Alessandra Ferlini

Marcella Neri
Rita Selvatici
ELEMENTI DI GENETICA UMANA
A integrazione del materiale didattico delle lezioni
CORSO INTEGRATO DI BIOLOGIA E GENETICA. 1 anno di corso
Facolta di Medicina e Chirurgia
Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia
Tipi di mutazioni e loro caratteristiche
Le differenze tra fenotipi in gran parte dovuta a variabilit genetica che si esprime a livello di proteina o di RNA.
Il DNA soggetto a variazioni ereditabili (mutazioni), che possono coinvolgere il cromosoma (larga scala), singole
sequenze di DNA o lo scambio tra sequenze alleliche o non-alleliche (piccola scala), causando cambiamenti
amminoacidici, quindi polimorfismi proteici, o cambiamenti delle sequenze di regolazione, quindi variabilit di
espressione.
1.1 Variazioni a larga scala
I processi meiotici e mitotici non sono esenti da errori ed interi cromosomi possono venire perduti o si possono formare
gameti con cromosomi soprannumerari (aneuploidia), vi possono essere alterazioni strutturali con rottura e riunione di
frammenti di DNA cromosomico. Le alterazioni strutturali dei cromosomi possono interessare un singolo
cromosoma e causare:
- delezione terminale: perdita di materiale cromosomico dallestremit di un braccio cromosomico (de(l5)(p15)
Sindrome del cri-du-chat);
- delezione interstiziale: perdita di materiale cromosomico allinterno di un braccio cromosomico;
- inversione: ribaltamento di 180 di una porzione interna di un cromosoma (inv(9)(p11q12) anomalie fisiche)
(bilanciata);
- inserzione: aggiunta di materiale cromosomico in un braccio.
La ricombinazione omologa avviene durante la meiosi e comporta lo scambio di materiale tra cromosomi omologhi
con taglio e riunione nella stessa posizione in ciascun cromatide quindi senza perdita di informazione genetica.
Alterazioni strutturali possono avere luogo tra cromosomi non-omologhi con scambio di materiale tra sequenze non
alleliche di cromatidi non fratelli (ricombinazione omologa non allelica). Questo processo pu avvenire senza perdita
di informazioni (bilanciata) (es. traslocazione reciproca; t(9,22)(q34;q11) nella leucemia mieloide cronica) o con
perdita di materiale genetico (sbilanciata) (es. traslocazione non-reciproca con un solo cromosoma traslocato che
resta nel nucleo del gamete). Questi eventi sono spesso associati a sequenze con omologia elevatissima (>95%), che
possono predisporre a ricombinazioni ineguali.
Il trasferimento non reciproco tra una sequenza di DNA ed unaltra non allelica (conversione genica interlocus) o
allelica (conversione genica interallelica) implica una sequenza donatrice che non viene modificata ed una sequenza
ricevente che viene sostituita da una sequenza identica a quella donatrice. Un possibile meccanismo imputato alla
formazione di un eteroduplex tra il filamento di DNA donatore ed il filamento di DNA ricevente, il quale viene
convertito nella sequenza del DNA donatore dal sistema enzimatico per la riparazione degli appaiamenti errati.
Anche tra le alterazioni bilanciate vi possono essere eccezioni: (i) la rottura cromosomica distrugge un gene, lo separa
dalla regione di controllo o lo colloca in una regione cromosomica con diversa attivit (eterocromatina); (ii)
traslocazioni bilanciate X-autosoma possono provocare problemi di inattivazione del cromosoma X.
I problemi maggiori nelle alterazioni bilanciate si possono presentare nella formazione dei gameti, ottenendo cariotipi
non bilanciati e comportando linsorgenza di fenotipi patologici.
1.2 Variazioni a piccola scala
Le mutazioni a piccola scala possono essere causate dalla DNA polimerasi durante la replicazione del DNA, in cui
lattivit proofreading di questo enzima pu lasciarsi sfuggire alcuni errori, o da attacchi chimici (radiazioni ionizzanti,
metaboliti, sostanze mutagene). Le nuove mutazioni possono avvenire nelle cellule somatiche o germinali di un
individuo. Se le mutazioni germinali non causano modificazioni nella fertilit del soggetto, la mutazione verr
trasmessa alla progenie diffondendosi nella popolazione umana come variazione polimorfica della sequenza se
raggiunger una frequenza superiore al 1%.
Queste mutazioni comprendono:
- sostituzioni di basi: solitamente cambio di una singola base, in rari casi di gruppi di basi simultaneamente;
- delezioni: uno o pi nucleotidi sono eliminati da una sequenza;
- inserzioni: uno o pi nucleotidi sono inseriti in una sequenza.
Le sostituzioni di basi sono le pi comuni e si dividono in due classi:
- transizioni: sostituzione di una pirimidina (C o T) con una pirimidin, o di una purina (A o G) con una purina;
- trasversioni: sostituzione di una pirimidina con una purina o di una purina con una pirimidina.
Le mutazioni si generano casualmente nel DNA quindi il DNA codificante e non-codificante hanno la stessa
suscettibilit alle mutazioni. Le mutazioni del DNA codificante hanno le maggiori conseguenze e possono alterare un
codone del mRNA e codificare per un diverso aminoacido. Si suddividono in (Figura 1):
- sinonime (silenti): mutazioni che non cambiano la sequenza del prodotto genico dando origine ad un nuovo codone
che specifica per lo stesso aminoacido;
- neutrali: mutazioni che cambiano la sequenza del prodotto genico dando origine ad un nuovo codone che specifica
per un diverso aminoacido ma con propriet chimico-fisiche simili a quelle dellaminoacido di origine;
- nonsense: sostituzioni non sinonime con formazione di un codone di terminazione, associate ad un diminuzione della
funzione genica ;
- non-sinonime (missense): risultano in un codone che codifica per un aminoacido diverso da quello originario: (i)
conservative: mutazioni che cambiano la sequenza del prodotto genico ma senza apparente perdita di funzione in
quanto il nuovo aminoacido ha caratteristiche chimicamente simili; (ii) non conservative: il nuovo aminoacido ha
caratteristiche chimicamente diverse.
Le sostituzioni nucleotidiche localizzate nella regione codificante non hanno uno schema casuale ma si presentano con
frequenza diversa in base al loro effetto sul prodotto genico:
- siti non degenerati: posizioni di basi in cui tutte e tre le sostituzioni sono non sinonime. Comprendono circa il 65%
delle posizioni di basi nei codoni umani ed hanno una frequenza molto bassa;
- siti degenerati quattro volte: posizioni di basi in cui tutte e tre le sostituzioni sono sinonime. Spesso sono in terza
posizione dei codoni e comprendono il 16% delle posizioni di basi nei codoni umani ed hanno una frequenza
corrispondente al tasso di mutazione in introni e pseudogeni;
- siti degenerati due volte: posizioni di basi in cui una delle tre possibili sostituzioni sinonima. Spesso sono in terza
posizione dei codoni e comprendono il 19% delle posizioni di basi nei codoni umani.
Le delezioni e le inserzioni di uno o pi nucleotidi possono modificare la sequenza dei codoni successivi che verranno
tradotti in amminoacidi diversi rispetto alla proteina originale. Queste sono mutazioni di slittamento del modulo di
lettura (frameshift). E frequente che venga generato un codone di terminazione prematuro. Le mutazioni frameshift
hanno di soliti un effetto devastante con perdita della funzionalit del prodotto genico.
Le mutazioni possono avvenire anche nei siti nucleotidici o nei nucleotidi adiacenti ad un sito di splicing (Figura 2). Se
un sito di splicing 3 subisce una mutazione , questo sito verr omesso e lo splicing verr completato al sito di splicing
3 successivo, ottenendo un mRNA maturo mancante dellesone compreso tra i due siti 3 di splicing (exon skipping).
Se la mutazione riguarda un sito 5 di splicing, questo sito verr ignorato e nel mRNA maturo verr incluso un introne
(ritenzione introne). E anche possibile che si attivi un evento di splicing alternativo con attivazione di un sito di
splicing criptico, che potr essere utilizzato preferenzialmente rispetto al sito legittimo di splicing. In ogni caso il
risultante mRNA maturo non avr la sequenza nucleotidica corretta con possibile slittamento del modulo di lettura o
formazione di una proteina tronca.
Le mutazioni associate al meccanismo di splicing possono modificare gli effetti della mutazione stessa:
- mutazioni nonsense in esoni possono perdere il loro carattere patogeno in presenze di un alterato schema di splicing
(NAS, nonsense-associated alterated splicing) che porta a skipping dellesone, in modo tale da evitare il codone di
terminazione;
- mutazioni silenti che attivano siti criptici di splicing provocano la perdita di sequenze codificante o lo slittamento del
codice di lettura per la ritenzione di un introne;
Oltre alle mutazioni semplici vi sono mutazioni che comprendono scambi tra sequenze alleliche o non alleliche,
soprattutto nelle regioni con sequenze ripetute. Le regioni di DNA con ripetizioni in tandem sono prone a polimorfismi
di delezione/inserzione con alleli che si diversificano per il numero di copie di ripetizioni in tandem. Questi
polimorfismi determinati dal numero variabile di ripetizioni in tandem (VNTR) sono frequenti in presenza di unit
ripetute le quali possono essere lunghe da uno a diversi nucleotidi con una lunghezza della serie di ripetizioni da 10 a
100 nucleotidi (microsatelliti / SSR, simple sequence repeat), avere unit ripetute da nove a decine di nucleotidi
coprendo centinaia di nucleotidi (minisatelliti) o essere costituite da serie molto lunghe di DNA ripetuto in tandem
(satelliti). I loci VNTR presentano spesso allelia multipla (es. geni rRNA, 21-idrossilasi/C4) e sono maggiormente
frequenti nel DNA non codificante. La causa pi frequente di queste mutazioni lo scivolamento della DNA polimerasi
(replication slippage) durante la duplicazioni di sequenze ripetute. La delezione o espansione di ripetizioni pu avere
un effetto patologico. Le ripetizioni in tandem di un piccolo numero di nucleotidi sono maggiormente esposte a
mutazioni del numero di ripetizioni per appaiamento errato dovuto a scivolamento di un filamento. Se la mutazione
avviene nel DNA codificante pu alterare il modulo di lettura e determinare variazioni dellespressione genica. A
seconda della dimensione dellespansione e della collocazione vi sono:
- geni con modeste espansioni di ripetizione (CAG)n con formazione di tratti di poliglutammina. Le ripetizioni
variano da 10-30 a 40-200 che provocano aggregati molecolari letali allinterno delle cellule;
- geni con estese espansioni di ripetizioni non codificanti, frequente in ripetizioni trinucleotidiche che da 5-50 unit
passano a centinaia o migliaia di ripetizioni.
I trasposoni che coprono il 45% del genoma umano sono nella maggior parte dei casi inattivi. Solo nei casi di
trasposizioni recenti vi sono loci polimorfici per la presenza/assenza della ripetizione Alu. Pi frequentemente le
ripetizioni Alu causano appaiamenti non allelici con scambio di materiale e conseguente delezione o duplicazione della
regione interessata. Ad esempio le ripetizioni Alu sono presenti ogni 1.5kb nel gene per il recettore delle lipoproteine e
sembrano essere la causa delle delezioni presenti in questo gene. Il DNA ripetitivo non codificante distribuito nel
genoma derivante da duplicazioni segmentali (LCR, low-copy number) presenta omologie superiori al 95% e
predispone a ricombinazioni non alleliche, se presenti sullo stesso cromosoma, a traslocazioni, se su cromosomi diversi,
microdelezioni, microduplicazioni ed inversioni. La presenza di ripetizioni invertite allinterno o nelle vicinanze di un
gene pu causare un appaiamento delle ripetizioni per ripiegamento su se stesso del cromatidio con conseguente rottura
e riunione che pu dar luogo ad inversione. Esempio il gene per il fattore VIII, in cui questo tipo di inversioni causa il
40% dei casi di emofilia. La trasposizione di DNA ripetitivo un evento raro e rappresenta una piccola percentuale
delle cause di patologia. Un esempio dato dal gene per il fattore VIII in cui sono documentate inserzioni di L1 de novo
come causa di emofilia A.
1.3 Effetto delle mutazioni
Leffetto di una mutazione pu essere:
- amorfo: assenza di prodotto
- ipomorfo: ridotta produzione/attivit
- ipermorfo: aumento produzione/attivit
- neomorfo: nuovo prodotto/attivit
- antimorfo: prodotto/attivit antagonista
Leffetto amorfo e ipomorfo possono essere causati da: (i) delezioni parziali o totali del gene; (ii) inserzioni, inversioni
o traslocazioni che modificano la struttura genica; (iii) mutazioni del meccanismo di splicing; (iv) mutazioni che
destabilizzano mRNA o creano codoni di terminazione (mutazioni dissenso, nonsenso, delezioni, frameshift); (v)
mutazioni che inattivano il promotore.
Un esempio dato dalla sindrome di Waardenburg di tipo 3, caratterizzata da dismorfismi, inclusa la distopia dei canti,
anomalie della pigmentazione e sordit, in cui la diagnosi molecolare basata sulla ricerca di mutazioni che causano
perdita di funzione del gene PAX3 (paired box homeotic gene 3).
Leffetto ipermorfo pu essere dovuto a: (i) trisomia; (ii) duplicazione; (iii) acquisizione di una maggiore funzionalit
Leffetto neomorfo ed antimorfo pu essere dovuto a: (i) duplicazione; (ii) mutazioni missenso; (iii) inclusione di
introni / esclusione di esoni.
1.3 Patogenicit delle mutazioni
Le mutazioni sono lo stimolo allevoluzione per un migliore adattamento ai cambiamenti ma possono avere anche
implicazioni patogenetiche. Il grado di patogenicit di una mutazione dipende da diversi fattori: (i) localizzazione della
mutazione che pu causare perdita parziale o totale dellespressione di un gene o la sua espressione in livelli non
fisiologici; (ii) il grado in cui il fenotipo patologico si presenta nel soggetto con la mutazione in eterozigoti; (iii)
linfluenza di altri geni nellespressione del fenotipo mutato; (iv) la proporzione ed il tipo di cellule (somatica o
germinale) in cui presente la mutazione; (v) lorigine parentale della mutazione (geni imprintati); (vi) leffetto di
acquisizione o perdita di funzione (loss / gain of function): la perdita di funzione produce solitamente un fenotipo
recessivo in cui la presenza di una dose di allele normale sufficiente per non sviluppare il fenotipo patologico;
lacquisizione di funzione causa fenotipi dominanti in quanto la presenza di un allele normale non previene lattivit
anormale dellallele mutato.
ALBERI GENEALOGICI E MODELLI EREDITARI

La crcdiiarici dcllc nalaiiic gcnciicIc u csscrc suddivisa in crcdiiarici di iio MENDELIANO
c NON MENDELIANO.
Lc nalaiiic a irasnissionc ncndcliana riconoscono una crcdiiarici unifaiiorialc cIc scguc
nodalii conforni ai rincii csscnziali dcllc lcggi di Mcndcl.
La irasnissionc non ncndcliana conrcndc lc aiologic CFOMOSOMICHE, la irasnissionc
MITOCONDFIALE c lc nalaiiic a irasnissionc COMPLESSA o nuliifaiioriali.

