaria nel SNC poi
svolto da un complesso network di molecole solubili
chiamate citochine e chemochine. Bench su quest'argomento nuovi dati siano continuamente segnalati dai laboratori di tutto il mondo in base a ricerche sull'animale
e sull'uomo, probabile che il risultato delle complesse
interazioni tra diverse popolazioni cellulari a livello del
SNC sia dovuto all'effetto netto di stimoli pro- e anti-infiammatori mediati da citochine e chemochine. Le prime sono prodotte da molte cellule del SNC (per esempio microglia ed astrociti) e praticamente da tutte le cellule del sistema immunitario. In base alla loro azione si
dividono schematicamente in citochine pro-infiammatorie, quali ad esempio l'interferone gamma (IFN-)
e il tumor necrosis factor alfa (TNF-) e citochine antiinfiammatorie, quali l'interleuchina 4 (IL-4), il IL-10 ed
il tumor growth factor beta (TGF-). L'utilizzo di strategie sperimentali atte a bloccare l'azione pro-infiammatoria di alcune citochine o di potenziare l'azione anti-infiammatoria di altre ha permesso di trattare con successo l'EAS. Molte di queste terapie sono ora in fase di studio nell'uomo. Le maggiori difficolt nell'utilizzo di queste molecole derivano dalla loro azione sistemica che
comporta effetti spesso indesiderati su altri organi, e nella
loro grande ridondanza biologica per cui lo stesso effetto viene mediato da molteplici citochine rendendo cos
scarsamente efficace l'intervento sulla singola sostanza.
L'utilizzo di tecnologie, quali la terapia genica, atte a rilasciare la molecola desiderata direttamente nel SNC
potrebbe risolvere, almeno, in parte questi problemi. Recentemente l'attenzione si concentrata sulle chemochine, una popolazione eterogenea di sostanze capaci di regolare l'attivazione e le migrazione di cellule immunocompetenti. In particolare, stato osservata la presenza
di alcune chemochine quali RANTES e IP-10 nelle placche di animali con EAS e di soggetti con SM. Analogamente, le cellule infiltranti le lesioni esprimono i recettori
per tali chemochine, rispettivamente CCR5 e CXCR5.
L'utilizzo di molecole in grado di bloccare l'interazione
tra chemochina ed il suo ligando potrebbe essere utilizzata a scopo terapeutico per impedire la migrazione di
cellule patogeniche dalla periferia al SNC.
NEUROPATOLOGIA
La malattia si caratterizza per la presenza di numerose aree di demielinizzazione nella sostanza bianca o placche. Al taglio dell'encefalo le placche di antica data hanno un'aumentata consistenza, bordi ben delimitati e un
colorito grigiastro, mentre le placche pi recenti hanno
una diminuita consistenza e un colorito pi roseo del tessuto circostante. Le placche sono preferenzialmente distribuite intorno ai ventricoli laterali, al pavimento dell'acquedotto e al quarto ventricolo, anche se talvolta possono avere sede sottocorticale o sconfinare in parte nella sostanza grigia. Il corpo calloso, i nervi ottici, il tronco cerebrale sono costantemente interessati, cos come il
midollo spinale, specie nel suo tratto cervicale, con aree
di demielinizzazione distribuite nelle colonne dorsali,
nelle regioni subpiali e intorno al solco anteriore. Istologicamente le placche sono rappresentate da aree di
demielinizzazione con un variabile grado di infiltrazione cellulare, perdita di oligodendrociti, astrogliosi reattiva, variabile nella sua intensit a seconda della fase di
evoluzione (Fig. 26.2).
Le lesioni precoci sono caratterizzate da un infiltrato
infiammatorio perivascolare, formato da linfociti T e B,
plasmacellule cui segue la comparsa di macrofagi che
iniziano ad aggredire la guaina mielinica. Gli oligodendrociti, nelle fasi iniziali, possono proliferare, verosimil-
Fig. 26.2 - Placca di grosse dimensioni che circonda il corno occipitale del ventricolo laterale (Colorazione Spielmeyer).

mente nel tentativo di ricostruire la mielina e riparare la
lesione, in alcuni casi con successo e parziale remielinizzazione (placca ombra). Con il passare del tempo, al centro della placca gli oligodendrociti e la mielina scompaiono completamente, gli astrociti proliferano ed iniziano a formare un denso intreccio di processi fibrillari
cicatriziali, i macrofagi carichi di detriti mielinici si dispongono a sede perivascolare, mentre ai margini della
lesione si osserva un bordo attivo ipercellulare formato
da astrociti, linfociti, cellule mononucleate, macrofagi,
responsabili della progressione centrifuga della lesione.
Nelle fasi pi tardive la placca diventa inattiva e si trasforma in una cicatrice nettamente demarcata dal tessuto circostante, nell'ambito della quale si evidenzia una
densa gliosi fibrillare, una completa perdita di oligodendrociti con associata perdita assonale. In tale fase gli
infiltrati infiammatori sono molto modesti. Il danno
assonale tuttavia non caratterizza solo le placche pi vecchie ma presente anche nelle lesioni acute, come dimostrato recentemente, ed probabilmente secondario agli
stessi meccanismi infiammatori che inducono demielinizzazione.
Dal punto di vista immunoistochimico macrofagi e
linfociti predominano nelle placche in fase attiva. Cellule T / CD4+ ed in minor misura CD8+, linfociti /,
B e plasmacellule sono riconoscibili negli infiltrati perivascolari. I macrofagi sono numericamente le cellule pi
rilevanti nelle placche. Recenti studi di microscopia elettronica hanno permesso di visualizzare i macrofagi nell'atto di distruggere la mielina attraverso un meccanismo
che, almeno in parte, mediato da anticorpi specifici per
proteine mieliniche quali la MOG e dalla liberazione di
fattori solubili quali l'ossido nitrico (NO) ed altri radicali liberi dell'ossigeno. Grande attenzione stata dedicata all'identificazione delle cellule che esprimono gli
antigeni di istocompatibilit di I e II classe, poich attraverso tali molecole le cellule immunocompetenti presentano le proteine mieliniche alle cellule T e sono quindi
in grado di innescare e propagare nel tempo una risposta autoimmune. La microglia attivata, i macrofagi e particolari cellule a disposizione perivascolare esprimono
molecole HLA-DR, mentre solo pi raramente lo fanno
le cellule endoteliali e gli astrociti. Recenti studi hanno
dimostrato che in talune circostanze anche i neuroni danneggiati e pertanto elettricamente inattivi sono in grado
di esprimere antigeni di classe I. La presenza a livello del
SNC di cellule con capacit di presentare l'antigene
(APC) professionali,quali le cellule dendritiche, tuttora discusso.
Alcune varianti della SM, che si caratterizzano per la
presenza di un particolare decorso clinico e per peculiari alterazioni neuropatologiche, sono da molti anni conosciute e rappresentano varianti anatomo-cliniche. Nella
SM acuta di Margburg, la sintomatologia ha un decorso
tumultuoso della durata di pochi mesi e le alterazioni

neuropatologiche consistono in marcati infiltrati infiammatori con edema ed estesa distruzione assonale, espressione dell'acuzie e della gravit del processo infiammatorio. Nella neuromielite ottica, descritta da Devic, le lesioni interessano i nervi ottici e il midollo spinale. L'esordio acuto e il decorso rapidamente ingravescente, anche se possibile in alcuni casi un recupero. Sul piano
neuropatologico la neuromielite ottica dimostra una maggiore gravit del processo infiammatorio, che pu portare ad una distruzione tissutale con necrosi midollare.
Nella sclerosi diffusa di Schilder, che colpisce soggetti
in et infantile, la demielinizzazione estesa e interessa
diffusamente la sostanza bianca degli emisferi cerebrali,
del tronco, e del cervelletto, e non deve essere confusa
con le leucodistrofie, e in particolare con la adrenoleucodistrofia. Clinicamente si manifesta con segni di ingravescente compromissione diffusa e focale del SNC.
Nella sclerosi concentrica di Bal zone di demielinizzazione si alternano a zone di normale mielinizzazione,
assumendo spesso una disposizione concentrica. Tale
variante della SM ha spesso, ma non costantemente, un
decorso rapidamente evolutivo.
DEMIELINIZZAZIONE, DANNO ASSONALE E

CONDUZIONE NERVOSA
La mielina formata dai concentrici avvolgimenti

della membrana plasmatica degli oligodendrociti lungo
l'assone ed ha la funzione di isolare l'impulso nervoso che
si propaga rapidamente dal corpo cellulare lungo l'assone, passando da un nodo di Ranvier al successivo con
modalit saltatoria. Studi sperimentali hanno dimostrato che la demielinizzazione ha importanti effetti sulla
conduzione nervosa. Nelle fibre demielinizzate la conduzione saltatoria non pi possibile e l'impulso nervoso procede con pi lentezza, per propagazione continua
o viene cortocircuitato nelle aree denudate dell'assone.
Il rallentamento della conduzione nervosa nella via
piramidale responsabile della fatica, costantemente presente nei malati di SM, e il blocco della conduzione nervosa della perdita di funzione. Gli assoni demielinizzati
diventano sensibili a fattori ambientali quali l'aumento
della temperatura che peggiora la conduzione nervosa,
le variazioni metaboliche del milieu extra-cellulare e
gli stimoli meccanici, con comparsa di potenziali di azione improvvisi dovuti, ad es., alla flessione del capo, come
nel fenomeno di Lhermitte, o con spasmi tonici secondari al movimento. La demielinizzazione pu inoltre generare impulsi ectopici, all'origine del fenomeno di trasmissione efaptica tra assoni demielinizzati contigui. Tali
meccanismi di conduzione anomala sono alla base di
fenomeni parossistici sensitivi o motori, quali la nevral-

