Danno Btbs M. Lavitrano 2019

DANNO
Marialuisa Lavitrano
Dipartimento di Medicina e Chirurgia
Università di Milano-Bicocca
OBIETTIVI DIDATTICI
Risposta della cellula al danno. Danno reversibile.

Attivazione dei meccanismi protettivi: espressione di geni
stress inducibili. Adattamento. Ipertrofia, Iperplasia,
Ipotrofia, Ipoplasia, Metaplasia, Displasia. Danno da
ipossia. Danno da ischemia. Danno da ischemia/
riperfusione. !
Danno Cellulare
“alla base di ogni fenomeno patologico

vi e’ un danno della piu’ piccola unita’ vivente:
LA CELLULA” (Virchow ‘800).
Disfunzione cellulare à Disfunzione d’organo

àMalattia clinica

Omeostasi, Stimoli Lesivi, Danno Reversibile, Danno Irreversibile, Morte
Una cellula normale è limitata ad una definita gamma di

funzioni e strutture dal suo programma genetico di
metabolismo di differenziazione e specializzazione, dalla
limitazione delle cellule confinanti e dalla disponibilità di
substrati metabolici
La cellula normale è in grado di rispondere alla normale
richiesta fisiologica chiamata omeostasi
Stress fisiologici eccessivi o stimoli patologici possono indurre
la cellula ad una risposta di adattamento
Quando l’adattamento non è possibile a causa di uno
stimolo eccessivo, si produce un danno cellulare che può
essere reversibile o, se lo stimolo persiste o è sufficientemente
severo, irreversibile con conseguente morte cellulare
Cosa succede quando:
§  Lo stimolo fisiologico è eccessivo
§  Vi è uno stimolo patologico
Cellula normale
Stimolo lieve Stimolo lieve
Danno reversibile Stimolo severo

Adattamento
Stimolo persistente Danno

irreversibile
morte
PERTURBAMENTO DELL’OMEOSTASI
STIMOLO LESIVO
TIPO DURATA SEVERITA’
DANNO
TIPO STATO ADATTABILITA’
CELLULE BERSAGLIO
CAUSE DI DANNO
Calore, radiazioni,
Agenti fisici
Elettricità, traumi
Agenti cimici Veleni respiratori, tossine,

CAUSE ESOGENE insetticidi, narcotici
Agenti biologici
Virus, batteri, protozoi,
Metazoi etc.
CAUSE DI DANNO
Alterazioni Mutazioni genetiche,

genetiche aberrazioni cromosomiche
Reazioni Malattie autoimmunitarie,

ESPRESSIONE DI immunitarie ipersensibilità
FUNZIONI
ENDOGENE
Alterazioni Avitaminosi,
nutrizionali dismetabolismo
Ipossia Mancanza di O2
ü ASPETTO BIOCHIMICO COMUNE NELL’INDUZIONE DEL
DANNO CELLULARE: PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI
DERIVATI DALL’OSSIGENO (SPECIE REATTIVE
DELL’OSSIGENO-ROS): DANNO OSSIDATIVO

Danno da radicali liberi
Quando e come si formano i radicali liberi
Meccanismo di danno dei radicali liberi
Degradazione dei radicali liberi:
Specie chimiche estremamente instabili, altamente reattive, con un
singolo elettrone spaiato in un orbitale esterno.
Si formano durante
ü  Idrolisi dell’acqua da parte delle radiazioni ionizzanti;
ü  Reazioni di ossido/riduzione nella normale fisiologia della cellula;
ü  Metabolismo di chimici esogeni (farmaci, CCl4).
Meccanismo di danno dei radicali liberi
ü  perossidazione dei lipidi di membrana;
ü  modificazioni ossidative delle proteine;
ü  lesioni del DNA.
Degradazione dei radicali liberi
Degradazione dei radicali liberi:
ü  decadimento spontaneo;
ü  decadimento accelerato da sistemi enzimatici (catalasi:
presente nei perossisomi e scompone il perossido di idrogeno ad
ossigeno e acqua; superossido dismutasi (SOD): presente in molti
tipi di cellule converte il superossido ad acqua ossigenata);
ü  antiossidanti (glutatione, vitamine liposolubili A ed E, o idrosolubili
C/acido ascorbico);
ü  proteine che trasportano o depostano –sequestrano- Fe e Cu:
transferrina, ferritina, lactoferrina e ceruloplasmina).
Degradazione dei radicali liberi
DANNO DA SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS)
Le maggiori cause di ipossia/anossia
1.  Interruzione della disponibilità di

