20181010-Patologia Genetica RG

Corso di PATOLOGIA GENERALE
Cause Endogene di
Malattia:
LE PATOLOGIE
GENETICHE
PATOLOGIA GENERALE:
EZIOPATOGENESI
• L EZIOLOGIA rappresenta la causa unica o le cause
multiple delle manifestazioni patologiche. Le cause possono
essere:
1. Cause esogene: gli agenti eziologici sono presenti

nell ambiente e possono essere biologici, chimici o fisici.
La patologia ambientale si occupa generalmente del ruolo degli
agenti chimici e fisici nell ambiente sull insorgenza delle
malattie.
2. Cause endogene: gli agenti eziologici sono presenti

nell organismo e sono generalmente associati a difetti
(ereditari o congenici) del materiale genetico dell organismo
Patologia Generale – PATOLOGIE GENETICHE
Ogni anno:
negli Stati Uniti à 250000 bambini nascono con un difetto congenito
nel Mondo à 1 bambino su 50 nati vivi presenta un’anomalia
congenita grave
1 bambino su 100 nati vivi è portatore di una patologia
monogenica
1 bambino su 200 nati vivi ha un ‘anomalia
cromosomica grave
Fonte: Patologia – Rubin E., Casa Editrice Ambrosiana – Zanichelli

PATOLOGIE GENETICHE: COSA SONO?

FENOMENI PATOLOGICI CHE HANNO COME CAUSA
UN’ALTERAZIONE DEL PATRIMONIO GENETICO
PATOLOGIE GENETICHE: QUALI SONO?

PATOLOGIE EREDITARIE OPPURE CORRELATE AD ALTERAZIONI DELLO
SVILUPPO UTERINO (PATOLOGIE CONGENITE EREDITARIE E NON)
PATOLOGIE GENETICHE: COME SI CLASSIFICANO?

DIFETTI MONOGENICI
MALATTIE EREDITARIE POLIGENICHE
ANOMALIE CROMOSOMICHE
ERRORI DELLA MORFOGENESI (TERATOGENESI)
BASI MOLECOLARI
Il gene è l’unità funzionale del patrimonio genetico; è costituito da

una sequenza di nucleotidi.
Il codice genetico è la successione lineare dei nucleotidi - codoni

(triplette).
Le mutazioni sono alterazioni della struttura e quindi della funzione
del materiale genetico, pertanto sono stabili ed ereditabili.
Ne esistono di 2 tipi:
§ Mutazioni geniche
§ Aberrazioni cromosomiche
1 base ogni 1000 è polimorfica
…L’EVOLUZIONE È BASATA SUL MANIFESTARSI DI

MUTAZIONI NON LETALI CHE ALTERANO
L’ADATTABILITÀ DI UNA SPECIE AL SUO AMBIENTE…
PATHOLOGY OF DNA
Effects of DNA alterations
Target Effect
Inactive, weak, strong, non coherent functioning (loss

Promoter
of tissue specificity, etc.)
Enhancer
Inactive, weak, strong, non coherent functioning (loss
of tissue specificity, etc.)
Silencer
Transcriptional deregulation
Repetitive Sequences
Genomic and micro(mini)satellite instability
Inactivation, deletion, deregulation

Exons
Molecular pathology of RNAs and proteins
Introns Splicing alterations: molecular pathology of proteins
Non nuclear DNA Organelles dysfunction (mitochondria)

PATHOLOGY OF DNA
Alterations and mechanisms Consequences
DNA breaks (fragile sites, repetitive - Deletions
sequences)
- Inversions
- By means of redox (peroxide radicals)
- Translocations
- By means of hydrolysis (DNAse,
endonucleases) - Apoptotic or necrotic fragmentation
Coding genes mutations - Modification of aminoacidic sequence

- Missense - Stop codons insertion
- Nonsense - Equivalent codons substitution without
- Silent changing protein function
- Splicing Alterations - Alterations in intron processing and in isoforms
generation
Insertion of novel sequences
- Insertional mutagenesis
- Gene amplification - Depending on the newly inserted sequence
- Transfection
Other mechanisms
- Altered methylation status - Altered transcriptional regulation
- Parental imprinting
MUTAZIONI GENICHE – LE MUTAZIONI PUNTIFORMI
SONO CAUSATE DA SOSTITUZIONI DI BASI O DA

