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RENE

NEFROPATIE MEDICHE

Sono malattie tipicamente diffuse, bilaterali, e le classifichiamo in:

1. MALATTIE DEL GLOMERULO: il cui nome corretto è GLOMERULONEFRITI;


2. MALATTIE TUBULO-INTERSIZIALI;
3. MALATTIE VASCOLARI;

Le glomerulopatie sono patologie note da molti decenni, tuttavia fino a quando non è entrata nella
quotidianità clinica la BIOPSIA RENALE, erano patologie molto poco conosciute, si parlava genericamente di
sindrome nefrosica o nefritica, di anomalie dinamiche, ma senza il referto istologico le malattie sembravano
tutte uguali, senza differenze, e i trattamenti ne risentivano.

Il mondo che ne è sorto è enorme e complesso, con alcuni meccanismi patogenetici conosciuti comuni, ma
la clinica è sempre la stessa (proteinuria, ematuria ecc…) che non consente assolutamente di capire quale
glomerulonefrite è in atto. La biopsia renale invece consente, assieme all’esame sierologico del sangue e
all’esame delle urine, di conoscerla e di attuare una terapia mirata.

Nello specifico, la biopsia renale è stata introdotta negli anni ‘50 e ci consente di identificare una specifica
malattia, valutare la gravità del danno renale, la risposta alla terapia e l’evoluzione della stessa malattia,
essendo un esame ripetibile (ovviamente non è ripetibile infinite volte come un esame citologico, essendoci
comunque delle controindicazioni).

In realtà si deve fare sempre in un sospetto di malattia renale DI TIPO GLOMERULARE, mentre l’altra grossa
indicazione è il RIGETTO RENALE, salvo le forme tubulo interstiziali e tumorali.

Controindicazioni assolute:

- Il pz ha un RENE UNICO, sia dal pdv funzionale, sia anatomico: può essere stato sottoposto a una
nefrectomia, oppure ne ha perso la funzionalità;

Controindicazioni relative: nella biopsia c‘è un rischio intrinseco, che aumenta molto in questi casi, che
pertanto devono essere valutati caso per caso:

- IPERTENSIONE GRAVE: in questo caso il rischio emorragico è elevato, perché i vasi del paziente
sono già compromessi (i pz con ipertensione lieve o intermedia possono essere sottoposti alla
biopsia, altrimenti non potremmo fare l’esame a nessun individuo);
- TUMORE RENALE;
- TBC RENALE;
- ASCESSI;

In questi ultimi 3 casi si corre solo il rischio di diffondere la malattia anche nella loggia renale.

COMPLICANZE LIEVI:

- MICROEMATURIA, che però è scontata, e non rappresenta un effettivo problema, perché in un


soggetto che ha una normale funzione della coagulazione ematica passa dopo qualche giorno, per
cui può anche non essere considerata una complicanza;

COMPLICANZE GRAVI:

- MACROEMATURIA, succede quando l’ago sfortunatamente colpisce un grosso vaso: arteria


arciforme, lobare, interlobare. Ne deriva una emorragia intensa, copiosa, che qualche volta può
portare alla perdita del rene;
- EMATOMA PERIRENALE, meno frequente, condizione da monitorare sempre, se rimane confinato
nella loggia oppure no;
- OLIGURIA E ANURIA, rara
- SHOCK CARDIOCIRCOLATORIO

Alcune volte, fare la biopsia è un atto chirurgico importante che si fa sotto guida ecografica: prima si faceva
palpando il polo renale e il rischio di errore era abbastanza elevato, ma anche ora nonostante la guida
ecografica:

- il campione può essere solo costituito da sola midollare, dove glomeruli non ce ne sono e quindi si
parla di insuccesso;
- il frammento è costituito da capsula o cellulare adiposo;
- Parenchima splenico, epatico, surrenale, che possono essere anche ectopici (questo avveniva
soprattutto quando non si faceva sotto guida ecografica).

L’operatore usa lungo un mandrillo con un AGO TRANCIANTE: la biopsia si fa dorsalmente e si recupera il
frammento, il frustolo di tessuto renale. Gli aghi: il 16 gauge è quello di calibro maggiore: è quello che
preferiscono i patologi, per cui più tessuto abbiamo più è certa la diagnosi; l’ago più sottile, invece, è il 18,
in cui i glomeruli presenti sono nettamente di meno, e c’è rischio di insuccesso, perché molte malattie
renali sono FOCALI e c’è il rischio che quei pochi glomeruli presi non siano stati intaccati dalla malattia e
non servono ai fini della diagnosi. Ovviamente il motivo della presenza degli aghi 18 è perché sono meno
traumatizzanti, meno rischio emorragico e meno rischio infettivo, e sono preferiti dai nefrologi.

Il frustolo che si ricava è di 1-2 cm per 2 mm (con ago 16), il numero dei glomeruli oscilla da 0 a 15, e nelle
forme focali vedremo un referto istologico esente da patologia e invece c’è, in quel caso siamo stati poco
fortunati.

Questi frammenti come devono essere allestiti?

La diagnostica delle malattie renali poggia su 3 pilastri:

1. ESAME ISTOLOGICO: è la classica, e consiste nel fare dopo aver incluso e tagliato le varie
colorazioni: una ematossilina eosina, un PAS, una TRICROMICA, un ROSSO CONGO (per il sospetto
di amiloidosi), e le metodiche A BASE ARGENTICA, come l’argento metenamina o altre varianti che
sono di grande importanza per lo studio delle membrane;

2. ESAME DI IMMUNOFLUORESCENZA: una parte deve essere immediatamente posta in azoto


liquido, per successive indagini in immunofluorescenza. Oggi è parzialmente sostituita
dall’immunoistochimica, sono 2 metodiche che si possono sovrapporre, si possono testare anticorpi
anti-Iga, Igg, frazione del complemento ecc... Generalmente si preferisce l’immunofluorescenza
diretta;

3. MICROSCOPIA ELETTRONICA, che nel campo della patologia renale ha un ruolo fondamentale,
perché molte alterazioni sono visibili solo col la m.e. Oggi ha perso un po' di valore nella diagnostica
dei tumori, ma nelle nefropatie ha un ruolo necessario. Il microscopio elettronico deve essere a
TRASMISSIONE, quello a scansione è poco utile nelle diagnosi patologiche.

