GLI ERRORI DI DUPLICAZIONE

Il meccanismo della duplicazione del DNA è straordinariamente preciso, ma

non è perfetto. Innanzitutto, la DNA polimerasi compie una quantità notevole di
errori: abbiamo un errore ogni 10 milioni di basi, che produrrebbe 60.000
mutazioni a ogni divisione cellulare. Inoltre, il DNA delle cellule che non sono
in divisione è soggetto a danni provocati da alterazioni chimiche naturali delle
basi o da agenti ambientali. Per fortuna, le cellule dispongono di almeno tre
meccanismi di riparazione:
1. una correzione di bozze
2. una riparazione delle anomalie di appaiamento
3. una riparazione per escissione
La correzione di bozze è immediata, avviene all’istante. Una base sbagliata può
essere aggiunta alla catena. Le proteine del complesso di duplicazione tagliano
subito la base sbagliata e la DNA polimerasi aggiunge la base corretta.
Nella riparazione dei disappaiamenti viene aggiunta una base sbagliata che è
sfuggita al meccanismo di correzione di bozze. Le proteine del meccanismo di
riparazione dei disappaiamenti tagliano la base scorretta e anche alcune basi ad
essa adiacenti; la DNA polimerasi aggiunge in seguito basi esatte.
La riparazione per escissione interviene quando per esempio abbiamo
esposizione a raggi X oppure a sostanze tossiche che alterano la natura delle
basi azotate. Perciò non è la DNA polimerasi a sbagliare, ma la base che va a
prendere è una base danneggiata. Quando la DNA polimerasi se ne accorge, le
proteine del meccanismo di riparazione per escissione tagliano la base alterata
insieme ad alcune basi adiacenti, per poi sostituire con le basi corrette.
LE MUTAZIONI
Le mutazioni sono cambiamenti nella sequenza nucleotidica del DNA.

Negli organismi pluricellulari si riconoscono due tipi di mutazioni:

1. le mutazioni somatiche sono quelle che si verificano nelle cellule del soma
(organismo). In seguito alla mitosi queste mutazioni si trasmettono alle cellule
figlie e da queste alla loro discendenza, ma non vengono ereditate dalla prole
generata per riproduzione sessuata.
2. le mutazioni nella linea germinale sono quelle che si verificano nelle cellule
germinali, ovvero le cellule specializzate nella produzione dei gameti. In
seguito alla fecondazione, un gamete contenente una mutazione la trasmette al
nuovo organismo.
Alcune mutazioni producono il fenotipo a esse corrispondente soltanto in certe
condizioni restrittive, mentre in condizioni permissive non sono riconoscibili.
Questi fenotipi prendono il nome di mutanti condizionali.

A livello molecolare, le mutazioni possono essere divise in tre gruppi:

1. le mutazioni puntiformi sono mutazioni di una singola coppia di basi e quindi
riguardano un solo gene: un allele si trasforma in un altro allele a causa di
un’alterazione di un solo nucleotide.
2. le mutazioni cromosomiche riguardano un segmento di DNA, che può subire
un cambiamento di posizione o di orientamento oppure può essere eliminato o
duplicato.
3. le mutazioni genomiche riguardano il numero di cromosomi presenti in un
individuo, che possono essere in più o in meno rispetto alla norma; se il numero
dei cromosomi è minore non c’è possibilità di sopravvivenza.

