Anatomia Patologica Catedra b (1parte y 2 Parte) Def

COMISIÓN DE APUNTES 2014-2020
ANATOMÍA PATOLÓGICA
(B/C)
CURSO 2016 - 2017

Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología de los vasos sanguíneos 1
TEMA 1. PATOLOGÍA DE LOS VASOS

SANGUÍNEOS.
VASCULITIS
La vasculitis es la inflamación de la pared de los vasos. Vamos a hablar de patología inflamatoria de los vasos
localizados en cualquier órgano, por lo que va a tener manifestaciones clínicas muy variables, aunque los
síntomas suelen mezclarse o superponerse, con evoluciones lentas, lo que dificulta su clasificación (síndrome
de superposición).
Las manifestaciones de las vasculitis pueden ser locales (derivados de isquemia, dependiendo del vaso
afectado) o síntomas constitucionales (de malestar general, fiebre, artralgias, mialgias…).
Una manifestación típica de las vasculitis en histopatología es la necrosis fibrinoide (no en todas, pero es
muy común).
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN
El mecanismo de producción puede ser la presencia de microorganismos (infeccioso), con invasión directa
de la pared de los vasos causando lesión endotelial, lo cual guarda relación con la génesis del shock séptico.
Los endotelios también pueden verse dañados por fenómenos inmunes, mediante:
- Complejos inmunes (Reactantes inmunes y complemento en vasos y suero de pacientes con
vasculitis, hipersensibilidad a fármacos: depósitos vasculares de complejos inmunes, infecciones
víricas: inmunocomplejos en suero y lesiones vasculares).
- Anticuerpos contra células endoteliales (LES, Kawasaki).
- Anticuerpos anti-citoplasma de PMN (c-ANCA o PR3, p-ANCA o MPO).
Mecanismos inmunes
VASCULITIS ASOCIADA A COMPLEJOS INMUNES
 AUTOINMUNIDAD (Ac contra células endoteliales):
Si hablamos de autoinmunidad, la enfermedad típica es el Lupus (LES). En ocasiones no conocemos el

antígeno, y en muchos casos no se detecta el lupus (pauci-inmunes), pero los pacientes tienen el mismo
cuadro de respuesta inmune (aunque no seamos capaces de identificar el antígeno, suponemos que lo
hay). Podemos detectar los complejos antígeno-anticuerpo en suero, in situ, depositados en el
endotelio… Pero no sabemos dónde se forman.
Otro ejemplo sería una enfermedad llamada Kawasaki.

 HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS:
En la hipersensibilidad a drogas también vamos a encontrar los mismos mecanismos, algunos fármacos
van a actuar como proteínas desencadenantes de la respuesta antígeno-anticuerpo o van a servir como
haptenos y van a ligarse a otras proteínas desencadenando respuesta por depósitos vasculares de
inmunocomplejos (en este caso sí que se pueden demostrar).
 SECUNDARIA A INFECCIONES: no ocurre por el daño directo de los patógenos al endotelio sino
porque se forman de nuevo inmunocomplejos Ag-Ac que dañan ese endotelio. Fundamentalmente
son infecciones víricas con inmunocomplejos en suero y lesiones vasculares.
 ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE PMN
Es un grupo heterogéneo de anticuerpos contra diferentes componentes celulares,

fundamentalmente enzimas.
Hay dos tipos de anticuerpos anti-neutrófilos (ANCA), pero actualmente se nombra por la proteína
contra la cual se dirigen, que son la PR3-ANCA (c-ANCA) y MPO-ANCA (p-ANCA).
o PR3-ANCA (c-ANCA): Los PR3 son gránulos de los neutrófilos homólogos a péptidos
bacterianos  Produce poliangeítis microscópica (vasculitis sistémica, inflamatoria y
necrotizante, que afecta predominantemente a los vasos pequeños en múltiples órganos).
o p-ANCA: MPO  Produce poliangeítis microscópica y Churg-Strauss. (Su expresión va a ser

inducida por fármacos)
¿Cómo se producen estos anticuerpos? Estas proteínas homólogas están presentes en nuestro organismo y
cuando actúa un fármaco o al darse algunas infecciones, en algunos pacientes se producen anticuerpos
contra esos antígenos propios. A lo mejor inicialmente no pasa nada, pero se puede llegar a producir una
nueva expresión de esos anticuerpos por algún proceso inflamatorio. El paciente se ha sensibilizado y cuando
se expresen esas proteínas puede llegarse a producir una respuesta inflamatoria, produciendo una
inflamación en los vasos sanguíneos, dañando el endotelio (se produce lesión vascular).
TIPOS DE VASCULITIS
Las vamos a clasificar dependiendo del tipo de vaso al que van a afectar, desde los vasos más grandes,
incluyendo la aorta, hasta los vasos más pequeños, incluyendo capilares. También vamos a diferenciar
territorio arterial de territorio venoso. Se va a diagnosticar por datos clínicos, histológicos o serológicos.
Arteritis de células gigantes (de la temporal) o enfermedad de Horton

Enfermedad de Horton es un nombre más adecuado ya que en esta enfermedad no necesitamos ni la
afectación de la arteria temporal ni de la presencia de células gigantes. Aun así, no se puede negar que la
arteria temporal sea de las más afectadas o que morfológicamente solamos ver células gigantes.
- Definición: Inflamación aguda con tendencia a la cronicidad, granulomatosa, que afecta a arterias de
calibre grande a pequeño, y con un trofismo particular por la arteria temporal superficial (como
decíamos, no es la única pero sí la más frecuente).
- Topografía: Se caracteriza fundamentalmente por darse en la arteria temporal superficial aunque

puede afectar a cualquier arteria, como oftálmica, vertebral o aorta
- Patogenia: Se sabe que ocurre mediante una reacción inmunológica pero no se conoce el Ag, aunque
se habla que posiblemente sea la elastina. Esta reacción cursa con activación de citoquinas (TNF),
anticuerpos anti-endotelio y anti-músculo liso. Es una respuesta mediada por células T de carácter
granulomatoso, asociado a HLD-DR clase II, y responde al tratamiento con corticoides.
- Clínica: Suele darse en sujetos de edad media-avanzada (aproximadamente >50 años) y

característicamente afecta a la temporal. Como en todas las vasculitis encontraremos dos tipos de
síntomas:
o Síntomas constitucionales (fiebre, anorexia o pérdida de peso, cansancio)
o Síntomas locales con dolor facial o cefalea a lo largo del curso de la arteria y alteraciones
visuales en el 50% de los casos ya que la arteria oftálmica también se ve afectada en la
mayor parte de los casos. (diplopia o pérdida de la visión).
Normalmente veremos lesiones ulceradas, con costra porque se isquemian. En las imágenes
vemos una lesión ulcerada debido a una isquemia.
Se toma una biopsia de una arteritis (arteria temporal), la cual tiene que ser grande porque la enfermedad es
segmentaria (sólo en algunas zonas está presente), preferentemente de 1 cm de longitud, cortado en 100
trozos. (Hay que hacer muchas secciones seriadas en diferentes niveles para tener representación de todo el
segmento que se ha biopsiado y hacer un buen diagnóstico).
Es bastante característica la inflamación del vaso sanguíneo, con linfocitos, células gigantes, y otras células
inflamatorias menos relevantes como neutrófilos. Puede trombosarse o no dependiendo de las capas
afectadas de la pared.
Imagen de abajo a la derecha: Hay destrucción de fibras elásticas interna y externa. Vemos las células gigante
(esquina inferior izquierda), las que les dan nombre a la enfermedad.
Una enfermedad similar: arteritis de Takayasu o enfermedad sin pulso

La arteritis de Takayasu es una vasculitis granulomatosa de arterias de mediano y gran calibre, aunque se
desplaza más a las de gran calibre, donde la aorta tiene un papel importante. Es bastante rara y suele
presentarse en mujeres < 40 años.
Presenta un carácter autoinmune y con distribución universal (HLA: A24, B52, DR2 en japoneses).
También se conoce como enfermedad sin pulso porque, a veces, detectar pulso en los miembros superiores
es difícil debido a la afectación de los troncos supraaórticos.
Existe una importante superposición clínica e histológica con la arteritis de células gigantes, hasta el punto
de que algunos autores han aconsejado simplemente hacer una diferencia por edad:
- En <50 años  Takayasu
- En >50 años → Arteritis de células gigantes.
(La afectación de la aorta y troncos supraaórticos es más común en esta enfermedad, y la afectación
de arterias más pequeñas es más común en la enfermedad de Horton).
CLÍNICA
Los síntomas iniciales suelen ser inespecíficos, incluyendo astenia, pérdida de peso y fiebre. Con la
progresión, los síntomas vasculares aparecen y dominan el cuadro. Estos incluyen la reducción de la presión
arterial y pulsos más débiles en las extremidades superiores, con frialdad y adormecimiento de los dedos;
alteraciones oculares, incluyendo defectos visuales, hemorragias retinianas y ceguera total, y déficits
neurológicos. La afectación de la aorta más distal puede dar lugar a la claudicación de las piernas; la
afectación de la arteria pulmonar produce hipertensión pulmonar.
La evolución es muy variable. En algunas personas existe una progresión rápida, pero otras logran un
estadio quiescente en 1 a 2 años (estabilización), lo que permite una supervivencia prolongada aunque a
veces con déficits visuales o neurológicos.
ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA ARTERITIS DE TAKAYASU.
Presenta, normalmente, una afectación del cayado aórtico:
- 1/2 arterias pulmonares
- 1/3 ramas de la aorta
- A veces afecta a las coronarias y las renales
ASPECTO MACROSCÓPICO
- Engrosamiento irregular de la
pared
- Estenosis de orígenes de ramas

arteriales
HISTOPATOLOGÍA
- Inflamación de la adventicia o la
media
- Inflamación gigantocelular con

necrosis
- Tiene tendencia a la cicatrización
(ES PRÁCTICAMENTE INDISTINGUIBLE DE LA OTRA ARTERITIS)
Arteritis de Takayasu. A, cayado de la aorta que muestra una estenosis de la arteria braquiocefálica, carótida
y subclavia (flechas). B, fotografía macroscópica de dos secciones transversales de la arteria carótida interna
del paciente de A, que muestra un marcado engrosamiento de la íntima con una mínima luz residual. C, visión
histológica de una arteritis de Takayasu activa, que ilustra la destrucción y la fibrosis de la media arterial y un
infiltrado inflamatorio mononuclear, incluyendo células gigantes. Imagen D: Se ve la gran tendencia a
cicatrizar y engrosamiento de la aorta adventicia (color amarillento).
Poliarteritis nudosa (PAN)

Es una vasculitis sistémica que afecta exclusivamente al territorio arterial. Las arterias afectadas son arterias
musculares de pequeño calibre (no afecta a arteriolas, capilares ni vénulas) y NO tiene afectación pulmonar:
a. Vasos renales
b. Otros: corazón, hígado y tracto gastrointestinal

Se caracteriza por la gran frecuencia de afectación renal acompañada de otros órganos y por la NO
afectación pulmonar.
Enfermedad amplia y heterogénea, donde hay diferentes tipos: no se sabe si es una enfermedad única con
manifestaciones distintas. Estos supuestos tipos serían: la clásica y la asociada a hepatopatía crónica. Otro
tipo podría ser la PAN cutánea, que en este caso puede afectar a vasos de menor calibre (vénulas), con lo que
rompería con las características básicas de la PAN.
Lesiones en diversos momentos evolutivos
- Topografía:
o Segmentaria (afecta a una parte de la circunferencia del vaso).
o Tiene preferencia por las bifurcaciones arteriales.
CLÍNICA
Suele darse en adultos jóvenes pero no exclusivamente, existe la PAN infantil y también se da en sujetos de
edad más avanzada.
En un porcentaje importante (el 30%) se pueden detectar Antígenos del virus B de la hepatitis en suero,
pero no sabemos si estos pacientes tienen un curso de la enfermedad diferente. Hay distintos momentos
evolutivos desde el punto de vista morfológico, unas lesiones son crónicas, otras agudas, otras con
trombosis.
Puede tener un curso agudo, subagudo o crónico y es característicamente intermitente.
Presenta síntomas variados y desconcertantes:
- Pérdida de peso con fiebre
- HTA
- Dolor abdominal y melena
- Neuritis periférica (motora)
- Dolores musculares difusos
- Afectación renal: crítica  marca el pronóstico de la enfermedad, pudiendo la afectación grave terminar
en diálisis.
Las consecuencias de las lesiones son principalmente:
o Dilatación aneurismática/rotura
o Alteración de la perfusión
 Ulceración
 Infarto
 Atrofia isquémica
 Hemorragias
 ¿Dónde la biopsiamos con mucha frecuencia? En la piel si tiene afectaciones cutáneas. Si no las
tiene, probablemente iremos al riñón, ya que es el órgano más frecuentemente afectado y que
marca el pronóstico.
 ¿Podemos diagnosticarla en tubo digestivo, en una biopsia endoscópica? Este paciente tiene
melenas y dolor abdominal, así que se le hace una colonoscopia, se ven unas úlceras  al biopsiar
llegamos hasta la submucosa, raramente a la muscular, así que no, ya que los vasos afectados son
más profundos.
Imágenes izquierdas: Se ven arterias afectadas en territorio profundo. Son vasos gruesos no superficiales, en
la profundidad del tejido celular subcutáneo o sumergidos en él. Se ven vasos bifurcados en forma de Y con
necrosis fibrinoide (recuerda a la fibrina; rosa).
Imágenes derechas: Vaso inflamado con la pared llena de células inmunitarias  la consecuencia directa de
la inflamación de la pared arterial es la trombosis debido al daño endotelial, que se manifiesta como úlceras
en la piel.
Relacionada con ella: enfermedad de Kawasaki.

Enfermedad febril infantil (el 80% ocurre antes de los 4 años) y autolimitada, cuya patogenia es
desconocida. Lo relacionamos con daños por parte de los linfocitos T y macrófagos a los vasos. Es una
enfermedad rara.
Afecta sobre todo a arterias coronarias, no somos capaces de separarlas morfológicamente de la PAN pero
en la enfermedad de Kawasaki tienen un cuadro típico que es el síndrome linfo-muco-cutáneo. Este
síndrome incluye eritemas en la mucosa oral y conjuntival y descamaciones palmo-plantares, además de
linfoadenopatía cervical. Además, la PAN la vamos a ver en clínica, Kawasaki no.
En un 30% de los pacientes encontramos vasculitis coronaria con sus consecuencias (arteritis, ectasia:
dilatación de una estructura tubular , aneurismas, trombosis o rotura; infarto de miocardio y muerte súbita,
etc.).
Poliangeítis microscópica (vasculitis por hipersensibilidad o

leucocitoclástica)
Se denomina así porque hace referencia a la afectación de vasos de muy pequeño calibre en territorios muy
extensos. También se llama “vasculitis por hipersensibilidad“ porque es la causa más común de este tipo de
vasculitis (especialmente a fármacos). El término “leucocitoclástica“ hace referencia a un fenómeno de
fragmentación de los neutrófilos en zonas de inflamación, con formación de estructuras de cariorrexis.
Es un tipo de vasculitis necrotizante que afecta principalmente a arteriolas, capilares y vénulas.
Se ven afectados vasos de muy pequeño calibre en un territorio muy extenso.
- En contraste con la PAN, la poliangeítis microscópica presenta:
o Afectación pulmonar
o Todas las lesiones tienen la misma antigüedad
o Glomerulonefritis necrotizante
o Distribución difusa
 ¿Por qué la PAN no produce glomérulonefritis necrotizante? Porque produce una lesión más extensa,
debido a la topografía del vaso, y además no afecta a los glomérulos porque son otro tipo de vasos
(distinta morfología).
No es una enfermedad en sí, sino un cuadro reactivo con etiologías múltiples, un síndrome más bien.
Muchas enfermedades diferentes van a producir esta manifestación. No se observan inmunoglobulinas, o
éstas son muy escasas, en la mayor parte de las lesiones (pauciinmune). El diagnóstico no lo va a dar a la
histología, sino la exploración del paciente
La causa desencadenante es una reacción inmunológica frente a Ag tumorales, presentes en tratamientos

con fármacos, algunas proteínas heterólogas, microorganismos, y en algunos pacientes con PAN (por ello
decimos que se superponen).
No haremos un diagnostico etiológico, pero sí morfológico.
CLÍNICA
Dependiendo del lecho vascular afectado, las principales características clínicas incluyen:
- Hemoptisis
- Artralgias, dolor y debilidad muscular
- Hematuria y proteinuria
- Alteración renal y pulmonar
El 70% de los pacientes hay presencia de p-ANCA y provoca un cuadro no muy grande: ej. el paciente empezó
a tomar unos fármacos inmunorreactivos, se le retira dicho fármaco o curamos una determinada infección y
las lesiones desaparecen. Esto no sucede en las otras (PAN, arteritis de la temporal)  En general los sujetos
tienen buena respuesta a la retirada del estímulo.
También se ve asociada a otras enfermedades como:
o Púrpura de Schönlein-Henoch (enfermedad de etiología desconocida y patogenia autoinmune.

Corresponde al grupo de las vasculitis leucocitoclásticas, se caracteriza por la inflamación de
vasos de pequeño calibre y las frecuentes manifestaciones cutáneas que presenta).
o Crioglobulinemia mixta esencial
o Asociada a conectivopatías o neoplasias
La afectación cutánea, en forma de hemorragias, es muy común y fácil de biopsiar. Estas hemorragias se
denominan petequias o púrpuras y las biopsiamos superficialmente porque los vasos están en la dermis
papilar.
Imágenes izda.: Necrosis fibrinoide característica de las vasculitis. Imágenes dcha.: Con inmunofluorescencia
directa vemos los depósitos de inmunoglobulinas (Igs). Se ven los vasos rodeados de una capa más
fluorescente.
*La inmunofluorescencia no puede realizarse en formol; tiene que hacerse en material congelado. Cortamos
y congelamos el corte, lo incubamos con varios anticuerpos diferentes. La única particularidad es que este
anticuerpo va unido a fluoresteína. El anticuerpo que encuentra su sustrato se va a quedar ahí. Lo lavamos y
vemos cual se ha fijado.
Una enfermedad relacionada: síndrome de Churg-Strauss (granulomatosis

alérgica con angeítis)
Es una vasculitis necrotizante de pequeño vaso por hipersensibilidad (fondo alérgico); asociada a asma,
rinitis alérgica, infiltrados pulmonares y granulomas necrotizantes extravasculares.
Se piensa que es un cuadro de hipersensibilidad en el que está asociado a MPO-ANCA (50% de los casos) 
un antígeno que se está inhalando provoca una respuesta inmune excesiva dando lugar a una vasculitis.
La afectación es multisistémica: fundamentalmente afecta a vías superiores; aunque también a la piel,

gastrointestinal, riñón y miocardio; con lesiones similares a PAN o poliangeítis microscópica.
Desde el punto de vista histológico, las lesiones son prácticamente indistinguibles de una PAN o de una
poliangeítis microscópica.
Granulomatosis con poliangeítis o granulomatosis de Wegener

Es una vasculitis necrotizante bien definida, que se caracteriza por afectaciones en forma de vasculitis
granulomatosas o incluso granulomas sin vasculitis del aparato respiratorio y del riñón.
- Granulomas necrotizantes del tracto respiratorio
- Vasculitis granulomatosa o necrotizante de vasos de pequeño y mediano calibre de pulmones y vías

aéreas superiores.
- Enfermedad renal: glomerulonefritis necrotizante focal o con semilunas
Es difícil de diagnosticar y puede confundirse. Por ejemplo, en un paciente con lesiones centradas en aparato
respiratorio y malestar sistémico, si en una biopsia se ve un granuloma, podríamos confundirla con
tuberculosis.
*Se asocia mucho con poliangeítis
Existen algunas variedades:
- Incompleta: afecta sólo y siempre al aparato respiratorio
- Extensa: afectando a ojos, corazón y pie.
PATOGENIA
Se asocia a mecanismos de hipersensibilidad a un alérgeno inhalado con un trasfondo genético:
- Se ha demostrado inmunocomplejos en glomérulos y paredes vasculares
- Formación de granulomas
- Buena respuesta a inmunosupresores
En el 95% casos de personas con la enfermedad activa generalizada presentan PR3-

ANCAs (c-ANCA). No son importantes en el diagnóstico, pero sí en la evolución del
paciente.
Se estudia por inmunofluorescencia: vemos los neutrófilos. Imagen: Los núcleos no se

tiñen y en cambio los gránulos del citoplasma brillan con el amarillo de la
fluorescencia.
CLÍNICA
Afecta más a los varones. Suele darse a partir de la 5ª década, y de no haber tratamiento encontramos en el
80% de los pacientes mortalidad al cabo de un año (responde bien al tratamiento con inmunosupresores).
Puede producir:
o Neumonitis persistente con infiltrados nodulares y cavitaciones bilaterales (95%)
o Sinusitis crónica (90%)
o Úlceras en mucosa nasofaríngea (75%)
o Enfermedad renal (80%)
o Exantemas cutáneos, dolores articulares
o otras manifestaciones en otros órganos
ASPECTO MACROSCÓPICO E HISTOPATOLOGÍA
Las lesiones están asociadas al tracto respiratorio superior cursando desde una sinusitis inflamatoria a
lesiones ulceradas de la nariz, paladar o faringe, enmarcadas por granulomas con patrones de necrosis
central.
También hay casos de lesiones renales con lesiones glomerulares en forma de semilunas (glomerulonefritis
con semilunas).
En las imágenes vemos afectación del tracto

aéreo superior, úlceras en la piel, lesiones
pulmonares (zonas grisáceas muy extensas).
Imágenes izda.: Vemos la vasculitis, el vaso sin luz, pared gruesa. Alteración en las elásticas que están muy
descolocadas. Tenemos que buscar también los granulomas. Imagen dcha.: Se ve un trombo.
Tromboangeítis de Buerger
No es una vasculitis en sentido estricto y no tiene el trasfondo inmunológico que hemos descrito
anteriormente, pero sí hay un patrón inflamatorio, sobre todo trombótico, en distintos tipos de vasos:
arterias de mediano y pequeño calibre (fundamentalmente afecta a tibiales y radiales), además de venas
e incluso puede llegar a afectar a nervios.
Va a ser una inflamación con sus manifestaciones agudas, pero con cierta tendencia a la cronicidad y con una
marcada tendencia a la formación de trombos.
Está íntimamente asociada al consumo de tabaco y aparece sobre todo en fumadores <35 años:
- No conocemos su causa. No se sabe si es una lesión directa del endotelio debido al consumo de
tabaco o un fenómeno de hipersensibilidad.
- Algunos pacientes presentan episodios de hipersensibilidad a inyección intradérmica de

componente del tabaco y pobre respuesta endotelial a vasodilatación por Ach.
- Potencialmente reversible en fases iniciales, pero si se deja evolucionar puede haber consecuencias
muy serias.
CLÍNICA
Estos pacientes van a presentar:
- Fenómeno de Raynaud, consecuencias de una vasoconstricción exagerada de las arterias y arteriolas de

los dedos induciendo palidez o cianosis paroxística de los dedos de las manos y pies, pudiendo llegar a
afectar a la nariz, lóbulos de las orejas y labios.
- Flebitis superficial
- Dolor intenso
- Ulceraciones en manos y pies e

incluso gangrena.
Imágenes. Amputación de dedo con

áreas de necrosis (en este caso
necrosis gangrenosa). Se produce una
sobreinfección en zonas isquémicas
(que produce la gangrena).
Inflamación en un vaso con un trombo
organizado, se ven PMN neutrófilos
[en las fases más agudas] y pequeños
abscesos en la pared. Vemos la
elástica, y vemos la íntima engrosada
que disminuye la luz (esto explica la
isquemia).
Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología Cardíaca 1
TEMA 2. PATOLOGÍA CARDÍACA.

INTRODUCCIÓN A LAS MIOCARDIOPATÍAS
Las miocardiopatías son un grupo bastante heterogéneo de enfermedades del miocardio. Se asocian a un
trastorno mecánico (interfieren con sístole o diástole) o, en menor medida, eléctrico (producen arritmias).
Generalmente muestran dilatación o hipertrofia ventricular inadecuadas (se excede la capacidad de
adaptación del corazón) y son debidas a diversas causas, muchas de ellas con trasfondo genético, pero
atribuibles a disfunción miocárdica intrínseca.
Pueden estar limitadas al corazón o formar parte de trastornos sistémicos y causar fallo cardíaco progresivo o
la muerte.
Las miocardiopatías pueden ser de dos tipos: primarias, que suelen estar ligadas a problemas del corazón, o
secundarias, que se van a encontrar en un contexto más global, siendo la afectación del corazón más o
menos relevante.
Además, existen algunas miocardiopatías de las que no conocemos su causa y denominamos idiopáticas.
Tenemos, cada vez, un conocimiento mayor sobre las causas, por ejemplo con respecto a las alteraciones
genéticas, con lo que este grupo se va reduciendo (de hecho, conocemos la base genética de la mayoría:
alteraciones estructurales de proteínas condicionadas por elementos patógenos).
TIPOS PRINCIPALES DE MIOCARDIOPATÍAS

Existen cinco formas clínico-patológicas:
‐ Dilatada-congestiva: es la más frecuente seguida de la

hipertrófica.
‐ Hipertrófica
‐ Restrictiva (rara): patología mixta entre dilatada e hipertrófica.

Defecto en diástole porque el corazón no se distiende.
‐ Defecto de compactación (forma extremadamente rara). El

proceso de compactación se caracteriza por la progresiva
desaparición de espacios intertrabeculares de aspecto
sinusoidal del miocardio embrionario, que se transforman en
capilares dentro de la circulación coronaria. Cuando este
proceso falla se produce el defecto de compactación, en el cual
el miocardio queda surcado por los senos presentes en la vida
fetal. Se ve en pacientes con trasplantes.
‐ Canalopatías: patología inhabitual de los canales de intercambio de iones y asociados a muertes súbitas,
fundamentalmente no tienen correlación anatómica.
1
Miocardiopatía dilatada o congestiva

Se caracteriza fundamentalmente por una marcada dilatación de las cavidades ventriculares y se debe a una
disfunción contráctil en la sístole. Este corazón no bombea correctamente la sangre, de manera que aumenta
el volumen residual, y va a terminar dilatándose a lo largo de los años. Existe hipertrofia simultánea del
músculo cardíaco ante el incremento de la carga.
A veces, hay superposición entre dilatada e hipertrófica pero aunque hay muchos matices que los relacionan,
es difícil explicar la coincidencia genética y estructural.
Lo normal es que estos pacientes mueran de ICC.
Las causas de la miocardiopatía dilatada son:
1) Genéticas: (25-50%) Se producen

mutaciones en 20 genes del
citoesqueleto, sarcolema y
membrana nuclear. Este grupo se
vuelve relevante y complejo.
Afectan fundamentalmente a
proteínas estructurales (desmina).
2) Adquiridas: mediante tóxicos,

miocarditis.
3) Idiopáticas.
Esquema: Proteínas que más habitualmente

están involucradas en miocardiopatías. Las proteínas que están más involucradas en las miocardiopatías
dilatadas están en color rojo, mientras las que están en azul están más relacionadas con la hipertrófica. En
verde están las que cuya alteración pueden derivar en dilatada o hipertrófica.
La miocardiopatía dilatada y la hipertrófica son enfermedades distintas con clínica diferente, aunque el factor
estructural pueda reducirse a una misma proteína. Por ello, la mutación en esta proteína necesariamente
será distinta. El número de mutaciones posible es muy grande.
a) En la dilatada están afectadas sobretodo proteínas estructurales (proteínas de membrana,

de unión: titina, de filamento intermedio: desmina…).
b) En la hipertrófica están afectadas sobretodo proteínas contráctiles (actina, miosina…)
1. FORMAS GENÉTICAS.
TRANSMISIÓN:
La forma más frecuente de transmisión es autosómica dominante cuya proteína mutada con mayor
frecuencia es la proteína estructural titina (20% del total). Hay otras formas como la autosómica recesiva,
ligada al X (se presenta en sujetos jóvenes con rápida progresión, con alteración en la distrofina (enfermedad
de Duchenne), que conecta citoesqueleto y membrana (La forma de confirmar la enfermedad es mediante
IHQ) y mitocondrial (alteración de la fosforilación oxidativa o de la oxidación de ácidos grasos, habiendo
también afectación de otros sistemas: SNC, sistema muscular...
2
2. FORMAS ADQUIRIDAS.
TÓXICOS: Destacan dos tóxicos fundamentalmente:
 Alcohol (10-20%): sobre todo lo veremos relacionado con las hepatopatías alcohólicas ya que los
efectos del alcohol se van a manifestar más en hígado, SNC, miocardio. Se asocia con la
transformación del alcohol a acetaldehído mediante deshidrogenasas, el cuál es tóxico; o a un déficit
nutricional (con déficits sobre todo de la vitamina B).
 Doxorrubicina e inhibidores de la tirosina kinasa: van a activar receptores celulares que a su vez
activarán la división. Algunos fármacos también van a producir esta alteración.
SOBRECARGA DE HIERRO: hemocromatosis. No sólo es un problema del miocardio. Por ej. También lo es en el
hígado, dónde se van a producir muchos radicales libres por la reacción del Fentón, en el páncreas, en la
piel…
ASOCIADA AL EMBARAZO:
Se conoce como cardiomiopatía periparto y su causa es poco clara, se habla de:
 Sobrecarga funcional.
 Déficit nutricional.
 Defecto en la angiogénesis de la microvasculatura miocárdica  ¿Por qué? El corazón tiene un gasto

cardíaco mucho más elevado por el embrión y luego por el feto. El corazón, para ello, se hipertrofia,
pues necesita mayor número de vasos sanguíneos. En estas mujeres, no hay desarrollo adecuado de
estos vasos.
MIOCARDITIS
Existe una clara relación entre miocarditis y las miocardiopatías dilatadas, ya que hay casos en los que se ha
visto que hay una cierta evolución. Algunos virus que pueden producir miocarditis son coxsackievirus B (y
otros enterovirus) que contienen una proteasa (proteasa A2 enterovírica) que se dirige hacia la distrofina.
Aunque tenemos que tener en cuenta que no siempre este virus está relacionado con la miocarditis, si que
suelen estarlo, sobre todo en casos agudos.
Si realizamos una biopsia del corazón y reconocemos este virus  No podemos llegar a diagnosticar con
certeza una miocardiopatía dilatada secundaria a virus porque las miocarditis son muy variadas y no siempre
se produce.
STRESS SUPRAFISIOLÓGICO:
 Taquicardias persistentes. Gran demanda por la velocidad del latido (>200 por minuto). Esa situación
puede producirse por:
 Hipertiroidismo.
 Exceso de catecolaminas (feocromatocitoma, marcada tensión emocional): producen una demanda

muy grande en el corazón y pueden producir una isquemia reactiva poco habitual y necrosis en
bandas de contracción. Esta situación mantenida produce un daño miocárdico al verse desbordada la
capacidad de adaptación del miocardio, que puede derivar en miocardiopatía dilatada).
3
[Dato curioso: ¿Cuál es la relación entre la miocardiopatía dilatada y el pulpo?
La miocardiopatía de Takotsubo o síndrome del corazón roto es un tipo de miocardiopatía dilatada rara que
simula un infarto agudo de miocardio. Fue descrito por primera vez en Japón donde se le denominó “tako
tsubo” o trampa de pulpos por la similitud de las lesiones con este objeto.]
CLÍNICA
Es una forma de enfermedad que generalmente se manifiesta entre los 20-50 años, no suele verse en gente
joven. Como ya habíamos dicho, se produce por una insuficiencia de sístole  es una insuficiencia cardíaca
progresiva con disnea, cansancio fácil e intolerancia al esfuerzo y baja fracción de eyección (< 25%).
Tiene mal pronóstico (aunque el trasplante de corazón sea una alternativa).El 10-50% muere al año, el 50%
suele fallecer en dos años y el 75% en cinco años.
La causa de la muerte tras su evolución puede ser por:
o Insuficiencia cardíaca congestiva.
o Arritmia, mucho más típica de la miocardiopatía hipertrófica.
o Embolismo, que puede surgir en el propio ventrículo en el sistema arterial: trombos murales.
El aspecto del corazón es blando, con las cámaras están dilatadas, incapaz de compensar las necesidades
que se requieren, por haber sobrepasado su capacidad de adaptación. El grosor ventricular es variable
porque en ocasiones lo podemos ver en una fase más hipertrófica (fases iniciales) o en una fase en la que se
ha dilatado por completo, lo que se corresponde con las fases finales. Hay trombos murales frecuentes, cuya
causa puede ser la alteración y sustitución del flujo adecuado (flujo laminar) por un flujo turbulento.
Por supuesto, lo que tendremos que ver en este corazón es que no hay ninguna patología de otro tipo que
nos justifique el hallazgo. Por ejemplo, si este sujeto tiene patología de infarto, podemos excluir
directamente otras causas. La patología de las coronarias no justifica los hallazgos y no hay alteraciones
valvulares primarias.
En un corte transversal vemos

el corazón dilatado con
cavidades muy grandes.
4
HISTOPATOLOGÍA
No va a aportarnos gran cosa, es inespecífica. No darán datos relevantes ni correlacionados con la gravedad
de la enfermedad. Veremos pequeñas áreas de fibrosis, fibras dañadas o necrosadas (fibras con morfología
variable y fibrosis intersticial y subendocárdica variables). El estudio histológico nos permite excluir otras
patologías (miocarditis, sarcoidosis).
En las imágenes vemos algo de cicatrización.
Emparentada con esta enfermedad: miocardiopatía ventricular derecha

arritmogénica
Antes se conocía como displasia arritmogénica. Se caracteriza por presentarse con taquiarritmias, graves en
algunas ocasiones, y fibrilación ventricular, pudiendo provocar muerte súbita. Se debe a una pérdida
bastante selectiva de las fibras miocárdicas en el ventrículo derecho, particularmente en el infundíbulo
(salida del ventrículo derecho).
Hay una pérdida de músculo y adelgazamiento de la pared, siendo reemplazado por tejido conectivo
(infiltración fibroadiposa). La pérdida de músculo se debe a una alteración en las proteínas de los
desmosomas en los discos intercalares. Esto hace que la pérdida de unión también signifique una pérdida de
la llegada de los estímulos del sistema de conducción, los estímulos tróficos, provocando la pérdida de
músculo por atrofia y posteriormente la muerte de estas células por mecanismo de apoptosis. Este tejido se
remplaza por cicatriz.
Básicamente es una enfermedad autosómica dominante, aunque la penetrancia es muy variable, por lo que
es difícil hacer una historia familiar.
No es particularmente frecuente, pero es muy común en el norte de Italia.
Imagen B: Tricrómico de Masson donde vemos en rojo músculo y en azul tejido conectivo desplazándolo.
También se ve la infiltración fibroadiposa. El musculo termina desapareciendo .
5
Miocardiopatía hipertrófica
Como su nombre indica se caracteriza por la hipertrofia, que condiciona una alteración en el llenado
diastólico (al contrario que la dilatada, que era una patología de sístole, esta es una patología de diástole.) El
músculo está tan grueso que las cavidades son muy pequeñas y no se pueden rellenar, no se pueden dilatar
para recoger la sangre correctamente.
Además, en 1/3 hay una obstrucción intermitente del flujo de salida del ventrículo izquierdo.
Hay que diferenciarla de enfermedades tales como la amiloidosis, cardiopatía hipertensiva, estenosis
subaórtica septal.
PATOGENIA
Es una enfermedad autosómica dominante. Se conocen más de 400 mutaciones (9 genes son de proteínas
contráctiles).
Al principio se pensaba que se trataba sólo de una hipertrofia compensadora para suplir la falta de
contractilidad adecuada, pero eso era una visión muy simple. Por ello se comenzó a relacionar con
problemas en la producción de proteínas. Las miofibrillas tienen un defecto en la transmisión de energía y
por ello el corazón genera más miofibrillas.
En el 70-80% de los casos se produce por una mutación en:
‐ Cadena pesada BETA de la miosina (es una proteína polimorfa, con al menos 50 variantes)
‐ Proteína C de unión de la miosina (MYBP-C)
‐ Tropomiosina alfa
‐ Troponina T
Es necesario realizar estudio genético al diagnosticar miocardiopatía hipertrófica para prevenir la

enfermedad en los descendientes porque tiene una penetrancia variable y gran heterogeneidad clínica.
CLÍNICA
La clínica característica es una hipertrofia masiva que, paradójicamente, proporciona un volumen sistólico
reducido dando lugar a un trastorno de llenado. Esto se debe al trastorno de llenado diastólico y al menor
tamaño global de la cavidad.
El 25% de los pacientes cursa con obstrucción dinámica del VI debido al velo anterior de la válvula mitral. En
muchos casos cursa también con isquemia debido a la hipertrofia (desborda la capacidad de adaptación y la
génesis de nuevos vasos), insuficiencia cardíaca (se parece más a la forma de miocardiopatía dilatada) y
arritmias (pudiendo provocar muerte súbita).
Se caracteriza por una hipertrofia cardíaca masiva, generalmente asimétrica, sin dilatación de cavidades.
La asimetría es muy característica, en la mayor parte de los casos la proporción tabique/VI = 1,3 (el tabique
suele estar más engrosado que el VI y que la pared) esto la diferencia de la hipertensiva, donde el
engrosamiento es concéntrico (simétrico). En menor medida (10%) es concéntrica. La sección transversal del
VI es anómala.
6
En un corte transversal podemos observar el engrosamiento del tabique fácilmente, además de zonas claras
de cicatrización (probablemente con isquemia), fibrosis y la escasa luz de las cavidades.
Aun así, este aspecto no es constante, hay muchas variedades genéticas, más o menos simétricas. A medida
que vamos conociéndolas mejor, vamos conociendo más variantes.
Además, hay un engrosamiento del tracto de salida del VI y cicatrización en la valva anterior de la Mitral.
El tracto de salida del VI está abombado. Cuando la sangre fluye por un canal relativamente estrecho (donde
está la válvula aórtica y la zona del VI) ocurre el denominado EFECTO VENTURI. Es dinámico, no está siempre
presente (no es anatómico), sólo en el momento de la sístole, haciendo un vacío, ya que secciona la valva
mitral. O sea, la sangre fluye a cierta velocidad por una zona mucho más contraída. El propio flujo trae hacia
sí la válvula mitral, acentuando la obstrucción: estenosis dinámica.
HISTOPATOLOGÍA
Presenta características muy típicas, presentes en la mayoría de los casos: desorganización aleatoria de los
miocitos (hipertrofiados; 40 μm (N: μ15), de aspecto arremolinado, estrellado. En una situación normal
deberían estar formando fascículos longitudinales, en cambio, tienen forma de Y o de V, donde es imposible
trazar un fascículo. Esta desorganización expresa la alteración estructural de las miofibrillas y está
acompañada de fibrosis intersticial.
Igualmente, la hipertrofia se puede ver mejor macroscópicamente que microscópicamente, ya que las fibras
llegan a triplicar su tamaño. Este corazón hipertrófico podría llegar a pesar más de 600 gramos, duplicando el
peso normal (300-350 gramos).
7
Miocardiopatía restrictiva
Muy rara. Hay un problema en la dilatación de ese corazón: el músculo no se dilata en diástole y dificulta el
llenado de los ventrículos. La sístole está conservada desde el punto de vista funcional.
Existen varias formas de esta miocardiopatía: primarias y secundarias. La forma primaria es muy rara, las que
tenemos son fundamentalmente secundarias (fibrosis post-radiación, amiloidosis, sarcoidosis, depósitos de
metabolopatía …)
Por lo tanto, consiste en una disminución primaria de la distensibilidad ventricular (dificultad de llenado en
la diástole) pero sin afectación sistólica.
Otros cuadros similares a este, pero todavía más raros: (que suenen los nombres)
‐ Fibrosis endomiocárdica: afecta principalmente a niños y adultos jóvenes de áreas tropicales. La

causa de este tipo de fibrosis es desconocida.
‐ Endomiocarditis de Loeffler: está asociada a la leucemia de eosinófilos, que liberan sustancias tóxicas
para el músculo, y no tiene una incidencia geográfica determinada.
‐ Fibroelastosis endocárdica: afecta al VI y se da sobre todo en <2 años.
Miocardiopatía hipertensiva
Ocurre debido al aumento de demanda cardíaca producida por hipertensión sistémica o pulmonar. Hay un
incremento concéntrico del VI, o VD en la hipertensión pulmonar, debido al incremento de tensión arterial
contra el que tiene que trabajar (la hipertrofia concéntrica nunca es tan marcada como en una
miocardiopatía hipertrófica. Si hacemos el estudio histológico, veremos que no existen problemas en las
propias fibras.) La que nos interesa es la hipertensión sistémica.
Es importante distinguirla de la hipertrófica, ya que son cosas completamente distintas, aunque en ocasiones
tendremos dificultades para separarlos. Es difícil diagnosticarla, ya que en muchos pacientes no disponemos
de registros de tensiones, muchos hipertensos no están diagnosticados, y no se necesita un aumento muy
grande de tensión para provocarlo.
Puede ser por insuficiencia cardíaca o por fallo en la compensación.
CRITERIOS:
 Hipertrofia de VI, concéntrica, en ausencia de otra patología cardiovascular que la justifique.
 Historia o demostración anatomopatológica de HTA.
‐ Suficiente HTA leve (140/90) mantenida.
‐ Presentación clínica:
 Compensada: asintomática (ECO, EKG o fibrilación auricular).
 Insuficiencia Cardíaca Congestiva.
8
Miocarditis
Conjunto de cuadros inflamatorios del miocardio muy variables con causas muy distintas y que producen
lesión directa de la musculatura de los miocitos del miocardio.
La inflamación es la causa de la lesión pero no la consecuencia. Por ejemplo: infarto miocardio  la

respuesta inflamatoria es consecuencia del infarto (esto es distinto a la miocarditis). Es decir, es la
inflamación la que va a producir el daño.
La etiología de las miocarditis es muy variada:
 Infecciosas: son las más comunes y relevantes
o Virus:
‐ Coxsackie A y B
‐ ECHO, CMV, HIV
o Bacterias: Clamidia Psittaci, Rickettsia Typhi, Corynebacterium, Neisseria Meningitidis, Borrelia
o Hongos: cándida
o Protozoos: Tripanosoma (produce la enfermedad de Chagas, que cursa con miocarditis; no

presente en España muy relevante en Sudamérica) , Toxoplasma
o Helmintos: Triquina
 Mecanismo Inmune
o Postinfecciosa
o Lupus
o Alérgicas: fundamentalmente a fármacos (antibióticos, diuréticos, antihipertensivos)
 Causa desconocida
o Sarcoidosis: produce muchos tipos de lesión en el miocardio.
o Miocarditis de células gigantes.
CLÍNICA
La clínica es muy variable, puede presentarse como:
‐ Asintomática o con molestias leves (cansancio, palpitaciones, disnea, fiebre y molestias precordiales).
‐ Insuficiencia cardiaca.
‐ Muerte súbita (en un plazo de 24-48h). El enfermo empieza a deteriorar rápidamente su función
miocárdica.
9
ANATOMÍA PATOLÓGICA
Normalmente veremos un corazón normal o dilatado, (a veces hipertrofia), típicamente flácido,

reblandecido por la infección. En los pacientes que fallecen rápidamente suele estar dilatado.
La variabilidad clínica se traduce en variabilidad morfológica. Dependiendo del caso se producen lesiones
difusas o focales (moteado hemorrágico), no es fácil encontrar áreas de cicatriz, ya que no se encontrarán en
territorios concretos. De esta manera, si sólo biopsiamos una zona podemos diagnosticar la inflamación
como negativa, debido a su especificación en lugares concretos: riesgo de falso negativo.
HISTOPATOLOGÍA
La inflamación local puede tener riesgo de falso negativo al biopsiarla por esa característica multifocal. A
pesar de que los cortes presentan determinados tipos celulares característicos de algunas infecciones, la
realización de biopsias no garantiza la etiología de la miocarditis.
Si vemos linfocitos o células gigantes nos orienta a infecciones víricas. Si hay eosinófilos podemos pensar en
parásitos o hipersensibilidad (HS) por fármacos, por ejemplo.
10
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 1
TEMA 3. PATOLOGÍA DEL SISTEMA

LINFOIDE Y HEMATOPOYÉTICO.
Repaso de la estructura de un ganglio
linfático:
− Corteza: principalmente linfocitos B

dispuestos en folículos (manto y
centro germinal)
− Zona subcortical: Linfocitos T
− Médula: cordones y sinusoides.
Linfocitos B y T, macrófagos y
células plasmáticas.
La patología hematolinfoide se clasifica en:

- Trastornos no neoplásicos de los leucocitos o patología reactiva.
- Trastornos neoplásicos.
PATOLOGÍA LINFOIDE REACTIVA

- Linfadenitis reactivas agudas
- Linfadenitis reactivas crónicas no granulomatosas o hiperplasia linfoide. Son las más habituales.
- Linfadenitis reactivas crónicas granulomatosas.
1. Linfadenitis reactivas agudas.

No se suelen biopsiar, se da tratamiento empírico con antibióticos u otros fármacos. No son especialmente
importantes. Pueden ser:
- Generalizadas: típico de virus y bacteriemias en niños.
- Localizadas: más frecuentes. Pueden aparecer en el drenaje de cualquier foco infeccioso. Se verán
colecciones de neutrófilos y cierta hiperplasia ganglionar de los centros germinales.
Lo que nos orienta a patología aguda es el hallazgo de centros germinales grandes y neutrófilos, tanto en los
sinusoides linfáticos como en los folículos. A veces se llegan a ver abscesos de pus (abscesificación), con
muchísimos leucocitos polinucleares neutrófilos.
2. Linfadenitis crónicas no granulomatosas o hiperplasia linfoide.

No hay etiología clara, por tanto se clasifican topográficamente, en función de la afectación predominante
dentro del ganglio:
- Hiperplasia folicular: se asocia a infecciones o procesos inflamatorios que activan a los linfocitos B, que
entran en los folículos del centro germinal.
- Hiperplasia paracortical: cambios reactivos dentro de las regiones de linfocitos T.
- Hiperplasia sinusoidal: afectación de los sinusoides o histiocitosis sinusal, porque hay un aumento de
histiocitos en el interior de los sinusoides.
Hiperplasia folicular (respuesta B o humoral)

Hay que hacer diagnóstico diferencial entre hiperplasia linfoide o linfoma folicular (maligno).
- Se debería poder hacer solo con hematoxilina:
o En hiperplasia folicular: los folículos conservan sus características normales pero están
aumentados en número y son de tamaños muy variables, siempre con tejido entremedias y
conservación de los mantos.
En los centros germinales a gran aumento, hay huecos en medio de células en proliferación
(puntitos azulados) que se corresponden a macrófagos fagocitando con cuerpos apoptóticos en
su interior. Suele haber más mitosis en una hiperplasia folicular que en un linfoma folicular,
tiene que haber una gran proliferación para encontrar los que mejor respondan a los estímulos.
Imagen Izq.: muchos folículos, algunos muy grandes. El manto es pequeño. Imagen dcha.: abundantes
mitosis y apoptosis.
o Linfoma: no se ven macrófagos. Muy raros en niños.
- A veces es necesario probar la presencia de Bcl2: oncogén que impide la apoptosis. El linfoma folicular
es una enfermedad de la apoptosis, en la que los linfocitos dejan de morir. En un centro germinal
normal se deberían seleccionar las células normales, las que sean afines a los antígenos para
desencadenar la respuesta, las que no sirven se mueren por apoptosis.
o En el linfoma folicular no hay apoptosis, por tanto sí hay Bcl2.
o En la hiperplasia folicular tiene que haber apoptosis, por tanto no hay Bcl2. Negativo para Bcl2.
La hiperplasia folicular se puede corresponder a cualquier infección crónica en la que se estimulen las células
B, pero hay situaciones en las que, si vemos además del proceso folicular otros datos histológicos, podremos
confirmar el diagnóstico, como ocurre con la toxoplasmosis (+microgranulomas + B monocitoides), la artritis
reumatoide (+ plasmocitosis) y la infección por VIH en la etapa inicial.
TOXOPLASMOSIS
La triada típica de la toxoplasmosis incluye: hiperplasia folicular, microgranulomas no necrotizantes en el
manto e hiperplasia de células B monocitoides o células de la zona marginal (citoplasma amplio, núcleo
excéntrico y recuerdan a monocitos, que son las células de la zona marginal). La zona marginal está en el
bazo y en MALT (placas de Peyer), en ganglios linfáticos normales no la hay, por tanto, su presencia indica
patología.
Imagen izq.: microgranulomas: pequeños, no redondeados, sin células gigantes multinucleadas, son
histiocitos epitelioides en pequeños acúmulos y que suelen estar en el interior de los folículos. En la esquina
superior izquierda se ve parte del centro germinal y el resto el manto que está expandido.
Imagen dcha.: se ven los linfocitos del manto, no sale el centro germinal en la foto. Las células con citoplasma
amplio, rosado y claro, son las células B monocitoides o de la zona marginal (células en huevo frito).
ARTRITIS REUMATOIDE
Con frecuencia en los ganglios reactivos que suelen aparecer agrandados en esta enfermedad podremos ver
plasmocitosis intrafolicular en el interior de los centros germinales. Son células plasmáticas no neoplásicas:
si hiciéramos tinción con kappa y landa veríamos una mezcla de ambas tinciones, porque son células
plasmáticas policlonales o policíticas, cada una porta una cadena ligera, si solo hubiera una, todas
procederían de la misma célula (monoclonales).
VIH
Se ve una hiperplasia folicular muy exuberante. En la fase inicial de la enfermedad, cuando no hay mucha
afectación inmune de las células T, se ven folículos muy grandes, aumentados en número, pegados,
dispersos por todo el ganglio. Pueden plantear problemas porque el manto es muy delgado.
Hiperplasia paracortical (respuesta T o celular)

Respuesta T o celular. Veremos:
- Linfocitos T pequeños
- Algunos grandes activados
- Células del estroma (vénulas de endotelio alto, imagen).
- Células dendríticas foliculares = células reticulares
interdigitantes: células presentadoras de antígenos de los
linfocitos T. Se ven muchas veces como especie de moteado.
Todos los componentes se pueden hiperplasiar y puede predominar cualquiera de esas células.
La vemos sobre todo en las infecciones víricas, que producen con frecuencia la expansión del área
paracortical del ganglio (como es el caso de la mononucleosis infecciosa -Epstein-Barr-), reacciones
inmunológicas a fármacos y linfadenitis dermatopática.
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA (Epstein-Barr)
Hay una gran respuesta. Se observa una proliferación difusa, perdemos la arquitectura y las células son muy
polimorfas por lo que necesitamos un contexto clínico para diferenciarlo de linfoma. Es esencial la edad del
paciente, porque si se ve esto en una persona joven con cuadro catarral y amígdalas inflamadas, apunta a
MNI, pero si se ve en persona mayor no casa con esta patología. También hay que pedir datos serológicos.
Imagen: a mediano aumento no se ven folículos, se ven células activadas más grandes, linfocitos pequeños
más azulados y vénulas de endotelios altos.
La MNI es la que más se confunde con un linfoma porque también se ven inmunoblastos: células activadas
provenientes de la transformación de células parafoliculares T, grandes, mononucleadas, con nucléolo
central y muy grande. Borran los folículos linfoides. Pueden aparecer también células binucleadas con
nucléolo muy prominente. El linfoma de Hodgkin tiene células con está morfología (esquina inferior
derecha).
REACCIONES INMUNOLÓGICAS A FÁRMACOS (ANTICONVULSIONANTES: FENITOÍNA)

Especialmente frente a anticonvulsivantes (fenitoína). Aspecto histológico muy similar a la mononucleosis
infecciosa.
LINFADENITIS DERMATOPÁTICA
Responde a un tipo de afectación cutánea en general no neoplásica y benigna. Se da cuando se producen
lesiones descamativas importantes en la piel, de tipo rascado, con hemorragia, eccematosas importantes o
diseminadas (a veces en linfomas T se ve este cuadro benigno asociado). Se asocien a lo que se asocien,
siempre son benignos.
Con la descamación y erosión, se producen microhemorragias a nivel de la piel, recambio celular, de forma
que los macrófagos de la zona fagocitan melanocitos destruidos y, por tanto, melanina y hemosiderina.
Estos histiocitos van al ganglio linfático y presentan antígenos a las células reticulares interdigitantes.
Imagen: vemos los folículos separados, con regiones entremedias
aumentadas en las que predomina la proliferación de las células de
citoplasma claras que contrastan con el manto. Muchas veces
estas células presentan núcleos irregulares, hendidura longitudinal
o bilobulada (‘’células en grano de café’’ o ‘’patas de pollo’’): son
células reticulares interdigitantes, positivas para S100. También
se ven macrófagos con gránulos marrones de melanina y cargados
de hemosiderina.
Hiperplasia sinusoidal o histiocitosis sinusal

Los senos medulares (o sinusoides) son espacios, similares a vasos, que separan los cordones medulares. La
linfa fluye hacia los senos medulares desde los senos corticales, y entra en los vasos linfáticos eferentes. Los
senos medulares contienen histiocitos (macrófagos inmóviles) y células reticulares.
Agrandamiento de sinusoides repletos de histiocitos. Son
idiopáticas, aunque se ve con más frecuencia en ganglios linfáticos
que rodean tumores de mama, que son ganglios libres de
metástasis pero con algún producto del tumor que produce esta
respuesta (drenaje de cánceres). Son benignas.
En las neumoconiosis, en los ganglios mediastínicos se ven áreas
de depósito de pigmento antracótico en macrófagos de los
sinusoides.
Imagen: zona medular del ganglio, aumento de sinusoides, muy
dilatados, forman contornos sinuosos, anastomosados. Se ven
células de citoplasma rosado que serían los macrófagos.
3. Linfadenitis granulomatosas.
Se distingue entre:
- No necrotizantes. Tienen todas una histopatología muy similar, se necesita de la correlación clínica.
o Sarcoidosis: afectación de muchos órganos, especialmente ganglios linfáticos.
o Enfermedad de Crohn: EII que en la mitad de los casos se acompañan de granulomas pequeños
poco definidos. También puede afectar a los ganglios linfáticos abdominales.
o Lepra: hay tinciones especiales para ver los microorganismos.
o Toxoplasmosis: microgranulomas.
o Fármacos, polvos minerales, etc.
- Necrotizantes
o Tuberculosis: necrosis caseosa
o Necrosis purulenta en el interior de las áreas de necrosis. Se puede producir una
abscesificación.
Enfermedad por arañazo de gato que produce granulomas irregulares de contornos
estrellados, con acúmulos de neutrófilos en el interior. Especialmente afecta a ganglios
axilares.
Micobacterias atípicas: mycobacterium avium, mycobacterum bovis… Producen un
cuadro intermedio, con necrosis caseosa y leucocitos polinucleares neutrófilos. Se
suelen ver en pacientes inmunodeprimidos.
Imagen izquierda: necrotizante, vemos los histiocitos epitelioides que se disponen perpendicularmente a la
zona de necrosis, una zona rosada amorfa, necrosis caseosa. Se corresponde con tuberculosis.
Imagen derecha: no necrotizante, en el medio hay una célula gigante multinucleada. Hay dos remolinos.
Zonas de aspecto fibroso sin linfocitos pegados. Es una sarcoidosis.
Folicular (cél B)
Ganglios No
Paracortical (cél T)
(reactivos) granulosas/hiperplasias
Linfadenopatías
reactivas
Linfadenitis Sinusoidal
Granulomatosas Con o sin necrosis
Los patrones no señalan de forma definitiva el diagnóstico del caso, hay que hacer correlación clínica.
PATOLOGÍA LINFOIDE NEOPLÁSICA

Todas las células comparten un ancestro común, tienen rasgos básicos iguales, aunque pueden surgir
subpoblaciones con características adicionales malignas que ayuden al tumor a progresar.
LINFOMA / LEUCEMIA
- Linfoma: toda proliferación linfoide que afecta fundamentalmente a órganos sólidos, produciendo
tumores sólidos y bien definidos. Maligno, clonal (frente a las linfadenitis reactivas –hiperplasias-).
- Leucemia: células neoplásicas circulantes, no forman un tumor sino que están diseminadas en la sangre.
Hay tumores que empiezan siendo leucemias y luego producen lesiones tumorales de tipo linfoma en
ganglios simpáticos (o viceversa), de forma que se presentan ambas formas simultáneamente. Son formas
diferentes de presentarse la misma enfermedad.
CLASIFICACIÓN DE LA OMS (2008)
A día de hoy ya está modificada la clasificación, pero nos centraremos en esta. Trata sobre reconocer
entidades clínico-patológicas, no solo puramente morfológicas, molecular o químicamente, si no que
propone que toda esta información es necesaria para establecer el diagnóstico:
- Rasgos clínicos.
- Fenotípicos.
- Factores genéticos característicos. No son absolutamente patognomónicos.
TIPOS
Hoy en día se clasifican los linfomas en linfomas Hodgkin y linfomas no Hodgkin.
HODGKIN NO HODGKIN (B y T)
Distribución localizada, sobre todo axial, no suele Distribución periférica.

afectar a ganglios periféricos
Extensión a ganglios contiguos: sigue una Extensión a ganglios no contiguos: pueden afectar
diseminación ordenada, por contigüidad, lo que saltándose cadenas ganglionares.
está más cerca siguiendo la cadena ganglionar (la vía
fisiológica de la linfa).
Excepcionalmente afectan al anillo de Waldeyer o Suelen afectar al anillo de Waldeyer o mesentéricos

ganglios mesentéricos. Si pueden afectar a ganglios
paraaórticos.
Es una enfermedad de los ganglios, es muy raro que Presentan con más frecuencia afectación
debute por afectación extraganglionar, ej. un extraganglionar. Linfomas de tipo MALT.
Hodgkin cutáneo es muy raro.
Linfoma de Hodgkin (siempre cae en examen)

Supone el 30% de todos los linfomas. Presenta una afectación en forma de pico
bimodal, en edades jóvenes y avanzadas. Es uno de los tumores malignos más
frecuentes en jóvenes. Los tratamientos pueden asociar a la aparición de
neoplasias secundarias, por tanto no se suelen recomendar para personas
mayores.
Las células neoplásicas están en minoría (el único tumor que es así), el 90% son
células inflamatorias (componen la masa tumoral). Entre el 0,1% y el 10%
restante son las células neoplásicas que están en el estroma inflamatorio
acompañante. Esto obstaculiza mucho el diagnóstico de Hodgkin, por ello hoy
en día se recurre a la PCR para distinguir mejor las células de estirpe B.
Hasta hace poco no estábamos seguro de que las células neoplásicas fueran
linfoides, de hecho se llamaba enfermedad de Hodgkin.
Con técnicas de microdisección se aíslan células neoplásicas y se tiñen con CD30 que es un marcador típico
de esta enfermedad, así se confirma que las células neoplásicas son linfocitos, generalmente B, es decir, que
tienen reordenamiento clonal de los receptores de antígenos B, de cadenas de Ig. Hace falta para ello aislar
las células, si no, como hay tanto linfocito alrededor, sale policlonal como si no hubiera tumor.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico requiere la aparición de:
- Célula neoplásica característica: Se denominan células de
Reed-Stenberg y necesitan a las células inflamatorias, los
factores de crecimiento y otras secreciones para
sobrevivir. Son células grandes con un núcleo grande
multilobulado, nucléolos excepcionalmente prominentes y
un citoplasma abundante, en general ligeramente
eosinófilo. Son especialmente características las células
con dos núcleos en espejo, cada uno de ellos contiene un
gran nucléolo acidófilo (tipo inclusión) rodeado por una
zona clara distintiva; esto le confiere un aspecto de ojo de
búho. La membrana nuclear se distingue bien. Son las
células características del linfoma de Hodgkin clásico.
- Contexto de células inflamatorias: pueden variar en función del tipo histológico
CLASIFICACIÓN
- Linfoma de Hodgkin tipo predominio linfocitico (nodular): el 99,9% de los casos podemos ver linfocitos
pequeños formando nódulos que borran la arquitectura, además de las células neoplásicas, todo sobre
un contexto inflamatorio.
- Linfoma de Hodgkin clásico: hay otros subtipos histológicos que se corresponden más o menos con el
pronóstico, son más importantes para el patólogo que para el clínico, porque el pronóstico depende del
estadio clínico. Son:
o Esclerosis nodular: nódulos delimitados por colágeno.
o Celularidad mixta: mezcla de células inflamatorias que acompañan a las tumorales, difusa.
o Depleción linfoide: descenso en las células inflamatorias, y un aumento en las células
neoplásicas, con depleción de linfocitos.
o Rico en linfocitos: difícil diagnóstico diferencial con el Hodgkin de predominio de linfocito.
Hodgkin de predominio linfocítico
CLÍNICA Y PRONÓSTICO
Es el 3º en frecuencia. El pronóstico es muy bueno, prácticamente los pacientes tienen la misma
supervivencia que otras personas. La enfermedad puede recidivar, pero no afecta a la supervivencia, no se
vuelve más agresivo. Se ve sobretodo en varones < 35 años.
Se suele presentar en estadio 1 (hay del 1 al 4, el 1 más localizado, el 4 el más diseminado que se relaciona
con la afectación de medula ósea). Por tanto son linfomas muy localizados con un pronóstico en general
excelente. También pueden estar en estadio 4, pero es menos frecuente.
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
Presenta arquitectura nodular, (la arquitectura típica del ganglio está borrada, recuerdan a folículos
primarios). Está formado por linfocitos pequeños muy azules. En medio hay dispersas células grandes LP
(predominio linfocitico) o, como eran llamadas antiguamente: células con núcleos en palomita de maíz (LH
–histolinfocíticas-) o en huella de elefante. Son núcleos grandes, polilobulados, con una forma irregular, con
nucléolos grandes o pequeños.
Con IHQ:
- Son positivas para LCA (CD45), a diferencia del Hodgkin clásico.
- Tienen fenotipo B completo, expresan los mismos marcadores que las células B maduras (CD20)+.
- Expresan el antígeno de membrana epitelial (EMA)+.
- Los marcadores del Hodgkin clásico (RS) son negativos.
A veces se pueden ver células binucleadas con nucléolos prominentes o células RS (Reed Sternberg,
características del Hodgkin clásico), pero en minoría con respecto al resto.
A pequeño aumento: nódulos que se pueden anastomosar entre ellos, pegados unos a otros.
Vemos nódulos de linfocitos B pequeños, marcados con CD20, entre los que hay linfocitos B muy grandes. Las
células neoplásicas llaman mucho la atención porque están siempre rodeadas de células negativas para
CD20, (roseta de células T).
Las células LP son células con núcleos polilobulados (LH, “palomita de maíz”), sin mucho citoplasma, algún
nucléolo, núcleo irregular.
Hodgkin clásico
Hay cuatro tipos diferentes, cada uno se asocia a unas características clínicas con diferente pronóstico. Los
más habituales son la esclerosis y multicelularidad. Lo que varía es el contexto inflamatorio y la cantidad de
células neoplásicas.
Célula neoplásica típica: célula RS (Red-Sternberg) o en ojo de Búho (para Fraga, “tortuga ninja”). También
se pueden ver células con un núcleo solo y un nucléolo prominente, llamadas células de Hodgkin.
Diagnóstico diferencial: ojo con MNI, la diferencia es el infiltrado inflamatorio.
Hodgkin clásico tipo esclerosis nodular

Es el más frecuente, sobre todo en mujeres adolescentes o jóvenes. Se presenta como una masa
mediastínica, acompañada o no de afectación a ganglios cervicales o supraclaviculares. Suele presentarse
en estadio 2. El pronóstico varía en función del estadio y es muy bueno en I-II.
Imagen: bandas de colágeno (anillos de esclerosis), que dejan encajonado un nódulo de tejido linfoide con
proporción variable de células inflamatorias entremezcladas con células neoplásicas grandes: células
lacunares (variante particular de la célula RS). Presentan un espacio claro alrededor del núcleo, como si no
tuvieran citoplasma. Seguramente debido a las bandas escleróticas tan fuertes, no puede entrar bien el
formol, lo que provoca un artefacto por la retracción del citoplasma (células en lagunas). Si se usa otro
fijador no se ve este artefacto. Es útil porque nos ayuda a ver una célula característica de esclerosis nodular.
Hodgkin clásico tipo celularidad mixta

Es el segundo tipo en frecuencia, sobre todo en varones. Suele
presentarse en estadio 3 (y 2, pero menos frecuentemente).
Presenta más masa tumoral acompañada de síntomas B (síntomas
generales, astenia, anorexia, pérdida de peso, fiebre…). El
pronóstico es peor que el anterior, pero mejor que la depleción
linfoide.
No hay células lacunares y no hay nódulos, es difuso. Mismas
células neoplásicas + inflamatorias (contexto polimorfo: neutrófilos,
histiocitos, eosinófilos,...)
Depleción linfoide.
La depleción linfoide, ya casi no se diagnostica, porque muchas de las que se han diagnosticado hasta ahora
son en realidad otro tipo de Hodgkin asociado a Epstein-Barr. Es muy raro, una denominación a extinguir.
Menos células inflamatorias, parece más hipocelular el campo, hay comparativamente más células
neoplásicas (que son más atípicas también). En personas muy mayores y en pacientes con SIDA, es decir, en
pacientes inmunodeprimidos.
IHQ DE LINFOMAS HODGKIN CLÁSICO

Marcadores comunes
- Células neoplásicas negativas para CD45- (positivo en predominio linfocítico).
- CD20+/-: puede haber cierta positividad pero es heterogénea, no es fuerte ni homogénea, como es el
Hodgkin predominio linfocitico.
Marcadores específicos
- CD30+: marcador constante de activación de células linfoides, es positivo en el 100% de los Hodgkin.
- CD15+: marcador de estirpe mieloide, se pueden ver en algunas células neoplásicas.
- LMP1+: proteína latente de membrana 1 del virus de Epstein-Barr, presente en parte de las células de
Hodgkin (infección latente). Si este marcador da problemas se hace hibridación in situ, y aparecen ARN
EBER (ARN precoces del virus de Epstein- Barr). En esclerosis la infección por EBV es raro esto. Es muy
típico del Hodgkin clásico con celularidad mixta.
CD15 (imagen 1 y 2) y CD30 (imagen 3) marcan lo mismo, la membrana y el Golgi (gota paranuclear muy
teñida), a veces un poco de citoplasma.
LMP1: patrón parecido. Citoplasmática intensa, positividad de membrana y refuerzo en Golgi.

PREGUNTAS FORMULADAS POR FRAGA EN CLASE para buscar por nuestra cuenta:
• LH rico en linfocitos: ¿Cuál es el pronóstico en relación con el resto?

Es idéntico histológicamente al de predominio linfocítico pero presenta un fenotipo distinto.
El pronóstico se puede situar a medio camino entre el linfoma de Hodgkin predominantemente linfocítico y
el linfoma de Hodgkin clásico tipo esclerosis nodular.
El pronóstico tras la aplicación de radioterapia y quimioterapia intensiva en los pacientes con esta
enfermedad, incluyendo los que tienen enfermedad diseminada, suele ser muy bueno. Con las modalidades
actuales de tratamiento, el estadio clínico es el indicador más importante del pronóstico.
La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con estadio I-A o II-A es cercana al 100%. Incluso en
enfermedades avanzadas (estadio IV-A o IV-B), la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años es de
alrededor del 50%.
Sin embargo, el éxito terapéutico también ha acarreadomenos problemas. Los supervivientes a largo plazo
de los protocolos de radioterapia tienen un riesgo mucho más elevado de desarrollar determinadas
neoplasias, incluyendo cáncer de pulmón, melanoma y cáncer de mama.
Como consecuencia, se está haciendo esfuerzos por reducir las complicaciones relacionadas con el
tratamiento mientras se mantiene una alta tasa de curaciones.
• ¿Qué interés tiene CD30 además de contribuir al diagnóstico?