ossigeno (mancanza O2 nell’aria
o ostruzione delle vie aeree);
2.  Inibizione della ossigenazione nei
polmoni (malattie respiratorie);
3.  Inadeguato trasporto di ossigeno
nell’apparato circolatorio
(disordini circolatori, ischemia);
4.  inibizione della respirazione
cellulare (anemia; intossicazione
da monossido di carbonio)
CARDIOPATIA ISCHEMICA (CI)

•  SI RIFERISCE AD UNO SPETTRO DI CONDIZIONI
PATOLOGICHE CONSEGUENTI L’ISCHEMIA CHE E’ CAUSA
DI IPOSSIA-ANOSSIA E RIDOTTA DISPONIBILITA’ DI
NUTRIENTI ED ELIMINAZIONE DEI METABOLITI
•  E’ RESPONSABILE DELL’80% CIRCA DELLA MORTALITA’

PER CAUSE CARDIACHE
•  LE MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO: INFARTO DEL

MIOCARDIO, ANGINA PECTORIS, CARDIOPATIA
ISCHEMICA CRONICA, MORTE IMPROVVISA CARDIACA
• OLTRE IL 90% DEI PAZIENTI CON C.I. HANNO LESIONI

ATEROSCLEROTICHE CORONARICHE STENOSANTI
LE SINDROMI CORONARICHE ACUTE HANNO IN
COMUNE LE BASI FISIOLOGICHE:

•  ROTTURA DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA
CORONARICA
•  SOVRAPPOSIZIONE DEL TROMBO FIBRINO-

PIASTRINICO
PROGRESSIONE MORFOLOGICA DELLE LESIONI
CORONARICHE
L’ISCHEMIA PORTA A DANNO TISSUTALE PIU’
VELOCEMENTE DELL’IPOSSIA

AUMENTO DEL CALCIO INTRACELLULARE
PERDITA DELL’OMEOSTASI DEL CALCIO

DANNO – FASE IRREVERSIBILE
DANNO DI MEMBRANA → INGRESSO Ca++ NEL CITOSOL

Perdita progressiva di fosfolipidi per:
- ↑ degradazione Ischemia ↓ O2
- ↓ sintesi
Calcio
↑ Ca++ nel citosol
↓ ATP
↑  Degradazione
fosfolipidi
↓ sintesi fosfolipidi
Attivazione
fosfolipasi
Perdita fosfolipidi
Alterazioni citoscheletriche:
Aumento di Ca++ nel citosol
Attivazione proteasi intracellulari
Target: filamenti intermedi

citoscheletro
↑ Degradazione proteine Distacco membrana

del citoscheletro cellulare dal citoscheletro
Danni indotti da radicali liberi

- danno da riperfuzione
DANNO DA ISCHEMIA/RIPERFUSIONE

ü  I TESSUTI COLPITI MOSTRANO INFILTRAZIONE DI
NEUTROFILI
ü  VENGONO INNESCATI NUOVI PROCESSI IN GRADO DI

PROVOCARE DANNO DURANTE LA RIPERFUSIONE
CAUSANDO ULTERIORE MORTE CELLULARE:
•  AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI

DELL’OSSIGENO
•  TRANSIZIONE DI PERMEABILITA’ MITOCONDRIALE
•  PRODUZIONE DI CITOCHINE ED AUMENTO
DELL’ESPRESSIONE DELLE MOLECOLE DI ADESIONE
(DA PARTE DELLE CELLULE PARENCHIMALI IPOSSICHE
ED ENDOTELIALI) CHE RECLUTANO LEUCOCITI
DANNO DA ISCHEMIA/RIPERFUSIONE

ATTIVAZIONE DEI NEUTROFILI DURANTE IL DANNO
DA ISCHEMIA/RIPERFUSIONE
LE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS) E I
NEUTROFILI SONO GLI ELEMENTI PRINCIPALI DEL
DANNO DA RIPERFUSIONE:

