Lez.

29/03

La sindrome dell’x fragile è la più comune causa di ritardo mentale nell’uomo dopo la sindrome di down, è
possibile effettuare un test.

Il gene mutato che causa la malattia si chiama FMR1 che abolisce

la sintesi della proteina FMRP sul cromosoma X, quindi è X linked.

Chi ha la sindrome dell’X fragile, ha una fisionomia particolare del

viso e caratteristiche comuni.

E’ una mutazione genica, è un’espansione di triplette che forma il

sito fragile del cromosoma X che si individua come un
restringimento del braccio lungo del cromosoma, che sembra
rotto in quel punto.

Nei soggetti normali la tripletta CGG è ripetuta da 6 a 44,

trasmessa stabilmente attraverso le generazioni. Nei portatori sani premutazione il numeri di ripetizioni CGG
comprese tra 55 e 200 CGG. Il gene FMR1 funziona e quindi non provoca alcun sintomo clinico della malattia.

Le persone affette hanno un numero di ripetizioni CGG maggiore di 200 copie. L’espansione della tripletta
CGG a cui si associano modificazioni del DNA detta metilazione, provoca il mancato funzionamento del gene
FMR1 e viene definita mutazione completa.

I maschi portatori della premutazione la trasmettono alla prole senza importanti fenomeni di amplificazione,
se la premutazione è trasmessa attraverso una femmina portatrice allora vi è una probabilità molto alta di
avere un’amplificazione notevole, quindi ritardo mentale nella maggior parte della discendenza maschile e
nel 50% delle femmine [paradosso di Sherman].

Durante l’oogenesi le premutazioni possono essere convertite in mutazioni complete per amplificazione delle
triplette ripetute, mentre ciò non si verifica nella spermatogenesi.

LE MUTAZIONI CROMOSOMICHE

Le mutazioni cromosomiche si suddividono in variazioni della struttura (delezione, duplicazione, inversione

e traslocazione) e variazione del numero dei cromosomi stessi.

Le mutazioni cromosomiche sono variazioni

rispetto alla situazione normale della struttura o
del numero di cromosomi e possono avvenire
spontaneamente (ad esempio quando vi è un
errore nel crossing over) o essere indotte da agenti
fisici, chimici o biologici. Le mutazioni
cromosomiche causano anomalie nel numero o
nella posizione dei geni oppure nella perdita di
funzione se la rottura cromosomica avviene
all'interno del gene.

Quando parliamo di mutazioni cromosomiche non

intendiamo solo il singolo gene, ma può accadere all’interno della sequenza codificante del nostro gene;
interrompendo la sequenza codificante allora il gene non svolgerà la sua funzione.

Nell'uomo causano aborti spontanei (più del 50%), infertilità, malformazioni congenite, ritardo mentale e
alcune neoplasie. Possono comunque generare variabilità genetica pertanto sono fondamentali per il
processo evolutivo.
L'anomalia cromosomiche possono essere bilanciate o sbilanciate. Nelle prime la quantità di informazione
genetica, vale a dire il numero, o dose, dei geni rimane inalterato anche con modificazioni della struttura del
cromosoma punto nella maggioranza dei casi non sono correlate ad un fenotipo anomalo. Nelle seconde la
variazione della struttura è accompagnata da un'acquisizione o perdita netta di materiale cromosomico, con
conseguente squilibrio del dosaggio genico. Sono correlate ad un fenotipo anomalo (malformazioni e/o
ritardo mentale).

Abbiamo differenti tipi di variazioni della struttura dei cromosomi:

1) Delezione: quando si perde un pezzo di cromosoma;

2) Duplicazione: un pezzo del cromosoma si duplica;
3) Inversione: quando si hanno due tagli sullo stesso cromosoma che possono essere su due bracci
differenti oppure sullo stesso braccio e rotazione del pezzo di 180°.
4) Traslocazione: del materiale di un cromosoma si sposta su un altro cromosoma.