gia trigeminale, le parestesie, le contrazioni muscolari toniche prolungate. Nelle fasi acute ed iniziali della malattia
la presenza di infiltrati infiammatori, edema e demielinizzazione sono responsabili di una sofferenza assonale
che trova riscontro in una perdita di funzione che pu
essere parzialmente recuperata con la regressione dell'infiammazione, l'utilizzo di vie di conduzione alternative
ed attraverso un tentativo di rimielinizzazione. A tale condizione fisiopatologica corrisponde probabilmente la fase
clinica di malattia caratterizzata da ricadute e remissioni. La cronicizzazione della lesione implica un processo
di tipo gliotico cicatriziale, a cui corrisponde una marcata riduzione della componente infiammatoria e si associa ad una sofferenza duratura dell'assone cui segue un
danno cellulare irreversibile. Al danno assonale corrisponde la mancata regressione dei sintomi e la stabilizzazione del deficit neurologico ovvero la fase cronicoprogressiva della malattia.
SINTOMATOLOGIA
I sintomi iniziali sono variabili, a seconda
della sede lesionale, ma alcuni sintomi ricorrono pi frequentemente, poich le aree di demielinizzazione si distribuiscono in sedi preferenziali. I disturbi si manifestano e raggiungono il
loro acme in poche ore o in alcuni giorni. Nella
maggior parte dei casi il sintomo iniziale
un'ipostenia ad uno o pi arti (40% dei casi),
una neurite ottica (22%), un disturbo soggettivo della sensibilit (tipo parestesie e disestesie)
(21%), diplopia, vertigine o disturbi della minzione. Tali sintomi possono comparire isolatamente (esordio monosintomatico) o in associazione (esordio polisintomatico). I disturbi iniziali tendono nella maggior parte dei casi a regredire dopo un periodo di tempo variabile ed
in seguito possono ripresentarsi o possono comparire altri sintomi e segni di sofferenza focale
del SNC. Virtualmente ogni sintomo pu rappresentare l'esordio cos come verificarsi successivamente nel corso della malattia. Poche
malattie sono cos variabili ed imprevedibili
come la SM, e diversi per ogni singolo caso saranno l'et di esordio, il sintomo iniziale, la frequenza delle ricadute, il decorso della malattia,
la disabilit e la sua progressione. Nei casi avanzati, tuttavia, i disturbi motori, la spasticit,
l'atassia, le turbe della sensibilit, i deficit visivi e le turbe sfinteriche sono pressoch costantemente presenti.
Disturbi piramidali. - L'interessamento del
sistema piramidale con conseguente ipostenia e
spasticit, localizzata ad uno o pi arti, un
evento costante e rappresenta una importante
causa di disabilit. Al suo esordio la compromissione piramidale si pu manifestare con varie modalit, talvolta in maniera insidiosa, con
una ipostenia agli arti inferiori, molto spesso
solo dopo affaticamento o lunghe camminate, e
tendenza al recupero dopo un periodo di riposo, altre volte in maniera subacuta con una
paraparesi o emiparesi. L'ipostenia colpisce pi
spesso gli arti inferiori, in genere in maniera
asimmetrica, o un solo arto inferiore o un emilato corporeo; meno frequente la compromissione isolata di un arto superiore e rara quella
isolata di ambedue gli arti superiori. L'obiettivit neurologica evidenzia oltre all'ipostenia
anche la presenza di riflessi osteotindinei vivaci o policinetici, riflessi patologici quali l'Hoffmann e il fenomeno di Babinski, clono del piede e pi raramente della rotula; i riflessi addominali sono diminuiti o aboliti, spesso precocemente. In alcuni casi la spasticit agli arti inferiori pu essere utilie per mantenere la stazione eretta e per camminare, ma in altri casi, specie quando l'arto inferiore iperesteso e il piede flesso plantarmente, pu al contrario impedire la marcia. In rari casi, quando la lesione
interessa l'ingresso delle radici posteriori o anche la bianca adiacente le corna posteriori o
anteriori, i riflessi profondi possono essere diminuiti o aboliti e possono comparire segni di
atrofia muscolare.
La fatica. - La fatica un sintomo molto comune (circa l'80% dei soggetti) e la maggior
parte dei pazienti si lamenta di un eccessivo affaticamento che compare anche dopo limitate e
banali attivit: tale disturbo, di notevole importanza pratica, correla con la presenza di una
compromissione della via piramidale, come dimostrato dagli studi del tempo di conduzione
centrale. La fatica deve essere distinta dai pi
frequenti sintomi associati alla depressione.
Disturbi della sensibilit. - Sono spesso il sintomo di esordio e la loro comparsa lungo il corso
della malattia costante. Sono dovuti a lesioni dei
cordoni posteriori, delle vie spino-talamiche o
delle zone d'ingresso delle radici posteriori, e vengono descritti dai pazienti come sensazione di intorpidimento, di carne morta, di formicolio, di
fasciatura, di gonfiore, ecc. La sede dei disturbi
sensitivi la pi varia: spesso iniziano ad un piede, per poi interessare l'altro piede e propagarsi ai
settori prossimali degli arti inferiori, al perineo e
all'addome; talvolta sono interessate una o ambedue le mani, con una sensazione come avere i
guanti; in altri casi ancora una lesione al midollo sacrale responsabile di una ipo-anestesia
perineale con associata perdita della sensazione
del passaggio di urine e feci o, in caso di lesione a
livello del midollo toracico, di una sensazione di
cintura o di corsetto che stringe al torace.
Il dolore somatico non un sintomo raro e
spesso erroneamente sottovalutato. Il dolore
neuropatico ha spesso un andamento parossistico come, ad esempio, nel caso della nevralgia trigeminale e degli spasmi tonici dolorosi
notturni. In altri casi il dolore, per esempio lombare, dovuto ad una abnorme postura o ad
ipertonia della muscolatura dorso-lombare. Sensazioni dolorose di stiramento agli arti inferiori, sono pi frequenti durante le ore notturne e
si associano con la spasticit.
All'esame obiettivo, specie nelle fasi iniziali, non si evidenziano marcate alterazioni, ma il
paziente pu avvertire lo stimolo tattile o termico o dolorifico come diverso e lontano o fastidioso. Nelle fasi pi avanzate residuano spesso parestesie e disestesie alle dita delle mani e
dei piedi, ipoestesia distale agli arti inferiori e
molto frequentemente si evidenzia una compromissione delle sensibilit profonde, e in particolare della pallestesia agli arti inferiori.
Disturbi cerebellari. - Non sono un sintomo

frequente all'esordio, ma diventano comuni successivamente. I sintomi ed i segni cerebellari
hanno una scarsa tendenza alla regressione e
quando aprono la malattia hanno un cattivo significato prognostico. Il tremore intenzionale e
la dismetria agli arti sono particolarmente
invalidanti, sono scarsamente sensibili alle terapie sintomatiche, e causano grave disabilit e
importante limitazione dell'autonomia. La disartria cerebellare, poco frequente all'inizio della
malattia, non rara nelle fasi pi tardive cos
come l'andatura atasso-spastica che un sintomo pressoch costante nel corso della malattia.
Il nistagmo pu essere espressione di lesione
delle vie cerebellari o delle vie internucleari nel
tronco encefalico.
Nervo ottico. - Il nervo ottico particolarmente vulnerabile: una neurite ottica il sintomo d'esordio nel 22% dei casi. Il rischio che una
neurite ottica evolva in SM clinicamente definita aumenta progressivamente con il passare
degli anni fino a diventare circa il 50% a 10
anni. Il riscontro al momento della diagnosi di
una RM encefalica positiva, aumenta la possibilit di conversione in malattia conclamata.
Nella maggior parte dei casi di SM di lunga
durata una compromissione del nervo ottico,
anche clinicamente non manifesta, si pu evidenziare con l'allungamento di latenza dei potenziali evocati visivi (PEV). La neurite ottica,
in genere unilaterale, raramente bilaterale,
spesso associata o preceduta da dolore sopraorbitario o del globo oculare, aggravato dai movimenti oculari. Il calo della acuit visiva
spesso rapido ed i pazienti riferiscono di avere
la vista annebbiata o di vedere come attraverso un vetro appannato o smerigliato. Il calo
della vista variabile, da pochi decimi fino, raramente, alla completa cecit, e non correggibile con lenti. L'esame del fundus oculare pu
evidenziare una papilla ottica normale nella
neurite ottica retrobulbare, o una sfumatura dei
margini papillari (papillite) quando colpita la
porzione anteriore del nervo ottico. Successivamente la papilla ottica diventa pallida, specie nei
margini temporali, anche quando il recupero
completo. Una papilla ottica pallida e atrofica
di comune riscontro nei casi avanzati di SM.
L'esame del campo visivo evidenzia in genere
uno scotoma centrale, poich colpita la parte
centrale del nervo ottico ove decorrono le fibre
di origine maculare; talvolta il deficit campimetrico pu essere pi ampio e presentare difetti
parziali. Il fenomeno di Uhthoff si caratterizza
per una diminuzione dell'acuit visiva con l'aumento della temperatura corporea, che segue un
esercizio fisico o la comparsa di febbre, ed esprime il peggioramento della conduzione nervosa
nelle fibre demielinizzate, secondario all'elevazione della temperatura corporea. Il recupero,
dopo una neurite ottica, lento e variabile e talora permangono esiti, come una diminuita sensibilit ai colori. Il chiasma e le vie ottiche sono
frequenti sedi di demielinizzazione, ma deficit
campimetrici quali emianopsie sono rari.
Nervi oculomotori. - Una lesione del VI, del
III o pi raramente del IV nervo cranico pu
essere responsabile dell'insorgenza di diplopia,
spesso a decorso favorevole. Pi frequente la
paralisi internucleare, che si manifesta con un
deficit della adduzione e nistagmo orizzontale
nell'occhio abdotto, dovuta a una lesione del fascicolo longitudinale mediale. La paralisi internucleare caratteristica, anche se non patognomonica, della SM.
Altri nervi cranici. - Una nevralgia trigeminale non evento infrequente e quando insorge in un individuo di et inferiore ai 50 anni,
soprattutto se associata ad un disturbo obiettivo delle sensibilit, deve comunque far pensare alla possibilit di un origine demielinizzante.
causata da una lesione della zona di ingresso
del nervo trigeminale nel ponte, ma anche da
placche interessanti i tratti trigeminali discendenti o il nucleo del trigemino. Ipoestesia e
disestesie nel territorio trigeminale possono es-
sere associate. Una paralisi periferica del facciale e talvolta miochimie in tale territorio sono
possibili e indicano l'esistenza di una lesione
intratroncale. Vertigini soggettive possono comparire nel 30% dei casi cos come un'ipoacusia,
espressione di un interessamento delle vie
cocleari del nervo acustico, spesso con scarsa
tendenza alla guarigione. Il nistagmo frequente, tende a persistere e pu essere pendolare,
fasico o tonico e spesso associato a sintomi
cerebellari. Nei soggetti con estese lesioni troncali e nelle fasi tardive della malattia riso e pianto spastico possono essere presenti.
Disturbi affettivi e cognitivi. - La depressione un sintomo frequente. In effetti la profonda e totale modificazione della vita, la consapevolezza di essere affetto da una malattia progressivamente invalidante, l'assenza di terapie
capaci di modificare in modo significativo il
decorso, l'incertezza del futuro, il timore di dovere dipendere da altri in un periodo di tempo
non lontano, rendono ampiamente conto della
frequenza di disturbi depressivi. La depressione quindi, nella maggior parte dei casi, di tipo
secondario. Aree di demielinizzazione a sede
periventricolare e localizzate nella sostanza grigia possono essere responsabili di veri e propri
disturbi cognitivi, recentemente evidenziati e
valorizzati: la memoria, l'attenzione visuo-spaziale, la capacit di calcolo, possono essere
compromesse; un vero deterioramento mentale non frequente, salvo in alcuni casi di malattia in fase avanzata. In certi casi pu essere
presente un' euforia inadeguata, espressione di
una compromissione psicorganica. Episodi
psicotici maniacali, anche al di fuori della terapia steroidea, o turbe dissociative, sono stati
descritti, e possono in alcuni rari casi essere il
sintomo d'esordio della malattia.
Disturbi sfinterici e sessuali. - Molto frequenti sono i disturbi sfinterici: la minzione imperiosa spesso sintomo precoce e talora si associa ad incontinenza; in altri casi presente
difficolt ad iniziare il mitto con incapacit a