•  INTERAGISCONO TRA DI LORO
•  INTERAGISCONO CON ELEMENTI DEL SISTEMA DEL
COMPLEMENTO, CELLULE ENDOTELIALI, LINFOCITI,
MACROFAGI E MIOCITI
ü DIVERSI FATTORI EZIOLOGICI PROVOCANO DANNO
CELLULARE
ü ESISTONO ALCUNI ASPETTI BIOCHIMICI COMUNI

RILEVANTI NELLA RISPOSTA AL DANNO CELLULARE:
ü Attivazione dei meccanismi protettivi: espressione di

geni stress inducibili
ü Geni protettivi endogeni
ü p53
ü HSP
Riconoscono e si legano ad altre proteine
che non sono ripiegate o che non sono
glicosilate correttamente, le riparano e
le accompagnano alla giusta destinazione
Geni Protettivi
•  Famiglia eterogenea di geni che include

heme oxygenase-1 (HO-1), A1, A20, MnSOD e
altri
•  Sembrano avere effetti simili anche se i

meccanismi con cui mediano la loro funzione
protettivo sono diversi
Stacking the Odds
DEATH
Università di Milano-Bicocca LIFE
Heme Catabolism by HO-1
Protective gene: HO-1
CO Protects Endothelial Cells

From Undergoing Apoptosis.
CO
HO-1
HO-1
HO-1
Endothelial Cell
apoptosis
STOP
Chronic Graft Rejection
Donor Recipient
Intima
Media
Adventitia
Recipient
SMC Proliferation
Donor
Endothelial Cell
apoptosis
Adapted from : Russell Ross . New England J. of Med. 1999 . 340, No. 2
CO Suppreses Intimal
Hyperplasia Following
Balloon Injury.
Intima
Intima Media
Media Adventitia
Adventitia
Intima
Intima Media
Media Adventitia
Adventitia
Le Heat-Shock Proteins (HSPs)
•  gruppo di proteine altamente conservate nel corso dell’evoluzione
•  intervengono in numerose attività cellulari.
•  essenziali per la sopravvivenza delle cellule quando esposte ad eventi in

grado di perturbarne l’omeostasi
•  funzione predominante è la prevenzione di associazioni non corrette e

aggregazione di catene polipeptidiche non ripiegate, sia in condizioni
fisiologiche che in condizioni di stress (noxa patogena)
•  classificate, in base al loro peso molecolare, in varie famiglie che

comprendono più membri codificati da geni diversi.
Ø  Small heat shock proteins

Ø HSP60/HSP10
Ø  HSP70
Ø HSP90
Ø Small HSP
Il ruolo principale delle sHSPs consiste nell’interagire con
varie molecole/strutture (proteine, RNA, DNA,
membrane cellulari) stabilizzandole e prevenendone
l’aggregazione nel corso di eventi stressanti per mezzo
della formazione di complessi sHSP-substrato solubili.
Le sHSPs non sembrano invece coinvolte nel processo di
riacquisizione della conformazione attiva dopo l’evento
stressante (refolding), che richiede quindi la
collaborazione con altri sistemi chaperon (HSP70, HSP60),
così come nel ripiegamento delle catene nascenti
(folding).
Ø HSP70
La principale funzione delle HSP70s è di agire come

molecular chaperones. In particolare le HSP70s espresse
nel citosol giocano un ruolo fondamentale nella
biogenesi de novo (folding) di numerose proteine
coinvolte in diversi pathways cellulari e nel salvataggio di
proteine alterate in conseguenza di eventi stressanti (re-
folding).
Ø HSP60
Le HSP60s sono anche conosciute con il termine di
chaperonine. La principale funzione è quella di matenere
l’integrità delle proteine cellulari in risposta ad uno stimolo
stressogeno (temperatura, variazione pH, tossine). Inoltre:
•  Trasporto e refolding di proteine dal citoplasma alla
matrice mitocondriale
•  Folding delle catene proteiche nascenti nella corretta
forma tridimensionale
•  Infezioni (LPS) éHSP60s prodotte da PBMCsèmonocitiè
citochineèrisposta immuneèautoimmunità (mimesi)
•  Cancro: espressione=migliore prognosi; perdita = tumore +
aggressivo
Ø HSP90
La Hsp90 interagisce con numerose molecole clienti, in
particolare con varie chinasi coinvolte nella
proliferazione cellulare (quali le tirosin-chinasi ErbB2, Src e
Abl o le serin-chinasi Raf, Akt e le serin-chinasi ciclina-
dipendenti) e con fattori di trascrizione (per esempio
HIF-1 o i recettori per gli ormoni steroidei) rendendo
questa HSP un interessante target per farmaci
antineoplastici.
Il principale compito della Hsp90 consiste nello
stabilizzare le molecole clienti. Così facendo esercita
anche un’azione regolatoria nei confronti dei pathway
di segnale in cui le molecole clienti sono coinvolte.
Cellula normale