Si fanno 2 affondamenti, per avere materiale adeguato, e i frammenti vengono divisi: le 2 estremità
vengono separate e destinate alla microscopia elettronica, ciò che rimane viene divisa in 2 parti e una va
all’istologia, e una alla immunofluorescenza.

Le LESIONI ELEMENTARI sono i processi patologici che affliggono singolarmente le varie componenti del
glomerulo, questi processi si combinano variamente tra di loro e da questa combinazione nasce una
patologia ben determinata:
- LA MEMBANA BASALE: col Pas, con l’argento metenamina(colorazione di Jones), tricromica,
Masson;
- MATRICE MESANGIALE: sempre con le stesse;
- CONNETTIVO INTERSTIZIALE
- DEPOSITI DI IMMUNOCOMPLESSI: in microscopia ottica si vedono male, e si vedono bene in
tricromia, a volte sono troppo piccoli e non si vedono, per cui interviene la m.e.
- FIBROSI, SCLEROSI, DEPOSITI DI FIBRINA
- AMILOIDE

Tuttavia il solo dato morfologico conta poco se non sappiamo di cosa stiamo parlando, quindi la qualità, ad
esempio, dei depositi la conosciamo solo con l’immunofluorescenza: abbiamo depositi lineari, granulari
ecc..
Bisogna per l’esame non fare l’errore di imparare a memoria, ma bisogna ricordare la struttura anatomica del glomerulo: strutture,
fenestrature, membrana basale, capillari eccetera.

Vi ricordo che le ANSE CAPILLARI sono formate da:

- CELLULE ENDOTELIALI;
- MEMBRANA BASALE, che ha delle sue peculiarità: lamina rara interna, lamina densa, lamina rara
esterna. Ha uno spessore medio che oscilla in base all’età: nei bambini è più sottile, dopo i 20 anni
si stabilizza (su questo spessore ci sono centinaia di pubblicazioni) dai 2000 o 4000 Armstrong, ed è
importante perché ci sono malattie caratterizzate unicamente da un assottigliamento di questa
membrana, oppure da un incremento;
- CELLULE EPITELIALI VISCERALI, o podociti, che rivestono dall’esterno le anse capillari;
- CELLULE DELL’ASSE MESANGIALE

La capsula del Bowman è a


sua volta rivestita dalle
CELLULE EPITELIALI
CAPSULARI

Questa immagine ci fa vedere le


anse capillari, unite dall’asse
mesangiale, che contiene le
anse capillari.

I podociti con i pedicelli si


inseriscono regolarmente sul
versante esterno: molte
malattie sono interessate
dalla fusione o dalla perdita di
questi.

Vediamo le FENESTRATURE e lo
spazio intorno al glomerulo, le fenestrature hanno un diametro medio di circa 1000 Armstrong. il corpo
cellulare della cellula endoteliale, che riconosciamo
sempre perché vediamo il nucleo, è rivolto SEMPRE
VERSO L’ASSE MESANGIALE, mai sul versante
opposto, se sta sul versante opposto, è patologia, e
sta a significare una proliferazione dell’endotelio,
chiamata ENDOTELIOSI.

Vediamo podociti, con il corpo cellulare di forma


stellata, processi primari, secondari, e infine
processi terziari, che sono i pedicelli che si inseriscono regolarmente sul contorno esterno dell’ansa
capillare.

Tra i pedicelli ci sono delle fessure: le cosiddette FESSURE DI FILTRAZIONE, che hanno un diametro medio
di 50 Amstrong. Si forma la barriera di filtrazione: avvengono i tipici processi di filtrazione: acqua e varie
sostanze e soluti che attraversano, proteine, albumina e così via. Se questa struttura è danneggiata, anche
le globuline e altro possono passare attraverso la barriera e dare anomalie urinarie: potremo avere il
passaggio di emazie, da cui l’ematuria.

La lamina densa costituisce circa 8-9/10 della membrana basale. La barriera di filtrazione forma un sistema
di cerniere molto complessa.

Il danno del glomerulo può coinvolgere diversi compartimenti cellulari e strutturali:

- I podociti;
- Cell. Endoteliali;
- M. basale;
- Capsula e spazio del Bowman;
- Mesangio.

Possono essere:

- PRIMITIVE: malattia esclusivamente renale;


- SECONDARIE, cioè coinvolgimento del rene in malattie sistemiche: lupus (molto frequente il
coinvolgimento del rene), diabete.

L’interessamento del glomerulo può essere:

- DIFFUSO E GLOBALE: coinvolge tutti i glomeruli(diffuso) e tutto il glomerulo(globale)


- FOCALE E SEGMENTALE: coinvolge alcuni glomeruli(focale) e una parte del glomerulo(segmentale),
in cui la biopsia può non avere successo, nelle lesini focali soprattutto.

Dal punto di vista eziologico la vera causa non si sa, sappiamo che sono PATOLOGIE IMMUNOLOGICHE in
cui abbiamo un disregolazione del sistema immunitario.

Il danno glomerulare si manifesta con uno spettro di lesioni elementari morfologicamente diverse e
variamente combinate nelle diverse malattie.

Una condizione di nefropatia, generalmente, cosa comporta? Quali sono le MANIFESTAZIONI CLINICHE?