INSERZIONI/ DELEZIONI DI COPPIE DI BASI
SOSTITUZIONE SLITTAMENTO
MUTAZIONI PUNTIFORMI – SOSTITUZIONE
A transversione
C
T T
r r
a a
n n
PURINAà PURINA = TRANSIZIONE
t
s s
ra
tra
n
ns
i i PIRIMIDINAà PIRIMIDINA = TRANSIZIONE

sv sion
versio
er
z z
i i PURINAàPIRIMIDINA = TRANSVERSIONE
ne
o o
n n
e e
Frequenza: 1/100000 divisioni cellulari

G transversione T

In una regione codificante, una mutazione puntiforme per
sostituzione ha 3 possibili conseguenze:
MUTAZIONE SILENTE
IL NUOVO CODONE CONTENENTE LA MUTAZIONE CODIFICA PER LO STESSO

AMINOACIDO (RIDONDANZA DEL CODICE GENETICO)

In una regione codificante, una mutazione puntiforme ha 3
possibili conseguenze:
MUTAZIONE SILENTE
GAT à GAA
ASPARTATO GLUTAMMATO
C4H7NO4 C5H9NO4
IL NUOVO CODONE CODIFICA PER UN AA DIVERSO, MA CHE NON

MODIFICA LE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE DELLA PROTEINA
Anomalie innocenti dell’emoglobina

MUTAZIONE MISSENSO
(NON CONSERVATIVA)
CAG à CUG
ACIDO GLUTAMICO VALINA

C5H9NO4 HO2CCH(NH2)CH(CH3)2
IL NUOVO CODONE CODIFICA PER UN AMINOACIDO DIVERSO
Anemia falciforme: mutazione senso in posizione 6 della catena P nella catena b dell’emoglobina

MUTAZIONE NON-SENSO
UAU à UAA
TIROSINA STOP CODON
C9H11NO3
IL NUOVO CODONE CODIFICA PER UN CODONE DI STOP

b-Talassemia (Anemia Mediterranea): G à C in pos. 87, Aà C nel codone di STOP
MUTAZIONI PUNTIFORMI – SLITTAMENTO

In una regione codificante, l’aggiunta (INSERZIONE) o l’eliminazione
(DELEZIONE) di una o più basi altera il codice di lettura dell’mRNA
la sequenza prodotta sarà completamente diversa da quella originaria
Fonte: http://it.wikipedia.org
NEL CASO DI INSERZIONE O DELEZIONE DI NUCLEOTIDI IN NUMERO NON
MULTIPLO DI TRE, VIENE ALTERATO L'ORDINE DI LETTURA DI TUTTI I
CODONI SUCCESSIVI NELL'ORDINE A QUELLO INSERITO O DELETO.
MUTAZIONI PUNTIFORMI – CONSEGUENZE FUNZIONALI

La maggior parte delle mutazioni puntiformi causa disturbi metabolici
A B C D
substrato metaboliti prodotto
iniziale intermedi finale

Ø INCAPACITA’
ØØACCUMULO
ACCUMULO
FUNZIONALE
DIDI
SUBSTRATI
UN
A TERMINARE
METABOLITA
NONUNA
METABOLIZZATI
INTERMEDIO
CATENA METABOLICA
A BB C
C D
UN
MANCANDO
METABOLITA
IL PRODOTTO L’ENZIMA
INTERMEDIO
TERMINALE CHE(D)CONVERTE
(B) SI
NON PUO’IL
VIENE ACCUMULARE
SUBSTRATO
FORMATO PER INIZIALE
IN CASO (A)
MANCANZA DI
NEL
CARENZA
PRIMO
DELL’ENZIMA DELL’ENZIMA
METABOLITA
ESSENZIALERESPONSABILE
INTERMEDIO
PER IL DEL (B), SUO
IL SUBSTRATO
METABOLISMO
COMPLETAMENTO INIZIALE
DELLA
VIENE ACCUMULATO
SEQUENZA METABOLICA IN ECCESSO
MALATTIA DI VON GIERKE: incapacità di convertire il glucosio-6-fosfato a
glucosio porta alla conversione
FENILCHETONURIA: alternativa aintrodotta
la fenilalanina glicogenocon
(carenza della
la dieta glucosio-6-
si accumula
ALBINISMO: disordine dei pigmenti causato dalla deficienza di tirosinasi
fosfatasi)
provocando una carenza di fenilalanina idrossilasi
MUTAZIONI GENETICHE – LE MUTAZIONI GENICHE
SONO CAUSATE DA ANOMALIE CHE COINVOLGONO