EREDITARIETA' MENDELIANA

Lc nuncrosc nalaiiic noic avcrc una crcdiiarici ncndcliana sono classificalili
1 in lasc alla localizzazionc dcl gcnc nalaiiia sui cronosoni in.
- AUTOSOMICHE sc dcicrninaic da nuiazioni in un gcnc rcscnic su un cronosona
non scssualc
- LECATE AL SESSO sc dcicrninaic da nuiazioni in un gcnc rcscnic su un
cronosona scssualc (X o Y}
2 in lasc all'csrcssionc a livcllo fcnoiiico in.
- DOMINANTI sc c sufficicnic una sola coia (cicrozigosi} dcl gcnc alicraio cr avcrc la
nalaiiia
- FECESSIVE sc scrvono cniranlc lc coic dcl gcnc alicraio (onozigosi}, crcdiiaic dai
gcniiori cIc sono quindi oriaiori sani, affincIc si nanifcsii la aiologia

TRASM1SS1ON AUTOSOM1CA DOM1NANT

Il gcnc, la cui nuiazionc c rcsonsalilc dclla nalaiiia, c localizzaio su un cronosona non
scssualc; la aiologia u quindi nanifcsiarsi indiffcrcnicncnic in soggciii di scsso nascIilc o
fcnninilc. L'allclc nuiaio si conoria conc doninanic cioc si csrinc a livcllo fcnoiiico sia ncgli
individui cicrozigoii (con una coia dcl gcnc nuiaio c una di qucllo nornalc} cIc in quclli
onozigoii ( con cniranlc lc coic nuiaic}. Ccncralncnic gli onozigoii rcscniano un quadro
clinico iu gravc risciio agli cicrozigoii c la aiologia c gcncralncnic lcialc crci in gcncralc gli
affciii da una aiologia a irasnissionc auiosonica doninanic sono cicrozigoii. La nalaiiia vicnc
irasncssa in nodo vcriicalc da gcniiorc a figlio con il 50% di rolalilii cd in nanicra
indicndcnic dal scsso; non vi sono salii di gcncrazionc. ( Fig.1}


FICUFA 1 TFASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE

Lc caratterIstIcbe dclla irasnissionc auiosonica doninanic sono quindi.
Il caraiicrc vicnc irasncsso da un gcniiorc al 50% dclla sua rolc
Vicnc irasncsso vcriicalncnic (scnza salii di gcncrazionc}
Si csrinc in cgualc nisura nci duc scssi
Sono ossilili lc irasnissioni M--M, M--F, F--F, F--M

Lc rollcnaiicIc corrclaic allc nalaiiic a irasnissionc auiosonica doninanic sono rclaiivc a .

- PENETFANZA INCOMPLETA
- ESPFESSIVITA' VAFIADILE
- ANTICIPAZIONE
- NUOVE MUTAZIONI

PENETFANZA
Pcr cnciranza si inicndc la crccniualc di individui oriaiori dcl gcnc nuiaio cIc Ianno scgni
clinici dclla nalaiiia. La cnciranza c dciia conlcia quando il 100% dcgli individui cicrozigoii
cr il gcnc nuiaio c nalaio. Sc la crccniualc di individui cicrozigoii c con scgni clinici c infcriorc
al 100% la cnciranza si dcfiniscc inconlcia o ridoiia. La dcfinizionc dcl grado di cnciranza
ricIicdc quindi un aiicnia analisi clinica niraia a rilcvarc ancIc scgni ninini di aiologia in
quanio qucsio canlicrcllc lo siaio di un soggciio da asinionaiico a nalaio c dunquc il suo
riscIio di irasnciicrc la aiologia alla rolc.
La cnciranza cr alcunc aiologic dicndc ancIc dalla ci dcl azicnic, in ariicolarc cr lc
nalaiiic ad csordio iardivo.

ESPFESSIVITA' VAFIADILE
L'csrcssivii c il grado con il qualc la nalaiiia si nanifcsia in un individuo. A livcllo di
oolazionc vi c csrcssiviia' varialilc quando all'inicrno dcll'insicnc di soggciii sicurancnic
oriaiori dcl gcnc nalaiiia il fcnoiio rcscnia graviia' c/o conlcssiia' divcrsa. Molic nalaiiic
auiosonicIc doninanii nosirano, ancIc ncll'anliio di una sicssa faniglia, un'csrcssivii
varialilc in icrnini di gravii c quaniii dci scgni/sinioni.. E' crianio inorianic un accuraio
csanc clinico csicso ai consanguinci di un affciio, ancIc aarcnicncnic sani cr cscludcrc scgni
ninini di aiologia.
Escnio di nalaiiia auiosonica doninanic con csrcssivii varialilc. Sindronc di Waardcnlurg
(SINDFOME. insicnc di scgni cIc ncl singolo individuo ossono rcscniarsi iuiii o solo in aric}.
La sindronc c caraiicrizzaia da sordiia' + occIi di colorc divcrso + ciuffo di caclli liancIi sulla
fronic + rccocc incanuiincnio c qucsii scgni clinici ossono csscrc rcscnii iuiii o solo alcuni.

ANTICIPAZIONE
E' noio conc alcuni fcnoiii a irasnissionc auiosonica doninanic divcniino iu' gravi ncllc
gcncrazioni succcssivc. Qucsia caraiicrisiica c dciia aniiciazionc cd c iiica dcllc nuiazioni
dnuncIc (da csansionc di irilciic}.
Una riciizionc di irilciic c un iio insoliio di nuiazionc in cui una irilciia di nuclcoiidi
auncnia di nuncro all'inicrno di un gcnc (un gcnc nornalc rcscnia rclaiivancnic ocIc
riciizioni di irilciic in iandcn}. Qucsio iio di nuiazionc si vcrifica in divcrsi disordini,
ariicolarncnic in quclli cIc coinvolgono il sisicna ncrvoso ccniralc. Quando il gcnc vicnc
irasncsso da una gcncrazionc alla succcssiva la riciizionc dclla irilciia u csandcrsi cd
csicndcrsi fino al unio
in cui il gcnc icrnina di funzionarc nornalncnic. Vi c una soglia olirc la qualc la riciizionc c
aiologica ncnirc rina si arla di rcnuiazionc (siaio cIc auncnia il riscIio di irasnciicrc il
fcnoiio aiologico}. Cli cscni di nalaiiic da csansionc di irilciic conrcndono la disirofia
nioionica, la nalaiiia di Huniingion, il riiardo ncnialc da X fragilc c divcrsi aliri disordini
ncurologici. Il nuncro di riciizioni u auncniarc considcrcvolncnic nclla fornazionc di ccllulc
gcrninali o in ccrii icssuii ncl noncnio in cui l'cnlrionc c il fcio si sviluano. L'csansionc u
csscrc naggiorc quando irasncssa da un gcniiorc (. cs., la nadrc nclla disirofia nioionica, il
adrc nclla nalaiiia di Huniingion}; crianio, ossono csscrc osscrvaii un cffciio c
un'aniiciazionc gcniiorc-di-originc.

NUOVE MUTAZIONI
In caso vi sia un solo affciio in una faniglia, doo avcr cscluso scgni ninini di aiologia nci
gcniiori, si u ioiizzarc cIc si iraiii di una aiologia auiosonica doninanic da nuiazionc dc
novo. La nuiazionc c dunquc rcscnic ncll'individuo affciio na non nci gcniiori sani cIc iuiiavia
ossono csscrc un nosaico cr la nuiazionc a livcllo dcllc ccllulc gcrninali (oociii c scrnaiozoi}.
Qucsio significa cIc il riscIio di ricorrcnza in fuiuri figli non c il 50% (conc ncl caso cIc uno dci
gcniiori sia affciio} na c dcll'ordinc dcl 2-3%. La roorzionc di casi di una nalaiiia doninanic
dovuii a nuovc nuiazioni c dirciiancnic roorzionalc al grado con il qualc la nalaiiia
inicrfcriscc con la riroduzionc, cioc alla fiincss" gcnciica. Una nuova nuiazionc, una volia
avvcnuia, c crnancnic. la rolalilii di irasnciicrc la nalaiiia c la sicssa dci casi irasncssi.
L'osicogcncsi incrfciia c un cscnio di nalaiiia gcnciica a irasnissionc auiosonica doninanic
da nuovc nuiazioni nci gcni codificanii lc caicnc dcl collagcnc Col1A1 c 2. E' caraiicrizzaia da
nanifcsiazioni clinicIc a carico dcllo scIclciro, dcllc ariicolazioni, dcgli occIi, dcllc orcccIic, dclla
cuic c dci dcnii.





TRASM1SS1ON AUTOSOM1CA RCSS1VA

Il gcnc, la cui nuiazionc c rcsonsalilc dclla nalaiiia, c localizzaio su un cronosona non
scssualc; la aiologia u quindi nanifcsiarsi indiffcrcnicncnic in soggciii di scsso nascIilc o
fcnninilc. L'allclc nuiaio si conoria conc rcccssivo, cioc si csrinc a livcllo fcnoiiico solo ncgli
onozigoii cIc Ianno cniranlc lc coic dcl gcnc alicraic. Cli cicrozigoii, cIc Ianno una coia dcl
gcnc nornalc c una nuiaia, sono oriaiori sani c non nanifcsiano scgni di nalaiiia. La
irasnissionc dclla aiologia c dciia orizzonialc" in quanio ncgli allcri faniliari si riconoscc
ricorrcnza in frairic. La consanguincii rarcscnia un inorianic faiiorc di riscIio cr lc
aiologic rcccssivc. Si siina infaiii cIc ogni individuo sia oriaiorc di circa 8 gcni con nuiazioni
rcccssivc cd il cocfficicnic di consanguincii auncnia la rolalilii cIc duc soggciii siano
oriaiori dcgli sicssi gcni nuiaii. Il riscIio di aiologic rcccssivc c ancIc auncniaio dalla
aaricncnza dcgli individui ad isolaii gcografici. Un cscnio di aiologic auiosonicIc rcccssivc
sono la ialasscnia c la filrosi cisiica.
Parlando di aiologic auiosonicIc rcccssivc si dcvc icncr conio dclla ETEFOCENEITA'
CENETICA, cioc di conc gcni divcrsi, localizzaii su cronosoni divcrsi o in loci divcrsi sullo sicsso
cronosona, ossono csscrc rcsonsalili dcllo sicsso quadro clinico. Un cscnio sono lc ioacusic
gcnciicIc in cui duc gcniiori ioacusici na con nuiazioni su gcni divcrsi ossono avcrc figli
nornoudcnii, oriaiori sani dcllc nuiazioni dci gcniiori o cicrozigoii conosii cr lc sicssc,
scnrc scnza cIc vi sia un cffciio sul fcnoiio (fcnoncno dclla conlcncniazionc}.

Lc caratterIstIcbe dclla irasnissionc auiosonica rcccssiva sono quindi.
I gcniiori sono clinicancnic nornali
Non si osscrva irasnissionc vcriicalc dcl caraiicrc, na ricorrcnza in frairic o casi isolaii
(orizzonialc}
Il riscIio cr duc oriaiori di avcrc un figlio affciio c dcl 25%
Il caraiicrc si nanifcsia in cgualc nisura nci duc scssi
La consanguincii auncnia il riscIio di aiologic rcccssivc nclla rolc
I figli di duc soggciii affciii sono iuiii affciii (cscludcndo la cicrogcncii gcnciica}


FICUFA 2 TFASMISSIONE AUTOSOMICA FECESSIVA


TRASM1SS1ON X-L1NRD

Il gcnc, la cui nuiazionc c rcsonsalilc dclla nalaiiia, c localizzaio sul cronosona X. La naggior
aric dcllc aiologic lcgaic al cronosona X si irasnciiono conc caraiicrc rcccssivo cioc si
nanifcsiano nci nascIi ( cIc sono cnizigoii, cioc Ianno un solo cronosona X} ncnirc lc fcnninc
sono oriairici dclla aiologia, soliiancnic asinionaiicIc na ialora ossono nanifcsiarc scgni
iu licvi. Qucsio c da orrc in rclazionc al fcnoncno dclla lyonizzazionc ( inaiiivazionc casualc di
uno dci duc cronosoni X} cr cui la fcnnina c' un nosaico di ccllulc ciascuna funzionalncnic
cnizigoic cr l'uno o l'aliro cronosona X. La irasnissionc X linlcd doninanic c invccc nolio iu
rara, si nanifcsia ncllc fcnninc c di soliio c lcialc nci nascIi.
Ncllc faniglic in cui scgrcgIi una nalaiiia X linlcd c crucialc idcniificarc lc fcnninc oriairici.
Sono oriairici ollligaic lc donnc. con iu di un figlio nascIio affciio, con un fraicllo cd un figlio
nascIio affciio, figlic di un nascIio affciio.