Adattamento

irreversibile
morte
Danno cellulare
Reversibile
•  Rigonfiamento torbido
•  Degenerazione vacuolare
•  Rigonfiamento dei mitocondri
•  Dissociazione dei ribosomi
Danno cellulare - Reversibile
•  Rigonfiamento torbido è il più frequente e
precoce
Cellule con aspetto dilatato e aumento del contenuto
idrico con granulosita’ diffusa e accumulo di proteine
E’ una degenerazione ACUTA e nella maggior parte dei
casi reversibile. Le cause sono calore, stati tossici e
Tossico-Infettivi acuti. Nelle cellule lese, i mitocondri sono
rigonfi ed alterati, il che comporta dissociazione della
fosforilazione ossidativa ed alterazione del metabolismo
energetico e delle pompe ioniche di membrana.
Ne risulta assunzione di acqua da parte della cellula e
conseguente rigonfiamento
Organi colpiti: fegato, rene, pancreas, mucosa digerente,
miocardio
Danno cellulare
Reversibile
•  Rigonfiamento dei mitocondri
• Degenerazione vacuolare
La granulosita’ presente nel citoplasma

si organizza in vacuoli delimitati da
membrana contenente materiale
debolmente eosinofilo che si formano
in prossimità dei canali del reticolo
endoplasmatico e dei mitocondri
•  Dissociazione dei ribosomi

Il reticolo endoplasmatico è costituito da cavità chiuse delimitate
da membrane che si estende nel citoplasma ed è sensibile alle
modificazioni osmotiche che possono provocare il rigonfiamento
delle cisterne.
In alcune forme di danno cellulare (alcool, CCL4) la funzione del
reticolo endoplasmatico rugoso di effettuare la sintesi proteica
subisce una grave compromissione con il distacco dei ribosomi
dalla superficie delle cisterne del reticolo e la disgregazione dei
poliribosimi in monoribosomi.
Il reticolo endoplasmatico liscio espleta la sua funzione nel

metabolismo lipidico, nella detossificazione farmacologica, nella
sintesi di ormoni steroidei e nell’immagazzinamento di calcio nelle
cellule muscolari. Il REL è spesso bersaglio di agenti che vengono
attivati proprio all’interno della cellula.
Adattamento cellulare al danno
• Accumuli Intracellulari
•  Costituenti Normali:
–  LIPIDI (trigliceridi, colesterolo, fosfolipidi)
–  Glicogeno,
–  Proteine.
•  Costituenti Anomali:
–  Ferro (Emosideremia) – eccessivo apporto
di ferro alimentare
•  Costituenti Esogeni:
–  Pigmenti di carbone nei polmoni
–  Silicosi
Accumulo di Grasso nel Fegato
Epatite Alcolica
Normalmente l'alcool viene assorbito nello stomaco e dell'intestino tenue. L'eccesso di idrogenioni
(sottoforma di NADH) prodotti dal sovraccarico del metabolismo epatico attuato dall'alcol deidrogenasi
e dall'aldeide deidrogenasi induce un incremento della sintesi di piruvato e acidi grassi. Questi ultimi,
previamente trasformati in trigliceridi, si accumulano nel fegato provocando steatosi epatica che può
complicarsi in cirrosi epatica.
Steatosi nell’alcolismo
Cellula normale

Adattamento

irreversibile
morte
Adattamento cellulare al danno
• crescita
–  Atrofia (riduzione dimensioni cellulari)