Los infiltrados característicos, no neoplásicos, de células inflamatorias parecen consecuencia de un número
de citocinas secretadas por las células de RS, incluyendo IL-5 (que atrae a los eosinófilos activados), el factor
de crecimiento transformante beta (un factor fibrogénico) e IL-13 (que puede estimular a las células de RS a
través de un mecanismo autocrino).
Por su parte, las células inflamatorias, no son simples observadores pasivos, producen factores (como el
ligando CD30) que pueden ayudar al crecimiento y a la supervivenciade las células de RS, y contribuyen aún
más a la reacción tisular.
• ¿Qué papel biológico juega la interacción entre PD1 y PDL1 y cuál es su interés sobre el linfoma de
Hodgkin?
En la regulación de la inmunidad hay un punto que es la interacción entre PD1 (ProgrammedDeath 1) y PDL1
(ligando del PD1). PD1 es una molécula normalmente expresada por un linfocito pequeño y su ligando (PDL1)
lo expresa una célula presentadora de antígenos.
“El receptor PD1 es un miembro de la familia CD28. Se expresa en la superficie de células T activadas y
tiene dos ligandos: PDL1 y PDL2. Muchos tumores expresan PDL1, que se une a los receptores PD1 de
células T activadas e induce el agotamiento de células T. En el linfoma de Hodgkin (LH) clásico, las células
de Reed-Stemberg (RS) malignas están mezcladas con un infiltrado inflamatorio e inmune extenso. A
pesar de este vigoroso infiltrado rico en células T, hay pocas pruebas de que exista una respuesta
antitumoral efectiva.
Estudios recientes sugieren que el LH se basa en la vía de señalización de PD1 para escapar de la
inmunidad antitumoral. Las células RS muestran a menudo amplificación de 9p24.1 y, como resultado,
sobreexpresan los genes PDL1 y PDL2. Esta amplificación también implica al locus Jak2 y, en
consecuencia, el aumento de la actividad de la vía Jak/STAT aumenta aún más la expresión de PDL1.
Otros mecanismos, en particular la infección por el virus de Epstein-Barr, pueden también provocar
sobreexpresión de PDL1 en la superficie tumoral. Como resultado de estos mecanismos, las células
tumorales del LH a menudo sobreexpresan PDL1 y PDL2, lo que sugiere que este tumor tiene una
dependencia genéticamente determinada de PD1 para su supervivencia.
El bloqueo de la interacción PD1/PDL1 ha demostrado resultados prometedores en varios tipos de

cáncer. Nivolumab y Pembrolizumab, anticuerpos IgG4 anti-PD1 humano, bloquean la interacción entre
el receptor PD1 y sus ligandos, PDL1 y PDL2.
Estos tratamientos parecen ser útiles para la población refractaria a otros tratamientos que ha sufrido
recidivas tras trasplantes y otras vías terapéuticas.”
Fuentes (enlaces): New England Journal of Medicine. (2016). PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin's
Lymphoma — NEJM
Mskcc.org. (2016). PD-1 Checkpoint Inhibitors Show Promise for Hodgkin Lymphoma | Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
RECORDAR
• Características distintivas del Linfoma Hodgkin frente a los Linfoma No Hodgkin.
• El linfoma de Hodgkin engloba dos entidades diferentes (presentación, conducta, histología e
inmunofenotipo)
o LH con predominio linfocítico.
o LH clásico.

LINFOIDE Y HEMATOPOYÉTICO - II
LINFOMAS NO HODGKIN
Linfomas B, que representan alrededor del 80-85% del total.
Linfomas T/NK.
Linfomas no Hodgkin T/NK.

Los T se marcan con CD3 (un marcador general de células T) y otros, como CD2 o CD5. En muchas ocasiones
hay que marcarlos con varios de ellos porque las células neoplásicas pueden perder antígenos T (esto es
indicativo de que estamos ante una patología neoplásica y no inflamatoria). Para los NK no hay un marcador
absolutamente específico, nos basamos en que haya ausencia de marcadores T y usamos algunos
marcadores “típicos” para NK (pero nunca patognomónicos), como el CD56.
En ellos se produce un reordenamiento monoclonal de los TCR (receptores de células T).
Linfomas no Hodgkin tipo B

Se tiñen con marcadores generales de línea B, como son CD20 y CD79a. Esto supone la ventaja de que se va
a expresar en células B de todo tipo, tanto maduras como inmaduras.
Se produce un reordenamiento monoclonal de genes de las Ig: la conformación del receptor de la célula B
viene dada por la reordenación de los genes de Ig. Como todas las células derivan de una común, en este
caso, el reordenamiento genético de las Igs será idéntico en todas las células. Robbins, 8ª Ed. pág. 459-460:
“Los linfocitos B normales del centro germinal también sufren un cambio de clase de
inmunoglobulinas, un proceso que les permite expresar inmunoglobulinas distintas de la IgM. El
cambio de clase y la hipermutación somática hacen que exista una mayor tendencia a que
aparezcan formas erróneas del genoma con regulación inestable; es decir, los linfocitos B del
centro germinal tienen un riesgo alto de sufrir mutaciones potencialmente transformadoras. De
hecho, muchas de las translocaciones cromosómicas de repetición que se encuentran en los
procesos malignos de los linfocitos B afectan a locus de la inmunoglobulina y parecen derivar de
«accidentes» producidos durante un intento de diversificación de los genes de las
inmunoglobulinas”.
“Todas las neoplasias linfoides derivan de una única célula transformada y, por tanto, son
clonales. Como se describe en el capítulo 4, cuando se diferencian los precursores de linfocitos B y
T, reordenan sus genes de receptores antigénicos, con lo que se garantiza que cada linfocito
elabore solo un receptor antigénico único. Como el reordenamiento del gen del receptor
antigénico precede prácticamente siempre a la transformación, las células hijas derivadas de un
progenitor maligno comparten la misma configuración del gen del receptor antigénico y sintetizan
proteínas idénticas del receptor antigénico (ya sean inmunoglobulinas o receptores de linfocitos
T). En consecuencia, se pueden utilizar los análisis de los genes del receptor antigénico y sus
productos proteicos para diferenciar las neoplasias clónales de los procesos reactivos
policlonales”.
CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN B

Como son los más habituales de su grupo, su clasificación está más refinada y podemos dividirlo en 2
grandes categorías:
Aquellos en los que hay predominio de células maduras, linfocitos de pequeño tamaño, que
proliferan poco y que suelen tener curso indolente, con algunas excepciones. Son cuadros de muy
larga evolución, que progresan lentamente y que suelen permitir una larga supervivencia del
paciente. Pertenecen a esta categoría:
o Leucemia linfática crónica / linfoma linfocítico.
o Linfoma del manto (la forma más agresiva de las cuatro).
o Linfoma folicular.
o Linfoma de MALT (la forma menos agresiva).
Aquellos otros en los que predominan células grandes-intermedias o inmaduras. Son de alto grado,
generalmente muy agresivos y si no se tratan rápido, matan al paciente en poco tiempo. Hay tres
tipos principales:
o Linfoma B difuso de células grandes.
o Linfoma de Burkitt.
o Linfoma/Leucemia linfoblástica B.
Los iremos viendo todos.
Leucemia linfática crónica / linfoma linfocítico.

Tenemos dos términos para la misma enfermedad y le llamamos de una u otra forma según sus
características, es decir, si se presenta como algo que se disemina por la sangre o si lo hace como una masa
ganglionar.
Afecta por lo general a pacientes de edad avanzada. Lo habitual es que, ya en el momento de su
presentación, haya una linfocitosis (células linfoides diseminadas por la sangre). Es un cuadro indolente y
asintomático como hemos dicho, y el hallazgo es accidental en análisis de sangre.
HISTOPATOLOGÍA
Desde el punto de vista histológico es una proliferación difusa, no hay nódulos, con linfocitos difíciles de
distinguir de los de una inflamación crónica. Entre las zonas de linfocitos pequeños, muy basófilos, nos llama
la atención (imagen derecha, zona central clara) grupos mal definidos de células más grandes y más
separadas, con núcleo grande (que se tiñe menos), que se denominan centros de proliferación. Se
denominan prolinfocitos o parainmunoblastos. Esta estructura es prácticamente PATOGNOMÓNICA de
leucemia linfática crónica.
Suele haber afectación de la médula ósea más o menos extensa en el momento de su detección.
Los marcadores que nos ayudan a llegar a su diagnóstico son CD5+ (de forma aberrante, porque es típico
marcador de célula T) y CD23+. Además se marcará con CD20 por ser un linfoma tipo B.
MUTACIONES EN p53
Tras múltiples mutaciones (muy frecuentemente en p53 porque provoca que los errores debidos a las
mutaciones se vayan transmitiendo), puede transformarse, morfológica y biológicamente, en un linfoma de
células grandes. Esto es lo que se llama un linfoma de células grandes secundario. Estos linfocitos grandes
proliferan muy rápido y de forma más descontrolada, ejemplo claro del paso de un linfoma de bajo grado a
uno de alto.
Muchos de los linfomas (folicular, de manto, Burkitt…) se producen por una translocación característica,
que no es suficiente pero sí necesaria. Es un evento muy importante desde el punto de vista etiopatológico.
Lo más frecuente es la yuxtaposición de un gen receptor de Ag (Igs) y parte de un protooncogén, que
producirá grandes cantidades de la oncoproteína y NO del producto normal (Igs).
Linfoma del manto.

Se da en pacientes de mediana edad y mayores, en general.
En su etiopatogenia vemos que se produce una translocación de las regiones 11;14 que pega el gen ciclina
D1 (en su región BCL1) al promotor del gen de las cadenas pesadas de las Igs. Esto provoca la
sobreproducción de ciclina, que afectará a la célula acelerando el ciclo celular (transición G1-S) con lo que
esto conlleva.
Esto nos proporciona una herramienta diagnóstica importante, ya que podemos detectar esa translocación
por FISH u otros métodos, o explorar la ciclina D1 por métodos inmunohistoquímicos. Los linfocitos normales
casi no expresan ciclina D1, por lo que podemos utilizarlo como marcador positivo para el linfoma de manto
(ciclina D1 +); aunque no es la única neoplasia que puede responder, sí es la más característica.
Se marca también con CD5+, pero es CD23-. Es también CD20+
Ciclina D1
Ciclina D1 CD5
HISTOPATOLOGÍA
Son proliferaciones difusas o vagamente nodulares. Están formados por linfocitos pequeños e irregulares,
con hendiduras, que no mantienen la circunferencia.
En estadios precoces, cuando se inicia, parece que solo ocupa el “manto” folicular, haciendo honor a su
nombre, pero habitualmente no es así. En las imágenes anteriores veíamos centros germinales y los mantos
que los rodean, que son positivos para ciclina D1.
En las imágenes inferiores vemos la formación

difusa, con un residuo del centro germinal. Los
linfocitos no son tan redondos como los que
veíamos antes, muchos de ellos están hundidos.
CLÍNICA
Desde el punto de vista clínico, el pronóstico es MUY agresivo, la media de supervivencia es de 3 años desde
el diagnóstico. El profesor Fraga comenta que se está desarrollando un tratamiento “nuevo” que puede
solucionar esta agresividad.
Presenta afectación no solo de ganglios,
sino también de médula ósea (por lo que
tendríamos un estadio IV) y pueden
aparecer en tracto gastrointestinal y
anillo de Waldeyer, por lo que puede
producir imágenes poliposas engañosas.
Linfoma folicular
Es un tumor nodular, que forma folículos, a diferencia de los que hemos visto hasta
ahora. Esos nódulos o folículos se pueden ver incluso macroscópicamente (ver imagen
derecha).
LINFOMA VS HIPERPLASIA FOLICULAR
Hay que realizar un diagnóstico diferencial con la hiperplasia folicular. Ésta última mantiene la arquitectura
del ganglio (corteza y folículos…), vemos la apoptosis, y no todo son linfocitos pequeños (vemos macrófagos,
centroblastos y centrocitos).
El linfoma no mantiene la arquitectura, es más “monótono” (predominan linfocitos pequeños del centro
germinal o centrocitos, con algún centroblasto salpicado), no distinguimos áreas del ganglio sino que todo
está relleno de folículos, muy pegados entre sí. En el linfoma, deja de haber apoptosis y las células se van
incorporando a la masa tumoral.
LINFOMA Hiperplasia
folicular
LINFOMA Hiperplasia LINFOMA Hiperplasia

folicular folicular
INMUNOHISTOQUÍMICA
Como el manto a veces presenta un aspecto vagamente nodular, podríamos confundirlo con otros linfomas.
Podríamos confundir un centro de proliferación con un folículo. Para distinguirlo tenemos varios
marcadores:
- CD10+ (marcador típico del centro germinal, es un tumor que surge del centro germinal por ello se
va a marcar).
- BCL6+.
- CD20+
- Pero: CD5- y CD23-.
- BCL2 +: nos sirve como herramienta diagnóstica para distinguir el linfoma folicular de la hiperplasia
folicular. Si utilizamos el BCL2, el linfoma nos saldrá positivo en el centro germinal, NO así en la
hiperplasia reactiva, en donde solo el manto será positivo.
Esta sobreexpresión de BCL2 del linfoma ocurre aquí por las translocación 14;18 (BCL2+IgH) aunque
puede ocurrir por muchos otros mecanismos, por lo que este marcador NO sería útil para diferenciar
el linfoma folicular de otros tipos de linfoma.
DIAGNÓSTICO
TÉCNICA FISH: Señal de fusión o co-localización. Igual que la IHQ pero utilizando una sonda de ARNc que
lleva un fluorocromo que después podemos detectar. Queremos detectar la translocación 14-18.
Siguiente grupo de imágenes: imagen 1 (CD10. L folicular). Imagen 2: Bcl2 (L. folicular). Imagen 3: Bcl2
(folículo reactivo, el manto se tiñe con BCL2, pero el centro germinal no).
CLÍNICA
Es indolente y si no produce síntomas o está poco avanzado, se puede dejar sin tratar hasta que sea
sintomático, momento en el que tenemos que dar quimioterapia, ya que es muy difícil de curar y no vale la
pena martirizar al paciente hasta que de verdad amenace su vida y no quede otro remedio que la quimio o
radioterapia.
Suele estar diseminado en el momento del diagnóstico, por lo que es habitual la infiltración de médula ósea.
Es típico que pasados unos años, este linfoma se transforme en uno de células grandes B (linfoma de tipo
secundario, como la LLC) dando lugar a síndrome general y crecimiento de una o varias masas.
Linfoma MALT.
También llamado linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Se asienta principalmente en el
estómago y está ligado a una inflamación crónica persistente del mismo, producida por el Helycobacter
Pylori. En el estómago normal no hay tejido linfoide, se produce un “MALT adquirido” como resultado de la
inflamación. Las células B que proliferan se pueden independizar del linfoma, aunque afortunadamente esto
no es frecuente.
Normalmente si tratamos el estímulo del Helycobacter, se puede revertir. Es un linfoma indolente y, en las
primeras fases, el reclutamiento de células linfoides es dependiente de ese antígeno.
HISTOPATOLOGÍA
Está formado por linfocitos pequeños que a veces pueden formar nódulos. No es raro ver folículos linfoides
reactivos al lado de la neoplasia, lo cual es un problema para el diagnóstico.
Estos linfocitos pequeños podrán ser redondos, hendidos como los del manto o con un aspecto
monocitoide (con citoplasma amplio). En 1/3 parte de los casos el linfocito va madurando, va adquiriendo
Igs y se va transformando en una célula plasmática.
Algo CLAVE para reconocerlos es la lesión linfo-epitelial: las células neoplásicas van “carcomiendo” las
glándulas estomacales, que serán reemplazadas por acúmulos de infiltraciones linfocíticas. Con
citoqueratinas se ve más claramente (imágenes 3-4). No tiene ningún marcador característico (CD10-, BCL6-
...). BCL2 puede ser positivo pero como lo es para la mayoría de linfomas, no nos sirve para distinguirlo. Se
diagnostica más por el aspecto histológico.
CLÍNICA
Tiene muy buen comportamiento, se puede incluso curar con antibióticos y no suele afectar la vida, aunque
sí puede recidivar fácilmente. Las ubicaciones fuera del estómago también suelen tener buen pronóstico y
largas supervivencias.
Estos linfomas también se pueden encontrar en otras zonas como las glándulas salivares, la tiroides o la piel.
Linfoma B de células grandes difuso.

Ya es un tumor del otro tipo (células medianas-grandes o inmaduras), más agresivo. Con frecuencia son
masas extraganglionares (órganos parenquimatosos, tejidos blandos…).
Es el tipo de linfoma más frecuente en el SIDA, en cuyo caso se asocian a infección por el virus de Epstein-
Barr.
Crecen rápido pero es raro que afecten la médula ósea (si está afectada, la supervivencia disminuye
drásticamente).
HISTOPATOLOGÍA
No hay mucho que decir, el nombre lo dice todo. Mantienen el fenotipo B. Vemos células muy grandes (con
sus núcleos también de gran tamaño) con muchos nucléolos prominentes (o uno solo), proliferación difusa y
formando grandes masas que crecen muy rápido, con riesgo de fusión.
Las células tumorales tienen núcleos grandes con

cromatina abierta y nucleólos prominentes.
CLÍNICA
Es un linfoma primario, pero también pueden ser secundarios (como ya hemos dicho, derivados de otros
Hodgkin, son aún más agresivos). Si se da quimioterapia agresiva y el paciente la tolera, se puede curar.
Realmente no es un único tipo sino una categoría de linfomas, por lo que presenta variantes
clinicopatológicas (con pronósticos y tratamientos diferentes):
- Mediastínico-esclerosante: masa mediastínica que aparece en chicas jóvenes, de rápido
crecimiento, con edema en esclavina y síndrome de vena cava superior. No presenta nódulos y todas
las células son B.
- Intravascular.
- Otras.
Linfoma de Burkitt
Es otra variante de los linfomas de alto grado. Es una enfermedad en general, aunque no exclusivamente, de
niños. Se describió inicialmente la forma endémica en África.
Desde el punto de vista clínico-patológico afecta al área mandibular (deformación de la cara) y se asocia en
el casi 100% de los casos con infección latente por el virus del Epstein-Barr.
La forma que vamos a ver en nuestro medio es la forma esporádica, cuya localización más habitual es en el
abdomen, el área ileocecal (lo más frecuente) y también las gónadas. Es un tumor de crecimiento muy
rápido, la masa aumenta de semana en semana, pues tiene un alta tasa de proliferación, es muy agresivo.
Esta alta tasa de proliferación lo hace muy sensible a la quimioterapia y se suele curar.
Histológicamente, la enfermedad endémica y la esporádica son idénticas, aunque existen diferencias clínicas
y virológicas.
HISTOPATOLOGÍA
Es un linfoma difuso, con células intermedias,
más grandes que un linfocito y menos que el
núcleo de un histiocito. Aspecto monótono.
Es un tumor muy cohesivo: las células están
muy pegadas las unas a las otras. Tienen un
citoplasma abundante que, al estar tan
pegadas, es como si se moldearan las
membranas entre ellas viéndose a MO con
forma cuadrangular. Pueden tener varios
nucléolos.
Hay mucha proliferación y apoptosis, hay una
alta tasa de renovación celular. Esto explica la
presencia de numerosos macrófagos que
contienen restos de detritus nucleares. Debido
a que estos macrófagos benignos están
rodeados con frecuencia por un espacio claro,
crean un patrón en cielo estrellado.
ETIOPATOGENIA
Un evento de su etiopatogenia y una de las características diagnósticas más importante es que hay una
translocación que afecta a MYC en el cromosoma 8 que va a parar o bien al gen de las cadenas pesadas de la
Ig en el cromosoma 14, o bien al gen de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, ya sean kappa o lambda
(esto último es más raro). El resultado como siempre es que se van a producir grandes cantidades de Myc,
en vez de Ig (Myc era un oncogén que actuaba directamente sobre el núcleo y aumentaba la transcripción
nuclear).
Cuando vemos en un niño un tumor de células redondas y azules con índice de proliferación muy alto,
pensaremos en un Burkitt.
Un tumor de células intermedias en un niño que es B (CD20

positivo) sin BCL2 y con un MYB1 del casi 100%, eso en
principio es un Burkitt.
¿Qué otros marcadores puede presentar este linfoma? Pues
marcadores del centro germinal CD10 y BCL6.
Así como la forma endémica del linfoma de Burkitt se
asocia siempre a infección latente por virus de Epstein-
Barr, en nuestro medio la forma esporádica no tiene
infección por Epstein-Barr asociada.
Tumores parecidos a este se pueden ver en pacientes
inmunodeprimidos, el aspecto del fenotipo es parecido a la
forma endémica, es decir se asocia a infección latente por
Epstein-Barr.
Linfoma linfoblástico B.
Otro linfoma de alto grado, que también prolifera mucho (aunque no tanto como Burkitt), es el linfoma
linfoblástico B, un linfoma de células precursoras
(linfoblastos), como todos los linfomas blásticos. En
general, aparecen en niños o adolescentes y está
constituido por células intermedias.
Se parece al Burkitt, de proliferación difusa, pero las
células apenas tienen citoplasma, son casi solo
núcleo. Puede tener algún nucléolo pero se ve una
cromatina de célula inmadura en “granos de sal y
pimienta”, tienen agregados de cromatina fina
también llamados núcleos en “vidrio lustrado”.
Puede expresar BCl2 y tiene unos marcadores
característicos, pero no siempre vamos a ser capaces
de detectar ese fenotipo B mediante el CD20 porque el CD20 se ve bien en células maduras, no inmaduras.
Recurrimos al marcador CD79A. El CD10 es también positivo (se llamaba antígeno común de la leucemia
linfoblástica aguda). Otro marcador muy importante y muy característico que marca células muy inmaduras,
primitivas es un enzima, el TDT (dexositransferasa terminal), que incorpora nucleótidos en células muy
inmaduras. El TDT es importante para confirmar el diagnóstico de un linfoma linfoblástico ya sea B o T.
Linfomas T/NK.
Son raros, mucho menos frecuentes y más agresivos que los B, aunque hay excepciones como el linfoma T
cutáneo, también denominado micosis fungoides. Tiene un curso clínico muy lento e indolente, aunque
puede progresar pasados bastantes años. Algunos tipos de linfomas T que se ven en niños, por ejemplo el
linfoma anaplásico de células grandes, son también menos agresivo que otros B y el resto de los linfomas T.
Es importante para diagnosticar un linfoma T saber la localización primitiva porque esa localización va a
determinar la biología del tumor, de hecho muchos nombres de estos linfomas incluyen la localización. Ej.:
linfoma T intestinal asociado a enteropatía o linfoma T de tipo nasal (muy agresivo).
Es importante el inmunofenotipo porque podemos distinguir y tener ciertas pistas de si un linfoma es T o B

pero lo que marca la diferencia es la inmunohistoquímica y las características moleculares. Por ejemplo, el
linfoma anaplásico de células grandes que se da en niños hace que se exprese una kinasa determinada
(kinasa del linfoma anaplásico).
Ejemplos del linfoma T/NK:
• Micosis fungoides: linfoma T cutáneo de células pequeñas y curso lento.
• El linfoma/leucemia linfoblástica T: histológicamente es igual al B pero el B aparece afectando
médula ósea, ganglios linfáticos y determinados órganos mientras que el T afecta el timo, donde se
forman los linfocitos T y están los linfoblastos lo que permite que se produzca el evento
carcinogénico. Cuanto más joven es el paciente es más probable que la presentación sea leucémica
(T o B). Cuando van siendo más mayores la presentación suele ser sólida, linfoma.
• El linfoma T periférico no específico: aquí ponemos todo lo que no nos encaja en otras categorías de
linfomas T, con pronóstico muy malo. Afecta a ganglios y otros tejidos.
En resumen:
- Linfomas B: Los 4 primeros son de bajo grado, con linfocitos pequeños y maduros que proliferan
poco. Los 3 últimos son más agresivos de células grandes, que proliferan mucho.
• LLC (Leucemia Linfática Crónica): linfocitosis (se presenta como leucemia), hay centros de
proliferación (importantes para diagnóstico histológico) y expresa CD5+ y CD23+.
• Linfoma folicular: debido a una t(14;18), bcl2, monotonía celular (a diferencia de los centros
germinales normales), CD10+ para su diagnóstico. Indolente.
• Linfoma del manto: debido a t(11;14) que provoca sobreexpresión de ciclina D1, monotonía
celular, proliferación difusa, expresión de CD5+ pero no de CD23. Es el peor de los de bajo
grado.
• L MALT: lesión linfoepitelial, asociado a estímulo antigénico por H. Pilory, que se puede
eliminar. Permite supervivencia muy prolongada. No hay ningún marcador propio.
• Linfoma B difuso de células grandes. Agresivo pero potencialmente curable con quimio, como
todos los de alto grado. Se asocia a virus de Epstein Barr en inmunodepresión.
• Linfoma de Burkitt: cielo estrellado (apoptosis), por t(8;14) que produce sobreexpresión de
Myc.
• Linfoma linfoblástico B: TdT+ (células inmaduras), CD10+ (origen en el centro germinal).
- Los linfomas T: son más agresivos, más raros, hay que tener en cuenta los fenotipos, la correlación
clínico-patológica y las alteraciones genéticas.


LINFOIDE Y HEMATOPOYÉTICO – III
PATOLOGÍA DE LA MÉDULA ÓSEA
Solo veremos aquellas situaciones clínicas que son importantes desde HEMATOPOYESIS
el punto de vista anatomopatológico. En este contexto están las Mielopoyesis Linfopoyesis
neoplasias mieloproliferativas y las leucemias mieloides agudas. Las Eritrocitos Linfocitos B
primeras tienen un curso crónico, más lento, y las segundas tienen un Megacariocitos Linfocitos T
curso muy rápido, muy agresivo, surgen más abruptamente. También Granulocitos Células NK
tenemos los síndromes mielodisplásicos y síndromes a caballo entre Monocitos
mieloproliferativo y mielodisplásico. Blastos: células inmaduras
1. Síndromes mielodisplásicos
Son alteraciones en la síntesis hematopoyética que conducen a una hematopoyesis ineficaz, de tal forma
que en sangre periférica descienden los recuentos celulares (citopenias), porque muchas de las células que
deberían pasar a sangre periférica mueren por apoptosis. En los mielodisplásicos los patólogos tienen un
papel más secundario que los hematólogos porque las características morfológicas de la mielodisplasia se
ven mejor en el aspirado de la médula ósea.
Robbins, 8ª Ed., Pág. 477-478: En los síndromes mielodisplásicos (SMD), la médula ósea ha sido total o
parcialmente remplazada por la progenie clonal de una célula madre pluripotente transformada que retiene
la capacidad de diferenciarse en eritrocitos, granulocitos y plaquetas, aunque de una forma que es tan
ineficaz como anómala. En consecuencia, la médula muestra hipercelularidad o una celularidad normal, pero
en la sangre periférica se observan una o más citopenias. El clon anómalo de células madre de la médula
ósea presenta inestabilidad genética y tiende a adquirir nuevas mutaciones y a sufrir, finalmente, una
transformación a LMA (leucemia mieloide aguda). La mayoría de los casos son idiopáticos, pero otros se
desarrollan después de la quimioterapia con fármacos alquilantes o tras la exposición a radioterapia
ionizante.
2. Neoplasias mieloproliferativas (o síndromes mieloproliferativos

crónicos).
Antiguamente se les llamaba síndromes mieloproliferativos crónicos (así los llama el Robbins). La base de
estas enfermedades es la hiperproliferación de los progenitores neoplásicos mieloides, teniendo como
consecuencia el aumento de alguno de los elementos formes de la sangre periférica. La alteración
predominante en alguna de ellas marca la diferencia entre una neoplasia mieloproliferativa y otra. Hay una
celularidad elevada.
Robbins, 8ª Ed. Pág.: 478: Los progenitores neoplásicos se diseminan a los órganos hematopoyéticos
secundarios (bazo, hígado y ganglios linfáticos), provocando hepatoesplenomegalia (la organomegalia es
frecuente).
Un problema frecuente es la asociación de esos trastornos con mutaciones activadoras de las tirosina
cinasas, que dan lugar a señales que simulan las que suelen producirse en respuesta a factores de
crecimiento hematopoyéticos. Esto permite explicar la sobreproducción de células mieloides que se observa y
es importante para el enfoque terapéutico, ya que existen inhibidores de la tirosina cinasa.
Las más importantes: Leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la
mielofibrosis idiopática (metaplasia mieloide agnogénica -agnogénica quiere decir que no sabemos por qué
se produce-) en la que la médula ósea se fibrosa.
2.1. Leucemia mieloide crónica

Aparece entre los 30-50 años, habitualmente se manifiesta por una esplenomegalia muy grande y en sangre
periférica destaca una leucocitosis que da basofilia.
CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS Y MARCADORES

El marcador más importante de esta enfermedad, tanto a nivel
patogénico como diagnóstico, es el cromosoma Philadelphia
(cromosoma 22 derivativo de la translocación 9:22) que involucra dos
genes: el locus del BCR y el oncogén ABL (que normalmente no se
traduce), creando un gen de fusión que produce una proteína
quimérica con actividad tirosin-kinasa y constitutivamente activa que
induce proliferación celular.
Se utiliza esta translocación 9;22 para monitorizar la respuesta al
tratamiento. Después del tratamiento se comprueba que haya una
remisión completa, pues pueden verse pequeñas cantidades de este
gen híbrido que dicen que todavía hay enfermedad, aunque no
veamos células.
HISTOPATOLOGÍA
Hay que tener en cuenta la edad para saber si una médula es híper, normo o hipocelular. En la que vemos
(imagen) no hay apenas grasa, es hipercelular, solo lo podríamos ver en un recién nacido. La leucemia
mieloide crónica es la neoplasia mieloproliferativa crónica más hipercelular en la médula ósea.
A este aumento deberíamos ver con claridad los megacariocitos (células más grandes de la médula ósea)
pero la mieloide crónica se caracteriza por tener micromegacariocitos.
Vemos a este aumento que hay áreas más claras y

otras más oscuras. Las zonas claras se deben a las
células inmaduras (mieloblastos) que tienen el núcleo
menos teñido y se encuentran pegadas a las
trabéculas. Estas células están sólo un poco
aumentadas en esta patología. Las zonas más
oscuras entre las trabéculas (en el centro) se deben a
la proliferación de células mieloides, especialmente
granulocitos y micromegacariocitos, que son las que
más abundan en la leucemia mieloide crónica. Se
conserva, por tanto, la topografía normal pero está
como exagerada. En el centro debería haber células
dispersas maduras y en lugar de eso lo que domina el
cuadro es una cantidad tremenda de células de tipo
neutrófilo.
EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO
Inicialmente es de evolución lenta, pero después de un período variable puede ocurrir una crisis blástica: de
repente surge un evento genético, un gen que se dispara y provoca que se transforma en una leucemia
mieloide aguda (LMA). En el 50% de los casos, esta crisis blástica, que aparece en la médula totalmente
borrada y llena de blastos inmaduros, va precedida de la llamada fase de aceleración (aumento de la anemia
y trombocitopenia, entre otras cosas) que es lo que hizo que se fueran reclutando cada vez más células
inmaduras. En el resto la crisis blástica se produce sin fase acelerada.
El tratamiento de hoy en día es el Glivec o Imatinib (inhibidores de la tirosinquinasa BCR-ABL), que provocan
remisiones completas incluso moleculares, pudiendo luego hacer un trasplante de medula ósea.
2.2. Policitemia vera.

Suele aparecer entre los 40-60 años. El rasgo característico es una excesiva proliferación neoplásica y
maduración eritroide, granulocítica y megacariocítica, produciendo una panmielosis. Aunque está
aumentado el número de plaquetas y de granulocitos, los signos y síntomas más obvios están relacionados
con el aumento absoluto de la masa eritrocitaria (elevación del nº de eritrocitos por unidad de volumen de
sangre periférica). Se diferencia de la policitemia relativa en que esta última es consecuencia de la
hemoconcentración (aumento de la viscosidad de la sangre por disminución del volumen plasmático sin
aumento absoluto del número de células).
Suele haber cierta hepatoesplenomegalia y debido a ese aumento de la masa eritrocitaria (congestión
vascular). El aumento de la viscosidad y de la estasis vascular produce también trombosis e infartos. Puede
haber hemorragias, probablemente por la distensión excesiva de los vasos sanguíneos y por una función
plaquetaria anormal.
A pesar de la proliferación específica que caracteriza esta
patología, lo más llamativo es el aspecto de los
megacariocitos. Estos presentan unos núcleos
hiperlobulados, son más grandes de lo normal y tienden a
formar grupos (forma “de nube”); esto, junto a la menor
hipercelularidad, marca una diferencia con la mieloide
crónica. De hecho puede ser a veces hipocelular.
Robbins, 8ª Ed. Pág.: 479: La policitemia vera se asocia a concentraciones séricas bajas de eritropoyetina,
que reflejan el crecimiento del clon neoplásico independiente de factores de crecimiento. Este
comportamiento se debe a la presencia de mutaciones activadoras de JAK2 (la más común es JAK2V617F,
sustitución de valina por fenilalanina en el residuo 617), una tirosinquinasa que actúa en las vías de
señalización del receptor de eritropoyetina y en otros receptores del factor de crecimiento. Esta mutación es
suficiente para hacer que las células que expresan el receptor hematopoyético sean hipersensibles a la EPO,
lo que sugiere que probablemente es una parte importante de la patogénesis de la PV.
EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO
Aparece de manera insidiosa. A veces hay que recurrir a sangrías. Con flebotomías repetidas, que reducen el
recuento de eritrocitos hasta casi la normalidad, la supervivencia aumenta hasta unos 10 años. También se
puede realizar mielosupresión mediante administración de Clorambucil y radioterapia.
Sin embargo, la supervivencia prolongada ha demostrado la tendencia de la policitemia vera a evolucionar a
mielofibrosis post policitemia vera (secundaria), que es diferente a la mielofibrosis idiopática que surge
desde el inicio.
La muerte suele ser por una complicación vascular (trombosis de vena hepática, infartos en cerebro,
corazón, etc.). La trombosis de la vena hepática, que causa el síndrome de Budd-Chiari, es una complicación
poco común pero grave. Las hemorragias leves son frecuentes y pueden ser potencialmente mortales.
2.3. Trombocitemia esencial.

Se produce sobre todo a partir de los 50 años de edad. Aquí suelen estar elevadas las plaquetas, el recuento
plaquetario es de >600.000 plaquetas/mm3 (valores normales 150.000-400.000 plaquetas/mm3).
Para considerarla debemos encontrar la trombocitemia junto a una alteración genética determinada. Se
podrán producir trombosis por agregación
plaquetaria, hemorragias…
Lo que llama la atención es que la médula ósea
puede ser hipercelular aunque no tanto como en la
mieloide crónica. Lo que más afectado está son los
megacariocitos. Para distinguir de la policitemia
vera a nivel morfológico comprobamos que a ese
aumento no vemos serie roja, se ve más bien serie
mieloide y algunas células rojas.
A este aumento vemos el gran tamaño de los
megacariocitos que además se agrupan, los
cambios son más acentuados que en la policitemia
vera. Se parecen un poco a las “astas de ciervo”, se
ven como unas prolongaciones (en la vera más
globulosos).
2.4. Mielofibrosis idiopática (metaplasia mieloide agnogénica).

[En este trastorno mieloproliferativo crónico, se produce una “fase de agotamiento” con fibrosis medular al
inicio del curso de la enfermedad, generalmente tras un breve período en el que están elevados los
leucocitos y las plaquetas en sangre periférica. Tras este “agotamiento” se produce la característica
citopenia (descenso de elementos sanguíneos debida a la fibrosis medular). Para llegar a este diagnóstico,
tenemos que descartar causas conocidas de fibrosis como, por ejemplo, una metástasis.
Es una mielofibrosis idiopática, no tiene una causa fácilmente justificable, pero sabemos que es secundaria a
los factores de crecimiento endotelial fibroblástico que segregan los megacariocitos y las plaquetas.
A medida que la hematopoyesis se desplaza
desde la médula ósea fibrótica al bazo, el hígado
y los ganglios linfáticos, se presenta una
acentuada esplenomegalia y una moderada
hepatomegalia. Sin embargo, estos signos ya no
son tan característicos ya que con el diagnóstico
precoz llegamos antes de que se produzcan. Esto
dificulta el diagnóstico ya que esta enfermedad
tiene características, como debutar con una
trombocitosis, propias también de otras
neoplasias mieloproliferativas.
La hematopoyesis extramedular en estas
localizaciones está alterada y es ineficiente.
Debido a esto y a la fibrosis medular se
producen citopenias y alteraciones
morfológicas de los hematíes (forma “de
lágrimas” por tener que atravesar el tejido
fibrótico.
Lo que vemos, por tanto, es poco parénquima
hematopoyético y mucha fibrosis. Al inicio de la
enfermedad la médula puede ser hipercelular, con
una representación igual de las tres líneas
celulares. Posteriormente, puede parecer
hipercelular porque no vemos grasa, pero el
aumento de celularidad es por los fibroblastos. En
medio observamos megacariocitos con tamaños y
formas muy variadas, deformados, con “núcleos
quemados” (núcleo muy basófilo, muy
hipercromático).
A veces también se pueden ver fragmentos de hematopoyesis intrasinusoidal y eso es anormal ya que a los
sinusoides, en condiciones fisiológicas, solo pueden pasar células maduras y en este caso pasan
megacariocitos y precursores de otras series. La fibrosis dificulta la visión de los sinusoides. La presencia de
bandas de colágeno y fenómenos de remodelación ósea indican que la enfermedad está muy avanzada.
La razón por la que se llamaba metaplasia mieloide es porque se ve reactivación de hematopoyesis en otros
órganos que solo la producían en el periodo embrionario como pueden ser hígado, bazo o pulmón (menos)
porque la médula ósea no puede producirla.
3. Leucemias mieloides agudas.

Aparece de forma brusca, con un curso clínico muy rápido. Surgen alrededor de los 50 años. Las
linfoblásticas son típicas de niños, las mieloides agudas son típicas de adultos.
La clínica va a venir determinada por la invasión de la médula ósea por células inmaduras, no existe
hematopoyesis eficaz.
Los síntomas van a ser derivados de la citopenia. Al no producirse células sanguíneas, se producirá un
descenso de hematíes (anemia) provocando fatiga, un descenso de leucocitos (neutropenia, infecciones
oportunistas) y un descenso de plaquetas (trombopenia, hemorragias).
Se ve una médula ósea hipercelular, sin grasa, con células

indiferenciadas, inmaduras, con núcleo grande y figuras de
mitosis. El marcador más importante para distinguirla de una
linfoblástica es la mieloperoxidasa (MPO).
INMUNOHISTOQUÍMICA
- Positivos: CD45, CD43, lisozima, mieloperoxidasa, CD68.
- Negativos: CD20, CD79alfa, CD3, CD10 y Tdt.
[CASO CLÍNICO] Mujer de 31 años con tumoración (de 4x4x3,5 cm) en

cuadrante supero externo de mama derecha.
La primera sospecha es cáncer de mama y se le extirpa la tumoración sin

mastectomía. Se ve la masa tumoral a MO y se observan restos de ductos mamarios y una proliferación
difusa de células con poco citoplasma y núcleo redondeado, por lo que se podría pensar en un carcinoma
lobulillar. Sin embargo, se hace IHQ y las citoqueratinas son negativas mientras que los marcadores linfoides
CD45, mieloperoxidasa y lisozima (marcador mieloide) son positivos.
El diagnóstico es un sarcoma mieloide (antes sarcoma

granulocitico). Es el equivalente de una leucemia mieloide
aguda pero en lugar de aparecer en la médula ósea aparece en
un órgano no hematopoyético. La localización más habitual de
estos tumores son las encías, donde producen sangrados. Le
biopsiaron la médula a la paciente y no tenía nada, se trata
igual que una leucemia aguda. Terminó provocando una
leucemia en medula ósea y antes de eso hizo un tumor en
mama contralateral. La paciente falleció.
4. Otras patologías en médula ósea que tienen relación con el sistema

linfoide.
4.1. Mieloma (múltiple).

El mieloma múltiple es una proliferación multicéntrica, multifocal, de células plasmáticas neoplásicas
malignas monoclonales.El nombre procede de médula ósea, no de mieloide.
Se ven múltiples lesiones óseas líticas y espacios radiotransparentes con aspecto de moneda. Un sitio de
mielomas múltiples son las vértebras donde se producen aplastamientos vertebrales.
Como las células neoplásicas plasmáticas monoclonales, vamos a tener un pico monoclonal en suero,
normalmente IgG aunque pueden ser otras. A veces puede haber secreción de cadenas ligeras de este tipo
(proteínas de Bence Jones).
Lo que veremos en una biopsia de médula ósea es válido para diagnosticar un mieloma: se ven agregados,
masas de células plasmáticas que podrán ser más o menos maduras. Hay cierta correlación entre la madurez
y el pronóstico (la agresividad), los mielomas más inmaduros suelen ser más agresivos.
• ¿Cómo se diagnostica un mieloma? A parte de haber masas de células plasmáticas habrá que distinguir
lo de procesos autoinmunes, donde también podemos ver una plasmocitosis en la médula ósea.
• ¿Entonces cuando vemos un aumento de células, cómo podremos saber si es de origen autoinmune o
mieloma? Haciendo una tinción de cadenas ligeras. Si es una proliferación neoplásica será clonal y todas
las células plasmáticas van a expresar la misma cadena ligera, o kappa o lambda; mientras, en un
proceso autoinmune veremos una proliferación policlonal, veremos kappa y lambda.
Es una enfermedad con curso variable, agresivo, de difícil curación que va a depender de la carga tumoral. El
linfoma del manto y el mieloma tienen un fármaco que está dando buen resultado.
[NOTA] En la grabación se entiende algo como Bevacizumab, pero no pone que se use para tratar estas dos
patologías, sin embargo hay un fármaco que si es recomendado en ambos procesos, el Bortezomib, por lo
que tal vez Fraga se equivocó. Aunque él dice que son anticuerpos y el Bevacizumab sí que lo es, pero el
Bortezomib no.
4.2. Tricoleucemia o leucemia de células peludas.

Es una neoplasia B indolente que se distingue por la presencia de células leucémicas que tienen finas
proyecciones que parecen pelos. Se trata de un cuadro poco expresivo, en sangre periférica se ven pocas
células neoplásicas. Los síntomas van a ser los derivados de la irritación medular.
La biopsia medular puede resultar confusa, ya que no vemos una medula especialmente celular, vemos
mucha grasa. Lo que parece que puede ser serie roja, son las llamadas células en huevo frito, con núcleos
redondos u ovales, con forma arriñonada, citoplasma claro y de núcleo excéntrico. Se pueden confundir con
células eritroides normales pero tienen los núcleos demasiado espaciados como para ser precursores de la
serie roja. Otra pista es que suele haber un aumento de sinusoides congestivos, que se llaman lagos
hemáticos: áreas de vasos y sinusoides con mucha sangre en el interior.
Si hay sospecha lo que debemos hacer es un CD20. Es un cuadro que no es de fácil diagnóstico. Lo que
podemos ver es que los linfocitos T no son redondos, tienen unas prolongaciones citoplasmáticas, como un
contorno estrellado. Un marcador que también se utiliza es la anexina 1.
Las células que quedan en la medula ósea producen fibras de reticulina y por mucho que se aspire es
imposible que salgan, muchas veces se hace antes el diagnostico en la biopsia que en el frotis.
A microscopio electrónico se ven las prolongaciones

finas.
En resumen: Neoplasias mieloides.

1. Síndromes mielodisplásicos. Blastos< 20% (estatus preleucémico), displasia de uno o más linajes
mieloides, hematopoyesis inefectiva, citopenias en sangre, organomegalia infrecuente.
2. Neoplasias mieloproliferativas (síndromes mieloproliferativos crónicos). Son las de celularidad más

elevada. Proliferación de uno o más linajes (panmielosis). Blastos< 10%, hematopoyesis efectiva,
recuento de sangre elevada, organomegalia frecuente.
2.1. Leucemia Mieloide Crónica: megacariocitos pequeños.
2.2. Policitemia vera: recuento de eritrocitos.
2.3. Trombocitemia esencial: megacariocitos con núcleos en forma asta de ciervo.
2.4. Mielofibrosis idiopática: citopenias, fibrosis, dilatación de sinusoides, metaplasia en otros
órganos.
3. Leucemias mieloides agudas.> 20% blastos en médula ósea.
4. Otras patologías: linfomas, metástasis…

4.1. Mieloma múltiple.
4.2. Plasmocitoma solitario: es una masa con buen pronóstico. Las células plasmáticas son
monoclonales, clonalidad que veremos tiñendo con kappa o con lambda.
4.3. Tricoleucemia: síndrome crónico de larga evolución, con poca expresión periférica, que esta
acantonada en la medula ósea debido a esa fibrosis con contorno estrellado que se intuye con
CD20 y podemos confirmar con la anexina 1.

Prof. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología del Aparato Respiratorio 1
TEMA 4. PATOLOGÍA DEL APARATO

RESPIRATORIO.
De todo el conjunto de enfermedades del aparato respiratorio, lo que más nos va a importar son los tumores
pulmonares y pleurales. La anatomía patológica es muy importante para el diagnóstico del tumor.
ATELECTASIA (COLAPSO)
Sencillo desde el punto de vista anatomopatológico, decimos que es un colapso masivo de parte de un
pulmón. Se produce pérdida de volumen pulmonar producida por expansión inadecuada de los espacios
aéreos. De esta manera, la sangre está oxigenada inadecuadamente y va a dar lugar a disnea porque una
parte del pulmón no ventila (hay un desequilibrio ventilación-
perfusión e hipoxia).
Hay diversos tipos, tres fundamentales:
- Por reabsorción/resorción/absorción: se produce

cuando una obstrucción impide que el aire llegue a las
vías aéreas distales. El aire ya presente se absorbe
gradualmente y se produce colapso alveolar. Este tipo
es reversible.
La causa más frecuente de este tipo de atelectasia es
la obstrucción de un bronquio por un tapón mucoso o
purulento. Esto ocurre con frecuencia en las fases
postoperatorias, aunque también pueden aparecer
por complicaciones de asma, bronquiectasias,
bronquitis crónica y aspiración de cuerpos extraños,
particularmente en niños.
Por ejemplo: tenemos un cuerpo extraño que obstruye
el bronquio y la parte dependiente de este bronquio va
sufriendo hipoxia. El aire que queda ahí desciende, se
va a colapsar el bronquio pulmonar.
- Por contracción / cicatrización: se produce cuando

cambios fibróticos locales o generalizados del pulmón
o de la pleura dificultan la expansión y aumentan el retroceso elástico durante la espiración Se
debe a cicatrices de lesiones previas que dejaron zonas no regenerables que tensionan el tejido y
son poco elásticas. Este tipo es irreversible.
- Por compresión (pasiva o por relajación): habitualmente se asocia a acumulaciones de líquido,

sangre o aire dentro de la cavidad pleural, que colapsan mecánicamente el pulmón adyacente. Este
tipo es reversible.
o Suele ocurrir por derrames pleurales como consecuencia de una insuficiencia cardíaca
congestiva. Otras causas como la presencia de masas tumorales o neumotórax (fuga de aire
por la cavidad pleural) también causa atelectasia por compresión.
Desde el punto de vista macroscópico vemos una zona deprimida, una zona comprimida en el pulmón.
HISTOPATOLOGÍA
Las paredesalveolares están completamente pegadas, con ausencia de aire. Alrededor de esas zonas
atelectásicas se ve una dilatación compensadora debido a ese colapso. En algunos incluso hay rotura de la
pared (enfisema).
LESIÓN PULMONAR AGUDA: SDRA (SÍNDROME DISTRESS

RESPIRATORIO DE ADULTO)
Es un síndrome clínico del adulto producido por la lesión alveolar, capilar y epitelial difusa. Presenta un
cuadro clínico rápido de insuficiencia respiratoria potencialmente mortal, cianosis e hipoxemia arterial
grave, refractaria al tratamiento con oxígeno y puede progresar a un fallo multiorgánico.
Tiene un comienzo brusco y agudo. Los pacientes presentan un sufrimiento espiratorio acompañado de una
serie de parámetros de laboratorio y radiológicos:
- Disminuye la Presión de O2 arterial.

- Disminuye la distensibilidad pulmonar.
- Hay un infiltrado pulmonar difuso con RX en ausencia de ICI (insuficiencia cardíaca izquierda)
primaria.
Imagen morfológica de la biopsia: daño alveolar difuso la membrana hialina es su mejor marcador
ETIOLOGÍA
La mayor parte de los casos se debe a la complicación de una sepsis que terminan desarrollando un SDRA,
desencadenando una insuficiencia respiratoria progresiva. También las infecciones pulmonares difusas
(tanto víricas como bacterianas: mycoplasmapneumocystis, mycobacterium tuberculosis) pueden producir
este síndrome.
Los traumatismos graves (P.E.: los craneoencefálicos) pueden provocar una aspiración gástrica (vómito) que
da lugar también al síndrome.
HISTOLOGÍA: DAÑO ALVEOLAR DIFUSO
El daño alveolar difuso es la manifestación histológica del SDRA.
a) Fase inicial exudativa: con eventos inflamatorios agudos. Se produce una congestión capilar, edema
y hemorragia.Se ven neutrófilos en los capilares que salen al intersticio.
Son típicas las membranas hialinas que tienen un color eosinófilo que corresponden a una mezcla de
fibrina y proteínas plasmáticas se ve como un anillo rosado pegado a la pared alveolar.
b) Fase proliferativa: hay una marcada proliferación de neumocitos tipo II que intentan regenerar el
revestimiento alveolar (responden a las lesiones), y también proliferan fibroblastos.
c) Fase residual: es una fase fibrótica en la que los fibroblastos segregan colágeno quedando una
cicatriz. La resolución es poco habitual, aunque si no hay mucho daño el paciente puede recuperar la
función respiratoria normal.
El hallazgo más característico es la presencia de membranas hialinas, recubriendo los conductos alveolares
distendidos, que dificultan el intercambio gaseoso. Estas membranas están formadas por líquido de edema
rico en fibrina mezclado con restos de células epiteliales necróticas.
Imagen (daño alveolar difuso): vemos las membranas hialinas que son PAS+ pegadas a las paredes
alveolares.
ENFERMEDADES PULMONARES OBSTRUCTIVAS

- Asma
- Enfisema (definición morfológica)
- Bronquitis crónica (definición clínica)
- Bronquiectasias: dilataciones a nivel de los bronquios que inducen moco con mayor probabilidad de
infecciones.
Enfisema
Es una dilatación o ensanchamiento permanente e
irreversible de los espacios aéreos distales al bronquiolo
terminal (acinos) acompañado de destrucción de sus
paredes sin fibrosis evidente. Hay cuatro tiposque se
dividen según su distribución anatómica dentro del
lobulillo.
*Los acinos se componen por los bronquiolos

respiratorios+conducto alveolar + alveolo.
Los más destacados son los que producen obstrucción

clínicamente significativa en las vías aéreas:
- Centroacinar (centrolobulillar): está asociado al

tabaquismo, es el más frecuente. La afectación es
más proximal tanto en el acino (en la zona del
bronquiolo respiratorio) como en el propio
pulmón (lóbulos superiores, segmentos apicales).
Se afectan los bronquiolos respiratorios mientras
que los alveolos distales están respetados.
- Panacinar (panlobulillar): es típico de una

enfermedad congénita / hereditaria con déficit de alfa-1 antitripsina (la tripsina es un enzima que
destruye paredes alveolares). Afecta, fundamentalmente, alducto alveolar y alveolos terminales de
manera uniforme (a la parte final del acino) y la afectación pulmonar es más intensa en las zonas
distales (hacia la base pulmonar). Es más grave.
Luego tenemos otros dos tipos, pero éstos no producen una obstrucción de las vías aéreas, por ejemplo:
- Acinar distal (paraseptal): está asociado a neumotórax espontáneo.En este caso, está afectada la
parte distal del acino. Es más grave en la parte superior de los pulmones. Presenta múltiples
espacios aéreos dilatados contiguos, que, a veces, forman estructuras similares a quistes que cuando
se dilatan progresivamente se denominan BULLAS.
[EXAMEN]¿El enfisema con bullas es típico a algún tipo específico o aparece en ambos?Las bullas
son típicas del acinar distal, pero podrían aparecer en
cualquier tipo. Robbins, pág. 466:
“Enfisema bulloso se refiere, simplemente, a cualquier

forma de enfisema que produce grandes vesículas o bullas
subpleurales(espacios > 1cm de diámetro en su estado
distendido). Representan acentuaciones localizadas de
una de las cuatro formas de enfisema, suelen ser
subpleurales y, ocasionalmente, se rompen y producen un
neumotórax.”
- Irregular o cicatricial: el acino se afecta de manera irregular y está asociado casi invariablemente a
cicatrices (fibrosis) Suele ser asintomático y es la forma más frecuente de enfisema.
- En el centroacinar, alterna áreas sanas con enfisematosas. Vemos huevos de medio centímetro que
no deberíamos ver.
- En el panacinar, la afectación es más homogénea. No hay esa alternancia entre zonas afectadas y
sanas, si no que la zona inferior del pulmón está afectada casi por completo. Es más grave.
HISTOLOPATOLOGÍA
Vemos la unión de alveolos con espacios muy grandes, no

vemos la pared alveolar. Si la vemos, es muy característica
la estructura en tabique en maza o palillo de tambor:
queda como parte del tabique roto (la parte que
comunica con el resto de la pared alveolar) y la parte libre
es como si se plegase quedando más engrosada esa parte
distal.
IMAGEN: Tabiques rotos en forma de maza o palo de

tambor
INCIDENCIA
Tal vez haya más afectación de la que pensamos ya que el 50% de los casos se diagnostican en las necropsias
debido a la falta de síntomas.
Síntomas guías: el más importante es la disnea, también puede haber tos y estornudos.
PATOGENIA
Los dos principales mecanismos patogénicos son un exceso de proteasas celulares con concentraciones bajas
de antiproteasas (desequilibrio proteasas-antiproteasas) y un exceso de especias reactivas de oxígeno
(desequilibrio oxidantes-antioxidantes).
Se produce un exceso de actividad proteolítica a nivel del pulmón (enzima con actividad proteasa-elastasa).
El humo de los cigarrillos va lesionando el pulmón y genera una respuesta inflamatoria que hace que lleguen
neutrófilos y macrófagos, los cuales producen destrucción de las paredes alveolares.
Tanto el tabaco como el déficit congénito de alfa1 antitripsina llevan al aumento de actividad de proteasas,
estimulación y reclutamiento de células inflamatorias, causando daño.
ENFERMEDADES PULMONARES RESTRICTIVAS (NEUMOPATÍAS

INTERSTICIALES, RESTRICTIVAS O INFILTRATIVAS DIFUSAS)
Antes veíamos las obstructivas, donde había problema para que entrase aire. Ahora nos centraremos en las
restrictivas, donde hay un déficit de elasticidad, causando consecuentemente un defecto en la expansión
pulmonar. Este grupo de enfermedades incluye muchos tipos diferentes:
- FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA

- Sarcoidosis
- Granulomatosis de Wegener
- Sindrome de Goodpasture (afectaba al riñón, en concreto a la membrana basal)
- Etc.
Fibrosis pulmonar idiopática.

Otros nombres: síndrome de Hamman-Rich, alveolitis fibrosante difusa o criptogenética, neumonitis
intersticial crónica, etc. Se ve más en varones que en mujeres, a una edad entre 30-50 años.
Es una enfermedad idiopática en la que hay fibrosis. Esta fibrosis es el obstáculo que se opone a la expansión
del pulmón. Provoca, en casos evolucionados, una hipoxemia grave con cianosis.
Para diagnosticar esta enfermedad, debemos que descartar una serie de causas conocidas como
conectivopatías, asbestosis, etc.
HISTOPATOLOGÍA
El patrón histológico de la FPI se denominaneumonía intersticial usual (NIU).Su dato histológico

fundamental es que se trata de una fibrosis intersticial parcheada heterogénea (tanto topográfica como
temporalmente, que intercala áreas afectas con sanas, y esas lesiones pueden estar en diferente estadíos de
gravedad), en el intersticio del pulmón.
Cuando ha progresado mucho puede dejar el pulmón en panal (estadío final). El pulmón en panal se
caracteriza por presentar cavidades y áreas de fibrosis, es un pulmón rígido.
Imagen: foco fibroblástico por debajo del epitelio bronquiolar, menos celular y rosa claro.
PATOGENIA
El macrófago es la célula central y segrega factores angiogénicos y fibrogénicos. También hay hipertrofia e
hiperplasia de neumocitos tipo II y presencia de células inflamatorias crónicas. Según Robbins, pág. 472:
“El concepto actual es que la FPI se produce por «ciclos repetidos» de activación/lesión epitelial
ocasionada por algún agente no identificado. Entre las características histopatológicas se
encuentran inflamación e inducción de una respuesta de linfocitos T de tipo Th2 con eosinófilos,
mastocitos, IL-4 e IL-13 en las lesiones.
Ha suscitado un notable interés la idea de

que los «macrófagos activados por la vía
alternativa» predominan en los pacientes
con fibrosis pulmonar y pueden ser claves en
la patogenia. La reparación epitelial
anómala en los focos de lesión y la
inflamación determinan una proliferación
exuberante de fibroblastos y
miofibroblastos, que dan lugar a los
característicos focos fibroblásticos. Aunque
no se comprenden por completo los
mecanismos de la reparación anómala,
datos recientes apuntan al TGF-beta 1, que
se libera por los linfocitos de tipo I
lesionados e induce la transformación de los
fibroblastos en miofibroblastos, con el
consiguiente depósito de colágeno y MEC de forma excesiva y continuada. Algunos pacientes con
FPI familiar presentan mutaciones que acortan los telómeros, lo que permite la senescencia rápida
y la apoptosis de los neumocitos. El TGF-beta 1 también regula a la baja la caveolina I de los
fibroblastos, que se comporta como un inhibidor endógeno de la fibrosis pulmonar.”
Sarcoidosis
Aunque la sarcoidosis se considera aquí como ejemplo
de una neumopatía restrictiva, es importante recordar
que se trata de una enfermedad multisistémica de
etiología desconocida que se caracteriza por
granulomas no caseificantes en muchos tejidos y
órganos. Otras enfermedades, como las infecciones
micobacterianas y fúngicas, y la beriliosis, a veces
producen también granulomas no caseificantes; por
tanto, el diagnóstico histológico de sarcoidosis es de
exclusión.
Los granulomas de la sarcoidosis son característicos:

granuloma desnudo sin corona linfocitaria establecida
y sin necrosis caseosa, pequeñosy con aspecto
arremolinado.
Entre las alteraciones Inmunitarias se encuentran concentraciones elevadas de linfocitos T CD4+ en el

pulmón quesegregan citocinas dependientes deTH1, como IFN-gammae IL-2, a nivel local.
Entre las manifestaciones clínicas destacan el aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, la afectación
ocular(síndrome seco [ojos secos], iritis o iridociclitis), lesiones cutáneas (eritema nudoso, nódulos
subcutáneos indoloros) y la afectación visceral (hígado, bazo, médula). Se produce afectación pulmonar en el
90% de los casos, con formación de granulomas y fibrosis intersticial.
ENFERMEDADES PULMONARES DE ORIGEN VASCULAR O

HEMODINÁMICO
Embolias pulmonares
Las embolias pulmonares son causa de infarto pulmonar en un pequeño porcentaje de los casos, siendo lo
habitual que pasen desapercibidas. Las menos frecuentes son del tipo de émbolo cabalgante, que pueden
provocar infarto masivo. Cuando menos lesivo, más frecuente.
Izda. Émbolo en silla de

montar. Dcha. Infarto
hemorrágico en el que
se observa necrosis de
coagulación con
hemorragia añadida.
Imágenes superior: HTP. Ya sea primaria o secundaria sus manifestaciones morfológicas son idénticas.
El daño endotelial genera placas de ateroma amarillentas en arterias.
En arterias más pequeñas y de tamaño mediano, vemos proliferación mioenquimal: proliferación de las
capas media e íntima de células miofibroblásticas y miocitos que forman capas de cebolla alrededor de la luz
de la arteria. Poco a poco van obliterando el vaso. Hay proliferación de la pared.
En vasos de pequeño calibre, en casos muy avanzados que llevan mucho tiempo de evolución aparecen las
LESIONES VASCULARES PLEXIFORMES, vemos en un nódulo varios canales clipados, resultado de daños
vasculares y reestablecimiento y proliferación de los vasos.
INFECCIONES PULMONARES
Bronconeumonía
Es una infección que se incluye dentro de la inflamación aguda.
La bronconeumonía tiene patrón parcheado del pulmón porque
el exudado purulento está en el bronquio y en el bronquiolo, y
los alveolos están rodeando esa vía (tenemos una inflamación
broncocéntrica o bronquiolocéntrica).
Neumonía lobar
Se trata de una infección difusa y afecta de manera general a todo el lóbulo.
En ambos casos se ven células inflamatorias agudas: neutrófilos.
Imagen: el momento inicial es exudativo, con neutrófilos y tapones de pus. Luego van retirándose y llegando
los macrófagos y al final se produce la reparación si la lesión no es muy intensa, sino cicatriza.
Otras infecciones importantes

Se dan fundamentalmente en inmunodeprimidos, frecuentemente provocadas por microorganismos
oportunistas.
Neumonía por cigomegalovirus

Se produce afectación de células epiteliales,
endoteliales y/o macrófagos con inclusiones en el
interior del núcleo muy grandes (megainclusión
nuclear) que son el efecto citopático del virus. Para
reconocer el virus de manera segura hacemos
hibridación in situ o una IHQ.
Imagen: macrófago con hemosiderina en el centro de

la imagen, y, al lado, la célula con la inclusión de CMV
Infección por tuberculosis

La tuberculosis es una enfermedad granulomatosa crónica causada por M. tuberculosisy que suele afectar a
los pulmones,aunque prácticamente todos los órganos extrapulmonares pueden verse afectados. Los
linfocitos T CD4+ del subgrupo TH1 tienen un papel clave en la inmunidad celular frente a las micobacterias
(IFN-gamma, óxido nítrico, TNF).
La característica histopatológica de la reacción del huésped frente a la tuberculosis en los pacientes

inmunocompetentes es la aparición de granulomas, que suelen tener necrosis caseosa central. La
tuberculosis secundaria (reactivación) aparece en personas expuestas cuando las defensas inmunitarias
están comprometidas y se suele manifestar como lesiones cavitarias en los vértices pulmonares.
Tanto la tuberculosis progresiva primaria como la secundaria pueden provocar una diseminación sistémica,
que ocasiona una forma de la enfermedad que suponga una amenaza para la vida, como la tuberculosis
miliar o la meningitis tuberculosa. SerVIH positivo es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo o
recrudecimiento de una tuberculosis activa.
Imágenes. Izda: tuberculosis pulmonar primaria. El

foco parenquimatoso gris-blanquecino (flecha)
está debajo de la pleura, en la parte inferior del
lóbulo superior. A la izquierda se ven ganglios
linfáticos hiliares con caseificación. Dcha:
tuberculosis pulmonar secundaria. Las partes
superiores de ambos pulmones tienen múltiples
zonas grises-blanquecinas de caseificación, así
como múltiples áreas de reblandecimiento y
cavitación.
Imágenes siguientes: Se ven granulomascaseificantes no muy bien formados por ser inmunodeprimidos;
también se ven histiocitos dispersos cargados de muchos bacilos.
En inmunodeprimidos aunque no veamos granulomas por falta de linfocitos debemos hacer tinción Ziehl-
Neelsen para comprobar si hay bacilos dispersos.
*Ejemplo de aportación de los patólogos al estudio de un caso

“Mujer de 52 años que ingresa por síndrome de deprivaciónalcohólica en la que se le hacen estudios de masa
pulmonar.”. La mujer fallece y observamos el pulmón: se ve una gran masa con forma de tumor y zonas de
necrosis. En la imagen histológica vemos una gran necrosis del tejido pulmonar con detritus celulares y
células inflamatorias.
IMÁGENES: Se ven unas estructuras tubulares alargadas que corresponden con elhongo aspergillus. El
Aspergillus se bifurca formando un ángulo de 45º, también se ven en otras zonas parte del pulmón (páncreas,
tiroides, etc.). Es una ASPERGILOSIS.
Lo que parecía una masa tumoral era una aspergilosis masiva que se suele dar en inmunodeprimidos. Es
típica de hospitales o edificios en obras, es un hongo oportunista.
Imágenes siguientes. Izda: Aspergilosis invasiva (aspecto macroscópico) pulmonar en un receptor de

trasplante de médula ósea. Dcha: la tinción con plata metenamina de Gomori (GMS, del inglés Gomori
methenamine-silver) muestra hifas tabicadas que se ramifican en ángulo agudo, compatibles con Aspergillus.

Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología respiratoria 1

RESPÍRATORÍO (continuacion)
TUMORES PULMONARES
Los tumores pulmonares pueden ser:
- Primarios: se desarrollan en el seno del pulmón.

- Secundarios (por metástasis).
Dentro de los primarios, la mayoría son los que llamamos CARCINOMAS BRONCOGÉNICOS (95%), que
derivan del epitelio bronquial. Cuando decimos que un tumor deriva de un tipo de célula, es una forma de
hablar. El origen del tumor probablemente sea la diferenciación tumoral de una célula precursora.
[IMPORTANTE] Los sarcomas en pulmón y riñón son excepcionales, hay carcinomas que se parecen a
sarcomas.
En cuanto a los tumores metastásicos, el foco del tumor está en un órgano diferente, a partir del cual las
células tumorales metastatizan en otro lugar. Desde el punto de vista histológico pueden formar nódulos
múltiples definidos, generalmente periféricos. A veces van diseminándose a lo largo de espacios
peribronquiales y perivasculares. Puede haber embolización vascular, linfangitis carcinomatosa. Las
metástasis más frecuentes en el pulmón son desde el colon pero también pueden provenir de otras zonas,
como de la zona mediastínica (esófago,…).
OJO: Las metástasis que provienen del colon no siempre forman nódulos múltiples. A veces hay
uno grande y uno pequeño al lado, o uno grande y único, con lo que los patólogos tienen que
decidir si es un adenocarcinoma primario pulmonar o un adenocarcinoma primario de colon.
TUMORES PULMONARES PRIMARIOS

Los tumores pulmonares primarios se podrían clasificar en dos grandes categorías: el carcinoma de células
pequeñas y todos los demás. El carcinoma de células pequeñas, o microcítico, es tan especialmente agresivo
que requiere quimioterapia para el tratamiento y, suelen estar tan avanzados desde el punto de vista de
diagnóstico, que en éste caso la cirugía no serviría. De ésta manera los tipos serán:
 Carcinoma de células pequeñas o microcítico.