1. Il primo indice che si trova alterato è legato fondamentalmente ad ALTERAZIONI DEL TASSO DI
FILTRAZIONE GLOMERULARE che sono alla base di una gran parte delle nefropatie ed è legato al
fatto che l'azoto e la creatinina non possono passare nelle urine, questo fa sì che a livello del circolo
sistemico aumenti la concentrazione sia di azoto (i prodotti del metabolismo dell'urea) sia di
creatinina, quindi il primo segno è una condizione di iperazotemia e di ipercreatinemia. Questa
condizione di iperazotemia può essere legata sia a cause intrinseche, presenti a livello del rene, che
portano ad un alterato tasso di filtrazione glomerulare, però la si può osservare anche
successivamente a cause di tipo pre-renale, per esempio condizioni fondamentalmente di
ipoperfusione, quindi il danno non è a livello renale, arriva meno sangue al rene e quindi c'è una
minore filtrazione (è una condizione che si osserva dopo uno shock ipovolemico, un'insufficienza
cardiaca congestizia, una perdita massiva di sangue, oppure alterazioni della circolazione che si
possono osservare nella cirrosi, laddove la circolazione iperdinamica porta ad un rallentamento
della circolazione sistemica). Possono essere legate anche in seguito a cause post-renali, è chiaro
che cause renali comportano dei danni e quindi alterazioni del tasso di filtrazione glomerulare.
Questo è il caso in cui si ha un'ostruzione al flusso nelle vie urinarie basse, si ha un rallentamento
del flusso che può portare ad una ipoperfusione che comporta l'alterazione del tasso di filtrazione
glomerulare. Quando l'iperazotemia è elevata ed è associata anche ad altre alterazioni metaboliche
parliamo di una condizione che chiamiamo UREMIA, intendendo, quindi, un'iperazotemia associata
ad alterazioni a livello gastroenterico (gastroenterite uremica, cioè su base di danno renale), a
livello delle terminazioni nervose periferiche (neuropatia periferica) ed anche problemi a livello
cardiaco (pericardite fibrinosa uremica).
2. SINDROME NEFRITICA È una sindrome associata a nefropatie, in cui osserveremo nel paziente una
condizione di OLIGURIA (una riduzione del volume delle urine), la presenza nelle urine di globuli
rossi (EMATURIA di tipo macroscopico, nel senso che ad occhio nudo si vede la presenza di questi
globuli rossi nelle urine o microscopico, nel senso che è necessario fare le analisi delle urine per
osservare la presenza eccessiva di globuli rossi; spesso questi globuli rossi presenti nelle urine
hanno forme particolari e per questo diciamo che sono dismorfici), una PROTEINURIA lieve o
moderata, selettiva (la sindrome nefritica è legata ad un'alterazione della membrana basale
glomerulare, questo porta all'apertura di pori maggiori che lasciano passare le proteine e i globuli
rossi nel filtrato urinario, le proteine che passano sono, però, a basso peso molecolare, quindi
soprattutto l'albumina e la transferrina), L'AUMENTO DELLA PRESSIONE SISTEMICA, una
condizione di ipertensione. In genere la sindrome nefritica compare o successivamente ad una
glomerulonefrite post-infettiva (soprattutto infezioni da streptococco βemolitico) ad una forma di
glomerulonefrite che chiamiamo progressiva o in seguito a nefropatie legate ad un eccessivo
accumulo di Immunoglobuline A. Queste sono patologie che partono dal rene, oppure la sindrome
nefritica la osservate nella nefrite successiva al Lupus Eritematoso Sistemico (Nefrite lupica), o nella
nefropatia associata ai diabetici.

MECCANISMO PATOGENETICO - Il danno a livello della membrana basale glomerulare porta ad


un'alterazione della filtrazione, questo comporta:

 il passaggio di globuli rossi nelle urine (ematuria),


 proteinuria selettiva (il passaggio di proteine a basso peso molecolare),
 riduzione del volume delle urine (oliguria) e una
 condizione di iperazotemia.

Questo comporta anche una ridotta escrezione di sodio a livello delle cellule tubulari, e quindi una
ritenzione del sodio eccessiva essendo alterata la filtrazione;

il sodio richiama acqua a livello della circolazione per cui si ha un passaggio di liquidi dagli spazi extra
vascolari all'intero del circolo, quindi ci sarà un aumento del volume plasmatico in circolo, o meglio una
condizione di ipervolemia.

L'ipervolemia comporta un aumento della pressione idrostatica, quindi si osserverà un passaggio di liquidi
dai vasi verso gli spazi extra vascolari con la comparsa di edemi. In genere gli edemi sono, nella sindrome
nefritica, localizzati nei tessuti molli, ma per lo più associati a nefropatie o nella zona peri orbitale e,
soprattutto, quando sono più cospicui, nelle parti declivi del
corpo (cioè a livello dei piedi).

3. SINDROME NEFROSICA: In genere è legata al fatto


che c'è un danno a livello dei capillari che coinvolge
(poiché abbiamo detto che il tasso di filtrazione è
regolato dai capillari ma anche dalla membrana
basale glomerulare, e quindi dalle cellule epiteliali)
anche un'alterazione delle caratteristiche della
membrana basale glomerulare che risulta essere
regolata dalla carica anionica e dalle dimensioni. La
carica è dettata dalle caratteristiche dei componenti
della membrana basale glomerulare, laddove ci sono appunto dei proteoglicani polianionici come il
dermatansolfato, che è carico negativamente e conferisce alla membrana basale glomerulare la
carica negativa; invece la membrana di filtrazione, che costituisce la connessione tra due pedicelli, è
costituita da nefrina che è legata all'actina presente nei pedicelli e questo favorisce l'apertura e la
chiusura di questa membrana a seconda delle dimensioni.