GRANDI PORZIONI DEL GENOMA
DELEZIONI AMPIE AMPLIFICAZIONE

MUTAZIONI GENICHE – DELEZIONI AMPIE

Quando viene deleto un segmento esteso di DNA:
Ø la regione codificante di un gene può venire
rimossa nella sua interezza PRODOTTO
PROTEICO ASSENTE
Ø geni prima separati possono essere avvicinati

formazione di un gene di fusione
(PROTEINA IBRIDA)
a-Talassemia:
- delezione totale dei 4 geni che codificano per le catene
a delle Emoglobina Þ Talassemia Omozigote Þ Morte
Fonte: www.laboratoriobiogen.it del feto
- 2 geni deleti e due funzionali Þ Talassemia

eterozigote Þ compatibile con la vita
MUTAZIONI GENICHE – AMPLIFICAZIONI

Il genoma è ricco di ripetizioni a tandem di triplette
nucleotidiche: il numero di copie di alcune di esse varia
tra gli individui POLIMORFISMO ALLELICO
Malattia Normale Mutazione

Malattia di Huntington 10-35 40-100
Malattia di Kennedy 15-25 40-55
Atassia Spinocerebellare 20-35 45-80
Sindrome dell’X Fragile 5-55 200->1000
Distrofia Miotonica 5-35 50-4000
Atassia di Friedreich 7-30 120-1700

PATHOLOGY OF DNA
Effects of DNA alterations: expanded repeat sequences
Disease Locus Repetitive sequence Note
Expanded trinucleotide
Huntington Disease (HD) repeat (CAG)n into the Norm: 9-37 CAG
4p16.3 coding sequence of HTT
OMIM #143100 gene, encoding for Pathol: 37-121 CAG
huntingtin
Spinocerebellar Ataxia type 1 Expanded trinucleotide

repeat (CAG)n into the Norm: 25-36 CAG
(SCA1) 6p24
coding sequence of SCA1 Pathol: 43-81 CAG
OMIM #164400 gene, encoding for ataxin-1
Fragile X Mental Retardation Expanded trinucleotide

repeat (CGG)n into the Norm: 6-54 CGG
Syndrome Xq27.3
intronic sequence of FMR1 Pathol:50-150 CGG
OMIM #300624 gene
Malignant progression of Within introns of H-Ras-1

11p15.5 Dose effect
cancer gene
Expanded trinucleotide
Myotonic Dystrophy repeat (CTG)n into the Norm: 5-37 CTG
19q13.32
OMIM #160900 3’UTR sequence of DMPK Pathol: 50->2,000 CTG
gene
TRASMISSIONE DELLE MUTAZIONI GENETICHE
Studio finalizzato a prevedere con quale frequenza una malattia si

presenterà nella discendenza.
ANALISI DEL RISCHIO Þ compito dei consultori genetici
Ogni carattere è specificato da due geni à allele, uno su ciascun

cromosoma.
Se gli alleli sono identici Þ OMOZIGOSI
Se gli alleli sono diversi Þ ETEROZIGOSI
Ø DOMINANTE = gene patologico che si esprime e determina la

malattia anche in eterozigosi
Ø RECESSIVO = gene patologico che determina la malattia solo in
omozigosi
ESEMPIO DI DOMINANZA-RECESSIVITA’
I GRUPPI SANGUIGNI
Ø GLI ALLELI A E B SONO

Genotipo
DOMINANTI SULLO 0 Fenotipo
AA
A0 A
Ø 0 È RECESSIVO E SI ESPRIME
BB B
B0
SOLO QUANDO È OMOZIGOTE
AB AB
Ø A E B INSIEME SONO 00 0
CODOMINANTI
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
Ø UNA PATOLOGIA AUTOSOMICA DOMINANTE SI SVILUPPA

QUANDO E’ PRESENTE UN SOLO ALLELE MUTANTE
Ø MASCHI E FEMMINE SONO UGUALMENTE COLPITI à PER
DEFINIZIONE, IL GENE MUTANTE RISIEDE SU UN CROMOSOMA NON
SESSUALE
Ø IL CARATTERE MUTATO VIENE TRASMESSO A TUTTE LE