 Carcinoma No-Microcítico.
Aunque el concepto de carcinoma No-Microcítico vale en determinados contextos como el operatorio
(realización de una biopsia durante una Cx para tratar de obtener información para la intervención en un
caso de falta de diagnóstico claro y sospecha de tumor), hay que definir a qué tipo histológico más frecuente
corresponde el respectivo tumor.
Además de diferenciar ambos tipos a nivel biológico, también son distintos con respecto a otros ámbitos,
como los factores predisponentes. Por ejemplo, los No-Microcíticos están en clara relación con el tabaco a
diferencia de los carcinomas de células pequeñas.
1) CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS. Este Carcinoma se caracteriza por dar muchas metástasis y
tener una respuesta inicial a la quimioterapia, aunque dura poco tiempo y es raro que un paciente
se cure de éste carcinoma.
Tienen mutaciones de c-MYC (oncogén que interviene de una manera bastante importante en la
proliferación celular; de ésta manera parece lógico que un tumor tan agresivo que crece tan rápido
tenga grandes cantidades de proteína c-MYC mutada) y RB (gen supresor de tumores).
2) CARCINOMA DE CÉLULAS NO-PEQUEÑAS. Tienen menos agresividad y lo adecuado es la cirugía.

Se asocian a mutaciones de K-Ras, sobretodo en el Adenocarcinoma (oncogén que se encuentra
también en otros tumores) y p16 (gen supresor de tumores).
Cuando ya son tumores avanzados tienen mutado el gen p53.
De esta manera se puede observar que a nivel genético también son entidades diferentes.
Alteraciones genéticas
Se determinan en Anatomía Patológica y son muy importantes para guiar el tratamiento. Hay una serie de
fármacos que se pueden utilizar si está presente una determinada alteración genética para el tratamiento,
sobre todo de casos metastásicos.
ALTERACIÓN DEL EGFR

Uno de los casos de genes mutados que son importantes para el tratamiento es el EGFR (receptor del factor
de crecimiento epidérmico):
 Éstas mutaciones son más frecuentes en tumores de tipo Adenocarcinoma pero no exclusivamente,
al igual que son más frecuentes en mujeres, en no fumadores y asiáticos (en Europa son más raros).
 Son especialmente sensibles a la acción de fármacos inhibidores de Tirosín-Kinasa. Ventaja:
o Retrasan hasta 14 meses la aparición de las primeras recaídas (la media ronda solo los 4-5
meses).
o Aumenta la supervivencia de los pacientes: Gracias al binomio mutación-fármaco dirigido, se
prolongó hasta 27 meses, casi 1 año más que con la quimioterapia estándar.
OTRAS ALTERACIONES
[NOTA]: Pregunta del profesor: ¿Qué otras alteraciones genéticas conocemos en cánceres de pulmón que
son importantes desde el punto de vista de la medicina? Respuesta sacada del Robbins (pág. 506):
“Otras mutaciones que se identifican en el 4-6% de los adenocarcinomas son los genes de fusión
de tirosina quinasa EML4-ALK y la amplificación del gen de la tirosina cinasa c-MET. Estas
alteraciones, aunque infrecuentes, son importantes dadas sus implicaciones terapéuticas, porque
pueden ser antagonizadas mediante inhibidores de la tirosina. De hecho, la identificación de las
alteraciones genéticas que determinan que EGFR, ALK y MET están sobreactivadas ha abierto una
nueva era de tratamiento”personalizado” del cáncer, en la que la genética del tumor orienta la
selección de los fármacos”.
Técnicas diagnósticas
En general, todos éstos carcinomas oncogénicos son agresivos, invaden localmente y pueden extenderse a
la cavidad pleural. Suele haber afectación de ganglios linfáticos regionales, y a veces también se pueden
producir metástasis a distancia (hígado, suprarrenales, cerebro y hueso) tanto por vía linfática como
hematógena.
A parte de la biopsia, tenemos otras técnicas diagnósticas para acercarnos al diagnóstico de éste tumor
cuando hay una sospecha clínica importante:
- Biopsia endoscópica (si el tumor está muy periférico)
- Citologías del esputo del paciente: se inyecta una cánula y suero fisiológico y, si el tumor está en
relación con el bronquio, se desprenden células tumorales que son recogidas con la cánula y luego
se extienden. Las células tumorales son menos adhesivas que las normales y nos aprovechamos de
esa propiedad para conseguir células escamadas, que son las que evaluamos al microscopio y nos
permiten hacer el diagnóstico del tumor.
IMAGEN izquierda: Esputo, las células más queratinizadas se ven

más rojizas, y tienen un núcleo grande. De ésta manera vemos
características citológicas de atipia, sinónimas o indicativas de
malignidad.
De todas éstas opciones que son adicionales a la biopsia habitual, lógicamente lo que podemos utilizar para
el diagnóstico son las características citológicas clásicas como la relación núcleo-citoplasma (criterios
citológicos de malignidad).
CARCINOMA EPIDERMOIDE
Es el primer tipo de tumor que vamos a ver del tipo No-microcítico. Es un tumor más típico de hombres,
asociado al tabaquismo y suele ser un tumor central, más cercano al hilio, que con el tiempo puede
diseminarse a los ganglios linfáticos tanto torácicos como fuera
del tórax.
Imagen: Tumor grande, que ha crecido tanto que se ha acercado
a la pleura y está tirando de ella. Se ve cómo la pleura se está
como invaginando, es un tumor que está infiltrando y que
implica un signo de mal pronóstico. El carcinoma epidermoide
pulmonar suele debutar con una masa central (hiliar) y crece por
contigüidad hacia el parénquima periférico. (Los Anátomo-
Patólogos valoran en un tumor tanto el tipo histológico como si
infiltra o no a la hora de la valoración del pronóstico, para
evaluar la agresividad de esa categoría tumoral, con el objetivo
de saber si es suficiente con la cirugía o si se necesitaría radioterapia a mayores).
HISTOPATOLOGÍA
Reproduce un epitelio escamoso. Se parece a la epidermis.
1. Cuando se dice “carcinoma escamoso bien
diferenciado” significa que se parece a la epidermis
y, desde el punto de vista funcional, cuando
decimos lo anterior, significa que producirá
queratina. Se produce en forma de unas estructuras
denominadas perlas o globos córneos, que son
como redondeles rodeados de queratina que se
forman en el interior de los nidos tumorales
conforme van madurando las células. De esta
manera cuando observemos muchos globos córneos
implicará que el tumor estará bien diferenciado
(flechas imagen: queratinización y perlas córneas).
2. A veces la queratinización es más incompleta, más primitiva, y se producen células disqueratóticas
(en lugar de un conjunto de células neoplásicas y de tejidos epiteliales que se vayan diferenciando
hacia queratina) donde una sola célula se queratiniza abruptamente (es como una mini-perla
córnea).
3. Por otra parte hay tumores mal diferenciados, donde se busca y no se encuentran células córneas.
Lo único que vemos como signo de queratinización es la formación de espinas intracelulares, el
elemento más primitivo de diferenciación. Estas espinas simulan a las presentes en el extracto
espinoso de la epidermis, a la que le dan nombre.
FIGURA 5-98 Carcinoma de células escamosas, vista

microscópica (Atlas de Anatomía Patológica). Estas
células, con citoplasma rosado cargado de queratina,
bordes celulares indistintos y puentes intercelulares
(triángulo), son características del carcinoma de células
escamosas, que aquí se muestra a gran aumento. Puede
observarse una figura de mitosis (rombo ). Estos rasgos se
ven en los tumores bien diferenciados (los que más se
parecen a la célula de origen).
A veces cuando hay muy poca diferenciación hay que hacer Inmunohistoquímica para asegurarse de que son
de estirpe escamosa y diferenciarlo del adenocarcinoma.
ADENOCARCINOMA PULMONAR
Es el otro tipo de tumor importante. Es el más frecuente en mujeres y en pacientes no fumadores. Tiene
cierta tendencia a desarrollarse en zonas de cicatrización pulmonar previa, por ejemplo en cicatrices
derivadas de tuberculosis antiguas.
Son tumores más periféricos, localizados más cerca de la pleura. Hay una gran variedad de patrones
histológicos y siempre serán tumores invasivos, es decir, con carácter infiltrativo (su ausencia los clasifica en
adenocarcinomas “in situ”, que se explicarán más adelante).
FIGURA 5-103 Adenocarcinoma, vista macroscópica: Obsérvese la

localización periférica de esta masa en el pulmón izquierdo. Los
adenocarcinomas y los carcinomas anaplásicos de células grandes
suelen localizarse en la periferia del pulmón. El adenocarcinoma es el
tipo de tumor pulmonar primario más frecuente en los no fumadores
y los ex fumadores. Si esta neoplasia estuviese confinada al pulmón
(estadio precoz), la resección tendría mayores posibilidades de ser
curativa. El aspecto solitario de esta neoplasia sugiere que el tumor es
primario y no metastásico.
FIGURAS 5-104 y 5-105 Adenocarcinoma, radiografía y TC: En esta radiografía de tórax de un no fumador se
observa un adenocarcinoma periférico (triángulo). Los cánceres de pulmón son raros en los no fumadores
pero, si ocurren, suelen ser adenocarcinomas. La TC torácica en modo de ventana pulmonar pone de
manifiesto un adenocarcinoma en la periferia del pulmón derecho que fue extirpado fácilmente mediante
una resección en cuña.
HISTOPATOLOGÍA
1. Adenocarcinoma Acinar: Es el patrón clásico y forma muchas glándulas, muchos acinos. Aspecto
histológico: células blanquecinas y estroma desmoplásico (fibroso).
2. Papilar: Forma papilas (prolongación que en el interior contiene tejido conectivo y vascular y por
fuera epitelio), como si fuera una microvellosidad del intestino. El tejido conectivo, en este caso,
está revestido de epitelio con características malignas.
3. Micropapilar: papilas extremadamente pequeñas.
4. Adenocarcinomas sólidos: No se observa ninguna glándula y, por tanto, son más difíciles de
diagnosticar y se necesitará con más frecuencia IHQ y PAS-diastasa (producción de moco).
5. Lepídico: Crecen a lo largo de los tabiques alveolares, tapizando los espacios alveolares, pero
siempre con un carácter de infiltración. (El nombre de lepídico viene porque las células están como
posadas sobre el tabique alveolar y recuerdan mariposas posadas sobre una piedra). Las células
presentan núcleos muy prominentes que las hacen protuir hacia la luz.
6. Mucinoso: Tumores ricos en moco donde se observan lagunas de este material. Cuando más del
50% del tumor tiene diferenciación mucinosa es cuando hablamos de éste tipo de tumores. Las
células en éste tumor se mueven más fácilmente, lo que implica más capacidad de diseminación.
IHQ: utilizando las moléculas TTF1 (Factor de

transcripción tiroideo, que no solo se expresa en tumores
tiroideos o en tiroides normal, sino que también aparece
en otros lugares; es un factor de transcripción por lo que
la positividad será nuclear) y CK7.
LESIONES PRECURSORAS
- La metaplasia escamosa sería una lesión precursora del carcinoma epidermoide (en el caso del
pulmonar, el tabaco produciría primero una displasia y después aparecería el carcinoma
epidermoide).
- La hiperplasia adenomatosa atípica y el adenocarnoma “in situ” (puede haber libros antiguos que
no expliquen esto y que le llamen carcinoma bronquioloalveolar, los cuales se explican a
continuación. Estos tumores no presentan un carácter infiltrativo y ahora se llaman
adenocarcinomas “in situ”).
Según el Robbins (pág. 506):
“Con frecuencia, los carcinomas escamosos están precedidos, durante años, por metaplasia o
displasia escamosa en el epitelio bronquial, que después se transforma en carcinoma in situ, una
fase que puede durar varios años. En la actualidad, se pueden identificar células atípicas en los
frotis citológicos del esputo o en el líquido del lavado bronquial o el cepillado, aunque la lesión sea
asintomática e indetectable en las radiografías.
Finalmente, la pequeña neoplasia alcanza una fase sintomática, en la que una masa tumoral bien
definida comienza a obstruir la luz de un bronquio de gran tamaño, con frecuencia produciendo
atelectasia distal e infección. Simultáneamente, la lesión invade el tejido pulmonar circundante.
Histológicamente, estos tumores varían desde neoplasias escamosas bien diferenciadas que
muestran perlas de queratina y puentes intercelulares hasta neoplasias mal diferenciadas que solo
tienen características escamosas residuales mínimas.”
ADENOCARCINOMA IN SITU
El adenocarcinoma “in situ” (AIS), antes llamado carcinoma bronquioloalveolar, es una lesión neoplásica no
invasiva, menor de 3 cm., NO hay áreas de fibrosis que indican que hay células malignas que están
infiltrando sino que son células malignas que crecen a lo largo de las estructuras alveolares existentes, pero
sin infiltrar, sin reacción desmoplásica.
FIGURA 5-113 Carcinoma bronquioloalveolar, vista microscópica: El carcinoma bronquioloalveolar se

compone de células cilíndricas que proliferan apoyándose en los septos alveolares. Estas células neoplásicas
están bien diferenciadas. El carcinoma bronquioloalveolar, que es una forma de adenocarcinoma, en general
tiene un pronóstico mejor que la mayoría de los otros cánceres primarios del pulmón, pero puede que no se
detecte en un estadio inicial. Las variantes no mucinosas son habitualmente nódulos solitarios susceptibles
de resección. Las variantes mucinosas tienden a diseminarse y formar tumores satélites o consolidaciones
semejantes a las neumónicas.
[NOTA] Siempre que se pueda hay que identificar el tumor más allá de la etiqueta de carcinoma NO-
Microcítico para poder realizar un tratamiento más eficaz. Por ej.: el adenocarcinoma suele tener
mutaciones de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) que hace que sea susceptible del tratamiento con
el inhibidor de tiroxín-kinasa.
IHQ: La CK7 (+) para adenocarcinoma de pulmón; CK20 (+) y TTF 1 (-) en adenocarcinoma de colon.
HISTOPATOLOGÍA
1. La histología es del subtipo adenocarcinoma, y también tiene mejor pronóstico y mejor respuesta
terapéutica con tratamiento anti-metabolitos, frente a la respuesta que obtendrían en el escamoso.
2. Si tratamos con fármacos anti-angiogénicos un tumor epidermoide podemos no producir beneficio
terapéutico sino que además podemos inducir una hemorragia grave.
3. Para llevar a cabo la diferenciación de las categorías del carcinoma no-microcítico se utilizará
microscopía electrónica, y en el caso de que ésta no fuera suficiente emplearemos
inmunohistoquímica.
CARCINOMA MICROCÍTICO
El carcinoma microcítico o de células pequeñas es un carcinoma central, siendo el tipo que con mayor
frecuencia se asocia a síndrome paraneoplásico (conjunto de sintomatología que produce el tumor, en éste
caso asociado a hipersecreción hormonal: se suelen ver cuadros de tipo hormonal de hipersecreción de
corticoides, como el síndrome de Cushing (producción de ACTH).
Es un tumor incurable en cirugía, hay que recurrir a la quimioterapia. Por definición no pueden tener
diferenciación escamosa ni glandular y corresponden a una parte del espectro de carcinomas
neuroendocrinos, de los cuales hay 2 tipos:
- Moderadamente diferenciados
- Pobremente diferenciados; en éste caso se trata de pobremente diferenciados ya que tienen pocos
gránulos neurosecretores.
Hay que hacer diagnóstico diferencial con otro tipo de tumores: los LINFOMAS, donde también se observan
células azules, redonditas, muy teñidas, con poco citoplasma, células muy pegadas unas a otras, lo que
implica gran densidad nuclear, porque los citoplasmas son pequeños, los núcleos están muy pegados.
Éste diagnóstico diferencial se llevaría a cabo en biopsias endoscópicas pequeñas donde la arquitectura a
veces no se ve bien, incluso éstas células en la biopsia sufren un fenómeno de aplastamiento (crushing). Las
células de éstos tumores son ligeramente mayores que un linfocito pero para confirmar el diagnóstico
emplearíamos IHQ como, por ejemplo, antígeno
común leucocitario y citoquinas.
Es un tumor que crece muy rápido. Los vasos no son
capaces de crecer a la misma velocidad, quedando
áreas del tumor desprovistas de nutrición. Esto
provoca que en estas zonas se produzca necrosis de
coagulación.
Si nos fijamos en la imagen observamos que de arriba
hacia abajo los núcleos van desapareciendo, una
característica típica de la necrosis de coagulación.
Otro parámetro útil en el diagnóstico es el
aplastamiento, la rotura de las células, que produce
alrededor de los vasos una substancia que se tiñe
mucho con la hematoxilina, muy basófila, y a cuyo
fenómeno denominamos “efecto Azzopardi”.
FIGURA 5-102 Carcinoma de células pequeñas, vista

microscópica. El patrón microscópico del carcinoma de
células pequeñas (oat cell carcinoma) se caracteriza
por pequeñas células azules oscuras con mínimo
citoplasma (cociente núcleo-citoplasmático elevado)
que se agrupan en sábanas. Las células con frecuencia
presentan un «artefacto de aplastamiento»
ocasionado por la manipulación de la muestra.
CARCINOMA DE CÉLULAS GRANDES

Es un tumor escamoso o adenocarcinoma del que no se es capaz de encontrar rasgos de diferenciación
típico, es muy primitivo. Presenta células grandes, poligonales, y núcleos vesiculares. Hay una enorme
cantidad de variantes: Anaplásico, fusiformes, células gigantes, células claras.
La descripción de la forma celular es útil al anatomopatólogo a la hora de clasificar los tumores. Por ejemplo:
un carcinoma de células grandes fusiformes debe poner sobre aviso al médico para que, en caso de encontrar
una masa de células fusiformes en otra localización, piense en carcinoma de células grandes antes que en
sarcoma.
FIGURA 5-107 Carcinoma de células grandes, vista macroscópica

Esta masa pulmonar periférica en un paciente fumador (obsérvese
el enfisema centroacinar) resultó ser un carcinoma anaplásico de
células grandes. Este tipo de carcinoma broncogénico es
pobremente diferenciado, sin que presente rasgos microscópicos
de adenocarcinoma ni de carcinoma de células escamosas. Desde
el punto de vista terapéutico, sigue siendo un carcinoma de células
no pequeñas (como el adenocarcinoma y el carcinoma de células
escamosas), para el que el estadio es el principal factor
determinante de la terapia y el pronóstico.
FIGURA 5-109 Carcinoma pobremente diferenciado, vista microscópica:
El carcinoma de células grandes se distingue por la falta
distintiva de diferenciación glandular o escamosa. Muchos
de ellos probablemente son adenocarcinomas, o carcinomas
de células escamosas que están tan pobremente
diferenciados que es difícil determinar la célula de origen.
Aquí se muestran, con la tinción de PAS, gotitas de mucina
intracelular que sugieren adenocarcinoma. Los carcinomas
pulmonares de células no pequeñas se asocian a síndromes
paraneoplásicos con menor frecuencia que los carcinomas
de células pequeñas.
CARCINOIDE BRONQUIAL
También denominado carcinoma neuroendocrino bien diferenciado, este tumor está en el otro extremo de
los tumores neuroendocrinos, siendo el de mejor pronóstico.
Suelen ser tumores bien delimitados, grandes, que están en relación con el
bronquio y su mucosa, a la que no suelen ulcerar.
Imagen: tumor como en reloj de arena. Se ve el cartílago del bronquio, y como el
tumor sobresale hacia la luz y también hacia dentro. Tumor bastante bien
delimitado, claramente infiltrante desde el punto de vista macroscópico.
HISTOPATOLOGÍA
Desde el punto de vista histológico, NO tiene muchas atipias, son células iguales, del mismo aspecto.
Prácticamente NO se observan figuras de mitosis, y TAMPOCO hay necrosis porque crecen lento.
Típicamente son nidos sólidos de células con citoplasma claramente amplio, a veces un poco granular,
reflejo de la gran cantidad de gránulos neurosecretores (se pueden ver en ME: con borde denso, halo claro
alrededor y después una membranita por fuera) forma poligonal y núcleo redondeado.
En la Microscopía Óptica se emplea con bastante frecuencia la inmunohistoquímica, siendo marcadores
neuroendocrinos:
- Enolasa Neuronal específica.
- Cromogranina (viene de gránulos cromafines, es un marcador de la matriz de los gránulos).
- Sinaptofisina (viene de vesícula de tipo sináptico que recuerdan sinapsis neuronales).
FIGURA 5-116 Carcinoide bronquial, vista microscópica:

Aquí se muestra una masa bien circunscrita que surge de
la pared bronquial y se compone de pequeñas células
azules y uniformes que se disponen en sábanas y nidos.
CUADRO-RESUMEN DE LOS TIPOS DE TUMORES PULMONARES

LESIONES PLEURALES: TUMORES

En la pleura lo más frecuente es que se vean metástasis, los tumores primarios pleurales son raros.
Dentro de los tumores primarios los más importantes son dos:
- Tumor Fibroso Solitario: Benigno, se cura por extirpación
- Mesotelioma Maligno: Tumor muy agresivo que en la mayoría de los casos NO se cura.
Mesotelioma maligno
El mesotelioma maligno se asocia clásicamente con la exposición al
asbesto. Se caracteriza por infiltración difusa de toda la pleura, a la que
vuelve rígida, y del espacio pleural.
Es un tumor que crece en esa membrana y que se asocia a un derrame, a
una presencia de líquido en ese espacio pleural. Dependiendo de donde
se localice, aunque suele ser en la zona del mediastino, provocará la
infiltración de estructuras torácicas
Suele haber metástasis frecuentes en el momento del diagnóstico, sobre
todo a grandes ganglios de la región hiliar pero también de hígado, etc.
HISTOPATOLOGÍA
Desde el punto de vista microscópico hay dos variantes:
 Variante epitelioide: Se parece a un tumor epitelial. Es la más difícil de distinguir de otros tumores.
imaginemos que tenemos una masa que infiltra tumor y pleura, tendríamos la opción de que fuera
pulmonar e infiltrara la pleura, o de que fuera pleurítico e infiltrara el pulmón; por suerte se
diagnostican fácilmente y la mayoría están en el hilio, en el parénquima pulmonar, y el esputo suele
ser bastante característico, pero hay casos en los que tenemos que recurrir a la IHQ. La IHQ para
mesotelioma se caracteriza por:
o Positividad para calretinina (+).
o Negatividad para Antígeno Carcioembrionario (CEA-).
o Otro marcador que se podría utilizar es TTF1 que es típico del carcinoma pulmonar.
Microscopía electrónica: En ME el Mesotelioma tiene unas prolongaciones muy largas mientras que
en el adenocarcinoma las prolongaciones son más gruesas y toscas.
 Variante Sarcomatoide: Presenta células de tipo fusiforme.
 Mixtos: Con áreas que recuerdan epitelio y otras a sarcoma.
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
Tiene mal pronóstico: la mitad muere antes de cumplir un año tras el diagnóstico. Se necesita un
tratamiento muy agresivo:
- Extirpar un pulmón o una pleura; puede haber complicaciones.
- Hay que complementar con quimioterapia y radioterapia.
PATOLOGÍA DE VÍAS AÉREAS SUPERIORES

La nasofaringe no la vamos a ver en esta sección, así que vamos
a referirnos solamente a laringe, donde las tres patologías más
importantes son los nódulos, los papilomas y los tumores
epidermoides. Las tres son bastante frecuentes.
Nódulos
Los nódulos son una protrusión en la cuerda vocal, típicos de
personas que ejercitan la voz. Se considera una patología no
neoplásica, pues consiste en un nódulo con área edematosa
con hialinización. La solución es una extirpación.
Papilomas
El papiloma más frecuente es el papiloma de células escamosas, que puede o no estar asociado al HPV
(virus del papiloma humano). Los papilomas laríngeos tienen el mismo aspecto histológico que cualquier
otro papiloma (proyecciones papilares revestidas por un epitelio escamoso benigno).
Carcinomas epidermoides
El carcinoma epidermoide también puede asociarse al virus del papiloma humano, en cuyo caso tiene mejor
pronóstico que si no estuviese asociado a dicho virus. Así como el nódulo o el papiloma eran patologías
excrecentes, que crecen hacia fuera, el carcinoma epidermoide es una patología infiltrativa.
En la imagen de la derecha vemos un ejemplo de este tumor. En la comisura anterior de la cuerda bucal, en
las regiones supraglóticas, hay un tumor grande y ulcerado, de límites
irregulares.
Desde el punto de vista histológico, este carcinoma es igual a cualquier
carcinoma escamoso. Las células recuerdan al epitelio escamoso y pueden
formar perlas córneas.
Globalmente estos carcinomas se curan, pero aproximadamente una tercera
parte de los enfermos mueren de una infección o caquexia producida las
complicaciones de la propia intervención quirúrgica.
Es importante para el pronóstico el grado de infiltración de las estructuras
adyacentes y la localización del tumor. Los que tienen mejor pronóstico son los
carcinomas de glotis porque, al ocasionar síntomas antes, se detectan en fases
precoces.
PATOLOGÍA DEL MEDIASTINO

El problema de una masa mediastínica es que no tiene pistas específicas. Suelen ser una masa que se
descubre o bien casualmente o porque produce síntomas cuando ya es muy grande, como compresión de
alguna estructura mediastínica o disnea, pero no tiene ningún signo guía que nos pueda dirigir para el
diagnóstico, solo la localización de la masa.
A veces en tumores muy agresivos, que crecen muy rápido, se produce el llamado Síndrome de la Vena Cava
Superior, en el que por compresión de la Vena Cava Superior se produce una ingurgitación de los vasos
superiores a la clavícula, que dan lugar a una apariencia característica de "edema en esclavina" (cara y cuello
congestionado y edematoso). Esto es típico de un tipo de linfoma, el linfoma B mediastínico esclerosante
(cursa con esclerosis). Dicho linfoma crece muy rápido
comprimiendo la vena cava superior.
Así que la clínica y la radiología nos dan una orientación
diagnóstica, en la que hay que tener en cuenta el contexto clínico
del paciente, la localización de la masa y su configuración. Pero el
diagnóstico definitivo tiene que ser un estudio
anatomopatológico, que bien puede ser una punción biopsia bajo
control radiográfico, o bien, cuando la primera opción no es
suficiente, habrá que recurrir a la biopsia en quirófano.
Según la zona, nos encontraremos con:
- Mediastino Superior: En el mediastino superior tenemos
el timo, la glándula tiroides, las paratiroides y los ganglios
linfáticos. Por tanto, las patologías que podremos
toparnos en esta sección son timomas, quistes tímicos,
lesiones tiroideas de cualquier tipo, desde bocios hasta tumores, adenomas paratiroideos y
linfomas.
- Mediastino Anterior: En el mediastino anterior nos encontraremos a las patologías mencionadas

para el superior, pero añadiremos las relacionadas con la tráquea y con los vasos grandes. En la
tráquea lo más frecuente es encontrar tumores de células germinales en pacientes jóvenes. Por lo
tanto, estos tumores de células germinales no solo se dan en las gónadas, donde son más frecuentes,
sino también en otras localizaciones. Al haber ganglios también puede haber carcinomas
metastásicos. Podemos encontrar paragangliomas, que son tumores neuroendocrinos derivados de
ganglios parasimpáticos, y también pueden aparecer tumores mesenquimales no neurogénicos.
Tumores de mediastino anterior

Realmente en el mediastino antero-superior vamos a tratar 4 patologías que hay que recordar, que son las
patologías de las 4 T’s, y son las opciones más probables ante una masa mediastínica en esta región.
Timomas
Un timoma es un tumor epitelial benigno. Los timomas se ven siempre en el mediastino anterior y/o
superior y la edad de aparición gira en torno a los 50 años.
Morfológicamente, un timoma parece una masa multilobular de bordes romos, con muchos nódulos de
aspecto cuadrangular separados por tractos fibrosos.
HISTOPATOLOGÍA
Histológicamente es una proliferación sólida de células tímicas
epiteliales. Las masas epiteliales se rodean de estroma conectivo y
están salpicadas por linfocitos reactivos (no neoplásicos). La
composición celular del timoma puede ser variado. En ocasiones
puede haber tantos linfocitos que es difícil discernir si se trata de
un linfoma o un timoma, por lo que habría que recurrir a visualizar
las citoqueratinas en una IHQ (positivas en las células de estirpe
epitelial). En microscopía electrónica se podrían apreciar
desmosomas que mantienen rígida la estructura epitelial.
Un timoma es siempre benigno. Puede curarse con la resección quirúrgica o puede requerir tratamientos
adicionales si se comporta de forma más agresiva. La clasificación de la OMS divide timomas y carcinomas
tímicos según la atipia citológica. Si las células son atípicas, entonces se trata de un carcinoma. El timoma
puede tener un comportamiento más o menos agresivo, pero nunca tiene atipia celular.
Hay varios patrones citológicos y se asocian con el pronóstico y el potencial de malignidad:
 Timomas tipo A: células fusiformes (alargas, como la letra A).
 Timomas tipo B: células redondas o poligonales (redondas como la B)
 Timomas tipo AB: patrón mixto.
Los timomas son tumores de arquitecturas organotípicas, es decir, independientemente del tipo celular la
estructura del tumor reproduce la del timo.
Como ya se ha mencionado antes sobre las masas mediastínicas, generalmente son asintomáticas. En
ocasiones producen síntomas derivados de la compresión de alguna estructura o se producen cuadros de
tipo paraneoplásico , derivados de la secreción de anticuerpos por el componente linfoide. Un ejemplo de
esto último es la miastenia grave (enfermedad de la unión neuromuscular que afecta a la liberación de
neurotransmisores. Conforme se producen contracciones repetidas del músculo, éste se va fatigando y no es
capaz de seguir contrayéndose. El debilitamiento se extiende hasta que finalmente se afectan los músculos
respiratorios y se produce la muerte). Puede haber también aplasias medulares, sobre todo de serie roja, etc.
Carcinoma tímico
Los carcinomas tímicos contienen células claramente atípicas
(núcleos aberrantes, figuras mitóticas, etc.). Además, no son
carcinomas específicos del timo, sino carcinomas convencionales
que se pueden ver en cualquier sitio (carcinomas escamosos,
neuroendocrinos, etc.) y morfologías comunes a muchos
carcinomas de otras localizaciones (en la imagen de la derecha se
ve un carcinoma tímico con células epiteliales poligonales
neoplásicas de núcleos redondos).
Existen dos tipos, equivalentes a la de los timomas.
En función de la cantidad de linfocitos que acompañan al tumor se dividen en subtipos. Cuantos menos
linfocitos hay, más agresivo es el tumor.
Clasificación de Rosai de los timomas: infiltración capsular?/ atipia citológica?--> esta clasificación es antigua.
Actualmente:
● Si hay invasión del tumor en otro órgano queda clasificado como maligno.
● La mayoría de timomas están encapsulados, pero algunos presentan invasión.
La mayoría se curan con la resección porque están encapsulados.]
Estos carcinomas tienen una menor asociación con síndromes paraneoplásicos.
Linfomas
Lo más frecuente es que los linfomas del mediastino estén en el compartimento anterior, pero también se
pueden ver en el mediastino superior y con menor frecuencia en el medio, siendo la mayoría del mediastino
antero-superior]
Hay tres tipos fundamentales de linfomas que encontramos en el mediastino:
a) Linfoma de Hodgkin: El subtipo de Hodgkin más típico en esta región es la esclerosis nodular, que
delimita nódulos mediante bandas de colágeno. Dentro de los nódulos hay linfocitos y células
inflamatorias de diverso tipo que rodean a las células verdaderamente neoplásicas (de núcleo
grande y multinucleado). Es un tumor peculiar porque las células tumorales son una pequeña parte
de lo que constituye la masa en sí, lo que genera la masa clínica es la cantidad de inflamación que se
genera. Es típico de mujeres jóvenes.
b) Linfoma B Mediastino Esclerosante: Éste es un tumor más típico en mujeres. Su presentación es
más agresiva que la del Linfoma de Hodgkin y su crecimiento rápido. Se asocia frecuentemente al
Síndrome de Vena Cava Superior. Se ven linfocitos muy grandes y una esclerosis fina que no delimita
nódulos claros como en el Hodgkin...
c) Linfoma T Linfoblástico: Es uno de los tumores de células redondas azules de los niños y se da en
niños y adolescentes. La proliferación celular deriva de linfocitos T inmaduros que hay en el timo.
(Nota: tumores acabados en -blástico suelen ser típicos de pacientes jóvenes). Los núcleos celulares
son inmaduros, con cromatina "en sal y pimienta" y nucleolos pequeños. Para distinguir un linfoma
linfoblástico B de uno T se usa IHQ. Las células son de tamaño mediano, con cromatina finamente
punteada.
(Los linfomas se estudiarán en profundidad en un tema aparte).
Tumores de células germinales

Los tumores de células germinales son típicos sobre todo del mediastino anterior. Se forman a partir de
restos de células germinales que quedaron atrapadas en el timo durante la emigración embrionaria.
La tipología de estos tumores la veremos más adelante en el ovario y en el intestino.
Tumores de mediastino posterior

En el mediastino posterior tenemos nervios, ganglios de sistema nervioso simpático y estructuras como el
esófago, por lo que la patología que se desarrolla pueden ser, entre otras cosas, tumores neurogénicos,
quistes esofágicos o quistes gastroentéricos.
Tumores neurogénicos
Los tumores neurogénicos son aquellos que derivan de células madre. Existen diversos tipos en función de la
edad del paciente.
Tumores neurogénicos de niños
- NEUROBLASTOMA: Si es un niño lo más probable es que sea un neuroblastoma. La localización
fundamental de estos tumores son los ganglios simpáticos, sobre todo las glándulas suprarrenales,
pero en algunos casos aparecen en el mediastino. Son tumores muy agresivos, y tienen un aspecto
de masa grande, hemorrágica y necrótica, de
crecimiento muy rápido. Son otro de los tumores de
células redondas azules de la infancia. El rasgo
diferencial de los neuroblastomas son unas
neurofibrillas que forman una red en cuyo centro hay
nidos de células tumorales. A veces, estas
prolongaciones se entrecruzan formando una malla,
con una corona periférica de núcleos y en el centro la
trama fibrilar. Esta estructura se le conoce como
“rosetas de Homer-Wright” (la cual se ve en la imagen
de la derecha). Estos tumores pueden segregar
catecolaminas, que se detectan en la orina si el tumor
está en la glándula suprarrenal.
- GANGLIONEUROBLASTOMA: Este tumor contiene dos tipos de células. Un tipo son las células
ganglionares, que son células neurales maduras y diferenciadas, y el otro tipo son los neuroblastos.
La mezcla de componentes inmaduros (neuroblastos) con maduros (células ganglionares) hace que
el comportamiento sea mejor que el del neuroblastoma, que únicamente posee componente
inmaduro.
- GANGLIONEUROMA: Este es un tumor puramente benigno. Macroscópicamente se observan

tumores pequeños (lento crecimiento) y bien delimitados. Está compuesto por células ganglionares y
células nerviosas maduras, por lo que todos los componentes son maduros y diferenciados.
Tumores neurogénicos de adultos

- PARAGANGLIOMAS AÓRTICO-PULMONARES: Estos tumores
derivan de ganglios parasimpáticos. Son tumores
neuroendocrinos generalmente benignos, pero no se puede
predecir del todo la benignidad o malignidad por el aspecto
histológico, siendo necesaria la presencia de metástasis o
infiltración para clasificarlos en malignos. Están constituidos por
nidos de células neuroendocrinas de estirpe neural rodeadas por
células sustentaculares que son S100+ y PGFA+ (proteina glial
fibrilar). La composición celular, como vemos, refleja la de un
ganglio parasimpático normal. (En la imagen de la derecha vemos
un paraganglioma).
- SCHWANOMAS: El schwanoma, también llamado neurinoma o

nurilenoma, es un tumor benigno que se puede ver en muchos
sitios, siendo el más típico el schwanoma del acústico. Está
compuesto por células de Schwan, positivas para S100, pero no
positivas para filamentos. Las células son fusiformes y tienen un
patrón arremolinado. Tienen unas estructuras características que
se llaman Cuerpos de Verocay, que no son más que núcleos en
disposición de empalizada y en medio de ellos los citoplasmas
celulares (lo cual se aprecia en la imagen de la derecha).
Tumores de mediastino medio

En el mediastino medio está el corazón, los grandes vasos, los bronquios y el pericardio, por lo que algunas
de las patologías más frecuente son los quistes pericárdicos o bronquiales, los linfomas y las metástasis.
Las metástasis se ven sobre todo en el mediastino medio y en el anterior porque hay más ganglios linfáticos.
Las metástasis del mediastino suelen ser de órganos adyacentes (pulmón, tiroides, esófago y estómago),
sobre todo del carcinoma pulmonar.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología oral y gastrointestinal 1
TEMA 5. PATOLOGÍA DE LA CAVIDAD

ORAL Y EL TRACTO GASTROINTESTINAL.
PATOLOGÍA DEL ESÓFAGO

1. ESOFAGITIS POR REFLUJO.
Es el regreso de material gástrico, que sube hacia la parte inferior del esófago, produciendo una inflamación
por el pH tan ácido que tiene el contenido gástrico.
Las posibles complicaciones que pueden surgir son:
- Úlcera péptica.
- Estenosis. Las úlceras van seguidas de un proceso de cicatrización, produciendo una estenosis del
esófago.
- Esófago de Barret (el más importante de esta categoría). Para su diagnóstico se necesita análisis
anatomopatólogo y confirmación histológica mediante biopsia. Se presentará como una metaplasia
cilíndrica, frente al epitelio normal del esófago que es escamoso, estratificado. El reflujo gástrico
provoca esa sustitución del epitelio. Pero lo más importante es la presencia de células caliciformes
(hallazgo fundamental para que podamos decir que es un Barret, si no hablamos simplemente de
metaplasia cilíndrica).
¿Cuál es la importancia clínica del esófago de

Barret? Que es el 1º paso para el desarrollo de
un posible adenocarcinoma futuro. Esto es
análogo a lo que veíamos el año pasado en el
epitelio respiratorio: primero hay metaplasia
de las vías aéreas a causa del tabaco, luego una
displasia y, dependiendo del estímulo, se
puede producir un adenocarcinoma. Como
parte de la prevención debemos realizar biopsias periódicas y endoscopias.
Macroscópicamente, vemos en la primera imagen un esófago normal con la mucosa blanquecina (epitelio
escamoso) que transiciona, en esa unión gastroesofágica del último 1/3 del esófago, hacia un epitelio rojizo,
propio del estómago, con un límite bien definido entre ambas zonas. En cambio, en la segunda imagen no
vemos esa línea donde teóricamente tendría que estar el cambio epitelial, sino que el epitelio gástrico sube
más de lo que debería, como si la mucosa blanquecina normal fuese retrocediendo y siendo sustituida por
metaplasia. El límite es irregular, frente a la línea bien definida que veíamos en la izquierda.
En la tercera imagen vemos un esófago

de Barret en endoscopia, se ve la
mucosa gastrointestinal enrojecida y
“aterciopelada” desde el orificio
gastroesofágico. Hay que fijarse en la
mucosa esofágica escamosa pálida,
que presenta una lesión “en
sacabocados”, como si la mucosa
esofágica estuviese carcomida.
En la imagen inf. Izq. vemos que el epitelio escamoso está en parte conservado. Abajo vemos glándulas. Es un
Barret bien establecido
ecido en el cual vemos la mucosa sustituida por epitelio cilíndrico (vemos una sola capa),
con núcleos basales, y lo que llama la atención son las células caliciformes, que son el marcador más
importante del esófago de Barret.
No hay displasia, sólo metaplasia con células caliciformes. Los núcleos son pequeños en relación al resto del
citoplasma, están ordenados, situados en la zona basal… esto nos indica que no hay displasia (de haberla
veríamos pérdida de polaridad de los núcleos, figuras de mitosis,
mitosis etc.).
2. TUMORES MÁS FRECUENTES.

Los tumores esofágicos constituyen lesiones fundamentalmente malignas que habitualmente se manifiestan
ma
como masas endoluminales es que pueden condicionar reducción de la luz esofágica así como invasión de
estructuras mediastínicas. Algunos ejemplos de estas patologías son el leiomiosarcoma, el sarcoma de
Kaposi, el tumor de células pequeñas, el linfoma y el melanoma, aunque los más frecuentes (95%) son el
adenocarcinoma y el carcinoma escamoso (epidermoide), que se explican
explican a continuación. En conjunto, los
tumores esofágicos constituyen la cuarta patología cancerosa más frecuente del aparato digestivo.
2.1. Carcinoma epidermoide.

Es más frecuente en varones y se asocia a determinados factores predisponentes, como el consumo de
alcohol y tabaco y la presencia de displasia previa en la periferia
periferi del tumor.. Ver esta displasia circundante
nos indica que ha habido una etapa previa de displasia que gradualmente se ha transformado en un
carcinoma.
Suelen afectar a las zonas medias o inferiores del esófago (2º y el 3º tercio).. Es un tumor de MUY mal
pronóstico, en el momento del diagnóstico ya suele haber metastatizado, habitualmente hacia ganglios
regionales. Cuando da síntomas ya es demasiado tarde, produce disfagia cuando ya es grande.
En la imagen se puedee ver un carcinoma epidermoide en

macroscopía, donde se evidencia claramente la invasión
de la luz esofágica por masas tumorales.
Las imágenes inferiores se corresponden con microscopía,

microscopía a aumento de 100 x, empleando la técnica de
hematoxilina-eosina. Podemos ver proliferación neoplásica maligna bifásica, de predominio fusiforme, con
nidos de carcinoma epidermoide, así como una una pared esofágica revestida por carcinoma escamoso, con
proliferación neoplásica fusiforme maligna infiltrante.
2.2. Adenocarcinoma.
Casi siempre se va a ver precedido de un esófago de Barret. Barret. El adenocarcinoma es precedido por una
historia de esofagitis por reflujo, que lesiona el epitelio y causa ese Barret.
Veremos más frecuentemente afectación del tercio inferior,, donde se asienta el esófago de Barret.
Obviamente, cuantas menos glándulas presente, menos diferenciado estará (y por lo tanto más agresivo
será).
Cualquiera de los dos tumores anteriores puede presentarse como un tumor exofítico
ítico (1ª imagen), como un
tumor que estenosa la luz esofágica (dándole una apariencia “de servilletero”, 2ª imagen) o con una
apariencia muy ulcerosa (3ª imagen), que penetra profundamente y se disemina a órganos adyacentes.
HISTOPATOLOGÍA
No nos vamos a detener en esto. Simplemente
debemos saber que son idénticos a otros
carcinomas epidermoides y adenocarcinomas
estándar.
Daremos un grado de diferenciación del
carcinoma en función de lo que se parezca al
tejido normal. Es decir, cuánto más reconocible
sea la estirpe escamosa, mejor diferenciado
estará; en el caso del adenocarcinoma, cuántas
más glándulas veamos, más diferenciado es.
PATOLOGÍA DEL ESTÓMAGO

Hay 5 situaciones que tenemos que aprender a reconocer desde el punto de vista anátomo-patológico y
clínico. Dos de ellas son de tipo inflamatorio (gastritis crónica y úlcera péptica) y el resto son de tipo tumoral
(adenocarcinoma, linfoma MALT y tumor GIST).
1. GASTRITIS CRÓNICA.
Inflamación del revestimiento del estómago que se presenta gradualmente y que persiste durante un
tiempo considerablemente prolongado.
TIPOS
Debemos distinguir entre 3 variantes:
- Autoinmune (anemia perniciosa): Da origen a la llamada anemia perniciosa, en la que existen
autoanticuerpos contra células parietales y el factor intrínseco, necesarios para la absorción de la
vitamina B12. Al no absorber dicha vitamina, aparece una anemia megaloblástica de origen
autoinmune.
- Reactiva: por reflujo del contenido desde el duodeno hacia el estómago. La mucosa se debilita y se
produce inflamación crónica.
- Asociada a H. pylori (es la más frecuente). El H. pylori está presente en muchas patologías
digestivas. Para diagnosticarla tenemos que ser capaces de detectar el microorganismo.
o Con HE tenemos que estar muy entrenados para ser capaz de distinguirlo. En la 1ª imagen
podemos ver unos filamentos muy cortos, pegados a la membrana apical de las células
epiteliales superficiales, de coloración entre basófila y grisácea, que se pegan como si fueran
estacas pequeñas a la membrana apical de las células. A menudo tenemos que usar
tinciones adicionales para verlo.
o En tinción Giemsa (2ª imagen), vemos los mismos “palitos” más claramente, que se disponen
perpendicularmente a la membrana apical. Los vemos de un color violeta.
o En la 3ª imagen vemos una tinción de plata. Cualquiera de ellas sirve, pero la más habitual es
la de Warthin-Starry. Vemos los “palitos” de color negro en las áreas superficiales de las
glándulas.
¿En qué signos indirectos nos basamos para buscar el H. pylori? Podemos basarnos en el hecho que sea una
gastritis crónica ACTIVA, es decir, en la que vemos además de linfocitos y células plasmáticas; áreas de
inflamación aguda con neutrófilos infiltrando el epitelio. Cuando vemos estos signos de actividad, hay que
buscar el H. pylori porque es muy probable que esté.
COMPLICACIONES
Independientemente de la causa, pueden aparecer una serie de complicaciones. Cuanto más dure, peor.
Puede aparecer:
- Metaplasia intestinal: con células caliciformes y ribete en cepillo (células gástricas que recuerdan al
intestino delgado o grueso). La presencia de estos dos factores conforma lo que se denomina una
metaplasia intestinal completa. Incluso podemos ver células de Paneth. Es un marcador adverso
que predispone a la aparición de displasia y de adenocarcinoma. Muchas veces, la neoplasia está
acompañada de áreas de gastritis crónica con metaplasia intestinal y, cuando se biopsia, se toman
estas zonas, que pueden llevar a un diagnóstico erróneo, y hay que repetir la prueba. Esto es una
prueba de que la metaplasia intestinal puede preceder al adenocarcinoma.
- Úlcera péptica: por abrasión continua de la mucosa debido a esa inflamación mantenida.
2. ÚLCERA PÉPTICA GÁSTRICA.

Inflamación del revestimiento del estómago que se presenta gradualmente y que persiste durante un
tiempo considerablemente prolongado. Es una lesión erosiva crónica del revestimiento del estómago,
crateriforme (con forma de un cráter, al perderse parte del tejido), y con escasa o nula tendencia a la
cicatrización, que afecta al 10% de la población en algún momento de su vida.
Los factores predisponentes son, básicamente, los mismos que en la gastritis.

- Reflujo por insuficiencia del píloro
- Infección por H. pylori (que acabamos de ver). Es una causa de úlcera muy importante en nuestro
medio.
- Consumo prolongado y/o abundante de AINES: de ahí que cuando se administran estos y otros
fármacos, deba protegerse el estómago con antiácidos e inhibidores de la bomba de protones.
- Otros: gastritis crónica, tabaco, predisposición genética (ciertos polimorfismos)…
En las imágenes vemos ejemplos de úlcera gástrica. Son excavaciones en la mucosa, en forma circular, con
bordes más o menos regulares sin ser elevados, hacia los cuales convergen los pliegues gástricos de
alrededor. Antes se decía que los signos de benignidad en una úlcera eran los límites +/- regulares del orificio
y la disposición “en rayos de sol”, sin borramiento importante de los pliegues gástricos. Hoy en día estos
criterios carecen de importante, hay que verlo a microscopía (un tumor ulcerante puede ser indistinguible de
una úlcera).
Las piezas son de cirugía, aunque sólo en casos extremos se realiza una gastrectomía parcial. Periféricamente
a la úlcera, encontramos una zona sin pliegues, de borramiento de los mismos (imagen derecha), pero se
trata de una úlcera benigna.
HISTOPATOLOGÍA
Esa zona blanquecina del fondo es una membrana de fibrina, que separa el
tejido de granulación y está en la parte más superficial de la úlcera. La
malla de fibrina es una capa generalmente acelular (aunque puede haber
algún leucocito atrapado) y eosinófila.
Por debajo estaría el tejido de granulación, con vasos, y tejido inflamatorio
que arriba tendrá un componente más agudo (en constante contacto con
la noxa) que, según descendemos, se hace más crónico. También habrá
ciertos indicios de cicatrización (áreas fibrosas que convergen).
COMPLICACIONES
Las complicaciones más frecuentes de la úlcera (ulcus crónico), sobre todo de larga evolución, son:
• Hemorragia importante: porque pueden acabar afectando a un vaso de gran tamaño.
• Penetración en tejidos adyacentes. Puede atravesar la pared gástrica y formar un plastrón (masa
inflamatoria de diversos tejidos).
• Perforación hacia la cavidad abdominal, produciendo un cuadro de peritonitis grave.
• Estenosis por cicatrices de este órgano tubular.
El tratamiento de la úlcera y la gastritis dependerá de la causa: si es por AINES los retiramos, si es por H.
pylori lo tratamos con antibióticos y le damos protectores gástricos, etc. También pueden ser efectivos los
inhibidores de la bomba de protones (agentes antisecretores potentes que actúan sobre las células parietales
del estómago y disminuyen la producción de ácido mediante la inhibición de la enzima H+K+ATPasa, que
expulsa los hidrogeniones (H+) a la luz gástrica, los cuales al unirse al ion cloro forman el ácido clorhídrico) si
la causa es por hipersecreción de ácido o por reflujo.  
3. ADENOCARCINOMA GÁSTRICO.
Tumor cuyo origen se encuentra en las células que constituyen el revestimiento interno de las glándulas de
secreción externa del estómago. Es más frecuente en varones mayores de 50 años. Los principales factores
predisponentes son:
- Gastritis crónica atrófica con metaplasia intestinal.
- Determinados pólipos neoplásicos adenomatosos tubulares. Son neoplasias que predisponen a la
aparición del adenocarcinoma. Los pólipos que son hiperplásicos (no neoplásicos) no tienen
transcendencia, no degeneran.
Hay varios patrones de crecimiento del adenocarcinoma gástrico. En general, los que crecen hacia la luz
tienen mejor pronóstico que aquellos que se enraízan en la pared:
- Polipoide (1ª imagen): crece hacia fuera (patrón exofítico), hacia arriba, en forma de coliflor, no
penetra en la pared gástrica, por lo que tiene el mejor pronóstico.
- Ulcerado (2ª imagen): tiene peor pronóstico. Vemos en la imagen que no hay borramiento de
pliegues. Suelen ser más irregulares, bordes sobreelevados, pliegues engrosados.
Infiltrante difuso (el peor de todos, 3ª imagen): no está localizado sino que se extiende de forma
difusa, infiltrando amplias áreas de la mucosa. Cuando afecta a grandes áreas se llama linitis
plástica. (“Linitis” viene de leño, que hace referencia a la consistencia firme y el término “plástica” a
su elasticidad. Algunos lo comparan con el caucho). Se asocia a una histología característica (tipo
infiltrante difuso).
La pared
gástrica se ve
engrosada,
blanquecina y
más dura, de
consistencia
firme. Es poco
definido,
infiltrante.
CÁNCER GÁSTRICO PRECOZ

[IMPORTANTE, EXAMEN] El término de cáncer gástrico precoz es importante desde el punto de vista del
pronóstico, pero hay que tener cuidado porque es engañoso. Por definición es un cáncer que infiltra la parte
superficial, está limitado a la mucosa y submucosa, sin infiltrar en profundidad. No obstante, puede
presentar metástasis regionales, ya que el término precoz se refiere exclusivamente a la profundidad. Su
importancia está en que, aunque haya infiltración hacia ganglios linfáticos perigástricos, presenta por lo
general mejor pronóstico que el cáncer gástrico avanzado que infiltra zonas profundas de la pared gástrica,
como la muscular. El punto crucial para el pronóstico es, por tanto, el grado de infiltración en la pared
gástrica.
Imágenes: diagrama de los patrones de crecimiento y difusión del carcinoma gástrico. En el carcinoma
gástrico precoz (A), el tumor está confinado a la mucosa y submucosa y puede exhibir una conformación
exofítica, plana/deprimida o excavada. El carcinoma gástrico avanzado (B) se extiende a la muscular propia y
fuera de ella. La linitis plástica es una forma extrema de carcinoma gástrico avanzado plano/deprimido. Se
mete ya por todas las capas de la pared.
TIPOS HISTOLÓGICOS
Son dos, y se asocian con vías patogénicas diferentes:
- Tipo histológico infiltrante difuso. Se caracteriza porque no forma glándulas, sino regueros de
células en anillo de sello (núcleo rechazado hacia la periferia y citoplasma muy relleno de moco).
Está asociado a mutaciones en E-cadherina, una molécula de adhesión celular, en el 50% de los
casos. Es lógico, porque se trata células poco cohesivas, que no forman glándulas y que tienden a
infiltrar de forma dispersa. Esto favorece su diseminación y da lugar a peor pronóstico. Presente en
linitis plástica.
Vemos glándulas atípicas, con

núcleos a distintas alturas.
- Tipo histológico intestinal. Se asocia a inflamación, a gastritis crónica por H. pylori con actividad
(puede producir úlceras, adenocarcinoma y linfoma). El nombre hace referencia a su parecido con un
adenocarcinoma normal (p. ej. de intestino grueso), con sus glándulas revestidas por epitelio
cilíndrico con núcleos a diferentes alturas. Suele tener amplificación de HER-2/Neu (en 1/3 de los
casos, típico del cáncer de mama) y también sobreexpresión beta-catenina (en el 20-30% de los
casos).
¿Qué es la beta-catenina? La vimos cuando hablamos de los mecanismos moleculares del cáncer. Robbins:
La alteración de las vías de señalización es un mecanismo común en la oncogénesis de muchos tipos
de cáncer. La beta-catenina actúa como coactivador en la vía Wnt/beta-catenina (relacionada con
homeostasis, organogénesis y embriogénesis) y en la adhesión intercelular, mediando la interacción
entre E-cadherinas y actina. Los cánceres gástricos de tipo intestinal esporádicos se asocian a varias
alteraciones genéticas, entre ellas mutaciones adquiridas de la beta-catenina, una proteína que se
une tanto a la E-cadherina como a la proteína APC.
La unión de las cadherinas con el citoesqueleto se produce a través de dos tipos de cateninas. La beta-
catenina liga a las cadherinas con alfa-catenina, que, a su vez, se conecta con la actina, y esto
completa la conexión con el citoesqueleto. Las interacciones intercelulares mediadas por cadherinas y
cateninas tienen un papel esencial en la regulación de la motilidad celular, proliferación y
diferenciación, y explican la inhibición de la proliferación celular cuando las células normales en
cultivo contactan entre ellas («inhibición de contacto»). Una función reducida de la E-cadherina
implica pérdida de adhesión y alta capacidad invasiva de las células afectadas, contribuyendo a
ciertos tipos de carcinoma de mama y gástricos y aumentando las metástasis.
La beta-catenina libre actúa de forma independiente de las cadherinas en la vía de transmisión de
señales de Wnt, que participa en la homeostasis de las células madre y su regeneración. Las
mutaciones y las alteraciones en la expresión de la vía Wnt/catenina están implicadas en el desarrollo
del cáncer, sobre todo de tipo digestivo y hepático.
El gen APC (de la poliposis adenomatosa del colon por sus siglas en inglés) se comporta como un gen
supresor tumoral típico; su función principal es regular negativamente las señales que promueven el
crecimiento. El APC ejerce efectos antiproliferativos de una forma poco habitual, ya que codifica una
proteína citoplasmática cuya función dominante consiste en regular las concentraciones
intracelulares de beta-catenina, una proteína que tiene muchas funciones. Por un lado, la beta-
catenina se une a la porción citoplasmática de la E-cadherina y, por otro, puede trascolarse hacia el
núcleo y activar la proliferación celular.
En el caso de la poliposis adenomatosa del colon (APC), el objetivo se centra en esta última función de
esta proteína. La beta-catenina es un componente importante de la llamada vía de señalización WNT,
que regula la proliferación celular, la regeneración de tejidos y la diferenciación de células madre. La
alteración de esta vía ha sido descrita en cáncer de colon, de hígado, ovario y melanoma, entre otros.
El WNT es un factor soluble que puede inducir la proliferación celular al unirse a su receptor y
transmitir señales que impidan la degradación de la beta-catenina, permitiendo así que se transloque
hacia el núcleo, donde actúa como activador de la transcripción junto a otra molécula, denominada
TcF. En las células quiescentes, que no están expuestas a WNT, la beta-catenina del citoplasma se
degrada mediante un complejo de destrucción, del que la proteína APC es un componente integrante.
Con la pérdida de APC (en las células malignas) se previene la degradación de la beta-catenina y la
respuesta de la señalización WNT se activa de manera inadecuada en ausencia de WNT. Todo ello da
lugar a la transcripción de genes promotores del crecimiento, como la ciclina D1 y MYC, así como de
reguladores de la transcripción, como TWIST y SLUG, que reprimen la expresión de E-cadherina y, por
tanto, reducen la inhibición por contacto.
Las mutaciones de los loci APC en la línea germinal se asocian con la poliposis adenomatosa familiar,
en la que todos los individuos nacidos con un alelo mutante presentan cientos o miles de pólipos
adenomatosos en el colon en la adolescencia o poco después. Esos pólipos muestran la pérdida del
otro alelo APC. Además, casi siempre, uno o más pólipos sufren transformación maligna dando lugar
a un cáncer de colon.
En resumen, el gen APC ejerce acciones antiproliferativas al regular la destrucción de la proteína
citoplasmática beta-catenina. Esta, al perderse APC, no se destruye y es translocada al núcleo, donde
actúa como factor de transcripción con promoción del crecimiento.
DISEMINACIÓN
Puede diseminarse por varias vías:
- Invasión directa de órganos adyacentes.
- Diseminación linfática. Es lo más frecuente, la vía más clásica. Puede dar infiltración de ganglios
perigástricos y hasta en el ganglio de Virchow (supraclavicular izquierdo), constituyendo así un
signo clásico del adenocarcinoma gástrico.
- Diseminación hematógena,
hematógena en casos más avanzados.
- Diseminación transcelómica (peritonitis, ascitis).
ascitis). La siembra de la cavidad peritoneal por las
células tumorales. Se produce ascitis al haber infiltración.
infiltració
- Tumor de Krukenberg (ovarios).
(ovarios Es la afectación metastásica bilateral de los ovarios por un
adenocarcinoma gástrico u otro tipo de adenocarcinoma de origen digestivo. Por lo tanto, aunque
tenga este nombre propio NO es un tumor específico, sino una afectación
afectación metastásica.
4. LINFOMA MALT.
Es un tumor del tejidoido linfoide asociado a mucosas. Mientras que este tejido es fisiológico en ciertas
localizaciones como el ID, en el estómago constituye un tejido patológico adquirido por un estimulo
continuado inflamatorio sobre linfocitos,
linfocitos producido por el H.Pylori.
Puede presentar folículos linfoides con núcleos germinales activos, por lo que podría confundirse con una
hiperplasia (sobre todo en biopsia endoscópica), por ejemplo en una inflamación crónica. Es indolente y se
trata con antibióticos (si es causado por H. pylori),
), aunque en muchos casos regresa.
Vemos a las células neoplásicas infiltrando, sustituyendo, el epitelio glandular del estómago, suceso que será
lo que llamaremos lesión linfoepitelial.
linfoepitelial Los linfocitos B son los principales infiltradores, no obstante, será
posible encontrar células plasmáticas, que podrán o no infiltrar de la misma manera. Utilizaremos
frecuentemente CD20 y citoqueratinas como marcadores.
marcadores Es un tumormor de crecimiento lento.
lento
Es esencial fijarnos en todas estas preparaciones (1,

(1 2,3,, 4 y 5) en la brutal y profusa presencia de linfocitos
(todos esos pequeños núcleos pegados y muy basófilos) en un epitelio que debería estar ocupado por los
conductos y acinos
cinos de glándulas normales.
En la parte basal de la imagen 1 se intuyen esos folículos linfoides de los que antes hablábamos
.
En las imágenes 3 y 4, a
mayor aumento, vemos
como dichos linfocitos
infiltran claramente las
células epiteliales que en
condiciones normales forman
la glándula, suceso
característico de esta
patología.
El mismo proceso de infiltración es lo que vemos

vemos en las imágenes 5, 6 y 7, pero esta vez con una tinción
especial en cada una de ellas para poder identificar y demostrar la presencia de células de estirpe linfocitaria
(CD20) y de las células epiteliales de las glándulas (CKs).
5. GISTs (GI stromall tumors)

Los GISTs son los tumores de tipo mesenquimal más
frecuentes de todo el abdomen. Aunque antiguamente se solía
vincular a patología del músculo liso, hoy en día se sabe que
no existe ningún tipo de conexión; es más, se cree que puedan
tener relación con las células “marcapasos” intersticiales de
Cajal. Se reconocieron inicialmente por mutaciones en el gen
que codifica el receptor kit (tirosin kinasa), proteína de
membrana, por lo que en la tinción diferencial veremos
membranas teñidas.
Son más frecuentes en estómago (más del 50%), 50%) aunque
también aparecen en intestino y otras localizaciones.
localizaciones
El espectro de benignidad <->> malignidad es e enorme y los
criterios actuales para su catalogación son en función de:
• Localización
• Tamaño
• Mitosis
• Proliferación, a través del marcador Ki67 (aunque este ya no se utiliza)
Visión macroscópica de un tumor GIST de gran tamaño (Imágenes 1 y 2) en las que vemos dos características
propias de estos tumores. No se verá ulceración alguna y, dado su carácter por ocupar la submucosa,
submucosa toda la
masa estará revestida por la mucosa,
mucosa, hecho que se ve muy bien al corte (Imagen 2). Son tumores
homogéneos que protruyen hacia la luz gástrica/intestinal.
En las imágenes 3 y 4, vemos al
corte un fragmento de mucosa y
submucosa, teñidos en la imagen 3
con HE y en la imagen 4 con IHQ
para c-kit.. El principal hallazgo de
esta tinción es la demostración de
que la zona proliferativa,
prolif la
neoplasia, se limita a la submucosa
(Imagen 4), en donde casi todas las
células están teñidas. También
tenemos que mencionar que lo que
se tiñe es la membrana celular.
Incidencia:
• Alrededor de los 60 años.
• Más común en hombres.
Son tumores que ocupan la submucosa, pero no ulceran; de hecho, al corte, vemos todo el tumor recubierto
de mucosa; también se pierden los pliegues y comprimen la capa muscular. Histológicamente, tendremos
varios tipos (gran rango de variabilidad morfológica. A veces simulan otro tipo de tumores que no tienen
nada que ver con este), pero los englobaremos en:
• Tipo “célula fusiforme” (mesenquimal). [Este tipo se solía confundir con un tumor de músculo liso,
por la morfología más alargada de las células].
• Tipo “célula epitelial” (epitelioide).
Se marca mucho con c-kit (CD117) (punto clave para el reconocimiento de este tumor): al estar mutado el
gen de kit, el receptor está siempre activo aunque no haya ligando, desencadenando una cascada que
provoca la proliferación. Se tratan, de forma especialmente efectiva, con antagonistas competitivos del ATP
que bloquean la capacidad del c-kit para transferir grupos fosfato del ATP a residuos de tirosina, como el
IMATINIB (CLIVEC nombre comercial). Este fármaco también es utilizado para el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica.
Estas imágenes nos demuestran la eficacia del CLIVEC.
Aprovecharemos en esta patología para destacar la importancia de la IHQ, es este caso:

• Para el diagnóstico correcto de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). En casos muy raros e
infrecuentes utilizaremos otra tinción e identificaremos las mutaciones que presente, pero en la
grandísima mayoría serán C-kit positivos
• Para el tratamiento: inhibición de la diana implicada en el desarrollo de estos tumores.  
Resumen:
Esófago: Estómago:
• esofagitis y complicaciones • gastritis
• carcinoma epidermoide • úlcera péptica gástrica
• adenocarcinoma • adenocarcinoma gástrico
• linfoma MALT
• GIST
PATOLOGÍA DEL INTESTINO.

- Síndromes de Malabsorción.
o Enfermedad celíaca.
o Enfermedad de Whipple.
- Enfermedad inflamatoria intestinal.
o Enfermedad de Crohn (EC).
o Colitis ulcerosa (CU).
- Neoplasias.
o Adenomas (colon).
o Carcinoma colorrectal.
o Carcinoides (apéndice, intestino delgado, colon).
Los síndromes de malabsorción son propios del intestino delgado, mientras que las neoplasias son más
comunes en el intestino grueso. La enfermedad infamatoria intestinal puede darse por igual en ambos.
1. SÍNDROMES DE MALABSORCIÓN.
1.1. Enfermedad celíaca.

También llamada enteropatía por gluten. Es causa muy frecuente de malabsorción por alteración del
intestino delgado en Occidente y, aunque antes casi todos los casos se asociaban a patología de la infancia,
actualmente es frecuente diagnosticarla en adultos. Generalmente hay presencia de anticuerpos séricos
anti-gliadina (proteína del gluten) y episodios característicos de diarrea. Ojo: en niños puede producir
retraso del desarrollo. El diagnóstico requiere necesariamente una biopsia (generalmente de duodeno).
Criterios para el diagnóstico en biopsia:
• Atrofia vellositaria: lo más característico y es lo que causa en sí la malabsorción. (Grado  variable, de
parcial a total, en esta última veremos la mucosa prácticamente plana).  
• Elongación criptas por proliferación de enterocitos, tratando de reemplazar las células destruidas
por el sistema inmune. Se verán mucho más profundas.  
• Infiltrado linfocitario Muy importante dado su carácter inmunológico. Veremos linfocitosis tanto en
las criptas como en la lámina propia.
La imagen (HE) es perfecta para ilustrar los tres criterios de los que hemos hablado. Aquí no hay atrofia, sino
ausencia total de vellosidades. Observamos la presencia de criptas en el 1/3 inferior de la mucosa,
tremendamente profundas. Hay gran cantidad de linfocitos en el conjunto de todo el tejido, rodeando a las
criptas y viéndose como pequeños puntos azules pegados (señalado con estrellas).
Generalmente es reversible si seguimos una dieta sin gluten. A largo plazo podría tener complicaciones:
• Linfoma T intestinal. Por tanta proliferación y acúmulo de linfocitos en la zona, como comentamos
anteriormente. (Estará asociado también a otras enteropatías). Histológicamente, veremos a los
linfocitos muy grandes, lobulados, con frecuentes figuras de mitosis...
• Adenocarcinoma. Por proliferación de células de las criptas tratando de regenerar las pérdidas; es
muy raro.
Vemos una mucosa aplanada, y las criptas separadas por cúmulos de células que se corresponderían con los
linfocitos. En la primera imagen podemos ver una zona más clara en la submucosa, esto se debe a que los
linfocitos son más grandes y están más separados (células linfoides atípicas).
Los linfomas suelen ser muy pleomórficos con grandes variaciones sobre todo en el tamaño de las células.
1.2. Enfermedad de Whipple.

