UNITA DI COMPLEMENTAZIONE NELLUOMO: ALBINISMO E SORDITA

Cos la complementazione genica

integrazione funzionale

Test di complementazione : 2 geni recessivi complementano alleli appartenenti a loci diversi 2 geni recessivi non complementano alleli appartenenti allo stesso locus

Condizioni ereditarie come esempi di complementazione genica: albinismo e sordit

Il Test di Complementazione basato sulleffetto fenotipico della combinazione di mutazioni

Se le mutazioni sono alleliche

Se le mutazioni sono in geni differenti

a b+ a+ b

IaI IaI

IbI IbI

b+ b+ a

a+ b

IaI IbI

Fenotipo mutante

a a+

b+ b

Fenotipo selvatico

Complementazione

Es. di complementazione tra due mutazioni in geni diversi* (per corpo nero in Drosophila)

* e+/e ,

b+/b = geni differenti che assortiscono indipendentemente

Eredit autosomica recessiva

Complementazione

Assenza di complementazione

Complementazione

GENETICA DELLALBINISMO

ALBINISMO NEL REGNO ANIMALE

Albinismo
Gruppo eterogeneo di anomalie ereditarie della sintesi della melanina, caratterizzate da una riduzione o assenza congenita di melanina nella cute, nei capelli e negli occhi

Albinismo oculo-cutaneo (OCA): 1/35000 autosomico recessivo Albinismo oculare (OA): 1/15000 recessivo legato allX. Indiani Hopi dellArizona: circa 1/200 In Italia le persone albine sono stimate tra i 2500 e 5000 individui.

I melanociti risiedono nello strato basale dellepidermide. Dal corpo cellulare di ognuno di essi si dipartono processi citoplasmatici che si insinuano tra i cheratinociti dello strato malpighiano (strato basale e strato spinoso), ai quali vengono ceduti i melanosomi. La cute colorata per la presenza di pigmento nello strato malpighiano, mentre lo strato corneo incolore e trasparente perch la melanina degenera e scompare al momento della cheratinizzazione massiva.

Difetti oculari

Lassenza o la riduzione del pigmento oculare (presente nelliride e nella retina) determinano specifici cambiamenti dellocchio e dei nervi ottici. iride trasparente fotofobia alterazione di cellule recettrici della retina riduzione della visione connessioni nervose anomale diminuzione della visione tridimensionale strabismo ed altri difetti oculari, nistagmo (movimento involontario degli occhi) Lentit di ognuno di essi variabile in relazione alla quantit di pigmento presente durante lo sviluppo dellocchio.

Albinismo oculo-cutaneo (OCA)

OCA di tipo 1 (OCA1) mutazioni nel gene per lenzima tirosinasi (sul chr 11)

melanin

OCA di tipo 2 (OCA2) mutazioni nel gene per la proteina P (proteina della membrana del melanosoma) sul chr.15

Variabilit fenotipica correlata allattivit della tirosinasi

mutazioni missenso (raggruppate in cinque aree)

mutazioni frameshift, nonsenso e splice site (distribuzione random)

Fenotipo OCA1A Fenotipo OCA1B Fenotipo OCA1TS

mutazioni inattivanti (no attivit) mutazioni leaky (attivit parziale) mutazioni temperatura sensibili (attivit solo a T<35C)

Spesso gli individui sono eterozigoti composti

Albinismo oculo-cutaneo

OCA1

OCA2

OCA1

OCA1

GENETICA DELLA SORDITA

Sordit
La sordit determinata da fattori genetici ed ambientali.

La sordit genetica non sindromica (unico sintomo e non associata ad altre patologie) ha diverse modalit di trasmissione: 1) autosomica recessiva in circa il 75% dei casi (~30 loci identificati, DFNB=DeaFNess); 2) autosomica dominante in circa il 20% (~39 loci identificati, DFNA) 3) legata al cromosoma X in circa il 5% (6 loci identificati, DFN) 4) mitocondriale in meno dell'1%. I geni coinvolti nella sordit appartengono a tre categorie di proteine: a) proteine trasportatrici di ioni: es.connessine ioni b) proteine del citoscheletro: es. miosine citoscheletro c) proteine strutturali: es. stereocilina strutturali

Loci coinvolti nella sordit ad eredit autosomica recessiva

Locus DFNB1 gene GJB2 (gap-junction protein beta 2), codificante per la connessina 26, componente delle gap-junctions, deputata al trasporto 26 intracellulare di ioni e piccole molecole Generalmente le mutazioni frameshift producono una proteina tronca.

Three-dimensional structure of a human connexin26 gap junction channel

Oshirna et al., PNASS 104, 2007

Locus DFNB2 gene MYO7A, codificante per la miosina 7A, espressa nelle MYO7A 7A cellule ciliate della coclea; converte lenergia chimica in forza meccanica (movimento). Principalmente mutazioni di perdita di funzione (delezioni, frameshift e non senso). Locus DFNB16 gene STRC, codificante per la stereocilina, espressa nelle STRC stereocilina cellule dellepitelio neurosensoriale; ha funzione di connettore tra le stereocilia.

DFNB1

DFNB2

DFNB1

DFNB1

Analisi della segregazione di un tipo di sordit familiare (Es.1)

I Ss
1 2 3 4

Ss
5 6 7

II ss
1 2 3 4 5 6 7 8 9

III Ss
1 2

Ss

IV ss

Analisi della segregazione di un tipo di sordit familiare (Es.2)

complementazione