LE MUTAZIONI PUNTIFORMI
Le mutazioni puntiformi sono il risultato dell'aggiunta o della perdita di una
base del DNA, oppure della sostituzione di una base nucleotidica con un'altra.
Si possono produrre in seguito a un errore nella duplicazione del DNA sfuggito
al processo di correzione di bozze oppure a causa di agenti mutageni
ambientali, come le radiazioni e certe sostanze chimiche.
* mutazioni silenti: alcune sostituzioni di base non producono alcun
cambiamento nella sequenza amminoacidica prodotta per traduzione del mRNA
alterato. Queste mutazioni sono piuttosto frequenti e stanno alla base della
variabilità genetica che non trova espressione in differenze fenotipiche.
* mutazioni di senso: alcune sostituzioni di base modificano il messaggio
genetico in modo tale che nella proteina troviamo un amminoacido al posto di
un altro. Un esempio particolare di mutazione di senso è l’anemia falciforme;
abbiamo un difetto nell’emoglobina, la proteina dei globuli rossi che serve a
trasportare l’ossigeno. L’allele falciforme differisce dall’allele normale per una
sola base perciò codifica un polipeptide che è un solo amminoacido diverso
dalla proteina normale. Gli individui omozigoti per questo allele recessivo
presentano globuli rossi alterati, che assumono forma a falce e producono
un’anomalia nella circolazione sanguigna, con conseguenze gravi per la salute.
* mutazioni non senso: in una mutazione non senso, la sostituzione della base fa
sì che nell’mRNA risultante si formi un codone di stop. Così, quindi, viene
interrotta la traduzione nel punto in cui si è verificata, e ciò porta alla sintesi di
una proteina più breve del normale, che normalmente non è attiva.
* mutazioni per scorrimento della finestra di lettura: le mutazioni puntiformi
talvolta riguardano singole coppie di basi che si inseriscono nel DNA o ne
vengono rimosse. Queste mutazioni mandano fuori registro il messaggio
genetico, alterandone la decodificazione. Se al mRNA si aggiunge o si toglie
una base, la traduzione va avanti senza problemi fino al punto di inserimento
sottrazione della base; da quel punto in poi, le parole di tre lettere del messaggio
genetico risultano tutte scalate di una lettera. Quasi sempre questo tipo di
mutazioni porta alla produzione di proteine non attive.

LE MUTAZIONI CROMOSOMICHE
La molecola del DNA si può spezzare e ricongiungere, alterando totalmente la
sequenza dell’informazione genetica.
1. delezione: rimuove parte del materiale genetico. Le sue conseguenze possono
essere gravi, a meno che non riguardi geni non indispensabili o sia mascherata
dalla presenza, nella stessa cellula, di alleli normali dei geni andati persi.
2. duplicazione: si può verificare in contemporanea con una della delezione;
uno dei due cromosomi sarà privo di un segmento di DNA (delezione), mentre
l’altro ne conterrà due copie (duplicazione).
3. traslocazione: un segmento di DNA si distacca dal proprio cromosoma e va a
inserirsi in un cromosoma diverso. Le traslocazioni possono essere reciproche o
non reciproche, e possono provocare sterilità.

LE MUTAZIONI GENOMICHE
Le mutazione genomiche o cariotipiche si verificano quando un organismo
presenta dei cromosomi in più o in meno rispetto al normale. Se sono presenti
interi corredi cromosomici in più o in o meno, si parla di euploidia aberrante; se
invece è solo una parte del corredo cromosomico ad essere in eccesso o in
difetto, l'anomalia è chiamata aneuploidia.
Negli organismi diploidi le forme di aneuploidia più frequenti sono la mancanza
di un cromosoma da una coppia di omologhi (monosomia) oppure la presenza
di un cromosoma in più in una coppia (trisomia). Il caso più frequente la
trisomia 21, chiamata sindrome di Down, che comporta effetti variabili
comprendenti un ritardo dello sviluppo. La trisomia 21 può derivare da due
cause distinte: una non-disgiunzione meiotica, oppure una traslocazione di gran
parte del cromosoma 21, di solito sul cromosoma 14. Sono note altre due
trisomie, la sindrome di Patau (trisomia 13) e la sindrome di Edwards (trisomia
18). In entrambi i casi, quasi nessuno dei pochi bambini che nascono supera i
primi mesi di vita.
Più frequenti sono le alterazioni legate ai cromosomi sessuali, tra cui la
delezione di un intero cromosoma X causa della sindrome di Turner, con nascita
di femmine X0 che non maturano sessualmente e che spesso mostrano
malformazioni allo scheletro o agli organi interni. La corrispondente sindrome
di Klinefelter deriva invece da una non-disgiunzione e porta alla nascita di
maschi XXY; essa comporta un ritardo mentale variabile, e colpisce lo sviluppo
sessuale durante l'adolescenza.