Enfermedad sistémica (aunque la manifestación principal es la malabsorción) y de carácter muy raro, pero
que debemos conocer, porque es algo que podemos tratar con antibióticos,, y si no lo diagnosticamos a
nte. Producida por Tropheryma whippelii,, suele producirse en varones de 30-
tiempo puede matar al paciente.
60 años.
No solo afecta al intestino, sino también a ganglios, SNC… Encontraremos sobre todo diarrea crónica,
artralgias, pigmentación cutánea y derrame pleural, además puede presentar ntar afectación cerebral y
cardíaca.
El diagnóstico se lleva a cabo por biopsia de ID: vemos vellosidades engrosadas por la presencia en su
interior de abundantes macrófagos PAS+, que se encuentran en la lámina propia y que contienen al
microorganismo en su interior. Estos macrófagos también se encuentran en ganglios linfáticos mesentéricos
o en otros órganos en caso de estadíos avanzados.
avanzados
2
1
3
Las tres imágenes nes reflejan el claro estado
patológico de la mucosa intestinal y sus
prolongaciones; las vellosidades están
tremendamente engrosadas (Menor aumento:
Imágenes 1 y 2, Mayor aumento: Imagen 3) por la
presencia de grandes cantidades de macrófagos,
que se verán
n muy rosados en las tinciones PAS (3).
Estarán infiltrando por completo el interior de
todas las vellosidades por la presencia del
microorganismo, lo que dará lugar al aumento de
tamaño y a la malabsorción.
2. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII).

Con este nombre nos referiremos a la EEI crónica idiopática, que englobará estos tres cuadros:
- Enfermedad de Crohn (EC).
- Colitis ulcerosa (CU).
- Colitis indeterminada (15-20%).
CARACTERÍSTICAS COMUNES
- Idiopáticas.
- Base inflamatoria.
- Pico de edad a los 15-25 años.
- Predisposición genética (HLA con mayor predisposición). 
- Manifestaciones extraintestinales: artritis, colangitis esclerosante primaria, lesiones oculares y
cutáneas.
DIAGNÓSTICO
Primero de todo se descartan causas conocidas de la inflamación. Es necesario correlacionar los datos
clínicos del paciente con endoscopias, Rx y biopsia. Esta última englobará mucosa y un poco de submucosa,
y se hace principalmente para:
- Confirmar la inflamación activa. Igual que en la gastritis crónica, es decir, áreas de inflamación
aguda con infiltración neutrofílica, que lesionan las glándulas y forman “abscesos de cripta” dentro
de la luz glandular (mal llamados). Si esos abscesos fuesen muy frecuentes indicarían una
enfermedad muy intensa a nivel histológico  
- Discernir si está quiescente o permanece activa. En casos ya diagnosticados, para saber cómo va y
seguir la patología.
El grosor tan limitado de la biopsia no nos suele permite distinguir entre enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa, básicamente porque no tenemos todas las capas de la pared para ver cuales están afectadas. La
única oportunidad que tenemos para realizar este diagnóstico diferencial con biopsia es si hay granulomas
(poco definidos, sin necrosis ni núcleos en empalizada, nada que ver con TB), que SÓLO se ven en
enfermedad de Crohn (presentes en el 50% de los casos pero nunca en colitis ulcerosa).
2.1. Enfermedad de Crohn.

El debut de la enfermedad será generalmente a través de fiebre, diarrea y dolor abdominal intermitente.
Microscópicamente, veremos lesiones parcheadas en intestino, intercalando lesiones con tramos normales.
Siendo típica del íleon terminal (80%), la afectación será transmural por lo que alcanzará a todas las capas de
la pared. Presenta ocasionalmente fisuras (derivadas de úlceras muy finas) con formación de fístulas y la
pared del tubo estará engrosada y muy
rígida por la fibrosis. Las úlceras serán
profundas (derivarán en cicatrices, y
estas en una posible estenosis) pero
estrechas, por lo que darán un aspecto
de empedrado en la mucosa (galerías).
Habrá granulomas en el 50% de casos.
La serosa estará inflamada y se puede
producir adherencias entre órganos
(vejiga, vagina…)
Mucosa en empedrado,
imagen macroscópica muy
característica
2.2. Colitis ulcerosa.

Se extiende de forma continua,, sin intercalaciones. Suele afectar al intestino grueso (sobre todo la parte
izquierda). Se afecta sobre todo a mucosa y submucosa por lo que la pared estará adelgazada, pudiendo
alcanzar la inflamación y sus mediadores la muscular muscular propia. Esto podría dañar las funciones
neuromusculares y provocar megacolon dilatado (muy infrecuente), el cual permitiríapermitir el contacto de
bacterias intestinales con los vasos, con el consecuente peligro del desarrollo de una sepsis grave. Veremos
una ulceración superficial, que no imitará el patrón serpenteante del Crohn,
Crohn, y mucosa friable (se desprende
con facilidad). Presentaa “pseudopólipos”,
“pseudopólipos”, que son los fragmentos que quedan de la mucosa que se ha
preservado protruyendo hacia la luz, rodeada de los tramos patológicos, generalmente de aspecto
hemorrágico.
Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa

Colon D, íleon (80%) Colon I, raro íleon (10%)
Parcheada Difusa
Pared engrosada, rígida Adelgazada
Estenosis Megacolon dilatado (raro)
Úlceras profundas, mucosa en empedrado Ulceración superficial, mucosa friable
Inflamación transmural Limitada a la mucosa
Granulomas (50%) No
Serosa inflamada, adherencias, fístulas No
COMPLICACIONES DE LAS EII

Una de las complicaciones es el desarrollo de carcinomas:
carcinomas
- En la enfermedad de Crohn es <1%.
- Es más frecuente en colitis ulcerosa, hasta el 10%,, porque hay más pérdida de mucosa, lo que llevará
a mayor proliferación para intentar regenerar esos tramos perdidos y mayor probabilidad de que se
produzcan fallos que deriven en la neoplasia.
También las tendremos ligadas al tratamiento y la más frecuente de ellas será por el uso de
inmunosupresores
osupresores y la consecuente predisposición
pr para desarrollar colitis por citomegalovirus.
citomegalovirus
La imagen sup. dcha. se obtuvo gracias a una colonoscopia en la que observamos una úlcera colónica de
bordes serpiginosos (que se curann por un lado y se extienden porr otro de forma serpenteante),
serpenteante producida por
reactivación de citomegalovirus.
TEMA 5. PATOLOGÍA DE LA CAVIDAD ORAL

Y EL TRACTO GASTROINTESTINAL – II.
PATOLOGÍA INTESTINAL NEOPLÁSICA: TUMORES DE LOS

INTESTINOS DELGADO Y GRUESO.
- Adenomas (colon).
- Adenocarcinomas (colon).
- Tumores neuroendocrinos (apéndice, intestino delgado, colon).
1. TUMORES BENIGNOS: ADENOMAS.

Los tumores benignos son los adenomas, que son pólipos neoplásicos. Un pólipo es una masa que sobresale
hacia la luz del intestino. Nos podemos encontrar diferentes tipos de pólipos en el colon, algunos no son
neoplásicos, sino que simplemente son hiperplásicos. Los únicos que tienen transcendencia a la hora de una
posible transformación posterior en tumor maligno son los adenomas (pólipos neoplásicos).
En función de la arquitectura se clasifican en adenoma tubular (forma glándulas), adenoma velloso (forma
proyecciones similares a vellosidades) y combinaciones de ambos (adenoma túbulo-velloso). Hay un cuarto
tipo de adenoma que es el adenoma serrado (epitelio serrado que tapiza las criptas). Cuando hay
componente tanto velloso como tubular, pero uno de ellos supera el 80%, el adenoma se denominará
solamente con el nombre del componente mayoritario
Aunque clásicamente se decía que tenían más riesgo de

transformación maligna los vellosos, en realidad el
riesgo de carcinoma va más en proporción del tamaño
que otra cosa. Cuanto más grande sea un adenoma,
mayores son las posibilidades de que surja la
transformación neoplásica en algún momento.
En la imagen podemos ver un esquema de los

diferentes tipos de adenoma. Los más frecuentes son el
tubular y el velloso. El tubular, generalmente, es
pediculado (tiene un tallo o pedículo que es una
extensión de la mucosa normal). Realmente la porción
neoplásica del pólipo es la cabeza. Tiene un color más
azulado, ya que hay más densidad nuclear ahí que el
resto de la mucosa. Las células son más grandes,
hipercromáticas y están algo desordenadas, también
hay menos células caliciformes. Por su parte, el velloso
es sésil (pólipo sin pedículo, que tiene una base de
implantación amplia).
1.1. Adenoma serrado.

¿Qué es un adenoma serrado y qué trascendencia tiene? Robbins, pág. 820:
“Los adenomas sésiles serrados se superponen histológicamente a los pólipos hiperplásicos, pero son
más frecuentes en el colon derecho (frente a los pólipos hiperplásicos, que son más comunes en el colon
izquierdo). Es necesario distinguir ambos, pues los primeros sí tienen potencial maligno.
A pesar de su potencial maligno, los adenomas serrados sésiles carecen de las características citológicas
típicas de la displasia que se ve en otros adenomas. Los criterios histológicos consisten en la arquitectura
aserrada en toda la longitud de las glándulas, incluida la base de la cripta, asociada al crecimiento
lateral y dilatación de la cripta. Por el contrario, la arquitectura aserrada está normalmente confinada a
la superficie de los pólipos hiperplásicos”.
1.2. Adenoma tubular y adenoma velloso: diferencias.

Para ver las similitudes y diferencias entre el adenoma tubular y el velloso tenemos que fijarnos en sus
características principales:
CARACTERÍSTICA TUBULAR VELLOSO
FRECUENCIA Más frecuente (90%) Menos frecuente (10%)
GRADO DE DISPLASIA Displasia leve (bajo grado) Displasia leve (bajo grado)
Cualquier parte del intestino grueso. Tramo final (recto). Solitarios.
LOCALIZACIÓN
Múltiples (varios pólipos)
Generalmente más pequeños. Más grandes. Tamaño > 1 cm, hasta
TAMAÑO
unos 5 cm o más.
PEDICULADO/SÉSIL Generalmente pediculados Generalmente sésiles
GLÁNDULAS/VELLOSIDADES Glándulas tubulares Vellosidades
EPITELIO Columnar displásico Columnar displásico
PROPENSIÓN A PROGRESAR En el 1-3% de los casos (depende de Aproximadamente en el 50%
A ADENOCARCINOMA tamaño y número)
POLIPECTOMÍA Cura en el 99% de los casos Frecuentemente no extirpable
- Tamaño: los tubulares suelen ser más pequeños y los vellosos más grandes (entre 1 a 5 cm o incluso
más). Esto explica que haya mayor asociación de progresión hacia malignidad con los vellosos que
con los tubulares. El tamaño de los vellosos supone un problema para extirparlos por vía
endoscópica.
- Pediculado/sésil: el tubular suele ser pediculado. La existencia de pedículo los hace más fáciles de
extirpar por vía endoscópica. Los vellosos suelen ser sésiles.
- Epitelio: en ambos hay epitelio columnar displásico, que suele ser leve. El epitelio del colon normal
es epitelio cilíndrico que tiene un abundante número de células caliciformes, más cuanto más nos
acercamos al recto. En los adenomas vemos displasia: los núcleos son más hipercromáticos, suelen
aparecer con una falsa seriación, pierden la polaridad, entonces vemos las células más juntas y unos
núcleos para arriba, otros para abajo, como apelotonados. Es una sola capa de células, pero los
núcleos aparecen desordenados, y todos a diferentes alturas. En estos adenomas vemos una
displasia de bajo grado.
En la displasia de alto grado encontraríamos células grandes con nucleolos muy evidentes, sobre
todo cuando vemos alteraciones arquitecturales, por ejemplo, en vez de ver un túbulo vemos un
área cribiforme (vemos luces glandulares dentro de una masa de células neoplásicas, mientras que
lo normal sería ver una luz rodeada de estroma que contiene vasos y tejido conjuntivo. Son
glándulas que se van fusionando y van adoptando esa forma de criba).
Polipectomía: la polipectomía cura el 99% de los adenomas tubulares, pero en el caso del velloso
frecuentemente no se puede extirpar con endoscopia. A veces se hacen mucosectomías en los vellosos
ya que tienen una base de implantación amplia.
Las siguientes imágenes representan un adenoma velloso. Es sésil (no hay pedículo), se asienta directamente
sobre la lámina propia. Imagen A Vemos proyecciones digitiformes (vellosidades), con un eje conectivo
vascular rodeado de epitelio. Imagen B ¿El de la derecha es el epitelio normal o el displásico? Es el normal
(células basales, muy transparentes, con mucho moco…). Se observa displasia de bajo grado.
Las imágenes siguientes se corresponden con un adenoma tubular. Imagen A Vemos el pedículo y la cabeza
neoplásica del pólipo. Vemos glándulas pequeñas que tienen cierta displasia. Imagen B Vemos una zona
normal y otra afectada. ¿Cuál es la diferencia entre el epitelio displásico y el normal? En el displásico
disminuye la producción de moco (en lugar de ver células claritas por la presencia de moco en su citoplasma,
las vemos más eosinófilas) y los núcleos, en lugar de estar polarizados (pegados a la basal), están a distintas
alturas.
En las siguientes imágenes vemos el aspecto histológico de los adenomas de colon. A. Adenoma tubular con
una superficie lisa y glándulas redondeadas. La inflamación activa se presenta en ocasiones en los adenomas;
en este caso se ve la dilatación de la cripta y la rotura en la parte inferior del campo. B. Adenoma velloso con
proyecciones largas y delgadas que son reminiscencia de las vellosidades del intestino delgado. C. Células
epiteliales displásicas (parte superior) con aumento de la relación núcleo-citoplasma, núcleos
hipercromáticos y elongados y seudoestratificación nuclear. Compárese con el epitelio no displásico que se
muestra debajo. D. Adenoma serrado sésil recubierto por células caliciformes sin las características
citológicas típicas de la displasia. Esta lesión se distingue de un pólipo hiperplásico por la extensión del
proceso neoplásico hasta las criptas, lo que da lugar al crecimiento lateral.
2. CARCINOMA COLORRECTAL.
Es uno de los cánceres más frecuentes. Hay tres tipos:
- Esporádico, el más común.
- Hereditario asociado a poliposis adenomatosa familiar. Tiene herencia autosómica dominante. Los
pacientes van desarrollando miles de pólipos en el intestino grueso, y cuanto más tiempo pasa, más
posibilidades de que en alguno de estos pólipos surja un adenocarcinoma. Se debe a que estos
individuos heredan una mutación en la línea germinal del gen APC (Poliposis Colónica Adenomatosa,
APC por sus siglas en inglés, gen supresor de tumores) por lo que para padecer la enfermedad solo
necesitan que se mute el otro alelo.)
- Hereditario no polipósico. No está asociado a poliposis. También tiene herencia autosómica
dominante y en este caso las mutaciones en línea germinal están en genes reparadores de la
replicación del ADN (hMLH1 y hMSH2) (se irán acumulando y se transmitirán a la descendencia).
Estos genes se pueden identificar mediante IHQ.
2.1. Carcinoma colorrectal esporádico.

El carcinoma colorrectal esporádico es el más frecuente de todos. Se asocia a una serie de mutaciones
genéticas adquiridas en células somáticas, no germinales.
Hay una secuencia adenoma-carcinoma: primero se producen alteraciones genéticas iniciales que no se
traducen en ninguna alteración morfológica, y posteriormente se van produciendo más y más alteraciones
genéticas que se van traduciendo en neoplasia (adenoma) y finalmente el tumor adquiere la capacidad de
invadir que es cuando se produce definitivamente el adenocarcinoma.
En general (y esto es lo que tenemos que saber, sin entrar en más detalle), se producen mutaciones del gen
APC en su momento inicial (se ven estas mutaciones en la tumorogénesis inicial; es decir, para empezar la
progresión se necesitan mutaciones en este gen APC). Posteriormente se van añadiendo mutaciones de K-
RAS y de BCL2 en la fase de adenoma. Finalmente es cuando van a aparecer las mutaciones de p53 tardías,
que es cuando se asocia ya al establecimiento de adenocarcinoma.
Macroscópicamente se presentan de forma distinta los tumores de colon izquierdo y colon derecho. Las
heces son más líquidas (y es más grande el tubo) en la parte derecha, mientras que en la parte izquierda son
más sólidas. Debito a esto es más fácil que se formen masas exofíticas (polipoides) en la parte derecha. En
la parte izquierda suelen verse lesiones anulares en servilletero o lesiones ulceradas.
A veces, en la periferia del tumor encontramos restos de pólipos, lo que nos indica que este tumor, en un
primer momento surgió en forma de pólipo, luego se transformó en adenoma y finalmente se acabó
convirtiendo en un adenocarcinoma. Lo más frecuente es ver áreas de adenoma velloso en la periferia de un
adenocarcinoma.
Imagen sup. dcha.: tumor cecal, en el ciego. Imagen sup. izq.: tumor claramente ulcerado, de bordes
sobreelevados y centro deprimido con úlcera profunda, situado en el colon izquierdo. Probablemente sea un
pólipo adenomatoso (adenoma tubular). Las flechas blandas señalan otras partes elevadas de la mucosa que
también corresponden a pólipos.
HISTOPATOLOGÍA
Microscópicamente son adenocarcinomas normales y corrientes, es decir, tumores que pueden formar más
glándulas o ya tener muchas áreas sólidas y no tener glándulas (los cuales son los más difíciles de
diagnosticar, ya que son los menos diferenciados). Además de la diferenciación morfológica, también
pueden tener una diferenciación funcional. Pueden estar bien, moderada o pobremente diferenciados.
El propósito del epitelio colorrectal es elaborar moco, con lo que los tumores también pueden elaborar
moco (mucosecretores). Cuando más del 50% del tumor tiene una secreción de moco importante (vemos
lagos de moco con células neoplásicas por el medio, ver imagen inferior) le llamamos adenocarcinoma con
diferenciación mucinosa. Esto afecta al pronóstico.
¿Cómo influye la diferenciación mucinosa en el pronóstico? Robbins, pág. 824 y 825:
“Actualmente se cree que existen dos vías patogénicas distintas en el desarrollo del cáncer de colon, la vía
APC/β-catenina (o la secuencia adenoma-carcinoma), y la vía de los genes de reparación de errores del
ADN (o inestabilidad de los microsatélites)”
Los carcinomas invasivos con inestabilidad de los microsatélites (segunda vía) sufren una diferenciación
mucinosa prominente con infiltrados linfocíticos peritumorales. Esos tumores se localizan con frecuencia
en el colon derecho. Los tumores con inestabilidad de los microsatélites se pueden reconocer por la
ausencia de tinción inmunohistoquímica de las proteínas de reparación de los errores o por los análisis de
genética molecular de las secuencias de microsatélites. Las mutaciones heredadas en uno de los cinco
genes de reparación de errores del ADN (MHS2, MHS6, MLH1, PMS1 y PMS2) dan lugar al carcinoma de
colon hereditario sin poliposis (CCHNP). Es importante identificar los casos con CCHNP por las
implicaciones que tiene la entidad en el consejo genético, el elevado riesgo de un segundo proceso
maligno en el colon y otros órganos y, en algunos casos, por las diferencias en el pronóstico y en el
tratamiento”.
“Aunque las histologías poco diferenciadas y mucinosas se asocian a un mal pronóstico, los dos factores
pronósticos más importantes son la profundidad de la invasión y la presencia o ausencia de metástasis en
los ganglios linfáticos”. “Muchos tumores producen mucina, que se secreta en las luces de la glándula o en
el intersticio de la pared del intestino. Como estas secreciones disecan la pared intestinal, facilitan la
extensión del cáncer y empeoran el pronóstico.”
En las imágenes anteriores vemos esos lagos de

moco (PAS+ y mucina +), de aspecto claro,
globuloso. Por el medio de esos lagos hay células
sueltas que parecen estar flotando en el moco.
ESTADIAJE PRONÓSTICO: (p)TNM

Una información muy importante del adenocarcinoma de colon es el estadiaje, porque dependiendo de esto
el tratamiento será distinto (cirugía, quimioterapia, radioterapia).
Se denomina estadificación (p)TNM (Tumor-Ganglios-Metástasis) de los cánceres de colon. Se expresa con
una “p”, de patología, delante. Hay un (p)TNM diferente en cada tejido u órgano, por lo que no hay que
aprender cada uno de ellos. Sólo hay que recordar que, generalmente, T2 es la frontera entre “lo que va a ir
bien o mal”
- T0 es bajo, no hay evidencia de

tumor primario.
- Tis es un carcinoma in situ,
limitado a la mucosa (intraepitelial
o lámina propia).
- T1 invasión de la submucosa,
penetra la lámina propia pero no
llega a la muscular propia de la
pared intestinal.
- T2 invade la muscular propia.
- T3 no solo llega a la capa muscular
sino que la atraviesa y llega hasta
la subserosa/tejido perimuscular
no revestido por peritoneo.
- T4 produce invasión directa de
otros órganos o tejidos adyacentes
y/o perforación del peritoneo
visceral.
La inmensa mayoría de los tumores que
vemos son (p)T3, que atraviesan la
muscular e infiltran la grasa periintestinal.
N = nº de ganglios. Hay que intentar aislar
el mayor número de ganglios en la zona
que está alrededor del tumor, ya que esta
es la forma de evitar que se disemine,
siendo el mínimo 12 ganglios linfáticos
para asegurar que el estadiaje pronóstico
sea fiable.
Esto significa, además de diferencias en el
tratamiento, diferencias enormes en la supervivencia.
Si infiltra hasta la capa muscular (hasta T2), la
supervivencia significa el 90% o más (quedan curados
casi todos con la extirpación quirúrgica). Pero si
queremos trazar una frontera entre los de buen
pronóstico y los de mal pronóstico, esta está en la
capa muscular: si pasan la capa muscular el
pronóstico cae en picado (la supervivencia global está
entre el 77 y el 33%), de forma que a medida que
subimos en el estadiaje, menor es el grado de
supervivencia.
M = metástasis a distancia (supervivencia menor del
5%). Envían a Anatomía Patológica la pieza quirúrgica
más restos de metástasis en otros órganos (ej. un cilindro de hígado, lugar habitual de metástasis).
La diseminación puede ser:
- Local, hacia tejidos adyacentes, como asas intestinales y vejiga.
- Linfática: a ganglios intestinales y mesentéricos.
- En casos avanzados, diseminación hematógena, que puede ser por vía sistémica (pulmón, cerebro –
tardío-, etc.) o por la vía porta (metástasis al hígado).
En el pulmón a veces los adenocarcinomas colorrectales pueden plantear un problema. Al observar nódulos
en el pulmón muchas veces no se sabe si son tumores propios de este órgano o si son metástasis de un
adenocarcinoma colónico (es difícil diferenciar el adenocarcinoma primitivo pulmonar del adenocarcinoma
colorrectal metastásico).
Con independencia del estadio, hay que recordar que algunos pacientes con un pequeño número de
metástasis evolucionan favorablemente durante años después de la resección de los nódulos tumorales a
distancia. Una vez más, se resalta la heterogeneidad clínica y molecular de los carcinomas colorrectales.
INMUNOHISTOQUÍMICA
En el carcinoma colorrectal hay unos marcadores adecuados para identificarlo, citoqueratinas (CK7 y CK20).
El carcinoma colorrectal es positivo para CK20, mientras que el adenocarcinoma pulmonar es positivo para
CK7. (Posible regla nemotécnica: la CK7, el siete es un número más “ensanchado” y puede recordar al tórax.
Mientras que la CK20, el cero, al ser redondo puede recordar al abdomen).
Con lo cual, si por ejemplo tenemos un adenocarcinoma metastásico en hígado, y no sabemos si viene de
pulmón o de colon, empleamos estos marcadores. Hay otros también, como por ejemplo el TTF1, que es
típico de adenocarcinoma pulmonar (y también se ve en tiroides, pues es un factor de transcripción tiroideo)
y no lo hay en el adenocarcinoma colorrectal.
3. TUMORES NEUROENDOCRINOS INTESTINALES.

Los bien diferenciados, o antiguamente llamados carcinoides, que hoy en día se llama carcinoma
neuroendocrino bien diferenciado, son tumores de bajo grado de malignidad (poco agresivos).
Dan más invasión local que metástasis a distancia. El lugar del tubo digestivo donde son más frecuentes es
en el apéndice, seguido del intestino delgado y por último, en el colon.
Son generalmente nódulos intra o submucosos pequeños. En numerosas ocasiones, en cortes longitudinales
del apéndice se ve un tumor de color amarillento en la punta apendicular. Por ello, cuando se extrae un
apéndice, siempre se estudia la punta apendicular para comprobar si hay algún carcinoma de este tipo.
Suelen ser un hallazgo casual por una apendicitis aguda u otros procesos.
En general, con estos tumores apendiculares el paciente se cura con extirpación (hay que vigilarlo, pero se
suele curar), porque suelen ser tumores pequeños. Los tumores apendiculares sólo metastatizan cuando son
mayores de 2 cm.
Son nódulos amarillentos, mucosos, no suelen ulcerar la luz y las metástasis van en relación con el tamaño.
En el intestino delgado suelen ser más grandes y ahí sí que ya tienen más potencial metastásico.
A veces, sobre todo cuando hay metástasis hepáticas (es decir, cuando son casos avanzados), se produce el
llamado síndrome carcinoide, que deriva de la hipersecreción de serotonina que no se metaboliza
adecuadamente en el hígado, con lo que se produce rubor facial, broncoespasmo, diarrea, etc.
HISTOPATOLOGÍA
Microscópicamente es igual que
el pulmonar. Son nidos sólidos
de células muy homogéneas,
muy iguales.
No hay mitosis ni necrosis, es
decir, no hay signos de
agresividad histológica, sino que
son células con un núcleo
pequeño y con citoplasma
abundante que a veces, a gran
aumento, se ve ligeramente
granular (gránulos con péptidos
y aminas). Los gránulos son de
neurosecreción y se ven muy
bien con ME (electrodensos).
Otro dato microscópico
importante es que suelen
presentar retracción, es decir, los
nidos suelen estar retraídos, es
como si se hubieran separado del estroma adyacente. Los núcleos forman una empalizada en la zona pegada
al artefacto de retracción. Se llaman nidos alveolares porque recuerda a los alveolos del pulmón con los
macrófagos alveolares en su interior. También son descritos como “tumores con patrón organoide”, porque
recuerdan a órganos endocrinos.
Marcadores IHQ: sinaptofisina, cromogranina y enolasa (menos útil porque está presente en muchas otras
células, muy inespecífico.
RESUMEN DE LA PATOLOGÍA INTESTINAL

- Síndromes de malabsorción:
o Enfermedad celíaca: el marcador fundamental (que no el único) es la atrofia vellositaria,
acompañada de formación de criptas e infiltrado crónico en el epitelio.
o Enfermedad de Whipple: se debe al microorganismo Tropheryma whippelii que está dentro
de los macrófagos y que hincha las vellosidades. Se puede hacer un PAS y vemos los
macrófagos hinchados que están expandiendo las vellosidades.
- Enfermedad inflamatoria intestinal: hay dos tipos fundamentales, aunque hay una colitis
indeterminada, una mezcla, que no podemos encajar al 100% ni en la enfermedad de Crohn ni en la
colitis ulcerosa.
o Enfermedad de Crohn: distribución anatómica sobre todo en la zona iliar, y también en el
colon derecho. Afectación en parches en vez de continua. Inflamación de toda la pared
(transmural) y presencia en la mitad de los casos de granulomas.
o Colitis ulcerosa: afectación sobre todo del colon izquierdo y del recto. La afectación es difusa
(la lesión se sitúa en una zona y el resto de la mucosa es toda sana, no hay alternancia entre
zonas lesionadas y zonas sanas como en la anterior). Solo se afecta la mucosa, que se
desprende en un trastorno hemorrágico y quedan islotes de epitelio que forman unos
pseudopólipos.
- Neoplasias:
o Adenomas de colon: fundamentales el tubular y el velloso, aunque también hay que tener
en cuenta el serrado. En función del tamaño varia la peligrosidad. Hay displasia leve. Hay
riesgo de que se transforme en adenocarcinoma.
o Carcinoma colorrectal: hay varios tipos, el esporádico y el hereditario (que a su vez se divide
en poliposo y no poliposo). La histología es la de un carcinoma clásico. Tiene especial
importancia el estadiaje (TNM) y las vías de diseminación típicas.
o Tumores neuroendocrinos intestinales: cabe señalar el carcinoide, que es bien
diferenciado, aunque puede haber tumores neuroendocrinos de difusión hepática peor
diferenciados y muchísimo más agresivos, que vienen a ser como el carcinoma de células
pequeñas del pulmón (estos últimos son muchísimo más raros). Si se localizan en el
apéndice no suele haber problema, no se diseminan. Son tumores de bajo grado de
malignidad (poco agresivos) y la posibilidad de metástasis está en función del tamaño. Para
identificarlos se usa la ME y también IHQ.

Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología hepatobiliar 1
TEMA 6. PATOLOGÍA HEPATOBILIAR.

TUMORES HEPATOBILIARES Y DEL
PÁNCREAS.
Los tumores que abarcaremos en esta sección desde el punto de vista morfológico son nódulos, o lesiones
ocupantes de espacio, como se suelen llamar en la clínica, y son bastante comunes. Muchas veces ni son
lesiones neoplásicas ni dan sintomatología y el encuentro es casual al hacer pruebas por síntomas de otra
índole. Sin embargo, todos los hallazgos se van a tener que diagnosticar por la posibilidad de que se trate de
una neoplasia maligna. En el caso de que sí que sean nódulos neoplásicos primarios, van a poder ser
malignos o benignos, y en muchas otras ocasiones se tratarán de metástasis.
Clasificación:
Nódulos Hepáticos No Neoplásicos:
Hiperplasia Nodular Focal
Hiperplasia Nodular Regenerativa
Nódulos Hepáticos Neoplásicos:
Metástasis
Neoplasias Primarias: benignas/malignas.
Adenoma Hepático
Hepatoblastoma
Hepatocarcinoma
Colangiocarcinoma
NÓDULOS HEPÁTICOS NO NEOPLÁSICOS

Entre las lesiones no neoplásicas se encuentran los nódulos hepáticos. Estos nódulos se van a desarrollar en
dos situaciones distintas, pero ambos casos comparten el mismo aspecto.
• Hiperplasia Nodular Focal: Esta hiperplasia es una lesión única y

localizada que muchas veces se extirpa porque suele ser relativamente
voluminosa. Está formada por parénquima hepático de aspecto normal
pero con cicatrización central (como vemos en la imagen de la derecha).
Su origen se halla en una mutación vascular (alteración del flujo) que ha
hecho que se produzca cierto grado de fibrosis y una regeneración de
hepatocitos de características reactivas.
• Hiperplasia Nodular Regenerativa: Aunque el aspecto histológico es muy parecido al anterior, esta
hiperplasia es más seria. En este caso los nódulos son pequeños y de localización difusa, afectando
a todo el hígado (como retratan las dos imágenes inferiores). Normalmente es asintomática pero, en
el caso de presentar sintomatología, se va a manejar con diversos tratamientos pero no se van a
extirpar los nódulos por su
localización difusa.
NÓDULOS HEPÁTICOS NEOPLÁSICOS

Nódulos neoplásicos metastásicos
En cualquier órgano puede haber tumores primarios o metástasis, pero hay algunos como el hígado, el
pulmón o el sistema nervioso central en los que las metástasis son particularmente frecuentes. Por tanto en
estas zonas hay que tener especial consideración con los tumores metastásicos en el diagnóstico diferencial.
Estas lesiones metastásicas son nódulos múltiples y

morfológicamente muy distintos al parénquima
hepático, pues son de tono grisáceo, muchas veces
voluminosos y con necrosis central. Hay que resaltar
el carácter múltiple y necrótico que apunta
concretamente a metástasis, y que va a ser clave para
diferenciarlo de un tumor primario.
Nódulos neoplásicos primarios

Entre los tumores hepáticos primarios vamos a tener dos grandes grupos, los tumores mesenquimales y los
tumores epiteliales.
- Como tumores mesenquimales nos encontraremos al angioma y al angiosarcoma. Estos dos, a

pesar de ser idénticos en todos los aspectos a los tumores de tejidos blandos (tejido nervioso,
fibroso, muscular,…), no se consideran como tales porque se originan en el hígado.
- Entre los tumores epiteliales hepáticos ya podemos identificar unas cuantas características
atendiendo a su nomenclatura. De los cuatro expuestos en la clasificación, el único benigno es el
adenoma, el más inmaduro es el hepatoblastoma y el colangiocarcinoma es un adenocarcinoma.
- Otros: tumores neuroendocrinos, tumores hematopoyéticos…
Adenoma hepático
El adenoma hepático (adenoma hepatocelular) es una lesión relativamente infrecuente y con una
presentación mayor en mujeres que en hombres, predominantemente jóvenes, y asociada a la ingesta de
anticonceptivos orales y anabolizantes. La relación que tiene con el consumo de estos medicamentos se
refleja claramente en algunos casos en los que tras suspenderse el tratamiento de anabolizantes o
anticonceptivos orales, el tumor regresa.
IMPORTANCIA
Aunque son tumores benignos, es importante su estudio para descartar que puedan tratarse de un
carcinoma hepatocelular. También suelen ser voluminosos y poseen riesgo de hemorragia; cuando son
subcapsulares el riesgo de producir un hemoperitoneo es mayor. En raras ocasiones pueden evolucionar a
un hepatocarcinoma.
TIPOS
Existen cuatro tipos de tumor según sus propiedades citogenéticas:
1. Inactivación de HNF1α: Estos adenomas suponen del 35 al 40% de los adenomas hepáticos, siendo
la alteración más común. El HNF1α es un factor nuclear de hepatocitos. El 90% son mutaciones
somáticas y el otro 10% son germinales, por lo que en la gran mayoría de los casos para que se
desarrolle el adenoma se tienen que alterar ambos genes (en las germinales solo tiene que mutar
uno ya que el otro se hereda mutado).
Estos tumores tienen un riesgo mínimo de malignización y no suelen tener atipia celular. Se
caracterizan por tener degeneración grasa dentro de los hepatocitos. El HNF1α lo que hace es
activar a otra proteína, la LFBP (proteína hepática ligadora de ácidos grasos o Liver Fatty Acid Binding
Protein). Esto permite detectar la inactivación de HNF1α en la zona del tumor mediante IHQ: el
adenoma será LFBP (-), el resto de parénquima hepático será LFBP (+) (en la imagen inferior
izquierda se ve esta tinción de inmunohistoquímica, donde las células de abajo a la izquierda se tiñen
para LFBP, y por tanto son del parénquima sano, mientras que las de la derecha son las del adenoma,
pues son LFBP-).
2. Activación de la β-catenina: Estos tumores tienen un riesgo de malignización elevado, y se

producen por igual en mujeres que en hombres. Frecuentemente presentan áreas de displasia y
atipia, y tienen una mayor asociación con anticonceptivos orales y anabolizantes.
La β-catenina es una proteína que está ligada a la E-cadherina de la membrana y que cuando se
activa pasa al núcleo celular. Con técnicas de inmunohistoquímica se puede diagnosticar el tumor si
hay β-catenina en el contenido intranuclear (como se ve en la imagen inferior central).
3. Inflamatorio: Esta variante se asocia a situaciones de inflamación hepática mantenida, que se ve

característicamente en el hígado graso no alcohólico, típico de la obesidad, hipercolesterolemia y
diabetes. En el proceso inflamatorio ligado a la degeneración grasa puede haber mutaciones en la
proteína gp130, que es un receptor de IL-6 que activa la vía de transcripción JAK/STAT.
En estos casos podremos tener alguna tinción inmunohistoquímica de reactantes de fase aguda,
como la proteína C o la sustancia A-amiloide (en la imagen inferior derecha se ve una tinción positiva
para proteína C reactiva en los hepatocitos neoplásicos en comparación con la expresión baja en el
parénquima adyacente). Un porcentaje alrededor del 10% comparte la activación de la β-catenina,
por lo tanto en ellas existe mayor riesgo de malignización.
4. Resto de adenomas que no entran en las anteriores clasificaciones.
Tres vías distintas para llegar a la misma lesión.

Sea cual sea la variante citológica, los adenomas hepáticos son tumores que pueden alcanzar un tamaño
muy considerable. Suelen estar bien delimitados, como corresponde a una lesión benigna. La localización
subcapsular es bastante común. El tono es más claro, muchas veces verdoso debido a su contenido en bilis
(como se aprecia en la imagen inferior izquierda), pero en algunas ocasiones son muy hemorrágicos (como
en el caso de la imagen de la derecha), a lo que si sumamos la localización subcapsular supone un riesgo de
hemoperitoneo importante.
HISTOPATOLOGÍA
Histológicamente están formados por cordones de hepatocitos muy

similares al parénquima normal, con una o dos células de grosor a lo
sumo. No suele haber atipias, ni actividad mitótica o masas sólidas. El
detalle que nos indica que hay patología es la reducción o ausencia de
espacios porta ocasionada por la proliferación de hepatocitos (en la
imagen de la derecha observamos cordones de hepatocitos con reducción
de espacios porta).
Si viésemos degeneración grasa entonces sabríamos que se trata de la inactivación del HNF1α (primera
imagen de las de abajo), si vemos atipias celulares entonces seguramente sea la activación de β-catenina
(segunda imagen) y cuando haya infiltrado inflamatorio, entonces obviamente será el tercer tipo (tercera
imagen).
Hepatoblastoma
El hepatoblastoma es un tumor maligno que se produce con más frecuencia en niños que en adultos, siendo
el tumor hepático más frecuente en la infancia. La mayor parte de ellos surgen en los primeros años de vida
(el 90% antes de los 5 años) e incluso pueden estar presentes en el momento del nacimiento (un 4% de
ellos), lo cual no es nada frecuente. La incidencia es de 1-2 de cada 106 nacimientos.
Es un tumor embrionario con diferenciación divergente, es decir, las células son muy inmaduras y capaces
de producir células de estirpe epitelial (hepatocitos) y células de estirpe mesenquimal. Vamos a diferenciar
dos tipos, el epitelial puro y el mixto.
Epitelial Puro: Este tumor solo tiene componente epitelial, que puede ser más inmaduro
(embrionario) o más maduro (fetal).
Mixto: Este tumor es el propiamente divergente, pues contiene componente epitelial y componente
mesenquimal (osteoide, cartílago o músculo estriado principalmente).
En estos tumores se dan la activación de la vía de WNT (misma vía que la β-catenina).
Morfológicamente, estos tumores son masas

grandes, con algunas zonas de necrosis y
hemorragia, y de bordes mal delimitados.
Crecen muy rápido pero también son muy
radiosensibles.
Histológicamente, puede ser un tumor de

aspecto embrionario, donde la diferenciación
hepatocitaria es mínima, o tener una estructura
más diferenciada donde se aprecien cordones
de hepatocitos. Sabremos que es un
hepatoblastoma mixto cuando podamos
observar estructuras mesenquimales dentro del
parénquima (la imagen inferior izquierda es un
tumor epitelial puro, y la imagen de la derecha
es mixto, ya que se ve hueso).
Carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular o carcinoma de células hepáticas (no hepatoma, ese es un término utilizado
erróneamente por los cirujanos) es un tumor bastante frecuente. Hay que notar que su incidencia es mucho
mayor en el sudeste asiático que en occidente. Esto se debe al mayor número de infecciones por hepatitis B.
La vacunación en estas zonas está cambiando esta situación. En nuestro entorno la vacunación para el virus
es universal. Es más común en hombres que en mujeres (3-8/ 1) y en negros que en blancos.
Existen dos perfiles completamente distintos de presentación epidemiológica, aunque morfológicamente

sean idénticos:
- Mundo occidental: En los países occidentales la asociación con el virus de la hepatitis B no es tan
importante, pues también hay otros factores causales como el virus de la hepatitis C,
metabolopatías, etc. Sucede en pacientes de edad avanzada (>60 años), en los que el tumor se
desarrolla sobre hígados cirróticos (en el 85-90% de los casos). La cronificación de los pacientes con
hepatitis C da más tiempo a que se desarrolle un carcinoma hepatocelular, aumentando así su
incidencia.
- Mundo oriental (sudeste asiático): A diferencia del anterior, en estas zonas la asociación con el virus
de la hepatitis B es enorme. Es más frecuente que el tumor se halle en adultos asintomáticos que
portan el virus y lo transmiten por transmisión vertical (estado del portador). Se desarrolla en
sujetos jóvenes (20 a 40 años) y no se asocia necesariamente a cirrosis.
PATOGENIA
Enfermedades Metabólicas: De las muchas enfermedades que se asocian al desarrollo de

hepatocarcinoma, la más relevante de las metabólicas es la tirosinemia. El 40% de los pacientes con esta
enfermedad desarrollan hepatocarcinoma pero la tirosinemia en sí es una enfermedad extremadamente
rara.
Otras enfermedades metabólicas con una asociación no tan nítida son la hemocromatosis, el déficit de
α1-antitripsina y la Enfermedad de Wilson. El síndrome metabólico, que cursa con degeneración grasa
no alcohólica, tiene una asociación también, aunque débil.
Exposición a aflatoxina (Aspergillus flavus): Otro factor causal importante es la aflatoxina, segregada por
el Aspergillus Flavus presente en frutos secos almacenados. La aflatoxina es capaz de bloquear la acción
de la proteína p53 y favorece el desarrollo de algunos tumores incluyendo el hepatocarcinoma.
Alteraciones citogenéticas: Hay dos alteraciones citogenéticas especialmente significativas por su

frecuente aparición en el hepatocarcinoma, que son la activación de la β-catenina (supone el 40%, no
asociada a VHB) y la inactivación de la p53 (el 60%). Aún así, se tiene poco conocimiento sobre esta área
y todavía quedan alteraciones citogenéticas por descubrir.
Infecciones crónicas por VHB y VHC: En cuanto a infecciones se sabe que hay una asociación entre los
virus de la hepatitis B y C pero el mecanismo por el que producen el hepatocarcinoma se desconoce. Lo
más probable es que los ciclos de muerte y regeneración celular en las hepatopatías crónicas causen una
acumulación de errores genéticos o una susceptibilidad aumentada a carcinógenos, además de ser en sí
el virus carcinógeno. La cirrosis puede tener un papel, pero no es la causa del hepatocarcinoma, sino
que se desarrolla en paralelo.
Vía IL-6/JAK/STAT: La vía de IL-6/JAK/STAT promueve la división celular e impide la diferenciación, por lo
que puede estar implicada en el desarrollo de carcinomas.
Progresión: La progresión del tumor va ligada a múltiples mutaciones en varios oncogenes y factores de
crecimiento (K-RAS, c-MYC, C-MET, TFGα).
LESIONES PRECURSORAS
En las últimas décadas el número de trasplantes hepáticos ha crecido, y con ello ha aumentado las muestras
de hepatocarcinomas en hígados extirpados a los pacientes que recibían el trasplante. Esto ha permitido
estudiar mejor el tumor y encontrar algunas lesiones precursoras.
o LESIONES DISPLÁSICAS: Las lesiones displásicas se pueden clasificar

en dos grupos:
• Displasia de células grandes (imagen superior): Es un marcador

de riesgo, y no exactamente una lesión previa. Aparece muchas
veces con pacientes que tienen infección de virus de la
hepatitis B.
• Displasia de células pequeñas (imagen inferior): Ésta sí que es
claramente una lesión premaligna. Se caracteriza por la
alteración de la relación núcleo-citoplasma.
o NÓDULOS DISPLÁSICOS: Los nódulos tienen un aspecto muy distinto al del parénquima cirrótico
adyacente. Suelen ser más grandes que los nódulos cirróticos y a veces presentan atipia celular:
• Bajo grado: Poseen una atipia citológica y arquitectural mínima,

displasia de células grandes a lo sumo.
• Alto grado: Poseen atipia citológica y/o arquitectural. Los nódulos
constituyen estructuras sólidas y pierden la arquitectura
trabecular. Los nódulos de alto grado se suelen ver en un contexto
de células normales o de bajo grado, es decir, se puede ver cómo
unas células empiezan a transformarse y a diferenciarse de las
adyacentes a un perfil más agresivo. Realmente el límite entre un
nódulo displásico de alto grado y un hepatocarcinoma es difícil
de definir y si se ven los nódulos en radiología hay que valorarlos
muy rápidamente.
CLÍNICA
La clínica no es característica, está enmascarada por el trastorno de base. Un paciente con una hepatopatía
puede presentar síntomas difusos y generales (fiebre, ictericia, dolor abdominal vago, síndrome general).
Los análisis sanguíneos tampoco aportan mucha información. Aunque la α-fetoproteína (en el 50-75%) y la
CEA se vean aumentadas en casos de hepatocarcinomas, también pueden aparecer elevadas por muchas
otras razones.
La clave es tener a los pacientes muy controlados con radiografías (detección de tumores < 2cm) si
sospechamos que corren riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma.
Macroscópicamente se observa una masa única o multifocal. Es muy importante y característica la gran
propensión a infiltrar vasos de estos tumores, y por tanto su tendencia a metastatizar. Suelen ser de tono
pálido, a veces verdoso (imagen inferior derecha). Los grados de diferenciación son muy variados. Se
distinguen de los adenomas por el contexto cirrótico. A veces, en vez de ser multinodulares son difusos
(como se ve en la imagen inferior izquierda), y estos últimos tienen peor pronóstico.
HISTOPATOLOGÍA
Histológicamente, se puede observar que las trabéculas se pierden y los hepatocitos tienden a
redondearse, sus núcleos se agrandan y se aprecian los nucleolos. Los tumores avanzados tienen
pleomorfismo (en las imágenes de abajo se aprecia un hepatocarcinoma en un estadío temprano a la
izquierda y uno pleomórfico a la derecha).
Hepatocarcinoma fibrolamelar
Una variante del hepatocarcinoma es el hepatocarcinoma fibrolamelar. Es
un tumor raro, que no comprende más allá del 5% de los hepatocarcinomas.
El 85% de ellos se dan en sujetos jóvenes, menores de 35 años, sin tener
asociación a cirrosis ni a infección por virus de la hepatitis B.
Se dice de él que tiene mejor pronóstico, pero eso puede ser o por el propio tumor o porque el tipo de
pacientes responde mejor al tratamiento debido a la edad y a la falta de cirrosis.
Morfológicamente, los tumores son masas grisáceas e irregulares, en un contexto no cirrótico. Es muy
característico de él una consistencia enormemente dura. Histológicamente presenta estroma: tabiques de
tejido conectivo fibroso.
DISEMINACIÓN DEL HEPATOCARCINOMA
La diseminación característica del hepatocarcinoma es primero por el propio hígado, lo que conduce a un
hígado multinodular, seguido por la diseminación por ganglios linfáticos locales-regionales.
También tienen una tendencia a metastatizar por vía hemática, llegando por ejemplo por vía venosa a los
pulmones en las fases tardías. El curso natural es: crecimiento progresivo fallo hepático metástasis.
Colangiocarcinoma
El colangiocarcinoma es un tumor maligno derivado de la vía biliar y que puede tener localización intra o
extrehepática. Su incidencia es de 0,6/100000 habitantes.
Se asocia a:
- Colangitis esclerosante primaria.

- Enfermedades fibropoliquísticas del sistema biliar.
- Exposición a Thorotrast (dióxido de torio).
- Cirrosis.
- En Oriente se asocia a infección crónica por Opistorchissinensis.
Pocos casos muestran alguna de ellas por lo que no hay factor de riesgo asociado.
CLÍNICA
Es una masa que va a causar la obstrucción de la vía biliar, lo cual va a dar los síntomas con ictericia. El
tamaño va a ser muy variable dependiendo de la localización, de manera que cuanto más distal se encuentre
de la vía biliar, más capacidad de crecimiento va a tener sin dar síntomas, mientras que aquellos que estén
más próximos al colédoco van a dar síntomas más rápidamente, ya que el crecimiento aunque sea más
modesto va a obstruir la vía biliar.
PRONÓSTICO
Es un tumor de muy mal pronóstico:

- Supervivencia media: 6 meses
- Tasa de supervivencia a los 2 años: 13%.
Como todos los carcinomas tiene una diseminación local-regional (Extensión hemato-linfática) llevándose a
cabo primero metástasis ganglionares en el 50% de los pacientes, y posteriormente metástasis hemáticas
(50%) a las localizaciones más habituales (pulmones, huesos, suprarrenales -anatómicamente cerca-, sistema
nervioso central –cerebro-).
Es un tumor que se va a desarrollar sobre un hígado NO cirrótico. La cirrosis aumenta el riesgo de

desarrollar colangiocarcinoma, lo que pasa es que los hepatocarcinomas son mucho más comunes (en un
hígado cirrótico donde puedan desarrollarse los dos, la gran mayoría presentará hepatocarcinoma).
Normalmente es un único nódulo tumoral de tamaño variable, dependiendo del momento en que lo
detectemos, pero en ocasiones puede seguir un contorno similar al de la vía biliar.
LOCALIZACIÓN
- El 10% son intrahepáticos.

- La mayoría están en la vía biliar extrahepática próxima al hilio del hígado: 50-60% perihiliares. El “tumor
de Klatskin” es un tumor localizado en la zona perihiliar (recibe este nombre por la localización
característica).
- También los hay más distales: 20-30%.
HISTOPATOLOGÍA
Se localicen donde se localicen son adenocarcinomas, que tienen una diferenciación hacia vía biliar dentro
de lo que es posible.. Una diferencia importante con respecto al hepatocarcinoma es que NO sintetiza bilis.
En la imagen inferior izquierda se ve cómo

cómo intenta crecer por donde está la vía biliar, pero ésta variante es
bastante rara, lo más habitual es encontrarse una masa como la de la imagen inferior derecha,
derech una masa
enorme, de tamaño variable,
iable, en éste caso intrahepática,
intrahepática, la cual puede crecer de manera asintomática
asin
durante mucho tiempo. Macroscópicamente sólo podemos saber que es maligno y agresivo.
a En la imagen de
la derecha sabemos que es un colangiocarcinoma
colangiocarcinoma y NO un hepatocarcinoma porque el hígado no presenta
cirrosis. De ésta manera si vemos cirrosis pensamos en hepatocarcinoma y si no vemos cirrosis habría más
posibilidades, entre la que se encuentra el colangiocarcinoma.
En la imagen se observa un corte de duodeno, donde se puede ver que el

tumor es mucho más pequeño comparado con el de la imagen superior. En
este caso como va a obstruir la vía biliar más rápido que en el otro, otro el
diagnóstico es más rápido. Sin embargo,
argo, la vía biliar es más fina
fin y la extensión
hacia el duodeno y hacia el páncreas (se observa un fragmento) hace que
sean difíciles de resecar y que el pronóstico siga siendo malo.
En la imagen siguiente (izquierda) vemos que, desde desde el punto de vista morfológico, son carcinomas
moderados o poco diferenciados y en éste caso vemos bastante bien la formación de glándulas. Hay zonas
más sólidas, y otras más glandulares.
dulares. Una característica de estos
estos tumores es la marcada
mar acidosis que
producen por el tejido conectivo, el cual no va a ser un
u criterio diagnóstico, pero es bastante característico de
estos tumores. En la de la derecha se ve cómo cómo las células neoplásicas están infiltrando en medio de un
estroma
oma marcadamente colagenizado (característica típica).
t
Hepato-colangiocarcinoma
Macroscópicamente son masas tumorales claramente separadas
dentro del hígado. Es un tumor de tipo mixto. El paciente ha
desarrollado dos tumores. Sin embargo lo más habitual es que los
dos tumores se encuentren entremezclados microscópicamente
(colisión de los mismos) y que en unas áreas tenga aspecto de
hepatocarcinoma y en otras áreas de colangiocarcinoma.
De esta manera concluimos que estos tumores proceden de células
muy inmaduras, con una gran capacidad de diferenciación: las células
ovales. Son un ejemplo
plo de tumores con diferenciación divergente.
Robbins, pág.: 647.
La muerte celular o la resección tisular desencadenan una replicación hepatocitaria para compensar la
pérdida celular o tisular […] Lass células de los canales de Hering constituyen un compartimento
comp de reserva de
células progenitoras para los hepatocitos y células de los conductos biliares. Las células de este
compartimento de reserva, conocidas como células ovales, proliferan cuando los hepatocitos son incapaces
de replicarse o han agotado su capacidad replicativa.
CARCINOMA DE VESÍCULA BILIAR

Zona común de desarrollo de tumores de la vía biliar dentro de la rareza y lo infrecuentes
infrecuente que son éstos. Son
más frecuentes en mujeres que en hombres (mujeres
( en la 7ª década de la vida).
Tiene unaa asociación muy marcada con los cálculos, ya que el 95% de los casos los presentan, pero también
hay que verlo dese el otro punto de vista, ya que una persona que tiene litiasis de la vesícula biliar no está en
d carcinoma ya que solo el 1-2%
una situación de riesgo real de desarrollo de 2% de personas con litiasis renal
mantenida durante años van a desarrollar un carcinoma.
carcinoma
PRONÓSTICO
Presentan MAL pronóstico:

- Los síntomas se superponen con los de la litiasis
litia y el diagnóstico preoperatorio en el mejor de los casos
alcanza el 20%, lo que quiere decir que la mayoría de los tumores nos los vamos a encontrar en una
colecistectomía por la litiasis.
- Esto hace que el momento en que nosotros tengamos ese paciente en quirófano muy probablemente el
tumor haya desbordado o la vesícula biliar, haya afectado el lecho hepático, se haya extendido por la vía
biliar:
o Extensión hepática o a vía biliar
o Metástasis ganglionares
Todo esto lleva a que la supervivencia sea muy baja (a los 5 años menor del 10%) aunque cada vez, con el
mayor control de los pacientes, nuevas técnicas de imagen, este porcentaje vaya mejorando.
mejorando
MORFOLOGÍA
La sobreexpresión del factor de Crecimiento epitelial ERBB2 (que lo vamos a ver en la mama) está presente
en la mayoría de los pacientes (30-60%).
60%).
Morfológicamente son masas asas que pueden tener un crecimiento más o menos infiltrante,
infiltrante más o menos
exofítico (hacia afuera) en la vesícula biliar.
Existen varios tipos histológicos:

- Adenocarcinomas bien o moderadamente diferenciados (son el 95%), que no llaman mucho la atención
y que morfológicamente son muy difíciles de separar de la vía biliar extrahepática.
- Adenoescamosos, escamosos o sarcomatoides.
De nuevo, se hace hincapié en la existencia de lesiones displásicas adyacentes. A medida que se vaya
conociendo más, podremos mejorar nuestras expectativas con estos pacientes, pero no es un tumor común.
En las imágenes siguientes tenemos unos ejemplos de una vesícula con un tumor muy exofítico. Presencia de
muchos cálculos (asociación con litiasis). La lesión, una masa pequeña y ligeramente definida, crece en el
cuello. Éste es un estadío avanzado y por muy pequeño que sea ese tumor muy probablemente está
desbordando la vesícula biliar.
HISTOPATOLOGÍA
Vemos el epitelio con la infiltración, la pared difusamente infiltrada por éste tipo de células y que con las
características estrictamente morfológicas no sería fácil de identificar.
NEOPLASIAS DE PÁNCREAS EXOCRINO

Hay dos grandes tumores malignos en el páncreas:
- Carcinoma ductal (mucho más frecuente, hasta el punto
punto de que cuando se habla de carcinoma de
páncreas, se habla de carcinoma ductal).
ductal)
- Carcinoma de células acinares.
Desde el punto de vista morfológico son adenocarcinomas.
En el páncreas hay una situación un poco particular, que son las lesiones quísticas del páncreas: ¿Qué sucede
cuando un sujeto tiene un quiste en el páncreas?
Las neoplasias quísticas son un espectro de lesiones que van desde algo benigno e irrelevante a lesiones que
pueden albergar una neoplasia mortal, entonces, en principio, un quiste en el páncreas tenemos que
asociarlo más a malignidad, pero no siempre es así.
- Sólo el 5-15%
15% de los quistes en el páncreas son neoplásicos (los demás
demás serán quístico-pancreáticos)
quístico
- Sólo
ólo el 5% de las neoplasias del páncreas son quísticas.
quísticas
De hecho cuando vemoss un quiste muy probablemente sea un pseudoquiste pancreático o una lesión
similarr y la masa sola probablemente sea un carcinoma.
¿QUÉ
UÉ ES UN PSEUDOQUISTE PANCREÁTICO?
- Quiste: es un saco de parénquima revestido de epitelio relleno de material líquido o semilíquido.
se
- Pseudoquiste: Robbins pág.:: 693. Las áreas licuadas del tejido pancreático necrótico quedan delimitadas
por tejido fibroso formando un espacio quístico con ausencia de un revestimiento epitelial
epite (de ahí el
prefijo “seudo”).
TIPOS DE NEOPLASIAS
AS QUÍSTICAS PANCREÁTICAS
Si nos centramos en las neoplasias quísticas del páncreas
páncreas vemos que hay varios tipos.
- Serosos.
- Mucinosos.
- Neoplasias mucinosas papilares intraductales.
intraductales
- Tumor sólido y papilar.
Neoplasias quísticas serosas

Es una lesión benigna, que va a ser más común en mujeres en un momento avanzado
vanzado de la vida (6ª-7ª
(
década), que comprende aproximadamente una cuarta parte de éstas lesiones quísticas (25%
( de las
neoplasias quísticas del páncreas).
Tiene una presentación con múltiples quistes, en una zona más o menos extensa, sobretodo en la cola con
nódulos de tamaño más o menos pequeño (1-3mm).
(
Hay que señalar la inactivación del gen VHL (lo veremos más adelantee donde tendrá más importancia)
importancia [en
concreto se verá en tumores renales].
renales]
Neoplasias quísticas mucinosas

También se sitúan en la cola del páncreas. Son mucho más frecuentes en mujeres (95%) y
aproximadamente la tercera parte (1/3) puede albergar un carcinoma (es decir, tienen tendencia a
malignizarse si no se detecta en el inicio). Las neoplasias quísticas serosas son benignas, mientras que las
neoplasias quísticas mucinosas tienen un riesgo real de malignidad.
Son de crecimiento lento y progresivo.
Sabemos que hay alteraciones citogenéticas asociadas a tumores malignos como K-RAS y p53 (ya han salido
en otros tumores y saldrán en más ya que no son específicos).
Si nos fijamos en las imágenes siguientes, vemos que la lesión es quística, pero se ve una zona sólida, gris,
diferente. Este carcinoma que vemos (imagen central) es mucinoso y aquí se ve como existe una cierta
transformación. En el epitelio, además de ver que es mucinoso, nos fijamos en su grosor. Se ve como
empezando por la parte de la izquierda va creciendo y ya hacia la parte derecha de la imagen se ve cómo
crece de forma desproporcional. Esto tumores van a tener zonas benignas, zonas con atipia y zonas similares
a tumores de ovario.
Neoplasias mucinosas papilares intraductales

Las papilas son lo que caracteriza a este tumor, que afecta a la cabeza del páncreas (NO a la cola). Es más
frecuente en hombres que en mujeres y lo vamos a ver asociado a conductos de gran calibre.
Observamos, en la imagen izquierda, un crecimiento exofítico que ocupa y dilata la luz de ese conducto. En la
imagen de la derecha se observa como se ha abierto el conducto y hay una masa que lo estaba obstruyendo.
Aquí también hay una transformación y

podemos ver la secuencia de crecimiento de
ésta lesión, que pasa de tener núcleos basales y
citoplasmas muy grandes, a tener núcleos
estratificados y citoplasmas más pequeños. En
otros casos, los núcleos ocupan casi todo el
grosor de ese epitelio y los citoplasmas son
bastante reducidos. Éstos son pasos de
displasia.
Ésta lesión tiene un riesgo muy elevado de evolución a carcinoma y también conocemos algunas
alteraciones citogenéticas como GNAS, K-RAS y p53 (no hace falta saber cual es una u otra salvo casos
puntuales).
Estos tumores pueden tener una relación próxima con el carcinoma ductal convencional.
Carcinoma de páncreas (ductal)

Es una lesión que tiene una relevancia clínica muy importante porque es un tumor enormemente agresivo
que va a tener una tasa de supervivencia de 5 años menor del 5% (gran mortalidad).
Hasta hace unos años se veía en pacientes de edad avanzada (generalmente entre 60-80 años) pero cada
vez se ve más sujetos jóvenes (3ª-4ª década de la vida).
No se sabe del todo cual es su causa, pero lo que sí se sabe es que tiene un asociación importante con el
consumo de tabaco (aumenta al doble el riesgo). También se ha hablado de otros factores de riesgo como
una dieta rica en grasas y se piensa que ese repunte (incidencia en población más joven) pueda deberse a
factores ambientales y algún elemento presente en la dieta, pero no está muy claro. Lo mismo ocurre con la
pancreatitis y la diabetes, ya que supuestamente aquellos pacientes con pancreatitis crónica pueden tener
más posibilidad de desarrollar un carcinoma de páncreas; o al revés, el carcinoma de páncreas es el que
puede desencadenar la pancreatitis crónica o la destrucción del parénquima provocando diabetes. Por tanto,
esta asociación no está clara.
Hay un porcentaje pequeño que tiene una clara agregación familiar (10%), y que se disgrega en multitud de
situaciones:
- Cáncer de colon hereditario no polipósico (Lynch)

- Pancreatitis hereditaria
- Cáncer hereditario de mama y ovario (BRCA2): Pacientes con este gen mutado también tienen más
probabilidades de desarrollar estos tumores aunque clásicamente se asocia a mama.
- Síndrome del nevodisplásico (p16/CDKN2A): Los pacientes que tienen esta patología, implicada en el
desarrollo de melanomas, tienen un riesgo más elevado de desarrollar cáncer de páncreas.
- Síndrome de Peutz-Jeghers
CARCINOGÉNESIS
Todas estas enfermedades juntas suman un 10% de los casos de los carcinomas de páncreas. Esto quiere
decir que el 90% no se tiene claro a que están asociados sin ser mucho más que el consumo de tabaco.
En lo que si se está avanzando bastante es en el conocimiento de lesiones precursoras que puedan tener una
cierta relación con el carcinoma de páncreas denominadas: neoplasias pancreáticas intraepiteliales (PanIN:
siglas en inglés). Sirven de modelo de progresión para estas lesiones.
¿Por qué pensamos que PanIN es una lesión precursora del carcinoma de páncreas? Porque:
- Tiene una distribución anatómica similar, la vemos muchas veces en el parénquima adyacente a un
cáncer de páncreas.
- Hay pocos casos, pero existe alguno en el que ese paciente ha desarrollado, a partir de una neoplasia
pancreática intraepitelial (PanIN), un carcinoma. Ahora lo que se hace es diagnosticar éstas lesiones en
citología.
- Modelos roedores lo confirman: las alteraciones no solo genéticas, sino también epigenéticas, son
similares. Existen modelos animales en los que se ha visto la acumulación de lesiones (se busca
intencionadamente en estos pacientes si funciona el páncreas y buscar ésta lesión para evitar que se
desarrolle un carcinoma pancreático).
- Acortamiento de telómeros en PanIN.
ALTERACIONES GENÉTICAS:
- K-ras: activado por mutación puntual en 90-95%. La más habitual es una mutación de K-RAS (que lo que
hace es que se active constitutivamente, es decir, que no responde a estímulos ya que está siempre
activada).
- CDKN2A: p-16: inactivado en 95%. Hay una pérdida de p-16, que es un gen que puede sintetizar dos
proteínas dependiendo de si se lee en un sentido o en otro. Éste gen es un controlador del ciclo muy
importante y su pérdida va a estar asociada al desarrollo de tumores, fundamentalmente
adenocarcinoma pancreático, aunque también puede tener relevancia en cavidad oral y en muchos
otros tipos de tumores. Según el Robbins (p. 653): “El gen p-16 (CDKN2A) es el gen supresor de tumores
más frecuentemente inactivado en el cáncer pancreático, y está suprimido en el 95% de los casos. La
proteína p-16 tiene una función crítica en el control del ciclo celular; su inactivación elimina un punto de
control importante.”
- SMAD4: inactivado en 70-75%. SMAD4 es un gen supresor tumoral que no es particularmente
frecuente. Está inactivado en aproximadamente la mitad de los cánceres pancreáticos, pero tiene un
detalle que es que no se ha descrito en otros tumores que no sean de páncreas (lo que no quiere decir
que en 4-5 años no se descubra en otros).
- p53: inactivado en 70-75%.Sabemos que estas alteraciones están presentes a lo largo de la evolución de
esta neoplasia pancreática que precede al desarrollo de un carcinoma.
No importa tanto el orden sino el acúmulo de muchas alteraciones que una tras otra va haciendo que esos
pacientes acaben desarrollando un carcinoma infiltrante pancreático.
CLÍNICA
Las manifestaciones son muy pocas:
- DOLOR: tardío. Es la más característica, ya que cuando el paciente se queja del dolor significa que muy
probablemente éste carcinoma de páncreas se ha extendido fuera del parénquima pancreático y está
infiltrando el tejido nervioso.
- Ictericia obstructiva.
- Malestar, astenia, anorexia: manifestaciones poco
específicas.
- Tromboflebitis migratoria (SIGNO DE TROUSSEAU): hay un
signo característico que es la tromboflebitis migratoria.
Consiste en la presencia de episodios de tromboflebitis,
debido a la presencia de sustancias pro-coagulantes que hace
que en determinados momentos se formen coágulos en
miembro inferior.
- Curso clínico corto y progresivo.
MORFOLOGÍA
Son tumores que van a localizarse en cualquier parte del páncreas, más habitualmente en la cabeza, pero
también en la cola van a aparecer un porcentaje importante:
- Cabeza (60%);
- Cuerpo (15%);
- Cola (5%);
- Difusos (20%): cuando se diagnostica éste subtipo significa que ya está afectando a otras estructuras.
La localización puede matizar el pronóstico, ya que no es lo mismo tener un tumor en la cola del páncreas
que en la cabeza; es más probable que en la cola se pueda hacer una cirugía radical, mucho menos agresiva.
En el caso de que fuera en la cabeza habría que hacer una cirugía llevándose el duodeno, y no hay forma de
hacer una cirugía radical en la mayor parte de los casos.
Son masas duras, grisáceas, mal delimitadas, irregulares. Son marcadamente invasivos y desmoplásicos, ya
desde el primer momento tienen una tendencia enorme a afectar al tejido del páncreas.
HISTOPATOLOGÍA
Son adenocarcinomas moderadamente o pobremente diferenciados, similares en cualquier localización.