Questa sindrome è caratterizzata da una grave proteinuria, che non è più selettiva, ma riguarda un numero
piuttosto elevato di proteine (>3,5 g/die); il passaggio di proteine nelle urine comporterà una riduzione
delle proteine in circolo (ipoalbuminemia), di solito i valori scendono al di sotto di 3 g/dL, anche in questo
caso osserveremo un edema, questa volta più severo, avremo un aumento dei lipidi in circolo (condizione
di iperlipidemia), aumentano i trigliceridi, aumentano le VLDL, aumentano le lipoprotrine in circolo e questo
aumento è accompagnato anche dal passaggio di questi lipidi nelle urine, per cui parleremo di lipiduria, in
genere si trovano ammassati nelle urine a formare dei corpi chiamati “corpi ovali”. La perdita di proteine
che regolano la coagulazione come, per esempio, l’antitrombina, che è un inibitore della trombina, quindi
della coagulazione, comporta una condizione di ipercoagulabilità per cui spesso è associata anche una
condizione di trombosi delle arterie renali. Inoltre questi pazienti sono più soggetti a processi infettivi
perché, oltre a perdere proteine che regolano la coagulazione, perdono anche immunoglobuline nelle
urine, quindi si riduce la loro capacità immunitaria e questo facilita l'insorgenza di infezioni.

La sindrome nefrosica conclamata la si può osservare in corso di particolari nefropatie come la Malattia a
lesioni minime o la Glomerulonefrite membranosa o una situazione che è la Glomerulosclerosi segmentaria
focale, che in genere è l’evoluzione di una glomerulonefrite che si è protratta nel tempo (è una forma
cronica che non riesce a far recuperare al rene la sua funzionalità).

MECCANISMO PATOGENETICO: L'alterata permeabilità glomerulare comporta una perdita delle cariche
negative della membrana basale glomerulare, con conseguente aumento della filtrazione di tutte le
proteine presenti nel plasma,quindi

PROTEINURIA ECCESSIVA, il che comporta:

1. vengono rilasciate una serie di Immunoglobuline e quindi da qui dipende la maggiore sensibilità ad
agenti infettivi,
2. si perdono alcune proteine di trasporto, per cui si ha una riduzione della vitamina D, dovuta sia al
fatto che c'è un danno renale e quindi c'è un'alterata attivazione della vit.D, sia (e soprattutto)
perchè si ha una perdita delle proteine di trasporto della vitamina D.
3. si ha una perdita delle proteine di trasporto degli ormoni tiroidei T3 e T4, portando ad una
condizione di ipotiroidismo.
4. la perdita di albumina fa sì che ci sia una condizione di ipoalbuminemia in circolo,

(ancora oggi non si sa bene la connessione fra questi eventi), però è stato verificato che
l'abbassamento della concentrazione di albumina in circolo incrementa a livello epatico la
sintesi di lipidi, ne altera il trasporto e ne riduce il catabolismo: tutto ciò comporterà
un'aumentata presenza di lipidi.

Chiaramente questi lipidi, essendo in eccesso, vengono secreti dal fegato in circolo,
provocando la condizione di iperlipoproteinemia ed essendo presenti in eccesso in circolo
passeranno nelle urine e quindi avremo le lipiduria e la presenza di ammassi di questi lipidi
nelle urine (corpi ovali).
L'altra conseguenza dell'ipoalbuminemia è l'abbassamento della pressione
colloide/osmotica/oncotica a livello del circolo, perché ci sono ovviamente meno proteine in
circolo quindi questo comporta un passaggio di liquidi dai vasi verso gli spazi extra vascolari,
cioè si ha una condizione questa volta di ipovolemia. La condizione di ipovolemia

incrementa il rilascio del sistema renina-Angiotensina-Aldosterone e Ormone antidiuretico


questi hanno la funzione di riassorbire il sodio e l'acqua, ma succede che un aumento del
riassorbimento di sodio e soprattutto di acqua va a variare la pressione idrostatica, in quanto
la causa a monte non viene eliminata (noi continuiamo a perdere le proteine), e quindi viene
sbilanciato sempre di più il rapporto tra pressione idrostatica e pressione colloido-osmotica
(le proteine si perdono e aumenta la pressione idrostatica) e quindi si avrà il passaggio
ulteriore di liquidi: in questo caso si avrà un edema più importante che riguarda sempre
quelle parti di cui parlavamo prima , quindi sarà più evidente a livello degli arti inferiori.

Quindi fra le manifestazioni cliniche abbiamo sindrome nefritica, sindrome nefrotica, e poi abbiamo quella
che oggi preferiamo indicare col termine Danno renale acuto che, fino a qualche tempo fa, indicavamo
come insufficienza renale acuta, o anche il Danno renale cronico.

4. DANNO RENALE ACUTO: è legato ad una alterazione eccessiva del tasso di filtrazione glomerulare,
quindi questo comporterà una condizione di oliguria o anuria nelle condizioni più gravi e la
ritenzione di tutti i prodotti di scarto che normalmente il rene elimina. In genere la condizione di
oliguria e anuria può essere legata a condizioni sia pre, che intra, che post renali.

In genere il danno renale acuto è legato ad una insufficienza


dei tubuli, quindi un evento ha determinato un danno anche a
livello dei tubuli e quindi si va incontro, oltre che ad alterazione
della filtrazione, anche ad un danno rilevante al livello
tubulare, tanto è vero che noi lo indichiamo con l'acronimo
AKI.