svuotare la vescica e conseguente residuo urinario da cui derivano frequenti infezioni delle vie
urinarie. Nei casi avanzati i disturbi della minzione sono di tipo misto. Un rallentato transito
intestinale comune ed scarsamente sensibile alle usuali terapie.
Frequente il rilievo di turbe sessuali, con
diminuizione della libido o vera e propria impotenza, dovute a lesioni dei centri spinali, anche se aspetti psicologici e depressivi sono
un'importante concausa.
Altri sintomi. - Molto caratteristici, anche se
non particolarmente frequenti, sono i "sintomi
parossistici", che si manifestano con un esordio
improvviso, ripetizione del sintomo con le stesse caratteristiche a breve distanza di tempo,
spesso scatenati da movimenti o da stimoli
sensitivi. Fra questi sono: il segno di Lhermitte consistente nell'improvvisa comparsa di una
sensazione a tipo scossa elettrica per flessione
o pi raramente estensione del capo, con irradiazione lungo la schiena fino agli arti inferiori
o pi raramente agli arti superiori; la nevralgia trigeminale, con caratteristiche simili a
quella idiopatica, ma ad insorgenza pi precoce; le crisi di disartria e atassia parossistica, brevi attacchi della durata di 20-30 secondi, ripetentisi ogni 30-60 minuti, di disartria o di turbe
della coordinazione, in genere localizzate agli
arti inferiori; contrazioni toniche, con assunzioni di una postura in flessione all'arto superiore e in estensione all'arto inferiore, spesso precedute da sintomi sensitivi, scatenate dai movimenti, della durata di 1 o 2 minuti; dolori improvvisi o parestesie interessanti il volto o
uno degli arti. Tali sintomi parossistici sono in
genere l'espressione di una lesione troncale o,
come nel caso del segno di Lhermitte, del midollo cervicale, durano per un periodo di tempo variabile, da alcuni giorni ad alcuni mesi, e
tendono a regredire spontaneamente o con terapia sintomatica. In generale si pu dire che, proprio per le caratteristiche di disseminazione
spaziale delle placche, numerosi altri sintomi

neurologici si possono riscontrare quali: sintomi tipo narcolessia, per lesioni a livello ipotalamico o della sostanza reticolare; movimenti involontari patologici, quali tremore e coreoatetosi; cefalea, in genere priva di caratteristiche particolari; crisi convulsive generalizzate o
parziali, per altro ben controllate dalla terapia.
Raro l'interessamento del sistema nervoso
periferico. L'assenza di compromissione periferica in una malattia in cui il bersaglio la guaina mielinica, presente nel SNC e SNP, pu sorprendere. probabile che le differenze strutturali
nella composizione proteolipidica della mielina
periferica e centrale giochi un ruolo nella diversa suscettibili al processo autoimmune. Rari casi
in cui coesistono segni di sofferenza centrale e
periferica sono stati segnalati, ma non chiaro se
si tratti o meno di una concomitanza casuale.
ben noto infine il rapporto tra SM ed altre malattie di origine autoimmune, quali le tiroiditi, la
spondilite anchilosante, il diabete mellito di tipo
I, anche se tali associazioni non sono per la verit pi numerose di quelle prevedibili. L'associazione con l'uveite stata raramente segnalata, ma
i possibili motivi della presenza contemporanea
di uveite e SM sono ancora oscuri.
ESAMI COMPLEMENTARI
La diagnosi si basa sui dati clinici e in particolare sulla disseminazione temporale e spaziale dei disturbi e dei segni neurologici. La necessit di una diagnosi certa ha assunto una rilevanza particolare in questi ultimi anni di fronte alla
possibilit di utilizzare precocemente terapie
capaci di modificare il decorso naturale della
malattia. Tuttavia, in assenza di caratteristiche
cliniche patognomoniche o di un esame di laboratorio definitivo, la SM rimane in ultima
analisi una diagnosi di esclusione basata su indagini paracliniche.
Analisi del liquor cerebro-spinale. - Bench
in molti paesi sia considerata una indagine non
pi necessaria a fronte di una documentazione

neuroradiologica probativa, l'analisi del liquor
a nostroavviso fornisce a tutt'oggi dati indispensabili alla diagnosi. Sebbene vi possa essere un
modesta pleiocitosi fino ad un massimo di 50
cellule/mm3, nella maggior parte dei casi il numero di cellule, prevalentemente mononucleati,
normale (1-5 cellule/mm3). Il reperto pi frequente l'aumento delle immunoglobuline
liquorali che testimonia una sintesi intratecale
di IgG e in minor misura di IgA e IgM. Tale
reperto risulta da un aumento dell'indice di
Link, un semplice rapporto matematico che misura le immunoglobuline rispetto all'albumina
del liquor. La prova pi sicura per evidenziare
una risposta umorale nel SNC tuttavia il riscontro, mediante isoelectrofocusing o immunoblot, di bande oligoclonali di IgG su liquor,
dimostrabile in circa il 95% di pazienti con SM.
Tali bande rappresentano verosimilmente una
risposta cellulare B aspecifica diretta contro un
ampio pannello di antigeni, espressione di una
generica attivazione immunitaria. La presenza
di bande oligoclonali non tuttavia specifica
della SM, osservandosi anche in altre malattie
infiammatorie a carico del SNC, quali, ad esempio, l'infezione da HIV o la malattia di Lyme.
Potenziali evocati - Il rallentamento della
conduzione nervosa, dovuto alla perdita della
guaina mielinica, pu essere dimostrato dai potenziali evocati, ottenuti dalla stimolazione delle
vie visive, uditive, somatosensoriali o della via
motoria centrale. Il difetto di conduzione si evidenzia come un aumento della latenza mentre l'ampiezza del potenziale in genere invariata. I potenziali evocati permettono il riconoscimento di una lesione subclinica, in sedi diverse da quelle clinicamente evidenti, e possono dimostrare quindi la disseminazione spaziale
della malattia. In un paziente con una paraparesi, ad esempio, il rallentamento della conduzione nelle vie visive dimostra l'esistenza di
una compromissione di almeno due sistemi, e
quindi almeno due sedi lesionali. I potenziali
evocati visivi (PEV) sono alterati circa nel 90%

dei pazienti con una storia clinica di neurite ottica e in pi dei 2/3 dei casi definiti di SM, anche in assenza di una precisa storia clinica di
turbe visive. I potenziali evocati somestesici
(PES), espressione della conduzione nei cordoni
posteriori del midollo, sono rallentati circa nel
70-90% dei casi. I potenziali evocati uditivi hanno una minor percentuale di positivit, pari a
circa il 50% dei casi. Il tempo di conduzione
centrale della via motoria esprime il grado di
integrit del fascio piramidale. I potenziali evocati hanno inoltre una loro particolare importanza nell'evidenziare una compromissione di vie
nervose in casi dubbi, in cui l'organicit o la
funzionalit dei disturbi appare incerta.
Neuroimmagini. - La TC stata diffusamente
utilizzata negli anni 70, sia per escludere altre
possibili cause di malattia, sia perch pu evidenziare ipodensit parenchimali, specie nei
casi di lesioni estese e confluenti. In seguito
stata completamente soppiantata dall'uso della
risonanza magnetica nucleare (RM). La RM e
le tecniche correlate rappresentano la metodica
pi sensibile, bench scarsamente specifica, per
definire la diagnosi e monitorare l'evoluzione
della malattia. La capacit della RM di visualizzare lesioni clinicamente asintomatiche ha
condotto all'uso di questa tecnica per documentare la disseminazione spaziale delle lesioni in
pazienti con sintomi altamente suggestivi di
SM. Nelle sequenze in densit protonica/T2 si
evidenzia tipicamente la presenza di aree iperintense nella sostanza bianca degli emisferi cerebrali. Nelle immagini in DP/T2, alcuni criteri
aumentano sensibilmente l'accuratezza della
diagnosi. Tra questi la presenza di aree periventricolari, di lesioni in fossa cranica posteriore e nella corona radiata sopra il corpo calloso,
di lesioni di diametro > 6mm. In T1 possibile riscontrare aree ipointense che identificano
placche croniche; al contrario, lesioni acute visibili in DP/T2 spesso non sono visualizzabili
in T1. Le lesioni visualizzate in T1 appaiono
come buchi neri (black holes) nella sostanza bianca e correlano parzialmente con la disabilit e con la progressione della malattia soprattutto nelle forme secondariamente progressive,
essendo il deficit neurologico espressione di
marcata demielinizzazione, perdita assonale e
gliosi. L'utilizzo di un mezzo di contrasto paramagnetico (gadolinio) nelle sequenze T1, permette di evidenziare lesioni attive, espressione
di un aumento della permeabilit della barriera
emato-encefalica e misura di attivit di malattia. Le lesioni che assumono contrasto possono
presentare un enhancement omogeneo o ad
anello. Il numero e la dimensione delle lesioni
enhancing variabile e dipende dalla dose di
gadolinio somministrata essendo la tripla dose
in grado di aumentare grandemente la sensibilit dell'esame. La RM con mezzo di contrasto,
effettuata frequentemente, ha rivelato che la
malattia attiva anche quando clinicamente silente e possiede una sensibilit di circa 10-15
volte maggiore rispetto alle semplice osservazione clinica (Fig. 26.3). L'avvento di metodiche sempre pi sofisticate ha permesso una cor-
relazione sempre pi stretta tra clinica e RM.