–  Ipertrofia (aumento dimensioni cellulari)
–  Iperplasia (aumento numero di cellule)
–  Metaplasia (cambiamento del tipo cellulare)
–  Displasia (cambiamento del tipo cellulare)
Atrofia
Ridotte dimensioni cellulari
Diminuzione del volume delle singole cellule con

possibile deficit funzionale, dovuto a
- Disuso funzionale
– Perdita di innervazione
– Diminuito apporto sanguigno (ischemia)
– Inadeguata nutrizione
– Perdita di stimolazione endocrina
– Danno cronico
– Invecchiamento
Tutte le cause che determinano un rallentamento
del metabolismo cellulare
Atrofia del muscolo
L’atrofia cellulare e’ associata con autofagia degli elementi strutturali cellulari

e conseguente riduzioni delle cellule. Una conseguenza e’ che materiale
indigeribile, principalmente fosfolipidi si accumulano in corpi di derivazione
lisosomiale chiamati lipofuscine, anche conosciuto come
“pigmenti di usura” Università di Milano-Bicocca
Atrofia cerebrale
Normale Alzheimer
Atrofia della cortex e dell’ippocampo

L'inanizione
assoluta può
Inanizione assoluta o acuta:
essere
soppressione completa
sopportata
dell'alimentazione.
dall'uomo per
Inanizione relativa o cronica, alcune settimane
ipoalimentazione: riduzione (fino a dieci)
sotto il minimo necessario
dell'alimentazione.
Ipertrofia
•  L’ipertrofia è un aumento nelle dimensioni cellulari

dovuto ad un aumento della sostanza cellulare.
•  Con il coinvolgimento di un numero sufficiente di
cellule, l’intero organo può diventare ipertrofico
•  L’ipertrofia è causata sia da una aumentata
richiesta funzionale che da specifiche stimolazioni
endocrine.
•  Non solo le dimensioni, ma anche il fenotipo di
singole cellule può essere alterato nell’ipertrofia.
•  Con l’aumento della richiesta funzionale,
l’ipertrofia può portare a cambiamenti
degenerativi con compromissione dell’intero
organo.
Ipertrofia del ventricolo sinistro
Cause: ipertensione, stenosi aortica, allenamento

sportivo ad alto livello
Iperplasia
•  Iperplasia è un incremento del numero di

cellule in un organo o tessuto.
•  L’iperplasia patologica puo’ essere il
risultato di una stimolazione endocrina
eccessiva.
•  Mutazioni geniche (lesione preneoplastica)
Iperplasia Prostatica benigna
L’iperplasia prostatica benigna (BPH o adenoma prostatico):
aumento di volume dovuto all'incremento del numero di cellule, che si
estrinseca principalmente nella zona "di transizione" della prostata,
ovvero nella parte centrale attorno all'uretra prostatica.
La crescita è di tipo benigno: comporta compressione sui tessuti
circostanti senza infiltrarli.
E' un fenomeno legato all'invecchiamento, col passare degli anni può
causare una compressione e distorsione dell'uretra prostatica
ostruendo la fuoriuscita dell'urina. BPH colpisce il 5-10% degli
uomini di 40 anni di età, e fino all'80% degli uomini tra 70 e 80 anni.
La BPH è sintomatica in circa la metà dei pazienti.
BPH e carcinoma prostatico non sono correlati, sebbene le due
condizioni possano coesistere. BPH e carcinoma si verificano in zone
diverse della prostata, essendo il carcinoma di pertinenza
prevalentemente della zona periferica.
EZIOLOGIA: Il diidrotestosterone (DHT) e gli estrogeni hanno un ruolo
nell'insorgenza della BPH.
Il DHT è un metabolita del testosterone, viene sintetizzato nella prostata dal
testosterone in circolo e segnala la trascrizione del fattore di crescita delle
cellule epiteliali
La TERAPIA con gli inibitori della 5α-reduttasi riduce notevolmente il
contenuto di DHT nella prostata e conseguentemente il volume della prostata
ed i sintomi dell'ipertrofia prostatica benigna.
La SINTOMATOLOGIA deriva dalla somma di due componenti: quella
statica, determinata dalla massa della ghiandola, e quella dinamica, dovuta al
tono della muscolatura liscia del collo vescicale, della prostata e della sua
capsula.
Sintomi urinari di tipo ostruttivo: difficoltà ad iniziare la minzione,
l'intermittenza di emissione del flusso, l'incompleto svuotamento della vescica,
il flusso urinario debole e lo sforzo nella minzione. Sintomi urinari di tipo
irritativo: frequenza e urgenza nell'urinare
Iperplasia dell’endometrio
Iperplasia dell’endometrio
l'iperplasia dell'endometrio è un aumento di volume del tessuto mucoso per
anormale aumento del numero delle cellule della mucosa dell'utero. Iperplasia
localizzata o diffusa dell’epitelio endometriale.
EZIOLOGIA: scompenso dell’equilibrio tra estrogeni e progesterone.
Produzione eccessiva e prolungata di estrogeni da parte delle ovaie. Sindrome
dell’Ovaio Policistico. Obesità. Tumori della granulosa. Terapia sostitutiva
post-menopausa
SINTOMATOLOGIA: perdite ematiche irregolari e imprevedibili.
L'iperplasia dell'endometrio è connessa alla sterilità: le donne affette da
questa malattia spesso non hanno ovulazione e perciò non possono concepire.
TERAPIA: dipende dall'età della paziente, dal tipo di iperplasia rivelata
dall'esame microscopico e dalla presenza o meno di neoformazioni ovariche.
Nelle donne giovani, ancora nell'età feconda, l'iperplasia semplice è curata
mediante raschiamento e l'impiego di progesterone per stimolare il normale
ciclo mestruale. Dopo la menopausa è consigliata l'isterectomia.
Metaplasia
•  La Metaplasia è un cambiamento reversibile di