Lc caratterIstIcbe dclla irasnissionc X linlcd sono quindi.
Il riscIio c la scvcrii dclla aiologia sono divcrsi nci duc scssi
Ncllc fcnninc si ossono avcrc gcnoiii onozigoic cd cicrozigoic
Il nascIio c cnizigoic cr i gcni sull' X
I icrnini X-linlcd doninanic c rcccssivo si rifcriscono solo all'csrcssionc dcl gcnc ncllc
fcnninc
La aiologia si nanifcsia in iuiii i nascIi cIc crcdiiano il gcnc aiologico, ncnirc l'csrcssionc
ncllc fcnninc c varialilc in viriu dcll'inaiiivazionc dcll'X
Cli affciii sono nclla grandc naggioranza nascIi
I figli nascIi di un affciio sono iuiii sani (nanca la irasnissionc M--M}
Lc figlic dcgli affciii sono iuiic oriairici
I figli nascIi di una oriairicc sono affciii in roorzionc dcl 50%, lc fcnninc sono oriairici
in roorzionc dcl 50%
Il nascIio sano non irasnciic la aiologia
Lc fcnninc onozigoii affciic sono rarissinc (nascIio affciio cIc sosa una oriairicc}

Escni di aiologia a irasnissionc X linlcd rcccssiva sono la disirofia nuscolarc di DucIcnnc,
l'cnofilia A, il dcficii di C6PD.


FICUFA 3 TFASMISSIONE X LINKED FECESSIVA


CASO ISOLATO
Di fronic ad un allcro di qucsio iio lc ossililii sono.
La nalaiiia non c gcnciica. riscIi di ricorrcnza irascuralili
La nalaiiia c dovuia a nuova nuiazionc doninanic. riscIi di ricorrcnza irascuralili nclla rolc
dclla coia
La irasnissionc c auiosonica rcccssiva. riscIio di ricorrcnza di 1 su 4 cr la fuiura rolc
indicndcnicncnic dal scsso
La nalaiiia c lcgaia all'X rcccssiva c la nadrc u csscrc o ncno oriairicc
La nalaiiia c oligcnica o cronosonica. riscIio di ricorrcnza dicndcnic dal iio di nalaiiia



FICUFA 4 CASO ISOLATO

EREDITARIETA' NON MENDELIANA

- PATOLOGIE MULTIFATTORIALI
La naggior aric dcllc caraiicrisiicIc di un individuo, conc il colorc dcgli occIi, l'aliczza, il
caraiicrc cic... non scguc la irasnissionc caraiicrisiica dci gcni ncndcliani, na c dcicrninaia
dall'inicrvcnio di iu gcni, cIc scsso inicragiscono con l'anlicnic.
La gran aric dcllc nalaiiic unanc iu frcqucnii sono nuliifaiioriali.
Fra qucsic il dialcic, lc nalaiiic cardio-circolaioric, l'aricriosclcrosi, l'olcsiia' c il cancro.
Ncllc nalaiiic gcnciicIc nuliifaiioriali l'crcdii c conlcssa c difficilncnic rcvcdililc crcIc.

la nalaiiia c dcicrninaia da un insicnc di faiiori gcnciici c anlicniali
non si crcdiia la nalaiiia na la cdsoszonc ad annalarsi
ancIc sc la rcdisosizionc c scsso ncccssaria, nolic crsonc rcdisosic non si
annalano nai.

La rcdisosizionc gcnciica c un faiiorc di riscIio na un faiiorc di riscIio da solo non lasia cr
dcicrninarc la nalaiiia, sono ncccssari iu faiiori di riscIio.
I faiiori di riscIio ossono csscrc sia di iio gcnciico cIc anlicnialc.
Sc la sonna dci divcrsi faiiori di riscIio sucra una dcicrninaia soglia, si Ia la nalaiiia.

- PATOLOGIE CROMOSOMICHE

Lc nalaiiic cronosonicIc sono rarcscniaic da anonalic dci cronosoni iali da oicr csscrc
visualizzaic cd idcniificaic con l'osscrvazionc nicroscoica. Essc vcngono corrcnicncnic disiinic
in nuncricIc c siruiiurali. L'alicrazionc nuncrica riguarda il nuncro dci cronosoni cIc crianio
dcvicr dalla norna. L'alicrazionc siruiiuralc invccc riguarda la forna di uno o iu cronosoni
cIc sar alicraia.
Lc anonalic cronosonicIc di nuncro si disiinguono in anculoidic c oliloidic. Lc anculoidic
sono caraiicrizzaic dalla rcscnza ncl carioiio di uno o iu cronosoni sorannuncrari o dalla
nancanza di uno o iu cronosoni. Si arla, ad cscnio, di irisonia o di nonosonia allorcIc,
risciiivancnic, c rcscnic in sorannuncro o c asscnic un clcncnio di una dcicrninaia coia
di cronosoni . Con il icrninc di irisonia arzialc si indica la rcscnza in ccccsso di aric di un
cronosona.
Lc oliloidic, anonalic nolio rarc da osscrvarsi, sono cosiiiuiic da carioiii con un nuncro di
cronosoni nuliilo di n (23 cronosoni} na sucriorc a 2n (46 cronosoni}. Si ossono osscrvarc,
ad cscnio, una iriloidia o una iciraloidia cosiiiuiic, risciiivancnic da assciii cronosonici 3n
(69 cronosoni}, 4n (92 cronosoni}.
Il ncccanisno rincialc con cui si roducono lc anculoidic c cosiiiuiio dalla non-disgiunzionc,
ovvcro dalla nancaia scarazionc dci cronosoni onologIi o dci cronaiidi duranic l'anafasc. La
non-disgiunzionc u vcrificarsi duranic la nciosi o duranic la niiosi doo la fornazionc dcllo
zigoic, in qucsia uliina cvcnicnza si forna un nosaicisno. Una non-disgiunzionc ncioiica u
avvcnirc sia nclla rina cIc nclla scconda divisionc ncioiica cd cccczionalncnic in iuiic duc.
Lc alicrazioni cronosonicIc di siruiiura inicrvcngono duranic la nciosi o duranic lc rinc fasi di
divisionc dcllo zigoic, ourc vcngono crcdiiaic da uno dci duc gcniiori cIc rcscnia l'anonalia in
forna lilanciaia.
Lc alicrazionc siruiiurali quaniiiaiivc consisiono in un auncnio o riduzionc dcl naicrialc
cronosonico c sono rarcscniaic da dulicazionc c da dclczionc.
Lc dclczioni consisiono nclla crdiia di un scgncnio cronosonico. Possono csscrc icrninali,
quando in scguiio ad una roiiura si crdc un scgncnio icrninalc dcl cronosona o inicrsiiziali,
quando si vcrificano duc roiiurc c si crdc il scgncnio cronosonico conrcso ira qucsic. La
dclczionc dcicrnina una nancanza di infornazioni gcnciicIc cIc si iraducc fcnoiiicancnic in
quadri clinici iu o ncno gravi.
Escni di sindroni da dclczionc sono.
La sindronc 4- o sindronc di Wolf cIc c dovuia ad una crdiia icrninalc dcl lraccio corio dcl
cronosona 4.
La sindronc 5- o sindronc dcl cri du cIai", in qucsio caso l'anonalia cronosonica c cosiiiuiia
da una dclczionc icrninalc dcl lraccio corio dcl cronosona 5.
Lc alicrazioni siruiiurali qualiiaiivc consisiono in una divcrsa disosizionc dcl naicrialc gcnciico
ncl cronosona c sono rarcscniaic da iraslocazioni cd invcrsioni. L'invcrsionc consisic in una
roiazionc di un scgncnio cronosonico di 180 risciio alla sua disosizionc nornalc c quindi
nclla invcrsionc dcllc scqucnzc nuclcoiidicIc in csso conicnuic. Lc invcrsioni non conoriano in
gcncrc ariicolari nanifcsiazioni a livcllo dcl fcnoiio (cioc non conoriano ad cs. nalaiiic}.
Lc iraslocazioni consisiono ncl irasfcrincnio di un scgncnio cronosonico dalla sua osizionc
nornalc ad un'alira, sia ncll'anliio dcllo sicsso cronosona cIc su un cronosona divcrso. La
iraslocazionc c dciia lilanciaia sc non conoria alcuno squililrio di naicrialc cronosonico. Il
soggciio oriaiorc di iraslocazionc lilanciaia risulia in gcncrc fcnoiiicancnic nornalc na la sua
ganciogcncsi u risuliarc alicraia (si ossono fornarc dci gancii con slilanciancnio
cronosonico cIc oiranno darc originc a dci zigoii non viiali o aiologici}. Si disiinguono i
scgucnii iii di iraslocazionc.
Traslocazionc rolcrisoniana consisic nclla fusionc di duc cronosoni acroccnirici. Nc
dcriva un nuovo cronosona, nciaccnirico o sul-nciaccnirico. Talc anonalia cronosonica olirc
cIc siruiiuralc c ancIc nuncrica oicIc conoria la riduzionc dcl nuncro cronosonico da 46 a
45.
Traslocazionc rcciroca consisic ncllo scanlio rcciroco di scgncnii cronosonici ira
duc cronosoni non onologIi. Lc iraslocazioni rccirocIc, sc lilanciaic, non conoriano alcuna
conscgucnza sul iano clinico, na ossono criurlarc la ganciogcncsi dcicrninando la
fornazionc di gancii c quindi di zigoii slilanciaii
Lc conscgucnzc fcnoiiicIc di una aiologia cronosonica sono.
Malfornazioni congcniic nuliilc (2-20 %}
Infcriilii o sicrilii (1-10 %}
Fiiardo ncnialc (1-3 %}
Alcunc fornc di ncolasic o rcdisosizionc


- EREDITARIETA' MITOCONDRIALE

I niiocondri sono dci coruscoli conicnuii ncl ciiolasna dclla ccllula cIc conicngono un rorio
DNA, cIc ossicdc caraiicrisiicIc diffcrcnii dal DNA conicnuio ncl nuclco dclla ccllula sicssa. Lc
caraiicrisiicIc dcl DNA niiocondrialc sono.
- c soggciio a nuiazioni soniancc iu frcqucnicncnic
- ossicdc dci ncccanisni di riarazionc oco cfficaci
- c rcscnic in olirc un nigliaio di coic in ogni ccllula
- vicnc irasncsso con crcdii naicrna non ncndcliana.


In qucsio iio di crcdiiarici l'csrcssionc dclla nalaiiia c in funzionc dclla quaniii di niiocondri
con DNA o nuiaio rcscnii in ciascun organo c dalla dicndcnza dcll'organo dai roccssi
ossidaiivi i quali vcngono rorio svolii nci niiocondri.
Il cuorc, i nuscoli cd il ccrvcllo sono crianio gli organi iu scsso coliii da una nalaiiia con
crcdii niiocondrialc.
PoicIc il DNA niiocondrialc inicragiscc con il DNA nuclcarc si ossono disiingucrc irc grui di
nalaiiic niiocondriali gcnciicancnic dcicrninaic.
dovuic a difciii dcl DNA nuclcarc
dovuic a difciii dcl DNA niiocondrialc
dovuic a difciii di "conunicazionc" ira i duc gcnoni