Per esempio, la quantit totale di lesioni dell'encefalo e l'atrofia del corpo calloso correlano abbastanza bene con alterazioni neuropsicologiche. Meno evidente la correlazione tra RM e
disabilit fisica anche se l'atrofia del midollo
spinale correla con la progressione di malattia.
Inoltre, il numero di lesioni ed il carico lesionale
all'esordio di malattia in grado di predire la
conversione in SM clinicamente definita ed il
grado di compromissione clinica dopo 10 anni
di malattia. La possibilit di eseguire indagini
RM sull'encefalo di soggetti appena deceduti ha
permesso di documentare una marcata correlazione tra singole lesioni e reperti alle neuroimmagini. Ci nonostante le immagini convenzionali, come le sequenze T2 pesate, non sono in
grado di distinguere tra iperintensit dovute ad
infiammazione, edema, demielinizzazione, danno assonale o gliosi. L'avvento di nuove metodiche ha fornito nuovi mezzi per indagare questi eventi fisiopatologici. Tra le nuove tecniche
sono da menzionare il magnetization transfer
o MT, la spettroscopia, la misura dell'atrofia
Correlazione tra MRI e decorso clinico nella SM

Fase preclinica
Remittente-recidivante
Secondaria progressiva
Decorso clinico
Atrofia assonale
Soglia clinica
Attivit di malattia in RM
1 2
Numero di lesioni
Carico lesionale in RM
Figura 26.3 - Correlazione tra RM encefalica e decorso clinico. Nella figura viene arbitrariamente illustrato il rapporto tra il
numero di lesioni, l'area totale delle lesioni (carico lesionale) riscontrabili alla RM, l'atrofia assonale ed il decorso clinico.
cerebrale e pi recentemente la tecnica di diffusion e la risonanza magnetica funzionale. Il

'MT misura lo scambio di magnetizzazione tra
protoni legati alle macromolecole e protoni liberi. Fattori che influenzano l'equilibrio tra i due
pool di protoni modificano il MT e pertanto influenzano il rapporto (MTR o magnetization
transfer ratio) tra l'intensit di segnale di immagini ottenute con o senza un impulso di radiofrequenze. L'edema e l'infiammazione che
determinano un aumento del pool di protoni liberi, causano una riduzione del 3-5% del'MTR.
La demielinizzazione, il danno assonale e, pi
in generale, le lesioni che recano danno in modo
sostanziale alla struttura del parenchima, riducono in modo pi marcato il'MTR. Il'MTR
pertanto in grado di documentare l'eterogeneit delle lesioni e addirittura di evidenziare un'alterazione di segnale nella sostanza bianca apparentemente normale. La spettroscopia in RMN
misura i metaboliti tissutali e quindi le le modificazioni biochimiche del tessuto patologico e
normale. possibile identificare quattro principali picchi di risonanza: quello del N-acetilaspartato (NAA) presente esclusivamente nei
neuroni, quello della colina che misura i fosfolipidi di membrana, ed i picchi della creatina e
del lattato. Una riduzione del NAA indicativa
di danno assonale e correla con la disabilit clinica mentre un aumento della colina suggerisce
una danno della guaina mielinica. Sulla base
delle metodiche pi tradizionali schematicamente si pu immaginare che l'evoluzione di
una singola lesione inizi con l'alterazione della
barriera emato-encefalica, che si associa a presa di contrasto, seguita dalla comparsa di una
lesione infiammatoria visibile in DP/T2 e nelle
immagini T1 senza contrasto. La risoluzione
della componente infiammatoria esita in un'iperintensit nelle immagini DP/T2 talora associata
alla presenza di buchi neri in T1. Tali lesioni, inizialmente stabili, possono poi aumentare
di volume, presentando aspetti confluenti ed
eventualmente assumere nuovamente contrasto
come segno di riattivazione infiammatoria.
L'utilizzo e l'elaborazione di tecniche sempre

pi sofisticate permetter una pi accurata documentazione del danno.
DIAGNOSI
Si basa sulla presenza anamnestica di almeno
due episodi di sofferenza focale del SNC, sul riscontro obiettivo di almeno due diverse sedi di
compromissione della sostanza bianca o delle vie
lunghe di connessione, su un decorso a ricadute
o cronico progressivo da almeno 6 mesi, sull'et
di esordio, in genere fra i 15 e i 50 anni, e sulla
esclusione di altre possibili cause di malattia neurologica. I dati clinici sono essenziali e spesso
sufficienti per una diagnosi di certezza, ma gli
esami complementari, quali i potenziali evocati
e la RM, capaci di evidenziare sedi lesionali clinicamente silenti, e l'esame del liquor, che dimostra una sintesi di IgG oligoclonali, sono necessari per convalidare il giudizio clinico. Nella tabella 26.1 sono riportati i criteri diagnostici clinici e di laboratorio proposti da Poser.
Nella diagnosi differenziale sono da considerare
innanzitutto le malattie che possono causare una
sofferenza multifocale del SNC con un decorso
remittente, quali ad esempio, le vasculiti sistemiche o primitivamente cerebrali, il lupus eritematoso sistemico, la malattia di Behet, la malattia
di Sjogren e la sarcoidosi. La compromissione
viscerale e l'alterazione degli esami ematochimici
possono essere indicativi di una malattia autoimmune sistemica. Malattie infettive, quali la
neurosifilide, l'AIDS, la malattia di Lyme possono manifestarsi con una compromissione multifocale del SNC, con bande oligoclonali e sintesi
intratecale di IgG, ma gli esami di laboratorio specifici permettono, in genere, di risolvere il problema. Nelle aree endemiche per la malattia di Lyme
una discreta percentuale della popolazione generale ha una positivit sierologica, e pu quindi capitare di osservare pazienti con una storia clinica
tipica di SM e con anticorpi anti-Borrelia nel siero. La compromissione del SNC in corso di malattia di Lyme estremamente rara, e pertanto il

Tabella 26.1 - Criteri diagnostici della sclerosi multipla.
A. Sclerosi multipla clinicamente definita.
A1 Due episodi ed evidenza clinica di due diverse e separate sedi lesionali
A2 Due episodi, evidenza clinica di una sede lesionale ed evidenza paraclinica di unaltra separata lesione
B. Sclerosi multipla definita da esami di laboratorio.
B1 Due episodi; evidenza clinica o paraclinica di una sede lesionale; presenza di bande oligoclonali o di una aumentata sintesi intratecale di IgG allesame del liquor
B2 Un episodio; evidenza clinica di due diverse sedi lesionali; presenza di bande oligoclonali o di una aumentata
sintesi intratecale di IgG allesame del liquor
B3 Un episodio; evidenza clinica di una sede lesionale e paraclinica di unaltra separata lesione; presenza di bande
oligoclonali o di una aumentata sintesi intratecale di IgG allesame del liquor
C.
C1
C2
C3
Sclerosi multipla clinicamente probabile.

Due episodi ed evidenza clinica di una sede lesionale
Un episodio ed evidenza clinica di due sedi lesionali separate
Un episodio, evidenza clinica di una sede lesionale ed evidenza paraclinica di unaltra separata lesione
D. Sclerosi multipla probabile da esami di laboratorio.

D1 Due episodi e presenza di bande oligoclonali o di una aumentata sintesi intratecale di IgG allesame del liquor
Nota: levidenza paraclinica di sedi lesionali pu essere dimostrata con lo studio dei potenziali evocati, la TC, la RM o
con le prove urodinamiche.
sospetto di neuroborreliosi deve essere sempre

confermato dalla positivit dei tests diagnostici su
liquor.
L' adrenoleucodistrofia si pu presentare nell'et adulta con una paraparesi spastica progressiva. La malattia legata al sesso, ma casi lievi
sono stati descritti anche nelle femmine portatrici. La diagnosi pu essere correttamente stabilita dal dosaggio ematico degli acidi grassi a
catena lunga. La malattia di Leber, dovuta a
mutazioni interessanti il DNA mitocondriale,
deve essere tenuta in considerazione quando si
verifichi una perdita acuta della vista con atrofia
ottica bilaterale in adolescenti o giovani adulti.
La familiarit e l'esame oftalmologico sono utili
per indirizzare la diagnosi. Particolarmente difficile pu essere la diagnosi differenziale con
l'arteriopatia cerebrale autosomica dominante
con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia
(CADASIL). L'ereditariet, la frequente associazione con l'emicrania, il quadro RM rapidamente evolutivo, l'assenza di alterazioni liquorali e l'assenza di interessamento del midollo
sono elementi di differenza tra le malattie.
L'esordio ictale della sintomatologia pu indirizzare verso una malattia cerebrovascolare,