un tipo cellulare adulto che viene sostituito da
un altro tipo cellulare adulto dello stesso istotipo.
•  La Metaplasia è un adattamento cellulare nel

quale un fenotipo cellulare di un tessuto è
sostituito da un altro più tollerante verso uno
specifico e persistente cambiamento. Può
essere indotta dall'esigenza di sopportare
condizioni ambientali sfavorevoli, come stimoli
infiammatori, chimici
•  La persistenza dei segnali che portano alla
metaplasia è spesso causa dell’insorgere delle
neoplasie.
Metaplasia polmonare nei fumatori
Epitelio cilindrico ciliato – Epitelio squamoso

Metaplasia polmonare nei fumatori
Nei fumatori l'epitelio cilindrico ciliato della trachea e dei bronchi viene
sostituito da un epitelio squamoso stratificato, a causa dell'effetto termico e
irritativo del fumo di sigaretta.
Sebbene la metaplasia determini una maggiore resistenza al fumo, nel
contempo conduce alla perdita di importanti meccanismi protettivi contro
infezioni e sostanze tossiche provenienti dall'ambiente esterno (dalla
secrezione di muco all'azione pro-escretice delle cellule ciliate dell’epitelio
cilindrico)
Esofago di Barrett

L’esofago di Barrett è una metaplasia precancerosa causata da ripetuti insulti
acidi causati dal reflusso gastroesofageo, il normale tessuto che riveste
internamente l'esofago viene sostituito da un epitelio simile a quello delle
pareti duodenali
Displasia
•  La Displasia è una modificazione del

fenotipo cellulare di un tessuto.
•  L a d i s p l a s i a p u ò r a p p r e s e n t a r e
l'anteprima di una trasformazione
tumorale, una condizione pre-cancerosa
che può progredire in una neoplasia
maligna.
Displasia della cervice uterina
HPV. 1/6 donne sviluppano CIN (cervical intraepithelial neoplasia) livello 1

(basso grado, 1/3 delle cellule displastiche). CIN 2 (moderata, 2/3 cellule
displastiche. CIN 3 (alto grado, quasi tutte le cellule displastiche)
Cellula normale

Adattamento

irreversibile
morte
Danno cellulare
Irreversibile
MORTE CELLULARE
•  Necrosi
•  Apoptosi
MORTE CELLULARE
DEFINIZIONE
Perdita di funzioni coordinate
Programmata
Processo geneticamente controllato previsto in natura
come opzione fisiologica alternativa alla proliferazione e
al differenziamento
Accidentale
Conseguenza ultima dell’azione di uno stimolo lesivo e
pertanto risposta patologica
MORTE CELLULARE
NECROSI
Morte cellulare causata di stimoli esogeni e caratterizzata da
una serie di modificazioni morfologiche dovute alla
progressiva azione degradativa di enzimi
APOPTOSI
Morte cellulare causata dall’attivazione di una serie
programmata e coordinata di eventi interni alla cellula mirati
ad indurne il suicidio
MORTE CELLULARE
RISPOSTA RISPOSTA
FISIOLOGICA PATOLOGICA
APOPTOSI
TERMINAZIONE
NECROSI
DIFFERENZIATIVA
MORTE CELLULARE

Danno Btbs M. Lavitrano 2019

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DANNO

Risposta della cellula al danno. Danno reversibile.