Mutazioni somatiche e cancro
La Mutazione il risultato di un qualsiasi cambiamento che alteri la costituzione chimica o fisica del DNA. Una
mutazione pu essere:
Mutazione Somatica: se una cellula mutata d origine solo a cellule somatiche (negli organismi pluricellulari) verr
prodotta unarea o un settore mutato, ma la mutazione non verr trasmessa alle generazioni successive. Una Mutazione
Somatica colpisce solo lindividuo nel quale avviene.
Mutazione Germinale: la mutazione interessa la linea germinale e pu essere trasmessa attraverso i gameti alla
generazione successiva, dando luogo ad un individuo mutato sia nelle cellule somatiche che germinali (mutazione
costituzionale). Una Mutazione Germinale riguarda tutti gli individui delle generazioni future. Possiamo
riconoscere mutazioni:
geniche, in cui il difetto colpisce un gene implicato in una malattia con ereditariet di tipo mendeliano
cromosomiche, dovute ad anomalie strutturali dei cromosomi
genomiche, consistenti in anomalie nel numero dei cromosomi
mitocondriali dovute a mutazioni nel DNA mitocondriale, il cui difetto evidente in tutta la progenie di madri
affette ma non nella progenie di padri affetti
multifattoriali, in cui sono implicati due o pi geni, ognuno dei quali necessario ma non sufficiente a
innescare una patologia, nonch l'influenza di molteplici fattori ambientali.
Mutazioni Geniche
Per mutazione genetica si intende ogni modificazione stabile nella sequenza nucleotidica di un genoma o pi
generalmente di materiale genetico (sia DNA che RNA). Una mutazione modifica quindi il genotipo di un individuo e
pu eventualmente modificarne il fenotipo a seconda delle sue caratteristiche e delle interazioni con l'ambiente. Si
verificano quando una base azotata viene sostituita con unaltra, oppure quando si ha la perdita o aggiunta di una base
alla sequenza originaria. Non sempre tali situazioni comportano lalterazione o la perdita della funzione della proteina
codificata dal gene mutato. Possono essere distinte in due categorie: mutazioni puntiformi e mutazioni per sequenze
ripetute.
Le mutazioni puntiformi possono essere determinate da:
1. Sostituzione di basi - Determinano uno scambio di un nucleotide con un altro. Sono definite transizioni qualora vi
un scambio di una purina con altra purina (A G) o di una pirimidina con un'altra pirimidina (C T); oppure
transversioni quando lo scambio di una purina con un a pirimidina o viceversa (C/T A/G). In genere le transizioni
sono pi frequenti delle transversioni. Se la mutazione avviene in una regione codificante, leffetto della sostituzione
dar origine a:
mutazioni sinonime: quando la mutazione determina un codone diverso ma che codifica per lo stesso
amminoacido. Non si avr alcun cambiamento nel prodotto genico.
mutazioni di senso errato o missenso: quando un codone viene sostituito con uno che codifica per un altro
amminoacido. Se quest'ultimo avr le stesse caratteristiche chimiche (dimensione, carica...) allora la
sostituzione sar conservativa altrimenti non conservativa. chiaro che il secondo caso rende pi probabile
una variazione nella funzionalit del prodotto. Esempio di malattia con mutazione non-senso lAnemia
falciforme, dove lemoglobina presenta la sostituzione di un aminoacido determinante per la struttura della
proteina (Ac.glutammico con Valina).
mutazioni non senso: quando la mutazione determina la formazione di un codone di stop all'interno della
sequenza. Questo provoca, se il prodotto una proteina, un'interruzione precoce della sua sintesi nella
traduzione. In generale maggiore sar il frammento non tradotto maggiore sar il rischio di una mutazione
svantaggiosa. Esempio: Galattosemia dove la mutazione provoca la mancanza dellenzima per il galattosio che,
di conseguenza, si accumula.
Figura 2. Effetti della sostituzione di una base
2. Mutazioni frameshift - Determinano l'aggiunta (inserzione) o l'eliminazione (delezione) di un nucleotide. In questo
modo viene alterato l'ordine di lettura di tutti i codoni successivi nell'ordine a quello inserito o deleto. Provocano le
cosiddette mutazioni Frameshift o mutazioni dovute a slittamento del codice di lettura (Figura 3). Sono quasi sempre
dannose.
Figura 3. Conseguenze di una mutazione frame-shift.
Le mutazioni per sequenze ripetute sono analoghe alle mutazioni per inserzione/delezione, ma interessano pi
nucleotidi adiacenti, in particolare interessano gruppi nucleotidici che formano una sequenza ripetuta pi volte di
seguito. La mutazione, che si origina nel corso della replicazione del DNA, provoca una variazione nel numero di
queste sequenze ripetute; il nuovo filamento di DNA potr presentarne in eccesso o in difetto. Il fenomeno che causa la
mutazione detto slittamento della replicazione (replication slippage). Malattie genetiche associate a questo tipo di
mutazione sono la Corea di Huntington, la sindrome dell'X fragile, numerose Atassie Spinocerebellari (Figura 4).
Mutazioni cromosomiche per variazioni della struttura dei cromosomi
Queste variazioni (Figura 5) sono determinate da:
Delezione: aberrazione cromosomica che si ha quando si ha la perdita di un tratto di materiale genetico e
dell'informazione in esso contenuta. Il segmento perso pu essere localizzato in un punto
qualsiasi del cromosoma anche se la perdita di un'estremit di un cromosoma lo rende instabile a
meno che non venga ricoperto da un telomero. Negli individui diploidi la delezione se eterozigote pu non dare
problemi, se invece la delezione omozigote allora le conseguenze possono essere anche molto gravi. Negli individui
con delezione eterozigote, la conseguenza sono delle anse di delezione visibili all'appaiamento dei due omologhi alla
meiosi.
Un certo numero di patologie nell'uomo causato da delezioni e sono quasi sempre eterozigoti
dato che la delezione omozigote quasi sempre letale. Una di queste patologie la Sindrome del Cri du Chat che
dovuta alla delezione del braccio corto del cromosoma 5; i bambini affetti da questa sindrome hanno un grave ritardo
mentale, un certo numero di anomalie fisiche ed un pianto simile al miagolio di un gatto (a questo si deve il nome
francese).
Duplicazione: aberrazione che si ha in seguito al raddoppiamento di un tratto di un cromosoma.
I segmenti duplicati possono trovarsi in punti diversi del genoma, oppure l'uno vicino all'altro in
una configurazione detta a tandem; quando l'ordine dei geni invertito abbiamo un tandem
inverso, quando i tratti duplicati sono posti all'estremit di un cromosoma si ha un tandem
terminale.
Inversione: aberrazione che si ha quando un segmento di cromosoma viene exciso e poi reintegrato
dopo rotazione di 180. L'inversione pu essere paracentrica quando riguarda solo un braccio
del cromosoma, oppure pericentrica quando comprende il centromero e quindi tutte e due le
braccia del cromosoma. Se l'inversione omozigote, alla meiosi non vi alcun problema di appaiamento tra gli
omologhi; nel caso in cui sia eterozigote alla meiosi si forma un anello di inversione. In conseguenza di crossing-over
all'interno dell'anello di inversione, un cromatidio ricombinante viene stirato attraverso la cellula con la formazione di
un ponte dicentrico quando i due centromeri cominciano a migrare. Man mano che la migrazione procede e che la
tensione aumenta, il ponte dicentrico si rompe in un punto a caso; l'altro prodotto ricombinante dell'evento di crossing-
over privo di centromero e viene perso. Al termine della meiosi due gameti possiedono tutti i geni (uno normale e
l'altro con l'inversione) e sono vitali, mentre gli altri due mancano di molti geni del cromosoma e non sono vitali.
Traslocazione: cambiamento di posizione di segmenti cromosomici e delle loro sequenze geniche. Le traslocazioni
possono essere classificate in:
traslocazioni intracromosomiche che determinano un cambiamento di posizione di un tratto
cromosomico entro lo stesso cromosoma, sia da un braccio cromosomico all'altro, sia entro lo
stesso braccio.
traslocazioni intercromosomiche che determinano lo spostamento di un segmento cromosomico
da un cromosoma ad un altro cromosoma non omologo (traslocazione non reciproca), o lo scambio reciproco di
materiale genetico tra due cromosomi non omologhi (traslocazione reciproca). Le traslocazioni reciproche sono le pi
ATG TAA
5 3
(CGG)n (GAA)n (CAG)n (CTG)n
Fragile X syndrome
Friedreich Ataxia
Huntington disease
SCA 1
SCA 2
SCA 3
SCA 6
SCA 7
DRPLA
Myotonic dystrophy
Figura 4. MUTAZIONI DINAMICHE PER ESPANSIONE DI TRIPLETTE
frequenti. Nei ceppi omozigoti per una traslocazione reciproca, la meiosi procede normalmente dato che tutte le paia di
cromosomi possono appaiarsi regolarmente.
Figura 5- Tipi di mutazioni cromosomiche.
Mutazioni genomiche per variazione del numero dei cromosomi
Le variazioni del numero dei cromosomi danno origine a fenomeni di aneuploidia, monoploidia
e poliploidia e sono per lo pi dovute a eventi di non-disgiunzione meiotica (Figura 6). Il termine aneuploidia descrive
la situazione anormale in cui, uno o pochi cromosomi, vengono persi o aggiunti rispetto all'assetto cromosomico
normale. Nel caso di organismi diploidi abbiamo:
Nullisomia (2N - 2): implica la perdita di un paio di cromosomi omologhi.
Monosomia (2N - 1): consiste nella perdita di un singolo cromosoma.
Trisomia (2N + 1): implica la presenza di un singolo cromosoma in pi.
Tetrasomia (2N + 2): sono presenti un paio di cromosomi in pi.
Aneuploidie. La non-disgiunzione meiotica
nondisgiunzione dei
cromosomi omologhi
nondisgiunzione dei
cromatidi fratelli
La trisomia del cromosoma 21 determina Sindrome diDown; gli individui affetti presentano un ridotto quoziente
intellettivo, statura al di sotto della media, mani corte e tozze e pieghe epicantiche sopra agli occhi. Nell'uomo la
trisomia del 21 probabilmente pi comune rispetto alle altre trisomie dato che il cromosoma 21 un cromosoma molto
piccolo con meno geni della maggior parte degli altri cromosomi. Individui affetti da Sindrome di Down possono anche
derivare da un tipo diversi di aberrazione cromosomica, quella che viene chiamata traslocazione Robertsoniana.
Questa forma della sindrome chiamata Sindrome di Down familiare.
Una traslocazione Robertsoniana una traslocazione reciproca in cui i bracci lunghi di due
cromosomi acrocentrici (con i centromeri vicini all'estremit) non omologhi si ritrovano
attaccati ad un singolo centromero. Nell'uomo quando una traslocazione di questo tipo unisce il braccio lungo del
cromosoma 21 con il braccio lungo del 14 (o15), il portatore eterozigote fenotipicamente normale. D'altra parte vi
un rischio elevato tra i figli di questo portatore.
Le aneuploidie dei cromosomi del sesso si osservano molto pi di frequente rispetto alle
aberrazioni degli autosomi. Questo perch esiste il meccanismo di compensazione di dose in
base al quale i cromosomi X in eccesso vengono inattivati diventando masse di cromatina
estremamente addensate che prendono il nome di corpi di Barr.
Fra le sindromi osservate nell'uomo e dovute ad aberrazioni dei cromosomi sessuale abbiamo la
Sindrome di Turner (X0), la Sindrome di Klinefelter (XXY), maschi XYY e
femmine XXX.
Cambiamenti relativi ad un intero assetto cromosomico
La monoploidia e la poliploidia sono cambiamenti relativi allintero assetto cromosomico.
Sono letali per la maggior parte delle specie animali, ma sono tollerate dalle piante.
Monoploidia - Se un individuo normale diploide (2N), un individuo monoploide sar N.
Poliploidia ad esempio una cellula con tre assetti cromosomici 3N chiamata triploide e, una con quattro assetti
cromosomici 4N detta tetraploide. I poliploidi possono insorgere spontaneamente o essere indotti sperimentalmente,
spesso derivano da un'alterazione dell'apparato del fuso mitotico (ad esempio, la colchicina inibisce la formazione del
fuso e questo pu generare un tessuto somatico con assetti cromosomici raddoppiati).
Quali sono le cause delle mutazioni?
Esistono mutazioni spontanee indotte in seguito ad errori nella replicazione del DNA o
in seguito a cambiamenti chimici spontanei e mutazioni indotte da mutageni fisici (le
radiazioni) e i mutageni chimici.
Le mutazioni spontanee sono:
Figura 6. Meiosi normale e meiosi con non-disgiunzione
in 1 o 2 divisione meiotica.
a. Mutazioni indotte da errori nella replicazione del DNA. Gli errori nella replicazione del DNA avvengono
per un appaiamento errato tra le basi o per slittamento di sequenze ripetute. Gli accoppiamenti errati delle basi
possono formarsi perch le stesse esistono in pi forme
alternative chiamate tautomeri; quando ogni base nella sua forma rara diventano possibili
legami idrogeno differenti dagli originari che portano ad errori nell'appaiamento.
Ad esempio la forma rara della citosina pu appaiarsi con l'adenina e la forma rara della
guanina pu appaiarsi con la timina. E' da notare il fatto che verrebbero prodotte molte pi
mutazioni in seguito a cambio tautomerico se non vi fosse l'attivit di "correzione delle
bozze" effettuata dalle DNA polimerasi.
b. Mutazioni indotte da cambiamenti chimici spontanei. Sono lesioni spontanee che possono avvenire per
depurinazione, deaminazione o per danni da ossidazione.
Nella depurinazione, una purina (adenina o guanina), viene rimossa dal DNA rompendo il
legame tra essa ed il desossiribosio. Normalmente migliaia di purine vengono perse per
depurinazione e, se queste lesioni non vengono riparate, non vi una base che serva da
complementare durante la replicazione del DNA; quindi in suo luogo verr posta una base
scelta a caso e questo potr portare ad errori nell'appaiamento. La depurinazione ha come risultato la perdita di
una G o una A dal DNA. Se questo DNA viene replicato si pu verificare la perdita di un nucleotide.
Nella deaminazione si ha invece la rimozione di un gruppo aminico da una base. Una base
soggetta a questo evento , ad esempio, la citosina che per deaminazione diventa uracile; se
l'uracile non viene riparato questi porter alla sintesi di un'adenina nella nuova elica di DNA
durante la replicazione dello stesso. La deaminazione pu avvenire anche su altre basi, es. adenina, generando
altre basi anomale.
Danni ossidativi sono dovuti alla formazione spontanea nella cellula di specie con atomi di ossigeno molto
reattive, in grado di attaccare il DNA e causare danni al singolo o al doppio filamento e danneggiamento delle
basi azotate.
Le murazioni indotte sono:
a. Mutazioni indotte con radiazioni o con mutageni chimici. Mutageni fisici sono soprattutto radiazioni
ionizzanti (raggi X, raggi gamma) e non ionizzanti (raggi UV); mutageni chimici sono molto numerosi e
appartengono a diverse classi di composti. Oltre che per la natura i mutageni differiscono anche per spettro
mutazionale, ovvero per il tipo (o i tipi) di mutazione che possono provocare. Spesso una stessa conseguenza
pu essere causata da mutageni diversi (anche per natura), anche se generalmente i meccanismi con cui essi
hanno agito sono profondamente diversi. Uno degli effetti delle radiazioni UV sul DNA la formazione di
legami chimici anormali tra pirimidine adiacenti, o tra pirimidine di eliche opposte nella doppia elica; questi
legami vengono indotti principalmente tra timine adiacenti sulla stessa elica o su eliche opposte del DNA
dando luogo a quelle strutture che prendono il nome di dimeri di timina (TT). Questo appaiamento inusuale
impedisce il normale appaiamento delle T con le corrispondenti A causando una deformazione dell'elica del
DNA ed indebolendo i legami tra le T e le A dell'elica opposta.
b. Mutazioni indotte con mutageni chimici. Esistono diversi mutageni chimici che si distinguono per come
agiscono. Gli analoghi alle basi come il 5-Bromouracile (5BrU) sono sostanze che hanno una struttura
molecolare estremamente simile a quelle delle normali basi del DNA. Il 5BrU esiste in due forme alternative:
nello stato normale assomiglia alla T e si appaia con la A, nel suo stato raro si appaia solo con la G; il 5BrU
induce mutazioni in quanto pu cambiare forma una volta incorporato nel DNA con un meccanismo che
sostanzialmente simile a quello delle mutazioni spontanee per errori nella replicazione del DNA. La differenza
sta nel fatto che la forma "rara" del 5BrU si trova con una frequenza decisamente superiore rispetto alla forma
normale, quindi la frequenza delle mutazioni indotte molto elevata. Tra gli agenti chimici di maggior rilievo
sono da ricordare lacido nitroso (sostituisce il gruppo amminico con un gruppo chetonico); lidrossilammina
(reagisce con la citosina e converte il gruppo amminico in idrossilamminico); agenti alchilanti (introducono
gruppi alchilici su varie posizione dei nucleotidi).
La maggior parte delle mutazioni insorge in seguito a errori di copia durante la duplicazione del
DNA. Ogni volta che una cellula umana si moltiplica deve essere replicata una sequenza di oltre tre
miliardi di nucleotidi. 3 miliardi di coppie di basi devono essere replicate ad ogni divisione
cellulare, in un periodo di 2-3 ore con una velocit di circa 100.000 bp/sec : errori casuali possono
avvenire. Altre possibili fonti di errore possono essere: la ricombinazione e la segregazione
Eredit multifattoriale e malattie
geniche complesse
Malattie genetiche
Una malattia genetica una patologia causata da modificazioni del genoma del paziente. Nella maggior parte dei casi
una malattia genetica viene ereditata da uno o entrambi i genitori. Alcune malattie genetiche sono causate da mutazioni
puntiformi o di pochi nucleotidi che alterano sequenze di DNA regolative o codificanti per una proteina: esempi sono
lemofilia, la beta-talassemia e lalfa-talassemia, la fibrosi cistica, il daltonismo, lo pseudoermafroditismo e altre 8.000
malattie (solo per gli esseri umani). In alcuni casi una malattia genetica pu essere causata da alterazioni citogenetiche,
come nel caso della Sindrome di Down (trisomia 21). Per altre malattie la mutazione pu essere causa di
predisposizione genetica. In questi casi, la patologia si sviluppa solo se in compresenza di altri fattori, come accade ad
esempio per la Celiachia o il Lupus eritematoso sistemico. La prima grande distinzione tra le diverse malattie genetiche
legata al numero di geni coinvolti, per cui distinguiamo malattie monogeniche, poligeniche e multifattoriali.
Le Malattie monogeniche sono ereditate come caratteri Mendeliani semplici: si tratta di malattie dovute a una
mutazione su un singolo gene che possono essere ereditate come caratteri:
autosomici dominanti ,
autosomici recessivi
legati al cromosoma X.
Questo gruppo di malattie comprende circa 8000 malattie genetiche rare, che si manifestano con frequenze
normalmente inferiori a 1/1000. In queste malattie, la componente genetica largamente prevalente su quella
ambientale. Il gene responsabile della malattia ed i fattori ambientali, quali ad esempio l'alimentazione, stile di vita,
abitudini o altro, possono influire poco e spesso unicamente sulle modalit con cui la malattia si sviluppa.
L'eredit dei caratteri monogenici uni fattoriale (specificata da un solo gene trasmesso secondo le leggi mendeliane
della dominanza, della segregazione, dell'indipendenza). I caratteri monogenici hanno la caratteristica di essere
qualitativi, cio pu essere rilevata solo la presenza o lassenza del carattere e vengono classificati in gruppi fenotipici
distinti esprimibili secondo lalternativa di due o pi qualit differenti: giallo o verde, liscio o rugoso, emofiliaco o sano
(non emofiliaco), ecc.
Le Malattie poligeniche non segregano secondo leggi Mendeliane, anche se sono almeno in parte geneticamente
determinati. Leredit e lespressione del fenotipo dipende da pi geni NON allelici (loci diversi) ognuno dei quali
contribuisce in modo additivo allespressione del fenotipo. Leffetto dei geni CUMULATIVO e nessuno dominante
o recessivo rispetto agli altri. Questi caratteri variano in maniera quantitativa nella popolazione, cio spesso
impossibile collocare gli organismi in una classe fenotipica discreta, perch presentano un continuum di variabilit
fenotipica: statura, il peso corporeo, la pressione sanguigna, i livelli di attivit metabolica e altri.
Sono caratteri poligenici, quelli che non dipendono da un solo gene, ma sono il risultato dellinterazione dei prodotti di
pi geni. I caratteri che derivano dal complesso di interazioni di pi geni (caratteri non mendeliani) possono presentare
una variazione continua nella "intensit" della loro manifestazione e sono quindi considerati caratteri quantitativi.I
caratteri continui o quantitativi mostrano una vasta gamma di fenotipi e mostrano una relazione genotipo-fenotipo
complessa.
Le Malattie multifattoriali (o malattie complesse) comprendono la maggior parte delle malattie pi comuni, quali le
patologie cardiovascolari e psichiatriche, l'asma e le altre malattie respiratorie, il diabete, alcuni tumori. In queste
malattie il peso della componente genetica e di quella ambientale sono entrambi rilevanti. Dal punto di vista genetico
sono dovute alla presenza di mutazioni in pi geni, da cui il termine malattie poligeniche.
Il fenotipo malattia il risultato della interazione tra questi geni e l'ambiente. Non vi quindi nessun gene che causa la
malattia, ma pi geni, ognuno dei quali conferisce una predisposizione a contrarre la malattia, senza per poterla
determinare da solo. Si parla quindi di "geni di suscettibilit". Ad esempio, se una persona ha un DNA che la
predispone alle malattie cardiovascolari, lo stile di vita che adotta (dieta, esercizio fisico, fumo, stress, ecc) far si che
questa predisposizione si concretizzi nella malattia oppure resti silente.
L'eredit delle malattie complesse multifattoriale quando il carattere biologico controllato da un insieme di molti
geni che agiscono, in concorso con fattori ambientali. Parliamo in questo caso di genetica quantitativa. Per
l'evidenziazione di un carattere quantitativo, all'effetto genetico viene ad associarsi l'influenza dell'ambiente,
quest'ultimo inteso nella sua pi ampia accezione (alimentazione, condizioni igieniche, clima, tabagismo, attivit fisica
etc.). Sono modelli complessi di ereditariet i caratteri come: peso corporeo, colore della pelle, laltezza ecc. Ma anche
la suscettibilit a malattie complesse come: cardiopatie, asma, diabete ecc.
Teoria poligenica dei caratteri quantitativi
Francis Galton (1822-1911) stabil che non era possibile ricondurre caratteristiche umane come laltezza e il peso ad
alcun tipo di ereditariet mendeliana, ma non riusc a dedurne alcuna nuova legge di ereditariet. Riusc a stabilire una
correlazione lineare solo fra le medie del valore del carattere presente nei genitori ed il valore osservato nel figlio:
quanto maggiore era la media delle altezze dei due genitori, tanto maggiore era laltezza del figlio, e viceversa.
Questa osservazione torn in accordo con le leggi di Mendel quando venne formulata la teoria poligenica dei caratteri
quantitativi da Ronald Fisher (1890-1962). La teoria poligenica sostiene che quando un carattere ha una variazione
continua (quindi quantitativo), pu essere spiegato dallazione mendeliana di un gruppo di geni, ciascuno dei quali d
un certo contributo quantitativo alla determinazione del carattere. Secondo la teoria poligenica ogni singolo gene non
determina se quel carattere presente o meno, ma fornisce un piccolo contributo all intensit di presentazione di quel
carattere, e solo la somma dei contributi dei diversi geni coinvolti determina effettivamente il valore reale osservabile
per quel carattere.
Un esempio semplice, basato sul classico esempio dell'altezza, si pu fare immaginando che i geni A e B
contribuiscano entrambi per determinare l'altezza. Ciascun gene pu presentarsi in due forme alleliche (A e B
dominante; a e b recessivo) tali che se sono presenti nella forma dominante possono contribuire per 5 cm aggiuntivi
all'altezza finale, mentre se sono presenti nella variante recessiva possono causare la perdita di 5 cm di altezza. In
questo tipo di "collaborazione" fra i due alleli si individua una relazione di codominanza (anzich di dominanza pura),
simile a quella che intercorre fra gli alleli A e B dei gruppi sanguigni. Quindi possiamo dire che A e B ricorrono nella
popolazione con uguale frequenza p=q=0.5, secondo l'equilibrio di Hardy-Weinberg. I genotipi possibili ad ogni locus
saranno: AA, Aa, aa, BB, Bb, bb. Fenotipicamente ci aspettiamo che le relative frequenze siano: AA e BB = 25%; Aa e
Bb = 50%; aa e bb = 25%
Anche laltro gene per lo stesso carattere, pu essere presente in due forme alleliche di uguale frequenza B e b
(p=q=0,5) , si esprime attraverso i genotipi: BB, Bb, bb in cui B d un contributo simile a quello di A e b un contributo
simile ad a.
Su 100 soggetti, sappiamo che in media 25 individui saranno AA (omozigoti dominanti), 25 saranno aa (omozigoti
recessivi), e 50 saranno eterozigoti Aa. Se poniamo che laltezza media sia 100 cm, gli omozigoti AA saranno alti 110
cm, gli omozigoti recessivi aa saranno alti 90 cm e gli eterozigoti saranno 100cm.
Attraverso incroci casuali, se i loci A e B sono indipendenti, potremo avere nella popolazione i genotipi: AABB, AABb,
AaBB, AaBb, AAbb, aaBB, aaBb, Aabb, aabb con la seguente distribuzione dellaltezza: AABB = 120cm (4 geni
dominanti che contribuiscono ciascuno per 5 cm); AABb, AaBB = 110 cm (3 geni dominanti che contribuiscono
ciascuno per 5 cm e 1 recessivo che diminuisce di 5cm laltezza); AAbb, aaBB = 100 cm (2 geni dominanti che
contribuiscono ciascuno per 5 cm e 2 recessivo che diminuiscono di 5cm laltezza); aaBb, Aabb = 90 cm (1 gene
dominante che contribuisce per 5 cm e 3 recessivi che diminuiscono ciascuno di 5cm laltezza); aabb = 80 cm (4 geni
recessivi che diminuiscono di 5cm laltezza) (Figura 1).
Figura 1. Distribuzione delle classi fenotipiche
Aggiungendo altri geni, al gruppo di alleli che contribuisce a determinare il carattere, e in pi considerando anche una
variabilit aggiuntiva legata allambiente, il grafico tende ad assomigliare rapidamente ad una curva a campana o
curva di Gauss. Allaumentare del numero di loci la distribuzione si approssima alla distribuzione normale (Figura
2).
Figura 2. Distribuzione delle classi fenotipiche per 1 locus genico (A); per 2 loci (B); per 3 loci (C); per n loci (D).
Le classi fenotipiche aumentano allaumentare del numero dei geni coinvolti. Le caratteristiche della curva di Gauss
sono la media, la varianza e il quadrato della deviazione standard, che da' una misura della dispersione dei dati intorno
alla media.
La media permette di riassumere in modo conveniente una distribuzione fenotipica, ed in particolare ci da informazioni
sul centro della distribuzione. La media non altro che la somma dei singoli valori divisa per il numero di osservazioni
e viene usata frequentemente per riassumere i fenotipi di un gruppo di individui.
La varianza una misura di quanto i singoli valori si distribuiscono attorno alla media. La varianza la media
aritmetica degli scarti dalla media al quadrato, 2 (sigma quadrato):
( ) ( ) ( )
n
M x M x M x
n
2 2
2
2
1 2
... + + +
=
La varianza il valor medio delle deviazioni quadrate dalla media.
La deviazione standard che non altro che la radice quadrata di
2
:
Deviazione Standard = s =
2