mentre un decorso progressivo impone l'esclusione di una lesione tumorale. Nei casi con una
paraparesi ingravescente le indagini di laboratorio e strumentali devono escludere mielopatie
spondilogenetiche, malformazioni della cerniera atlo-occipitale, lesioni compressive intra o
extramidollari, malattie carenziali. Alcune malformazioni vascolari intramidollari possono
mimare la SM, presentandosi con un decorso
subacuto e con remissione, e alcune mielopatie
infettive, come la paraparesi spastica tropicale
dovuta ad una infezione da virus HTLV1, eccezionale nel nostro paese, ma diffusa nei Caraibi,
nel Sud America e nel Giappone, hanno un decorso molto simile alle forme midollari cronico progressive di SM. Va infine ricordato che
spesso la diagnosi differenziale pi complessa
con un disturbo psichiatrico di conversione. I
dati clinici, associati alla RM e all'esame del liquor permettono nella maggior parte dei casi
una diagnosi certa. L'errore attualmente pi frequente quello di porre una diagnosi sulla base
della RM, esame di alta sensibilit ma non specifico, in soggetti in cui la storia e l'obiettivit
clinica non siano adeguate e manchi un esame
del liquor cerebrospinale.
DECORSO E PROGNOSI
Il decorso della malattia variabile e nel singolo caso spesso imprevedibile anche se, in
generale, le modalit di decorso pi comuni e
frequenti sono ben note. Nell'80% circa dei casi
la malattia si presenta e procede per ricadute,
con comparsa acuta e subacuta di un sintomo
clinico che raggiunge il suo acme in giorni o
settimane, per poi regredire parzialmente o
completamente in circa 1 o 2 mesi. La minima
durata di una ricaduta convenzionalmente stabilita in 24 ore e fluttuazioni di sintomi preesistenti o la comparsa di nuovi sintomi con durata inferiore non hanno rilevanza clinica. Il
secondo episodio di deficit neurologico si pu
verificare entro un periodo di tempo molto variabile che generalmente si aggira intorno ai 2
anni ma che in un 10-15% dei casi pu durare
per molti anni configurando una forma di malattia a decorso benigno con modesta o nessuna distabilit anche dopo i 15 anni dal primo
sintomo. La frequenza delle ricadute variabile ma generalmente meno di una per anno; tendono comunque ad essere pi frequenti nei primi anni della malattia per poi diminuire. L'intervallo libero fra una ricaduta ed un'altra pu
essere di poche settimane oppure di molti anni.
Le ricadute possono guarire completamente o
lasciare esiti che si sommano nel tempo. Quando la malattia ha un decorso a ricadute viene
definita a ricadute e remissioni (SM RR).
Circa il 50% dei pazienti entra nella forma
secondariamente progressiva entro 10 anni
dalla diagnosi (SM SP). Il 90% dei pazienti
raggiunge tale fase dopo 25 anni dall'esordio. In
alcuni individui il decorso secondariamente progressivo si associa ancora a ricadute (SM secondariamente progressiva con recidive). Circa nel
10-15% dei casi la malattia progressiva fin
dall'inizio, senza peggioramenti improvvisi (SM
Progressiva Primaria o SM PP) (Fig. 26.4).
L'elemento essenziale di questa forma il peg-
A Ricadute e Remissioni
Progressiva con Ricadute
Secondariamente Progressiva
Primitivamente Progressiva
Fig. 26.4 - Tipi di decorso clinico possibili nella SM
gioramento graduale talora con modeste fluttuazioni ma senza precedenti recidive. Se l'esordio
in et giovanile, il decorso in genere a ricadute e remissioni, mentre se la malattia inizia
pi tardivamente, intorno ai 45-50 anni, si osserva spesso una lenta progressione dei disturbi, prevalentemente a carico del midollo spinale. Nel 5% dei casi il decorso maligno fin dall'inizio, con rapida comparsa di gravi segni neurologici e compromissione dell'autonomia.
Anche se particolarmente difficile, in una
malattia cos imprevedibile, formulare una prognosi corretta, alcuni fattori possono essere presi in considerazione: il decorso appare pi favorevole nel sesso femminile rispetto al sesso maschile, l'esordio precoce associato ad una prognosi migliore, mentre l'esordio tardivo spesso seguito da un decorso progressivo con rapida
comparsa di disabilit. Sintomi d'esordio di tipo
sensitivo e interessamento dei nervi cranici, quali
il nervo ottico, sono associati ad un decorso pi
favorevole rispetto ai casi in cui sintomi piramidali o cerebellari segnano l'inizio della malattia. Il numero e la frequenza di ricadute nei primi anni di malattia sembra determinare una pi
rapida progressione verso una disabilit grave. La
comparsa di un decorso di tipo progressivo riveste certamente un significato prognostico sfavorevole e l'insorgenza di una disabilit neurologica diventa probabile nel volgere di pochi anni.
Circa il 50% dei casi raggiunge in 15 anni un livello tale in cui la deambulazione autonoma non
pi possibile, ma necessita di appoggio uni o
bilaterale. Nello stesso periodo, il 10% costretto
sulla sedia a rotelle. Ci nonostante, le attuali
terapie ed il miglioramento generale della assistenza medica hanno reso migliore la qualit della vita e ne hanno prolungato la durata che sembra essere solo lievemente ridotta rispetto alla popolazione generale.
tutto il mondo ha imposto la creazione di criteri non soltanto diagnostici ma anche valutativi,
comuni tra gli operatori che trattano e gestiscono questa malattia. Di qui nata l'esigenza di
avere a disposizione, oltre che parametri paraclinici come la RM, anche scale cliniche di valutazione che permettano un confronto relativamente obiettivo di un esame neurologico tra esaminatori diversi, e, soprattutto, il confronto
delle condizioni cliniche di uno stesso paziente
a distanza di tempo. L'enorme diffusione di
trials clinici con il coinvolgimento di Centri
in tutto il mondo ha fatto s che queste scale
avessero una vasta diffusione tra i neurologi. In
particolare, la scala di disabilit di Kurtzke
(Expanded Disability Status Scale o EDSS),
bench poco sensibile, ormai uno strumento
necessario per la valutazione routinaria di qualunque paziente con SM (Tabella 26.2). La scala
si basa su Sistemi Funzionali, per esempio
funzione piramidale, funzione cerebellare
etc cui viene attribuito un punteggio da 0 a 5.
Sulla base dei punteggi per ciascun sistema funzionale viene quindi attribuito uno score totale
che va da 0, quando il paziente asintomatico
e privo di segni patologici, a punteggi via via pi
alti a seconda della gravit della malattia. Il 6
uno dei punteggi pi importanti per la sua
rilevanza clinica, in quanto indicativo della
perdita di autonomia clinica e della necessit di
utilizzare un appoggio per deambulare. Un'altra scala di facile utilizzo l' Ambulation
Index che misura sostanzialmente le capacit
di deambulazione del paziente. La Scripps Scale e la MS Functional Composite sono scale pi complesse che al momento sono utilizzate
soltanto nell'ambito di studi clinici al fine di
valutare l'impatto di una terapia su parametri
clinici pi fini.
TERAPIA
SCALE DI VALUTAZIONE
L'impatto sociale della malattia, nonch l'enorme impatto economico che la SM suscita in
La classica affermazione che non esiste alcuna terapia in grado di influenzare il decorso della malattia stata smentita nell'ultima decade

Tabella 26.2 - Kurtzke Extended Disability Status Scale (EDSS)
0.0
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
9.0
9.5
10.0
Esame neurologico normale [tutti i sistemi funzionali (SF) sono di grado 0].
Non ce disabilit, segni minimi in un SF (cio, grado 1).
Non ce disabilit, segni minimi in pi di un SF (pi SF di grado 1).
Disabilit minima in un SF (un SF di grado 2, altri di grado 0 o 1).
Disabilit minima in due SF (due di grado 2, altri di grado 0 o 1).
Disabilit moderate in un SF (uno di grado 3, altri di grado 0 o 1), o disabilit lieve in tre o quattro SF (tre o
quattro di grado 2, altri di grado 0 o 1), il paziente del tutto autonomo nella deambulazione.
Il paziente del tutto autonomo nella deambulazione ma ha una disabilit moderate in un SF (di grado 3) e
uno o due SF di grado 2; oppure due SF di grado 3; oppure cinque SF di grado 2 (altri di grado 0 e 1).
Il paziente del tutto autonomo nella deambulazione senza aiuto, autosufficiente, anche per 12 ore al giorno nonostante una disabilit relativamente marcata consistente in un SF di grado 4 (altri di grado 0 e 1), o
combinazioni di gradi inferiori che superano i limiti precedenti; il paziente in grado di camminare senza
aiuto o senza fermarsi per circa 500 metri.
Il paziente del tutto autonomo nella deambulazione senza aiuto, anche per tutto il giorno; in grado di lavorare durante tutto il giorno, ma puo avere qualche limitazione per unattivit completa e richiedere un minimo di assistenza; si caratterizza per una disabilit relativamente marcata consistente in un SF di grado 4
(altri di grado 0 e 1) o combinazioni di gradi inferiori che superano i punteggi precedenti; in grado di camminare senza aiuto o senza fermarsi per circa 300 metri.
Il paziente in grado di camminare senza aiuto e senza fermarsi per circa 200 metri; la disabilit sufficientemente marcata da intralciare una completa attivit quotidiana (per esempio lavorare per tutto il giorno senza provvedimenti particolari). (Di solito i SF equivalenti sono uno solo di grado 5, altri di grado 0 e 1,
oppure combinazioni di gradi inferiori.) II paziente deambula per circa 200 metri senza aiuto o senza fermarsi.
Il paziente in grado di camminare senza aiuto o senza fermarsi per circa 100 metri; la disabilit sufficientemente marcata da impedire una complete attivit quotidiana (di solito i SF equivalenti sono uno solo
di grado 5, altri di grado 0 e 1, o combinazioni di gradi inferiori).
Il paziente necessita di assistenza saltuaria o costante da un lato (bastone, gruccia, cinghie) per camminare per circa 100 metri con o senza fermarsi (di solito i SF equivalenti sono combinazioni con piu di due SF
di grado 3).
Il paziente necessita di assistenza bilaterale costante (bastoni, grucce, cinghie) per camminare per circa
20 metri senza fermarsi (di solito i SF equivalenti sono combinazioni con piu di due SF di grado 3).
Il paziente incapace di camminare per oltre 5 metri anche con aiuto, ed essenzialmente obbligato su
una sedia a rotelle, in grado si spostarsi da solo sulla sedia a rotelle e di trasferirsi da essa ad altra sede
(letto, poltrona); passa in carrozzella circa 12 ore al giorno (di solito i SF equivalenti sono combinazioni con
pi di un SF di grado 4+, raramente il SF piramidale e solo di grado 5).
Il paziente incapace di fare piu di qualche passo, obbligato sulla sedia a rotelle; pu aver bisogno di
aiuto per trasferirsi; si sposta da solo sulla carrozzella standard per un giorno intero. Pu aver bisogno di
una carrozzella a motore (di solito i SF equivalenti sono combinazioni con piu di un SF di grado 4+; molto
raramente il solo SF piramidale di grado 5).
Il paziente essenzialmente obbligato a letto o su una sedia a rotelle o viene trasportato sulla carrozzella,
ma pu stare fuori dal letto per gran parte del giorno; mantiene molte funzioni di assistenza personale; ha
generalmente un uso efficace degli arti superiori (di solito i SF equivalenti sono combinazioni, con piu sistemi di grado 4).
Il paziente essenzialmente obbligato a letto per una buona parte del giorno; ha un qualche uso efficace di
uno (o di tutti e due) gli arti superiori; mantiene alcune funzioni di assistenza personale (di solito i SF equivalenti sono combinazioni di grado 4 in piu di un SF).
Paziente obbligato a letto e dipendente; puo solo comunicare e mangiare (viene alimentato). (Di solito i SF
equivalenti sono combinazioni, per la maggior parse di grado 4+.)
Paziente obbligato a letto e totalmente dipendente; incapace di comunicare efficacemente o di mangiare/
deglutire (di solito i SF equivalenti sono combinazioni, quasi tutti di grado 4+).
Decesso dovuto a SM.
dall'ingresso sul mercato di farmaci in grado di