Tienen una enorme tendencia a la infiltración perineural, aunque también infiltra a los vasos o a los
linfáticos.
Hay otras variedades, pero son muchísimo más raras: los acinares son rarísimos, aún más los indiferenciados
y ya no se diga el pancreatoblastoma.
En la imagen inferior izquierda vemos un tumor en la cabeza del páncreas, que está localizado próximo al
duodeno (cortado transversalmente), el cual se puede ver en la parte superior de la imagen. Se ve el
páncreas, con el tejido adiposo peripancreático y en el centro se observa esa masa gris, marcadamente
irregular, con contornos imprecisos y que ya se ve que está en estadío avanzado por como penetra en la
pared duodenal (está infiltrando no solo la muscular sino muy probablemente la mucosa del duodeno).
También se podría ver si fuera otro corte como está afectando al tejido adiposo peripancreático.
La imagen central representa un tumor en el cuerpo del páncreas. Es un tumor relativamente irregular, gris,
muy grande. No se puede decir por la macroscopía que tipo de tumor es, sino que hay que mirar en el
microscopio la diferenciación de tipo histológico.
En la imagen de la derecha vemos un tumor en la cola del páncreas, próximo al bazo. Fijarse que se ve el
cuerpo que se ha cortado y que es una cirugía más sencilla. Aun así, la lesión se había extendido bastante, ya
que se ve como está afectando al hilio esplénico, no es un tumor localizado.
En el siguiente grupo de imágenes, en la izquierda, vemos un ejemplo difuso, con múltiples nódulos que
abultan la superficie y aquí ya el parénquima pancreático no se sabe muy bien por dónde queda.
En la imagen de la derecha se observa el duodeno: muscular, mucosa y epitelial. Es un tumor muy avanzado.
La última imagen se corresponde con un

adenocarcinoma que no tiene ninguna otra
particularidad. Son muy difíciles de diferenciar de otros
tumores de localización próxima, muy difíciles de
separar de un adenocarcinoma de vía biliar.
TEMA 6. PATOLOGÍA HEPATOBILIAR Y

PANCREÁTICA– II
PATOLOGÍA HEPÁTICA NO TUMORAL
1. INTRODUCCIÓN.
1.1. Estructura.
La terminología de la microarquitectura hepática se basa en dos conceptos diferentes: lobulillar o acinar. Es
decir, tenemos dos formas para describir la arquitectura del hígado.
Lo más clásico es hablar del lobulillo hepático, una estructura hexagonal, centrado en la vena
centrolobulillar, y rodeado por los espacios porta (6 vértices) y vasos en la periferia. Esta es una descripción
clásica, anatómica, pero desde el punto de vista funcional se estudia el hígado dividiéndolo en triángulos
(acinos) cuya base sería los vasos portales y en el vértice estaría la vena centrolobulillar. Esto nos permitiría
distribuir de una manera grosera el acino hepático en tres zonas: la más próxima a la irrigación arterial es la
1 y a medida que se va hacia la vena centro lobulillar va disminuyendo el aporte sanguíneo, siendo así la 2 la
intermedia y la 3 la más susceptible a sufrir trastornos, pues está menos irrigada por sangre arterial.
En la imagen se ve el
espacio porta (arriba a la
izquierda) y la vena
centrolobulillar (abajo a
la derecha).
No hay límites para la estructura lobulillar en las preparaciones histológicas humanas (si se ven en las de
otros animales como el cerdo). Por lo tanto, el acino y el lobulillo no son más que construcciones
académicas. Se sigue usando mucho la arquitectura lobulillar aunque desde el punto de vista funcional tenga
más sentido dividirlo en acinos. Con independencia del modelo usado, la separación del parénquima en
zonas es un concepto importante porque indica el gradiente de actividad de muchas enzimas hepáticas y la
distribución zonal de determinados tipos de daño hepático.
Los hepatocitos se organizan en láminas cribiformes anastomosadas entre sí, o «placas» (cordones de una o
dos células), que se extienden desde los espacios porta a las venas hepáticas terminales. Entre las placas de
hepatocitos se encuentran los sinusoides vasculares (recubiertos con células endoteliales fenestradas y
discontínuas). La sangre procedente del espacio porta (mezcla de arterial –arteria hepática- y venosa –vena
porta-) atraviesa los sinusoides y llega a la venas centrolobulillares que desembocan en las venas hepáticas
terminales (que a su vez lo hace en la cava inferior). De esta forma, los hepatocitos están bañados por
ambos lados por sangre arterial rica en oxígeno y venosa rica en nutriente, lo que les convierte en unas de
las células más ricamente perfundidas del cuerpo.
¿En qué se diferencia un sinusoide de un capilar? La diferencia es que los sinusoides están mucho más
fenestrados por lo que tienen una gran capacidad para el intercambio de sustancias.
Entre la cara basal de las células endoteliales y los hepatocitos se
encuentra el espacio de Disse, al que protruyen las abundantes
microvellosidades de estos últimos. Las células de Kupffer
(macrófagos) dispersas, procedentes del sistema mononuclear
fagocítico, están unidas a la cara luminal de las células
endoteliales.
En el espacio de Disse hay células hepáticas estrelladas (CHE).
Estas células mesenquimales rellenas de lípidos no tienen mucha
actividad a nivel metabólico (están implicadas en el metabolismo
de la vitamina A en situaciones basales) pero son claves en la
inflamación, ya que son unas de las responsables de que se
produzca la fibrosis.
Entre los hepatocitos colindantes se encuentran los canalículos
biliares, que son unos canales de 1-2 micras de diámetro
formados por los surcos de las membranas
plasmáticas de los hepatocitos enfrentados y
separados del espacio vascular por las
uniones estrechas entre estas células.
Esos canales drenan en los canales de
Hering, estructuras a modo de conductillos
que conectan los canalículos biliares con los
conductillos biliares en la región periportal.
Los conductillos se vacían en los conductos
biliares terminales dentro de los espacios
porta. En estos canales de Hering se
encuentran las células de reserva del hígado (enormemente inmaduras) que pueden diferenciarse a células
de conductos biliares o a hepatocitos. En el momento en el que se pierde esta capacidad, el hígado deja de
poder regenerarse, por tanto, su mantenimiento en los procesos crónicos es crítica. La circulación biliar va
en sentido contrario al de la circulación venosa.
1.2. Patología hepática: amplia variedad de agentes lesivos.

El hígado tiene la mayor capacidad de reserva funcional del cuerpo. Aunque los estímulos nocivos sean
intensos y persistentes (procesos insidiosos), el hígado va a regenerarse y dar una clínica particular. Salvo en
situaciones dramáticas, los procesos serán, en su mayoría, crónicos y al principio subclínicos, por lo que los
diagnosticaremos en fase avanzada. Es posible que existan lesiones y curación asintomáticas.
La patología del hígado puede ser de origen primario, en el propio órgano, o de origen sistémico:
- Primarios:
o Hepatitis virales: procesos inflamatorios.
o Enfermedad hepática alcohólica: enfermedad tóxica, la más frecuente.
o Hígado graso no alcohólico.
- Sistémicas: no veremos en detalle la patología hepática relacionada con procesos sistémicos.
o Descompensación cardíaca.
o Neoplasias diseminadas.
o Infecciones extrahepáticas.
2. ASPECTOS GENERALES DE LOS PROCESOS PATOLÓGICOS

HEPÁTICOS INDEPENDIENTEMENTE DE LA ETIOLOGÍA.
Antes de empezar con este apartado nos planteamos, ¿cómo podemos ver estas patologías? Con biopsias.
Estas biopsias se hacen con agujas transabdominales muy finas, que nos dan muestras de tejido muy
pequeñas que suelen ser difíciles de diagnosticar, a menos que el paciente se esté operando por otro motivo
y se le pueda hacer una cuña del hígado.
SÍNDROMES CLÍNICOS
Existen una serie de síndromes clínicos que no vamos a comentar.
- Insuficiencia hepática aguda o crónica.
- Cirrosis (principal responsable de fallo hepático crónico).
- Hipertensión portal (cuadro vascular).
- Ictericia y colestasis.
PATRONES DE DAÑO HEPÁTICO

Los hepatocitos van a tener grados diferentes de lesión celular reversible o irreversible, caracterizada por:
- Degeneración y acumulación celulares, en el citoplasma, de diferentes sustancias.
- Necrosis y/o apoptosis, habitualmente mezcladas, cuando la lesión es irreversible.
- Grados variables de inflamación: en muchas ocasiones el proceso inflamatorio es primario.
- Regeneración: en todos los procesos hay regeneración.
- Fibrosis: se inicia cuando el hígado ya no es capaz de regenerarse más, iniciando una respuesta
cicatricial. Este proceso de fibrosis se creía irreversible, aunque actualmente se piensa que es
parcialmente reversible, al menos.
2.1. Degeneración hepatocelular.

Observamos degeneración hepatocelular en el seno de la lesión hepática reversible. La degeneración se
clasifica en dos procesos:
- Degeneración balonizante (del inglés balloon).
- Degeneración espumosa.
Son términos descriptivos, morfológicos, que veremos en informes pero que en cualquier caso se refieren a
un proceso que el año pasado denominábamos degeneración vacuolar. Los hepatocitos están hinchados y
turgentes debido a que hay un trastorno en las membranas (alteración de bombas Na/k ATP dependientes),
que produce el edema intracelular, además de una obtención de energía deficiente.
2.2. Acúmulos intracelulares.

También los vemos en el seno de la lesión hepática reversible. Los hepatocitos pueden acumular:
- Hierro. su acúmulo es típico de la hemocromatosis.

- Cobre: se demuestra con tinciones de rodamina. Su acúmulo es típico de la enfermedad de Wilson.
- Grasa: (Esteatosis): es uno de los ejemplos más típicos de acúmulo intracelular. Es característico de
algunas enfermedades, fundamentalmente de la hepatopatía alcohólica y el hígado graso no
alcohólico. Puede ser: microvesicular o macrovesicular (primero se acumula en pequeñas vesículas y
posteriormente en una única gran vacuola).
En las siguientes imágenes vemos gránulos de hemosiderina en los hepatocitos. El depósito hepatocelular de
hierro es marrón oscuro o pardo-amarillento con H-E (imágenes de la izquierda). Las de la derecha marcan la
presencia de hierro teñido con azul de Prusia. Estas imágenes se corresponden aún con fases precoces de la
enfermedad, en las que la arquitectura del parénquima es normal.
Imagen izq.:
esteatosis.
Imagen dcha.:
también puede haber
acúmulos de
lipofuscina que
aumentan con la
edad.
2.3. Necrosis.
Aunque comentamos necrosis y apoptosis como vías independientes, no lo son del todo y hay cierta
superposición entre ambas. A veces, dependiendo de la intensidad del estímulo, va a producirse una u otra
(ej. ante estímulo muy intenso se produce necrosis).
La necrosis afecta a grupos más o menos extensos de hepatocitos. Observamos necrosis en situaciones de
hipoxia/isquemia y respuesta al estrés oxidativo, siempre rodeada por inflamación, por macrófagos
Vemos hepatocitos necróticos de color más rosado (más

eosinófilos) y sin núcleos.
2.4. Apoptosis.
- Ante estímulos lesivos menos intensos
- Condensación nuclear, cuerpos apoptóticos
- Sin reacción inflamatoria
- Cuerpos acidófilos o de Councilmann. En realidad, si queremos afinar, deberíamos llamarles por el
primer nombre y reservar la denominación de Cuerpos de Councilman para los que se ven en la fiebre
amarilla.
La apoptosis es típica de las hepatopatías crónicas, fundamentalmente las hepatitis.
Nos vamos a referir a la necrosis y apoptosis atendiendo a ciertas características:

• Localización o topografía:
- Centrolobulillar/centroacinar: si está alrededor de la vena central, es la situación más común.
Ante isquemia o tóxicos (fármacos) las células de la zona 3 que antes mencionábamos
responden peor, son más sensibles por estar menos vascularizadas.
- Zona intermedia/periportal: raras. Si vemos necrosis limitada a una zona será, habitualmente, a
la centroacinar.
- Variable. Sobre todo en infecciones víricas.
• Intensidad:
- Focal/parcheada: zonas de necrosis o apoptosis salpicadas.
- Confluente/en puentes: zonas que se comunican unas con otras; si llegan a unirse las
comunicaciones hablaremos de puentes.
- Necrosis submasiva o masiva: sustrato anatómico de la insuficiencia hepática aguda. Mayor
parte del parénquima hepático necrosado.
¿Qué sucede cuando hay necrosis hepática?

En primer lugar tenemos un hígado normal (imagen A) que sufre la acción de un agente lesivo. Debido a la
gran capacidad de regeneración del hígado, tiene que producirse algo muy grave o muy persistente (durante
muchos años) para que el mecanismo de regeneración se vea superado. En el caso de que sí que se produzca
una lesión del parénquima hepático suficientemente intensa como para producir necrosis en zonas extensas,
esa área se colapsa (pérdida de parénquima, imagen B). Esto provoca la aproximación entre la vena central y
los espacios portales (imagen C). No puede haber regeneración completa por lo que comienza el proceso de
fibrosis, cicatrización.
Cuando empiezan a regenerarse los hepatocitos, vuelven a dividirse y comienzan a expandirse, pero como
en ciertas zonas hay un trozo cicatricial (fibroso, asimétrico) que altera la morfología, ya no pueden hacerlo,
aparece una morfología inusual en estrella.
Hay cierto grado de reabsorción de la cicatrización y regeneración de ese tejido fibrótico (antes se pensaba
que era un proceso totalmente irreversible), aunque lo que no se recupera es la arquitectura normal del
hígado (imagen F). De hecho, se reservan nuevos fármacos, muy costosos, para pacientes cuyo proceso de
fibrosis hay que parar para poder regenerar el hígado.
2.5. Inflamación (hepatitis).

Muchas lesiones hepáticas van a cursar con inflamación, pero destacan sobre todas las infecciones víricas:
- Hepatitis portal: limitada a los espacios porta.
- Hepatitis de interfase: variante de la portal, afecta también a la zona del lobulillo que está al lado
(zona 1), es decir, a la unión o interfase.
- Hepatitis lobulillar: la inflamación se concentra en el interior del lobulillo.
Esta es una distribución meramente topográfica. Tiene importancia porque en las formas agudas es más
lobulillar y en las crónicas es más portal.
También existe cierto grado de respuesta inflamatoria cuando hay necrosis de tipo tóxico-isquémico, pero
no es comparable con la que se ve en infecciones. En la apoptosis no vemos respuesta inflamatoria.
Imagen 1: Inflamación intensa con abundantes linfocitos y algo de esteatosis. El espacio porta está muy
obliterado. Es un proceso inflamatorio eminentemente portal con extensión de interfase, que son esos
linfocitos que rebasan la placa limitante y el espacio porta y empiezan a extenderse al interior del lobulillo. Es
una hepatitis periportal, característica de las hepatopatías crónicas (fundamentalmente víricas).
Imagen dos: Inflamación dentro del lobulillo, con mucha degeneración grasa.
Los neutrófilos son las células típicas de la inflamación aguda con excepciones, como es el caso de las
infecciones víricas. Por ello, a pesar de ser una hepatitis en fase aguda, las células inflamatorias que
observamos son linfocitos.
Espacio porta
2.6. Regeneración.
Los signos regenerativos son constantes en procesos lesivos, salvo en enfermedad hepática fulminante (ante
esta situación, si no se realiza el trasplante el paciente fallece).
Básicamente, esta regeneración se hace a expensas de proliferación hepatocitaria. Los cordones se hacen
más gruesos, perdemos la arquitectura trabecular, vemos figuras de mitosis.
Solo vamos a ver proliferación o hiperplasia compensadora a expensas de las células de reserva cuando los
hepatocitos hayan agotado su capacidad de división (senescencia). Proliferan en los dos sentidos a la vez
(hepatocitos y colangiocitos), formando estructuras similares a las mediales, que veremos en las biopsias
como proliferaciones de conductos. Por este motivo es muy importante la integridad del canal de Hering-
conducto biliar; si se lesiona esta zona, el hígado no va a regenerarse de forma correcta.
¿Cómo identificamos la regeneración en el hígado? La regeneración se ve por el aumento del número de

mitosis (se ven también en el hígado normal), la binucleación, y la desorganización y alteración de la
arquitectura (imagen inferior). Los cordones celulares están engrosados.
Imagen sup. izq.: es un hígado muy cirrótico, muy avanzado, donde se ven proliferaciones como pequeños
conductos. Ya se ha rebasado la capacidad de regeneración de los hepatocitos y entran en juego esas células
de reserva que también se diferencian hacia conductos biliares (vemos proliferación importante de estas
estructuras).
Observamos la pérdida de las trabéculas, sólo se intuyen

algunos cordones. Se trata de una estructura amorfa,
podría hasta parecer un tumor. Se ven rosetas
(estructuras redondeadas de células alrededor de un
vaso).
2.7. Fibrosis.
Hasta ahora se consideraba un daño irreversible, aunque como dijimos tal vez no lo sea. Se produce por
pérdida de parénquima que se remplaza por septos fibrosos que engloban hepatocitos preservados.
La respuesta inflamatoria de la mayoría de los órganos es reparativa, el hígado es el único con capacidad
regenerativa. Pero tiene un cierto límite que, cuando se supera, provoca la aparición de fibrosis, una cicatriz,
por lo que cuando vemos cicatrices sabemos que el hígado ha consumido toda su capacidad de reserva y se
ha dañado de manera “irreversible” (cierta capacidad de reabsorción cuando el estímulo cesa). Se producen
alteraciones arquitecturales porque los tractos fibrosos van a englobar a hepatocitos de manera anárquica.
La topografía de la fibrosis inicialmente puede ser:
- Portal o periportal: típica de infecciones víricas. Crece en forma de estrella, como si fuesen
tentáculos.
- Pericentral (alrededor de la vena central): propia de causas metabólicas
- Pericelular (tapizando el espacio de Disse) Inicialmente pericentral, alrededor de los espacios porta o
tapizando el Espacio de Disse.
Cualquiera de ellas lleva en último término a la cirrosis: nódulos de hepatocitos en regeneración
rodeados de bandas d tejido cicatricial.
Patogenia de la fibrosis
En la fibrosis es muy importante la Célula Estrellada. Los procesos inflamatorios producen un cambio muy
marcado en las células estrelladas, que pasan de no ser particularmente activas en el hígado normal a
activarse ante un estímulo lesivo,, del tipo que sea (citoquinas de la inflamación crónica y células de Kupffer,
alteraciones
ciones en la matriz extracelular, toxinas…).
Esta activación provoca un cambio genotípico
g muy relevante, con aumento de la expresión del PDGF (factor
de crecimiento derivado de plaquetas). Esto le da a la célula estrellada una nueva capacidad contráctil, es
capaz de desplazarse dentro de ese espacio. Así, va a proliferar y estimular a los macrófagos y células
inflamatorias para que liberen una serie de citoquinas de gran importancia en la regeneración
regeneraci de la matriz
extracelular: TGF-beta, MMP-2 2 y TIMP-1.
TIMP Estastas dos últimas las veíamos el año pasado en el contexto de los
aneurismas aórticos y son las metaloproteinasas de matriz (MMP-2)
(MMP 2) y los inhibidores de metaloproteinasas
(TIMP-1). Son las encargadas de mantener un equilibrio entre crear y destruir colágeno,
colágeno haciendo que las
paredes estén más fibróticas o más blandas.
En la imagen izda. vemos zonas de necrosis intensa, con los hepatocitos conservados y bien teñidos (necrosis
coagulativa). Se produce un proceso de fibrosis. En la imagen dcha. se ven bien la necrosis confluente con
formación de puentes, se comunican unas zonas con otras, con hepatocitos
hepatocitos conservados en el medio.
En la imagen sup. izq. se ve un tracto estrellado en el medio con una vena central normal [(fibrosis
pericentral)]. Imagen sup. dcha.: fibrosis periportal. En la imagen inf.: hígado cirrótico, con nódulos
irregulares separados por cicatrices de tejido conectivo, con arquitectura de rompecabezas.
3. HEPATITIS VIRALES.
Son infecciones producidas por un grupo de virus que tienen afinidad por el hígado (virus hepatotropos,
producen patología predominante o exclusivamente hepática). El cuadro siguiente muestran los virus
hepatotropos más importantes. Sin embargo, no son los únicos agentes que producen hepatitis: bacterias,
hongos… y otros virus no hepatotropos: Epstein-Barr, Citomegalovirus, fiebre amarilla. No vamos a entrar
en particularidades de todos ellos y mucho menos de estos últimos, que son muy poco comunes.
- La mayoría son virus ARN, excepto el Virus B.

- Las vías de transmisión son: oro-fecal, parenteral y sexual. El A y el E se transmiten por vía oro-fecal
o por contaminación de aguas y el resto se transmiten por vía parenteral o contacto sexual.
- Los periodos de incubación son siempre de semanas, aunque de duración variable.
- Algunos de estos virus van a tener tendencia a producir inflamación crónica y a formar carcinoma
hepatocelular, como el virus C y B.
- Estado portador: sujeto infectado pero sin enfermedad (B y C). Se critica el hecho de decir “portador
sano” porque, aunque no presente síntomas, sí tiene un virus que puede activarse en cualquier
momento y producir patología
El Virus A fue una causa de enfermedad muy importante hace unos años, es benigna pero produce unos
síntomas bastante duros. Tiene transmisión orofecal. En España, de los sujetos mayores de 50 años, el 85%
han adquirido hepatitis A. Esta hepatitis está remplazándose ahora por la hepatitis E, enfermedad
emergente también de transmisión orofecal.
3.1. Hepatitis A.
No se biopsia (una hepatitis aguda casi nunca se biopsia a no ser que tenga riesgo de desarrollar otras
patologías: hepatocarcinoma, cirrosis, etc.). Es una enfermedad benigna y autolimitada, que no cronifica.
Puede dar malestar, fiebre, náuseas, vómitos. Antes de que se manifiesten los sintomas el virus ya se detecta
en las heces, por lo que hay riesgo de contagio.
No hay estado de portador. Rara vez se dan hepatitis fulminantes.
Raramente hay muertes, la mortalidad es del 0,1%.
Los pacientes en los que se detecta el virus en materia fecal, en un par
de semanas van a generar IgGs que lo mantiene de por vida inmune a
la enfermedad, por lo que quien ha tenido una hepatitis A no va a
volver a tenerla.
La prevalencia aumenta con la edad, cuanto más mayor es un
individuo más probabilidad tendrá de haber contraído el virus, aunque
en la mayor parte de los casos haya pasado desapercibido.
La incidencia en España actualmente es muy baja, entre 1,98 y 4,3
casos por cada 100.000 habitantes (para ejemplificar, 8 o 10 casos por
año en el área de Santiago). “Casi ha pasado a la historia”.
3.2. Hepatitis B.
Se considera un grave problema de salud mundial. Las cifras pueden variar pero para hacernos una idea:
hay aproximadamente 400 millones de portadores en el mundo y han tenido contacto con él en algún
momento 2000 millones de personas (más de ¼ parte de la población mundial).
Las tasas de prevalencia son muy diferente según los países o continentes y se relaciona con la forma típica
de contagio:
- África y Asia: más de 8%, es una zona crítica. Se pasa por transmisión vertical en el momento del
parto.
- Sur y este de Europa: 2-7%, zonas intermedias, con transmisión en la infancia a través de lesiones
cutáneas.
- Oeste de Europa y EEUU: <2%. Por transmisión parenteral o por contacto sexual, lo habitual en
nuestro medio.
Cuanto más precoz es el contagio más probable es la cronicidad. Muchos pacientes van a tener la
enfermedad subclínicamente (70%), puesto que no es una enfermedad particularmente agresiva, como
vemos en el esquema. Un 30% presenta una fase ictérica, con síntomas.
La mayoría se recupera de la hepatitis aguda (90%), para un pequeño porcentaje es fulminante (0,5%) y en
algunos se cronifica (5%). A pesar de ser un porcentaje de cronificación pequeño las cifras de incidencia son
muy altas, por lo que supone un número importante en casos totales.
De éstos últimos en los que se cronifica, hay un porcentaje pequeño que se recupera, otros se quedan como
portadores, y un porcentaje (sobre el 4%) progresa a Carcinoma hepatocelular.
Ahora mismo en muchos países esto está cambiando, ya que hay mucha más vacunación y la Hepatitis B está
disminuyendo. Pero aun así en la hepatitis crónica con estado de portador se ven pacientes que se biopsian
para observar el grado de inflamación y ver si la enfermedad está quiescente o no (se observa el grado de
fibrosis y la posible evolución a hepatocarcinoma).
En la hepatitis B, antes de que el sujeto esté sintomático somos capaces de detectar el ARN del virus en la
sangre, así como algunos antígenos asociados, como el antígeno E o el antígeno de superficie.
Normalmente, la respuesta inmunológica es muy importante, particularmente contra el antígeno de
superficie, por lo que el paciente se recupera y genera anticuerpos contra éste, quedando en principio
protegido de por vida.
En los pacientes que no
generan estos anticuerpos
vamos a tener una progresión
crónica con los síntomas leves
u ocultos durante años, con
niveles de marcadores séricos
oscilantes. Nunca llega a haber
una respuesta adecuada
contra estos antígenos de
superficie y el paciente no está
protegido.

PANCREÁTICA III
PANCREÁTICA–
PATOLOGÍA HEPÁTICA NO TUMORAL (continuación)
3.3. Hepatitis C.
La hepatitis C es la enfermedad crónica transmitida por vía sanguínea más frecuente,
frecuente la incidencia es de 3 a
4 millones de casos nuevos al año a nivel mundial. En España,
España 472.000 sujetos tienen el virus y tienen
tiene
anticuerpos casi unos 700.000.
FACTORES DE RIESGO
Se desconocen cuáles son las causas de transmisión,
transmisión pero hay determinados grupos de riesgo:
- Adictos a drogas por vía parenteral (54%),, suponen un porcentaje importante.
- Múltiples parejas sexuales (36%)
36%).
- Personas que han sido sometidas a una cirugía en los últimos 6 meses (16%)..
- Pinchazo con una aguja hipodérmica (10%).El El virus de la hepatitis C es enormemente infectivo, por lo
que es necesaria una mínima cantidad de sangre para infectarse.
- Múltiples contactos
ontactos con personas infectadas (10%).
- Trabajadores de la salud (1,5%).
(1,5%)
- Desconocido (32%).
Al sumar todos estos porcentajes nos da más de 100%,
100% lo cual quiere decir que algunas personas tienen más
de un factor de riesgo.
Es una enfermedad de manejo difícil que causó muchos problemas cuando no era detectada en las
transfusiones (no era ni A ni B,, de ahí
ah su nombre “hepatitis C”) y se transmitía
ía mediante esta vía.
v Ahora sí
que se detecta por lo que estáá disminuyendo mucho su incidencia.
El problema de la hepatitis C no es tanto la enfermedad aguda,
aguda que no es particularmente agresiva, sino la
infección crónica (70% pacientes). En
E un porcentaje, va a progresar rápidamente y, en otros, va a progresar
lentamente, pero aun así un 15-30% desarrol una cirrosis. La cirrosis puede permanecer compensada
% va a desarrollar
durante unos años pero después va a descompensarse, va a causar muchísimos problemas a esos pacientes
ya que van a necesitar ingresos, tratamientos y son candidatos a trasplante.. Se calcula que un 2,4% de estos
pacientes cada año van a desarrollar un hepatocarcinoma.
En la infección aguda, el paciente es infectado por el virus, se desarrolla una respuesta de anticuerpos
adecuada y el virus es erradicado. Sin embargo, lo más habitual es que la respuesta de los anticuerpos contra
el virus no sea particularmente buena y el paciente mantenga el virus el resto de su vida en sangre (infección
crónica). Va a tener una alternancia de niveles de Ac de marcadores enzimáticos y de síntomas a lo largo
de muchos años mientras no se solucione esta enfermedad, que hasta hace nada se creía que no se podía
curar.
Esto ocurre así porque el virus tiene una transcriptasa inversa bastante mala que comete muchos errores,
haciendo que el virus cambie muchísimo hasta durante la propia infección crónica. Los microbiólogos os
dirán que un sujeto no está infectado por un virus ni una cepa de virus, ya que las replicaciones del virus
hacen que sea tan cambiante que se refieren a ellos como una cuasi especie de virus o un grupo bastante
heterogéneo de virus. Por lo tanto la respuesta inmune no es eficaz y no tenemos una vacuna adecuada, no
hemos encontrado una estructura constante contra la que se pueda desarrollar una respuesta inmune lo
suficientemente intensa y persistente a lo largo de años.
3.4. Hepatitis D.
Es un virus ARN que infecta a pacientes ya infectados por el virus de la hepatitis B, por lo que la situación
del paciente no cambia mucho con respecto a los sujetos infectados por el virus B aisladamente (coinfección
o superinfección). Esto se debe a que el VHD es un virus ARN único con una replicación defectuosa, que causa
infección solamente cuando queda encapsulado por el HBsAg, por lo que es absolutamente dependiente de la
coinfección para replicarse. En el caso de existir superinfección pueden ocurrir dos situaciones:
- El sujeto no sabe que es portador del virus B, tiene un VHB que se ha cronificado pero lo desconoce,
y en ese momento sufre una hepatitis aguda (resultado de la infección por VHD). Cuando se
investiga serológicamente se puede ver que tiene ambos virus.
- Una reagudización de una hepatitis crónica por virus B conocida: se investiga y se ve que la causa del
empeoramiento es una infección por el virus D.
La infección por el virus D afecta a aproximadamente un 5% de los pacientes con hepatitis B. Es curioso
que la prevalencia del virus D es muy baja en aquellas zonas del mundo donde más prevalece el VHB, el
Sudeste Asiático. En la zona mediterránea, Oriente Medio y África Central afecta a un 20 – 40% de los
infectados por el VHB. En países occidentales la infección por virus D la vemos en sujetos adictos a drogas
por vía parenteral (ADVP) y en sujetos que han recibido trasplante de órganos.
3.5. Hepatitis E.
Es una enfermedad que está ahora mismo en auge, sobre todo en sujetos muy jóvenes, reemplazando de
alguna manera al virus A.
Se pueden ver brotes epidémicos en países ecuatoriales y en países desarrollados asociada a granjas de
cerdos. Tiene un reservorio animal (perros, gatos, cerdos, monos…)
Es una enfermedad en principio autolimitada, pero tiene una particularidad: en embarazadas (la causa se
desconoce) la mortalidad es de un 20% y se cronifica en sujetos inmunodeprimidos (SIDA, receptores de
trasplantes).
SÍNDROMES CLÍNICO-PATOLÓGICOS EN LAS HEPATITIS VÍRICAS

Cualquiera de los virus de la hepatitis puede causar los siguientes cuadros clínico-patológicos:
- Infección asintomática aguda con recuperación completa, nos damos cuenta de esto cuando le
hacemos al paciente un análisis por cualquier otro motivo y detectamos la presencia de antígenos.
- Hepatitis aguda sintomática con recuperación completa.
- Hepatitis crónica con grados variables de agresividad (con o sin progresión de cirrosis).
- Fallo hepático agudo con grados variables de necrosis.
De los cuatro grupos anteriores, ¿cuál va a ser el que vamos a biopsiar? Los de hepatitis crónica.
La serología es clave para establecer la etiología. La biopsia hepática no tiene relevancia en la aclaración de
la etiología ni en el diagnóstico de las hepatitis, pero sí ayuda en valorar el grado de daño en pacientes con
hepatopatías crónicas: cómo está evolucionando, si tiene mucha necrosis o si tiene mucha fibrosis.
ASPECTOS ANATOMOPATOLÓGICOS
Todos los virus hepatotropos, otros virus y muchas veces tóxicos (fármacos) y hepatitis autoinmune van a
dar una imagen histológica muy similar, aun así hay aspectos diferenciadores:
- Hepatitis B: hepatocitos en vidrio esmerilado (cristal pulido).
- Hepatitis C: algunas cepas van acompañadas de degeneración adiposa y de acúmulos linfoides en los
espacios porta.
- Hepatitis por tóxicos: podemos ver eosinófilos.
- Hepatitis Autoinmunes: cantidad elevada de células plasmáticas.
Sobre todo en las hepatitis víricas, proporciona mucha más información la serología que la biopsia a la hora
del diagnóstico.
Los hígados son más grandes, tumefactos, congestivos con grados variables de tinción verdosa
(dependiendo del acumulo de bilis que tenga). No lo vamos a ver prácticamente nunca, salvo fallecimiento.
HISTOPATOLOGÍA
- Grados variables de degeneración hepatocelular si la lesión no es muy grave pero si es lo
suficientemente grave, veremos necrosis y/o apoptosis hepatocitaria. La necrosis puede ser de
células aisladas o zonas confluyentes (necrosis en puente); incluso es posible en las hepatitis víricas
fulminantes ver necrosis masivas.
- Va a haber cambios regenerativos, la arquitectura del hígado va a mostrar alteraciones en función
del grado de regeneración que tengan los hepatocitos.
- Inflamación mononuclear que en las hepatitis agudas tiende a desplazarse más hacia el interior del
lobulillo que al espacio porta (inflamación mononuclear mínima en espacios porta). Cuantas más
células inflamatorias haya en los sinusoides en el interior del lobulillo, más probablemente esa
hepatitis sea aguda; mientras que si las células inflamatorias predominan en los espacios porta la
hepatitis será crónica.
- Restos celulares de los hepatocitos degenerados en células de Kupffer, que son los que los fagocitan.
Imagen izquierda: Vemos un hepatocito hinchado en el centro, los que se encuentran alrededor de este
tienen un citoplasma más rosa, menos voluminoso. Además vemos bilis (que se encuentra en el canalículo y
no en el citoplasma de las células, lo que nos permite descartar que sea un posible depósito de hemosiderina)
que no debería estar ahí, hay una colestasis, lo que traduce un trastorno funcional en esos hepatocitos.
También vemos que desaparece la arquitectura típica del hígado formando cordones. Imagen derecha: hay
una degeneración importante.
Imagen izquierda: hay células inflamatorias en el lobulillo formando pequeños que se encuentran a veces en
los sinusoides y a veces formando acúmulos más organizados. Imagen del medio: se pueden ver acúmulos de
células de Kupffer que están fagocitando los detritus de lesión celular. Imagen derecha: vemos cuerpos
acidófilos o cuerpos de Councilman (muy característicos), con células inflamatorias alrededor. Puede ser
difícil separar las zonas apoptóticas de las necróticas, pero al final lo que interesa es valorar el grado de daño
del hígado, sea por una vía o por otra.
Imagen izquierda: vemos zonas extensas de necrosis confluente que deja zonas de hepatocitos conservada.
Esto recibe el nombre de necrosis en puentes, porque la necrosis conecta unas zonas con otras. Este paciente
tenía un fallo hepático fulminante y necesitó un trasplante. Imagen derecha: vemos hepatocitos que tienen
un citoplasma más condensado, más granulado, es lo que se conoce como hepatocitos con citoplasma en
vidrio esmerilado (término histórico, ahora se utiliza la IHQ para el diagnóstico). Aún así, es más sensible la
serología y la PCR en sangre para valorar la carga vírica.
Imagen inferior izquierda: Signos regenerativos: rosetas, cordones de hepatocitos, trabéculas de 1 o 2

células de espesor. Aquí ya vemos estructuras más irregulares, es muy difícil trazar trabéculas.
3.6. Hepatitis crónica.

Inflamación del hígado que persiste
más de 6 meses con evidencia
sintomática, bioquímica o serológica
de enfermedad. Normalmente no se
hacen biopsias para determinar cuál es
la etiología de una hepatitis, ni
tampoco para determinar si es aguda o
crónica. La hepatitis crónica es un
diagnóstico clínico y no un diagnostico
morfológico.
En su evolución es muy importante la etiología. La hepatitis A no se va a cronificar, mientras que el virus C sí

que tiene tendencia a cronificarse.
No sabemos cómo va a evolucionar el paciente, la evolución es impredecible y la sintomatología, escasa,
por ello es necesario un seguimiento de los pacientes, siendo aquí donde se utilizan las biopsias. Los
pacientes se van a biopsiar y rebiopsiar para prevenir la aparición de cirrosis.
En las hepatitis crónicas, en contraposición con las agudas, la inflamación es más portal que lobulillar, pero
de todas formas, a nivel global, la densidad inflamatoria es mayor en la hepatitis aguda. Los daños
degenerativos son también más llamativos en los procesos agudos. Sin embargo, estos dos aspectos tienen
diferencias sutiles, de intensidad, entre las hepatitis agudas y crónicas. El dato que señala sin lugar a dudas
una hepatitis crónica es la presencia de fibrosis.
Aparecen algunos datos de cronicidad con el virus C, como es la presencia de vacuolas de grasa y, sobre
todo, la cirrosis. Estos espacios porta están cicatrizando y están extendiendo esas cicatrices para intentar
contactar con otros espacios porta y con venas centrales. El grado de cicatrización es indicativo del grado de
daño y la evolución que están teniendo estos pacientes; por ello, es el punto crítico a valorar en estas
biopsias.
La presencia de acúmulos linfoides con un centro germinal en los espacios porta es algo que hace
característicamente el virus C, así como la presencia de una buena cantidad de degeneración adiposa o
esteatosis (ver imagen inf. Dcha.).
VALORACIÓN DE LA ACTIVIDAD INFLAMATORIA Y EL GRADO DE FIBROSIS

Hay varias clasificaciones que valoran la enfermedad, el grado de inflamación, el número de espacios porta
que tienen inflamación, la necrosis y la fibrosis (solo saber que existen, no hace falta aprender la
clasificación). La que se ha usado mucho hasta ahora es la de Knodell, pero la que se está utilizando más en
la actualidad es el Metavir. El grado de fibrosis es crítico para el manejo de esta patología.
[NOTA]Página web con imágenes que sirven de ejemplo para cada uno de los estadios y de donde están
sacadas algunas de las imágenes siguientes: http://tpis.upmc.com/tpislibrary/schema/mHAI.html
HISTOPATOLOGÍA
INFLAMACIÓN PORTAL. Tenemos que valorar el grado de inflamación portal de los espacios porta: si todos
ellos la presentan o no, si es más tenue o más llamativa, etc. En la 1ª imagen vemos poca inflamación que se
va haciendo más densa en las siguientes imágenes. En la última imagen el espacio porta está borrado.
NECROSIS
También va siendo
más extensa según
avanzan las imágenes
INFILTRACIÓN DE LA INTERFASE: Hay que valorar hasta qué punto estas células en el espacio porta se están
extendiendo al interior del lobulillo y están lesionando hepatocitos. La imagen de la derecha es más grave.
INFLAMACIÓN Y NECROSIS LOBULILLAR. En la primera imagen no hay nada, en la segunda empieza a haber
un acúmulo de células inflamatorias, en la tercera vemos varios acúmulos y en la cuarta hay casi más
inflamación que hepatocitos.
FIBROSIS. Técnica: tricrómico de Masson, nos permite ver bien el tejido conectivo. En la primera imagen
vemos espacios porta muy pequeñitos, apenas perceptibles. En la tercera los espacios porta ya tienen
prolongaciones y en la cuarta imagen el paciente tiene una cirrosis, ya que los nódulos empiezan a dibujarse
bien. Algunos de esos nódulos de cirrosis pueden tener 3, 4 o 5 mm fácilmente, pero la aguja tiene un mm y
los nódulos no se ven al completo.
No solo tenemos hepatitis víricas, también hay una serie de enfermedades que pueden producir cuadros
similares, entre ellas las hepatitis autoinmunes.
3.7. Hepatitis autoinmune.

No son particularmente frecuentes (1,9/100.000
habitantes) y son más comunes, como la mayor parte
de las enfermedades autoinmunes, en mujeres (80%)
en momentos precoces de la vida.
Hay una alteración linfocitaria: en un momento
dado el organismo desencadena una respuesta
inmune anómala inducida por los linfocitos T, que
van a reaccionar contra estructuras normales
(autoinmunidad inducida por linf T). Hay un cambio
en los epítopos de las estructuras de esas células que
va a estar desencadenada por cuadros infecciosos o
por la presencia de algunos depósitos [(antígeno
cruzado)].
Hay dos tipos clínicos:
- Tipo 1: edad media o avanzada, se caracteriza por la presencia de ANA, y Ac anti músculo liso.
- Tipo 2: niños o adolescentes, se caracteriza por Ac contra ciertos componentes citoplasmáticos (Ac
antimicrosoma y anticitosol).
Sus características básicas son:

- Intensa actividad necrótica o inflamatoria y progresión rápida hacia la cirrosis. Son infiltrados
crónicos con acúmulos limitados.
- En el infiltrado inflamatorio predominan las células plasmáticas.
- Son muy significativas las rosetas de hepatocitos (porque los cambios regenerativos son muy
intensos de entrada).
El cumplimiento de las características sugiere que se trata de una hepatitis autoinmune, pero tiene mucho
más valor la serología.
Estas hepatitis son diferentes a las víricas y tienen una progresión distinta, por lo que las clasificaciones
anteriores para valorar la enfermedad no valen aquí.
4. FALLO HEPÁTICO AGUDO (HEPATITIS FULMINANTE).

Cualquiera de estas situaciones (ya sea una hepatitis vírica, una autoinmune o debida a un tóxico), puede
llevar a un fallo hepático agudo.
La hepatitis fulminante o fallo hepático agudo (término preferido actualmente) es una enfermedad hepática
aguda que cursa con una coagulopatía (no se sintetizan proteínas) y encefalopatía en un periodo de 26
semanas (6 meses) desde el inicio de los síntomas.
Las causas del fallo hepático agudo son:

- Tóxicos (52%): drogas de abuso o fármacos. El paracetamol es una causa muy importante de daño
hepático agudo (su toxicidad es previsible, ya que la dosis máxima tolerada es de 4g/día). También
son tóxicos la isoniacida (tratamiento de la tuberculosis) o el halotano (gas anestésico). Los 2
últimos no presentan toxicidad predecible.
- Hepatitis víricas (12%)
- Desconocido (18%)
- Otras: toxicidad por setas.
En estos pacientes hay una necrosis muy llamativa del hígado, son hígados reblandecidos. En el hígado de la
imagen se ve una pequeña depresión. Esto se debe a que el hígado se ha necrosado y la cápsula se cae por
que no tiene parénquima debajo. En la segunda imagen vemos una zona reblandecida, hemorrágica, muy
extensa y difusa.
HISTOPATOLOGÍA
Histológicamente se observan zonas muy extensas de daño, intercaladas con zonas relativamente bien
conservadas.
5. HEPATOPATÍA POR TÓXICOS Y FARMACOS.

La hepatitis o hepatopatía por tóxicos y fármacos (fundamentalmente por alcohol) es un trastorno que cursa
con una serie de pasos que consisten en infiltración grasa que viene salpicada por una serie de episodios
inflamatorios intermitentes más o menos serios y que terminan desencadenando una cirrosis. La secuencia
típica es esteatosis-esteatohepatitis-cirrosis, pero esta no siempre se cumple y se pueden saltar los episodios
inflamatorios, yendo directamente a cirrosis.
La hepatopatía alcohólica es la principal causa de patología hepática. Se estima que el alcohol supone un
3.8% de las muertes mundiales, ya sea de forma directa o indirecta.
Las hepatopatías tóxicas siempre tienen que ser consideradas como una posibilidad diagnóstica, ya que el
hígado va a estar siempre en riesgo de ser afectado por cualquier toxina por su importante papel
metabólico.
MECANISMOS
Los mecanismos por los que los tóxicos afectan al hígado incluyen:
- Toxicidad directa, ej. el cianuro.
- Conversión de un compuesto a un metabolito tóxico [se necesita de la participación del hígado).
Mediante este mecanismo actúa el alcohol o el paracetamol.
- Reacción inmunológica, actúan como haptenos.
TIPOS
Tipos de hepatopatías por tóxicos:
- Predecible o intrínseca. Es el caso del paracetamol, si tu tomas por encima de 4 gramos de
paracetamol vas a tener cierto grado de daño hepático.
- Impredecible o idiosincrásica. Los antipsicóticos o la clorcromacina, van a producir daños en algunos
sujetos y en otros no, dependiendo de cómo funcionen sus sistemas enzimáticos.
DIAGNÓSTICO
El diagnostico no es fácil, hay que excluir cualquier causa infecciosa, comprobar que exista secuencia
temporal entre la introducción del fármaco o del tóxico y ver que la retirada del fármaco hace mejorar el
paciente. Tiene también la dificultad sobreañadida de que los pacientes a veces no consideran la sustancia
en cuestión como un tóxico, por ejemplo, el paracetamol.
Los fármacos también son una causa muy grande de toxicidad hepática, pero no nos centraremos en ellos.

PANCREÁTICA - IV
PATOLOGÍA HEPÁTICA NO TUMORAL (continuación):

Hepatopatías por tóxicos y fármacos
5.1. Hepatopatía alcohólica

Es la principal causa de daño hepático (3,8% de muertes en Estados Unidos).
PATOGENIA DE LA HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA

[PREGUNTAS DE LA CLASE
ANTERIOR] ¿Cuánto alcohol hay
que consumir para garantizar la
lesión hepática? Hay que consumir
160 g de etanol diario durante un
período de entre 10 y 20 años, lo
cual equivale a 4L de cerveza o 0.5
L de whisky al día. Hay que beber
mucho para dañar el hígado.
¿Qué cantidad de alcohol se puede
consumir y garantizar que no hay
daño hepático? En la patología
hepática, cuando hablamos del
hígado graso no alcohólico, la tasa
está en 20 gramos/semana (2
unidades estándar de
alcohol/semana), que es un límite muy bajo (equivale a un par de cañas por semana) para ofrecer la
“garantía” de que no vaya a haber daño. En realidad, tal garantía no existe y las cifras son orientativas. El
consumo de alcohol está asociado no sólo a patología hepática, sino también de otra índole. No es un tóxico
particularmente agresivo, pero debido a la tolerancia que existe y a la facilidad de acceso al mismo, tiene una
gran importancia en nuestro medio.
Aun así, solo un 10-15% de los bebedores excesivos llegan a desarrollar una verdadera cirrosis. Además este
porcentaje varía ante determinados factores como el sexo (las mujeres son más susceptibles a padecerlo
que los hombres debido a su menor masa corporal), la alimentación o algún polimorfismo genético
(ejemplo: insuficiencia de la aldehído deshidrogenasa para metabolizar el alcohol en sujetos asiáticos vs
occidentales, se acumula acetaldehído que es tóxico).
Esta enfermedad va degenerando paulatinamente de modo que podremos graduarla empezando por la
esteatosis, siguiendo con la hepatitis (proceso agudo por ingestas puntuales muy elevadas), la fibrosis, la
cirrosis y la alteración de la perfusión, que se trata de un grado de cronicidad muy elevado. Aun así, hay
individuos que desde la esteatosis ya saltan directamente a la cirrosis, como dijimos en la clase anterior (no
hay necesariamente una esteatosis o hepatitis alcohólica previa). Puede haber una respuesta exagerada de
los hepatocitos a un estímulo tóxico moderado.
Esteatosis
La producción de daño debido al alcohol depende, básicamente, de la metabolización que tenga el individuo
del alcohol.
- Acción de la alcohol deshidrogenasa (ADH) y de la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH):
incremento de NADH-H+. El alcohol se va a metabolizar en el citosol y en las mitocondrias. Ambas
van a utilizar (consumir) NAD. Este gasto de NAD, deja a la célula con una cantidad insuficiente, lo
que impide la degradación de los ácidos grasos que, por una parte se acumulan y por otra, al no
producirse este catabolismo no se forma acetil-coA. Esto implica que carecemos de la molécula
necesaria para iniciar el ciclo de Krebs, provocando una carencia energética. Además, también se
van a producir radicales libres, que inducen daño en la célula.
- Alteración de lipoproteínas y aumento del catabolismo periférico de las grasas: Se ensamblan y se

secretan lipoproteínas alteradas. La alteración de las lipoproteínas hará que no podamos usar bien
los triglicéridos. Además, debido a la incapacidad de realizar el Ciclo de Krebs, vamos a tener que
recurrir a fuentes de energía diferentes que no son tan eficientes (catabolismo periférico de las
grasas). Con esto, estamos haciendo que lleguen más triglicéridos que no podemos manejar, dando
lugar a la esteatosis (proceso constante que depende de varios factores).
Además de la vía principal de metabolización del etanol (ADH, ALDH), hay una segunda vía mediada por el
citocromo P450 (CYP2E1) que representa un porcentaje poco importante en los bebedores moderados. Sin
embargo, en los bebedores excesivos se induce esta enzima (está muy activa) que se encarga de metabolizar
una cantidad mayor de alcohol. El problema de esto es que esta vía produce radicales libres (radical
superóxido, peróxido de hidrógeno). Esta inducción enzimática también repercute en el metabolismo de
tóxicos o fármacos que al degradarse con este citocromo producirán más metabolitos tóxicos y radicales
libres.
Tanto el alcohol como el acetaldehído producen citotoxicidad directa para las células (para muchas
estructuras: microtúbulos, mitocondrias, membranas) y para las proteínas celulares (complejos
acetaldehído-proteína que forman nuevos epítopos y son reconocidas como extrañas). En este sentido, es
más tóxico el acetaldehído que el alcohol en sí. Por tanto, el acetaldehído provoca peroxidación lipídica
(membranas) y formación de complejos acetaldehído-proteínas que alteran el citoesqueleto y membranas.
Los sujetos que tienen una aldehído deshidrogenasa lenta acumulan bastante aceltaldehído, responsable de
muchas de las sensaciones asociadas a la ingesta excesiva de alcohol (mareo, náuseas…). Esto es típico de los
sujetos orientales, que suelen tener, por ello, menor tolerancia al alcohol.
El alcohol también produce la liberación de endotoxinas en el intestino. Estas van a absorberse y se va a
producir una cierta inflamación sistémica, aunque tenue. Esta liberación y absorción de endotoxina se ve
facilitada, en el caso de las mujeres, por el efecto generado por los estrógenos. (Por eso decimos que el
alcohol en mujeres es más tóxico que en varones).
Además se va a producir toxicidad directa sobre el hígado: vasoconstricción sinusoidal y activación de las
células estrelladas (fibrosis), que son cruciales en la génesis de la cirrosis. Por lo tanto, vemos que hay un
espectro muy amplio de fenómenos que van a justificar esta lesión.
El hígado normal es un órgano grande (pesa aproximadamente 1100-1400 gramos), pero los hígados grasos
son tan grandes que llegan a pesar 4000 o 6000 g. Se trata de un órgano amarillento y untuoso, resbaladizo
(parece grasa y unto).
La foto 1 es un hígado esteatósico y la segunda es un hígado normal, nos interesa comparar el volumen y el
color, teja del hígado normal y amarillento del enfermo.
HISTOPATOLOGÍA
La morfología de las hepatopatías alcohólicas es sencilla (similar a la esteatosis). Primero empieza habiendo
microvacuolas de grasa hasta derivar en las vacuolas clásicas y macroscópicas que observamos en las
imágenes, ocupando gran parte de los hepatocitos y cada vez más superficie del hígado.
Vemos una foto de una esteatosis (derecha) en la cual hay grupos diseminados de PMFN con lesión
hepatocitaria. Se trata de una esteatohepatitis, sustrato morfológico de la hepatitis alcohólica aguda. Puede
ser un acúmulo mínimo o puede estar el lobulillo lleno de células inflamatorias y tratarse de una alteración
hepática seria. Al tener sólo esta imagen incluimos todo el espectro de posibilidades, desde lo más leve a lo
más serio.
Destacamos los cuerpos de Mallory-Denk (imagen), que son característicos (aunque no exclusivos) de la
patología alcohólica. Son acúmulos eosinofílicas, citoplasmáticos, de filamentos intermedios en los
hepatocitos. En este caso la CK18 está dañada y se está conjugando con una proteína, la ubiquitina, que es
la que va a marcar las estructuras celulares que van a ser destruidas (fagocitadas).
En último caso habrá fibrosis, que no empieza en los portas sino en las venas centrales y se extiende por los
sinusoides (ver imagen de la derecha). En la fibrosis, el tejido normal va siendo reemplazado por tejido
conjuntivo, desencadenando una atrofia del hígado (que baja hasta los 900 gr de peso) hasta derivar en una
cirrosis.
A: Hepatitis alcohólica con cúmulos de células inflamatorias que marcan el lugar correspondiente a un hepatocito
necrótico. Se reconoce un cuerpo de M-D en otro hepatocito (flecha). B: Esteatohepatitis con balonamiento de muchos
hepatocitos (puntas de flecha) que contienen llamativos cuerpos de M-D; asimismo, se reconocen cúmulos de células
inflamatorias. En el recuadro se muestra la positividad de la inmunotinción para queratinas 8 y 18 (parda) en la mayor
parte de los hepatocitos, incluídos los que contienen vacuolas de grasa, que muestran una tinción normal en el
citoplasma, a diferencia de las células en las que se produce balonamiento (línea de puntos), en las que las queratinas se
colapsan dentro del cuerpo de M-D y dejan vacío el citoplasma.
5.2. Cirrosis alcohólica.

alcohólica
A medida que avanza la enfermedad, los l hepatocitos se van sustituyendo
yendo por tejido conjuntivo
co (desaparecen
los hepatocitos). Inicialmentee el hígado está grande (> 2 kg) y amarillento.. Según progresa, hay
h una atrofia y
una pérdida real de hepatocitos itos en estos pacientes de modo que el tamaño macroscópico del hígado hí
también merma (>2kg <1kg).
Este proceso puede ser rápido,, aunque no es lo habitual.. En algunos sujetos con un consumo
moderadamente elevado de alcohol, puede progresar en apenas 1-2
2 años sin hepatitis alcohólica.
alcohólica
Vemos nodularidad en las imágenes macroscópicas. La modularidad difusa característica de la superficie es
inducida por las cicatrices fibrosas subyacentes.
ma anatómica más común del fallo hepático crónico. Es inducida

La cirrosis es la forma nducida por hepatitis (derivada
del alcohol, fármacos,, tóxicos, virus….)
virus… ) que evolucionan a lo largo de muchos años hasta dar este cuadro. Es
una causa de muerte común. Hay que aclarar que enfermedad hepática terminal no implica necesariamente
neces
el paso por cirrosis.
La cirrosis presenta una serie de características definitorias:
definitorias
- Es una alteración n completa y global de la arquitectura del hígado,, no hay una zona específica de
fibrosis o cicatriz.
- Habrá puentes fibrosos septales (tractos de tejido conectivo) que comunican
comuni espacios porta y
delimitan nódulos de hepatocitos.
hepatocitos
- Se forman nódulos
dulos parenquimatosos
parenqu de tamaño variable que estánn delimitados
delimitado y atrapan los
hepatocitos residuales. Estos nódulos
nó no son normales ya que la arquitectura está alterada.
alterada Los
llamamos nódulos de regeneració
eración.
- Desorganización
anización de la arquitectura vascular:
va No see trata simplemente una pérdida
pé de hepatocitos.
La cicatrización
ión que se produce va a alterar la circulación sanguínea del hígado al generar estos
nódulos.
dulos. La sangre no va a bañar
baña a los hepatocitos debido a la presencia de dicho tejido fibroso y, al
no estar los hepatocitos bañados por la sangre,
sangre el trabajo metabólico o del hígado se verá afectado
(insuficiencia hepática).
- La fibrosis es indicativa de un daño progresivo del hígado y, aunque hace años se pensaba que era
irreversible, hoy sabemos que es un proceso dinámico: si revertimos la causa, la fibrosis puede
mejorar, es posible una potencial involución.
involución Así, a día de hoy se sabe que no todos los pacientes
cirróticos van a morir.
CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DE LA CIRROSIS

C
Intentaremos clasificarlas según la etiología,
etiologí aunque no siempre vamos a poder. También podemos emplear
una clasificación macro-microscópica
microscópica basándonos en el tamaño de los nódulos,, pero no es tan relevante.
Las causas más frecuentes de cirrosis son:

- Consumo de alcohol: enfermedad hepática alcohólica (60-70%).
- Hepatitis vírica (virus C): 10%.
- Enfermedades biliares: 5-10%.
- Cirrosis criptogenética (10-15%): Su causa es desconocida.
- Enfermedad de Wilson: rara.
- Déficit de de alfa-1-antitripsina: rara.
- Hemocromatosis primaria: rara.
PATOGENIA
Los elementos clave son la fibrosis progresiva y la reorganización de la microarquitectura vascular.
Además, lo que sucede en estos casos es que se produce una alteración en la distribución del colágeno
(cuadro).
HÍGADO NORMAL CIRROSIS
Colágeno intersticial I y Espacios porta Tractos fibrosos lobulares

III Pericentral
Muy fino en espacio de Disse Espacio de Disse
Colágeno IV
enormemente engrosado
Como consecuencia, se producen nuevas conexiones vasculares en los septos y alteración de las células
endoteliales sinusoidales (dejan de tener permeabilidad de sinusoide y pasan a tenerla de capilar por culpa
del colágeno IV).
Un hígado cirrótico es muy duro en comparación con el normal y llama la atención su nodularidad, que aún
es más evidente cuando lo cortamos. En la segunda foto volvemos a ver dos claves de las cirrosis: una
afectación difusa (todo el hígado está afectado) y los múltiples nódulos de tamaño variable.
HISTOPATOLOGÍA
Vemos nódulos de regeneración muy irregulares, con zonas de tejido conectivo más o menos gruesas, en
disposición anárquica. En este caso no hay una vena central y tienen una arquitectura completamente
anómala que nada tiene que ver con el lobulillo hepático normal; esto explica la disfunción en estos
pacientes.
Nosotros vamos a ver estos hígados mediante biopsias

como la de la imagen derecha. Como la hacemos con
aguja, la muestra es pequeña y no va a incluir muchos
nódulos, por lo que hay que hacer una composición de
lugar. En esta imagen vemos cierta nodularidad, pero
en otras ocasiones no es tan claro.
En la imagen inferior derecha vemos una proliferación
ductular. Los hepatocitos en estos pacientes ya no
tienen capacidad de regeneración, de forma que
entran en juego las células de reserva del canal de
Hering y comienza una diferenciación ductular. Todas
las cirrosis tienen cierto grado de este tipo de
proliferación.
Las cirrosis tienen cierto riesgo de progreso a patología tumoral.

6. HEPATOPATÍAS
TOPATÍAS METABÓLICAS.
METABÓLICAS
Estas entidades ya no tienen tanta relevancia clínica como las que veíamos hasta ahora, sobre todo por su
menor incidencia. Las biopsias
iopsias hepáticas de estas patologías son más o menos característica, aunque la
biopsia no siempre es determinante excepto en un caso, que veremos.
- Hígado graso no alcohólico (HGNA).

- Hereditarias:
o Hemocromatosis.
o Enfermedad de Wilson.
o Déficit de alfa-1-antitripsina.
itripsina.
6.1. Hígado
gado graso no alcohólico (HGNA).
Es la más destacable y,, posiblemente, la causa más frecuente de hepatopatía crónica en nuestro medio,
aunque hace años se consideraba algo anecdótico.
anecdótico Está íntimamente relacionada con el denominado
síndrome metabólico y con la obesidad.
obesidad
Los pacientes presentarán grados variables de esteatosis hepática combinados
inados con inflamación (que puede
ir de leve hasta esteatohepatitis),
), asociado en muchas ocasiones a riesgo de evolución a cirrosis.
cirrosis Esto hace
que sea superponible a la hepatopatía/cirrosis
hepatopatía/ inducida por alcohol.
En la mayoría de los casos darán
lugar a hígado graso y, en otros
casos, se generará una
esteatohepatitis no alcohólica, en
las cuales hay un 10-20% de riesgo
de desarrollar cirrosis compensada
o no compensada, con riesgo
incluso de hepatocarcinoma (bajo).
Las hepatopatías no alcohólicas
presentan el mismo perfil clínico
de riesgo que el de los sujetos
alcohólicos.
DIAGNÓSTICO
Necesitamos diagnosticarla basándonos
ndonos en que el sujeto debe de ser obeso o debe de tener
tene algún síntoma
como hipertensión, diabetes… o alguna combinación
comb de estas características, es decir, algún criterio de
síndrome metabólico. Además, el paciente incluido
inclui en este grupo no debe ser un bebedor excesivo
(≤20g/semana, para garantizar que el alcohol no tiene un papel importante en e el desarrollo de la
enfermedad).
PATOGENIA
La mayor parte de estos os individuos son obesos y tienen una resistencia periférica
rica a la insulina por lo que
van a acumular grasa dentro dee muchas células.
cé El hígado, al ser el órgano más implicado en el metabolismo
de la grasa, se va a ver muy afectado.
También es un tema metabólico
lico porque se van a generar muchos radicales
radicales libres que van a dañar a la célula.
Hay un estrés oxidativo con peroxidación
oxidación de lípidos.
lípidos No es algo directo, sino
no que sucede a lo largo de
muchos años.
El tejido que se acumula en exceso no es funcionalmente adecuado, sino que es un tejido adiposo
patológico, disfuncional, y esto representa una pequeña parte de un síndrome
me metabólico que es más
má
complejo.
IMPORTANCIA DE LA BIOPSIA
La confirmación de la patología se realiza con una biopsia, que es clave en el diagnóstico, especialmente en
pacientes con cirugía bariátrica (reducción de estómago). A diferencia de la mayoría de las biopsias que
observamos en el resto de tejidos, esta no se realiza con aguja sino que la hace un cirujano con una cuña
durante una intervención por otro motivo.
Esta esteatosis afecta a más del 5% de hepatocitos, con grados variables de inflamación.
Puede haber algún detalle histológico que ayude a caracterizarla mejor, pero es mínimo. En general se trata
de un cuadro similar al de la esteatohepatitis alcohólica, con algunas sutiles diferencias:
- Suele haber más linfocitos que PMNs.
- Suele haber mayor fibrosis portal (en la hepatopatía alcohólica es más pericentral).
- Habitualmente hay menos cuerpos de Mallory-Denk.
Realmente la biopsia en este contexto sirve para confirmar la esteatosis y decir si hay o no inflamación y
fibrosis, pero el diagnóstico etiológico se basará en la historia del paciente y en un estudio en profundidad. El
HGNA da lugar a un 90% de las cirrosis criptogenéticas.
Fibrosis perivenular
y perisinusoidal.
6.2. Hepatopatías metabólicas hereditarias.