GENERAZIONI SUCCESSIVE
ØPROBABILITA’ DI TRASMISSIONE = 50%
ØI MEMBRI SANI DELLA FAMIGLIA NON TRASMETTONO IL
CARATTERE ALLA PROGENIE à FENOTIPO NORMALE = GENOTIPO
NORMALE
ØINDIVIDUI SICURAMENTE ETEROZIGOTI à L’OMOZIGOSI E’

INCOMPATIBILE CON LA VITA
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
SANO
F M MALATO
Ø ISindrome
geni autosomici
di Marfandominanti
(fibrillina 1hanno effetti molto variabili
à 1:5000-10000)
Ø La penetranza
Osteogenesi è la frequenza
imperfecta (collagenecon1à la 1:21000-50000)
quale un gene dominante
produce un effetto (neurofibromina
Ø Neurofibromatosi evidenziabile 1 à 1:3000 – 1:50000)
Ø L’espressività
Ø indica
Ipercolesterolemia l’entità
familiare e la gravità
(recettore LDL àdi1:500)
questo effetto
fenotipico
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
Ø UNA PATOLOGIA AUTOSOMICA RECESSIVA SI SVILUPPA

QUANDO IL SOGGETTO AFFETTO E’ OMOZIGOTE PER IL
CARATTERE RECESSIVO à L’ETEROZIGOTE E’ PORTATORE SANO
Ø SONO SPESSO IL PRODOTTO DI UNIONI TRA CONSANGUINEI,
ETEROZIGOTI E FENOTIPICAMENTE NORMALI
Ø IL CARATTERE MUTATO VIENE TRASMESSO UGUALMENTE
TRA MASCHI E FEMMINE à PROBABILITA’
Ø LA MALATTIA SALTA UNA O PIU’ GENERAZIONI
Ø TUTTI I FIGLI DELLA PERSONA AFFETTA, SONO PORTATORI
SANI
Ø LA VARIABILITA’ DI ESPRESSIONE CLINICA E’ DETERMINATA
DALL’ATTIVITA’ RESIDUA DELL’ENZIMA COLPITO
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
SANO
F M PORTATORE SANO
MALATO
Fibrosipatologie
Ø Sono Cistica (CFTR à 1:2500)da deficit enzimatici piuttosto che
caratterizzate
da anomalie di
Ø Talassemie proteine
e Anemia strutturali
Falciforme (globine à alta incidenza)
Ø Tipicamente
Ø Fenilchetonuriacoinvolgono
(fenilalaninal’accumulo di1:10000)
idrossilasi à sostanze derivate dalla
dieta o di costituenti
Ø Emocromatosi cellulari
Ereditaria ( HFEà 1:1000)
EREDITA’ DOMINANTE LEGATA ALL’X
Ø SONO PATOLOGIE RARE CHE SI MANIFESTANO SIA NEI

MASCHI CHE NELLE FEMMINE
Ø LE FEMMINE SONO AFFETTE CON FREQUENZA DOPPIA
Ø UNA FEMMINA ETEROZIGOTE TRASMETTE LA MALATTIA AL
50% DEI SUOI FIGLI à SIA MASCHI SIA FEMMINE
Ø UN MASCHIO TRASMETTE LA MALATTIA SOLO ALLE FIGLIE
FEMMINE
Ø MINORE VARIABILITA’ DI ESPRESSIONE CLINICA E GRAVITA’
NELLE FEMMINE ETEROZIGOTI RISPETTO AI MASCHI EMIZIGOTI
LE PATOLOGIE EREDITARIE LEGATE AI CROMOSOMI SESSUALI

SI DEFINISCONO MALATTIE DIAGINICHE
EREDITA’ DOMINANTE LEGATA ALL’X

EREDITA’ RECESSIVA LEGATA ALL’X
Ø LE FEMMINE ETEROZIGOTI NON MANIFESTANO

CLINICAMENTE LA MALATTIA
Ø LE FIGLIE FEMMINE DI FEMMINE PORTATRICI DEL
CARATTERE NON SONO SINTOMATICHE à 50% SANE E 50%
PORTATRICI SANE
Ø I FIGLI MASCHI DI FEMMINE PORTATRICI DEL CARATTERE