“alla base di ogni fenomeno patologico

Disfunzione cellulare à Disfunzione d’organo

Una cellula normale è limitata ad una definita gamma di

Danno reversibile Stimolo severo

Stimolo persistente Danno

TIPO DURATA SEVERITA’

TIPO STATO ADATTABILITA’

Agenti cimici Veleni respiratori, tossine,

Alterazioni Mutazioni genetiche,

Reazioni Malattie autoimmunitarie,

Quando e come si formano i radicali liberi

Meccanismo di danno dei radicali liberi

Degradazione dei radicali liberi:

Degradazione dei radicali liberi:

1. Interruzione della disponibilità di

• E’ RESPONSABILE DELL’80% CIRCA DELLA MORTALITA’

• LE MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO: INFARTO DEL

• OLTRE IL 90% DEI PAZIENTI CON C.I. HANNO LESIONI

• SOVRAPPOSIZIONE DEL TROMBO FIBRINO-

DANNO DI MEMBRANA → INGRESSO Ca++ NEL CITOSOL

Aumento di Ca++ nel citosol

Attivazione proteasi intracellulari

Target: filamenti intermedi

↑ Degradazione proteine Distacco membrana

Danni indotti da radicali liberi

ü VENGONO INNESCATI NUOVI PROCESSI IN GRADO DI

• AUMENTO DELLA PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI

ü ESISTONO ALCUNI ASPETTI BIOCHIMICI COMUNI

ü Attivazione dei meccanismi protettivi: espressione di

• Famiglia eterogenea di geni che include

• Sembrano avere effetti simili anche se i

• intervengono in numerose attività cellulari.

• essenziali per la sopravvivenza delle cellule quando esposte ad eventi in

• funzione predominante è la prevenzione di associazioni non corrette e

• classificate, in base al loro peso molecolare, in varie famiglie che

Ø Small heat shock proteins

La principale funzione delle HSP70s è di agire come

Danno reversibile Stimolo severo

Stimolo persistente Danno

La granulosita’ presente nel citoplasma

• Dissociazione dei ribosomi

Il reticolo endoplasmatico liscio espleta la sua funzione nel

Danno reversibile Stimolo severo

Stimolo persistente Danno

– Atrofia (riduzione dimensioni cellulari)

Diminuzione del volume delle singole cellule con

L’atrofia cellulare e’ associata con autofagia degli elementi strutturali cellulari

Atrofia della cortex e dell’ippocampo

• L’ipertrofia è un aumento nelle dimensioni cellulari

Cause: ipertensione, stenosi aortica, allenamento

• Iperplasia è un incremento del numero di

• La Metaplasia è un cambiamento reversibile di

• La Metaplasia è un adattamento cellulare nel

Epitelio cilindrico ciliato – Epitelio squamoso

• La Displasia è una modificazione del

HPV. 1/6 donne sviluppano CIN (cervical intraepithelial neoplasia) livello 1

Danno reversibile Stimolo severo

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•  Famiglia eterogenea di geni che include

•  Sembrano avere effetti simili anche se i

•  intervengono in numerose attività cellulari.

•  essenziali per la sopravvivenza delle cellule quando esposte ad eventi in

•  funzione predominante è la prevenzione di associazioni non corrette e

•  classificate, in base al loro peso molecolare, in varie famiglie che

Ø  Small heat shock proteins

•  Dissociazione dei ribosomi

–  Atrofia (riduzione dimensioni cellulari)

•  L’ipertrofia è un aumento nelle dimensioni cellulari

•  Iperplasia è un incremento del numero di

•  La Metaplasia è un cambiamento reversibile di

•  La Metaplasia è un adattamento cellulare nel

•  La Displasia è una modificazione del