- Hemocromatosis.
- Enfermedad de Wilson.
- Déficit de alfa-1-antitripsina.
Hemocromatosis.
Es un depósito excesivo de hierro en el organismo, la mayor parte del cual se deposita en órganos
parenquimatosos como el hígado y el páncreas. Hay dos tipos:
- Primaria o hereditaria (autosómica recesiva): es la más interesante. Los pacientes acumulan una
gran cantidad de hierro. Es una enfermedad genética ya que hay un incremento en la absorción de
hierro debido a una alteración de una serie de proteínas.
Un sujeto adulto normal tiene entre 2 y 6 gramos de hierro, de los cuales una parte está en los
hepatocitos (de los 0,5 gramos que se acumulan en el hígado, el 98% están en los hepatocitos). En la
hemocromatosis hay un acúmulo muy grande de incluso 50 gr, de los cuales alrededor de 1/3 está
en el hígado. Para llegar a estos casos tienen que pasar muchos años porque el acúmulo es muy
lento, de 0,5-1 gr/año. Así, aunque es una enfermedad genética presente al nacer, no se manifiesta
hasta años después (4ª-5ª década) cuando la cantidad supera los 20 gramos. En mujeres se tarda
más en ver síntomas debido a la pérdida de hierro en el sangrado menstrual. Presenta predominio
en varones (♂/♀: 5-7/1).
- hemosiderosis es un proceso reactivo que se debe a una sobrecarga de

Secundaria, adquirida o hemosiderosis:
administrado por vía parenteral u oral,, normalmente en forma de transfusiones),
hierro (administrado transfusiones a una
eritropoyesis ineficaz o a alguna hepatopatía crónica. No nos interesa tanto como la primaria.
Se produce la reacción de Fenton (proceso de oxidación) y en las células se acumula hierro ferroso, llevando
a la producción de muchos radicales libres. Esta situación es normal, fisiológica, pero en estos hígados hay
tanto hierro que los hepatocitos no son capaces de hacer frente a esta producción de radicales libres y se
acaba dañando el órgano.
rá una alteración de las células estrelladas que van a producir una respuesta fibrogénica.
Este hierro producirá
También se eleva la toxicidad debido a la peroxidación lipídica por los radicales libres.
libres Además, si este
hierro y los radicales libres interfieren con el ADN se pueden producir lesiones más importantes.
Las consecuencias de estaa patología, que van apareciendo muy lentamente,
l son:
- Cirrosis micronodular, en todos los pacientes.
- Pigmentación cutánea, en el 75-80%.
75 Es una especie de “moreno” muy particular.
- Diabetes mellitus en ell mismo porcentaje, al depositar el hierro en el páncreas.
- Puede haber depósitos en el miocardio
mioc causando una miocardiopatía.
ABSORCIÓN DEL HIERRO
El contenido total de hierro del cuerpo está estrechamente regulado, de forma que las pérdidas diarias se
compensan con la absorción digestiva, dado que no existe ninguna vía de excreción para el exceso
exce de hierro
absorbido. En la hemocromatosis hereditaria se encuentra un defecto en la regulación de la absorción
intestinal de hierro de la dieta, que determina la acumulación neta de 0,5-1
0,5 1 g/año de hierro.
El hierro iónico se absorbe gracias a la proteína
proteína transportadora de dímeros metálicos (DMT1), que se sitúa
en la célula de la mucosa duodenal, pudiendo ser eliminada si la célula se descama.
La clave está en la ferroportina,, que a su vez está regulada por la hepcidina y que es la que deja pasar al
hierro. La hepcidina está regulada
egulada por tres proteínas a su vez:vez hemojuvelina (HJV), el receptor de
transferrina (TfR2) y la proteína HFE,
HFE del gen de la hemocromatosis. Por tanto hay tres proteínas que
regulan este paso.
La hepcidina se une a la ferroportina
del canal de salida de hierro (FPN)
causando la internalización y proteólisis
del canal. De esta forma, se previene la
liberación de hierro procedente de las
células y macrófagos intestinales. Por
tanto, la hepcidina reduce las
concentraciones
ncentraciones plasmáticas de hierro.
Por el contrario, la deficiencia de
hepcidina causa la sobrecarga de
hierro.
Normalmente hay una buena cantidad de hepcidina en el organismo que bloquea a la ferroportina,
regulando la absorción de hierro. El hierro entra
entra en la célula de la mucosa del intestino delgado y la
ferroportina es la que decide cuánto necesitamos en función de las circunstancias (concentración
( de Hb,
anemia, procesos inflamatorios…). Es decir, lal ferroportina es la encargada de decidir cuánto
cuá hierro pasa al
intestino según el estado fisiológico del organismo.
organismo
La ausencia de expresión de hepcidina causado por las

mutaciones en los genes de hepcidina, TfR2 y HFE (las más
frecuentes) causa la hemocromatosis. Cuando se pierden
una o varias proteínas, la cantidad de hepcidina es menor
y, por lo tanto, no consigue controlar ese paso y hay un
aumento de la absorción de hierro.
Las acciones tóxicas del hierro son reversibles en las
células que no sufren lesiones mortales y la eliminación
del hierro con tratamiento favorece la recuperación de la
función tisular.
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS
Las mutaciones que producen esas alteraciones son
conocidas y bastante frecuentes:
- Las mutaciones de los genes HAMP (el de la
hepcidina) y HJV (hemojuvelina, presente en
hígado, corazón, músculo) causan una forma
grave de hemocromatosis hereditaria,
denominada hemocromatosis juvenil. Es muy
rara.
- En el adulto, las mutaciones de HFE o TfR2 (receptores de transferrina, hepatocitos) causa

hemocromatosis del adulto, más leve y común.
La HFE es la proteína del gen de hematocromatosis, situado en 6p21.3, que codifica una molécula similar a
HLA-1 que regula la absorción intestinal de hierro en la dieta.
Las mutaciones en HFE que implican depósitos de hierro en los pacientes pueden presentarse en:
- Homocigotos (0,45%) para C282Y (acumulan mucho hierro). C282Y es un cambio de tirosina por
cisteína en αα282. Las mutaciones en C282Y están presentes en un 70-100% de los pacientes, sobre
todo en blancos europeos.
- Homocigotos para H63D (sustitución de aspartato por histidina en αα63). Las mutaciones de H63D
están repartidas por todo el mundo y todas las razas.
- Heterocigotos para C282Y (11%) o H63D, en este caso el depósito es más leve.
El hecho de que sea tan predecible en los pacientes es porque se trata de una alteración genética muy
común, especialmente entre los sujetos caucásicos europeos.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico es genético: se hace un estudio genético y se ve si tiene una o más de estas mutaciones.
Observamos si hay depósitos en hígado, miocardio, hipófisis, glándula suprarrenal, tiroides, paratiroides y
piel.
Hace unos años se hacia la biopsia hepática pero sólo para saber cuánto hierro había (Azul de Prusia), no se
interpretaba morfológicamente. Esto se fue sustituyendo por la determinación bioquímica de la
concentración de hierro en el tejido hepático:
- Normal: < 1.000 μgr.
- Hemocromatosis: > 10.000 μgr
- Daño hepático: > 22.000 μgr
A día de hoy esto ya no se hace, basta con realizar un estudio genético al sujeto directamente.
Por ese motivo, las siguientes imágenes son un tanto “históricas”. Vemos cuatro imágenes donde hay
depósitos enormes de hemosiderina (color azul), incluso en el seno de una cirrosis. Se ve el nódulo de
regeneración bastante bien definido. Los hígados son grandes,
g están aumentados y tienen un tono parduzco.
parduzco
Hoy en día no vamos a ver estas piezas.
Enfermedad de Wilson
Es una enfermedad rara en la que tiene importancia la biopsia hepática.
Cursa por una alteración en la proteína
proteí ATP7B (carencia), que se encarga de
eliminar el cobre. Hay un deterioro de la excreción de cobre en la bilis
debido a la incapacidad de unión a la ceruloplasmina.
Hay un acúmulo sistémico de cobre,, sobre todo en hígado, SNC y ojo, sobre
todo en la córnea, donde se forma el anillo de Kayser-Fleischer (de color
dorado, imagen).
METABOLISMO DEL COBRE:: PATOGENIA

Ingerimos una cantidad de cobre más má que suficiente
para nuestras necesidades. En el intestino delgado el
cobre pasa al interior ior del enterocito por el
transportador CTR1 y, de allí, pasa al torrente
sanguíneo con la proteína ATP7A para ligarse a la
albúmina y a los aa (histidina).. En cambio, en el
e hígado
el transporte del cobre es más complejo. En este
órgano el transportador ATP7B permite que el cobre
alcance el plasma (uniónón con ceruloplasmina).
ceruloplasmina) Pero si
la concentración de Cu es excesiva este ATP7B sufre un
cambio de localización y funcional,
funcional de forma que
permite la eliminación de vesículas con alto contenido
de cobre al canalículo biliar.
Por tanto, la proteína que permite el paso a la sangre es la ATP7A,, cuya carencia da lugar a la enfermedad
de Menkes,, que es muy rara y contraria a la de Wilson: hay carencia de cobre. En cambio, en la enfermedad
de Wilson la alterada es la ATP7B,, impidiendo la eliminación
eliminación del exceso de cobre hacia la bilis, conjugarlo
con la ceruloplasmina y distribuirla por el torrente sanguíneo a las zonas donde sea necesario y el exceso
eliminarlo por la orina.
Los pacientes con enfermedad de Wilson sufren hasta 300 mutaciones distintas ntas, por lo que el estudio
genético no es útil y se sigue haciendo la biopsia hepática. La frecuencia global de alelos
al mutados es muy
alta (1/100) y la prevalencia de la enfermedad es baja (1/30.000-50.000). No sólo lo afecta la genética
gené sino
que hay otros factores (expresión de genes, epigenética) que expliquen
liquen el desarrollo de la enfermedad.
El daño es similar al que causaba el hierro.
hierro El exceso de metal produce la reacción de Fenton y se generan
radicales libres que agotan los mecanismos de compensación de la célula. El cobre se une
u a radicales SH2,
muy comunes en muchos aminoácidos, y los altera. Además sustituyee a otros metales (desplazamiento
( de
otros metales en metaloenzimas hepáticas).
hep
CLÍNICA
La enfermedad debuta entre los 6 y los 40 años, con una media establecida a los 11. Los pacientes muestran
manifestaciones neuropsiquiátricas o hepatopatías agudas o crónicas. Van a mostrar todo el espectro de
patología hepática dependiendo del momento en el que empiecen esos síntomas.
Algunos signos inespecíficos de esta enfermedad son: lesión leve con esteatosis, hepatitis aguda (similar a
vírica), hepatopatía crónica avanzada (muy frecuente) o necrosis hepática masiva (raro). El incremento del
cobre es un signo histológico no fiable, ya que también se producen acúmulos de cobre en muchas otras
patologías como en la colestasis.
DIAGNÓSTICO
Se sigue haciendo la biopsia hepática no tanto para demostrar los
depósitos de cobre (poco sensible) si no para hacer la
determinación de peso de cobre dentro de la biopsia.
Las principales pruebas diagnósticas para la enfermedad de Wilson
son:
- Una disminución de ceruloplasmina sérica
- Aumento del contenido hepático de cobre
- Aumento de la excreción urinaria de cobre
- Aparición de los anillos de Kayser-Fleischer (córnea)
Déficit de alfa-1-antitripsina.
Es una enfermedad que ya conocemos. La deficiencia de AAT es un trastorno
autosómico recesivo caracterizado por unas concentraciones séricas
excesivamente bajas de este inhibidor de proteasas.
En los seres humanos sanos, el pulmón está protegido por una variedad de
antiproteasas que inactivan rápidamente a las proteasas, en una relación
1:1. De las antiproteasas del pulmón, la de más elevada concentración es la
alfa-1 antitripsina. La alfa-1 antitripsina pertenece a la familia de los
inhidores de la proteasa serina, conocidas como serpinas (inhibidoras serina
de proteasas).
La alfa-1-antitripsina es una proteína plasmática sintetizada en hepatocitos que tiene como función
bloquear los enzimas proteolíticos. En este caso se trata de una alteración genética que hace que la proteína
no se pliegue adecuadamente y el hepatocito no sea capaz de devolverla a la circulación.
La función principal de la AAT es inhibir las proteasas, típicamente la elastasa de los neutrófilos liberada en
focos de inflamación en el pulmón. La deficiencia de AAT produce un enfisema pulmonar, porque la ausencia
relativa de actividad de esta proteína permite una actividad no contrarrestada de las proteasas que
destruyen los tejidos. Esto hace que cuando un paciente tiene una inflamación carezca de freno, de forma
que tienen una respuesta inflamatoria excesiva, muy destructiva para el tejido.
Esto también se puede producir en el hígado y se debe a la retención de la AAT mutante en este órgano. Ese
estrés de proteínas mal plegadas va a inducir apoptosis.
El gen ATT es muy polimorfo, con 75 formas, de Pi A a Pi Z. (El Pi es el punto isoeléctrico; solo es un nombre
críptico que, por lo demás, no tiene ningún interés).
La mayor parte de las variantes alélicas determinan unas concentraciones normales o ligeramente reducidas
de ATT sérica. La mayor parte de los sujetos sanos (90%) tiene Pi-MM.
Sin embargo, sabemos que hay algunas formas con deficiencia como la homocigosis para Pi ZZ, que dan
lugar a unas concentraciones circulantes de ATT que son solo el 10% de actividad normal, así como la forma
heterocigótica para Pi MZ, en cuyo caso se produce una reducción moderada de las concentraciones de ATT.
El esquema de al lado representa el defecto selectivo en la
migración desde el REL a Golgi. Como la proteína mutante no
puede secretarse en el hepatocito, se acumula en el REL, donde
ocasiona la denominada respuesta frente a las proteínas no
plegadas, que puede inducir la apoptosis.
Todos los sujetos homocigotos para Pi ZZ acumulan la proteína
alfa-1-antitripsina, pero la enfermedad la van a desarrollar muy
pocos (10-15%).
Lo normal es que la enfermedad no produzca lesión hepática de
por sí, sino que la veamos acompañando a otras ya que agrava el daño en hepatopatías de otra índole.
Normalmente genera hepatitis neonatal y cirrosis.
HISTOPATOLOGÍA
Los hepatocitos de la deficiencia de ATT contienen glóbulos citoplasmáticos redondeados u ovalados,
formados por ATT retenida, que es muy PAS (+) y diastasa resistente. El estudio con microscopía electrónica
demuestra su localización preferente en el REL.
Observamos cuatro imágenes donde vemos que los acúmulos son PAS (+) y diastasas resistentes. Se pueden
demostrar con Ac en IHQ.
7. HEPATOPATÍAS COLESTÁSICAS (AUTOINMUNES).

Veremos dos hepatopatías autoinmunes muy raras en las que la biopsia sigue siendo un sistema de
diagnóstico clave: cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria.
7.1. Cirrosis biliar primaria.

Es una hepatopatía autoinmune con destrucción inflamatoria de las vías biliares intrahepáticas de tamaño
mediano. Es bastante rara (27 casos/1.000.000 habitantes) pero está en aumento. Aparece más
frecuentemente en mujeres (6/1 frente a hombres) entre los 40-50 años.
PATOGENIA
En ella hay alguna expresión aberrante de moléculas MHC-II en el epitelio biliar. También se expresan una
serie de anticuerpos antimitocondriales conocidos como anti-complejo E2 del complejo piruvato
deshidrogenasa. Lo que sí que se desconocen son las causas, como en muchas otras enfermedades
autoinmunes.
Estos pacientes van a tener un daño progresivo de los conductos biliares que, lentamente pueden causar
cirrosis. El nombre de la patología no es muy adecuado porque a la mayoría de los pacientes se les detecta
en un estado precirrótico en el que van a pasar muchos años y, de hecho, la mayor parte no va a
desarrollarla. El término cirrosis biliar primaria tiene unas connotaciones de gravedad que no se ajustan a lo
que sucede realmente.
MORFOLOGÍA
Es una fibrosis de las vías biliares de
pequeño/mediano calibre. En la etapa precirrótica
se observa un infiltrado portal mixto.
La destrucción de los conductos biliares
interlobulillares va a llevar a la obstrucción del flujo
biliar intrahepático, y esto va a provocar una cierta
proliferación de conductos biliares además de
inflamación y necrosis del parénquima hepático
periportal. La mayor parte no van a llegar a ese
extremo, pero si lo hacen desarrollarán fibrosis en
puente y, eventualmente, cirrosis.
HISTOPATOLOGÍA
Los conductos biliares interlobulillares están ausentes en la etapa terminal de la enfermedad. Sin embargo,
la morfología de la enfermedad es más demostrativa en la etapa precirrótica. Los conductos biliares
interlobulillares están destruidos por la inflamación (lesión ductular florida), que representa una infiltración
epitelial de linfocitos, macrófagos, células plasmáticas y algunos eosinófilos. La obstrucción del flujo biliar
intrahepático conduce a una proliferación ductular biliar corriente arriba. Inflamación y necrosis del
parénquima hepático periportal adyacente y colestasis generalizada. A lo largo de años a décadas, la
cicatrización inexorable de los tractos portales y la fibrosis en puentes conducen a cirrosis. Es característico
que estas células inflamatorias formen granulomas exclusivamente en los espacios porta, donde están
destruyendo los conductos.
¿Cuáles son los diagnósticos diferenciales de ese granuloma? Es un granuloma epitelioide no necrotizante,
indistinguible morfológicamente de sarcoidosis sin contexto clínico (aunque no estaría en esa topografía).
Vemos cuatro imágenes y en la cuarta vemos granulomas claros y pérdida de conductos biliares bien
diferenciados.
7.2. Colangitis esclerosante primaria.

Se trata de una inflamación y fibrosis obliterante de las vías intra y extrahepáticas, segmentaria, con
dilatación de los segmentos conservados. Es más fácil de diagnosticar en una radiografía si afecta a la vía
extrahepática ya que forma una estructura en “collar de cuentas”. Es una enfermedad intermitente,
caprichosa.
Presenta una importante asociación con la colitis ulcerosa:
- El 70% de pacientes con CEP (colangitis esclerosa primaria) tienen CU.
- Sólo el 4% de los pacientes con CU tienen CBP.
PATOGENIA
Se piensa que los antígenos contra los que reaccionan los linfocitos T en el intestino van a tener una reacción
cruzada contra las células de los conductos biliares (bacterias entéricas o productos bacterianos). De hecho
hay un grupo de autoanticuerpos pero no son característicos (presentan ANA, FR, p-ANCA ATÍPICOS y Ac
anti músculo liso).
La clínica es de evolución muy lenta.
HISTOPATOLOGÍA
La imagen característica es la de una fibrosis concéntrica con células en capa de cebolla que rodean a los
conductos biliares, hasta que desaparecen, con grados variables de lesión celular que puede desembocar en
una cirrosis.

Dr. Suárez Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 1

ENDOCRINO.
TUMORES ENDOCRINOS
Los tumores endocrinos constituyen un grupo amplio de tumores que habitualmente se encuentran
asociados a cuadros sindrómicos, a diferencia de los tumores exocrinos que acostumbran a ser esporádicos.
Estos cuadros son los denominados Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM).
1. SÍNDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA MÚLTIPLE

Son un grupo de enfermedades hereditarias caracterizadas por una serie de lesiones proliferativas que
varían desde hiperplasias, en ocasiones difíciles de distinguir de verdaderas neoplasias, a auténticos tumores
benignos y malignos (adenomas y carcinomas) en multitud de órganos endocrinos.
En estos síndromes, los tumores aparecen a una edad más temprana que en el caso de las formas
esporádicas, aunque estas últimas son las más comunes.
Los pacientes afectados desarrollarán a lo largo de su vida una serie de tumores en distintos órganos
endocrinos que pueden surgir sincrónicamente (al mismo tiempo) o metacrónicamente (en momentos
distintos) y que cuentan con algunas particularidades propias:
• Incluso si aparecen en un mismo órgano, los tumores suelen ser multifocales, lo cual es coherente
con que a menudo presenten un fondo de hiperplasia; es decir, el desarrollo tumoral viene
precedido de fases asintomáticas de hiperplasia y, de hecho, puede ser difícil establecer un límite
claro entre las zonas hiperplásicas precedentes y la neoplasia en sí.
• Frecuentemente son más agresivos que las formas esporádicas y recidivan en un porcentaje más
elevado de pacientes.
Existen dos grandes grupos: la NEM de tipo 1 y la NEM de tipo 2. El hecho de que sean trastornos
hereditarios ha permitido identificar las alteraciones citogenéticas subyacentes en cada caso.
1.1. Neoplasia Endocrina Múltiple de tipo 1 (NEM tipo 1) o Síndrome de

Werner
Es una enfermedad hereditaria infrecuente con una prevalencia de 2/100.000 individuos, causada por una
mutación que afecta al gen supresor tumoral NEM-1, que codifica la proteína nemina.
También recibe el nombre de Enfermedad de las tres “pes”, dado que afecta fundamentalmente a las
paratiroides, al páncreas (aunque, en vez de limitarse a este órgano, se extiende además al duodeno,
concretamente al triángulo anatómico que forma la cabeza del páncreas con las tres porciones del duodeno)
y la pituitaria (hipófisis).
• En la paratiroides la manifestación más frecuente son los adenomas o hiperplasias, que originan un
hiperparatiroidismo primario. Esta afectación es prácticamente una constante en los pacientes que
presentan este síndrome (80-95%) y a menudo debuta como su manifestación inicial (entre los 40-50
años).
• Los tumores endocrinos de páncreas y duodeno a menudo son agresivos y se manifiestan con
metástasis. Normalmente son múltiples; asentados sobre un fondo de hiperplasia encontramos
numerosos microadenomas dispersos en combinación con 1 o 2 lesiones dominantes, que son las
responsables de la agresividad del tumor.
Muchos de estos tumores son funcionantes y sus manifestaciones clínicas se asocian al producto
secretado. La mayoría producen polipéptido pancreático y no se asocian a un síndrome de
hipersecreción endocrina. Sin embargo, dentro de los sintomáticos destacan los insulinomas
(asociados a hipoglucemia y manifestaciones neurológicas) y los gastrinomas (asociados al síndrome
de Zollinger-Ellison).
• En la hipófisis suelen producirse adenomas secretores de prolactina
Este esquema es sólo para destacar que la proteína

nemina o menina (señalada con las estrellas) actúa
como bloqueante de numerosas vías de
señalización celular (RAS-RAF, fosfatidil inositol,
beta catenina...), es decir, actúa como supresor
tumoral. Los pacientes afectados, al perder esta
proteína carecen de un importante freno en los
procesos de transcripción de múltiples factores de
crecimiento celular, estimulantes de la división, que
por tanto será anormal.
1.2. Neoplasia Endocrina Múltiple de tipo 2

Es una enfermedad hereditaria más compleja que la anterior, causada por una mutación de RET (10q11.2),
un receptor del factor de crecimiento GDNF (Glial-derived neurotropic factor).
Podemos distinguir dos tipos fundamentales:
• NEM tipo 2A o Síndrome de Sipple
Se caracteriza por la presencia constante de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma en
prácticamente la mitad de los pacientes (40-50%) e hiperplasia de paratiroides (en 10-20% de los
pacientes).
• NEM tipo 2B
Tiene una importante superposición clínica con el anterior. Sin embargo, además del carcinoma
medular de tiroides, en este caso más agresivo que el anterior, aparecen feocromocitomas
constantes, ganglioneuromas difusos (piel, mucosas, ojos...) y hábito marfanoide (alteraciones
morfológicas que recuerdan al síndrome de Marfan por un trastorno en el tejido conectivo que
vuelve a los pacientes hiperflexibles).
Finalmente hay una variante menos relevante, probablemente del NEM tipo 2A, denominada carcinoma
medular de tiroides familiar. En ella, encontramos la predisposición al cáncer medular de tiroides pero
ninguna de las manifestaciones anteriores. El tumor aparece en edades más avanzadas que en los subtipos
anteriores y suele ser más indolente.
2. NEOPLASIAS SUPRARRENALES.
Repaso de la histología de la glándula suprarrenal:
La médula está formada fundamentalmente por células
postganglionares del SNS (células neuroendocrinas)
productoras de catecolaminas (adrenalina y NA).
La corteza se subdivide en tres zonas con distintas
funciones: zona glomerular (producción de
mineralocorticoides, aldosterona principalmente), zona
fascicular (glucocorticoides, sobre todo cortisol) y zona
reticular (andrógenos).
Estas dos estructuras perfectamente diferenciadas desarrollan dos tipos de tumores completamente
diferentes tanto funcional como anatómicamente.
• En la médula: feocromocitomas, productores de catecolaminas.
• En la corteza: adenomas o carcinomas, que en caso de ser funcionantes producirán corticoides.
2.1. Neoplasias corticales adrenales

Son tumores raros, generalmente benignos, que muchas veces se hallaban de forma accidental; por ejemplo,
en autopsias de sujetos que fallecían por causas ajenas a la patología suprarrenal se encontraban nódulos
mayores de 1cm, en un porcentaje variable de pacientes que llegaba al 7%. Actualmente, se encuentran con
mayor frecuencia debido al uso creciente de técnicas de imagen como el TAC y las resonancia y se estima
que aproximadamente el 4% de la población alberga alguno de estos pequeños tumores.
Más comúnmente se encuentran en sujetos varones, a partir de los 30 años y prácticamente nunca son
funcionantes. Como siguen siendo hallazgos casuales, también se los ha denominado incidentalomas.
En adultos, los adenomas y los carcinomas tienen una incidencia similar, mientras que en los niños son más
frecuentes los tumores malignos. Se asume que cuando tienen un tamaño pequeño, inferior a 5 cm, serán
benignos.
Algunas de sus características han planteado dudas sobre su naturaleza:
¿Si la mayoría de las células del tumor son inactivas, realmente son neoplasias? Podría pensarse que
responden a estímulos locales y, por tanto, considerarse hiperplasias. Realmente, carecen de algunas
propiedades típicas de los tumores como la capacidad de autoperpetuación de la división, la activación
constante de las células, etc. Aun así, hoy por hoy se consideran tumores principalmente por tratarse de
masas únicas, pues cuando hablamos de hiperplasia se espera que estas sean más difusas y bilaterales.
Es imposible diferenciar por criterios morfológicos los tumores funcionantes de los no funcionantes,
aunque realmente su diferenciación en clínica es muy sencilla (estudios de suero).
Generalmente, las formas benignas se asocian más al Síndrome de Cushing o al hiperaldosteronismo,
mientras que los tumores malignos se asocian al síndrome de virilización. Sin embargo, no podemos basar
nuestro diagnóstico de benignidad o malignidad en estos cuadros clínicos.
Son más frecuentes en adultos que en niños, pero cuando están presentes en estos últimos, suelen ser más
malignos.
Aunque la mayoría de las neoplasias corticales son esporádicas, existen dos síndromes familiares
extremadamente raros a los que se asocian los carcinomas corticosuprarrenales: el Síndrome de Li-Fraumeni
(con alteraciones en p53) y el síndrome de Beckwidth-Wiedemann.
Adenomas corticoadrenales
Nos centraremos en los adenomas corticoadrenales, que son
s los más comunes.
Las lesiones están muy bien delimitadas por tejido conectivo (2,5 cm), responden a las características de un
tumor benigno.
No son infiltrantes,, su contorno es nítido, y no rompen la suprarrenal. La glándula adyacente será atrófica o
normal en función de si los tumores son funcionantes
funcionantes o no, respectivamente; aunque no suelen serlo.
Su superficie de corte presenta un tono amarillento por el elevado contenido en lípidos.
lípidos
HISTOPATOLOGÍA
Son tumores muy bien diferenciados
diferenciado que reproducen la morfología normal de la corteza suprarrenal. No
presentan rasgos atípicos ni una gran proliferación,
prolifer , lo que nos da una idea del carácter benigno de estos
tumores. Será difícil distinguir el tumor del tejido normal a gran aumento.
Podemos observar, como es propio de la suprarrenal:
• Células poligonales
• Núcleos pequeños que presentan algunos grados de pleomorfismo incluso en las lesiones
lesio benignas
(atipia endocrina).
• Citoplasmas amplios de tono claro, eosinófilo,, debido a las numerosas vacuolas en las que se
acumulan hormonas (lo que no implica que las secreten).
• Distribución fascicular.
En el caso de los tumores endocrinos la atipia no es particularmente preocupante, no nos basaremos en ella
para determinar su comportamiento. No se considera una característica de malignidad mientras no se
acompañe de otros rasgos como la infiltración adyacente o vascular, proliferación importante,
productividad... A esto se le denomina atipia endocrina.
Carcinomas suprarrenales
Son muy raros (0,1/100.000 habitantes), aunque pueden aparecer a cualquier edad.
Son funcionantes con más frecuencia que los adenomas y enormemente grandes e infiltrantes, es fácil
identificarlos como malignos.
En la imagen de la derecha puede apreciarse que la exéresis no ha sido
limpia. El tejido pintado de negro es tejido adiposo, lo que indica que es
un tumor muy infiltrante por la gran cantidad que se ha tenido que sacar
(indicador de agresividad). Vemos también que es un tumor con zonas
heterogéneas con necrosis (zonas negras y amarillas).
Son tumores muy grandes, voluminosos.
Presentan características de malignidad preocupantes como necrosis, hemorragias y un marcado carácter
infiltrativo.
HISTOPATOLOGÍA
Presentan una gran variedad histológica, podemos
encontrar:
• Tumores similares a la glándula normal, sin
características típicas de malignidad, difíciles de
diferenciar de una proliferación benigna. Será
complicado predecir su comportamiento.
• Marcado pleomorfismo, lo más habitual.
• Formas intermedias que, en ausencia de
infiltración obvia, puede no saberse si son
lesiones benignas o malignas. Resultan muy
difíciles de clasificar, no hay criterios de
malignidad establecidos. Suponen una excepción,
la gran mayoría son fácilmente clasificables.
En la imagen derecha observamos zonas rojas hemorrágicas y zonas necróticas con pérdida de núcleos.
PRONÓSTICO
Los carcinomas tienen un mal pronóstico, la supervivencia es muy corta (sobre 2 años). Es un tumor
agresivo, a pesar de no ser excepcionalmente atípico, ya que es claramente infiltrativo.
Además se diseminan rápidamente y son frecuentes las metástasis linfáticas regionales y pulmonares (a
veces no sabemos de su carácter maligno hasta que vemos las metástasis).
Un aspecto relevante del diagnóstico diferencial es distinguirlo de un carcinoma metastásico. Los
carcinomas cortisuprarrenales primarios son muy raros, es más común encontrarse una metástasis de cáncer
de pulmón o riñón en la suprarrenal.
A diferencia del adenoma, bien delimitado y que bordea la grasa, en las imágenes anteriores apreciamos
como las células del carcinoma están infiltrando y atrapando la grasa. Podemos ver permeación vascular (el
tumor invade los vasos sanguíneos).
2.2. Neoplasias medulares adrenales

La médula suprarrenal es completamente distinta de la corteza en origen (cresta neural), función y
estructura. Presenta una gran vascularización
mediante sinusoides (estructuras vasculares muy
preparadas para el intercambio de sustancias) y está
formada por dos tipos de células:
• Células neuroendocrinas que se tiñen
inmunohistoquímicamente con marcadores
neuronales como sinaptofisina,
cromogranina o enolasa; lo cual va a ser útil
en el diagnóstico de estos tumores. Estas
células se denominan cromafines porque se
teñían con cromato potásico. Forman nidos
más o menos evidentes.
• Células sustentaculares mesenquimales que
se disponen rodeando los nidos y que se tiñen con el marcador proteína S-100, muy ubicuo y difícil
de interpretar fuera de contexto.
El tumor reproduce bastante bien la estructura de la médula suprarrenal.
SISTEMA PARAGANGLIONAR
La médula de la glándula suprarrenal forma parte de un sistema más amplio de células cromafines repartidas
prácticamente por todo el organismo y que denominamos SISTEMA PARAGANGLIONAR. Este sistema está
básicamente dividido en tres grupos en función de su distribución anatómica:
• Branquiómeros, están relación con el cuello, los arcos branquiales.
• Intravagales, se extienden a través del Nervio Vago.
Estos dos primeros grupos están cerca de las arterias principales y de los nervios craneales, se encuentran
vinculados al Sistema Nervioso Parasimpático e incluyen, como localización más habitual, los cuerpos
carotídeos.
• Aórtico-simpáticos, que se concentran en la región paraaórtica, fundamentalmente en la aorta
abdominal. Se vinculan al SN Simpático y de ellos los mejor caracterizados anatómicamente son los
órganos de Zuckerkandl.
En estas localizaciones pueden aparecer tumores idénticos a los feocromocitomas de la médula suprarrenal,
que se denominan paragangliomas (feocromocitomas extraadrenales).
Feocromocitomas.
Son tumores formados por células cromafines con capacidad de sintetizar y segregar catecolaminas (lo que
condiciona sus manifestaciones clínicas) y, ocasionalmente, otras hormonas peptídicas.
l regla del 10%:
Clásicamente se ha asociado al feocromocitoma con la
• El 10% de los feocromocitomas son extrasuprarrenales
• El 10% de los feocromocitomas esporádicos son bilaterales (puede subir al 50% en los asociados a
síndromes familiares)
• El 10% son malignos
• El 10% no están asociados a hipertensión
Esta regla se ha modificado para los casos familiares (25%): son frecuentemente bilaterales
ente el 50%), son más comúnmente malignos (20-40%) y aparecen en sujetos más jóvenes.
(aproximadamente
Se conocen bien las alteraciones citogenéticas subyacentes a estos tumores familiares.
familiares Se deben en su
mayoría a mutaciones en el complejo succinato deshidrogenasa (SDH), cuyas mutaciones estabilizan el
factor 1-alfa inducible
cible por hipoxia (HIF1-alfa),
(HIF1 , que activa ciertos factores de crecimiento y favorece la
carcinogenia.
Otras vías de señalización que pueden estar implicadas en estos feocromocitomas son las del Factor Nuclear
1 (NF-1) y RET.
Como decíamos al inicio, estas formas familiares están muy asociadas a síndromes (Neoplasia Endocrina
Múltiple, neurofibromatosis de tipo 1,1 síndrome Von Hippel-Lindau y el paraganglioma familiar),
familiar en los
que están presentes alteraciones
nes citogenéticas diversas que predisponen al desarrollo de cánceres. Sin
embargo, la única puramente vinculada al desarrollo de feocromocitomas y paragangliomas (y no de otros
tumores) es el Paraganglioma familiar, determinado por la mutación en el complejo
complejo SDH antes comentada.
[NOTA]: la NEM ya se ha
comentado al inicio de este
tema; la neurofibromatosis
se explicó en la siguiente
expositiva, comentando los
neurofibromas y
paragangliomas; y el
síndrome de Von Hippel-
Hippel
Lindau se tratará junto
jun a
los carcinomas renales. Es
impor
importante integrar esta
información.
CLÍNICA
Los feocromocitomas provocan un aumento en la liberación de catecolaminas,
catecolaminas que se traduce en
hipertensión arterial en el 90% de los casos.
va a sufrir crisis hipertensivas paroxísticas: la secreción no es continua,
De este 90%, 2/3 de los pacientes van
sino que en un momento dado el tumor desencadena una gran liberación de catecolaminas (por un
movimiento, un sangrado...). Estos pacientes experimentan un cuadro llamativo con taquicardia, cefalea,
palpitaciones y sensación de estrés y temor.
temor
Dependiendo también de la secreción de otros péptidos, puede causar dolor torácico, abdominal, náuseas,
diarreas. También podrían aparecer cuadros determinados por hormonas como la ACTH y la somatostatina.
som
En el diagnóstico es de utilidad la presencia en orina de catecolaminas y sus metabolitos.
metabolit
Estos tumores generalmente son benignos ya que están limitados a la glándula suprarrenal.
suprarrenal Presentan gran
variedad de tamaño, normalmente
malmente son pequeños (entre 3 y 5 cm y 100 gr de peso) pero pueden alcanzar
hasta un quilo.
Es común observar zonas hemorrágicas y pequeños quistes (degeneración quística central),
central) no porque
sean malignos sino debido a la secreción hormonal que modifica el propio tumor.
En las imágenes vemos un feocromocitoma en la suprarrenal y un paraganglioma en el cuerpo carotídeo,
que a efectos histológicos son iguales. La tercera imagen es otro ejemplo, en el que podemos ver la glándula
a. Es un tumor muy voluminoso, pero perfectamente bien delimitado.
renal rechazada a la periferia. delimitado Tiene un
aspecto carnoso con una zona quística incipiente, necrótica y áreas de hemorragia.
hemorragia Estas características no
indican que el tumor sea necesariamente agresivo.
HISTOPATOLOGÍA
Es enormemente variable pero se pueden reconocer células similares a las cromafines,
cromafines rodeadas de células
sustentaculares,, que recuerdan pero no reproducen de forma precisa la arquitectura de la médula
suprarrenal.
Se forman nidos bastante irregulares, aunque no particularmente infiltrantes.
infiltrantes Los citoplasmas son
granulares,, al almacenar productos secreción (catecolaminas fundamentalmente).
En las siguientes dos imágenes, podemos encontrar células fusiformes, atípicas, mitóticas... Sin embargo, de
nuevo los rasgos atípicos, la proliferación
feración y el pleomorfismo no indican que estos tumores tengan un
comportamiento agresivo.
En IHQ utilizaremos los marcadores de sinaptofisina, cromogranina y enolasa para las células cromafines, y
la proteína S-100 para las células sustentaculares. En microscopía electrónica, podemos ver bien los gránulos
densos neurosecretores que caracterizan estos tumores neuroendocrinos.
Feocromocitomas malignos.
Los feocromocitomas malignos son enormemente raros.
raros
No existen criterios morfológicos que sean indicadores fiables de malignidad. Sin
embargo, consideramos características de riesgo,
riesgo que sean tumores muy
voluminosos, con necrosis tumoral extensa y la presencia de células fusiformes,
monótonas y con mitosis frecuentes.
El único criterio definitivo es la presencia de metástasis.
metástasis
3. NEOPLASIAS
PLASIAS ENDOCRINAS PANCREÁTICAS.
Son tumores derivados de los islotes de Langerhans y mucho menos frecuentes que los tumores de
solo representan aproximadamente el 2% de las neoplasias de páncreas).
páncreas exocrino (solo páncreas
Debutan en adultos de mediana edad, entre los 30-60 años, y no solo se limitan al páncreas sino que
también aparecen asociados al duodeno y otros tejidos circundantes como la grasa peripancreática.
Estos tumores son muy similares a los carcinoides (tumores neuroendocrinos) de tubo digestivo,
especialmente en apéndice, y de pulmón, por lo que muchas
muchas de las características que comentaremos a
continuación se pueden extrapolar
olar a estos tumores.
Muchos son funcionantes,, por lo que producen síndromes muy característicos y, de nuevo, no es fácil
malignidad La metástasis es el indicador definitivo, pero demasiado tardío.
establecer unos criterios de malignidad.
Podemos fijarnos en la infiltración
ltración local,
local la permeación vascular y la elevada actividad proliferativa (que se
va a medir para la graduación del tumor) como datos de alarma.
Las alteraciones citogenéticas están bien caracterizadas:
• La principal es la característica de la Neoplasia
Endocrina Múltiple de tipo 1, la mutación en
NEM1 que afecta a la proteína nemina.
• Otras menos frecuentes afectan PTEN Y TSC2. La
inactivación del gen supresor PTEN provoca una
activación constante de la vía de mTOR, que
aumenta la síntesis proteica. Estas mutaciones
están asociadas a síndromes muy infrecuentes,
pero que han permitido su caracterización.
Vía mTOR
• Aún menos habituales son las mutaciones
inactivantes en ATRX (alpha-thalassemia/mental
retardation syndrome, X-linked) o en DAXX
(death doman associated protein) (no los
menciona en clase).
CLASIFICACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA
Desde el punto de vista clínico, los podemos clasificar en función del cuadro sindrómico que al que se
asocian (Hiperinsulinismo, síndrome de Zollinger-Ellison, NEM), que depende de las hormonas secretadas:
• INSULINOMA: productores de insulina. Se asocian a hiperinsulinismo.
o Generalmente son intrapancreáticos, únicos y benignos (90%)
o Los tumores solitarios son de pequeño tamaño (<2cm), encapsulados y pueden encontrarse en
cualquier parte del páncreas.
o Causan un cuadro que no es particularmente llamativo, con hipoglucemias leves y transitorias.
• GASTRINOMA: productores de gastrina. se asocian al síndrome de Zollinger-Ellison.
o Se sitúan tanto en el páncreas como en el duodeno y los tejidos peripancreáticos (Triángulo del
gastrinoma).
o Son agresivos con mayor frecuencia que los insulinomas, con infiltración local y metástasis.
o El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza por una hipersecreción ácida gástrica que, a su
vez, causa ulceración péptica en un porcentaje muy importante de los pacientes (95%). Las
úlceras gástricas y duodenales suelen ser múltiples y refractarias a tratamiento.
• OTROS: Glucanogoma, somatostinoma, VIPoma, carcinoide pancreático. Mucho más raros y
producen cuadros clínicos completamente diferentes.
Desde el punto de vista histológico, los clasificamos en función del nivel de proliferación en tumores grado
1, grado 2 y grado 3.
− Para valorar la actividad proliferativa en
• TUMORES GRADO 1: CGA se deben contabilizar al menos 50
o <2 mitosis/10 CGA (campos de gran aumento)
CGA.
o ≤2% de las células teñidas con MIB-1 (Ki-67)
− MIB-1 (Ki-67), es una proteína nuclear
• TUMORES GRADO 2: que se expresa en todas las células,
o 2-20 mitosis/10 CGA excepto en aquellas que están en
o 3-20% de las células teñidas con MIB-1 (Ki-67) reposo. Es un indicador del índice de
• TUMORES GRADO 3: proliferación.
o >20 mitosis/10 CGA − Los de grado tres suelen ser carcinomas
o >20% de las células teñidas con MIB-1 (Ki-67) neuroendocrinos muy agresivos, de
importante carácter infiltrativo, con
necrosis y frecuentes metástasis.
ASPECTO MACROCÓPICO
Son masas de tamaño variable,, color grisáceo y normalmente mal definidas.
En la primera imagen podemos observar la ampolla de Váter y el conducto de Wirsung
Wirsu que está dilatado por
la compresión que ejerce el tumor. En la segunda see pueden observar áreas hemorrágicas y zonas necróticas.
En la tercera podemos ver un tumor muy voluminoso en la cola del páncreas. Se aprecia también parte del
bazo.
HISTOPATOLOGÍA
Podemos apreciar un amplio espectro de lesiones:
lesiones desde
tumores muy bien diferenciados, similares al órgano endocrino
normal, hasta
asta tumores marcadamente pleomórficos.
Pueden presentar un patrón organoide,
organoide es decir, que recuerda a
una estructura, una organización (cordones
cordones, glándulas,…).
Generan nidos bastante bien definidos, redondeados, que
carecen del carácter difuso infiltrativo de los carcinomas. De
hecho, el término carcinoide referente a los tumores
neuroendocrinos se debe a que clásicamente, antes de su
caracterización completa, se veía que eran lesiones similares al
cáncer, pero no tan agresivos, con características
caracterís morfológicas y
un comportamiento distintos.
No son tumores necesariamente muy atípicos, al menos los de bajo grado. Aun así, pueden ser
enormemente infiltrativos, malignos.
Es importante realizar un conteo estricto de las mitosis, de la actividad proliferativa.
En la imagen de la izquierda podemos ver cómo infiltra el

músculo.
La imagen izda. podría representar un tumor de Grado 1: cromatina más oscura sin nucléolos evidentes. La
imagen de la derecha podría pasar por un Grado 2: cromatina más laxa, clara, con nucléolos evidentes.
Si realizamos un estudio inmunohistoquímico, para aclarar dudas sobre la naturaleza endocrina de estos
tumores, emplearemos cromogranina,
cromogranina sinaptofisina (marcadores dee estructuras de sinapsis, tiñe gránulos
de secreción) y CD56 (unun marcador menos específico, pero mucho más sensible. Es una molécula de
adhesión celular presente también en muchas otras células como los linfocitos NK).
Por último, también podemos realizar
zar un estudio IHQ para ver qué hormonas está produciendo el tumor,
aunque normalmente no se realiza porque no aporta mucha información, la clínica suele ser suficiente.
Imagen IHQ con MIB1, se tiñen

los núcleos de las células
mitóticas. Se ve un área
claramente proliferativa
Es muy importante el MIB1/ Ki-67, marcador de proliferación. Siempre realizamos el conteo donde haya más
mitosis, pues son las regiones más indiferenciadas las
la que marcan el comportamiento del tumor.
Finalmente, es importante tener
ner clara la equivalencia entre los carcinoides y los tumores neuroendocrinos:
• Tumor neuroendocrino de grado 1:
1 carcinoide
• Tumor neuroendocrino de grado 2: carcinoide atípico
• Tumor neuroendocrino de grado 3: carcinoma neuroendocrino, que pueden ser de célula
cél grande o
de célula pequeña.

Dr. Cameselle Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 1

ENDOCRINO – II.
PATOLOGÍA TIROIDEA
Veremos, sobre todo, los tumores de la glándula tiroides. La patología tumoral de tiroides tiene ciertas
particularidades. El carcinoma papilar de tiroides, por ejemplo, que es el más habitual, da muchas metástasis
ganglionares precoces y, sin embargo, su mortalidad es muy baja.
Las neoplasias tiroideas, en general, son poco agresivas en el sentido de que su mortalidad es baja, pero son
muy metastatizantes. Sin embargo, existe alguna variante muy agresiva, que carece de tratamiento y que
apenas presenta supervivientes a los 6 meses.
1. INTRODUCCIÓN.
La glándula tiroides es el órgano endocrino de mayor tamaño y se
encarga de la producción de las hormonas tiroideas. Durante la
infancia son imprescindibles para el desarrollo y su carencia implica
un déficit psicomotor (cretinismo) por su papel en la maduración del
sistema nervioso central. En el adulto regulan la actividad
metabólica siendo el termostato energético del organismo.
Mediante un sistema de retroalimentación positiva, cuando
disminuyen los niveles de hormona tiroidea circulante (T3 y T4), se
libera TRH a nivel del hipotálamo y este actúa sobre la
adenohipófisis aumentando liberación TSH. Esta actúa sobre unos
receptores que tienen las células foliculares tiroideas activándose
una serie de factores de transcripción que llevan a un aumento en la
síntesis de proteínas e hiperplasia del retículo endoplásmico
produciéndose un aumento en el número y tamaño de células
foliculares, que liberan a la circulación grandes cantidades de
hormonas tiroideas.
2.DESARROLLO EMBRIOLÓGICO DE LA TIROIDES.

La glándula se origina en el endodermo. El 95% de las células de la glándula tiroides (células foliculares) son
endodérmicas. Como en todos los órganos hay elementos no específicos de la tiroides: vasos, linfocitos,
fibroblastos... pero en sí la tiroides deriva del endodermo.
El otro 5% de células de la tiroides se corresponde con las células C o parafoliculares, productoras de
calcitonina. La función de la calcitonina no está muy clara: ayuda a conservar la masa ósea durante el
embarazo, se da en ocasiones para aliviar los dolores de las metástasis óseas y tiene alguna indicación en el
tratamiento de la osteoporosis. En realidad, cuando se realiza una tiroidectomía total en un adulto hay que
dar T3 y T4 pero la calcitonina no se da y no hay ningún síntoma deficitario.
Proceso
El primer esbozo de la tiroides lo tenemos en un
engrosamiento en el epitelio de la cavidad oral primitiva del
embrión (en el suelo de la faringe primitiva entre el 1º y 2º
arco braquial) en el lugar que en el adulto es el vértice de la V
lingual. Estas células epiteliales se engrosan, forman un tubo y
descienden hasta lo que en el adulto lto son los primeros arcos
traqueales, donde se bilobulan dando lugar a dos lóbulos
tiroideos unidos por el istmo. Ya tenemos así el origen de las
células foliculares.
Las células C vienen de la cresta neural del embrión que deriva del ectodermo. Normalmente en el embrión
hay hendiduras y arcos branquiales. A la altura de la cuarta hendidura branquial se originan las glándulas
paratiroides y una estructura llamada cuerpo último branquial a donde llegan las células C. Una vez están
juntos las células C y el cuerpo último branquial se van hacia la tiroides y entran en la unión del tercio medio
y el tercio superior. Ahí desaparece el cuerpo último branquial (aunque pueden quedar restos) y quedan las
células C. A esta razón se debe la localización específica de las células C (es muy raro encontrarlas en el istmo
o en las porciones inferiores).
Para entender el funcionamiento de los tumores tiroideos consideraremos al ser humano como tres tubos
concéntricos: ectodermo, todo lo que conecta con el exterior (piel, tejido nervioso, cerebro, ojos);
endodermo en el interior para asimilar los nutrientes, y el tubo intermedio (mesodermo) de soporte, con los
huesos y músculos.
A lo largo de la evolución la tiroides

ides formaba parte del
tubo digestivo ya que absorbe iodo. Más adelante pasó a
absorberlo de la sangre y así no estaba expuesta a los
peligros del exterior. Los folículos serían como las
vellosidades y la tiroglobulina sería el moco intestinal. Por
eso hay tumores tiroideos mucinosos productores de
moco y que tienen epitelios escamosos (carcinomas
escamosos de tiroides), porque reproducen programas
genéticos muy antiguos. Son tumores raros, pero existen.
En la imagen derecha vemos una reconstrucción
tridimensional con microscopio confocal. Los folículos son
esferas que almacenan hormona tiroidea inactiva en
forma de tiroglobulina. Para poder pasar las hormonas a
la circulación rápidamente, están muy vascularizados, con
una red capilar que rodea a cada folículo.
folícu El estroma lo componen los fibroblastos produciendo el colágeno y
la membrana basal.
En la sección histológica de la imagen anterior se ve una inmensa mayoría de células foliculares que tapizan
las esferas conteniendo el coloide y por fuera están los vasos. Las células foliculares descansan sobre la
membrana basal, con fibroblastos, colágeno y laminina. Estas células producen y envían a circulación las
hormonas T3 y T4. Hay dos células teñidas con IHQ con AC para calcitonina, evidenciando que son células C
y, por tanto, que este corte pertenece al tercio medio o superior.
3.FISIOLOGÍA DE LA TIROIDES.
La célula folicular comienza a atrapar iodo cuando recibe la
orden por medio de la TSH de la adenohipófisis.
adenohipófisis La TSH va a la
circulación y se une a sus receptores (ligados a proteínas G)
que aumentan el AMPc y hacen que se activen una serie de
factores de transcripción (un factor de transcripción es un gen
que codifica una proteína que activa la transcripción de otros
genes).
Los principales implicados en la síntesis de hormonas tiroideas
son los genes de la tiroglobulina y de la tioperoxidasa, que se
activan por los factores de transcripción como TTF1, TTF2 y
PAX8.
TTF1 y TTF2 son genes homeobox, esto quiere decir que están
relacionados con la distribución
distribuci espacial, codifican
espacialmente: dicen si una célula tiene que estar arriba,
abajo… El TTF1 (factor de transcripción tiroidea 1) indica arriba
y adelante, es decir, cefálico y ventral. El TTF1 se expresa en
pulmón y tiroides y se utilizan anticuerpos contra TTF1 para
saber si un tumor (ej. una metástasis de un carcinoma) tiene
su origen en estos órganos.
En resumen, la unión de la TSH a su receptor activa una cascada de señalización en la que están implicados
factores de transcripción que activan los genes de la TPO y de la TG, con lo que las células foliculares se
hipertrofian y liberan T3 y T4 a la circulación.
Para fabricar la hormona tiroidea, la célula folicular necesita, por tanto, atrapar Iodo. Esto lo hace mediante
el trasportador NIS. Una vez que el Iodo está dentro de la célula pasa al coloide mediante la pendrina
(cuando esta proteína está mutada se produce bocio y sordera. La sordera se debe a que la pendrina
también actúa a nivel del oído medio).
4. ANOMALÍAS EN EL DESARROLLO.
1.1. Tiroides lingual.

En la imagen siguiente vemos una gammagrafía de tiroides lingual,
que es una anomalía en el desarrollo. Como el esbozo primitivo de
la tiroides se desarrolla en la lengua, se produce un no descenso
del tejido tiroideo a su sitio, con lo que se desarrolla una tiroides
en la lengua. Se puede usar un isótopo de iodo (iodo radiactivo)
para ver, mediante una gammagrafía,
gammagrafía dónde hay células foliculares
(que son las que mejor atrapan el iodo) y, por tanto, tejido
tiroideo. Como en estos pacientes no descendió la tiroides, el
tejido no estará en su sitio normal.
Cuando de repente durante la adolescencia o embarazo una
persona pasa a hacerse hipotiroideo,
hipotiroideo es porque las demandas
metabólicas han aumentado y su tiroides, que hasta entonces era suficiente para mantener unos niveles de
hormonas normales, pasa a ser insuficiente. La hipófisis estimula a la tiroides, que se hiperplasia y actúa
como un tumor en la lengua. Es fácil de diagnosticar si se combina la clínica con la historia del paciente.
1.2. Quistes tiroideos.

eos.
Podemos tener tejido tiroideo ectópico a lo largo de la línea media, desde la lengua hasta el cuello
(descenso embrionario), son los quistes del conducto tirogloso, que son la anomalía congénita con
repercusión clínica más frecuente de la tiroides. Los quistes en los laterales son quistes branquiales (vs. del
tirogloso que es central).
1.3. Teratomas.
Otra situación en la que puede aparecer tejido tiroideo fuera de la tiroides es en el ovario, formando parte
de teratomas. Los teratomas son tumores de tejidos derivados de más de una capa germinal y son más
comunes en las gónadas debido a la totipotencialidad de sus células.
Están formados por tejidos derivados de ectodermo, por lo que pueden presentar tejido nervioso, de
endodermo (tubo digestivo), de mesodermo
meso (hueso) … Pero lo más común es que presenten piel con pelos,
estruma ovárico). Este tejido
glándulas sebáceas, tejido dental y tejido tiroideo, que a veces predomina (estruma
tiroideo puede experimentar las enfermedades de la glándula normal.
Es el tumor ovárico más frecuente, se da en mujeres jóvenes y suelen ser benignos.
benignos El caso más común es
un teratoma maduro con tejido de distintas estirpes (muy habitual el dental) pero sin células parafoliculares,
ya que no llega hasta ahí la cresta neural.
5. ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW (hiperplasia difusa).

Cuando la glándula tiroides se somete a estimulación (TSH), se hipertrofia y produce más hormona tiroidea
(respuesta fisiológica). Hay situaciones de estimulación patológica en las que la totalidad de la glándula se
ve estimulada, pero no por TSH sino por anticuerpos. Es lo que se conoce como enfermedad de Graves-
Basedow, que es la causa más frecuente de hipertiroidismo endógeno. Su incidencia máxima está a los 20-40
años y afecta diez veces más a mujeres que a hombres.
Como toda la glándula está estimulada, aumenta de tamaño de forma simétrica y difusa y clínicamente los
pacientes están hiperfuncionantes (hay muchas hormonas tiroideas siendo liberadas a la circulación).
La enfermedad de Graves-Basedow se caracteriza por la tríada:
- Hipertiroidismo por aumento de tamaño difuso con hiperfunción de la tiroides.
- Oftalmopatía infiltrativa con exoftalmos secundario. Es un paciente hipertiroideo con depósitos de
inmunocomplejos en la órbita que producen exoftalmos.
- Dermopatía infiltrativa localizada, denominada en ocasiones mixedema pretibial, presente en una
minoría de pacientes (engrosamiento e induración de la piel, textura en “piel de naranja”).
Es una enfermedad autoinmune cuya incidencia aumenta en tiempos de guerra o con grandes disgustos con
lo que estos son los principales desencadenantes de la enfermedad.
6. BOCIO MULTINODULAR (hiperplasia

nodular).
El aumento de tamaño de la tiroides o bocio es la manifestación
más común de los trastornos tiroideos. Cuando hay un aumento
asimétrico de la glándula en que aparecen múltiples nódulos se
trata de bocio multinodular, que se da en zonas con alimentación
deficitaria de iodo. Mientras que en la enfermedad de Graves-
Basedow se veía una hiperplasia difusa, aquí se observa una
hiperplasia nodular.
El bocio difuso y el multinodular reflejan un deterioro de la síntesis
de hormona tiroidea causado con más frecuencia por la deficiencia dietética de yodo. El deterioro de la
síntesis de hormona tiroidea provoca un aumento compensador de la concentración de TSH, que a su vez
causa hipertrofia e hiperplasia de las células foliculares tiroideas y, en última instancia, aumento del tamaño
macroscópico de la tiroides.
Con el tiempo se combinan los episodios repetitivos de hiperplasia e involución para producir un aumento de
tamaño irregular del tiroides denominado bocio multinodular. Casi todos los bocios simples de larga
evolución se convierten en bocios multinodulares. El bocio multinodular produce el aumento de tamaño más
extremo del tiroides y se confunde con una neoplasia con más frecuencia que cualquier otro trastorno
tiroideo.
También se describen formas esporádicas y endémicas. El bocio endémico se produce en zonas geográficas
donde el suelo, el agua y el aporte alimentario contienen pocas cantidades de yodo. El término endémico se
utiliza cuando el bocio está presente en más del 10% de la población de una zona concreta. El bocio
esporádico ocurre con menor frecuencia que el bocio endémico. Puede deberse a diversas causas, incluyendo
la ingestión de sustancias que interfieren con la síntesis de hormonas tiroideas en algún nivel (exceso de
calcio, verduras crucíferas: coles, coliflor,…) Sin embargo, en la mayoría de los casos, la causa no está
aclarada.
El aumento compensador de masa funcional corrige la deficiencia hormonal y garantiza un estado
metabólico “eutiroideo” en la mayoría de las personas. Si el trastorno inherente es grave (defecto congénito
de la biosíntesis o deficiencia endémica de yodo), las respuestas compensadoras pueden ser inadecuadas y
aparece un hipotiroidismo con bocio. El aumento de tamaño del tiroides es proporcional al grado y a la
duración de la deficiencia de hormona tiroidea.
Hoy en día sigue habiendo bocio pese a la mejor alimentación debido a mutaciones en múltiples genes.
Generalmente una sola mutación no da patología pero cuando son múltiples genes los que mutan sí. Supone
un problema estético y de diagnóstico diferencial, ya que alguno de estos nódulos puede ser maligno.
Los nódulos son muy comunes en la población, y más en las mujeres, especialmente en las de más de 30
años que han gestado. La mayoría con subclínicos y el único problema que pueden plantear es el
diagnóstico diferencial con un nódulo maligno. La mayoría son nódulos benignos hiperplásicos. Cuando
aparece un nódulo en un hombre, tiene más probabilidad de ser maligno que en una mujer.
PATOLOGÍA TUMORAL TIROIDEA.

Se define neoplasia como un crecimiento tisular excesivo y no coordinado que persiste tras el estímulo que
provocó el cambio. Persiste por las alteraciones genéticas hereditarias producidas en una única célula se
transmiten a su progenie de células tumorales (clonación).
CLASIFICACIÓN DE LOS
TUMORES TIROIDEOS
(2004)
a) Tumores derivados de células epiteliales foliculares.

Los dividimos en benignos y malignos.
- Benignos: son adenomas, formadores de glándulas.
o Adenoma folicular**
o Tumor trabecular hialinizante: es casi siempre benigno (>90%); el 10% restante se denomina
carcinoma trabecular hialinizante. De ahí que se le llame “tumor” y no adenoma a pesar de
estar clasificado como benigno.
- Malignos: los carcinomas.
o Carcinoma papilar**: es el cáncer de tiroides más habitual, por eso cuando se habla de
“cáncer de tiroides” sin especificar, se habla de un carcinoma papilar. Es un tumor bien
diferenciado.
Es el cáncer que más está aumentando hoy en día en todo el mundo. Representan la
mayoría de carcinomas tiroideos asociados con la exposición previa a radiación ionizante
(Hiroshima, Nagasaki)
La mayoría corresponden a microcarcinomas, tumores incidentales, pequeños, que nunca
habrían dado clínica pero que con la generalización de la ecografía se detectan.
En un análisis de 160 glándulas completas estudiadas en autopsia de pacientes sin patología
tiroidea previa, se descubrió que el 30% presentaban carcinomas papilares menores de 1 cm,
que no habían dado problemas y probablemente nunca los darían.
No se hace screening de cáncer papilar de tiroides si el paciente está bien. Si en ecografía lo
ves, lo sigues, pero teniendo en cuenta que no tiene por qué causar mayor problema.
o Carcinoma folicular**: es otro carcinoma derivado de células foliculares. Como el anterior,
está bien diferenciado.
o Carcinoma indiferenciado o anaplásico: Mal diferenciado. Es uno de los tumores malignos
más letales. Lo ves crecer de un día para otro, va muy rápido. El paciente muere asfixiado
por su crecimiento, ya que infiltra los tejidos circundantes, y por metástasis. No hay
pacientes vivos a los 6 meses, a no ser que se detecte explorando un bocio.
[MIR] Personas mayores con bocio de larga evolución que de repente empieza a
aumentar, cuando se detecta el carcinoma indiferenciado ya es demasiado tarde.
o Carcinoma pobremente diferenciado**: es la mitad de agresivo y la mitad de diferenciado.
o Carcinoma medular: Derivado de células C. No existen tumores neuroendocrinos benignos
o Otros (raros): carcinoma escamoso, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma mucinoso,
carcinoma mixto medular-folicular.
** Variantes de células oxifílicas (de Hürthle, oncocíticas).
b) Otros.
- Metástasis de otros cánceres. La más habitual es la del carcinoma renal de células claras. Lo típico
es tener a un paciente al que hace años le operaron de un carcinoma de células renales y de repente
aparece con un nódulo. Se cree que es un nódulo tiroideo o un carcinoma de células foliculares, se
punciona y se ve que es una metástasis. Se extirpa la metástasis y estos casos suelen ir bien y curarse
sin quimioterapia.
- Teratoma, linfoma, angiosarcoma…
ORIGEN DEL CÁNCER TIROIDEO

No se conoce. Actualmente una de las hipótesis más probables afirma que una célula madre multipotencial
con programa inmortal, por mutaciones empieza a proliferar como tumor y a medida que va sumando
mutaciones su programa genético va siendo más agresivo (pasa de benigno a maligno) y va perdiendo
diferenciación de célula folicular.
Cuando rompe barreras anatómicas (membrana basal, liberación de enzimas proteolíticos, rompe matriz
extracelular, evade respuesta inmune, rompe endotelio, sobrevive lejos de órgano de origen, se mete en la
circulación…) es un carcinoma maligno que ya va a dar metástasis.
GRADOS DE DIFERENCIACIÓN
Los carcinomas bien diferenciados de tiroides son el papilar y el folicular. Después, el tumor va sumando
mutaciones por la inestabilidad genética hasta pasar a ser pobremente diferenciado y si sigue mutando
llegará a uno indiferenciado o anaplásico, que no se parece en nada al tejido original del que deriva.
Los bien diferenciados tienen una supervivencia de cerca del 90%, aunque presenten metástasis
ganglionares. Esto es algo que diferencia los tumores tiroideos de los de otros órganos: en otro tipo de
tumores, cuando hay metástasis a distancia, el estadío es muy avanzado y el pronóstico es adverso. Cuando
las metástasis son de estos tumores bien diferenciados (aparecen en el 50% de carcinoma papilar) no
afectan a la supervivencia ni a la mortalidad.
El carcinoma indiferenciado es un tumor letal, mientras que el pobremente diferenciado tiene un 50% de
supervivencia por tener algo de diferenciación.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EN CLÍNICA

Los tumores benignos hiperfuncionantes o calientes son tumores benignos (adenomas) de células foliculares
que además de las mutaciones propias de los adenomas, tienen mutaciones del receptor de TSH, lo que hace
que produzcan más hormonas implicando el binomio Tumor benigno + Síndrome de Hipertiroidismo. Los
tumores hiperfuncionantes van a ser benignos porque están diferenciados.
Si hay hipertiroidismo en un paciente con un nódulo (es decir, presenta un nódulo hiperfuncionante), este
nódulo es benigno. Existen tumores malignos hiperfuncionantes, por lo que podría ser maligno, pero es muy
raro.
ALTERACIONES MOLECULARES EN EL CÁNCER DE TIROIDES
Los tumores no son el resultado de una sola mutación, sino que son un proceso largo que lleva a las células a
programas genéticos muy primitivos. El mecanismo de supervivencia de las células tumorales es más
parecido a una placenta, son chupópteros, es como si parasitasen el organismo y se reproducen de una
forma muy eficiente.
La mayoría de los tumores tienen decenas de alteraciones moleculares, pero la mayoría de ellas no son
importantes. Solo son determinantes en la progresión tumoral aquellas que conducen el tumor y se conocen
como drivers.
RAS es un gen que activa la vía de señalización de la MAP-cinasa (MAPK) y está implicado en proliferación.
Hay tres isoformas: N-RAS, K-RAS y H-RAS. Las mutaciones en esta familia de protooncogenes son muy
frecuentes en los cánceres humanos.
• Los adenomas foliculares van a tener, fundamentalmente, mutaciones en RAS. Algunos adenomas
también pueden presentar reordenamiento en el PAX8-PPARgamma, si bien este es mucho más común
en los carcinomas. Por lo tanto, ese reordenamiento no siempre implica un tumor maligno, si lo vemos
no podemos asumir que se trate de un carcinoma
• Carcinomas foliculares: Cuando examinamos molecularmente el carcinoma folicular, vemos que tiene
mutaciones en RAS o un reordenamiento génico PAX8-PPARgamma. Con estos reordenamientos se
cambia el orden de los exones, de la secuencia (PAX-8 son una pareja de genes homeobox importantes en
el desarrollo de la tiroides, PPARgamma es un gen que codifica para un receptor activado de
proliferación.)]produciendo el tumor.
• Lesiones pobremente diferenciadas: presentan mutaciones en TERT, que es el gen que codifica para la
telomerasa. Sus mutaciones son menos comunes en los bien diferenciados. Los telómeros protegen los
extremos de los cromosomas, funcionan como un reloj biológico que en cada división pierde nucleótidos.
Se van acortando, de manera que llega un momento en el que la célula ya no se puede dividir más. Una
estrategia de las células tumorales es la producción de telomerasa, que impide el acortamiento de los
telómeros, haciendo que las células sean inmortales. Otra estrategia tumoral es la presencia de
mutaciones en la región promotora, que es aquella en la que se unen los factores de transcripción y hace
que el gen active su expresión.
Estos tumores también presentan mutaciones en p53.
• Carcinomas papilares: mutaciones en RET-PTC, RAS, BRAF (también en la vía de MAPK).
Progresión tumoral tiroidea:

En la progresión tumoral, hay un gen de especial preocupación en tiroides, se trata del p53, el guardián del
genoma, que hace que se detenga el ciclo celular cuando hay algún error en el ADN y que se corrija; y si no
se corrige ese error, induce la muerte de la célula por apoptosis. Cuando este gen falla, la célula está
acumulando errores y esto es típico de los tumores. Cuando aparece mutado en los tumores tiroideos
indica que son tumores agresivos, y lo está en el 90% de tumores indiferenciados. Es muy raro que su
mutación se presente en tumores bien diferenciados, por eso se comportan de forma poco agresiva.
1.TUMORES BENIGNOS.
1.1. Adenoma folicular.
Es un tumor tiroideo benigno y encapsulado que
muestra evidencias de diferenciación folicular. Es un
tumor benigno de células foliculares.
foliculares Si el consumo
de yodo es suficiente, se observa en el 4-7% de la
población; si es insuficiente, asciende hasta
observarse en el 50% de la misma.
Este tumor crece y ocupa espacio; pero no infiltra,
no rompe barreras anatómicas; aun así, puede llegar
a causar la muerte por compresión de estructuras
vitales. Tampoco da metástasis a distancia.
distancia
El tumor va creciendo y reproduce el patrón de las
células normales mediante la formación de folículos
(hace una “caricatura”); y debido a las alteraciones
moleculares, estos pueden tener aspectos diferentes.
DIAGNÓSTICO
El patólogo puede plantearse un problema a la
hora de diagnosticarlo: ¿es un adenocarcinoma
folicular, con células foliculares o se trata de un
“imitador”, de una metástasis de un carcinoma
renal de células claras, por ejemplo? Para resolver
esta duda se diagnostica por IHQ.
Las células foliculares producen tiroglobulina y
expresan factores de transcripción como el TTF-1 o
TTF-2. De manera que marcamos con un
anticuerpo que cuando se une tiñe de
marrón/amarillo las células normales productoras
de tiroglobulina. Las células foliculares tumorales
tiñen su citoplasma de amarillo contra la
tiroglobulina y además el núcleo, que expresa
factores de transcripción tiroideos en las células
normales y en las tumorales, también expresa TTF-
1. Por lo tanto, podemos concluir que se trata de
un adenoma folicular, benigno.
1.2. Adenoma hiperfuncionante.

A veces los tumores son hiperfuncionantes. No se
diferencia macroscópicamente del anterior;
an dado que
al ser benigno crece formando una esfera; pero sus
células son de citoplasma más alto y están vaciando el
coloide a la circulación. Son células hipertrofiadas.
DIAGNÓSTICO
Para identificarlos no es necesaria la histología, dado
que ya se ponen de manifiesto con los análisis de
sangre al ver las hormonas tiroideas aumentadas.
1.3. Tumor trabecular hialinizante.

Es un tumor de células foliculares con patrón de
crecimiento trabecular, hialinización, núcleos de
carcinoma papilar y comportamiento generalmente
benigno. Puede plantear problemas de diagnóstico
diferencial histológico o citológico con el carcinoma
papilar, pero es un tumor esencialmente benigno.
2.TUMORES DE CÉLULAS DE HÜRTHLE, OXIFÍLICAS U

ONCOCÍTICAS.
Son células foliculares cuyo citoplasma está lleno de mitocondrias anormales, en número de centenas a
miles. En los tumores de células de Hürthle, las células foliculares no son capaces de manejar bien el yodo
porque sus organelas no son proporcionales; pero no tienen por qué ser malignos, hay tanto adenomas
como carcinomas de células de Hürthle. También aparecen en la tiroiditis de Hashimoto.
Hashimoto
El problema de estas células está en que no atrapan el yodo (tratamiento ineficaz con Iodo radiactivo).
Entonces, si queremos comprobar si hay una metástasis de células oxifílicas, será suficiente con demostrar
que esta metástasis no va a captar el yodo si damos yodo radiactivo (no se verán en la gammagrafía);
mientras que la metástasis de un carcinoma folicular o papilar no oxifílico sí va a captar yodo radiactivo y se
va a manifestar en la gammagrafía.
Estas células consumen mucho glucógeno debido a la gran cantidad de energía que generan las
mitocondrias a partir de él junto con el oxígeno. Este excesivo consumo de glucosa puede ser detectado por
una técnica de imagen: PET con el isótopo de la glucosa, que es muy útil para detectar tumores oxifílicos o
de células de Hürthle. Con la hematoxilina-eosina
hematoxilina se ven las mitocondrias como puntos rosas.
3.TUMORES MALIGNOS.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS DEL CÁNCER DE TIROIDES
En cuanto a los tumores malignos, tenemos:
- Tumores bien diferenciados de células foliculares: carcinoma folicular y carcinoma papilar. El
carcinoma papilar es, con diferencia, el más prevalente, seguido por el folicular.
- Carcinoma pobremente diferenciado. La mortalidad es del 50% y sus características son intermedias
entre los diferenciados y los indiferenciados.
- Carcinomas completamente indiferenciados, mortalidad muy elevada, afortunadamente son muy

poco frecuentes.
A medida que se hacen menos diferenciados y más agresivos, la edad de presentación aumenta, dado que
se van acumulando más mutaciones. Por ello, cuando a una persona mayor con presencia bocio de toda la
vida, le crece repentinamente, lo más probable es que presente un carcinoma indiferenciado [típica
pregunta de MIR].
Sin embargo, a mujeres con nódulo tiroideo y adenopatía, se les diagnosticará un carcinoma papilar, cuya
metástasis es vía ganglionar/linfática, ya que su crecimiento está altamente estimulado por los linfocitos.
Estos carcinomas especialmente anidan en el cuello. Los carcinomas papilares son más prevalentes en la
edad fértil de las mujeres: entre los 20 y los 50 años.
Sin embargo, el carcinoma folicular, cuando da metástasis lo hace mediante la vía hematógena a hueso y
pulmón principalmente y algo más tardíamente que el anterior.
El carcinoma pobremente diferenciado, es intermedio entre los anteriores; ya que su diseminación es por
vía hematógena y vía linfática/ganglionar. Infiltra localmente y da metástasis regionales y a distancia.
Aparece en torno a los 60 años.
El carcinoma indiferenciado aparece más allá de los 60; y es bastante poco frecuente.
El carcinoma medular da metástasis en el 50% de los casos. No hay diferencia entre sexos.
ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO DE LOS CÁNCERES DE TIROIDES

• Una de las causas es la exposición a radiación previa. Su importancia se descubrió cuando se vio que
niños tratados con radiación para la tiña y la hiperplasia de adenoides (amígdalas), acabaron por
desarrollar tumores, tanto benignos como malignos, de la tiroides. Esto se acentuó aún más tras
acontecimientos como los de Chernóbil o Fukushima, tras los cuales empezaron a surgir tumores a los 5
años, un periodo mucho más corto de lo que se pensaba. Hoy en día se piensa que los tumores de
tiroides están aumentando por la exposición a radiación, tanto ambiental como por exploraciones
radiológicas.
Las radiaciones ionizantes rompen el ADN, siendo las translocaciones la alteración más frecuente en los
tumores inducidos por radiación; mientras que las mutaciones puntuales son más características de los
tumores esporádicos.
Los niños y las mujeres son más sensibles a las radiaciones. En los niños, porque la glándula está en
desarrollo y con un número elevado de divisiones, por eso hay que tener especial cuidado con las
ortodoncias debido a la sensibilidad que estos presentan a las radiaciones que se emiten en las
radiografías de este tratamiento. Además, las dosis bajas, subletales, que no matan a la célula, son las
más peligrosas.
• Déficit de yodo en la dieta. En este caso la glándula está sometida a más trabajo, de manera que
aumenta la posibilidad de error. Modula la morfología del tumor (> carcinoma folicular vs carcinoma
papilar).
• En situaciones de inflamación: tiroiditis linfocítica. Es más común en mujeres pero no es un riesgo
realmente importante, aunque la inflamación sea un proceso que predispone al cáncer por la cantidad de
procesos de reparación tisular que implica: mayor división celular, mayor riesgo de cáncer. Es un riesgo
estadístico. Está más asociado a carcinoma papilar que a otros tipos de tumor.
• Factores hormonales: aunque no está claro cómo actúan. Las patologías de la tiroides son más
prevalentes en las mujeres que en los hombres (hasta en 4-5 veces), sobre todo en edades fértiles (20-
50 años) debido a la predisposición que causan los estrógenos, que pueden actuar como promotores
cuando ya hay un sustrato para el desarrollo de tumores.
• Herencia familiar: el cáncer papilar de tiroides es con bastante frecuencia de tipo familiar (un 5-6% de los
cánceres de tiroides lo son), pero no están identificados los genes que lo causan. Se plantean las
alteraciones en los genes APC y PTEN, supresores tumorales que están alterados en dos enfermedades
bien conocidas:
o 5% del cáncer no medular:
− Poliposis adenomatosa familiar (gen APC): Los pacientes que la padecen, pertenecen a familias
que tienen mutado en la línea germinal el gen APC. Presentan cientos de pólipos en el colon que
si no se extirpan progresan irremediablemente a cáncer de colon. De manera que en ellos, se
hace colectomía profiláctica. Estos enfermos además, presentan mayor riesgo de padecer un
cáncer tiroideo. Carcinoma papilar cribiforme-morular (se explica más tarde).
− Enfermedad de Cowden (gen PTEN): Los pacientes que tienen mutado PTEN, carecen de este
“freno” y estarán más predispuestos a padecer cáncer de mama o de endometrio; pero también
cáncer de tiroides.
o 25% del cáncer medular.
− Una mutación puntual de RET en la línea germinal, es típica de los carcinomas medulares
esporádicos y en los carcinomas hereditarios. Debido al elevado porcentaje, cuando un paciente
presente diagnóstico de carcinoma medular, hay que hacer un estudio de sangre para ver si
tiene mutado RET.
1.1. Carcinoma papilar.