La deviazione standard viene spesso preferita alla varianza dato che la deviazione standard
espressa nelle stesse unit di misura dei dati misurati, mentre la varianza espressa come un
valore al quadrato.
Teoria multifattoriale
L'ereditabilit di un tratto quantitativo un parametro molto importante e d una misura quantitativa della componente
genetica e quindi ereditabile di un tratto quantitativo.
E`una caratteristica relativa alla popolazione.
Emerson e East formularono per primi la teoria multifattoriale secondo la quale:
la variabilit del carattere quantitativo attribuibile alla segregazione simultanea di diversi fattori
gli effetti dei singoli fattori sono simili e additivi
agli effetti genetici si sovrappongono componenti ambientali che possono determinare variazioni del fenotipo.
E possibile accertare quanto un dato carattere dipende dal genotipo e quanto dallambiente ?
In che misura la variazione fra individui per un dato carattere dovuta alla variazione genetica e in che misura alla
variazione ambientale ?
EREDITABILITA
Nel caso dei caratteri quantitativi, molto pi difficile prevedere le prerogative della progenie di un
dato incrocio rispetto ai caratteri mendeliani classici. Ci dovuto principalmente a due
circostanze: la complessa base genetica (in quanto poligenica) dei caratteri quantitativi e la grande
influenza che lambiente esercita sulla loro manifestazione fenotipica. Un parametro che ci pu
aiutare ad ipotizzare come ed in che misura un carattere quantitativo viene trasmesso alla progenie
lereditabilit, che si indica come h
2
. Lereditabilit misura quale parte della variabilit fenotipica
dovuta ad effetti genetici.