modificarne la storia naturale. Tuttavia, mentre
il riconoscimento del ruolo svolto dall'attacco
autoimmunitario nella patogenesi dalla malattia ha determinato l'utilizzo di terapie immunomodulanti e immunosoppressive in grado di influenzare il decorso della malattia nelle sue fasi
precoci, sono tuttora carenti i farmaci in grado
di agire sulle conseguenze di questo attacco e
pertanto di determinare un recupero funzionale una volta che si sia instaurata la disabilit. Le
scelte terapeutiche a disposizione permettono,
a seconda della fase della malattia e del suo
decorso, di trattare efficacemente l'episodio acuto, ridurre la frequenza delle ricadute e, parzialmente, la disabilit e di migliorare alcuni sintomi.
Terapia dell'attacco acuto - Il trattamento
delle ricadute consiste nell'uso di steroidi, generalmente per infusione endovenosa in bolo,
ma talora anche per via intramuscolare o per os.
Avendo tuttavia l'episodio acuto una spontanea
tendenza alla regressione, qualora i disturbi siano lievi, possibile non somministrare alcuna
terapia in considerazione dei potenziali effetti
collaterali del cortisone che, se usato ripetutamente, tende a perdere efficacia. Le ricadute
pi gravi vanno trattate con steroidi. Bench in
letteratura siano descritti numerosi schemi terapeutici ormai ampiamente accettato l'utilizzo
di metilprednisolone endovena 1000 mg per 5
giorni seguito da una riduzione graduale del farmaco (tapering) per os per 15 giorni. L'uso di
ACTH ormai poco diffuso e scarsamente supportato da studi clinici. Gli steroidi eserciterebbero la loro azione riducendo l'infiammazione
attraverso un'azione pro-apoptotica sugli elementi cellulari mononucleati e stabilizzando la
barriera emato-encefalica, come dimostrato anche dagli studi in RM. Il loro uso determina una
pi rapida regressione dei sintomi, ma la loro
utilit, a lungo termine, e in particolare la loro
capacit di influenzare il decorso della malattia non sono mai state dimostrate.
Terapia diretta a prevenire le ricadute e a rallentare la progressione - L'ipotesi che la SM sia

una malattia immunomediata alla base dei
trattamenti volti ad influenzarne il decorso attraverso una azione immunomodulante e/o
immunosoppressiva. Il progredire delle conoscenze sui meccanismi patogenetici della malattia e la possibilit di ridurre e controllare gli
effetti collaterali delle immuno-terapie ne ha
permesso un utilizzo sempre pi precoce e mirato.
Trattamenti immunomodulanti - L' interferone beta (IFN) stato il primo farmaco ad
essere approvato dalla Food and Drug Administration e dell'EMEA Europeo quale terapia
nella SM a ricadute e remissioni. Gli interferoni
sono una classe di glicoproteine ad azione antivirale prodotte da cellule del sistema ematopoietico. Gli interferoni di tipo I includono
l'IFN e l'IFN prodotti rispettivamente dai
leucociti e dai fibroblasti mentre l'INF (tipo II)
prodotto dalle cellule NK e dai linfociti T effettori. Nelle pratica commerciale sono disponibili 2 formulazioni commerciali. Il primo,
l'IFN1b lievemente modificato rispetto al naturale, l'INF1a, non essendo glicosilato e contenendo una serina in posizione 17 al posto di
una cisteina.
Nel 1993 sono stati pubblicati i dati del primo studio che dimostrava una riduzione della
frequenza di ricadute in pazienti affetti da SM
a ricadute e remissioni trattati con INF1b. I
dati RM evidenziavano una diminuzione del
carico lesionale ed una riduzione del numero di
lesioni nuove identificabili con la RM. Da allora altre 2 formulazioni commerciali di IFN
sono disponibili sul mercato: esse differiscono
per le modalit di somministrazione (sottocute
vs intramuscolare), la posologia (una volta alla
settimana vs giorni alterni), la frequenza di
comparsa di anticorpi anti-IFN e la dose. Indipendentemente dalle formulazioni, la cui efficacia non ancora stata efficacemente analizzata in un serio studio comparativo, possibile
affermare che l'enorme mole di studi pubblicati negli ultimi anni ha confermato l'efficacia dell'
INF per i pazienti con SM a ricadute e remissioni sulla frequenza, riduzione di circa il 30%,
gravit delle ricadute nonch su quasi tutti i
parametri di attivit di malattia (riduzione di
circa il 70%) misurati in risonanza magnetica.
Meno certi sono al momento i dati riguardanti
l'efficacia sulla disabilit cumulativa. Altrettanto
controverso , sulla base della letteratura pi
recente, l'efficacia dell'INF sulle forme secondariamente progressive. Al contrario, recentissime evidenze sembrano suggerire l'utilit
dell'INF, anche a basse dosi, nel ridurre o rallentare la conversione in malattia conclamata di
pazienti con un singolo episodio monosintomatico, suggestivo di malattia demielinizzante. Il
cumulo delle evidenze raccolte negli ultimi anni
sembra pertanto suggerire che l'INF sia efficace sia nelle forme iniziali di malattia che in
quelle pi avanzate, sempre che sia comunque
documentabile, clinicamente o con la RM, attivit di malattia.
Il glatiramer acetato (GA) un polimero lungo circa 40-100 aminoacidi, composto da quattro aminoacidi (L-acido glutamico, L-alanina, Ltirosina, L-lisina) disposti tra loro in modo casuale ma in costante rapporto molare, in grado di
legarsi in modo specifico con molecole DR del
MHC. GA in grado di sopprimere l'EAE. L'utilizzo subcutaneo giornaliero in grado di ridurre, con risultati sovrapponibili a quelli dell'IFN,
il numero di ricadute in pazienti con SM. Il GA
riduce inoltre in modo significativo l'attivit di
malattia misurata in RM. Recenti lavori suggerirebbero che il GA funzionerebbe come antigene universale la cui continua somministrazione indurrebbe un riconoscimento degenerato
da parte di linfociti T specifici per proteine mieliniche, con conseguente induzione di una risposta di tipo anti-infiammatoria Th2.
La plasmaferesi stata utilizzata in associazione a farmaci immunosoppressori, in particolare la ciclofosfamide. Il razionale del suo uso
risiede nella rimozione di anticorpi circolanti,
immunocomplessi, complemento, citochine ed

altri fattori solubili dell'infiammazione. Nonostante non manchino lavori che ne sostengono
l'efficacia, la sua utilit non stata documentata con sufficiente certezza per cui viene considerato un trattamento di seconda scelta delle ricadute resistenti alla terapia cortisonica.
Due studi recenti hanno dimostrato l'efficacia delle immunoglobuline ad alte dosi (IGEV)
nel ridurre significativamente il numero di ricadute. Dubbio invece l'effetto sulla risonanza
e sulla disabilit. Il meccanismo di azione delle IGEV consisterebbe sia in una azione immunomodulante sia in un'ipotetica capacit di promuovere la remielinizzazione. A dispetto dei
modesti effetti collaterali e dei sopra citati risultati, per alcuni aspetti comparabili a quelli dell'IFN e del glatiramer acetato, le IGEV trovano modesta applicazione pratica anche a causa
degli altri costi.
Farmaci immunosoppressori aspecifici - L'azatioprina (AZA) rapidamente metabolizzata
in 6-mercaptopurina che ha un effetto inibente
la sintesi degli acidi nucleici, particolarmente
evidente su cellule a rapida replicazione come
i linfociti. L'AZA viene impiegata da molto
tempo nella terapia della SM ma, nonostante il
suo lungo uso, ancora incerta la sua utilit e
le opinioni dei ricercatori sono discordanti.
Poco usata negli USA, l'AZA pi utilizzata in
Europa: una meta-analisi delle esperienze effettuate ha evidenziato che l'AZA in grado di ridurre la frequenza delle ricadute e di rallentare
la progressione della malattia, sebbene in misura modesta. L'AZA deve essere utilizzata al
dosaggio di 2,5-3 mg/kg/die, considerando che
la azione immunosoppressiva inizia dopo 3-6
mesi. Seppure potenzialmente cancerogena,
l'utilizzo cronico di AZA non mai stato associato ad un'aumentata incidenza di neoplasie nei
soggetti trattati rispetto ai controlli. Uno studio
recente suggerisce un possibile effetto anche sui
parametri di RM. Per la sua scarsa tossicit, la
sua efficacia, anche se modesta, e il suo basso
costo, l'AZA trova ancora oggi applicazione.
La ciclofosfamide (CY) un agente alchilante il DNA ad azione citotossica ed immunosoppressiva. La disponibilit negli ultimi anni di
farmaci in grado di ridurne gli effetti collaterali
quali il vomito, la nausea, l'amenorrea, la cistite
emorragica, la suscettibilit ad infezioni opportunistiche e l'alopecia ha prepotentemente riproposto questo farmaco per il trattamento delle
forme di SM pi gravi. Bench in letteratura
non vi sia un univoco consenso sulle dosi da utilizzare, nella nostra esperienza la somministrazione per 6 mesi di 1 grammo/m2 endovena di
CY in boli mensili in grado di ridurre la rapida progressione di quelle forme di malattia resistenti ai comuni immunomodulanti. In alcune particolari situazioni di estrema gravit
possibile utilizzare in ambiente sterile dosi fino
4 grammi/m2.
Un'amino-antraciclina, il Mitoxantrone,
probabilmente il farmaco immunosoppressivo
che ha dato i risultati pi incoraggianti negli
ultimi anni. stata dimostrato che, alla dose di
12 mg/mg per 6 mesi, pu rallentare la progressione di malattia nelle forme secondariamente
progressive e di ridurre l'attivit di malattia misurata alla risonanza magnetica con singola
dose di gadolinio di circa il 90%. La sua relativa maneggevolezza, pur limitata da un'importante cardiotossicit cumulativa (non possibile
superare la dose totale di 120 - 140 mg), lo ha
reso uno dei farmaci pi utilizzati nelle forme
secondariamente progressive dove vi siano ancora importanti segni di attivit clinica e radiologica di malattia.
Altre terapie immunosoppressive per la sclerosi multipla ma ormai scarsamente utilizzate o
addirittura abbandonate a causa dell'inefficacia
o degli effetti collaterali, includono la linomide,
la cladribina, la ciclosporina, il methotrexate, e
l'irradiazione linfonodale totale (TLI).
Il trapianto di cellule ematopoietiche staminali autologhe, procedura che comporta ancora
importanti rischi di mortalit (5-8%), rappresenta al momento l'ultima frontiera per quelle forme particolarmente gravi in cui le terapie tradi-
zionali non abbiano sortito effetto. I risultati