L’origine dell’alterazione della struttura cromosomica deriva generalmente da Crossing Over altamente
ripetuto quindi abbiamo delle sequenze omologhe intercromosomiche o tra cromosomi differenti che fanno
si che i cromosomi si appaino in maniera sbagliata ottenendo un cromosoma con una duplicazione e uno con
la delezione. La traslocazione avviene sempre tra cromosomi non omologhi.

La Delezione consiste nella perdita di un segmento di cromosoma terminale o acentrico.

Può comprendere anche la perdita di entrambi i telomeri, così da ottenere un cromosoma con terminali
coesivi, quindi tende a congiungersi formando un cromosoma ad anello centrico che corrisponde ad una
patologia cromosomica. Avere un cromosoma del genere, non solo corrisponde ad una perdita di materiale
ma esso non può essere trascritto e tradotto, non essendo il cromosoma accessibile; più grave è la patologia,
più geni importanti sono compresi all’interno del cromosoma non accessibile.

Per quanto riguarda le patologie da delezione possono distinguersi in terminali (Cri du chat 5p15 e Wolf-
Hirschhorn) ed interstiziali (Williams 7q11.2, Retinoblastoma, Prader-Willi e Angelman, Digeorge).
Nella sindrome di Cri du chat vi è la perdita di un pezzo del cromosoma 5. I bambini con questa sindrome
hanno una bassa aspettativa di vita, microcefalia, ipertelorismo oculare, micrognazia
e grave ritardo mentale.

La caratteristica del 4p-, di Wolf-Hirschorn è caratterizzata da naso piatto, è una

delezione ‘de novo’ che è più frequente nella linea germinale maschile, ha
trasmissione autosomica dominante.

Le malformazioni fenotipiche associate alla delezione sono causate dalla monosomia

per una serie di geni contenuti nella regione deleta. Tutti i geni presenti nella regione
che si perde devono essere presenti in duplice copia.

La sindrome DiGeorge del 22q11.2 è la più frequente sindrome da microdelezione. Questa è caratterizzata
da anomalie cardiache, T-cell deficit, palatoschisi, anomalie facciali e ipocalcemia. In questo caso si è
osservato che uno dei geni più presenti nella regione deleta è il gene TBX1.

La sindrome di Williams corrisponde alla delezione del cromosoma 7. Questa

provoca sintomatologia lieve e ritardo mentale non grave, i bambini affetti
hanno un comportamento particolare: scarsa capacità di concentrazione,
ritardi nell'apprendimento del linguaggio e poi esagerata loquacità,
personalità amichevole e affettuosa, danno facilmente confidenza anche a
sconosciuti, ansietà, spesso preoccupati per il benessere altrui,
ipersensibilità dei suoni, memoria visiva ed uditiva spesso fuori dal comune,
predisposizione ad imparare le lingue e la musica.

INVERSIONE

L’inversione è originata o da rotture sullo stesso braccio cromosomico (inversione paracentrica), oppure da
rotture su bracci cromosomici differenti (inversione pericentrica). Nel primo caso viene coinvolto il
centromero, mentre nel secondo caso no. L’inversione, in altri termini, si origina da due rotture sulle braccia
cromosomiche, seguite dalla rotazione di 180 ° del segmento compreso tra i due punti di rottura e dalla
reintegrazione sul cromosoma. Se i punti di rottura non cadono in regioni codificanti non rompono nessuna
sequenza genica, i soggetti non hanno conseguenze fenotipiche.

La conseguenza dell'inversione si può osservare durante il processo di Crossing over quando i cromosomi
devono apparsi. Nel caso, ad
esempio, di inversione pericentrica
si ottengono cromosomi parentali
e ricombinanti che possono avere
delezioni o duplicazioni che in rari
casi possono dare origine a gameti
o zigoti vitali. Ne consegue che per
i geni compresi nel tratto
dell’inversione la frequenza di ricombinazione è molto bassa.

Nell’inversione paracentrica, invece, i cromosomi ricombinanti (uno dicentrico e uno senza centromero)
danno origine a gameti o zigoti non vitali. Ne consegue che per i geni compresi nel tratto dell’inversione la
frequenza di combinazione è zero.