Per comprendere il significato dellereditabilit dobbiamo in primo luogo considerare come, nella
maggior parte dei casi, un gruppo di individui di una data specie (cio una popolazione) presenta per un dato carattere
quantitativo una certa variabilit: essi non sono cio tutti uguali. Tale variabilit, che chiameremo totale o fenotipica
perch presente a livello della manifestazione morfologica del carattere, risulta in realt dovuta a due componenti:
quella genetica (che considera leffetto di reali varianti alleliche nellambito di uno o pi dei geni che controllano il
carattere) e
quella ambientale (dovuta al fatto che fattori esterni quali la temperatura, lo stato di salute, lalimentazione, ecc.
possono condizionare in modo differenziato i vari individui della popolazione). Potremo cio affermare che:
V
F
= V
G
+ V
A
Lereditabilit pu variare tra 0 e 1. Essa vale zero quando la frazione si annulla, cio quando il
numeratore assume un valore pari a zero. questo il caso di popolazioni in cui non vi variabilit
genetica: ad esempio un clone, oppure una linea pura. In questo caso la variabilit che la
popolazione presenta tutta di natura ambientale e quindi, come tale, non trasmissibile alla
progenie. In altre parole, se lereditabilit vale zero, non ha senso selezionare alcuni individui per
ottenere una progenie migliorata. Lereditabilit vale invece uno quando il numeratore e il
denominatore della frazione si equivalgono, cio quando tutta la variabilit fenotipica di natura
genetica. In realt questo un caso del tutto irrealistico, poich non evidentemente possibile
eliminare completamente gli effetti ambientali. Lereditabilit, quindi, al massimo tender verso il
valore 1, ma non lo raggiunger mai. Pi il valore dellereditabilit alto e maggiori sono le
probabilit di implementare la popolazione selezionando gli individui migliori e consentendo solo a
loro di dare origine alla progenie.