preliminari sembrano suggerire la soppressione
completa dell'attivit di malattia misurata in risonanza ma l'utilit clinica di tale trattamento
ancora dubbia.
Immunoterapia selettiva - Per immunoterapia
selettiva intendiamo un insieme di approcci con
cui si tenta di bloccare in modo relativamente
selettivo l'interazione tra le supposte cellule
effettrici del danno e l'organo bersaglio. Sebbene un'analisi approfondita di questi trattamenti
esuli dagli scopi di questo capitolo utile menzionare alcune terapie che sono al momento gi
in fase di studio nell'uomo e il cui possibile utilizzo potrebbe rappresentare un ulteriore passo
avanti nella cura della SM. Esistono terapie sperimentali indirizzate a bloccare o modificare
l'azione dei linfociti T effettori: in particolare:
1) gli "altered peptide ligand o APL" sono proteine modificate strutturalmente in grado di alterare la risposta autoaggressiva verso le proteine della mielina; 2) i peptidi del recettore per
l'antigene dei linfociti T (TCR) inducono una
risposta immune contro le cellule autoaggressive che esprimono sulla loro superficie questo
stesso recettore; 3) la somministrazione di
mielina orale aumenta la produzione da parte di
cellule del sistema immunitario di citochine ad
azione anti-infiammatoria; 4) l'utilizzo di citochine ad azione anti-infiammatoria, come l'interleuchina IL-10 e l'IL-4 oppure di anticorpi
contro le citochine ad azione pro-infiammatoria quali il TNFa, IL-1, IL-12 potrebbe modulare la risposta autoimmunitaria; 6) il complesso solubile costituito dalla proteina basica della mielina (MBP) legata al suo recettore MHC
di classe II (AG284) riduce la risposta autoimmunitaria nei confronti della stessa MBP; 7) gli
anticorpi contro il complesso B7/CD28 e CD40/
CD40L inibiscono la costimolazione necessaria
per l'attivazione delle cellule T autoaggressive.
Esistono inoltre farmaci che inibiscono l'ingresso delle cellule autoaggressive nel SNC ed
hanno principalmente lo scopo di inibirne il
passaggio dal sangue periferico attraverso la

barriera ematoencefalica. Sono oggi in fase di
studio anticorpi anti-molecole d'adesione come
il VLA-4 e l'antigene CD11/CD18 ed inibitori
delle metalloproteasi, enzimi necessari alle cellule del sistema immunitario per attraversare la
barriera ematoencefalica.
Tra le nuove frontiere della terapia per la
sclerosi multipla citiamo ancora gli agenti volti a promuovere la riparazione del danno e la
rimielinizzazione della lesione, nella speranza
che ci conduca anche al recupero della funzione danneggiata. Inoltre sono in fase di studio
alcuni farmaci ad azione neuroprotettiva come
i fattori di crescita (IGF-1), il riluzolo, l'eliprodil e altri (Pirfenidone) che riducono il processo cicatriziale gliotico secondario alla demielinizzazione. Infine, si guarda con grande attenzione alla possibilit in un prossimo futuro di
trapiantare direttamente nella lesione gli oligodendrociti, cio le cellule che normalmente formano la mielina.
Infine una delle grandi sfide nella cura della
SM di arrivare a rilasciare le sostanze terapeutiche direttamente a livello del SNC invece che
nel sangue periferico dove esse sono probabilmente assai meno efficaci. A questo scopo i ricercatori stanno cercando di modificare geneticamente cellule o virus in grado di trasportare
nell'organo bersaglio, in modo innocuo per il
paziente, molecole che possano spegnere la
malattia (ad esempio una citochina ad azione
anti-infiammatoria) e promuovere la riparazione del danno (ad esempio un fattore di crescita).
Terapia sintomatica - Con il passare del tempo le ricadute non regrediscono completamente e gli esiti neurologici tendono a sommarsi.
Una terapia solo sintomatica non da sottovalutare, se in grado di migliorare alcuni disturbi, in particolar modo nelle forme pi avanzate
di malattia allorch le terapie in grado di modificarne il decorso naturale sono ormai inefficaci.
Non sempre la spasticit necessita di essere

trattata, poich in molti casi l'aumento del tono
muscolare pu essere utile per mantenere la stazione eretta. Il baclofen, al dosaggio di 50-75
mg al d in grado di ridurre la spasticit, ma
spesso pu accentuare l'ipostenia e la finestra
terapeutica piuttosto stretta. Il dantrolene (25100 mg al d) pu essere utile ma non va dimenticata la sua possibile epatotossicit. Il diazepam
(5-20 mg al d) pu dare sedazione, ma pu essere utile assumerlo alla sera, prima di coricarsi, per diminuire gli spasmi notturni e il clono
indotto dai movimenti durante il sonno. La
tinazidina, al dosaggio di 12-18 mg al d, particolarmente attiva, ma per il suo effetto sedativo non ben sopportata da tutti i pazienti. Nei
casi avanzati, in cui coesistono gravi disturbi
sfinterici e la motilit agli arti superiori marcatamente compromessa, possono essere presi
in considerazione trattamenti pi aggressivi,
quali l'installazione di pompe intratecali a rilascio controllato di baclofen, la somministrazione mirata di tossina botulinica a livello dei distretti muscolari pi colpiti da spasticit. Le
manifestazioni parossistiche della malattia, quali la nevralgia del trigemino, gli spasmi tonici
e i disturbi sensitivi parossistici, rispondono
molto bene ai farmaci antiepilettici quali la
carbamazepina (400-1200 mg/die), il gabapentin (300-1200 mg/die) e la lamotrigina (50-200
mg/die). La stessa terapia, cos come l'amitriptilina alle dosi di 30-50 mg/die, pu essere utilizzata per i dolori muscolari, la sensazione di stiramento e le parestesie. Il tremore cerebellare
e l'atassia sono sintomi particolarmente invalidanti e poco sensibili alla terapia sintomatica.
Di qualche utilit, peraltro modesta, possono
essere i beta-bloccanti, come il propranololo e
gli antidepressivi serotoninergici quali il trazodone ed altri farmaci quali il primidone ed il buspirone. La sensazione di fatica che frequentemente viene allegata dai pazienti pu trarre lieve beneficio dall'impiego di amantadina, 4diaminopiridina e, come recentemente descritto, di modafenil (200 mg/die).
I disturbi sfinterici sono particolarmente difficili da trattare e richiedono spesso l'esecuzione di prove urodinamiche, al fine di chiarire il
meccanismo e l'importanza della dissinergia fra
detrusore e gli sfinteri. La minzione imperiosa
pu essere parzialmente controllata dagli anticolinergici come la propantelina o l'oxibutina,
od anche dall'amitriptilina. Le difficolt a svuotare la vescica possono essere al contrario migliorate da farmaci colinomimetici. Particolarmente utile, quando il residuo di urina superiore ai 200 ml, la cateterizzazione intermittente, che il paziente pu eseguire da solo, e che
ha parecchi vantaggi, innanzitutto di impedire
infezioni urinarie. La stipsi, disturbo frequente
anche in casi iniziali, pu essere trattata con
dieta ricca in scorie, emollienti, microclismi.
Il trattamento fisioterapico ha particolare
rilevanza nella terapia sintomatica e di supporto. Il fisioterapista deve evitare di affaticare eccessivamente il paziente, deve combattere l'ipertonia di determinati gruppi muscolari, consigliare l'uso di particolari protesi. Alcune modificazioni nell'abitazione possono essere consigliate, per facilitare la deambulazione, la pulizia
personale, l'attivit in cucina. Il calore eccessivo, quale quello di un bagno caldo, deve essere
evitato, mentre particolarmente utile la fisioterapia in piscina, dove possono essere effettuati
alcuni movimenti altrimenti impossibili. L'abbassamento della temperatura corporea, ottenibile con bagni freddi o anche con particolari
apparecchi, migliora, specie nei pazienti termosensibili, la conduzione nervosa e pu essere un
semplice metodo utilizzato per migliorare le
prestazioni motorie, per la durata di circa 1-2
ore dopo il raffreddamento.
nella mancanza di una terapia sicuramente efficace, esistono alcune linee guida di comportamento. L'episodio acuto, se lieve, non va trattato, mentre se di gravit moderata o marcata va
curato con terapia steroidea, ed in particolare con
un bolo di metilprednisolone e.v. La disponibilit corrente di terapie in grado di modificare significativamente il decorso naturale della malattia quali l'IFN in primo luogo, e, in alternativa,
il glatiramer acetato, l'AZA, l'IGEV suggeriscono di trattare precocemente il paziente con SM.
Qualora tali trattamenti siano inefficaci, utile
trattare il paziente ancora clinicamente attivo con
un farmaco immunosoppressore, mitoxantrone o
ciclofosfamide in modo tanto pi aggressivo
quanto pi tumultuoso il decorso della malattia. A questo proposito vale la pena ricordare che
la maggior parte delle terapie attualmente disponibili possono rallentare il decorso della malattia e pertanto la comparsa di un danno, che la RM
ha dimostrato essere spesso clinicamente silente. Al contrario, una volta che il deterioramento
neurologico si stabilizzato e la disabilit diventata permanente, non vi sono terapie in grado di far regredire e riparare il danno. In questa
fase bisogna effettuare soprattutto terapia sintomatica, associata ad un prolungato e personalizzato trattamento fisioterapico. Purtroppo in
molti casi la malattia progredisce nonostante le
pi varie strategie terapeutiche, ma il profondo
scetticismo del passato sembra svanire, per lasciare il posto alla convinzione che sia possibile
incidere sul decorso della malattia, anche se la
meta ancora lontana.
Encefalomielite acuta disseminata