Esso può essere legato fondamentalmente a due cause: o

1. Eventi di natura ischemica: possono essere dovuti o ad


una trombosi che riduce la perfusione o ad una
coagulazione intravascolare disseminata (CID) oppure
una condizione di shock ipovolemico con ridotta
perfusione del rene;

2. Eventi di natura tossica: possono essere legate sia a


sostanze esogene con cui noi veniamo a contatto
(possono essere farmaci, come la gentamicina o la
tobramicina prese in eccesso), possono essere mezzi di contrasto usati nella diagnostica
radiologica, possono essere chemioterapici (come cisplatino), possono essere sostanze velenose
con le quali veniamo a contatto o per nostro volere o per incidenti (pensiamo a veleni come
l'arsenico o metalli pesanti), quindi possono essere sostanze tossiche che poi sono eliminate dal
rene o possono essere anche sostanze endogene prodotte in eccesso (quando abbiamo parlato
delle anemie emolitiche intravascolari abbiamo detto che ci può essere un'eccessiva presenza di
emoglobina e quindi di emoglobinuria, che può portare ad un danno renale in quanto qualsiasi
sostanza rilasciata nelle urine i tubuli tendono a riassorbirla e quindi questo può portare un danno
a livello renale).

Analizziamo prima la risposta ad una condizione di ischemia: il rene, quando non arriva sangue a
sufficienza, in seguito alla stimolazione di Angiotensina II, induce la vasocostrizione delle arteriole
efferenti, in questa maniera cerca di ridistribuire il circolo e mantenere il tasso di filtrazione
glomerulare pressoché normale; se, però, lo stimolo ipossico-ischemico persiste, la cellula risponde
con la glicolisi anaerobia che produce meno ATP, con conseguente alterazione delle pompe sodio-
potassio. Nel caso del rene questi canali che normalmente sono nella porzione baso-laterale delle
cellule tubulari, si portano sulla parte luminale: questo favorisce l'accumulo di sodio e attiva quello
che è un sistema di feedback tubulo-glomerulare che va ad accentuare la vasocostrizione, infatti
verrà rilasciata più endotelina e ci sarà la diminuzione del rilascio di prostacicline o di ossido nitrico,
che sono invece le molecole vaso dilatanti. La vasocostrizione indotta dall'aumentata
concentrazione di sodio che attiva i meccanismi di feedback tubulo glomerulare va ad accentuare
ulteriormente questa condizione.

La vasocostrizione però comporterà a lungo andare un danno a livello delle cellule tubulari, cosa
che il danno tossico (cioè la presenza di sostanze) induce direttamente. Si osserva che le cellule
tubulari si distaccano dalla membrana, si sfaldano e vanno a creare un'ostruzione nei tubuli, inoltre
le cellule tubulari richiamano cellule infiammatorie, espongono molecole di adesione e quindi
vanno ad attivare una risposta infamatoria interstiziale. L'ostruzione e la risposta infiammatoria
riducono il tasso di filtrazione glomerulare. Inoltre, anche se la filtrazione fosse normale, cioè se i
tubuli riuscissero a filtrare, la presenza di questa ostruzioni va ad incrementare un flusso
retrogrado, cioè il flusso delle urine non viene bloccato per cui questo comporta un'ulteriore
incremento della riduzione delle escrezioni urinarie, cioè viene ulteriormente esacerbato la
riduzione della formazione delle urine.

In genere, in un danno tubulare acuto, nel momento in cui cessa lo stimolo, cioè per esempio
quando la sostanza non viene somministrata o la circolazione viene ripristinata (dipende dall'entità
del rene che è stato colpito) il tessuto può andare incontro a rigenerazione, proliferazione: questo è
regolato da fattori di crescita come EGF o TGF, che stimolano la ricostituzione delle cellule tubulari.
È chiaro che questo varia da situazione a situazione, dipende dall'estensione del danno e dalla
situazione che ha determinato il danno acuto, quindi se volessimo definire le condizioni che
portano ad una situazione di oliguria/anuria, in seguito ad un danno renale acuto, possiamo dire
che:

-le cause pre-renali sono legate ad una diminuita perfusione renale, che comporta un
abbassamento del tasso di filtrazione glomerulare, a livello dei tubuli prossimali si avrà un
aumentato riassorbimento di sodio e di acqua, che è accompagnato dal rilascio di molecole come
l'aldosterone e l'ormone ADH, i quali poi estenderanno questo alterato assorbimento anche a
livello dei tubuli distali: condizione di ridotto passaggio di liquidi nelle urine;

-cause intra-renali: il danno tubulare con conseguente necrosi o apoptosi delle cellule tubulari
determina lo sfaldamento delle cellule: l'ostruzione ad opera di queste cellule a livello dei tubuli
causa l'aumento della pressione intra tubulare, e questo va a determinare anche un reflusso
retrogrado che porta ad una diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare e una condizione di
oliguria;

-le cause post-renali: sono legate ad ostruzione quindi rarissimamente interessano entrambi i reni,
però possono essere un'ostruzione a livello della prostata, della vescica e così via che esercita una
pressione a livello intra luminale, che comporta l'attivazione di una risposta infiammatoria e un
danno a livello delle cellule vascolari, e questo può determinare vasocostrizione renale, ridotta
irrorazione o perfusione a livello della midollare e questa ridotta perfusione, con i meccanismi che
abbiamo visto prima , può indurre un danno tubulare, concorrendo (sia la risposta infiammatoria
con formazione di edema che il danno tubulare) nel determinare la riduzione del volume delle
urine.
5. DANNO RENALE CRONICO: In genere è necessario che la funzionalità del rene scenda a valori inferiori al
25% perché ci siano le manifestazioni cliniche del danno renale. Quando questo è già evidente,da acuto,
evolve in un danno cronico. Lo osserviamo se il tasso di filtrazione glomerulare scende a valori di almeno 60
mL/minuto su 1,73 m2 e questi valori persistono per tempi lunghi di almeno tre mesi. Abbiamo detto che
questa condizione di danno renale cronico è associato ad una condizione di uremia perché accanto
all'iperazotemia compaiono alterazioni metaboliche e quindi compaiono quelle problematiche anche a
livello del sistema gastrointestinale, a livello delle innervazione periferica o a livello cardiaco.