HANNO UNA POSSIBILITA’ DEL 50% DI EREDITARE LA
MALATTIA
Ø TUTTE LE FIGLIE FEMMINE DEI MASCHI AFFETTI SONO
PORTATRICI ASINTOMATICHE à I FIGLI MASCHI SONO SANI
Ø LE FEMMINE OMOZIGOTI SINTOMATICHE POSSONO SOLO
DERIVARE DALL’INCROCIO RARO TRA UN MASCHIO AFFETTO E
UNA DONNA ETEROZIGOTE ASINTOMATICA
EREDITA’ RECESSIVA LEGATA ALL’X
Ø SOLAMENTE I MASCHI SONO MALATI

Ø LE FIGLIE DI MASCHI AFFETTI SONO TUTTE PORTATRICI
SANE
Ø IL MASCHIO ASINTOMATICO NON TRASMETTE LA
MALATTIA
Ø L’ESPRESSIONE CLINICA DELLA MALATTIA SALTA UNA
GENERAZIONE
Ø Emofilia A (deficit fattore VIII à 1:10000)

Ø Emofilia B (deficit fattore IX à 1:70000)
Ø Distrofia muscolare di Duchenne e Becker (distrofina à 1:3500)
EREDITA’ LEGATA ALL’Y
Ø CASI MOLTO RARI

Ø SONO COLPITI SOLO I MASCHI
Ø Ittiosi istrice (cute con formazione di grosse squame)

Ø Alluci palmati (plica cutanea tra alluce e II dito)
Ø Ipertricosi dell’orecchio
EREDITA’ MULTIFATTORIALE - POLIGENICA

Ø PROCESSO PER CUI UNA MALATTIA DERIVA DAGLI
EFFETTI ADDITTIVI DI UN CERTO NUMERO DI GENI
ANOMALI E DI FATTORI AMBIENTALI
Ø ALTEZZA, PESO, COLORE DEGLI OCCHI E CAPELLI,
INTELLIGENZA, VALORI DI PRESSIONE ARTERIOSA,
CORPORATURA …
Ø LA BASE EREDITARIA È COSTITUITA DA UN COMPLESSO
DI GENI NON ALLELICI SITUATI IN DIVERSI CROMOSOMI
Ø NON OBBEDISCE SEMPLICEMENTE ALLE LEGGI
MENDELIANE
Ø LA BASE BIOLOGICA SI BASA SULL’EVIDENZA CHE PIU’ DI
¼ DI TUTTI I LOCI GENETICI NEGLI ESSERI UMANI NORMALI
CONTENGONO ALLELI POLIMORFICI
EREDITA’ MULTIFATTORIALE - POLIGENICA
Ø L’ESPRESSIONE DEI SINTOMI E’ PROPORZIONALE AL NUMERO DI

GENI MUTANTI
Ø I FATTORI AMBIENTALI INFLUENZANO L’ESPRESSIONE DEL
CARATTERE
Ø ALCUNE ANOMALIE MOSTRANO UNA PREDILEZIONE PER IL
SESSO à STENOSI DEL PILORO: MASCHI
LUSSAZIONE CONGENITA DELL’ANCA: FEMMINE
Ø Ipertensione
Ø Aterosclerosi
Ø Diabete di tipo II
Ø Schizofrenia
MUTAZIONI GENETICHE –ABERRAZIONI CROMOSOMICHE

Le aberrazioni dei cromosomi che originano durante la gametogenesi
vengono trasmesse a tutte le cellule somatiche della progenie e
possono dare origine a patologie ereditarie
Fonte: http://it.wikipedia.org
MUTAZIONI GENETICHE –ABERRAZIONI CROMOSOMICHE

LE ABERRAZIONI CROMOSOMICHE SI POSSONO CLASSIFICARE IN:
ANOMALIE ANOMALIE
STRUTTURALI DI NUMERO
TRASLOCAZIONE RECIPROCA APLOIDIA (n)
TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA EUPLOIDIA (da n a 8n)
DELEZIONE CROMOSOMICA POLIPLOIDIA (>2n)
INVERSIONE CROMOSOMICA ANEUPLOIDIA (non multipli esatti)
CROMOSOMI AD ANELLO MONOSOMIA (1 cromosoma)
ISOCROMOSOMI TRISOMIA (3 cromosomi)
ABERRAZIONI CROMOSOMICHE – ANOMALIE STRUTTURALI