(EAD)
Conclusioni
Le strategie terapeutiche in una malattia cos
difficile e imprevedibile sono in costante divenire, in rapporto ai progressi della ricerca di base
e applicata, ed all'enorme interesse economico
che questa malattia suscita. Pur nell'incertezza e
L'encefalomielite acuta disseminata stata

classicamente descritta come una sindrome a
decorso monofasico, secondaria ad una vaccinazione (encefalomielite post-vaccinica) oppure ad un'infezione(encefalomielite post-infettiva), caratterizzata da diffuse aree perive-
nulari di infiammazione, edema e demielinizzazione. In rari casi, stata descritta una forma
iperacuta, clinicamente tumultuosa, caratterizzata istologicamente da infiltrati perivenulari
necrotico-emorragici o leucoencefalite acuta
emorragica di Weston Hurst. Talora, non possibile associare una sindrome clinica di EAD ad
un episodio infettivo o alla somminstrazione di
vaccino ed allora il quadro definito encefalomielite acuta disseminata idiopatica.
virale. Complicazioni neurologiche secondarie

ad infezione morbillosa si verificano in circa 1
su 500-1000 soggetti. Relativamente frequente
la comparsa di un quadro di EAD dopo infezione con il virus della varicella (1 su 4.00010.000); pi raramente stata descritto come
complicazione di rosolia, parotite, influenza,
mononucleosi o infezione da virus coxsackie o
da mycoplasma.
EZIOPATOGENESI
A)
ENCEFALOMIELITE ACUTA DISSEMINATA POST-
VACCINICA
I primi casi di EAD vennero descritti in seguito alla somministrazione di vaccini contro la
rabbia e contro il vaiolo (vaccino di Semple). In
particolare, venne dimostrato che la comparsa
di encefalomielite in seguito a somministrazione di vaccino anti-vaioloso, estratto da cervello di coniglio, non era dovuto all'effetto citopatico del virus sulle cellule del SNC, ma ad una
risposta abnorme del sistema immunitario contro certi componenti delle guaine mieliniche.
Tali studi dimostrarono, per la prima volta, la
possibilit che meccanismi immunitari potessero danneggiare strutture cerebrali, e furono alla
base della successiva creazione di un modello
animale di autoimmunit del sistema nervoso
centrale (encefalite autoimmune sperimentale).
L'introduzione di vaccini preparati senza utilizzare tessuto neurale ha notevolmente diminuito
l'incidenza di questa malattia. Negli ultimi anni,
sono state riportate sporadiche osservazioni di
EAD dopo vaccinazione anti-influenzale, antivaiolosa, anti-pertosse, anti-difterite, anti-rosolia,
anti-rabbia e anti-morbillo. stata inoltre segnalata la comparsa di una sindrome tipo EAD dopo
la somministrazione di alcuni antibiotici.
B)
ENCEFALOMIELITE ACUTA DISSEMINATA POST-
Dati clinici, epidemiologici e sperimentali

depongono per una reazione autoimmunitaria
diretta contro antigeni mielinici. Infatti l'encefalite autoimmune sperimentale rappresenta il
modello ottimale di malattia autoimmunitaria
indotta da un'immunizzazione o da un'infezione. A conferma di quest'ipotesi, stata segnalata un'aumentata risposta verso la proteina
basica della mielina (MBP) nel sangue e nel
liquor di pazienti con EAD. Tale risposta potrebbe essere indotta dalla somiglianza molecolare
tra proteine del virus infettante e componenti
mieliniche del SNC (molecular mimicry), oppure dal danno cerebrale indotto dall'infezione
cui seguirebbe una sensibilizzazione verso nuovi antigeni cerebrali.
Il rapporto di questo gruppo di malattie con
la SM, bench difficilmente inquadrabile, appare per molti aspetti molto stretto ed ben nota
la possibilit che si verifichi una cronicizzazione della malattia il cui decorso diventa spesso indistinguibile da quello di una tipica SM.
Neuropatologia - L'EAD una sindrome caratterizzata dalla presenza di infiltrati perivenulari di cellule mononucleate, prevalentemente
macrofagi e linfociti, cui si associano edema e
marcata demielinizzazione caratteristicamente
perivascolare.
INFETTIVA
L'EAD post-infettiva si associa pi frequentemente ai comuni esantemi infantili di origine
Sintomatologia e decorso - L'esordio spesso improvviso, l'evoluzione rapida e la prognosi estremamente variabile. Nell'EAD post-in-
fettiva l'insorgenza dei sintomi neurologici pu

essere preceduta da cefalea, febbre, sonnolenza e talora da modesti segni meningei. Il quadro clinico invariabilmente caratterizzato da
segni di sofferenza focale del SNC che evolvono nel corso di ore e raggiungono l'acme in
pochi giorni. I sintomi possono riflettere una
sofferenza cortico-sottocorticale con emiparesi, disturbi delle sensibilit, del tronco
encefalico con deficit multipli dei nervi cranici, del cervelletto con atassia, dei gangli della
base con movimenti involontari e del midollo
spinale con paraparesi, disturbi sfinterici. Frequente l'insorgenza di crisi comiziali. Il miglioramento del quadro clinico, quando occorre, si verifica nell'arco di giorni, ma, pi spesso, di settimane. La mortalit pu raggiungere il 10-25% dei casi. Spesso sono presenti esiti
quali crisi epilettiche o ritardo nello sviluppo
psico-motorio dell'individuo. possibile che si
verifichino ricadute o addirittura una cronicizzazione del quadro clinico.
Diagnosi - semplice quando sia possibile
stabilire un rapporto temporale tra pregressa
infezione virale o somministrazione di vaccino
e la sintomatologia neurologica multifocale ad
esordio acuto o sub-acuto. In circa l'80% dei
casi possibile osservare una pleiocitosi liquorale con cellule mononucleate (fino a 200 cellule/mmc); talora possono essere presenti anche
polimorfonucleati, espressione di un processo
acuto di tipo necrotizzante, e un modesto aumento delle proteine (50-150 mg/dl). stata
descritta la presenza di bande oligoclonali nel
liquor, per lo pi, a carattere transitorio. Indagini elettrofisiologiche sono spesso in grado di
dimostrare, accanto ad una sofferenza del SNC,
anche un interessamento del SNP. La RM dimostra, nella maggior parte dei casi, aree disseminate a livello della sostanza bianca cerebrale che
assumono contrasto nelle sequenze T1 pesate,
a dimostrazione di un danno di barriera.
La diagnosi differenziale tra EAD e una forma acuta di sclerosi multipla (SM) pu essere
difficile. Sono suggestivi dell'EAD la presenza

di un simultaneo coinvolgimento dei nervi ottici (neurite ottica bilaterale), di mielite trasversa completa, segni meningei, convulsioni e
coma.
L'esame del liquor nella SM non evidenzia
generalmente un aumento delle proteine liquorali e di polimorfonucleati; la pleiocitosi inoltre, raggiunge raramente valori superiori a 50
cellule/mmc. Infine, l'EAD ha un decorso monofasico, spesso tumultuoso, e pi frequentemente colpisce l'et infantile. In casi ad esordio
particolarmente rapido e grave con prevalente
interessamento emisferico, necessario prendere in considerazione l'ipotesi di un'encefalite
virale (ad esempio, da Herpes Simplex).
Terapia - Consiste nella somministrazione di
metilprednisolone e.v. ad alto dosaggio, secondo i protocolli comunemente utilizzati nella terapia della SM. in fase acuta.
Leucoencefalite acuta emorragica di Wenston-Hurst - Questa rara forma di EAD generalmente preceduta da una comune infiammazione delle vie aeree superiori bench talora non
sia possibile identificare anamnesticamente alcun episodio infettivo. L'esame neuropatologico
rivela aree perivascolari disseminate di necrosi
fibrinoide, infiltrati cellulari, edema e stravasi
emorragici mentre non mai presente demielinizzazione. La malattia, pi comune nei maschi, caratterizzata da un esordio brusco e tumultuoso con febbre, convulsioni e coma. Talora, l'insorgenza di segni focali mascherata
dalla rapida insorgenza di disturbi dello stato di
coscienza. L'evoluzione rapida e frequentemente fatale. L'esame del liquor nella maggior
parte dei casi rivela un aumento della pressione intrarachidea, proteinorrachia, marcata pleiocitosi con cellule mononucleate e polimorfonucleati. La diagnosi differenziale include
malattie cerebrali focali a rapida evoluzione
quali l'encefalite da herpes simplex, gli ascessi
e le neoplasie cerebrali a rapida crescita.
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STEINMAN L.: Escape from horror autotoxicus: pathogenesis and treatment of autoimmune disease. Cell 80,
7-10, 1995.

Molto più che documenti.

Neurologia Fazi0 cap26 Malattie Demielinizzanti

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