Per calcolare l'ereditabilit occorre prima misurare la variabilit del carattere e quindi scomporre la
varianza in componenti che si possano attribuire alle diverse cause.
Componenti della varianza fenotipica
La varianza fenotipica (VF) deriva da differenze genetiche tra gli individui ovvero dalla varianza genetica (VG) e dalla
varianza ambientale (VA), inoltre bisogna considerare la varianza dovuta all'interazione tra l'ambiente ed i genotipi
ovvero VGA. In sostanza:
VF = VG + VA + VGA
La varianza genetica pu essere ulteriormente scomposta in:
1) variazione genetica additiva: alcuni alleli possono contribuire con un valore fisso al valore metrico di un carattere
quantitativo. Tali geni si definiscono additivi e contribuiscono alla varianza genetica additiva (VAdd).
2) variazione genetica dominante: alcuni alleli sono dominanti su altri e mascherano il contributo degli alleli recessivi
in quel locus. Questa fonte di variabilit contribuisce alla varianza genetica da dominanza (VDom).
3) variazione genetica causata dalle interazioni fra geni diversi (variazione epistatica), dovuta fondamentalmente a
fenomeni di epistasi. Tale variazione contribuisce alla varianza genetica da interazione (VEpi).
La varianza genetica totale risulta quindi suddivisa in queste tre forme di varianza:
VG = VAdd + VDom + VEpi
A G
G
V V
V
h
+
=
+
= =
ambientale e Variazion genetica Variazione
genetica Variazione
totale fenotipica Variazione
genetica Variazione
2
e la varianza fenotipica totale pu essere riscritta come:
VF = VAdd + VDom + VEpi + VA + VGA
Conducendo opportuni esperimenti possibile stimare la proporzione di varianza totale attribuibile alla varianza
genetica totale e alla varianza genetica ambientale.
Volendo provare a migliorare uno specifico carattere quantitativo, tali stime indicano la direzione da prendere negli
esperimenti. Se una maggiore porzione della varianza genetica, i miglioramenti possono essere fatti selezionando
individui con i valori metrici che si desidera ottenere. Al contrario, se la varianza genetica bassa e, quindi alta la
varianza ambientale, il miglioramento di quel determinato carattere verr ottenuto ottimizzando le condizioni ambientali
in cui lindividuo verr allevato.
Possiamo calcolare due tipi di ereditabilit: l'ereditabilit in senso lato e l'ereditabilit in senso stretto.
L'ereditabilit in senso lato corrisponde alla proporzione di varianza fenotipica che
attribuibile a varianza genetica ed pari a:
Ereditabilit in senso lato = H 2 = VG / VF
Un valore di 0 per questa ereditabilit significa che quel determinato fenotipo non determinato
in alcun modo da varianza genetica, un risultato di 1 significa invece che il fenotipo
determinato esclusivamente da varianza genetica; un risultato di 0,5 stabilisce che quel
determinato fenotipo determinato per il 50 % da varianza genetica.
L'ereditabilit in senso stretto d una misura di quanto gli effetti genetici additivi influiscano su un dato fenotipo:
Ereditabilit in senso stretto = h 2 = VGA /VF
Dato che la varianza genetica additiva indica quella parte di varianza che risponde alla selezione,
l'ereditabilit in senso stretto fornisce informazioni anche su come si evolver un certo carattere.
Ereditabilit nelle malattie complesse
Caratteri che, oltre ad essere controllati da pi geni sono anche fortemente influenzati dallambiente vengono definiti
multifattoriali. Il carattere multifattoriale pu essere:
continuo: cio fenotipi diversi dello stesso carattere non si distinguono perfettamente e devono essere misurati.
Sono pi simili tra consanguinei perch hanno avuto influenze ambientali simili e hanno parte del genotipo
uguale.
discontinuo: cio fenotipi chiaramente distinguibili luno dallaltro senza trasmissione secondo le leggi di
Mendel (es. diabete mellito). Sono detti anche caratteri con soglia, infatti il fenotipo si manifesta quando fattori
genetici e ambientali superano una soglia.
Nelleredit delle malattie multifattoriali (complesse) non esistono geni prevalenti o maggiori. Leffetto finale tra le
componenti genetica e ambientale dovuto allinterazione tra geni e ambiente. Le malattie complesse non seguono,
apparentemente, la distribuzione normale: se la malattia c o non c, dipende dal superamento o meno di una soglia di
suscettibilit (Figura 3).
Figura 3. Modello multifattoriale a soglia: I fattori che predispongono allinsorgere della malattia sono distribuiti
normalmente nella popolazione. Gli individui la cui predisposizione supera questa soglia manifestano la malattia.
A differenza dei fenotipi continui alcuni difetti congeniti e alcune malattie croniche delladulto, quali lobesit, lasma,
il diabete, losteoporosi, sono considerati CARATTERI DISCONTINUI (A SOGLIA).
Il modello statistico che descrive i caratteri discontinui prevede la presenza di una soglia: sviluppano quel fenotipo solo
le persone che hanno un numero di fattori di suscettibilit superiore ad un livello soglia empiricamente definito. La
soglia un parametro FISSO per ogni carattere.
Nella popolazione generale poche persone si trovano agli estremi della curva (hanno pochi o molti fattori di
suscettibilit), piuttosto la maggior parte delle persone ha un numero medio di fattori.
I consanguinei dei pazienti, che condividono con loro un numero di geni proporzionale al grado di
consanguineit, presentano in media un numero di fattori di suscettibilit maggiore rispetto alla
popolazione generale, per questo mostrano uno spostamento a sinistra della curva della
suscettibilit. A secondo del grado di parentela varia la probabilit di superare o meno la soglia.
Infatti dallincrocio di due consanguinei la curva si sposta verso destra, quindi il numero di
individui che supera la soglia AUMENTA (Figura 4). Parenti di primo grado: condividono 1/2 dei
loro geni con il probando; parenti di secondo grado, 1/4; parenti di terzo grado, 1/8. La frazione di
geni condivisi uguale al Coeficente di Consanguineit.
Figura 4. Gli individui la cui predisposizione supera la soglia manifestano la malattia. I fratelli di individui affetti
mostrano un rischio maggiore rispetto alla media della popolazione e una maggiore proporzione di questi ultimi
presenta una predisposizione che supera la soglia.
Soglia
Curva della
predisposizione
della popolazione generale
Individui
affetti
Curva della predisposizione
di
consanguinei di primo grado
Predisposizione
N
u
m
er
o
di
in
di
Genetica di popolazione
La genetica classica studia i processi genetici che riguardano i singoli individui e come i geni vengono trasmessi da un
individuo allaltro: lunita di studio e lindividuo.
La genetica molecolare studia la natura molecolare delleredita: come viene codificata nel DNA e come i processi
biochimici la traducano in un fenotipo. Linteresse e concentrato sulla cellula.
La genetica quantitativa studia lereditarieta di caratteri determinati dallazione simultanea di piu geni, allinterno di
gruppi di individui.
La genetica di popolazione studia lereditarieta di caratteri determinati da uno o pochi geni in gruppi di individui e si
occupa dello studio della costituzione genetica delle popolazioni e di come cambia da generazione a generazione.
La popolazione lunit di base del cambiamento evolutivo. La POPOLAZIONE considerata la pi piccola unit
nella quale possibile un cambiamento evolutivo, perch pu permettere lorigine di nuovi alleli e il cambiamento della
loro frequenza. Levoluzione non avviene a livello di individui, ma di popolazioni e specie.
La genetica di popolazione pu essere considerata uno strumento per studiare:
la distribuzione dei geni in una popolazione;
le frequenze dei geni e dei genotipi;
le frequenze di alcune malattie nelle diverse popolazioni.
Infatti, tutti gli individui di una specie condividono gli stessi locus, quindi condividono un insieme di alleli (pool
genico). Tuttavia i loci possono presentare pi alleli. Gruppi di individui possono presentare assortimenti allelici
differenti cio genotipi differenti. I parametri utilizzati nello studio della genetica di popolazioni sono:
Frequenza allelica corrisponde alla proporzione di uno specifico allele in un dato locus, considerando che la
popolazione pu avere anche pi alleli per un locus;
Frequenza genotipica corrisponde alla proporzione di uno specifico genotipo ad un dato locus,
considerando che sono possibili molti genotipi diversi.
Le frequenze genotipiche sono correlate alle frequenze geniche dalla formula:
p
2
+2pq+q
2
= (p+q)
2
= 1
Quando una popolazione e allequilibrio per un locus con 2 alleli (A e a) presenti nella popolazione rispettivamente
con frequenza p e q, le frequenze genotipiche saranno uquali a p
2
+2pq +q
2
.
Questa regola deriva direttamente dalla I legge di Mendel. Infatti, se consideriamo un incrocio tra eterozigoti Aa x Aa e
consideriamo la frequenza p dellallele A e la frequenza q dellallele a, possimo verificare che le frequenze dei tre
possibili genotipi sono date da:
p
2
(AA) + q
2
(aa) + 2pq (Aa) = 1
[dove p = frequenza allelica di A e q = frequenza allelica di a].
Lequazione di 1 grado sopra riportata rappresenta la legge di Hardy-Weinberg.
LA LEGGE DI HARDY-WEINBERG
La legge di Hardy-Weinberg permette di stabilire su basi matematiche che, in una popolazione in equilibrio (cio in
assenza di perturbazioni), le frequenze relative di ciascun allele si perpetuano inalterate di generazione in generazione.
Nella realt, le popolazioni sono entit dinamiche, soggette a forze perturbanti che, alterando la frequenza degli alleli,
fanno s che la popolazione si evolva. Tali forze sono legate a fenomeni di mutazione, di migrazione, di selezione
naturale e di deriva genica (fluttuazioni puramente casuali della frequenza allelica).
Secondo la legge di Hardy-Weinberg in una popolazione, che deve avere i seguenti requisiti:
il numero di individui deve essere praticamente infinito
assenza di immigrazione ed emigrazione
panmissia (incrocio casuale)
assenza di selezione
assenza di mutazione
le frequenze geniche rimangono costanti e le frequenze genotipiche si stabilizzano in modo che la frequenza degli
omozigoti sia il quadrato di quella dell'allele, mentre quelle degli eterozigoti siano il doppio prodotto delle frequenze
degli alleli posseduti.
Se le condizioni elencate sopra fossero sempre rispettate le frequenze genotipiche nelle popolazioni
sarebbero sempre in equilibrio e IMMUTABILI nel tempo, cio non ci sarebbe alcuna EVOLUZIONE.
Una popolazione all' equilibrio un entit astratta, non soggetta ad evoluzione.
Nel 1908 G. H. Hardy (matematico) e W. Weinberg (medico) definirono "popolazione in equilibrio" una popolazione
allinterno della quale, n le frequenze alleliche, n la distribuzione dei genotipi mutano col succedersi delle diverse
generazioni.
Secondo la legge di Hardy-Weinberg, i fattori principali che governano i mutamenti evolutivi a carico di una
popolazione e che cambiano le frequenze geniche di una popolazione sono:
1. Selezione naturale;
2. Mutazioni, che forniscono il materiale grezzo per il cambiamento, ma le frequenze di mutazione sono generalmente
cos basse che, di per s, le mutazioni non determinano la direzione del cambiamento evolutivo;
3. Flusso genico, cio il movimento di alleli verso linterno o verso lesterno del pool genico, pu introdurre nuovi alleli
o alterare la proporzione degli gi presenti. Ha spesso leffetto di controbilanciare la selezione naturale;
4. Deriva genica, il fenomeno per cui certi alleli aumentano o diminuiscono di frequenza e, talvolta, anche
scompaiono, come risultato di eventi casuali. Esempio di deriva genica il fenomeno detto "collo di bottiglia";
5. Accoppiamento non casuale (consanguineit), che provoca cambiamenti nelle proporzioni dei genotipi, ma pu anche
non influire sulle frequenze alleliche.
Supponiamo che esista una popolazione infinitamente numerosa nella quale si verifichino le gi note condizioni di
panmissia; in essa siano presenti i genotipi AA, Aa, aa con le frequenze rispettive del 64%, 32%, 4%. Alla
gametogenesi avremo evidentemente che:
gli individui AA daranno tutti i gameti con A , quindi 64 A;
gli individui Aa daranno gameti con A e con a, quindi 16 A e 16 a;
gli individui aa daranno tutti i gameti con a, quindi 4 a;
la frequenza dei geni nel complesso dei gameti sar 80 (64+16) A e 20 (16+4) a.
Al momento della fecondazione, poich gli incontri dei gameti avvengono a caso, ossia secondo le loro rispettive
probabilit, siccome nei grandi gruppi statistici frequenze e probabilit si equivalgono, ne consegue che la nuova
generazione avr esattamente la stessa composizione: genetica della generazione parentale:
f(AA) = 80 x 80 / 100= 64%
f(Aa) = 80 x 20 / 100 = 32%
f(aa) = 20x20 / 100 = 4%
Si pu quindi concludere che, in condizioni di riproduzione libera e casuale ed in popolazioni molto numerose, la
distribuzione dei genotipi e la frequenza dei relativi geni non subiscono alcuna modificazione attraverso le diverse
generazioni. In altri termini, la composizione genetica di una popolazione panmittica resta costante, e non dipende che
dalla frequenza dei singoli geni.
Consideriamo ad esempio un gene caratterizzato da due alleli, A e a, con frequenza rispettivamente A = p e a = q.
Se sono rispettate le condizioni sopra riportate, la popolazione sar composta da individui omozigoti dominanti AA con
frequenza p
2
, da individui omozigoti recessivi aa con frequenza q
2
, da individui eterozigoti Aa con frequenza 2pq.
Se poniamo, a titolo di esempio: p = 0,3 e q = 0,7, la frequenza del genotipo AA data dal prodotto delle frequenze di
ciascun allele, vale a dire [0,3 x 0,3] = 0,09. Da considerazioni analoghe si ricava che la frequenza del genotipo aa
[0,7 x 0,7] = 0,49, mentre la frequenza del genotipo Aa 2x[0,3 x 0,7] = 0,42.
Poich per il gene considerato esistono solo gli alleli A e a, la somma delle loro frequenze sar:
(p + q) = (0,3 + 0,7) = 1.
La somma delle frequenze dei genotipi, espressa come p
2
+ 2pq + q
2
, uguale a (p + q)
2
= 1
2
= 1. Al momento della
riproduzione, rispettando le condizioni gi ricordate, ogni individuo ha identica probabilit di trasmettere i propri alleli
alla generazione successiva.
L'allele A trasmesso con probabilit 1 dalla frazione p
2
di individui omozigoti AA e con probabilit 1/2 dalla frazione
2pq di individui eterozigoti Aa. La probabilit di trasmettere l'allele A pertanto :
p
2
+ (2pq) / 2 = p
2
+ pq = p (p + q) = p.
Considerazioni analoghe indicano che la probabilit di trasmettere l'allele a uguale a q. Alla generazione successiva i
due alleli si ritrovano con le stesse frequenze e cos di seguito. Finch sono rispettate le condizioni imposte, le
frequenze degli alleli rimangono stabili da una generazione all'altra.
Esempio:
Calcolo delle frequenze alleliche per un locus con due alleli codominanti. Per il locus per il gruppo sanguigno MN in
cui i genotipi sono riconoscibili fenotipicamente supponiamo di avere un campione di 100 individui cos distribuiti:
Fenotipi M MN N
Genotipi MM MN NN
n. individui 52 36 12
Possiamo calcolare le relative frequenze alleliche: [n copie allele presente / n totale degli alleli]
frequenza allele M = f(M) = (52 x 2) + 36/200 = 0,7
frequenza allele N = f(N) (12 x 2) + 36 / 200 = 0,3
Se la popolazione campionata rispetta equilibrio di H.W. le distribuzioni genotipiche attese sono:
p
2
(MM)= 0,7x0,7= 0.49
2pq (MN)= 2x0,7x0,3=0,42
q
2
(NN)= 0,3x0,3=0,009
Il test del 2 [ (osservati - attesi)
2
/attesi] mi dice che gli scostamenti fra osservati e attesi
NON sono statisticamente significativi, quindi la legge di Hardy-Wenberg rispettata.
SELEZIONE
Lo studio della selezione naturale lo studio dellinterazione tra geni ed ambiente, a livello di organismi, ma anche di
singoli geni. Possiamo definire la SELEZIONE NATURALE come linsieme dei fattori che tendono a favorire, o
sfavorire, la tendenza a riprodursi di un dato genotipo. La selezione naturale il meccanismo con cui avviene
l'evoluzione delle specie e secondo cui, nell'ambito della diversit genetica delle popolazioni, si ha un progressivo
aumento della frequenza di individui con caratteristiche ottimali (fitness) per l'ambiente di vita, rispetto ad altri
individui. Poich gli organismi competono per le risorse pi soddisfacenti, quelli con i geni che si adattano meglio al
loro ambiente sopravvivono con maggiore probabilit e trasmettono i loro geni. I geni con maggiore valore adattativo
rispetto allambiente dovrebbero aumentare la loro frequenza con il tempo. LADATTAMENTO sostanzialmente
leffetto della selezione naturale.
I principi fondamentali su cui si basa la selezione naturale sono:
il principio della variazione, che afferma che tra gli individui di una popolazione esiste una variabilit dei
caratteri (ossia il polimorfismo);
il principio dellereditariet, che localizza nei geni l'origine della variabilit delle caratteristiche fenotipiche
trasmissibili ai discendenti per mezzo della riproduzione (la possibilit che il polimorfismo venga trasmesso
nelle generazioni);
la fertilit o mortalit differenziale, per cui non tutti gli individui hanno la stessa probabilit di sopravvivere;
il principio delladattamento, secondo il quale alcuni individui, i "pi adatti" all'ambiente, presentano caratteri
che offrono un vantaggio di sopravvivenza e di riproduzione e, di conseguenza, i loro tratti fenotipici
diventano prevalenti nella popolazione.
Il parametro comunemente utilizzato per misurare la selezione naturale la FITNESS che permette di misurare
lefficienza riproduttiva di un dato genotipo per un dato ambiente e in un dato momento.
Genotipi con fitness elevata aumenteranno di frequenza nelle generazioni successive e diventeranno pi rappresentati,
mentre genotipi con fitness bassa, diventeranno sempre meno frequenti, fino alla scomparsa. La fitness si riferisce,
quindi, alla capacit di produrre prole (capacit riproduttiva); poich il numero di discendenti che un individuo pu
generare dipende sia dalla sua capacit di arrivare allo stato adulto sia dalla sua fertilit, possiamo considerare la fitness
come il prodotto di due componenti, la vitalit e la fertilit:
fitness = vitalit fertilit
Fenotipi che hanno la capacit di sopravvivenza, ma sono sterili, hanno fitness nulla.
La fitness influenzata dallambiente in cui lorganismo vive, infatti, lo stesso fenotipo pu avere fitness diverse in
ambienti diversi.
Lesito finale della selezione naturale pu essere leliminazione di uno o dellaltro allele,
oppure lo stabilizzarsi di un polimorfismo con due o pi alleli. Gli effetti della selezione naturale
possono essere:
1. Selezione contro lomozigote recessivo - La selezione avviene a sfavore degli omozigoti recessivi. In questo
modello gli eterozigoti e gli omozigoti dominanti hanno fenotipo e fitness identici, mentre gli omozigoti
recessivi hanno una fitness considerevolmente ridotta. Lesito finale della selezione contro il genotipo
omozigote recessivo leliminazione dellallele stesso. Esempio: I letali recessivi sono il caso limite di
selezione contro il genotipo omozigote recessivo: gli individui (aa) hanno fitness zero, ossia muoiono prima
dellet riproduttiva oppure sono sterili.
2. Selezione contro lallele dominante - In un modello di selezione contro lallele dominante la pressione
selettiva determina una diminuzione della frequenza dellallele stesso. La selezione pi efficace contro gli
alleli dominanti poich questi vengono espressi sia negli omozigoti (AA) che negli eterozigoti (Aa). Se si