TRASLOCAZIONE RECIPROCA
UNA TRASLOCAZIONE RECIPROCA SI RIFERISCE ALLO SCAMBIO DI

SEGMENTI CROMOSOMICI ACENTRICI TRA DUE DIVERSI CROMOSOMI NON
OMOLOGHI. TRASLOCAZIONE RECIPROCA BILANCIATA: NESSUNA PERDITA DI
MATERIALE GENETICO
Ø CROMOSOMA FILADELFIA à Leucemia Mieloide Cronica
Fonte: http://ghr.nlm.nih.gov

TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
UNA TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA (O FUSIONE CENTRICA)

COINVOLGE IL CENTROMERO DEI CROMOSOMI ACROCENTRICI
PERDITA DEL BRACCIO CORTO.
Ø SE TRASLOCAZIONE BILANCIATA PAZIENTE FENOTIPICAMENTE

NORMALE E FERTILE Þ ALTO RISCHIO DI TRASLOCAZIONI
SBILANCIATE NELLA PROGENIE

DELEZIONE CROMOSOMICA
UNA DELEZIONE RAPPRESENTA LA PERDITA DI UNA PORZIONE DI UN

CROMOSOMA E COINVOLGE UN SEGMENTO TERMINALE O MEDIANO
Ø SINDROME DEL CRI DU CHAT à delezione braccio corto del cromosoma 5

Ø RETINOBLASTOMI FAMILIARI à delezione braccio lungo del cromosoma 13
Ø TUMORE DI WILMS à delezione braccio corto del cromosoma 11

INVERSIONE CROMOSOMICA
L’INVERSIONE CROMOSOMICA SI RIFERISCE ALLA ROTTURA DI UN

CROMOSOMA IN DUE PUNTI, ALL’INVERSIONE DEL SEGMENTO TRA I
PUNTI DI ROTTURA E ALLA SALDATURA NELLA NUOVA POSIZIONE
Ø SCARSE CONSEGUENZE PER IL FENOTIPO DELLA PROGENIE, MA
IMPORTANTI IN TERMINI EVOLUTIVI Fonte: http://ghr.nlm.nih.gov

CROMOSOMI AD ANELLO
SI FORMANO IN SEGUITO A UNA ROTTURA CHE COINVOLGE LE

ESTREMITA’ TELOMERICHE DI UN CROMOSOMA, SEGUITA DALLA
DELEZIONE DEI FRAMMENTI ACENTRICI E DALLA FUSIONE ESTREMITA’-
ESTREMITA’ DELLA RESTANTE PORZIONE CENTRICA DEL CROMOSOMA
Ø RITARDO MENTALE, EPILESSIA, MICROCEFALIA


ISOCROMOSOMI
SI FORMANO IN SEGUITO A UNA ERRATA DIVISIONE DEL CENTROMERO
Ø SINDROME DI TURNER
ABERRAZIONI CROMOSOMICHE – ANOMALIE DI NUMERO

Le anomalie di numero dei cromosomi derivano soprattutto da
fenomeni di:
Ø NON-DISGIUNZIONE
RITARDO DI ANAFASE
ABERRAZIONI CROMOSOMICHE – ESEMPI DI PATOLOGIE

LA TRISOMIA 21 (SINDROME DI DOWN)
ü NON DISGIUNZIONE (92-95% dei casi)
durante la prima divisione meiotica nella
gametogenesi materna
ü TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANA
(~5% dei casi) di un braccio lungo del
cromosoma 21 su un altro cromosoma
acrocentrico (14) in uno dei due genitori (forma
familiare)
ü MOSAICISMO (~2% dei casi) causato
dalla non disgiunzione mitotica in una cellula
somatica durante l’embriogenesi precoce
I 2/3 DEGLI EMBRIONI CONCEPITI CON QUESTE ANOMALIE

CROMOSOMICHE VENGONO ABORTITI SPONTANEAMENTE

LA TRISOMIA 21 (SINDROME DI DOWN)
ü Ritardo mentale con declino
% DI RISCHIO
35
inarrestabile e progressivo del Q.I.
30 ü Faccia e occipite piatti, distanza
25 interpupillare ridotta, rime
20 palpebrali oblique
15
ü Macchie di Brushfield
10
5
ü Macroglossia
0 ü Malformazioni cardiache
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45+
ETA’ DELLA MADRE ü Bassa statura, solco palmare
trasverso
ü Sterilità
ü Deficienza nella reattività
ASPETTATIVA DI VITA : ~ 55 ANNI immunologica
ü Alterazioni ematologiche (rischio
leucemia à x15)