MECCANISMO PATOGENETICO: responsabile della cronicizzazione di una condizione patologica a livello


renale.

Gli eventi di danno renale che possono essere un danno renale tossico o condizione di ischemia che
comportano la perdita di alcuni nefroni: secondo l'ipotesi del nefrone intatto, nel momento in cui è
danneggiato il nefrone, i nefroni che non sono stati coinvolti nell'insulto dannoso, rispondono
incrementando la loro funzionalità, quindi andando incontro ad un'ipertrofia funzionale, quindi
aumentando le loro capacità di filtrazione, di riassorbimento, di secrezione.

La perdita di funzionalità di alcuni nefroni comporta innanzitutto il rilascio di Angiotensina di tipo II, che,
data la perdita di funzionalità di alcuni nefroni, con l'aumento della funzionalità dei nefroni intatti, potrà
indurre una condizione di ipertensione intraglomerulare.

L'aumento della pressione a livello intra glomerulare comporta un aumento delle capacità di filtrazione e
permeabilità (è una risposta dovuta al fatto che sono meno nefroni a funzionare), questa aumentata
capacità di filtrazione, però, può determinare un aumento di rilascio di proteine nelle urine (proteinuria).
Quando le proteine passano nelle urine, le cellule tubulari tendono a riassorbire queste proteine però,
come vedremo, la proteinuria esercita sulle cellule tubulari un'azione pro-infiammatoria, per cui a livello dei
tubuli che stanno espletando la loro funzione può essere avviata una risposta infiammatoria che
cronicizzando può evolvere in fibrosi; inoltre l'Angiotensina II, che è aumentata, può espletare a sua volta
direttamente un'azione pro-infiammatoria stimolando il rilascio di citochine e quindi di tutte quelle
molecole pro-infiammatorie.

Quindi si ha la perdita di nefroni, aumenta la funzionalità nei nefroni intatti, ma questi possono andare
incontro a processi infiammatori. Questi processi infiammatorio fibrotici esitano nella formazioni di
cicatrici: il processo fibrotico favorirà quindi la perdita ulteriore di altri nefroni, oltre al fatto che potrà
portare ad un aumento della pressione a livello sistemico che andrà ulteriormente ad agire sulla pressione
intra glomerulare.

Si crea, quindi, un circolo vizioso e queste purtroppo sono situazioni di non ritorno, tanto che noi a questo
punto non riusciamo a ripristinare la normale funzionalità del rene e quindi il paziente va incontro a DIALISI.

Questa si contrappone alla complessità della diagnosi istologica: abbiamo una moderna classificazione delle
malattie: decine di forme diverse, grazie allo studio bioptico, ma anche allo studio di genetica, proteomica e
altre tecniche.

1. MALATTIE RENALI SENZA CAUSA NOTA;


2. ASSOCIATE AD INFEZIONI;
3. NELLE MALATTIE SISTEMICHE: Amiloidosi, sindrome di Goodpasture, crioglobuline, lupus, mieloma;
4. ASSOCIATE AD INSUFFICIENZE D’ORGANO: cirrosi, diabete;
5. ASSOCIATE A EFFETTI TOSSICI: farmaci, eroina, metalli pesanti, agenti immunosoppressori,
antineoplastici;
6. MALATTIE METABOLICHE: diabete, Glicogenosi, sindrome di Fabry;
7. MALATTIE CONGENITE: sindrome di Alport, Nai Patella, Malattia di Rogers, Ematuria familiare
benigna;
8. GRAVIDANZA: pre-eclampsie, eclampsie;
9. TRAPIANTO DI RENE (ancora oggi è l’organo più trapiantato in assoluto).

Gli immunocomplessi circolanti sono tanti: solo quelli, però, con determinate dimensioni e caratteristiche
potranno dare la patologia:

- se sono di grandi dimensioni: non sono un problema, perché vengono fagocitati dal sistema
macrofagico: non sono in grado di attraversare la barriera di filtrazione. In questo caso abbiamo un
eccesso immunitario;
- se sono troppo piccoli: non tendono a depositarsi, questi generalmente in eccesso di antigene;
- c’è un rapporto stechiometrico tra antigene e anticorpo: sono immunocomplessi di medie
dimensioni e questi purtroppo tendono a depositarsi: si depositato in varie strutture anatomiche
del glomerulo: avremo depositi che vanno studiati con microscopia elettronica e
immunofluorescenza. Bisogna studiare DOVE sono situati: si possono situare sotto l’endotelio: sono
i famosi depositi SOTTO-ENDOTELIALI, nella membrana basale sono gli INTRAMEMBRANOSI, ma
anche sotto l’epitelio, sono i SOTTO-EPITELIALI, oppure nel mesangio, e sono i DEPOSITI
MESANGIALI. La localizzazione in queste sedi diverse dipende principalmente dalla CARICA
ELETTRICA e dalla STRUTTURA TRIDIMENSIONALE, ma anche dalla risposta dell’immunità cellulare
(linf t).

Gli immunocomplessi a loro volta attivano MECCANISMI PATOGENETICI SECONDARI: attivano il


COMPLEMENTO, che significa aumento della permeabilità, chemiotassi dei neutrofili, aumento delle
ammine vasoattive. Inoltre, attivano il SISTEMA DELLA COAGULAZIONE: ne deriverà maggiore possibilità di
trombosi ed embolia.

Gli immunocomplessi inducono anche una RISPOSTA CELLULARE, sempre per fattori chemiotattici delle
cellule del corpo del glomerulo: cellule endoteliali, o epiteliali, o mesangiali, altre forme di tutte quante.