assume che la dominanza rispetto alla fitness sia completa, gli omozigoti dominanti e gli eterozigoti avranno la
stessa efficienza riproduttiva. Il destino dellallele sottoposto a pressione selettiva quello di essere
eliminato (come nel caso precedente). Se un allele dominante sterile o letale, la frequenza dellallele
dominante tende a diventare nulla nellarco di una generazione di selezione.
3. Selezione in assenza di dominanza - In alcuni casi la fitness degli eterozigoti intermedia tra le fitness dei due
omozigoti dominante e recessivo. Lefficacia della selezione dipende fortemente dal grado con cui i geni
dannosi sono espressi negli eterozigoti. Anche in condizioni di assenza di dominanza il destino dellallele
selezionato quello di essere eliminato: la sua frequenza infatti tende a diminuire progressivamente sino a
divenire nulla in condizioni di equilibrio.
4. Vantaggio delleterozigote (sovradominanza) - La selezione a favore delleterozigote differente dai modelli
precedenti in maniera significativa: la sovradominanza porta ad un equilibrio polimorfico stabile in cui le
frequenze alleliche sono determinate dai coefficienti di selezione contro i due genotipi omozigoti (s e t).
Entrambi gli alleli rimangono nella popolazione con frequenze p e q fintanto che i coefficienti di selezione
conferiscono agli eterozigoti una fitness superiore rispetto adambedue gli omozigoti. Quindi, il modello della
sovradominanza permette di mantenere la variabilit. Si parla in questo caso di eterosi, o di polimorfismo
bilanciato. Un esempio classico l'eterosi, che si attua quando gli individui eterozigoti per un determinato
allele (A/a) possiedono una fitness maggiore rispetto sia agli omozigoti recessivi (a/a) che a quelli dominanti
(A/A). Questo meccanismo dipende dalla presenza contemporanea di due pressioni selettive, una che agisce
contro gli omozigoti recessivi e laltra contro gli omozigoti dominanti. il caso dell'eterosi per l'anemia
falciforme, che si riscontra nelle zone dove esiste la presenza endemica del parassita che provoca la malaria, il
Plasmodio falciparum. Il Plasmodio falciparum si replica allinterno dei globuli rossi degli individui omozigoti
dominanti che muoiono di malaria; gli individui omozigoti recessivi, per la presenza della mutazione che
determina lanemia falciforme, muoiono di talassemia mentre gli individui eterozigoti, avendo globuli rossi pi
piccoli, non consentono al Plasmodio della malaria di replicarsi e sono gli unici che sopravvivono. Nel tempo
le epidemie di malaria hanno continuato a selezionare gli eterozigoti, perch pi resistenti e ci ha permesso di
mantenere nella popolazione lallele a dellanemia che non mai stato eliminato nonostante leffetto di
sovradominanza.
5. Selezione contro gli eterozigoti (sottodominanza) - Vi sono situazioni in cui gli eterozigoti hanno una fitness
minore rispetto ai genotipi omozigoti. Le frequenze di equilibrio sono instabili. Quindi in condizioni di
sottodominanza una popolazione che non in equilibrio si
allontaner ulteriormente dalle frequenze di equilibrio fino a che lallele avente inizialmente
una frequenza superiore rispetto a quella di equilibrio viene fissato. La situazione di una
popolazione inizialmente in equilibrio non destinata a persistere; deviazioni da tale
equilibrio, causate da deriva e da altri fattori, tenderanno ad eliminare luno o laltro allele.
Sulla base di queste considerazioni si pu dire che il modello di selezione contro leterozigote non permette di
mantenere il polimorfismo. Questo modello selettivo, peraltro non descritto in natura, importante perch pu
spiegare un meccanismo di isolamento delle popolazioni nelle fasi iniziali dei processi di speciazione.
6. Selezione dipendente dalla frequenza - Accanto al modello che avvantaggia il genotipo eterozigote vi sono
altre forme di selezione che possono portare ad un polimorfismo bilanciato (equilibrio stabile). Uno di questi
la selezione dipendente dalla frequenza. Siamo di fronte ad una selezione dipendente dalla frequenza quando le
fitness genotipiche variano in relazione alle frequenze dei vari genotipi . La selezione dipendente dalla
frequenza un meccanismo che contribuisce a mantenere variabilit, in quanto la fitness di un genotipo
aumenta quando questo diviene pi raro. La selezione dipendente dalla frequenza pu essere particolarmente
importante nei casi di migrazione (gli immigranti possono avere un vantaggio in termini di mating poich sono
rari; i loro geni quindi saranno stabilizzati con
maggiore probabilit nella popolazione a cui si sono uniti).
MUTAZIONI
Le mutazioni sono un fattore evolutivo essenziale, perch generano quella variabilit genetica indispensabile, senza la
quale l'evoluzione non potrebbe avvenire. Le mutazioni sono cambiamenti dellinformazione genetica e rappresentano il
punto di partenza dei processi evolutivi che sono allorigine della comparsa di nuovi alleli.
La variabilit genetica insorge e si diffonde allinterno delle popolazioni naturali con due meccanismi principali:
mutazione (cambiamenti casuali nel DNA di un organismo che possono dare origine a un nuovo allele) e
ricombinazione (formazione di nuove combinazioni di geni mediante la riproduzione sessuata e il crossing-over).
Le mutazioni entrano a far parte del pool genico di una popolazione soltanto se compaiono nella linea germinale e
possono essere vantaggiose, svantaggiose o neutre. Le mutazioni puntiformi missenso determinano la sostituzione
dellamminoacido che generalmente non provoca conseguenze nella funzionalit della proteina (polimorfismi o
varianti), ma ci sono casi in cui anche una minima alterazione pu avere conseguenze gravi. Es. mutazione Apert
(Cys755Gly) del gene human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2); la mutazione Pfeiffer (Cys342Arg) del gene
human fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2). La mutazione nonsenso quella in cui la modificazione
nucleotidica provoca la creazione di un tripletta di stop, che blocca la sintesi della proteina prematuramente. In questo
caso, la funzionalit della proteina dipender dalla posizione dello stop. La mutazione frame-shift (inserzione o
delezione di nucleotidi che determinano scivolamento del codice di lettura del DNA) determina la traduzione non
corretta della proteina a valle della mutazione.
Le mutazioni possono consentire alle popolazioni di adattarsi a nuove condizioni ambientali e possono fornire alla
selezione naturale nuove varianti (o combinazioni di varianti) tra le quali selezionare quelle pi idonee.
Essendo la maggior parte delle mutazioni non favorevoli, gli organismi hanno sviluppato diversi meccanismi per la
riparazione del DNA dai vari danni che pu subire, riducendo in questo modo il tasso di mutazione. Gli effetti delle
mutazioni possono essere notevolmente diversi a seconda del tipo di mutazione e della posizione in cui questa si
verifica. Una mutazione pu non portare a nessuna conseguenza quando interessa DNA che non codifica (o meglio
sembra non codificare) per nessun prodotto genico (il cosiddetto junk DNA o DNA spazzatura ) . Se la mutazione
avviene allinterno di sequenze codificanti, ovvero i geni, si ha una variazione nel tipo o nella quantit del corrispettivo
prodotto genico, che pu essere una proteina o RNA funzionale (rRNA, tRNA, snRNA ecc.). Parliamo in questo caso di
mutazione biochimica; se la mutazione biochimica porta a una variazione visibile del fenotipo si parla di mutazione
morfologica. In relazione agli effetti della mutazione possiamo distinguere le mutazioni in:
mutazione positiva: se porta ad un vantaggio evolutivo;
mutazione neutra: se non risulta in un depotenziamento della capacit riproduttiva dellindividuo;
mutazione disvitale o semiletale: se rende pi difficoltosa la perpetuazione riproduttiva dellindividuo (il
tipico esempio sono le malattie genetiche che debilitano in qualche modo lindividuo, rendendolo meno capace
di riprodursi, senza per impedirglielo totalmente);
mutazione subletale: se non permette allindividuo di raggiungere let riproduttiva;
mutazione letale: se porta alla morte dell'individuo in fase embrionale o fetale.
MIGRAZIONE E FLUSSO GENICO
Il FLUSSO GENICO pu essere definito come un movimento di ALLELI da un pool genico ad un altro per migrazione
di individui. Il trasferimento di alleli tra due popolazioni e mediato dal matrimonio: gli individui portatori di nuovi geni
devono riprodursi per contribuire al pool genetico delle generazioni successive ed determinare flusso genico. Definisce
gli scambi genetici che possono avvenire tra popolazioni.
Il fenomeno del flusso genico tende ad omogeneizzare i pool genici delle popolazioni a causa di migrazioni
matrimoniali e mescolamento tra grandi gruppi.
Il movimento di geni da una popolazione allaltra:
1. aumenta la numerosit effettiva di una popolazione
2. introduce e diffonde alleli unici nella nuova popolazione.
3. se le frequenze alleliche delle popolazioni migranti e residenti differiscono, il flusso genico cambia le
frequenze alleliche della popolazione residente
4. ostacola la fissazione degli alleli.
Le conseguenze sono:
aumento della variabilit genetica entro la popolazione per introduzione di nuovi alleli
diminuzione della variabilit genetica tra popolazioni.
DERIVA GENETICA
Nella realt non esistono popolazioni infinitamente grandi, ma se sono abbastanza grandi la legge di Hardy-Weinberg
valida. E vero infatti che nelle popolazioni piccole si pu avere un cambiamento nelle frequenze geniche come risultato
di una deviazione delle frequenze genotipiche attese. Questo cambiamento dovuto al caso chiamato deriva genetica.
Le variazioni casuali sono originate da fenomeni che non hanno niente a che vedere con il pool genico della
popolazione o con il singolo locus che si sta considerando. Esempio tipico sono le catastrofi naturali che non uccidono
gli individui sulla base del loro patrimonio genetico. La deriva genica consiste nel cambiamento del pool genico per
azione del caso. Esistono due modi in cui la deriva genetica pu avere un effetto sulle frequenze alleliche:
leffetto collo di bottiglia;
leffetto del fondatore
Leffetto del fondatore:
si verifica quando una piccola popolazione, che si separa da una pi grande, ha un pool genico differente da quella del
gruppo originario. Pi piccolo il campione fondatore tanto meno i colonizzatori rappresenteranno il pool genico di
una popolazione. Lesempio pi estremo una singola femmina gravida che emigra in un nuovo habitat, se la nuova
colonia sopravvive, la deriva casuale continuer ad influenzare la frequenza allelica fino a che la popolazione non
raggiunger una dimensione sufficientemente grande.
Un esempio molto menzionato di effetto del fondatore quello relativo alla popolazioni Amish: un centinaio di
individui di questo gruppo religioso, sfuggendo alla persecuzione, migrarono dalla Svizzera alla Pennsylvania tra il
1720 e il 1770. In seguito, praticamente tutti gli Amish della Pennsylvania si concentrarono nella contea di Lancaster
dove sono rimasti riproduttivamente isolati dagli altri Americani. Nel 1964, quando la popolazione era arrivata alle
8000 unit, il genetista Victor McKusick studi a fondo gli Amish e scopri una frequenza insolitamente elevata della
"sindrome di Ellis - van Creveld".
Collo di bottiglia:
si verifica quando una popolazione viene drasticamente ridotta di numero da eventi non collegati con la selezione
naturale. La piccola popolazione che sopravvive probabilmente non rappresenta significativamente lassetto genetico
della popolazione originale, alcuni alleli possono ritrovarsi in misura maggiore, altri in misura minore o possono
essere addirittura scomparsi.
Nella specie umana, si cita spesso il caso degli Ebrei Ashkenaziti in cui lelevata frequenza della malattia di Tay-
Sachs, che causa una degenerazione del sistema nervoso, attribuita al fatto che la popolazione durante il Medio Evo
venne perseguitata e sterminata provocando il fenomeno del collo di bottiglia.
Perch importante la deriva genetica?
Importanza evolutiva: cambiamento non adattativo, specie in piccole popolazioni.
Importanza per la conservazione: perdita di diversit genetica, specie in piccole popolazioni.
Importanza biomedica: alleli patologici altrove rari possono essere comuni in piccole popolazioni.
La deriva riduce la variabilit entro popolazioni e aumenta quella fra popolazioni. Deriva genetica significa che c
una componente casuale nel successo riproduttivo. In generale, la deriva genica porta, a breve termine, alla riduzione
della variabilit ereditaria, che poi pu essere ristabilita ad un livello normale nel corso delle generazioni grazie al
fenomeno della mutazione e qualora il numero di individui ritorni consistentemente elevato.
ACCOPPIAMENTI NON CASUALI CONSANGUINEITA
Il modello di Hardy-Weinberg richiede che gli accoppiamenti tra gli individui di una popolazione siano casuali affinch
venga mantenuto lequilibrio in un determinato locus genico. Se la frequenza di accoppiamento che si verifica diversa
dalle previsioni, c deviazione dalla casualit e lequilibrio previsto dal modello di Hardy-Weinberg non sar
rispettato.
Si definiscono consanguinei due individui che hanno un antenato in comune. Quando la scelta del partner riproduttivo
non casuale rispetto al suo genotipo, si parla di accoppiamento assortativo. Laccoppiamento assortativo sar di tipo:
positivo quando si scelgono preferenzialmente partner geneticamente simili;
negativo quando si scelgono preferenzialmente partner geneticamente diversi.
Lunione assortativa positiva o inbreeding (o inincrocio) avviene quando laccoppiamento tra individui imparentati
avviene con frequenza maggiore di quella dovuta al caso. Linincrocio o inbreeding avviene per accoppiamento fra
individui che condividono una certa quota di alleli identici per discendenza. Pu essere la conseguenza di matrimoni fra
membri di comunit ristrette e geograficamente isolate oppure pu essere la conseguenza di matrimoni combinati fra
consanguinei (p.es. primi cugini) per ragioni religiose, culturali, patrimoniali etc.
Il Coefficiente di inbreeding (F), misura le conseguenze genetiche dellinbreeding e rappresenta la probabilit che due
alleli estratti a caso dallo stesso locus di due individui siano uguali per discesa.
I coefficienti di inbreeding possono essere stimati dalle frequenze genotipiche e dagli alberi genealogici.
Cosa succede alle frequenze genotipiche quando c inbreeding?
Supponiamo di partire da un incrocio tra individui eterozigoti per i caratteri A e a:
P: Aa x Aa
Alla F1 ci aspettiamo 25% AA 50% Aa 25% aa quindi le relative frequenze sono:
f(AA) = f(Aa) = f(aa) =
Se per ciascun gruppo di individui avvengono unioni preferenziali, cio c inbreeding, gli individui AA si uniranno
preferenzialmente con AA; gli individui Aa si uniranno preferenzialmente con Aa; gli individui aa si uniranno
preferenzialmente con aa.
In questo modo cambiano le frequenze genotipiche come riportato nella figura sotto:
Generazione 1
Generazione 2
Generazione 4
AA Aa
100%
100%
100%
25%
25% 50%
50%
Frequenza dei genotipi
25%
25%
100%
100%
100%
aa
Generazione 3
0 25 50 75 100
25%
50%
25%
AA x AA Aa x Aa aa x aa
AA Aa aa AA aa
AA Aa aa
A partire dallincrocio iniziale:
Aa x Aa
Generazione 1 25% AA 50% Aa 25% aa
Generazione 2 37.5% AA 25% Aa 37.5% aa
Generazione 3 43.75% AA 12.5% Aa 43.75% aa
Generazione 4 50% AA 50% aa
Gli effetti dellinbreeding sono:
1. laumento del numero di loci omozigoti;
2. levidenza di alleli recessivi deleteri o letali;
3. laumento di omozigosit della popolazione, ma non ci sono evidenti cambiamenti delle frequenze alleliche.
Le frequenze alleliche non cambiano in presenza di inbreeding. La consanguineit da sola non modifica le frequenze
alleliche ma, alterando lunione dei geni a formare i genotipi, modifica la distribuzione genotipica (figura 2).
Figura 2. Le frequenze alleliche non variano dalla generazione 0 alla generazione n.
Applicazioni della legge di Hardy-Weinberg
1. Calcolo delle frequenze genotipiche e alleliche
Esempio: Supponiamo di avere una popolazione naturale in cui sono presenti 3 fenotipi facilmente distinguibili dovuti
a 2 alleli del locus A: A1 e A2
Su 1000 individui possibile riconoscere:
353 individui con fenotipo A1A1;
494 con fenotipo A1A2;
153 con fenotipo A2A2.
La frequenza genotipica A1A1 data da: 353 / 1000 = 0.353
La frequenza genotipica A1A2 data da: 494 / 1000 = 0.494
La frequenza genotipica A2A2 data da: 153 / 1000 = 0.153
La somma e 1 e le singole percentuali descrivono quantitativamente il pool genico per quel locus allinterno del gruppo
di individui che stiamo considerando.
Se vogliamo calcolare la frequenza allelica f(A1) e f(A2) applichiamo la seguente formula:
Frequenza allelica = numero di copie di un allele
totale degli alleli
Gli alleli A1 sono: 353x2 (gli omozigoti introducono 2 alleli A1) + 494 (gli eterozigoti introducono solo 1
allele A1)
Gli alleli A2 sono: 153x2 (gli omozigoti introducono 2 alleli A2) + 494 (gli eterozigoti introducono solo 1
allele A2)
Anche il numero totale di alleli deve essere moltiplicato per 2 perch gli organismi diploidi introducono nel
pool genico 2 alleli, uno materno e uno paterno.
Quindi:
p = f(A1) = (353x2) + 494 = 1200 = 0.60
2000 2000
q = f(A2) = (153x2) + 494 = 800 = 0.40
2000 2000
Dalla legge di Hardy-Weinberg p+q = 1 da cui si puo dedurre che una volta calcolato uno dei due: 1-p =
q e viceversa.
2. Determinazione della frequenza genica e della frequenza del portatore per una malattia Autosomica
Recessiva.
Esempio: La fenilchetonuria una malattia autosomica recessiva la cui frequenza alla nascita circa 1/10.000.
GENOTIPO AA Aa aa
Fenotipo normale portatore normale affetto
Frequenza del genotipo p
2
2pq q
2
Frequenza degli affetti alla nascita q
2
= 1/10000
Frequenza genica del gene malattia q = 1/100 = 0,01
Frequenza genica del gene normale p = 99/100 = 0,99
Frequenza dei portatori 2pq = 2 x 0.01 x 0.99 = 0,02
3. Determinazione della incidenza di una malattia AR
Esempio: Supponiamo che la frequenza genica dei portatori di Anemia Falciforme in una data popolazione sia il 10%.
QUAL E LINCIDENZA DELLANEMIA FALCIFORME ALLA NASCITA PER QUESTA POPOLAZIONE?
FREQUENZA DEI PORTATORI 2pq =10%= 0,10
Dalla legge di H-W sappiamo che (p+q) = 1 da cui possiamo ricavare anche p = (1-q).
Quindi la frequenza del portatore pu anche essere scritto come:
2pq = 2 (1-q)q = (2-2q)q = 2q 2q
2
= 0,10
da cui otteniamo: 2q
2
- 2q + 0,10 = 0 [ equazione di 2 grado = (ax
2
+ bx +c =0)]
Risolvendolequazione di 2 grado 2q
2
- 2q + 0,10 = 0
Otteniamo: q = 0,053 rappresenta la frequenza dellallele a = f(a)
La frequenza degli affetti da anemia falciforme data dalla frequenza genotipica:
f (aa) = [0,053 x 0,053] = 0,0028 =q
2

4. Determinazione della frequenza del portatore per una malattia X-linked recessiva.
Esempio: Nella popolazione caucasica la frequenza dei maschi daltonici 0.08 (1/12).
Essendo la malattia X-linked, sappiamo che se i maschi ereditano lX mutato saranno affetti, quindi in questo caso il
maschio affetto (emizigote) ha una frequenza pari a 0.08.
a. Qual la frequenza delle femmine daltoniche?
q
2
= (0.08)
2
= 0.0064 (1/156)
b. Qual la frequenza delle femmine portatrici del carattere daltonismo?
q=0.08 quindi p=1-0.08= 0.92 2pq= 2 x 0.92 x 0.08=c.a 0.15