Esistono altre sindromi determinate da trisomie cromosomiali: tutte
comportano importanti malformazioni congenite, ritardo mentale e bassa
aspettativa di vita (morte entro il 6° mese di vita):
ü Sindrome di Edwards (trisomia 18):

incidenza 1/8000 nati vivi
dipendente dall’età materna
ü Sindrome di Patau (trisomia 13):
non dipendente dall’età materna
ü Sindrome di Warkany 2 (trisomia 8):
non dipendente dall’età materna …

Le anomalie di numero dei cromosomi sessuali sono considerevolmente più
frequenti rispetto a quelle degli autosomi (ad eccezione della trisomia 21)
ü CROMOSOMA Y: possiede soltanto 200

geni, uno dei quali è il gene che determina lo
Cromosoma X
sviluppo testicolare (SRY, sex-determining
region Y gene)
ü CROMOSOMA X: fenomeno della Lyon

(inattivazione dell’X, corpo di Barr).
Cromosoma Y
Inattivazione casuale, non completa, permanente
e trasmissibile alle cellule figlie di uno dei 2
cromosomi X
Fonte: www.isa.cnr.it

E’ possibile che la presenza di cromosomi sessuali extranumerari produca un
grado inferiore di squilibrio genetico rispetto alla presenza di copie
extranumerarie di autosomi:
ü Sindrome di Klinefelter (47, XXY – 48, XXXY):

maschi ipogonadici e sterili
ü Polisomia dell’X (47, XXX):
incidenza 1/1000 nate vive
donne normali e feconde
ü Sindrome di Turner (45, X):
incidenza 1/5000 nate vive
donne sterili con diverse anomalie
PATOLOGIE GENETICHE - TERATOGENESI

Malformazioni congenite, non ereditarie, non dovute a modificazioni del
genoma, ma ad alterazioni dello sviluppo dell’embrione o del feto dovute
all’esposizione a teratogeni.
ü La suscettibilità ai teratogeni varia a livello individuale (sindrome fetale alcolica)
ü La suscettibilità ai teratogeni è specifica per ogni stadio dello sviluppo (rosolia)
ü Il meccanismo di teratogenesi è specifico per ogni teratogeno
ü La teratogenesi è dose-dipendente
ü I teratogeni possono portare a ritardo nella crescita, malformazioni o danni

funzionali, morte
ü Frequenza : 13 - 17% alla nascita, 23 - 25% nei nati a 5 anni


Il normale sviluppo intrauterino e post-natale dipende dall’attivazione o
repressione sequenziale di geni ereditati dai genitori
ü Le malformazioni sono
dovute a difetto nella
formazione e nello sviluppo
degli abbozzi embrionali
ü Più precoce è
l’esposizione al teratogeno,
più grave sarà il danno
ü Si verificano nei primi 3
mesi dopo la fecondazione
ü Massima sensibilità al
10° - 20° giorno

CAUSE TERATOGENE
ü CAUSE ALIMENTARI: deficienze nutrizionali à malformazioni del SN

ipo- iper-vitaminosi (vit. A)
ü CAUSE CHIMICHE: farmaci à talidomide (focomelia)
antibiotici
chemioterapici
ü CAUSE FISICHE: radiazioni (ionizzanti à raggi X)
ü CAUSE INFETTIVE: rosolia à sordomutismo, ritardo mentale
toxoplasmosi à alterazioni del SN, occhi e sistema
linfatico
ü CAUSE METABOLICHE: diabete
ipertiroidismo

DIAGNOSI PRENATALE
ü ECOGRAFIA ULTRASONICA: si individuano precocemente nell’utero

malformazioni esterne del feto
ü TRANSLUCENZA NUCALE: valutazione del liquido presente nella nuca del feto al
primo trimestre e questo rilievo è studiabile con la ecografia. L'aumento di questo
liquido è presente in molte patologie.
üAMNIOCENTESI: prelievo trans-
addominale di liquido amniotico dalla cavità
uterina; serve a valutare il cariotipo a partire
dagli amniociti
üVILLOCENTESI: prelievo di un campione
di tessuto trofoblastico placentare per effettuare
per gentile concessione di G.V.
indagini citogenetiche

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20181010-Patologia Genetica RG

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Corso di PATOLOGIA GENERALE

1. Cause esogene: gli agenti eziologici sono presenti

2. Cause endogene: gli agenti eziologici sono presenti

Fonte: Patologia – Rubin E., Casa Editrice Ambrosiana – Zanichelli

PATOLOGIE GENETICHE: COSA SONO?