Inoltre, possiamo trovare nell’glomerulo elementi che di solito non osserviamo, perché richiamati dal
circolo sistemico: un granuloma di granulociti neutrofili, piastrine, linfociti, monociti.

Viene attivata L’IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA oltre alla umorale.

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-INFETTIVA (POST STREPTOCOCCICA)

- EMATURIA, ecco l’importanza del dato anamnestico, dopo lo studio patologico.

La patogenesi è dovuta A IMMUNOCOMPLESSI CIRCOLANTI.

Morfologicamente, fatta la biopsia evidenziamo:

- il lume del capillare è RISTRETTO, parzialmente chiuso: c’è una ENDOTELIOSI, una proliferazione di
cellule endoteliali
- PROLIFERAZIONe delle cellule mesangiali, soprattutto nella fase tardiva.
- ALTRI ELEMENTI CELLULARI (che normalmente non riscontriamo) come ad esempio granulociti
neutrofili.

Correlando questi elementi, che vediamo col microscopio ottico, non riusciremmo comunque ad etichettare
questa malattia, perché ci manca ancora qualcosa, ed è lo STUDIO DEI COMPLESSI: ecco l’importanza
dell’immunofluorescenza per vedere di che cosa sono fatti questi complessi (ad esempio Igg), oltre allo
STUDIO DI MICROSCOPIA ELETTRONICA, per vedere dove stanno, infatti questi depositi sono molto tipici
ed esclusivi:

Gli HUMPS: depositi sotto epiteliali, cosiddetti A GOBBA DI CAMMELLO. Quando fate l’immunofluorescenza
avrete un tipico ASPETTO A CIELO STELLATO: sono dei depositi granulari di dimensioni piuttosto
significative. L’immunofluorescenza non ha un’alta definizione: dove sono presenti i depositi lo possiamo
vede solo con il microscopio elettronico.

Questo è il quadro tipico della fase iniziale della malattia (entro il mese), poi tende ad evolvere e si
modifica: a seguito viene sostituito a un danno subacuto-cronico.

In generale, però, l’evoluzione di questa malattia è buona: con risoluzione della patologia nel momento in
cui non ci sono più antigeni e anticorpi circolanti. Qualche volta persiste, e andremo in contro a
insufficienza renale cronica.

La forma più tipica del bambino, guarisce nel 90 per cento dei casi; se è nell’adulto, la prognosi è più
severa: il 30 per cento va incontro a insufficienza renale cronica

Immagine al microscopio di una mesangio-capillare, tricromica: notiamo che il glomerulo è IPER-


CELLULARE, ci sono troppe cellule, ipernucleosi, e queste cellule fanno sì che LE ANSE GLOMERULARI
SIANO CHIUSE: cellule
endoteliali, celule
mesangiali, granulociti
neutrofili: il glomerulo
appare affollato.

Microscopio elettronico:
depositi sotto epiteliali.
(A:glomerulo normale, B:
tricromica, C: m. Elettronica, D:
depositi Granulari in
immunofluorescenza)

Una parte di queste si può


complicare con la

FORMA EXTRACAPILLARE o GLOMERULOPATIA CRESCENTICA (RAPIDAMENTE PROGRESSIVA)

Sono proliferazioni cellulari, inizialmente sono cellule che proliferano, poi si passa dalla fase cellulare alla
fase fibro-cellulare, per poi arrivare alla SEMILUNA FIBROSA della fase terminale: avremo sclerosi del
glomerulo e successivamente insufficienza renale.

Questa malattia ha una prognosi molto


più grave: il glomerulo è COMPRESSO,
SCHIACCIATO da una proliferazione,
che parte dalla capsula del Bowmann,
più precisamente dai PODOCITI
PARIETALI, che normalmente formano
un unico strato di cellule piatte: qui
proliferano e proliferando
comprimono, con quasi un danno
meccanico, l’ansa capillare. Queste cellule epiteliali proliferanti sono di origine mesenchimale e a un certo
punto si trasformano in FIBROBLASTI producendo tessuto fibroso: la semiluna da semiluna epiteliale
diviene SEMILUNA FIBROSA: avremo la totale OMOGENEIZZAZIONE SCLERO-IALINA DEL GLOMERULO.

Esempio: capsula sottile del Bowman, di norma c’è una sola fila di cellule: proliferano, con fibrina, si forma
questa struttura semilunare che comprime il glomerulo.

È una malattia grave, ci sono tanti sottotipi:

- La forma da anticorpi anti-membrana basale: come nella GRANULOMATOSI DI WEGENER, con una
antigenicità diffusa che poi provoca l’arrivo di anticorpi. In altre situazioni ci sono degli anticorpi
rivolti contro la PORZIONE NON COLLAGENICA, quella che noi chiamiamo NC1 della catena alfa 3
del collagene di tipo IV. Quando abbiamo parlato della struttura della membrana basale
glomerulare abbiamo ricordato che qui sono presenti dei monomeri di collagene di tipo IV che si
assemblano in protomeri che presentano una classica struttura a tripla elica, per cui ci può essere il
monomero di tipo I che si lega al tipo II e così via a seconda delle situazioni. La porzione di questa
tripla elica non collagenica viene indicata con l'acronimo NC1 che sta per non collagenico. In questi
casi gli anticorpi si vengono a formare contro questa porzione del collagene che costituisce la
membrana basale glomerulare. Questo collagene è presente in altri distretti per cui oltre alle
reazioni che noi osserveremo a livello renale avremo anche, per esempio, delle reazioni a livello
degli alveoli polmonari; la presenza di questi anticorpi a livello polmonare porterà a una lesione
degli alveoli con conseguenti problemi anche a livello polmonare, sindrome che noi indichiamo con
il nome di sindrome di Goodpasture, che può essere associata alla glomerulonefrite rapidamente
progressiva. Le cause scatenanti non le conosciamo, sappiamo solamente che quando andiamo a
fare una biopsia renale gli anticorpi si dispongono a livello sub-endoteliale, quindi a ridosso
dell'endotelio e della membrana basale glomerulare. Questa disposizione è lineare per cui noi
osserveremo una possibilità alla fluorescenza lungo tutto l'arco della membrana basale
glomerulare, si dispongono in maniera lineare sulla membrana basale. Quindi, non avremo una
deposizione granulare, ma avremo una deposizione lineare dei complessi immuni;