El carcinoma papilar es el cáncer de tiroides por excelencia: representa el 80% o más de tumores de la
tiroides. Es un tumor maligno epitelial que muestra evidencia de diferenciación folicular y está
caracterizado por rasgos nucleares típicos.
Es más frecuente entre los 20 y 50 años, y más habitual en mujeres jóvenes (4:1). Es el cáncer tiroideo más
frecuente de la edad pediátrica. La supervivencia es >90%, especialmente en menores de 45 años.
Tiene predisposición a la diseminación linfática.
PATOGENIA
Las alteraciones moleculares más frecuentes asociadas a carcinoma papilar son las siguientes:
- Mutación somática de BRAF.
- Reordenamientos RET/PTC (RET/PTC1, RET/PTC3).Hay asociación entre fenotipo y genotipo:
o Las mutaciones RET-PTC1 hacen que se den tumores pequeños y poco agresivos, con patrón
papilar y arborescente; por eso se le llamó de tipo bonsai.
o Los que presentan reordenamiento RET-PTC3 son secundarios normalmente a radiación.
Son tumores más sólidos y agresivos.
Lo que tienen típicamente alterado es B-RAF que está en la vía de la MAP-kinasa. Su mutación es activadora
y acostumbra producirse en la misma zona del ADN (V606); también está presente en el cáncer de colon y
en el melanoma. B-RAF es muy importante porque existen fármacos destinados a bloquear esa activación
permanente de su mutación como ocurre en el melanoma, en el cáncer de colon y en este carcinoma papilar
de tiroides.
Si en un carcinoma papilar no hay mutación de B-RAF a pesar de que sea la más frecuente (está presente en
el 60% de los casos); hay reordenamientos génicos RET-PTC, que codifica un receptor de membrana
tirosina-kinasa, con diferentes genes. Generalmente, estos reordenamientos se producen entre el gen RET y
genes que estén cerca y que tengan homología estructural (RET-PTC1, RET-PTC2… hasta 16
reordenamientos diferentes).
Los reordenamientos más comunes son RET-PTC1 y RET-PTC3, donde PTC1 y 3 hacen referencia a los genes
reordenados con RET. Los reordenamientos se ven mediante hibridación in situ con fluorescencia; aunque
también se pueden utilizar las distintas formas de secuenciación tradicionales.
Hay algunas formas de carcinoma papilar (fundamentalmente la variante folicular) que, en lugar de crecer
formando papilas, crecen formando folículos; y en vez de tener mutado B-RAF o RET, tiene mutado RAS. Un
adenoma o carcinoma folicular, o la variante folicular del carcinoma papilar, suelen tener mutado RAS.
El esquema siguiente representa la vía de
la MAPK y la de PI3K/PTEN/AKT. Estas son
las vías de señalización alteradas en
tiroides y sobre ellas se están desarrollando
fármacos. RET codifica un receptor de
membrana tirosín kinasa; cuando está
translocado y activado, provoca la
activación de la cascada de RAS>> BRAF>>
BRAF
MEK>>ERK, etc. Esto tiene como resultado
la proliferación e inmortalización de la
célula.
Por otra parte, RAS no sólo actúa
fosforilándose y activándose, sino que
también actúa a través de PI3K, activando
una vía relacionada con el metabolismo y
proliferación celular.
Los reordenamientos los vemos por hibridación in situ con

fluorescencia (FISH). En condiciones normales, los genes PAX8
y PPARgamma están representados dos veces en cada célula,
hay dos alelos, y normalmente están separados. Tenemos una
sonda comercial unida a un fluorocromo (colorante) que se
une por hibridación (complementariedad). Cuando
observamos esto al microscopio, vemos el núcleo de la célula
en azul y cada gen de un color. Si estuviésemos en normalidad,
tendríamos que verlos separados, por eso cuando los vemos
fusionados sabemos que ha habido translocación
PAX8/PPARgamma.
DIAGNÓSTICO
Es un tumor maligno de células foliculares; pero que a diferencia del folicular tiene unos núcleos
característicos. El diagnóstico se basa en la apariencia de los núcleos, de manera que no es necesaria la
formación de papilas.
• Los núcleos están agrandados y con frecuencia superpuestos. La cromatina es fina y con frecuencia
desplazada hacia la periferia. Además, el contorno nuclear es irregular; dando lugar a la morfología
conocida como "granos de café" [EXAMEN], con una hendidura central. También se pueden ver
pseudoinclusiones intranucleares (el citoplasma se mete hacia el núcleo).
• Estas características nucleares pueden ser reconocidas en las muestras citológicas obtenidas mediante
PAAF (Punción Aspiración con Aguja Fina).
• También son frecuentes las calcificaciones concéntricas (cuerpos de psammoma),

psammoma) la fibrosis y el
infiltrado inflamatorio linfocitario.
A estos núcleos del

carcinoma papilar se les
llama coloquialmente
“núcleos de Anita la
huerfanita” porque a
alguien le recordaron a
los ojos de este personaje
de cómic americano.
Existe una variante folicular del carcinoma papilar, cuyos núcleos son iguales a los del papilar pero que en
lugar de formar papilas forma folículos, como el carcinoma folicular.
La imagen derecha se corresponde con la variante folicular encapsulada del carcinoma papilar. Es una
neoplasia tiroidea folicular no invasiva con características nucleares de tipo papilar (NIFTP por sus siglas en
inglés).
Al ser un tumor de células foliculares va a ser positivo para tiroglobulina en los estudios de IHQ; así como
para el TTF1. Al ser un tumor epitelial también hay positividad de citoqueratinas: pero no es un tumor de
células C; por lo que será negativo para la calcitonina. En resumen: citoqueratinas +, tiroglobulina +, TTF-1
+, pero calcitonina -.
DISEMINACIÓN
Puede diseminarse hacia ganglios regionales por vía linfática. Menos frecuente es la invasión venosa a
pulmón y/o hueso. No se ven metástasis fuera del ganglio; se cree que las células no pueden sobrevivir
fuera. Las metástasis ganglionares no afectan a la supervivencia.
En las imágenes vemos una metástasis ganglionar que es casi tan grande como el tumor primario.
SUBTIPOS DE CARCINOMA PAPILAR

El Dr. Cameselle no se paró en esta subclasificación prácticamente EXCEPTO 1,2 y 15
Hay subtipos de carcinoma papilar que son más agresivos que otros. Esta subdivisión permite afinar los
tratamientos:
1. Microcarcinoma papilar: es un carcinoma papilar incidental de 1 cm o menos, muy común en la
población general. Está oculto, latente, esclerosante oculto. No necesita tratamiento. Se suele encontrar
al operar un bocio (24%) o en autopsia (36%).
2. Variante folicular encapsulada, que ya vimos.
3. Variante macrofolicular.
4. Adenomas: a veces los carcinomas papilares se presentan como adenomas y son muy poco invasivos;
dado que suelen estar encapsulados.
Los siguientes tipos, de 5 a 10, son agresivos,

agresivo mientras que el resto son más o menos “indolentes”.
5. Variante folicular difusa/multinodular.

difusa/multinodular
6. Variante esclerosante difusa.
7. Variante sólida/trabecular.
8. Variante de células altas (tall cell variant): porque las células son el triple de altas que de anchas.
9. Variante de células columnares: porque los núcleos se estratifican.
10. Variante de células en tachuela o clavo (hobnail variant): el núcleo está en la parte superior de la
célula; y éstas parecen clavos o chinchetas.
11. Variante oncocítica (de células de Hürthle, oxifílicas).
12. Variante de tipo Warthin.
13. Variante de células claras.
14. Variante con estroma de tipo fascitis.
15. Variante cribiforme morular: [Descubierto

Descubierto por el profesor y “un chino”; posible pregunta de EXAMEN]
aparece en la poliposis adenomatosa familiar, cuyos pacientes suelen tener hipertrofia del epitelio
pigmentario de la retina [MIR]. De manera que si se les practica un fondo de ojo, se ve como la mutación
es a nivel de la línea germinal; aunque hay variantes esporádicas.
La imagen sup. derecha representa la

hipertrofia del epitelio pigmentario de la
retina en un paciente con mutación
mutac
germinal del gen APC (poliposis
adenomatosa familiar FAP).
Estas tres imágenes de la derecha se

corresponden con variantes agresivas del
carcinoma papilar.
1.2. Carcinoma folicular.

Es un tumor maligno epitelial que muestra evidencia de diferenciación folicular cular y carece de rasgos
nucleares diagnósticos de carcinoma papilar. Estos tumores dependiendo de lo invasivos que sean van a
tener mayor o menor mortalidad. Su incidencia es mayor en áreas con déficit de yodo en la dieta.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico del carcinoma folicular se basa en la presencia de infiltración de la cápsula del tumor, de los
tejidos adyacentes y/o de la invasión vascular.
Los mínimamente invasivos solo al microscopio se ve que son malignos, porque macroscópicamente son
como el adenoma: redondos y encapsulados. Sin embargo, al microscopio vemos que la cápsula está rota y
el tumor está infiltrando (invasión capsular).
capsular También se puede ver invadiendo vasos para dar metástasis. La
mortalidad de los mínimamente invasivos es del 3-5%. Los ampliamente invasivos tienen una mortalidad
del 50%.
Son tumores citoqueratinas +, tiroglobulina + y TTF-1 +, pero son calcitonina -.
En cuanto a los subtipos de carcinoma folicular, además del mínimamente invasivo o ampliamente
invasivo, tenemos la variante de células de Hürthle (oxifílico), la variante de células claras, etc.
[MIR: No se puede diagnosticar la benignidad o malignidad con una PAAF o mediante citología, ya que
necesitamos ver la estructura y saber si infiltra]
DISEMINACIÓN
Presentan tendencia a diseminación hematógena hacia pulmón y hueso.
1.3. Carcinoma pobremente diferenciado.

Es un tumor maligno epitelial con alguna evidencia de diferenciación folicular que ocupa morfológica y
biológicamente una posición intermedia entre los carcinomas bien diferenciados (carcinoma papilar y
folicular) y los carcinomas indiferenciados (anaplásicos).
Son tumores más sólidos, más metastásicos, muy celulares y con necrosis. Son tumores de células
foliculares; de manera que son tiroglobulina +, como son epiteliales citoqueratina + y también TTF-1 +; pero
no son de células C; de manera que son calcitonina (-).
Tiene tendencia a: invasión local, metástasis a ganglios locales y métastasis a hígado y hueso (metástasis
linfática y hematógena).
La supervivencia es del 50%.
1.4. Carcinoma indiferenciado (anaplásico)

Es un tumor altamente maligno que histológicamente está total o
parcialmente compuesto de células indiferenciadas que muestran
rasgos IHQ o ultraestructurales indicativos de diferenciación
epitelial.
No se parece en nada a los tumores de células foliculares.
os. No expresan tiroglobulina; no
Presentan núcleos muy anaplásicos.
expresan nada de lo que tienen que expresar las células foliculares.
Solo es una célula epitelial que crece como un carcinoma. Por lo
tanto, son: citoqueratinas +, pero tiroglobulina (-), TTF-1 (–) y
calcitonina (-).
Predominan en pacientes mayores, sólo el 25% aparecen en < 60 años. Son algo más frecuentes en mujeres
(relación 1,5:1).
Se diseminan por infiltración local masiva, metástasis a ganglios regionales y metástasis a distancia.
La supervivencia está entre el 0 y el 10%, y la media de vida tras el diagnóstico es de 2,6 a 6 meses.
Con respecto al tratamiento, es el único carcinoma derivado de células foliculares que no atrapa Iodo debido
a su gran indiferenciación, por lo que no va a ser eficiente tratarlo con iodo radiactivo.
1.5. Carcinoma medular o de células C.

células neuroendocrinas de la
Es un tumor maligno de la tiroides que muestra diferenciación de células C (células
cresta neural). El carcinoma medular de tiroides deriva de células C. Supone el 5-10% de los cánceres
tiroideos. La supervivencia es del 80%.
Tiene como alteración molecular RET; pero en lugar de presentar un reordenamiento, presenta una
mutación puntual de RET.
¿Cuál es la diferencia en la mutación de RET entre el carcinoma papilar y el
medular? En el papilar se produce un reordenamiento RET-PTC y en el
medular hay una mutación puntual de RET.
La imagen muestra la localización típica de la hiperplasia de células C y del
carcinoma medular en piezas de tiroidectomía profiláctica por carcinoma
medular hereditario: en la unión del 1/3 medio con el superior donde hay
más concentración de células C.
Estos tumores pueden ser esporádicos (75%, aparecen a partir de los 50) o ser de línea germinal mutada
(hereditarios, 25%, herencia autosómica dominante). Los hereditarios pueden aparecer como parte de
síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (juventud) o 2B (infancia),
infancia), o simplemente dando
carcinoma medular familiar (habitualmente a partir de los 50 años). Desde el punto de vista histológico, solo
se diferencian en que uno tiene la mutación RET en las células somáticas, mientras que en los casos
familiares, la mutación va a estar en la línea germinal. Del tipo de mutación dependerá la agresividad del
tumor y, de esta, el tratamiento: cuanto más agresivo sea, antes habrá que operar al paciente (incluso en los
primeros meses de vida) y viceversa.
En su citoplasma se encuentran los gránulos neuroendocrinos que contienen calcitonina,
calcitonina de manera que
este tumor será: citoqueratinas +, calcitonina +, TTF-1 positivo; pero tiroglobulina -..
En las formas familiares de carcinoma medular, suele haber asociación con hiperplasia de células C.
Además, en estos casos, la hiperplasia de células C es precursora del carcinoma medular.
med
Las metástasis pueden ser ganglionares (50%) y a distancia (15%).

Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología del aparato urinario 1

URINARIO.
GLOMERULOPATÍAS
Introducción: estructura
structura renal
Vamos a recordar algunos aspectos de la
estructura del riñón. Hay 2 zonas preferentes
donde se localizan los glomérulos,, pudiendo ser
s
subcorticales y yuxtamedulares,, lo cual va a ser
importante en muchas enfermedades.
Unas van a ser difusas, van a afectar a todos los
glomérulos pero otras no.
La mayoría ía de biopsias que se realizan se

obtienen con una aguja, que se introduce a
través de la región lumbar y va a atravesar la
cápsula renal. Entonces el muestreo va a ser
fundamentalmente en la parte cortical del riñón
y no va a llegar a los glomérulos yuxtamedulares.
yuxtamedulares
También existe la posibilidad de hacer una
biopsia abierta.
El glomérulo
érulo renal es un ovillo
vascular, una estructura bastante
complejaa si la miramos con un
aumento grande. Está incluida
dentro de la cápsula de Bowman
(unidad
nidad renal de filtración).
filtraci
El penacho vascular ocupa la mayor

parte del espacio. En tono naranja
tenemos los capilares fenestrados,
con una membrana basal muy
agujereada
ujereada para que pasen los
elementos de la sangre.
Existen unas células mesangiales,

cuyas características recuerdan a
macrófagos, pero tienen una misión
más allá de la propia estructural:
son importantes en la respuesta
inmune.
Rodeando todo esto existen unas células, que aquí están marcadas en azul: el epitelio visceral, conocido
como podocitos, células compactas, “células con pies”. De alguna manera van envolviendo de forma muy
particular todas estas estructuras, el magma de vasos sanguíneos y células mesangiales.
Todos los vasos se asientan sobre una membrana basal. Si atendemos a la topografía, la membrana basal va
a tener dos vertientes: una subendotelial y otra vertiente subepitelial que es la que se proyecta y contacta
con este epitelio visceral.
La microscopía electrónica reproduce fielmente la zona. Apreciamos el endotelio, la luz del capilar, la
membrana basal que aquí vemos mucho más grande. Vemos estas proyecciones, estos pequeños pies; son los
pedicelios de los podocitos del epitelio visceral que están apoyándose como de puntillas. Tenemos el espacio
urinario y las células mesangiales.
Imagen superior dcha.: Ahora vamos a ver mucho más grande la membrana basal, a mucho mayor aumento
Vemos zonas más densas y otras mucho más lúcidas. Identificamos claramente dos vertientes, una
subepitelial y otra subendotelial. Vemos como se apoyan los pedicelios en la membrana basal dejando
pequeños espacios; esas son las estructuras de filtración de los elementos que queremos eliminar de la
sangre.
En un conocimiento mucho más profundo, ya no solo

morfológico si no bioquímico, molecular, sabemos que
existen una serie de proteínas. Es como una pequeña
hendidura que está cubierta, tapada de alguna manera por
esta proteína que se conoce con el nombre de nefrina. Esta
nefrina funciona como guardián, permite pasar ciertas cosas
y otras no.
Etiopatogenia de las glomerulopatías

La nefrina está unida a una proteína de actina y a través de
esta estabiliza los filamentos de actina, que sabemos que
son proteína estructurales. Todo esto es importante a la hora
de conocer la etiopatogenia, aunque aún no se sabe bien
cómo esa nefrina permite pasar ciertas cosas y otras no.
Histología
El endotelio, apoyado sobre la membrana basal, está agujereado, es muy permeable, no tiene las
características de todos los epitelios; hay un tráfico de sustancias bastante importante.
¿Cómo se ve todo esto con microscopía? Podemos identificar el glomérulo y más o menos bien la cápsula de
Bowman, vemos en algunas zonas el espacio urinario, células endoteliales y células mesangiales (en el
centro, aunque se mezclan mucho).
El mesangio (no solo las células, también la matriz sobre la cual se apoyan) se tiñe con PAS (en la imagen
vemos algunas condensaciones). El PAS nos va a teñir también las membranas basales (la imagen no tiene el
aumento adecuado). También lo podemos ver con la técnica de plata (va a teñir las membranas basales,
unas líneas perfectamente marcadas, imagen inf. Dcha.).
MECANISMOS DE RESPUESTA GLOMERULAR

Vamos a ver qué sucede cuando hay un daño en esos tejidos.
Los glomérulos van a responder, como todo el organismo, de una manera más o menos estereotipada, con
unos mecanismos de respuesta limitados. Pueden ser muy variados por la diferente intensidad con la que se
produzcan pero van a responder con estos 3 mecanismos (4, contando esclerosis).
1. Hipercelularidad
Nos referimos con hipercelularidad al incremento de las células del glomérulo a expensas de diferentes
células, mesangiales o endoteliales. También puede haber un infiltrado inflamatorio, de diferentes tipos de
leucocitos.
Un detalle importante es que puede existir una proliferación del epitelio parietal que rellena los espacios de
Bowman (en mucha menor medida del epitelio visceral) bastante característico y que se conoce con el
nombre de semilunas. Se asocia a daño capilar. Ese daño capilar lleva consigo un incremento de
permeabilidad y van a pasar algunas proteínas, factores procoagulantes como la fibrina. Esa fibrina es la que
parece desencadenar la proliferación celular.
2. Engrosamiento de la membrana basal

El segundo gran grupo de alteraciones consiste en un engrosamiento de la membrana basal por la presencia
de depósitos de inmunocomplejos a un lado o a otro de la membrana basal (subendotelial o subepitelial) y
un incremento de la síntesis de proteínas componentes de la membrana basal. Se forman capas
adicionales de la membrana basal.
3. Hialinosis y esclerosis
Por último tenemos dos depósitos, hialinosis y esclerosis, que van juntas muchas veces y son difíciles de
diferenciar.
El primer caso, la hialinosis, es un material amorfo eosinófilo, que nos recuerda a la hialina, de color rosado,
que básicamente está constituido por proteínas plasmáticas, que se filtran anómalamente hacia el intersticio
y el mesangio y allí se van a depositar en respuesta al daño vascular.
La esclerosis es un poco diferente, es un depósito igualmente mesangial o incluso en los capilares, pero en
este caso de matriz colágena extracelular, colágeno IV básicamente.
En cualquier caso, van a tener como consecuencia fundamentalmente la obliteración de las luces de los
capilares.
SÍNDROME NEFRÍTICO
Ahora vamos a ver las glomerulopatías más importantes. Básicamente los dos grandes cuadros son los
denominados síndrome nefrítico y síndrome nefrótico, dos cosas completamente diferentes.
El síndrome nefrítico se caracteriza básicamente por la presencia de una insuficiencia renal asociada a
hematuria, microscópica o macroscópica (casi siempre macroscópica, van a ver su orina teñida de rojo).
Van a tener oliguria, lo que quiere decir que ese riñón no está filtrando adecuadamente y entonces hay una
reducción importante del volumen urinario. Se acompaña de hipertensión arterial, una consecuencia básica
de la alteración de la función renal: se retiene líquido, se retiene sodio y se produce una situación de
hipertensión arterial. Además, azotemia, que hace referencia al incremento de compuestos nitrogenados,
básicamente de urea y creatinina (que deberían eliminarse por la orina) que en los análisis son los que van a
marcar la función renal.
Hay proteinuria y edema no masivos. La proteinuria va asociada al edema porque perdemos principalmente
albúmina y desciende la presión osmótica del plasma, haciendo que el líquido salga de los vasos. Esto aquí
está presente pero no es la característica más importante, al contrario: la proteinuria y edema van a ser lo
que caracterizan el síndrome nefrótico.
ETIOPATOGENIA
¿Cuál es el sustrato morfológico del síndrome nefrítico? Normalmente es una situación de inflamación
aguda en el glomérulo. Vamos a ver dos ejemplos de glomerulopatías asociadas a síndrome nefrítico, dos
formas agudas. Se debe a cambios proliferativos e infiltración de leucocitos (son exudativas),
fundamentalmente polimorfonucleares neutrófilos. Según su gravedad puede haber semilunas o no. En las
formas graves las habrá (glomerulonefritis rápidamente progresiva), en las formas leves no las habrá
(glomerulonefritis aguda proliferativa).
1. Glomerulonefritis aguda proliferativa

Como indica su nombre, es un proceso agudo y proliferativo; vamos a ver la proliferación de células del
propio glomérulo. Esa proliferación se realiza a expensas de las células glomerulares y también por
presencia de polimorfonucleares neutrófilos.
Sabemos que son enfermedades asociadas a depósitos de inmunocomplejos. Estos pueden tener origen
exógeno o endógeno.
- Endógenos: lupus eritematoso (prácticamente produce todas las glomerulopatías que vamos a ver).
- Exógenos: post-infecciosa (post-estreptocócica). El estreptococo es el responsable de la mayoría de
los casos, por eso se conoce como post-estreptocócica. La otras causas, como otras bacterias
(Neumococo o Estafilococo), virus (hepatitis B y C, VIH) y parásitos, son menos frecuentes, no
alcanzan relevancia, pero todas ellas son capaces de producir una glomerulonefritis. La post-
estreptocócica afecta a niños (más infecciones estreptocócicas, sinusitis, amigdalitis, más raramente
en la piel (escarlatina)). Se conoce cuáles son las cepas que lo causan: estreptococo β-hemolítico del
grupo A (90% tipos 12, 4,1).
Exactamente cuál es el antígeno no es del todo conocido, hay dos que se postulan.
Glomerulonefritis post-estreptocócica
Aparece en niños de 6-10 años, de 1 a 4 semanas después de la infección estreptocócica (piel o faringe). La
etiología puede ser por cepas nefritógenas de estreptococo beta-hemolítico del grupo A, que supone un
90% (tipos 12, 4, 1) o por un antígeno responsable desconocido (10%).
CLÍNICA
Se presenta típicamente en un niño que de repente tiene una situación de malestar general, fiebre, náuseas,
oliguria y hematuria más o menos perceptible (generalmente macroscópica) tras padecer una faringitis.
Presenta proteinuria (< 1gr/24h), edema, HTA, somos capaces de identificar esos glóbulos rojos que se
depositan en la orina (cilindros hemáticos en orina). En algunos casos es asintomática (hematuria
microscópica).
PRONÓSTICO
La mayor parte de esos niños (95%) se van a recuperar, no así los adultos (sólo un 60%). En adultos es
mucho más rara, pero si algún adulto tiene una glomerulonefritis post-estreptocócica no tiene la misma
capacidad de recuperación que tienen los niños.
Un porcentaje muy pequeño, menos de un 1%, van a evolucionar a lo que vamos a ver a continuación, que
es la glomerulonefritis rápidamente progresiva. El resto (también muy pequeño) puede evolucionar
lentamente a una forma crónica y ese paciente pasará por una situación de insuficiencia renal.
HISTOPATOLOGÍA
¿Cómo se ven? Si tomamos una biopsia de estos pacientes vamos a ver fundamentalmente hipercelularidad
difusa. La hipercelularidad se debe a la proliferación de células endoteliales y mesangiales junto con la
presencia de células inflamatorias (PMNs y monocitos). Además, al ser un proceso inflamatorio agudo, las
células endoteliales están hinchadas (tumefacción endotelial). Esto hace que exista una obliteración del
riego, una obliteración de las luces vasculares, con lo cual a esos glomérulos no les llega sangre y no pueden
funcionar. Solo en los casos graves, en este pequeño porcentaje que evoluciona a glomerulonefritis
rápidamente progresiva, vamos a ver semilunas. Las semilunas en estos casos de glomerulonefritis post-
estreptocócica son la excepción.
La primera y la tercera imagen son patológicas mientras que la segunda es normal. No es difícil ver que el
segundo glomérulo tiene muchas más luces, es más permeable. El primer glomérulo tiene muchas más
células que el segundo además de presencia de células inflamatorias.
INMUNOFLUORESCENCIA Y MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA
Prácticamente en toda la patología renal vamos a ver no solamente la microscopía electrónica, sino también
la inmunofluorescencia.
La inmunofluorescencia directa (IFD) es una técnica bastante simple. Lo que hacemos es, sobre un corte en
congelación (no en parafina) incubar la muestra con diferentes anticuerpos (IgA, IgE, IgM, C3…) que están
marcados con fluorosteína, que es un cromógeno que brilla con luz fluorescente. No lo vemos con un
microscopio normal si no que la fuente de luz que tenemos es una luz fluorescente.
¿Qué vemos? Lógicamente si es una enfermedad causada por depósitos de inmunocomplejos, vamos a ser
capaces de buscar, generalmente en el mesangio aunque también en la membrana basal, depósitos de
inmunocomplejos. La cápsula de Bowman no se tiñe.
Podemos demostrar esos inmunocomplejos también con la microscopía electrónica. Vamos a ver los
inmunocomplejos en estas formaciones grises densas (ver flechas) que están en la vertiente subepitelial de
la membrana basal. Vemos también en otros sitios, pero lo más característico es eso.
Glomerulonefritis rápidamente progresiva

Es la otra enfermedad que se asocia normalmente al síndrome nefrítico. Realmente no es una enfermedad
única, probablemente es un síndrome que tiene diversas etiologías pero que todas desembocan en una
insuficiencia renal, una lesión glomerular grave.
Se caracteriza por una insuficiencia renal que progresa

muy rápidamente. Si no tratamos a ese paciente puede
fallecer por los acúmulo de compuestos nitrogenados,
que se vuelven tóxicos. Es importante el tratamiento.
Cuanto antes paremos la respuesta inflamatoria menos
daño sufrirá el riñón.
Son características desde el punto de vista morfológico las

semilunas (imagen). La etiopatogenia es de tipo
inmunológico: son enfermedades de fondo inmune.
Son pacientes que en poco tiempo, semanas o a lo sumo

meses, desarrollan una insuficiencia renal con edema,
HTA, oliguria, hematuria y proteinuria. En estas
ocasiones la enfermedad es tan grave que incluso llega a
hacer un síndrome nefrótico.
En consecuencia no es una enfermedad única, sino un conjunto de enfermedades que agrupamos en 3

variedades distintas: tipo I, II y III.
• Glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo I
Es la más rara, constituye el 20%. Se caracteriza porque los pacientes tienen anticuerpos que van dirigidos
contra la membrana basal del glomérulo (anticuerpos anti-MBG) y se forman depósitos lineales de IgG y C3
(inmunofluorescencia).
Hay una variante rara en la que esos anticuerpos reaccionan cruzadamente contra la membrana basal de los
alveolos. Entonces se produce no solo patología glomerular sino también un daño en los alvéolos,
generalmente asociado a hemoptisis. Eso se conoce como Síndrome de Goodpasture.
Sabemos que es el antígeno endógeno del colágeno IV ante el que reaccionan los anticuerpos, pero no
sabemos quién induce la formación de esos anticuerpos. El antígeno es una proteína normal, no anómala. En
un momento dado por la cantidad de tóxicos, fármacos, alguna infección… se producen anticuerpos que
tienen una reacción cruzada con esa proteína.
No se aprecia la lesión a ME porque este antígeno endógeno se distribuye difusamente, por lo que no se
forman los largos enrejados de Ag-Ac]
• Glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo II
Es una enfermedad, de nuevo mediada por la presencia de inmunocomplejos. Constituyen el 25%. Puede
ser una complicación de cualquier nefropatía secundaria por inmunocomplejos, incluyendo ese 1% de
glomerulonefritis post-estreptocócicas que van mal, LES sobre todo (está prácticamente en todas),
nefropatía IgA y púrpura de Shönlein-Henoch.
• Glomerulonefritis rápidamente progresiva tipo III

III (P
(Pauciinmune, no
depósitos)
La más frecuente. Se define por la falta de anticuerpos anti-Membrana

anti Basal. Casi todas son vasculitis: en
algunos casos son un componente de vasculitis sistémicas (Wegener o poliangeitis microcópica),
microc en muchos
ón y se denomina idiopática.
casos esta vasculitis se limita al riñón
Más del 90% de los pacientes con esta variante tipo III, tienen anticuerpos c-ANCA
ANCA o p-ANCA.
p
Clínicamente es un síndrome nefrítico típico grave y morfológicamente van a compartir bastantes cosas,
sobre todo las semilunas.
MORFOLOGÍA E HISTOPATOLOGÍA DE LA GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA
¿Cómo lo vemos? Si vemos un riñón grande, pálido, isquémico, incluso hasta con necrosis. Puede presentar
petequias.
En las biopsias vemos:
- Lo verdaderamente peculiar y lo que predomina en esta enfermedad

son las semilunas:: proliferación de células parietales
p con migración de
monocitos, neutrófilos o linfocitos en respuesta a la exudación de
proteínas plasmáticas,
áticas, incluyendo fibrina,
fibrina en los espacios de Bowman.
- Obliteraciones de las células del epitelio parietal, comprimen el espacio
de Bowman, no se puede formar la orina, el sujeto está en oliguria muy
rápidamente, y además comprimen el ovillo glomerular.
- En casos graves puede haber hasta necrosis, proliferación endotelial y
mesangial.
- Estas glomerulopatías son difusas, afectan a todos los glomérulos
prácticamente.
Primera imagen: estamos ante un tricrómico de Masson, vemos los cromas azulados en la matriz mesangial,
y una proliferación que recuerda a una semiluna y empuja el penacho glomerular hacia una esquina.
esquina
Segunda imagen: PAS. Tercera imagen:
imagen técnica de plata, hay una proliferación completa de esas células
parietales, y vemos teñido de negro la matriz mesangial porque está reducida.
Estas imágenes no nos permiten distinguir tipos. Si queremos ver si es de tipo I, II o III necesitamos
complementar el estudio con inmunofluorescencia y con microscopía electrónica.
Con inmunofluorescencia podemos ver:
- Tipo I: vamos a ver los anticuerpos depositados a lo largo de la membrana basal, bastante bien
alineados.
- Tipo II: la hemos visto ya es una post-infecciosa que a ser más grave pero veremos los mismos
depósitos subepiteliales o mesangiales. Respuesta mucho más intensa, más grave. Cambia la
morfología con microscopía óptica.
Lo que nos permite separar también la I y II es la microscopía electrónica. En la tipo I hay curvaturas en la
membrana basal, es una membrana basal plegada pero no se ven los depósitos. Sin embargo, las de tipo II se
caracterizan por los depósitos subepiteliales.
En la tipo III, ¿qué vemos? Nada ni con inmunofluorescencia ni con ME, es una vasculitis, no hay depósitos.
SÍNDROME NEFRÓTICO
Es el otro gran síndrome de patología glomerular y que se caracteriza en este caso básicamente por un daño
de la pared glomerular capilar, esa membrana basal que regula el flujo de compuestos.
Desde el punto de vista clínico se caracteriza fundamentalmente por:
- Proteinuria masiva (> 3,5 gr/día), que puede ser más o menos selectiva. ¿Qué quiere decir esto?
Que inicialmente van a filtrarse las proteínas de pequeño tamaño, fundamentalmente albúmina,
transferrina, que tienen un peso relativamente bajo. Pero en algunos pacientes el daño es tal que
pueden filtrarse otras proteínas de mayor tamaño. Cuanto menos selectiva sea la proteinuria más
daño va a producirse.
- Esto tiene como consecuencias una hipoalbuminemia (< 3 gm/dL) con una disminución de la presión
coloidooncótica generalizada y con edema generalizado que puede ser verdaderamente muy
importante.
- Hay hiperlipidemia porque hay una alteración en las lipoproteínas que transportan los lípidos, van a
sintetizarse en exceso. Estos pacientes van a tener hipercolesterolemia, con incremento de las
lipoproteínas de baja y alta densidad; y terminan por hacer una lipiduria.
Las causas son:
- Enfermedades sistémicas (LES, tóxicos, infecciones, diabetes, amiloidosis…) que producen daño
secundario crónico. Más característico en adultos.
- En algunos casos ese daño glomerular no tiene una causa
conocida (se debe a una lesión primaria en el riñón) y
son las que llamamos glomerulopatías primarias. Más
característico en niños.
En niños la más importante es la glomerulopatía de
cambios mínimos (que también la hay en adultos pero es
más raro). Las otras son más raras.
En adultos es al revés, la focal y segmentaria y la
membranosa son las más comunes, en un segundo plano
tenemos la membranoproliferativa.
Glomerulopatía membranosa
Es la forma más habitual de síndrome nefrótico en los adultos y que se caracteriza por un engrosamiento de
la membrana basal de los capilares glomerulares por depósitos de inmunocomplejos que son
marcadamente densos con microscopía electrónica, en la vertiente subepitelial de la membrana basal.
PATOGENIA
En cuanto a su patogenia, sabemos que:
- Es una enfermedad autoinmune, determinados pacientes van a generar anticuerpos, por causa
desconocida, contra un antígeno renal que se piensa que es la proteína del receptor de fosfolipasa
A2.
- Hay un perfil genético (HLA-DQAI), hay una cierta asociación con alguna seguridad.
- Acción directa de C5b-C9 (complejo de ataque a la membrana) sobre el podocito.
Existen dos formas de la enfermedad, la forma primaria o idiopática y la forma secundaria:
- En la mayor parte de los casos (60-85%) es idiopática (forma primaria).

- En algunos casos vamos a encontrar una causa (forma secundaria). Las causas pueden ser
diferentes, fundamentalmente:
o Fármacos: penicilamina, sales de oro que ya no se usan pero que se usaban como
antiinflamatorios, captopril… y ya no digamos la ingesta de AINES que hay en nuestra
sociedad, que pueden producir complicaciones serias.
o Una manifestación de tumores malignos subclínicos de pulmón, colon o melanoma,
todavía en ese momento no diagnosticados.
o Una manifestación de enfermedades autoinmunes (LES…)
o Infecciones (hepatitis B y C, sífilis).
CLÍNICA
La clínica es un síndrome nefrótico, prácticamente en todos los pacientes. En el síndrome nefrítico

predomina la hipertensión, la oliguria, hematuria,… y aquí predomina la proteinuria (en rango nefrótico en
el 85% de los casos) y el edema. Aparece hematuria y HTA leves en el 15 a 35% de los casos.
PRONÓSTICO
El pronóstico no es particularmente bueno. Los pacientes van a ser tratados con corticoides pero más de la
mitad de ellos van a desarrollar una proteinuria cortico-resistente (60%). Se van a tratar con
inmunosupresores y aun así un porcentaje de ellos van a progresar lentamente (en los 10 primeros años
solo el 10%) a insuficiencia renal, pueden necesitar trasplante. Muy raramente van a remitir
espontáneamente, solo aquellos casos leves y en mujeres.
Es útil el uso de anticuerpos contra PLA2 para monitorizar la enfermedad.

Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología Ap. Urinario II 1

URINARIO – II.
Glomerulopatía membranosa (continuación)
Es la forma más común de síndrome nefrótico en adultos. Estos
pacientes van a tener un acúmulo de depósitos electro-densos de
inmunocomplejos en la vertiente subepitelial de la membrana basal.
En la primera fase se ven los depósitos a lo largo de la membrana basal y

esta responde intentando englobarlos, así que emite unas proyecciones
para ello. Con el tiempo va a englobarlos por completo y en último
término veremos estos depósitos muy extensos englobados en la
membrana basal.
El aspecto histológico variará a lo largo de la enfermedad y

particularmente con la microscopia electrónica.
La característica que le da el nombre de membranosa, es un

engrosamiento bastante difuso de la pared de todos los capilares.
Imagen 1: tinción de plata donde se ve esa membrana basal fina
Imagen 2: la comparamos con el PAS que está al lado, fijaros como están enormemente engrosadas
(característica fundamental). Hay que verlo con aumentos grandes ya que es una patología restringida al
glomérulo. Este engrosamiento tiende a obstruir la luz de esos capilares por lo que el glomérulo esta
isquémico, así que va a tender a esclerosarse.
Imagen 3: con la plata también se ven las membranas basales engrosadas.
En algunos casos, en la última fase de la lesión, seremos capaces de ver unas pequeñas irregularidades (que
no somos capaces de ver en la tinción de plata) como pequeñas proyecciones llamadas espinas y que son
características de esta glomerulopatía (figura anterior). En casos extremos podremos ver depósitos
eosinófilos con microscopía óptica.
Microscopia electrónica. Imagen

izda.: fase más inicial, se ven las
formaciones que se interponen
entre Mb y podocitos (oscuros.
Dcha.: Las flechas señalan
formaciones que empiezan a
interponerse entre la membrana
basal y los poros.
La propia membrana basal (más clara) empieza a mandar proyecciones. En último término veremos
depósitos amorfos englobados en una membrana basal desestructurada (con contorno ondulado, en picos).
Aquí hay una serie de moléculas, como la nefrina, que funcionan como un filtro. Su alteración provoca la
pérdida de selección de las proteínas que pasan, por eso los pacientes tienen una proteinuria masiva como
característica de la enfermedad.
CLÍNICA
- Proteinuria no selectiva, se pierden globulinas y moléculas de albúmina más pequeñas.
- Hematuria e HTA leves (15-35%).
EVOLUCIÓN
- Proteinuria córtico-resistente: 60% 
- Progresión a insuficiencia renal: 40% (10% en 10 años)
- Casos leves y mujeres: resolución espontánea.
ETIOPATOGENIA
- Forma primaria (idiopática) 60-85% de los casos.
- Forma secundaria:
o Fármacos (penicilinamina, sales de oro, captopril, AINES)
o Tumores malignos subclínicos (pulmón, colon y melanoma)
o LES y otras enfermedades autoinmunes
o Infecciones (hepatitis B y C, sífilis)
Enfermedad de cambios mínimos (nefrosis lipoidea)

Es la causa más común de enfermedad nefrótica en los niños. Ocurre en la infancia por debajo de los 6 años.
Es extremadamente cortico-sensible, los niños van a solucionar su problema con un tratamiento corticoideo.
MORFOLOGÍA
La microscopia óptica va a ser estrictamente normal por lo que los cambios patológicos se observarán en la
microscopia electrónica en la que veremos un borramiento difuso de los pedicelos de los podocitos
(proyecciones aplanadas; retracción y tumefacción de los pedicelos) en las células del epitelio visceral del
glomérulo.
En algunos textos se habla de fusión de estos pedicelos, pero no es así, si no que la célula se aplana y se cae
sobre la membrana basal.
Hay una pérdida masiva de proteínas (albúminas + lipoproteínas), en cuadros muy floridos se ve reabsorción
de lipoproteínas en los túbulos y acumulación en las células tubulares, dándoles un aspecto de células claras
(Nefrosis lipoidea).
La célula ha pasado de estar

apoyada sobre sus pies a estar
totalmente plana.
PATOGENIA
Es un trastorno inmune en el que hay una síntesis de una citocina que es capaz de lesionar las células del
epitelio visceral de una forma bastante selectiva. No hay ningún tipo de depósito de tipo inmune, a
diferencia de las enfermedades ya vistas.
Nos basamos para decir que es una enfermedad inmune en que:
- Existe una asociación a infecciones respiratorias o a episodios de vacunación: por una pequeña
alteración de la inmunidad se va a producir una desviación de la inmunidad normal que va a atacar a
esos podocitos.
- Responde bien a un tratamiento inmunosupresor (corticoides)
- Se asocia a enfermedades en las que hay trastornos inmunes, como sujetos atópicos
- Esta incrementado en pacientes con linfoma de Hodgkin.
Sin embargo, la patogenia sigues sin estar del todo aclarada.

CLÍNICA
Los niños tienen una proteinuria masiva (>90%) y muy selectiva: van a perder albúmina ya que es la más
pequeña. Esta pérdida selectiva es indicativa de un daño moderado de la permeabilidad, no muy grave.
No se altera la función renal: no hay hematuria, ni oliguria, ni hipertensión... Responde excelentemente a

corticoides y los niños raramente se vuelven corticodependientes.
Es muy raro que aparezcan en adultos y si se da es secundaria a linfoma de Hodgkin y otras neoplasias
hematolinfoides. También responden a terapia esteroidea aunque de manera más lenta y con mayor
porcentaje de recidivas
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSFS)

Es focal porque no va a afectar a todos los glomérulos y segmentaria porque va a afectar a una parte del
glomérulo.
Produce un cuadro de síndrome nefrótico. Es más frecuente en adultos que en niños, siendo la segunda
causa de síndrome nefrótico en adultos.
TIPOS
- Idiopática: la mayor parte.

- Secundaria:
o Asociaciones a infección por VIH
o En casos en los que se ha perdido tejido renal (la respuesta compensadora produce algunas
alteraciones). Ej: sujetos que nacen con un único riñón.
o En algunas formas de IgA (fenómeno secundario a glomerulonefritis focal)
o Adicción a heroína
o Se han visto cuadros familiares (alteraciones genéticas) contra proteínas (nefrina, podocina
o α-actina4) que forman el diafragma de filtración entre los pedicelos.
PATOGENIA
Está muy relacionada con la nefropatía de cambios mínimos que se agrava y acaba siendo una
glomerulosclerosis focal/segmentaria. Seguramente también esté producida por una citoquina. La recidiva
de proteinuria en algunas personas con GSFS que reciben injertos renales, a veces ya a las 24 horas del
trasplante, apoya la idea de que la causa es un mediador circulante que daña los podocitos.
La única alteración morfológica principal va a estar de nuevo en las células epiteliales viscerales que van a
destruirse (perder su estructura). Existe una alteración en la permeabilidad de las proteínas en esas zonas,
que se filtrarán, serán atrapadas y van a producir los focos de hialinosis/esclerosis.
CLÍNICA
Es un de síndrome nefrótico con una proteinuria muy marcada, sin una respuesta tan marcada a los
corticoides. La proteinuria es tal que produce insuficiencia renal terminal (20% <2años; 50% <10 años), no
benigna como lo era la anterior.
Tiene una escasa tendencia a la remisión espontánea.

MORFOLOGÍA
Es focal: afecta inicialmente a los glomérulos yuxtamedulares. Al hacer una biopsia obtenemos una
representación mucho mejor de los corticales por lo que podremos tener una biopsia falsamente negativa
en el inicio de la enfermedad.
Se ve un depósito de un material amorfo, proteínas extracelulares, que se tiñe con el PAS/Tricrómico de

Masson. En las zonas esclerosadas habrá un colapso de las membranas basales, un aumento de la matriz
extracelular (depósito de tejido conectivo alrededor de las proteínas filtradas) y un depósito de proteínas a
lo largo de los capilares. Los otros glomérulos son normales.
Izq. (PAS): gran aumento masa de luces

capilares obliteradas, cicatrizadas con cúmulos
de material de la matriz que ha sustituido una
porción del glomérulo. Dcha.: Tricrómico.
Variante colapsante de la GSFS

Tiene mal pronóstico porque progresa más
rápidamente hacia el fallo renal. Se relaciona
con el VIH. Se caracteriza por:
- Retracción o colapso de todo el penacho glomerular, ya no es segmentaria.

- Proliferación de las células del epitelio visceral que colapsan el penacho glomerular
- Intenso daño tubular
No son semilunas porque son prolongaciones del epitelio visceral y afectan a todo el glomérulo (las
semilunas son del epitelio parietal y focales). También hay daño tubular, están dilatados, y cierto grado de
fibrosis intersticial (Daño túbulo-intersticial).
No se va a pedir un diagnóstico de una imagen como esta.
Inmunofluorescencia directa: hay depósitos de proteínas que se filtran en las zonas esclerosadas y con
hialinosis, fundamentalmente C3 e IGM.
ME: pérdida difusa de los pedicelos en áreas con y sin esclerosis. Además de que los pedicelos han
desaparecido y de que la célula del epitelio visceral se haya aplanado sobre la membrana basal, vemos que
ésta también se destruye, las células empiezan a desprenderse.
Glomerulonefritis membranoproliferativa o mesangio capilar

Es un grupo de enfermedades que tiene un patrón morfológico bastante similar de daño inmune y no de
enfermedad específica.
Gravedad variable:
- Grave: acompañada de hematuria y síndrome nefrítico

- Leve: simplemente se queda en una proteinuria y a veces (10-20% en niños y adultos jóvenes) cursa
con síndrome nefrótico.
CLÍNICA
Progresan lentamente, la mitad de los pacientes van a derivar a insuficiencia renal en 10 años. Presenta
pocas remisiones espontáneas. Responde bastante mal a corticoides y reaparece tras trasplante.
TIPOS
- Tipo I: primarias y secundarias

- Tipos II: solo primarias
Primaria tipo I: Se caracteriza por el depósito de
inmunocomplejos en el glomérulo que produce una activación
de las vías clásica y alternativa del complemento.
Desconocemos cuales son los estímulos antigénicos, aunque
apunta hacia virus (en este caso de la hepatitis C o B).
Secundaria tipo I: Asociada a LES, VHB o C, VIH, déficit de alfa-1-

antitripsina, linfomas, LLC.
Primaria tipo II: Cada vez se separa más, casi se considera una
enfermedad diferente. Se conoce como enfermedad de
depósitos densos. En ella se produce una activación selectiva de
la vía alternativa del complemento.
Hay un autoanticuerpo circulante que es el factor nefrítico C3,

cuya función es estabilizar la convertasa de C3 (cataliza el paso
de C3 a C3b) cuando se activa la vía alternativa del
complemento. La activación es, por tanto, más intensa y
persistente de lo que debería de ser fisiológicamente.
MORFOLOGÍA
Ambos tipos tienen una morfología muy similar con la microscopia óptica, aunque hay mayor variabilidad
morfológica en la tipo 2.
Imagen: glomérulos grandes

hipercelulares muy lobulados, con
proliferación mesangial y
endocapilar.
Existen células inflamatorias que indican el carácter de esta lesión.
El engrosamiento de la membrana basal es

característico. Si hacemos un PAS o plata
vemos que las membranas basales tiene
un doble contorno (imagen en vía de tren,
muy característica, la diferencia de la
postestreptocócica a pesar de su similitud
por la presencia de neutrófilos). Esto se
debe a la escisión de la MBG debida a la
inclusión dentro de la misma de procesos
del mesangio y células inflamatorias.
ME: a la izquierda tipo I, a la derecha tipo II.
- Tipo I: depósitos electro-densos

subendoteliales (oscuro). Se ven los pedicelos
en el otro lado.
- Tipo II: depósitos electro-densos en la
membrana basal.
En la tipo 1 son depósitos de aspecto granular, no

dibujan la membrana basal, se depositan en el
mesangio, aunque predomina C3 también hay una
activación de la vía clásica del complemento y
vemos C1q y C4
En la tipo 2 vamos a ver depósitos exclusivamente

de C3, con lazos mesangiales. La periferia es
característica.
Con ME e Inmunofluorescencia se diferencian bien, mientras que en la óptica hay que hilar muy fino.
*Las imágenes son para ilustrar (no van a pedir diferenciar un tipo 1 de un tipo 2)
Nefropatía IgA o enfermedad de Berger

Clasificada por el Robbins dentro de las glomerulopatías que provocan síndrome nefrítico.
Es la glomerulopatía primaria más común. Se necesita de la biopsia para su diagnóstico porque la

característica que la define es la presencia de depósitos masivos de IgA demostrados con la
inmunofluorescencia.
PATOGENIA
Estos pacientes tienen un fondo hereditario que altera la regulación inmunológica. Provoca que en
determinados momentos (ante infecciones, o algún tóxico de la dieta por ejemplo) haya un incremento de la
síntesis de IgA (inmunoglobulina presente en mucosas: digestiva, respiratoria).
La IgA sintetizada es anómala: tiene un patrón de glicosilación anormal que provoca que no se vayan a
destruir sino a depositar en el mesangio. Van a producir una respuesta inmunológica en esa localización
mediada por la activación de la vía alternativa del complemento.
También podemos pensar que esa respuesta es sistémica: los inmunocomplejos se filtran de la sangre al
mesangio y ahí se activa la vía alternativa del complemento. En cualquier caso hay un depósito de proteínas
IgA anómalas en el mesangio.
CLÍNICA
Es una enfermedad común que se presenta a cualquier edad pero con tendencia a aparecer en niños y
sujetos jóvenes.
Se presenta como una hematuria macroscópica tras un cuadro infeccioso.
Esta hematuria puede ser también microscópica (30%- 40%), por lo que el paciente tiene episodios repetidos
que no vamos a detectar, cuando encontramos a ese paciente puede tener ya un daño renal.
En ocasiones el cuadro es inusualmente grave y se produce un síndrome nefrítico agudo (5%- 10%).
Durante mucho tiempo se pensó que era una enfermedad benigna, pero tiene un perfil evolutivo muy
variable. Un 40% de los pacientes pueden desarrollar una insuficiencia renal crónica al cabo de 20 años.
Hay factores en la biopsia que nos indican que esta paciente está en situación de riesgo o de progresar:
• Sujetos de edad avanzada

• Pacientes con síndrome nefrítico: con dolor. Proteinuria intensa o HTA.
• Pacientes con glomerulosclerosis extensas
MORFOLOGÍA
La morfología es muy variable según la intensidad de la enfermedad, pueden tener microscopia óptica
normal, con ensanchamiento mesangial e inflamación segmentaria confinada a algunos glomérulos (GN
proliferativa focal), proliferación mesangial difusa (mesangioproliferativa), o con formación de semilunas.
En estos pacientes el depósito de IgA va a ser mayor que el de cualquier otro tipo de molécula, aunque
también hay C3, properdina y cantidades menores de IgG e IgM. También existen datos de activación de la
vía alternativa.

URINARIO – III
TUMORES RENALES Y DE LAS VÍAS URINARIAS

Son un grupo amplio de tumores. Nos centraremos en los más comunes.
TUMORES RENALES
• Benignos:
o Adenoma papilar renal
o Angiomiolipoma
o Oncocitoma
• Malignos: Son un grupo único con dos variedades (carcinoma de células renales y carcinoma
urotelial). Solo vamos a ver los tres más frecuentes (los tres primeros):
o Carcinoma de células renales:
Células claras
Papilar
Cromófobo
De túbulos colectores
Asociado a translocación XpI I
o Carcinoma urotelial.
1. ADENOMA PAPILAR.
Es una lesión bastante controvertida. Es
un hallazgo casual, que no produce
síntomas, con múltiples lesiones que
habían pasado inadvertidas y que son
generalmente pequeñas. Se suelen
diagnosticar a través de criterios
radiológicos.
Se ha debatido si son malignas o
benignas; puede ser que estos
hallazgos signifiquen la detección de un
tumor precoz que con el tiempo
hubiese evolucionado a carcinoma,
pero no está claro. Su potencial de
malignización es arbitrario.
MORFOLOGÍA
Son tumores pequeños (<0.5/3 cm) (se
consideraban que los tumores menores
de 0.5cm eran benignos, pero también existían opiniones en las cuales se consideraban como benignos los
inferiores a 3cm, como ya hemos dicho, todo muy arbitrario). Presentan arquitectura papilar, son idénticos a
los carcinomas papilares de células renales (histológicamente indiferenciables).
CITOGENÉTICA
Comparten ciertas alteraciones citogenéticas (trisomías en 7 y 17) con los carcinomas papilares de células
renales.
PRONÓSTICO
Se consideran como potencialmente malignos a la hora de controlar al paciente. No hay un criterio claro
que nos permita diferenciar entre tumores benignos y malignos.
2. ANGIOMIOLIPOMA.
Aparece frecuentemente asociado a un síndrome
(25-50% de los enfermos presentan el tumor): la
esclerosis tuberosa, caracterizada por lesiones
en el SNC y el riesgo de desarrollar tumores,
concretamente, el angiomiolipoma del que
hablamos. Fuera de este contexto es muy muy
raro.
Hay que conocerlo con esta asociación, ya que
puede tener una complicación y provocar una
hemorragia, y necesitar una cirugía de urgencia.
Como muchos tumores asociados a estos
síndromes, es fácil identificar un gen supresor
tumoral: TSC1 y TSC2, que pierden su función,
facilitando el desarrollo de este tumor benigno.
Como dice su propio nombre (angio-mio-lipoma), es una lesión constituida por proliferación vascular,
muscular y tejido adiposo.
Se observan muchos vasos, fibras musculares y adipocitos, por lo que no se sabe si es un tumor o un
hamartoma (crecimiento benigno -no canceroso- compuesto por una mezcla anormal de células y tejidos).
3. ONCOCITOMA.
Es un tumor relativamente común, benigno. Inicialmente se consideraba una variante de carcinoma de
células renales, (se encontraron algunos de estos tumores con metástasis pero ahora se sabe que eran malas
interpretaciones de otros tumores), pero hoy en día se habla de un tumor benigno. Los pacientes
diagnosticados de esto se pueden olvidar de esta lesión.
Su origen está en las células intercalares de los túbulos colectores. Dentro de estas células existen dos
grupos:
• Células principales: cuya función principal es la reabsorción de Na+ y la excreción de K+, con pocas
organelas.
• Células intercalares: cuya función principal es el control del equilibrio ácido-base (secreción de H+ y
reabsorción de HCO3-), con muchas organelas. Se considera que este tumor surge a partir de estas
células ya que son abundantes en organelas, especialmente mitocondrias, lo que le da un aspecto
histológico particular.
MORFOLOGÍA
Es una lesión bastante grande, puede ser muy
voluminoso, de hasta 20cm. Presenta un tono pardo-
rojizo particular. Que sea tan grande es otra evidencia
de que es benigno ya que un tumor maligno de éste
tamaño se habría diseminado por todo el cuerpo.
HISTOPATOLOGÍA
Las células tienen un citoplasma muy granular debido al
acúmulo de organelas, concretamente de mitocondrias.
Presentan una cicatriz central blanca con forma
estrellada en macroscopía, típica de este tumor
(imágenes).
Es un tumor bien delimitado. No tiene una arquitectura particular, presenta una forma difusa, con formación
de nódulos o agrupación de células.
Se intuye la presencia de un número elevado de

mitocondrias (ver imagen de ME) responsable de
este aspecto tan granular. Esta es la característica
principal de este tumor.
4. CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES.

Es un tumor relativamente frecuente, supone un 1-3% de los carcinomas viscerales. Afecta entre 3.000-
3.500 personas al año en España. Existen otros tumores renales malignos, pero este es el más numeroso.
Es el tumor más frecuente en el riñón del adulto (85%), más común en hombres y en la 6ª-7ª década de la
vida. En los niños el más frecuente es el nefroblastoma o tumor de Wilms.
Se origina a partir del epitelio de los túbulos renales, por lo que sería estrictamente un adenocarcinoma. Los
términos hipernefroma o nefroma no existen, solo se utilizan en ámbitos quirúrgicos.
Los factores de riesgo no están muy claros, pero se consideran el tabaco, la HTA, obesidad, tratamiento
estrogénico, exposición a asbestos o derivados del petróleo y materiales pesados; un porcentaje pequeño
tienen un componente claramente hereditario (4%).
Carcinoma renal hereditario

Los síndromes que se caracterizan por tener un carcinoma renal hereditario son:
• Von Hippel-Lindau: un porcentaje importante (50-65%) desarrollan carcinomas. Hay pérdida del gen
VHL.
• S. de leimomiomatosis hereditaria y cáncer renal. Tumores localizados probablemente en el útero,
aunque también pueden estar en otra localización.
• Carcinoma papilar hereditario. Alteraciones en el oncogén MET.
• S. de Birt-Hogg-Dubbé: lesiones cutáneas pequeñas, quistes pulmonares y diversos cánceres renales.
Todos ellos están asociados a mayor probabilidad de cáncer renal, pero todos juntos sólo suponen el 4%.
4.1. Carcinoma de células claras

Es la variante más común. Supone las ¾ partes de los carcinomas renales. Un porcentaje alto son
esporádicos (95%) y otros están asociados al síndrome de Von Hippel-Lindau (5%). Es maligno.
Presentan pérdida de material genético en el
cromosoma 3p (98%). Esto provoca que esté alterado
el gen del VHL (3p 25.3), que sintetiza una proteína
capaz de inhibir factores de crecimiento como el factor
de crecimiento I (similar a la insulina) (IGF-1) y el factor
1 inducible por hipoxia (HIF-1), que a su vez es un
potente estimulante de la PDGF, VEGF1 y TGF alfa y beta.
Por tanto, los pacientes que pierden este gen, pierden un
freno importante para el desarrollo de tumores. A pesar de
la presencia de esta mutación en este síndrome hereditario,
también está presente en la mayoría de los cánceres
esporádicos.
El VEGF1 puede explicar que estos tumores están
enormemente vascularizados.
Presentan un tamaño muy variado (desde masas pequeñas hasta tumores muy voluminosos), tienen a
localizarse en uno de los polos renales y no en el hilio. Pueden ser lesiones muy sólidas, enormemente
quísticas,... Pueden tener un aspecto muy variopinto con células de distintas formas, áreas de necrosis, de
hemorragia… es alto típico de este tipo de tumor, pero es una lesión única.
HISTOPATOLOGÍA
Son células con un citoplasma claro, debido a la acumulación de lípidos (lipidosis) que le da un aspecto
vacuolado, dándole nombre al tumor.
En algunos casos son extremadamente quísticos. Esto ha hecho pensar que algunos carcinomas de células
claras, prácticamente quísticos al 100%, puedan ser un tumor renal multiquístico de células claras. Se está
considerando que estos tumores se puedan separar del carcinoma de células claras, constituyendo una
posible entidad distinta menos agresiva.
4.2. Carcinoma papilar.

Es el segundo tipo de tumor más frecuente (supone un 10-15% de los carcinomas renales). Sobre todo es
frecuente en enfermedad quística asociada a diálisis, que acaba provocando una atrofia de los riñones. Es
un tumor originado en los TCD.
Se conocen bastante bien. La más importante es la trisomía del cromosoma 7, común en las formas
familiares y esporádicas, aunque en este último no es única, ya que también puede ser en el 16 y 17. En el
cromosoma 7 hay un proto-oncogén MET (Hepatocyte Growth Factor Receptor), receptor del factor de
crecimiento de hepatocitos, que estimula la proliferación de células epiteliales y endoteliales.
[NOTA] Ojo con los nombres de estos factores de crecimiento y de muchas de estas moléculas, pues se les
dan en el momento en el que se describen por primera vez, en un contexto determinado, pero no quiere decir
que sea el único caso en el que participen. Por ejemplo, el MET en este caso no tiene nada que ver con los
hepatocitos aunque ese sea su nombre.
Es diferente, tanto macro como microscópicamente, del
carcinoma de células claras. Macroscópicamente, la
diferencia más obvia es que en este caso hay lesiones
múltiples y en muchos casos bilaterales (vs. la lesión
única y unilateral del carcinoma de células claras).
HISTOPATOLOGÍA
Es una lesión papilar (papila: tejido conjuntivo rodeado de epitelio). Lo que vemos aquí es una papila
cortada transversalmente (1ª imagen) y longitudinalmente (2ª imagen). Estas papilas tienen una
particularidad muy característica de este tumor: en su interior, en el tejido conectivo, no presentan
fibroblastos, sino que en su lugar hay un gran número de macrófagos espumosos (células redondeadas
claras).
Podría ser una imagen de un adenoma renal, las diferencias son sutiles si es que existen. Realmente no hay
una clara diferencia morfológica de un pequeño carcinoma papilar y un adenoma renal. Por ese motivo es
importante el tamaño (<0.5/3cm). Estas lesiones no van a dar metástasis.
4.3. Carcinoma renal cromófobo.

Supone solo un 5% de los carcinomas renales. Su nombre hace referencia a la falta de tinción en las células,
que le da un aspecto claro.
Originado en las células intercalares de los túbulos colectores. Tiene un pronóstico relativamente bueno.
Es un tumor bien delimitado, en este caso hay también una cicatriz, que no es constante, recuerda al
oncocitoma (tanto macro como microscópicamente).
HISTOPATOLOGÍA
Es más clara que granular. Este aspecto de células claras no se debe a las mitocondrias, sino a presencia de
muchas vesículas del aparato de Golgi, que se ven con microscopía electrónica.
Hay tumores con características de ambos (tumores mixtos o híbridos), por lo que no está claro la separación
entre ambos (puede que haya una cierta conexión). Sin embargo, tendemos a separarlo porque el
cromófobo es maligno y el oncocitoma benigno.
Presentan núcleos irregulares, arrugados, se describen como “uva pasa arrugada”.
Se tiñen con algunas tinciones

para mucina, a diferencia del
oncocitoma.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Todos estos tumores tienen unas características clínicas más o menos comunes.
• Dolor costo-vertebral, más o menos irradiado; presencia de una masa palpable y hematuria. Esto se
ve en un porcentaje pequeño (10%), ya que estos signos están presentes en tumores muy
avanzados.
• Son silentes hasta alcanzar un tamaño considerable, aprox. de 10 cm. Cuando ya dan síntomas ya es
mala cosa.
• Hoy en día, los tumores se diagnostican muy rápido, ya que se encuentran de forma casual durante
la realización de otras exploraciones.
• Es habitual la presencia de síndromes paraneoplásicos con alteraciones hematológicas.
• Tienen tendencia a metastatizar antes de producir los síntomas locales (pulmones (50%), hueso
(33%) y en menor medida a ganglios linfáticos regionales, hígado, suprarrenales y cerebro).
• Si diagnosticamos cuando ya hay metástasis, el pronóstico es malo. Lo interesante es identificar el
tumor localizado en el riñón, ya que la supervivencia es buena (95%). A medida que se extienden,
las tasas de supervivencia descienden, aunque sea solo una infiltración local (en la grasa perirrenal)
(supervivencia de 60%). La supervivencia a los 5 años es del 70%.
No hay mucho más que hacer que la cirugía en estos tumores, casi no hay otra alternativa. Esto condiciona el
comportamiento. Si somos capaces de identificarlo y resecarlo cuando está limitado al riñón, el pronóstico
es aceptable.
5. CARCINOMA UROTELIAL DE LA PELVIS RENAL.