DUPLICAZIONE

La duplicazione consiste nella presenza di una extra copia di un segmento di cromosoma che può derivare
da:
 - Crossing over ineguale alla meiosi
- ricombinazione meiotica di un’inversione
- anomala segregazione di una traslocazione

Gli effetti di questi sono spesso meglio tollerati rispetto a quelli delle delezioni. Le conseguenze cliniche sono
ritardo di accrescimento prenatale e postnatale, ritardo mentale, dismorfismi e malformazioni.

TRASLOCAZIONE

Le traslocazioni reciproche bilanciate sono generalmente anomalie

bilanciate e coinvolgono di norma due cromosomi; consistono nello
scambio di segmenti tra cromosomi non omologhi modificandone la
composizione. I cromosomi che si ottengono dalla traslocazione
vengono definiti cromosomi derivativi.

Per definizione una traslocazione bilanciata conserva integra la

quantità di DNA totale, ed è in genere innocua per il portatore. In
alcune circostanze essa si associa ad un fenotipo patologico.

- malattia monogenica: uno dei due punti di rottura avviene nel contesto di un gene trascritto
- sindrome cromosomica: la traslocazione è apparentemente bilanciata, con delezioni criptiche
adiacenti ai punti di rottura.
- Oligo-azoospermia: alterazione strutturale della sinapsi meiotica dei cromosomi con successiva
morte degli spermatozoi.

In caso di traslocazione di due cromosomi non omologhi, nel momento in

cui avviene il crossing over con altri due cromosomi normali, la
configurazione dell’appaiamento viene definita “a croce”.

La segregazione può essere di due tipi:

- Adiacente 1; gameti non vitali.

- Alternata: gameti identici a quelli del portatore oppure normali
perché segregano solo quelli normali.

Portatore di traslocazione reciproca

bilanciata eterozigote: può produrre
gameti sbilanciati, si formeranno zigoti con
trisomia parziale o monosomia parziale per definite regioni cromosomiche. I
portatori di una traslocazione reciproca bilanciata pur essendo
fenotipicamente normali possono presentare sterilità o poliabortività.

Per traslocazione Robertsoniana o fusione centrica si intende la fusione

di due cromosomi acrocentrici (non hanno geni codificanti nel braccio
corto) a livello del centromero. Questi cromosomi perdono il braccio
corto e si fondono formando un cromosoma unico contenente entrambi
mentre i due bracci corti andranno persi, questo significa che il soggetto
avrà 45 cromosomi XX o XY ma fenotipicamente sono sani. Il problema è
a livello della formazione dei gameti: uno dei cromosomi involti in
questo è il 21 coinvolto nella sindrome di Down, che può essere libera
oppure da traslocazione robertsoniana.
Nel caso di trisonomia 21 libera vedremo che l’età sarà un
fattore determinante, a differenza della trisonomia 21 da
traslocazione Robertsoniana in cui l’età non è affatto un
fattore determinante (possiamo infatti osservarla nei
bambini down nati da coppie giovani).

E’ importante quindi in questo caso effettuare il cariotipo nel

bambino affetto per valutare se la sindrome è data da un
genitore portatore (rischio 1 su 4 di avere un figlio Down)
oppure da un evento casuale o dato dall’età materna.

Perché si ha la trisomia 21 data dalla traslocazione

robertsoniana? I possibili gameti che può formare il soggetto ,maschio o femmina che sia, sono:

1- 2 cromosomi normali e quello traslocato.

2- Solo il 21 da una parte e dall’altra il 14 e quello traslocato.
3- Solo il 14 da una parte e dall’altra il 21 e quello traslocato.

Se ad essere fecondato è il gamete contenente il cromosoma 14 e quello traslocato oppure quello con solo il
21, lo zigote non sarà compatibile con la vita. Nel caso in cui venga fecondato il gamete con il cromosoma 14
avremo monosomia 21 non compatibile con la vita, nel caso in cui ad essere fecondato è quello con il
cromosoma 21 e quello traslocato, avremo trisomia del 21.