- La forma da immunocomplessi in situ, circolanti: in questo caso è l’aggravamento di una post-


streptococcica;
- la forma pauci-immune (non immune) senza depositi, in cui i pz sono ANCA positivi, ci sono
semilune, l’evoluzione è progressiva, con insufficienza renale in pochi mesi.

In generale, pertanto, è tipica da malattie (goodpasture, post-infettiva, o malattia di BERGER) che vanno
male, perché si complicano con questa formazione: accanto alla evoluzione non benigna della malattia
iniziale avranno questa evoluzione che complica il quadro di base.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANO PROLIFERATIVA

Abbiamo Tre tipologie:

TIPO 1: sempre nei giovani: possono essere idiopatiche o secondarie (a infezioni: endocarditi, ascessi,
malaria, oppure a LUPUS o CRIOGLOBULINEMIE, con immunoglobuline anomale che precipitano per
minime variazioni di temperatura) Sono caratterizzate: si chiamano membrano proliferative perché c’è un
danno e ispessimento delle membrane basali e compaiono immagini tipiche cosiddette A DOPPIO
CONTORNO O A BINARIO, ovvero c’è una sorta di replicazione della membrana basale. E poi,
PROLIFERATIVA, perché c’è una proliferazione di tipo misto: endoteliali, mesangiali, endoteliali.

L’aspetto tipico è la re-duplicazione della m. basale, con il doppio binario, associato ai DEPOSITI( di tutti i
tipi igG, IgM, IgA, ma anche frazioni del complemento: sono piuttosto grossolani e sono solamente SOTTO-
ENDOTELIALI, e anche mesangiali.
La diagnosi si dà con immunofluorescenza e m.
elettronico a trasmissione. È grave, molto seria, con
decorso evolutivo.

Cogliamo sempre l’ipercellularità, le anse capillari sono


ristrette, o chiuse, assenti, oppure non si vedono. Il
complesso del glomerulo ha un aspetto LOBULATO: la
proliferazione del mesangio ne dà l’aspetto pieno.

Il doppio-contorno, abbiamo la m. basale usuale, poi


interposizione di citoplasma di cellule mesangiali, e poi di
nuovo membrana basale (doppio contorno, tipico di
queste malattie). Le cellule mesangiali proliferanti si
andranno a interporre tra il lume e le cellule epiteliali,
andando a finire per chiudere l’Ansa capillare
producendo una strozzature dell’ansa.
Successivamente, per l’attività fibrillogenica del
mesangio, si avrà un irrigidimento delle anse con formazione di tessuto connettivo che le strozza e porta
alla loro distruzione.

Quando parliamo di depositi, alcuni possono essere molto


volumoni, sia mesangiali che sotto-endoteliali. Il materiale a-
strutturato, apparentemente granulare, che forma queste grosse
masse.

TIPO 2: è chiamata A DEPOSITI DENSI: in effetti si vedono questi


grossolani depositi, sono nastriformi che vanno a riempire la
membrana basale glomerulare, con guadagno della porzione
interstiziale tra i capillari e l’epitelio. Se fate immunofluorescenza
abbiamo una positività per il C3, solo per quello, è quindi molto
particolare: oggi si parla meglio di questa C3 nefropaty, perché ci
sono diversi sottotipi.

TIPO 3: forma mista rara

MALATTIA DI BERGER, MALATTIA A DEPOSITI MESANGIALI

Può essere la FORMA CLASSICA, di iga; oppure di igg, più rara.

Anche questa può essere idiopatica, con la presenza spontanea di queste immunoglobuline, definite dai
fattori genetici BW35, BR4, , che inducono la produzione di IgA particolarmente labilie con forte capacità di
depositarsi. Può associarsi a malattie extrarenali: celiachia, psoriasi, epatopatia eccetera.

Generalmente si presenta con una sindrome NEFROSICA, che però ha un mantenimento costante, solo
quando il mesangio diventa fibroso si va incontro a Insufficienza Renale Cronica, ma avviene dopo una
lunga evoluzione.

Si possono avere gli immunocomplessi di Iga, che sono nefrolesivi e stanno nel mesangio. Si ha
proliferazione e sclerosi del mesangio. Avremo micro o macro-ematuria: la clinica è sempre uguale, o c’è
sangue o proteine: non capirete mai la patologia.

La prognosi è favorevole: sono poche le forme che vanno


male. Importante è stare attenti quando si studia il
mesangio, notare l’elemento caratteristico, cioè i depositi
mesangiali, ESCLUSIVI DEL MESANGIO (abbiamo qualcosa
nella m. Basale ma soprattutto sono lì), e anche nell’area chiamata anche PARA-MESANGIO, ma soprattutto
nell’asse del mesangio.

Vedremo dunque che l’ansa capillare è LIBERA: endotelio con fenestrature, membrana basale normale,
pedicelli normali.

Nel mesangio invece c’è la presenza di questi depositi, le anse sembra come se siano ancorate, molto più
rigide, non sono distribuite in maniera casuale. Spesso sono forme FOCALI E SEGMENTALI, quindi non
coinvolge tuti i glomeruli e tutte le parti dei glomeruli.