PATOLOGIE GENETICHE: QUALI SONO?

PATOLOGIE GENETICHE: COME SI CLASSIFICANO?

Il gene è l’unità funzionale del patrimonio genetico; è costituito da

Il codice genetico è la successione lineare dei nucleotidi - codoni

1 base ogni 1000 è polimorfica

…L’EVOLUZIONE È BASATA SUL MANIFESTARSI DI

Inactive, weak, strong, non coherent functioning (loss

Inactivation, deletion, deregulation

Introns Splicing alterations: molecular pathology of proteins

Non nuclear DNA Organelles dysfunction (mitochondria)

Coding genes mutations - Modification of aminoacidic sequence

MUTAZIONI GENICHE – LE MUTAZIONI PUNTIFORMI

SONO CAUSATE DA SOSTITUZIONI DI BASI O DA

MUTAZIONI PUNTIFORMI – SOSTITUZIONE

i i PIRIMIDINAà PIRIMIDINA = TRANSIZIONE

Frequenza: 1/100000 divisioni cellulari

MUTAZIONI PUNTIFORMI – SOSTITUZIONE

IL NUOVO CODONE CONTENENTE LA MUTAZIONE CODIFICA PER LO STESSO

MUTAZIONI PUNTIFORMI – SOSTITUZIONE

IL NUOVO CODONE CODIFICA PER UN AA DIVERSO, MA CHE NON

MUTAZIONI PUNTIFORMI – SOSTITUZIONE

ACIDO GLUTAMICO VALINA

MUTAZIONI PUNTIFORMI – SOSTITUZIONE

IL NUOVO CODONE CODIFICA PER UN CODONE DI STOP

MUTAZIONI PUNTIFORMI – SLITTAMENTO

MUTAZIONI PUNTIFORMI – CONSEGUENZE FUNZIONALI

Fonte: Patologia – Rubin E., Casa Editrice Ambrosiana – Zanichelli

MUTAZIONI GENETICHE – LE MUTAZIONI GENICHE

SONO CAUSATE DA ANOMALIE CHE COINVOLGONO

DELEZIONI AMPIE AMPLIFICAZIONE

MUTAZIONI GENICHE – DELEZIONI AMPIE

Ø geni prima separati possono essere avvicinati

- 2 geni deleti e due funzionali Þ Talassemia

MUTAZIONI GENICHE – AMPLIFICAZIONI

Malattia Normale Mutazione

Fonte: Patologia – Rubin E., Casa Editrice Ambrosiana – Zanichelli

Spinocerebellar Ataxia type 1 Expanded trinucleotide

Fragile X Mental Retardation Expanded trinucleotide

Malignant progression of Within introns of H-Ras-1

TRASMISSIONE DELLE MUTAZIONI GENETICHE

Studio finalizzato a prevedere con quale frequenza una malattia si

Ogni carattere è specificato da due geni à allele, uno su ciascun

Ø DOMINANTE = gene patologico che si esprime e determina la

Ø GLI ALLELI A E B SONO

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

Ø UNA PATOLOGIA AUTOSOMICA DOMINANTE SI SVILUPPA

Ø IL CARATTERE MUTATO VIENE TRASMESSO A TUTTE LE

ØINDIVIDUI SICURAMENTE ETEROZIGOTI à L’OMOZIGOSI E’

EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

Ø UNA PATOLOGIA AUTOSOMICA RECESSIVA SI SVILUPPA

EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA

EREDITA’ DOMINANTE LEGATA ALL’X

Ø SONO PATOLOGIE RARE CHE SI MANIFESTANO SIA NEI

LE PATOLOGIE EREDITARIE LEGATE AI CROMOSOMI SESSUALI

EREDITA’ DOMINANTE LEGATA ALL’X

Fonte: Patologia – Rubin E., Casa Editrice Ambrosiana – Zanichelli