También se llama carcinoma transicional o células transicionales.
Se origina a partir del urotelio, el cual tapiza la vía urinaria desde la pelvis renal, pasando por uréteres, vejiga
y uretra. Lo más habitual es que afecte a la vejiga, y luego a la pelvis renal, pero puede surgir en cualquiera
de estas localizaciones.
Constituye un porcentaje pequeño de carcinomas renales localizados en la pelvis o hilio renal (5-10%).
Normalmente causan hematuria porque son superficiales pero rápidamente pueden crecer hacia la luz de la
pelvis pudiendo fragmentarse.
Tienen mal pronóstico, a pesar de que se pueden detectar relativamente pronto. La unión urotelial es muy
fina y por poco que infiltren ya tenemos tumores avanzados que afectan a la muscular o más allá. Son
múltiples: coexisten con tumores uroteliales en otras localizaciones, sobre todo en la vejiga (carcinoma
urotelial vesical). Esto agrava el pronóstico.
La presencia de un tumor en la pelvis renal nos debe hacer pensar que también está presente en otra
localización, esto es debido a que el urotelio se comporta como un órgano único, por lo que cualquier agente
que actúe sobre el urotelio afecta a todo y no solo a la pelvis (frecuente carcinoma “in situ” a distancia).
TUMORES VESICALES
El más común es el carcinoma urotelial (90%). Dentro de los epiteliales (95%) también hay los
escamosos/glandulares. Por otra parte también los hay mesenquimales (5%), como el leiomioma o sarcomas
(rabdomiosarcoma o leiomiosarcoma).
Incluso puede haber tumores secundarios, la vejiga puede verse afectada por la infiltración directa de
tumores desde el cuello y cuerpos uterinos, recto y próstata. Es decir, en la mayoría de los casos son
resultado del crecimiento de un tumor desde otros órganos, no como resultado de una metástasis que viaja
por vía hemática.
1. CARCINOMA UROTELIAL.
Es muy frecuente. Se localizan sobre todo en vejiga
pero también en otras localizaciones, no es raro
que sean múltiples.
Hay dos lesiones precursoras: la papilar y la plana.
Ninguna de ellas es invasiva pero van a dar lugar
con mayor o menor frecuencia al desarrollo de un
carcinoma invasivo.
Dentro de la papilar tenemos 4 tipos diferentes
(grados OMS/ISUP):
- Papiloma urotelial (benigno)
- Neoplasia urotelial de bajo potencial de
malignidad
- Carcinoma uroterial de bajo grado
- Carcinoma uroterial de alto grado
La frecuencia de los dos últimos es alta o muy alta.
EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA
Son tumores muy frecuentes, mucho más que los renales. Más comunes en varones (3:1), sobre todo entre
50-80 años. En España se producen de 15 a 18 mil casos/año.
El factor de riesgo fundamental es el tabaquismo (riesgo aumentado de 3 a 7 veces. Este hábito tóxico es
responsable de al menos la mitad de los cánceres vesicales (50-80%), la asociación es muy estrecha.
Existen otras exposiciones como la exposición industrial a aril-aminas (2-naftilamina, presente en pinturas y
disolventes). Esta no es una exposición particularmente agresiva, no la vamos a tener por el contacto casual
con estos productos, sino por exposición profesional durante muchos años (15-40 años) y muy intensa
(pierde valor frente al tabaco).
Es un tumor de zonas desarrolladas e industrializadas, excepto en determinados países en donde hay
parásitos como el Schistomsoma haematobium.
Otras causas son el consumo de analgésicos, la exposición a ciclofosfamida o la radiación vesical previa,
pero no son muy relevantes.
CITOGENÉTICA
Son dos lesiones distintas, no solo
morfológicamente, sino también
citogenéticamente.
Las lesiones papilares tienen diferentes
mutaciones, sobre todo FGFR3 y RAS y
pérdidas en el 9p, que sintetiza la p16
(controlador del ciclo).
Los carcinomas planos o papilares de alto
grado van a presentar alteraciones en p53 o
RB.
Cuando estas lesiones evolucionan alcanzan
otras mutaciones, que eran las que faltaban,
por lo que cuando infiltran, es el mismo tumor,
da igual de donde hayan venido. Los papilares
superficiales de bajo grado tienen menor
riesgo que los planos o papilares de alto grado.
1.1. Papiloma urotelial.

Es una lesión rara, se diagnostica muy pocas veces (<1% de tumores uroteliales). Presenta una estructura
pediculada revestida por urotelio normal.
El riesgo es prácticamente nulo, si recidiva (algo excepcional) lo hace como un papiloma, por lo que el riesgo
es de malignización es ínfimo.
El problema es que a veces en vez de haber un crecimiento exocítico, crece hacia dentro, y esta variante del
papiloma invertido es difícil de diagnosticar, puede parecer que está infiltrando. Son casi benignas al 100%.
1.2. Neoplasia urotelial de bajo potencial de malignidad

Se diagnostica muy pocas veces.
Es más compleja, macroscópicamente puede ser como un papiloma o un carcinoma papilar. El urotelio está
engrosado pero no hay atipia. Tiene más capas, más proliferación urotelial, más grueso y asimétrico, pero
las células son normales.
Raramente recidiva, y si lo hace es con la misma morfología, es excepcional la transformación a un tumor
invasivo.
1.3. Carcinoma urotelial papilar de bajo grado.

Es una lesión de arquitectura papilar de nuevo, pero en este caso con papilas irregulares. Está tapizado por
urotelio proliferado con células atípicas, pero no muy difusas (algunas grandes, algunas con mitosis en las
capas basales, otras con cierto grado de pleomorfismo, algunas más irregulares, otras con núcleos
hipercromáticos aislados, otras más pequeñas…). La atipia es incuestionable, pero focal.
Es un carcinoma que de momento no invade, puede recurrir y la tasa de infiltración es baja, de entre el 10-
20%. El pronóstico por lo tanto es bueno, hay que tener vigilancia relativa.
1.4. Carcinoma urotelial papilar de alto grado

Es un carcinoma en toda regla. Hay desorganización arquitectural, atipia, anaplasia, mitosis.
Estos tumores casi siempre van a infiltrar (80%). En la mitad de los casos no se diagnostican como
preinvasiva, sino que los vemos invadiendo (infiltración muscular 50%), con tasas de mortalidad nada
despreciables (25-30%).
HISTOPATOLOGÍA
Imagen izq.: Núcleos alejados del urotelio normal, presentan densidad aumentada, están amontonados.
Imagen dcha.: Hay una papila que parece que está proliferando, se ven papilas pequeñas encima.
Imagen izq.: núcleos grandes hipercromáticos. Imagen dcha.: tumores irregulares, arremolinados, con
mitosis, claramente de alto grado, pierden la arquitectura.
Imagen izq.: vejiga cortada con proliferación que tiende a ocupar la luz. Imagen medio: los tumores tienden a
extenderse, ocupan una buena parte de la cavidad de la vejiga. Imagen dcha.: Se observa el cuello del útero a
la derecha y la vejiga a la izquierda. Estas dos estructuras se han fusionado completamente. El tumor crece y
destruye los tejidos. En este caso se ha hecho una cirugía para resecar el tumor y no se pudo preservar el
útero.
El grosor del uréter (y de la pelvis renal) es fino, por lo que los tumores pasan a estadios avanzados
rápidamente.
1.5. Carcinoma “in situ”.

Se define como la presencia de células malignas en el seno de un urotelio plano. Son las lesiones planas no
invasivas, no exocíticas, no papilares.
Es una lesión displásica de alto grado (siempre es de alto grado, no hay grados diferentes).
MORFOLOGÍA
Macroscópicamente presenta una mucosa enrojecida, suele ser multifocal y generalmente está asociada
con el carcinoma urotelial. Es aislado pocas veces (1-5%), se suele diagnosticar por la invasión de otro
tumor. Si a estos pacientes se les deja evolucionar sin tratamiento, en un porcentaje como la mitad o ¾
partes produce una lesión. Si se trata in situ, el pronóstico es muy bueno.
Pueden ser identificables porque estas células pierden la cohesividad y se descaman en orina, por lo que
pueden ser detectadas en citología. Por la contra dejan el epitelio denudado, descamado. En biopsia a veces
resulta difícil de diagnosticar.
Imagen 1: mitosis y apoptosis, hay células atípicas en todo el espesor del urotelio. No hay papilas, es plana.
Imagen 2: células con núcleos grandes irregulares, pierden la polaridad, no ordenadas. Normalmente la capa
superficial debería ser aplanada, aquí esto se pierde.
Imagen 1: descamación de células, se sueltan con facilidad. Imagen 2: quedan pocas células en una muestra
de biopsia, dificultando el diagnóstico, aunque aumenta la citología de la orina.
La citología es importante y eficaz en tumores de alto grado o en el seguimiento de pacientes a los que se les
ha diagnosticado un carcinoma para ver cómo se va desarrollando. Es una forma no cruenta de seguimiento
que se puede realizar periódicamente (orina de por la mañana durante varios días).
Se ven grupos irregulares de células muy amontonadas que son las que corresponden al carcinoma.
Se utiliza como screening y como seguimiento.
1.6. Carcinoma urotelial invasivo.

En este momento ya no importa si proviene de una lesión papilar o plana, importa el grado y el estadio.
Hay una diferencia de lo que se llama invasión en histología y en urología. En histología se habla de invasión
cuando se rebasa la membrana basal y pasa al corium de debajo de la basal, al tejido conectivo y
subepitelial. Los urólogos se refieren a la infiltración de la muscular propia, el musculo detrusor, ya que esto
condiciona el pronóstico.
El TNM presenta algunas particularidades:
• Nivel de infiltración:
• Ta: Papilar no invasivo.
• Tis: CIS (in situ no invasivo).
• T1: lámina propia.
• T2: muscular propia.
• T3: extensión extravesical.
o a: microscópica.
o b: macroscópica.
• T4: estructuras adyacentes.
Recoge Ta y Tis, a pesar de no ser ninguno invasivo le damos T distintas.
Prefijos del TNM:
- p: patología. Si se añadimos la p es que se ha confirmado patológicamente.
- Y: iatrogénica, indica que es post-tratamiento.
El tumor tiende a extenderse, primero localmente (hacia vesículas seminales, uréteres, retroperitoneo,
próstata, útero…), luego ganglios linfáticos y finalmente metástasis que son más tardías.
2. OTROS TUMORES.
Son más raros en la vejiga.
2.1. Carcinomas escamosos.

Son raramente puros (excepto si están asociados a esquistosomiasis: enfermedad parasitaria producida por
gusanos platelmintos) y bastante invasivos, desde muy diferenciados hasta poco diferenciados.
2.2. Adenocarcinoma.
Son raros. Dan problemas porque las biopsias de estos tumores se obtienen por resección transuretral o por
tratamiento quirúrgico sin extirpar vejiga.
Si vemos un adenocarcinoma hay que comprobar que no sea un tumor procedente del tubo digestivo, ya
que son más comunes, sobre todo del colon. Pueden ser idénticos a los del colon, por lo que se debe hacer
no solo una interpretación morfológica, sino también radiológica, atender a la historia, etc. Pueden proceder
de metaplasias glandulares, frecuentes en cistitis, o de restos de uraco que quedan en la vejiga.
No es raro que en los carcinomas de alto grado haya zonas de estos dos tipos pero no condicionan al tumor,
de hecho le llamamos carcinomas uroteliales, no cambiamos el nombre aunque tengan estas zonas distintas.
Dr. Peñaranda Anatomía
a Patológica Especial Patología genital masculina 1

GENITAL MASCULINO – II
PATOLOGÍA PROSTÁTICA
La próstata es un órgano pequeño de aproximadamente 20 grs. Es una estructura que no tiene cápsula, lo
cual puede traer problemas a la hora de escanear, tratar sus tumores (cirugía complicada) y valorar sus
aspectos histológicos.
Presenta tres zonas muy bien diferenciadas pero que histológicamente no son tan fáciles de valorar, sobre
todo en las personas de avanzada edad, que son la gran mayoría (prácticamente
prácticamente no se hacen biopsias a
gente joven).
Estas tres zonas son:
- Zona transicional (rodea a la uretra proximal).
- Zona central o anterior (que
que rodea a todos los conductos).
- Zona periférica.
En la práctica nos va interesar separar
separa la zona periférica de la central. Esto se debe a que la patología
maligna (tumoral) va a estar en la zona periférica mientras que la benigna se encontrará en la zona central y
transicional, como las hiperplasias nodulares de próstata. Esto es importante a nivel topográfico, ya que al
formarse hiperplasias comprimirán la uretra y la mayoría darán síntomas, mientras que los carcinomas no
por originarse en la zona periférica.
La próstata va a tener una patología muy limitada: procesos inflamatorios, hiperplasias y,
fundamentalmente, un único tipo de carcinoma.
En la segunda imagen nos encontramos ante un corte

transversal de una próstata, donde vemos una zona periférica
(D) con una densidad glandular elevada y glándulas de pequeño tamaño. Vemos los conductos eyaculadores
y la uretra fusionándose con ellos. En la zona anterior (A), también periférica, vemos menor densidad
glandular. Esto tiene importancia porque los adenocarcinomas de próstata, tipo de tumor más habitual, se
ubicarán en la zona periférica-posterior
posterior y serán accesibles tanto al tacto rectal como a las biopsias
transrectales. La zona central (B) tiene menor densidad de glándulas pero son más grandes.
grandes Las glándulas de
estas dos zonas son distintas pero no tenemos que saber las diferencias, no vamos a ver muestras de la zona
transicional prácticamente.
En cuanto a las glándulas, se van a caracterizar por presentar siempre una doble capa de células: en la capa
más periférica las células mioepiteliales, sin apenas citoplasma, y en la capa interna las células glandulares,
con citoplasmas más grandes y núcleos basales, que son las que realmente fabrican el fluido prostático. En
los procesos malignos se pierde la capa basal y en los benignos prolifera. Las células basales se teñirán con
marcadores de células mioepiteliales como el CD63 y otras citoqueratinas de alto peso molecular. Un
antígeno como el PSA (específico para la próstata) va a marcar solo las células luminares y no las basales. Por
lo tanto, tenemos dos tipos celulares muy bien diferenciados.
1. PROSTATITIS.
Cuando se sospecha de una prostatitis no se biopsia ya que está muy contraindicado, se diagnostica
clínicamente. Sólo se realiza la biopsia si su presentación hace que se sospeche de un carcinoma, por lo que
la prostatitis va a ser un hallazgo incidental.
Las prostatitis se clasifican en bacterianas (crónicas o agudas), abacterianas crónicas y granulomatosas.
• aguda Son cuadros que tiene sintomatología muy llamativa. El paciente tiene
Prostatitis bacteriana aguda:
dolor al miccionar (disuria) y fiebre. Los gérmenes que las producen son los mismos que los de las
vías urinarias, como el E. Coli, bacilos Gram (-), enterococos y estafilococos. Su etiología puede
deberse a un reflujo uretro/vésico-prostático,
uretro/vésico a una diseminación linfohematógena o a un daño
postquirúrgico. Se diagnostica con analíticas y cultivos pero no se realiza biopsia
• Prostatitis crónica: Su evolución es insidiosa y no tiene un cuadro agudo, por lo tanto es difícil de
sospechar. Su clínica es variable: desde asintomática, hasta lumbalgia (síntoma extraprostático),
pubalgia, disuria...
− Prostatitis bacteriana crónica. Si tiene un fondo bacteriano se tratará como la aguda
(cultivo positivo), y los gérmenes serán los mismos (previamente
reviamente a esta enfermedad, el
paciente padece frecuentes infecciones de las vías urinarias). Veremos leucocitos en la
secreción prostática.
− Si el cultivo da negativo y no se puede demostrar que tenga un cuadro infeccioso, se

diagnosticará prostatitis crónica abacteriana y el paciente será tratado con
antiinflamatorios (no antecedentes de infecciones urinarias). Tampoco se realiza biopsia en
esta ocasión (de hecho si se biopsia, se distorsiona mucho la arquitectura
ectura de la próstata y se
podría hacer un falso diagnóstico de carcinoma).
• Prostatitis granulomatosa:: vamos a encontrarnos pequeños granulomas poco definidos con

relación a un conducto dilatado. Es muy común en sujetos de avanzada edad con un cuadro banal
de inflamación o hiperplasia que no da síntomas. Cuando estos conductos dilatados se rompen,
vierten el exudado y producen una reacción granulomatosa en la próstata. El mayor inconveniente
es la presencia de necrosis central en los granulomas, que pueden tener una causa tuberculosa,
pero no es nada frecuente.
Hay dos tipos de prostatitis granulomatosa según su etiología:
o Específica: La instilación de BCG (cepa atenuada de tuberculosis, utilizada en la prueba de la
tuberculina) dentro de la vejiga se usa para el tratamiento de un cáncer de vejiga superficial
y produce un cuadro histológico en la próstata que es indistinguible
istinguible de una tuberculosis.
Otra causa específica es la infección micótica oportunista en inmunodeprimidos.
o Inespecífica: reacción a secreción prostática por rotura de conductos y acinos. Es lo común.
Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología genital masculina 4
2. HIPERPLASIA NODULAR.
Es la más común de las patologías de la próstata. Es el término clínico y hace referencia al concepto
macroscópico nodular. Tiene una localización periuretral de forma que comprime la luz. Cursa con síntomas
moderados o graves en el 30% de los sujetos mayores de 50 años.
La incidencia si atendemos a criterios morfológicos es enorme:
- Varones 40 años > El 20% padece hiperplasia nodular.
De todas formas, no siempre se traduce en un aumento de tamaño (50%) y el aumento de tamaño, de
haberlo, tampoco da siempre manifestaciones obvias (50%).
[IMPORTANTE] No se trata de una lesión precursora de neoplasia. Esta patología no tiene nada que ver con
el desarrollo de un cáncer pero tampoco protege. El paciente que lo tiene debe ser vigilado igual que
cualquier otro sujeto.
ETIOPATOGENIA
Es un proceso hormonodependiente, ya que el metabolismo y evolución de la próstata dependen de la
activación por estrógenos. A pesar de que la denominamos hiperplasia no existen datos claros de
proliferación del componente celular epitelial, sino que se cree que consiste en una disminución de la
apoptosis inducida por andrógenos.
La célula estromal tiene un gran papel. La testosterona actúa sobre las células epiteliales pero también
actúa sobre estas células estromales. Las células estromales tienen un enzima, la 5-alfa-reductasa, que es
capaz de convertir a la testosterona en un metabolito mucho más activo: la DHT (dihidrotestosterona), que
va a tener una importancia muy grande en
el desarrollo de este tipo de lesiones.
La DHT activa las células epiteliales y las
estromales para que aumenten los factores
de trascripción, lo que hace que segreguen
factores de crecimiento (FGF y TGF-beta)
que actuarán sobre ambas células. Esto
provoca un aumento de la proliferación de
células estromales y una disminución de la
apoptosis de las células epiteliales.
También la piel y el hígado contribuirán a
romper la testosterona en DHT (por acción
de la 5-alfa-reductasa tipo I) pero de una
manera más superficial.
CLÍNICA
La hiperplasia celular puede llevar al incremento del volumen del órgano, aumentando la intensidad de los
síntomas, que también se pueden ver magnificados por la contracción del músculo liso, que se ve alterada
por la modificación del balance hormonal.
Los pacientes comienzan a tener síntomas derivados de la mayor resistencia al flujo urinario:
- Hipertrofia y distensión vesicales.
- Aumenta el riesgo de infección de orina por reservorio de orina residual.
- Poliaquiuria, disuria, nicturia, dificultad en el inicio y final de micción.
- Retención urinaria y retención urinaria aguda en algunos pacientes.
TRATAMIENTO
Inicialmente controlaremos la ingesta de líquidos sobre todo por la noche y las medidas de higiene.
Intentaremos que intenten orinar a horas determinadas para evitar la acumulación de orina.
El tratamiento médico se basa en inhibidores de la 5-alfa-reductasa y también en el uso de alfa-
bloqueantes (inhibidores de receptores alfa1-adrenérgicos) para que esas células tengan menor capacidad
de contraerse y que se frene el incremento de la hiperplasia. Tiene un límite tras el cual el paciente ya no
responde.
Si el paciente es refractario al tratamiento se plantea la cirugía:
• Adenomectomía retropúbica: cirugía abierta en la que se libera el lóbulo transicional (el que
más crece).
• RTU o resección transuretral: se introduce el instrumental por la uretra y se reseca la
próstata.
• Vaporización por láser: es una técnica más moderna, aun no instaurada en todos los
hospitales.
Cuando se opera no se hace una prostatectomía radical, sino que quitamos el lóbulo transicional, que es el
causante del aumento de volumen de la próstata. Cuando se interviene se hace una biopsia para descartar
que haya un cáncer en la zona periférica.
Se trata de próstatas enormes (60-100
100 gr., lo normal son 20 gr.) con aspecto nodular (lo cual le da nombre a
la hiperplasia nodular).Ha aumentado de volumen a expensas del lóbulo transicional.
transicio Algunos lo llaman
adenoma pero eso no es correcto, es una hiperplasia.
HISTOPATOLOGÍA
Comparamos en imágenes del mismo corte de una próstata normal y de otra con hiperplasia: lóbulos bien
definidos. Con esta pieza podemos apreciar el aspecto nodular.
Sus características principales son:

• Carácter nodular: no se ve en biopsia, aunque con esta pieza grande podemos apreciarlo.
• Inicialmente es una proliferación más fibromuscular pero después vemos pasa a ser fibroepiteial
(disminución de la apoptosis).
apoptosis
• Proliferación glandular sólida y quística. Las glándulas son grandes, en contraposición al pequeño
tamaño de las tumorales, y dilatadas. Presentan en ocasiones aspecto fruncido.
• inflamación donde pueden aparecer pequeños granulomas.
Grados variables de inflamación,
• escamosa a veces también en los focos inflamatorios. Es un proceso
Focos de metaplasia escamosa,
hiperplásico bastante bien definido y que no supone un problema diagnóstico.
• La presencia de la doble capa epitelial en las células basales es un dato crítico, siempre está
conservada en la hiperplasia.
plasia.
Vemos glándulas muy dilatadas

(imágenes superiores). En la inf. Izq.
hay unos pliegues en forma de
papilas, lo cual es muy común por
el aumento de las células
epiteliales, que hace que se
proyecten sobre la luz. La imagen
inf. Dcha. está teñida con un
anticuerpo específico de las células
basales y nos permite confirmar
que es una lesión benigna.
Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología genital masculina 7
3. CARCINOMA DE PRÓSTATA.
INCIDENCIA
Es un tumor enormemente frecuente. Nos da unos datos que no quiere que recordemos, solo nos sirven para
hacernos una idea de su frecuencia:
- Datos mundiales del 2008.
o Es el segundo tumor de mayor frecuencia (900.000 casos/año).
o 258.000 muertes anuales (no es porque sea particularmente agresivo sino por su incidencia).
o 7º tumor como causa de muerte.
- En España.
o Tumor más frecuente en varones.
o 25.000 casos anuales (2% tumores en varones): 57-8/100.000 habitantes.
o 6.000 muertes anuales (2,8% mortalidad por cáncer en varones), tras carcinoma de pulmón
y colorrectal: 15-20/100.000 habitantes.
Tiene una gran frecuencia y una gran prevalencia, lo cual hace que tenga una mortalidad elevada a pesar de
no ser particularmente agresivo.
ETIOPATOGENIA
Hay una mayor frecuencia en sujetos de raza negra y menor en asiáticos; los caucásicos están en el medio.
Esto se debe a un factor genético claro pero el cual no es determinante, ya que la mayor influencia está en el
ambiente.
Los factores genéticos influyen en la etiología de forma que un familiar afectado de primer grado implica un
riesgo de x2, dos familiares de 1º grado afectados suponen un riesgo de x5. Pero esto no es sumamente
importante ya que los casos debidos a factores genéticos familiares se estiman entre un 5-10%.
Sabemos que es un tumor andrógeno-dependiente. Existen muchas publicaciones acerca de este tumor y se
habla de muchos factores que pueden influir en él, aunque no todas están debidamente documentadas. Por
ejemplo, se dice que la dieta rica en grasas puede influir en el desarrollo del carcinoma. También se dice que
la soja tiene un factor protector, al igual que el consumo de selenio o los licopenos (dan coloración al
tomate). Estos últimos factores no está claro que influyan de manera directa.
Existe un polimorfismo muy grande en los receptores de andrógenos (RA, cromosoma X). Cuanto más corta
es la cadena de CAG (glutamina) más sensibilidad tienen los receptores a los andrógenos. Esto explica la
variabilidad racial, ya que los humanos de raza negra tienen estas cadenas más cortas.
Por otro lado, al ser un tumor hormonodependiente, es importante la utilidad del bloqueo hormonal.
Antiguamente se hacía con la castración y, a día de hoy, se hace químicamente con análogos bloqueantes de
las hormonas liberadoras de andrógenos. La alternativa a esto, una prostatectomía radical, no es una
opción viable (da mal resultado), por eso la clave está en controlarlo.
Aquellos sujetos que tienen una mutación en el BRCA2 tienen un riesgo mayor de x20. Es un gen muy raro
en varones.
La herencia está en muchos loci, de forma que hay determinadas variaciones que confieren pequeños
incrementos de riesgo. Un ejemplo es el 8q24 que se encuentra próximo a genes implicados en la inmunidad
congénita y que puede asociar un carcinoma a sucesivas prostatitis crónicas previas, pero esto no deja de ser
una hipótesis.
ALTERACIONES GENÉTICAS
Hoy por hoy no tiene mucha relevancia porque no sirven ni para diagnóstico ni como diana terapéutica.Son
de más a menos frecuentes:
• En un porcentaje de los tumores (30-50%) existe una fusión génica entre un gen promotor
TMPRSS2 (receptor transmembrana regulado por andrógenos) y unos factores de transcripción de
la familia ETS (ETV1, ETVS, ETV4 y ERG). Es la alteración genética más característica
cara del carcinoma
de próstata.
Se asociaba este subgrupo de carcinomas con una mayor capacidad de invasión de células
epiteliales, pero no está claro hoy en día. También se pretende usar esto para la detección precoz de
cáncer de próstata viendo si hay indicios de fusión génica, pero esto aún está en desarrollo.
• Hipermetilación de diversos genes, como GSTPI (11q13), una enzima de detoxificación molecular
que colabora en la eliminación de radicales libres mediada por glutatión. Está inactivado por
hipermetilación en el 70% de los carcinomas de próstata.
• Otros: pérdida de E-cadherina
cadherina o sobreexpresión de AMACR (coenzima A de la racemasa, que ha
generado una herramienta inmunohistoquímica, como veremos).
BIOPSIA
La próstata es accesible a través del recto mediante el tacto y se puede explorar de esta manera (imagen
izquierda). También podemos emplear una sonda de ecografía.
Cuando tenemos una sospecha de cáncer de próstata procedemos a la realización de una biopsia
(procedimiento muy común a día de hoy). Se introduce una sonda con una aguja y se hace un muestreo de:
la zona superior, la base, la zona media y el ápex prostático de ambos lóbulos. Estas pequeñas muestras, de
aproximadamente 1-1,5 cm de longitud y 1-1,5 mm de grosor, son las que se van a valorar histológicamente.
Macroscópicamente el carcinoma no se ve con claridad. Se ven zonas algo diferentes al tejido sano, más
blancas, irregulares y sólidas, en las zonas periféricas posteriores y anteriores. Este tumor suele ser
multifocal cuando lo diagnosticamos.
Es difícil determinar dónde está el tumor porque macroscópicamente es similar a una próstata normal, sobre
todo en individuos de avanzada edad en los que ya son habituales los cambios debidos a la hiperplasia.
CLAVES DIAGNÓSTICAS
Para decidir que es un tumor y no hiperplasia nos basamos en una serie de características:
• Las glándulas suelen ser más pequeñas e infiltrativas que las de la próstata hiperplásica. Aun así,
conserva una gran densidad glandular.
• Hay una mayor densidad celular.
• El epitelio es diferente ya que no tiene ramificaciones.
• Hay una única capa de células epiteliales. Se pierden las células basales [IMPORTANTE].
• No es un tumor particularmente atípico (atipia discreta) o pleomórfico, ni hay gran actividad
proliferativa. Las mitosis son raras. Es un tumor de bajo grado y su morfología se corresponde con
su comportamiento frecuentemente indolente.
Las zonas tumorales (rodeadas por puntos) se ven más

densas.
Imágenes de biopsia: la Izq. es

un caso típico, que podemos ver
a mayor aumento en la Dcha.
Comparamos glándulas grandes
y dilatadas frente a glándulas
muy proliferadas de pequeño
tamaño. La densidad celular es
muy grande, apenas hay
estroma. Son imágenes muy
características.
A: adenocarcinoma de próstata que muestra glándulas pequeñas apiñadas entre otras glándulas benignas,
más grandes. B: A mayor aumento se ven varias glándulas malignas pequeñas con núcleos aumentados de
tamaño, nucléolos prominentes y citoplasma
itoplasma oscuro, en comparación con una glándula benigna más grande
(parte superior)
Si tenemos dudas podemos

hacer un estudio IHQ con
citoqueratinas (tiñen las
células basales). En la imagen
izquierda vemos que las
glándulas están conservadas
mientras que en la derecha
solo una parte lo está
(glándulas tumorales).
En las siguientes añadimos la
racemasa (AMACR), que está
sobreexpresada en muchas
neoplasias de próstata. Por
tanto, todo lo que se tiña de
rojo será signo de malignidad.
Vemos glándulas normales con
capa de células basales vs.
otras que ya no las tienen y se
tiñen de rojo. Esto sirve como
herramienta diagnóstica.
GRADOS DE GLEASON
No tenemos que saber la morfología a la que corresponde cada grado pero si saber interpretar el sistema de
gradación.
Gleason fue un patólogo que trabajó en un hospital de veteranos de las fuerzas armadas. Debido a esto se
encontró ante muchas próstatas y desarrolló un sistema de gradación del cáncer de próstata que se sigue
usando hoy en día pero con alguna variación.
Gleason describió cinco patrones:
1. Glándulas pequeñas muy regulares, perfectamente delimitadas.
2. El límite y tamaño glandular comienzan a variar. Cierto carácter
infiltrativo.
3. Las glándulas son raras. Aspecto
specto es enormemente infiltrativo.
4. Empiezan a perderse las luces glandulares. El patrón infiltrativo es
muy obvio. Empezamos a ver cordones sólidos.
5. Los casos más indiferenciados. Apenas se forman glándulas y el
carácter infiltrativo es muy marcado.
El grado de Gleason consiste en la suma del patrón primario (el más
abundante) y el secundario de la pieza.
pieza Ejemplo: adenocarcinoma grado 7
de Gleason es un adenocarcinoma en el que predomina el grado 3 y el 4.
Puede tomar valores entre 2 y 10.
El problema de esta técnica es que puede haber más de dos patrones en un individuo. Se decía que en caso
de haber patrón terciario, no se debía indicar a no ser que fuera grado 5 ya que la presencia de este patrón
indiferenciado en la lesión empeoraba el pronóstico (se consideraba realmente un carcinoma). Por ejemplo
si un tumor es grado 6 (3+3) y presenta un patrón terciario 2, no se indicaría. Si por el contrario este tumor 6
presenta una zona con patrón terciario 5 si que de debería tener en cuenta.
En los últimos años las cosas han cambiado. Se demostró que los niveles 1 y 2 no son realmente carcinomas.
Probablemente el carcinoma comienza en el grado o patrón 3, por lo tanto nunca tendremos un carcinoma
que no sea, al menos, 3+3 (por ello hoy en día no se diagnostica un carcinoma de Gleason de 4 o menos). En
biopsias siempre veremos como mínimo un Gleason de 3+3 (grado 6).
Esto suponía un inconveniente a la hora de notificar a los pacientes la gradación de su tumor, ya que al
decirles que tenían un 6/10 causaba gran preocupación aunque se les explicase que era el carcinoma de
grado más bajo. Se solucionó con los agrupamientos de Gleason: sumatorio del patrón primario y
secundario, siendo el primer número el patrón predominante (las sumas no son conmutativas).
• Grado 1: 3+3
• Grado 2: 3+4
• Grado 3: 4+3 (ojo, la suma no es conmutativa, no es lo mismo tener predominantemente un grado 3
que un 4).
• Grado 4: 4+4
• Grado 5: 4+5 o 5+4
EXTENSIÓN
• Local: hacia tejidos blandos periprostáticos, vesículas

seminales y base de la vejiga.
• Regional: ganglios linfáticos obturadores y para-aórticos.
• Hematógena: da característicamente metástasis
osteoblásticas en el esqueleto axial (al igual que la mama),
en columna lumbar, fémur proximal, pelvis, columna torácica
y costillas.
NEOPLASIA PROSTÁTICA INTRAEPITELIAL: ¿LESIÓN PRECURSORA?
¿Existen lesiones precursoras del carcinoma de próstata? La neoplasia prostática intraepitelial puede ser
precursora de un carcinoma de próstata, pero no está claro. No se considera carcinoma in situ (a pesar de
serlo desde todos los puntos de vista) porque no tenemos la certeza de que esa lesión evolucione hacia un
carcinoma infiltrante, entre otras cosas porque la próstata no es un órgano particularmente accesible.
Sin embargo sí hay datos que apoyan
que ésta sea una lesión precursora:
• PIN en el 80% de los
carcinomas.
• Predomina en la zona
periférica.
• Más frecuente en la próstata
con cáncer.
• Más frecuente en las zonas
próximas al cáncer.
• Las alteraciones citogenéticas
son muy similares a las del
carcinoma.
En la 2ª imagen vemos en el centro un pequeño carcinoma.
DIAGNÓSTICO
Vemos estos tumores de forma casual en RTU (resección transuretral) o por elevación
elevaci de la PSA (Antígeno
Prostático Específico, buen marcador específico del órgano pero no del cáncer). El PSA se produce en el
epitelio de la próstata y normalmente es segregado en el semen. Se trata de una serina proteasa cuya
función es escindir y licuar el coágulo
gulo seminal que se forma después de la eyaculación.
ón.
Hace años hubo campañas en las que se medía la PSA a todos los varones mayores de 50 años; si era alta, se
repetía y valoraba la realización de una biopsia. Esto produjo un aumento del número de biopsias (técnica
agresiva y con riesgo de sepsis por utilizar la vía transrectal) que no redujo la mortalidad,
mortali demostrando que
el PSA no es un buen marcador. El nivel normal de la PSA < 4 ng/mL, a veces puede aparecer también en
pacientes con cáncer (en aproximadamente el 20-40% de ellos) y, a la vez, la PSA puede estar elevada en
pacientes sin carcinoma prostático
ático por muchas causas (otra patología prostática como prostatitis o
hiperplasia nodular, eyaculación reciente, infartos, manipulación prostática en la exploración…).
exploración…)
Sin embargo, los valores de la PSA sí que son útiles para seguir la evolución de los pacientes tras el
tratamiento.
VALORACIÓN DE PSA
En los últimos años se han introducido modificaciones en la valoración de la PSA para intentar discernir a
qué pacientes debemos dirigirnos. Robbins, pág. 667:
Considerando estos problemas, se han propuesto varias mejoras en el cálculo e interpretación del PSA
que pretenden aumentar la especificidad y la sensibilidad de la prueba. Uno de esos procedimientos es
corregir el PSA en función del tamaño calculado de la próstata, para tener en cuenta los aumentos de las
concentraciones del PSA que se asocien a un incremento de tamaño de la próstata (p. ej., en pacientes
con una HBP).
Otro procedimiento sería utilizar una escala móvil que considere el aumento de las cifras del PSA que se
produce con la edad.
Un tercer método guarda relación con las

variaciones de la concentración del PSA en las
mediciones seriadas a lo largo del tiempo. Los
pacientes con cáncer de próstata presentan un
aumento más rápido del PSA en comparación
con los que no tienen cáncer. Un incremento
importante del PSA sérico, incluso dentro del
intervalo «normal», debería motivar el estudio
diagnóstico.
Por último, el PSA sérico está ligado,

principalmente, a las proteínas plasmáticas,
pero también comprende una fracción libre
menor. El porcentaje de PSA libre (relación
entre el PSA libre y el PSA total) es menor en
hombres con cáncer de próstata que en los que
tienen enfermedades prostáticas benignas.
TRATAMIENTO
Según el estado del tumor recurriremos a un tipo u otro de tratamiento.

En un tumor localizado, lo trataremos con cirugía y radioterapia (externa o braquiterapia).
braquiterapia También
podemos recurrir a un tratamiento hormonal (agonistas sintéticos de LHRH).
Si su estado es avanzado procederemos a radioterapia externa o a tratamiento hormonal.
hormonal
En algunos casos seleccionados se le va a proponer al paciente esperar: ver cómo varía la PSA y después
decidir, ya que suelen ser pacientes de bastante edad y la prostatectomía radical es muy agresiva. Como no
es un tumor particularmente agresivo,
agresiv su supervivencia a los 15 años es mayor del 90%.

Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Tracto Genital Femenino 1
TEMA 10.PATOLOGÍA DEL TRACTO

GENITAL FEMENINO.
PATOLOGÍA CERVICAL. INFECCIONES DEL TRACTO GENITAL
INFERIOR
Vamos a comenzar con el tracto genital inferior. Nos vamos a centrar primeramente en la patología del
cuello del útero (o cérvix), y vamos a hablar un poco de la patología de la vulva y de la vagina.
La actividad asistencial de los patólogos, en un 80% va a estar dedicado a lo que es cáncer, pero dentro de la
patología también debemos conocer otras lesiones no neoplásicas. Comenzaremos con las infecciones del
tracto genital femenino inferior.
La patología inflamatoria del tracto femenino inferior es extremadamente frecuente y se denomina

cervicovaginitis. Se agrupan bajo este término porque el cuello del útero protruye en la vagina y una
infección de la vagina o del cuello va a estar extendida a la otra estructura. La cervicovaginitis es un proceso
inflamatorio que puede cursar de forma sintomática o asintomática. Los síntomas más habituales son el
prurito y la leucorrea (secreción anormal aumentada, de color blanquecina y maloliente).
Las causas más habituales que producen cervicovaginitis en el tracto genital femenino inferior son:
• Hongos (generalmente cándidas).
• Trichomonas
• Infecciones por virus, como puede ser el virus Herpes o el HPV.
• Gonorrea y clamidias (algunas de ellas pueden ser incluso causa de infertilidad).
• Micoplasmas (algunas pueden producir un aborto espontaneo).
¿Cómo se diagnostican las infecciones del tracto genital femenino inferior?
Se utiliza el test de Papanicolaou. Esta prueba (toma citológica) está dirigida al diagnóstico precoz del cáncer
de cuello de útero, para identificar lesiones preneoplásicas pero también nos puede servir para identificar
distintos gérmenes (como las Cándidas o Tricomonas); los virus no se ven en el estudio microscópico pero sí
que se puede ver el efecto citopático que producen en las células.
Hay algunas infecciones que no se pueden identificar mediante el test de Papanicolaou, como Gonorrea,
Clamidias, Micoplasmas, en este caso puede estar indicado realizar cultivos.
Enfermedad inflamatoria pélvica

Otro proceso inflamatorio de este tracto es la enfermedad inflamatoria pélvica, que se caracteriza por: dolor
pélvico, fiebre y exudado vaginal.
Su causa es la extensión en sentido ascendente de distintos microorganismos desde la vagina, a través del
cuello del útero, hasta la región tuboovárica (atravesando el endometrio). Allí producen un efecto
inflamatorio y supurativo de las trompas y los ovarios, creándose una especie de “saquitos llenos de pus”
que denominamos piosalpinx; luego este pus se puede reabsorber y queda un líquido más claro que es el
hidrosalpinx.
1
Complicaciones: si las trompas y los ovarios se transforman en unas estructuras repletas de pus, la
complicación más habitual suele ser la infertilidad, ya que el espermatozoide no tiene acceso a las trompas
al estar estas tan inflamadas. Otras complicaciones pueden ser peritonitis (se puede extender a la cavidad
abdominal), obstrucción intestinal como consecuencia del paso de la infección a las asas intestinales y
bacteriemia.
Los gérmenes más habituales que suelen causar esto son el gonococo, clamidias y enterobacterias.
Pólipos endocervicales
Dentro de las lesiones tumorales que podemos ver en el cérvix hay una extremadamente frecuente, que es
benigna: el pólipo endocervical.
Algunos consideran que es un proceso reactivo más que realmente neoplásico. Se producen en el 2-5% de
las mujeres adultas. Varían desde pequeñas formaciones sésiles a grandes pólipos pediculados.
Pueden ser asintomáticos o tener alguna manifestación clínica (como un pequeño manchado vaginal
irregular, no relacionado con la menstruación, conocido como “spotting”).
El tamaño es variable, son blandos, mucoides con estroma laxo, de aspecto gelatinoso, semitransparente.
Histológicamente tienen la misma estructura que tiene el endocérvix, están revestidos por epitelio cilíndrico
mucoso y dentro del eje hay vasos y glándulas que retienen moco en su interior, algunas de ellas dilatadas.
Se acompañan de inflamación y metaplasia escamosa.
CÁNCER DE CÉRVIX O CUELLO DE ÚTERO Y LESIONES PRECURSORAS

Ha pasado en los últimos cincuenta años de ser la causa principal de muerte en las mujeres con cáncer a ser
la novena. Esto es debido a que parte de los cánceres de cuello de útero van precedidos de una serie de
lesiones preneoplásicas. Estas lesiones se pueden detectar por un test citológico (Papanicolaou). Este
análisis es rutinario en las mujeres en edad fértil.
Papanicolaou fue un ginecólogo que comenzó a hacer citologías en mujeres y vio que ciertas lesiones
citológicas precedían a otras que acababan llevando al cáncer. De esta manera, en la actualidad se ven muy
pocos cánceres de cuello de útero pero sí se ven muchas lesiones preneoplásicas (13.000 casos nuevos de
cáncer de cérvix y 1 millón de lesiones preneoplásicas). Hace unos cuantos años hubo un pequeño
incremento en la incidencia de cáncer de cuello de útero debido a la población que vino a España de otros
países, donde las condiciones sanitarias no son iguales (Sudamérica, África) y las mujeres no realizaban de
forma sistemática el test de Papanicolau.
Además, hoy en día sabemos que si no hay relaciones sexuales, no hay cáncer de cuello de útero. Los
estudios epidemiológicos han relacionado el cáncer de cuello con un agente transmitido por vía sexual:
PAPILOMAVIRUS.
2
Virus del papiloma humano y patología cervical

El virus que está implicado en la inmensa mayoría de los cánceres de cérvix es el virus del Papiloma
Humano. Es un virus extremadamente frecuente, del que hay más de 100 subtipos (entre los que se
encuentra el que produce la verruga normal cutánea, un subtipo diferente al del aparato genital femenino)
El VPH va a afectar a una zona determinada del

cuello del útero, la zona de transformación. Esta
zona es activa a lo largo de la vida de la mujer.
Robbins, pág. 730, 8ª Ed.:
Durante el desarrollo, el epitelio columnar secretor

de moco del endocérvix se encuentra con el
epitelio escamoso que cubre el exocérvix en el
orificio externo; todo el cuello del útero “expuesto”
está recubierto por epitelio escamoso. El epitelio
columnar endocervical no es visible a simple vista
o por colposcopia. Con el tiempo, en la mayoría de
las mujeres jóvenes, hay un crecimiento distal del
epitelio columnar que se extiende más allá del
orificio cervical externo, una condición llamada
ectropión. Se produce un remodelamiento
continuo con regeneración tanto del epitelio
escamoso como del columnar. La región en la que
esto tiene lugar se llama zona de transformación.
Sabemos que las lesiones que produce el virus del papiloma humano preceden en el tiempo a la aparición
del cáncer de cuello de útero y también sabemos que cuanto más grave es la lesión preneoplásica, más
riesgo tiene de desarrollar cáncer.
Distintos tipos de VPH se asocian con cáncer cervical, hay unos de mayor riesgo oncogénico (más riesgo de
acabar en carcinoma) y otros que son de bajo riesgo que se asocian a verrugas (papiloma genital). La vacuna
del VPH que se utiliza normalmente es tetravalente, protege contra 16 y 18, 6 y 11.
- 16 y 18 son los más habituales (alto riesgo).

- 6 y 11 (bajo riesgo).
- 51,31, 33 y 35 (también son bastante oncogénicos).
3
El mayor o menor riesgo depende de que el virus

se integre en el DNA de la célula. El 11 y el 6 no
se integran y lo único que hacen es cursar como
una infección, pero los de alto riesgo sí. Van a
producir unas oncoproteínas (E6 y E7) que
bloquean o inactivan los genes supresores de
tumores p53 (degradación proteolítica) y RB
(desplaza factores de trascripción secuestrados
por este gen), respectivamente. El resultado es
un fenotipo celular transformado capaz de
crecimiento autónomo y susceptible de adquirir
nuevas mutaciones.
Tiene que haber actividad sexual, y haber contacto, actuando a nivel de la zona de transformación y dando
lugar a lesiones de bajo grado, que normalmente no acaban en carcinoma y de alto grado, que a través de
otros factores predisponentes pueden acabar en carcinoma escamoso invasivo.
En resumen:
• Transmisión sexual de la infección cervical por HPV.

• Predilección por el epitelio metaplásico.
• Lesiones inducidas por HPV se asocian o preceden a CIN o carcinoma cervical invasivo.
• DNA de HPV es detectado en 95% de cánceres cervicales y en condilomas y lesiones precancerosas.
• Asociación entre HPV y neoplasia cervical es evidente en ca. escamoso, adenocarcinoma y ca.
adenoescamoso.
• Tipos específicos de HPV se asocian con cáncer cervical (alto riesgo 16, 18, 31,33 y otros) versus
condiloma (bajo riesgo 6, 11,42 y 44).
4
Lesiones preneoplásicas
as están precedidos de unas lesiones preneoplasicas que, de no ser tratadas, muy
Casi todos los carcinomas
probablemente terminen malignizando.
malignizando
En el caso del carcinoma de cuello de útero, la lesión preneoplásica es la neoplasia cervical intraepitelial,
localizada en la zona de transformación.
ansformación. En esta localización, el epitelio se va metaplasiar (exposición a pH
ácido de la vagina),, siendo este tejido sobre el que van a actuar los virus.
Neoplasia cervical intraepitelial:
• Casi todos los carcinomas se preceden de un estadio intraepitelial (no rebasa membrana basal).
basal)
• Las lesiones intraepiteliales comparten muchas de las características del carcinoma invasivo.
invasivo
• Existe un espectro de anormalidades morfológicas que si no son tratadas, probablemente,
evolucionen a carcinoma invasivo.
• No todas progresan a cáncer y algunas pueden regresar. Mayor riesgo cuanto mayor sea la severidad
del cambio precanceroso.
• El proceso afecta al epitelio escamoso metaplásico de la ZT y a la porción endocervical.
• Tiene un espectro o gradación (explicada
( en la próxima página).
Zona de Transformación de una persona

joven.
5
Estas lesiones precancerosas tienen una nomenclatura, que

ha variado bastante a lo largo del tiempo. En un principio se
clasificaban como displasia o carcinoma in situ y la displasia
se graduaba a en ligera, moderada y severa.
Posteriormente
mente se vio por Richart (1973) que no había mucha
diferencia entre una displasia severa y un carcinoma in situ,
entoncess simplifico la clasificación y las denominó “CIN”.
Tenemos CIN I (displasia ligera),, CIN II (moderada) y CIN III
(displasia severa u carcinoma in situ).
situ)
Las cosas cambian y surge otra clasificación, lo que interesa

es si la lesión es de alto o bajo grado, entonces hablamos de
escamosa) En el SIL de bajo grado
“SIL” (lesión intraepitelial escamosa).
vamos a incluir lo que era la displasia ligera pero también
aquellas lesiones que no tienen atipia/displasia pero que
tienen
en cambio de infección por VPH. En el SIL de alto grado se
engloban CIN II y CIN III.
En el proceso diagnóstico de las lesiones preneoplásicas

pr sicas de cáncer de cuello de útero, las lesiones
lesio son
asintomáticas; el diagnóstico
stico se hace mediante el test de Papanicolau.. El primer paso para el diagnóstico
diagnó es
por lo tanto la citología.
CIN I:
En la citología se ven células con un núcleo

nú más grande y más irregular, incluso en ocasiones binucleadas,
binucleadas
con un citoplasma con un halo claro perinuclear y condensación periférica, denominadas coilocitos (forma
de “huevo frito”).
Cuando se ve una displasia leve se espera por si desaparece, pero si persiste

persiste se puede llegar a hacer una
biopsia.
Histopatología:
a: se aprecia
desorganización basal.
6
CIN II:
En un CIN II, SIL de alto grado o displasia moderada, se ven células

células con núcleos agrandados. En este estadio
se ve que casi la mitad del el epitelio está constituida por célulass de aspecto basal (alteración de la
maduración) que tienen pérdida
rdida de la polaridad. Se
S ven además coilocitos, aunque no siempre.
siempre Todas estas
lesiones preneoplásicas son siempre intraepiteliales,, siempre están limitadas al epitelio,
epitel no hay rotura de la
membrana basal
Citología: Pérdida de
relación citoplasma-
núcleo, células más
irregulares
CIN III:
SIL de alto grado (CIN III): aunque citológicamente es muy similar al CIN II, la lesión afecta a todo el espesor
del epitelio.
7
MANIFESTACIONES DEL CÁNCER DE CUELLO DE ÚTERO
Las lesiones preneoplásicas aparecen generalmente en mujeres jóvenes, por debajo de los 35, las lesiones
de bajo grado incluso más jóvenes (20) y las de más alto grado sobre 28, pero el cáncer puede aparecer una
década después, o incluso más (pico de incidencia a los 40-45 años).
Puede no dar sintomatología (ser subclínico) o pueden sangrar, causar infección. Morfológicamente se
presenta como masas grandes tumorales, lesiones exofíticas, lesiones ulceradas, lesiones infiltrantes…
visibles por el ginecólogo.
[PREGUNTA DE EXAMEN] ¿Cuál es la forma histológica más frecuente en el carcinoma de cuello de útero? Es
el carcinoma escamoso epidermoide. Se llama así porque se asemeja a las células de la epidermis y está
constituido por escamas. Constituye el 80-85 %, el otro 15-20% es el adenocarcinoma.
CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DEL CÁNCER INVASIVO DE CÉRVIX (WHO)
• Carcinoma de células escamosas

- Microinvasivo *
- Invasivo:
- Queratinizante
- No queratinizante
- Basaloide
- Verrucoso
- Papilar
- Transicional
- Linfoepitelioma like
8
• Adenocarcinoma
- Tipo usual
- Mucinoso
- Con desviación mínima
- Villoglandular
- Endometrioide
- Adenocarcinoma de células claras
- Adenocarcinoma seroso
- Mesonefroide
• Otros tumores epiteliales
* Entre las lesiones preneoplásicas y el cáncer de cuello de útero está el carcinoma microinvasivo que está
recogido en el estadiaje de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) como tipo IA. Es
un tumor microscópico (no se ve macroscópicamente) que invade menos de 5mm desde la capa basal
(superficie o glandular) y horizontalmente abarca menos de (7mm).
Dentro del carcinoma epidermoide (carcinoma de células escamosas) hay subtipos histológicos:
• Carcinoma epidermoide queratinizante de célula grande.

• Carcinoma epidermoide no queratinizante.
• Carcinoma epidermoide de célula pequeña.
La forma más habitual es la no queratinizante, el siguiente el queratinizante, que suele aparecer sobre todo
en mujeres mayores (70-80 años). Por último estaría el de células pequeñas que es el menos frecuente.
Grados microscópicos del carcinoma epidermoide:
• Grado 1 (Bien diferenciado): Predominan células escamosas maduras. Abundante queratinización

(globos córneos) y mínima actividad mitótica.
• Grado 2 (Moderadamente diferenciado): Células con citoplasma menos abundante y bordes
celulares no netos. Núcleos mayor pleomorfismo y mayor actividad mitótica. El no queratinizante
corresponde al grado 2.
• Grado 3 (Pobremente diferenciados): Células pequeñas de apariencia primitiva con escaso
citoplasma y núcleos alargados, hipercromáticos y con numerosas mitosis. (5%).
9
En el cáncer de cuello de útero hay estadiajes que son patológicos (que los hace un patólogo) pero hay otros
que son clínicos, que se hacen
n antes de operar
op a la paciente:
Estadiaje de la FIGO:
• El estadio 0,, que serían las lesiones preneoplásicas. Carcinoma “in situ”.
• El estadio I seríaa el cáncer de cuello de útero confinado
confin al cérvix.
- Ia.. Preclínico Diagnóstico sólo por microscopía.
Ia1.. Invasión microscópica
micros no mayor de 3 mm en profundidad idad y 7mm horizontal (ca.
microinvasivo).
icroinvasivo).
Ia2.. Invasión mayor de 3mm y menor de 5mm, horizontal horizontal no mayor de 7mm (ca.
microinvasor).
icroinvasor).
- Ib.. Ca invasivo mayor que Ia2.
• El estadio II seríaa un carcinoma que se extiende uni o bilateralmente a través del cérvix (se sale del
cuello) mediante el parametrio sin alcanzar la pared pélvica. Esto sto lo nota el ginecólogo
ginecól cuando hace
la exploración al comprobar si el útero es móvil o si hay una induración
nduración en la región, afecta a la
vagina pero
ro no al tercio inferior.
• El estadio III es ya un carcinoma que se extiende a la pared pélvica y/o al tercio inferior de la vagina,
aquí el ginecólogo ya nota que no se puede mover, hay una masa dura en la zona. zona Puede causar
hidronefrosis o anulación funcional
funci del riñón.
• Por último, el estadio IV que se extiende a través de la pelvis afectando al recto y vejiga,vejiga puede
llegar a vulva. Diseminación metastásica.
Quirúrgicoss son normalmente los estadios I y algún estadio II (cirugía

cirugía Wergheim Meigs),
Meigs en los demás
estadios generalmente el tratamiento que se hace es radioterapia y quimioterapia.
10
Vacuna del Papiloma Virus

− La vacuna más habitual es la tetravalente, el Gardasil (Sanofi Pasteur MSD), que lleva cuatro cepas 6,
11, 16 y 18. Se pone entre los
lo 9 y 26 años,, mediante la inyección de tres dosis en 6 meses.
meses En Europa
las cuatro cepas son causantes del 75% de los casos de lesiones premalignas y cánceres de cérvix, un
95% de tumores de vulva y vagina y el 90% de las verrugas genitales.
− Hay otra que es nonavalente, lleva 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45 (que se asocia al adenocarcinoma
cervical), 52 y 58.
− Cervarix GlaxoSmithKline es bivalente,
b para 16 y 18.
¿Cuándo se vacuna? Se debe vacunar en chicas jóvenes que todavía no tienen relaciones sexuales (sobre los
12 años). Se produce una protección del 75%. El problema es el precio.
VULVA
Tumores benignos:: hidraloma papilar y condiloma acuminado
Hidraloma papilar
uede pensar que es un carcinoma pero es un tumor benigno derivado
A veces se puede erivado de glándulas sudoríparas.
sudor
Consiste en un nódulo
ódulo bien circunscrito en labios mayores o pliegues interlabiales
interlabiales con tendencia a ulcerarse.
M.O: Túbulos revestidos por una doble capa de células cúbicas o cilíndricas con mioepitelio.
mioepitelio
Condiloma acuminado
El condiloma o la verrugaa genital son tumores de transmisión sexual producidos por el VPH (sobre todo 6 y
11), pueden ser únicos o múltiples y son idénticos a las verrugas que se tienen normalmente en la mano.
Pueden afectar
ar a toda la región del periné.
Histológicamente lo que vemos es una exuberante proliferación de epitelio

epitelio escamoso estratificado sostenida
so
por papilas fibrovasculares (estructura arborescente).
arborescente). Las células epiteliales más superficiales contienen
núcleos irregulares hipercromáticos rodeados por un característico halo claro perinuclear, un cambio
denominado coilocitosis.
Imagen de M.O: acantosis,

hiperqueratosis y vacuolización
citoplasmática (típicas células
coilocíticas).
11
Neoplasias premalignas y malignas:

malignas: carcinoma y VIN, enfermedad de Paget
extramamaria y melanoma
Carcinoma y VIN
¿Qué sabemos del carcinoma de vulva? Es una neoplasia muy poco frecuente, ente, constituye el 3% de los
cánceres genitales femeninos,, se da en mujeres >65 años. El tipo histológico es, en el 85% de los casos,
carcinoma epidermoide o escamoso.
escamoso En el 15% será basocelular, melanoma o adenocarcinoma
denocarcinoma.
Hay lesiones premalignas (VIN) que preceden a los carcinomas con mucha menos frecuencia que los CIN.
Podemos reconocer dos formas de cáncer de vulva:
• Una que se asocia al VPH (alto riesgo) y se produce en mujeres máss jóvenes (se ve muy pocas veces).
Frecuentemente se ve precedida por lesiones precancerosas (VIN). Un 30% de VIN se asocia con
neoplasias intraepiteliales de vagina y cuello.
• Otra que se asocia a hiperplasia de células escamosas (no asociado a VPH),, se presenta en mujeres
mayores. En ocasiones see asocia a VIN pero a una forma especial (VIN simple o diferenciado). Se
conocen alteraciones
lteraciones genéticas (mutación p53).
p53) El subtipo máss común es el carcinoma epidermoide
bien diferenciado queratinizante
atinizante (distinto que en el cáncer de cérvix, que era el no queratinizante).
La histopatología es igual
gual a la del cuello del útero.
12
Enfermedad de Paget extramamaria

Además de la enfermedad de Paget de la mama, hay también una forma extramamaria. En ambas
localizaciones son una forma de carcinoma intraepitelial.
Es una lesión infrecuente, que en ocasiones afecta a la región perianal y que clínicamente se ve como un
área rojiza, pruriginosa, escamosa, bien delimitada en los labios mayores.
A diferencia de la mama, en la que la enf. de Paget se asocia casi siempre a un carcinoma subyacente, la
mayoría de los casos de enfermedad de Paget de la vulva no tienen un carcinoma subyacente demostrable.
En ocasiones, hay un tumor subepitelial o submucoso acompañante que tiene su origen en una estructura
anexial, típicamente las glándulas sudoríparas. En casos sin primario subyacente, el tumor se produce
probablemente por la diferenciación aberrante de células progenitoras epiteliales de la epidermis.
M.O: Grandes células claras tumorales en grupos o de forma

aislada en el interior de la epidermis, sin invasión. En algunos
casos, las células de Paget se extienden a sus anejos, invaden
localmente y acaban metastatizando.
Melanoma
Los melanomas, aunque suelen producirse en la piel expuesta, pueden aparecer en todos los orificios
naturales.
Representa el 5% de los cánceres vulvares (muy infrecuente)

y 2% de melanomas. Supervivencia a los 5 años inferior al
32%. Se da en mujeres ancianas.
Los melanomas a veces en el diagnostico pueden ser difíciles

de diferenciar de un carcinoma o de una enfermedad de
Paget, para lo que disponemos de una serie de anticuerpos
que indican anticuerpos indican diferenciación melanocítica
(S100+, HMB45+ y CEA-). Son negativos para la enfermedad
de Paget o los carcinomas.
Hay también un estadiaje de la FIGO para el melanoma:
- Estadio I: tumor asociado a la vulva y/o al periné de

diámetro máximo de 2cm con ganglios negativos (ganglios inguinales).
- Estadio II: tumor asociado a la vulva y al periné mayor de 2 cm con ganglios negativos.
- Estadio III: tumor de cualquier tamaño que afecta a la parte inferior de la uretra, vagina o ano o con
metástasis en ganglios regionales unilaterales.
- Estadio IV: tumor invade parte superior de la uretra, mucosa de la vejiga, mucosa rectal, hueso de la
pelvis, y/o metástasis en ganglios regionales bilaterales. Metástasis a distancia.
En el caso de que haya ganglios inguinales afectados se debe realizar una vulvectomía acompañada de una
lifadenectomía.
13
VAGINA
Los carcinomas epidermoides de vagina son extremadamente raros. Generalmente si vemos un carcinoma
va a ser de extensión de uno de cuello de útero (mujer joven) o uno de vulva que está infiltrando
(probablemente mujer mayor). Lo que sí hay en vagina es el adenocarcinoma de células claras. Las lesiones
preneoplásicas aquí se van a llamar “VAIN”.
Neoplasias premalignas y malignas

1) Carcinoma escamoso y VAIN:
- Poco frecuente, 1% de neoplasias de tracto genital.
- Extensión de carcinoma de vulva (mujer mayor) o de cuello de útero (mujer joven).
- La mayoría se asocian a HPV.
2) Adenocarcinoma de células claras

- En cuanto al tumor de células claras, es propio de chicas jóvenes, de 15 a 20 años.
- Aparecía en las hijas de aquellas madres, que durante el embarazo recibieron Dietilestibestrol (se
daba cuando había amenaza de aborto). [ANTIGUA PREGUNTA DE EXAMEN]
- Lesión precursora: adenosis vaginal.
3) Rabdomiosarcoma embrionario.
- Las niñas muy pequeñas (menores de 5 años) pueden desarrollar un
rabdomiosarcoma.
- Puede aparecer en la vejiga, por debajo del epitelio o pueden aparecer
en la vagina (en el tracto genitourinario).
- Se conoce también como sarcoma botrioides.
- Se ven unas masas polipoides de gran tamaño que llenan y se
proyectan hacia el exterior de la vagina. Están constituidas por células
pequeñas, redondas, en ocasiones con estriaciones y estroma
fibromixoide, con morfología en “renacuajo”, que expresan
marcadores de diferenciación muscular estriada (desmina), no del
carcinoma.
Estadiaje de la FIGO para el carcinoma de vagina (“ni meréis para él”)
- Estadio 0: carcinoma in situ.

- Estadio I: tumor confinado a vagina.
- Estadio II: tumor invade tejidos paravaginales, pero no pared pélvica.
- Estadio III: tumor invade pared pélvica.
- Estadio IVA: tumor invade mucosa de vejiga o recto y/o se extiende a pelvis verdadera.
- Estadio IVB: metástasis a ganglios inguinales o pélvicos.
ÚTERO
La mucosa endometrial está sometida al influjo de las hormonas (estrógenos y progesterona). Esta mucosa
durante la primera fase del ciclo, fase proliferativa, que es hasta el día 14 (hasta que tiene lugar la
ovulación) está sometida principalmente al efecto de los estrógenos. En la segunda mitad, cuando tiene
lugar la ovulación, empieza a aumentar el efecto progesterónico. En la ovulación las estructuras restantes
del folículo de Graaf tras la expulsión del ovocito se van a transformar en el cuerpo lúteo, el cual produce
progesterona junto al estroma endometrial. La mucosa endometrial se ve más afectada por el balance de las
hormonas que por el limite relativo de ellas.
14
En una biopsia endometrial, nosotros viendo la apariencia de la mucosa endometrial y una serie de
caracteres morfológicos vamos a poder datar en qué etapa se encuentra el endometrio. Sobre todo en la
segunda mitad se puede ajustar hasta en qué día está. Esto es importante para saber si ha tenido lugar la
ovulación (por ejemplo, si se hace una biopsia en el día 26 y el endometrio sigue proliferativo no ha tenido
lugar la ovulación).
En la primera mitad del ciclo, las glándulas

endometriales son rectas, de contornos
redondeados, formadas por células epiteliales
prismáticas. A medida que va empezando la
segunda fase, los contornos se hacen más
tortuosos, las glándulas están más dilatadas,
aparece secreción en la capa basal, células en
“teclas de piano”, etc.
Hemorragia uterina disfuncional

Es un trastorno bastante frecuente. La mujer tiene un sangrado fuera de la regla y no hay una causa orgánica
(lesión) que lo justifique, es puramente funcional. Causas:
- Ciclo anovulatorio: la ausencia de ovulación da lugar a una estimulación estrogénica excesiva (no
hay cuerpo lúteo que produzca testosterona). El endometrio llegue a un punto que se desmorona,
pero sin ovulación.
- Fase luteínica insuficiente: función inadecuada del cuerpo lúteo y baja producción de progesterona
- Atrofia.
Infecciones
Son poco frecuentes ya que el cérvix actúa como una barrera.
Endometritis:
• Endometritis aguda: infección bacteriana, muy habitual antes al dar a luz, después de parto o
aborto.
• Endometritis crónica: puede ser por pacientes que tienen enfermedad inflamatoria pélvica,
pacientes con DIU, pacientes que han tenido un parto o un aborto y que ha quedado un cotiledón
pegado (tejido gestacional retenido), pacientes con TB (diseminación miliar o drenaje de salpingitis
tuberculosa).
Endometriosis y Adenomiosis [EXAMEN]

La endometriosis consiste en la presencia de glándulas endometriales y/o de estroma en localizaciones
anormales fuera del útero: ovarios, ligamentos uterinos, tabique rectovaginal, peritoneo pélvico, cicatrices
de laparotomía (este último no muy habitual), ombligo, vagina, vulva o apéndice.
Esta enfermedad es extremadamente frecuente, afecta casi a un 10% de las mujeres, sobre todo mujeres
jóvenes que están en edad reproductiva, 20-30 años.
15
Si aparecen
ecen islotes de mucosa endometrial en los ovarios, estos
islotes van a sangrar, con lo cual los ovarios se van a transformar
en quistes repletos de sangre. El aspecto macroscópico de estos
ovarios se llama “quistes en chocolate”, porque
p la sangre vieja
es marronácea. Esto puede dar lugar a infertilidad, dismenorrea,
dolor pélvico. Sobre
obre esto islotes de mucosa endometrial
también pueden aparecer adenocarcinomas al igual que sobre
el propio endometrio.
Adenomiosis: consiste en la presencia de tejido endometrial rial en la pared uterina (miometrio). Los nidos
poseen continuidad con el epitelio de superficie.
superficie Provoca dismenorrea.
¿POR QUÉ SE PRODUCE LA ENDOMETRIOSIS O LA ADENOMIOSIS? Robbins, página 735, 8ª Ed.
- Teoría de la regurgitación/implantación:
o Menstruacioness retrogradas (reflujo menstrual) a través de las trompas hasta los ovarios,
con posterior implante. De hecho, el endometrio es viable y sobrevive cuando se implanta
en la pared abdominal anterior; sin embargo, esta teoría no puede explicar las lesiones de
los ganglios linfáticos, el músculo esquelético o los pulmones.
- Teoría metaplásica: Se originan a partir la diferenciación del epitelio celómico (que es el origen del
propio endometrio). Tampoco esta teoría puede explicar las lesiones endometriósicas en los l
pulmones o ganglios linfáticos.
- Teoría de la diseminación vascular o linfática: Explica la diseminación a distancia (pulmones o
ganglios linfáticos).
16
Pólipos endometriales
En el endometrio hay frecuentemente pólipos, que son masas sólidas que se proyectan en el interior de la
cavidad endometrial.
Pueden ser sésiles o pediculados de tamaño variable (0,5 - 3cm). Pueden ser únicos o múltiples. Suelen ser
asintomáticos o causar hemorragia.
Tipos histológicos:
- Funcionales.
- Hiperplásicos.
Hiperplasia endometrial (neoplasia intraepitelial endometrial)

En el endometrio también existen lesiones preneoplásicas: la hiperplasia endometrial. Causa muchas veces
sangrado anormal (tiene sintomatología).
Se caracteriza por un incremento de la relación glándulas/estroma. Las glándulas van a estar muy próximas
las unas a las otras (glándulas “espalda contra espalda”). No se utiliza el Papanicolaou como método de
screening.
Posee potencial maligno (espectro); pero no todas las hiperplasias endometriales van a acabar en cáncer,
solo aquellas que son atípicas. Se relaciona con estimulación estrogénica prolongada e inactivación o
delección del gen supresor PTEN.
Existen dos formas:
- Hiperplasia simple no atípica.

- (Hiperplasia compleja no atípica)
- Hiperplasia compleja atípica.
Carcinoma de endometrio
Antiguamente el cáncer más frecuente de tracto genital femenino era el cáncer de cuello de útero.
Actualmente el más frecuente es el carcinoma de endometrio. Este se produce sobre todo en mujeres
postmenopáusicas (55-65), obesas (aumento de la síntesis de estrógenos), con diabetes, hipertensas,
infértiles. Estos factores de riesgo apuntan a un aumento de la estimulación estrogénica.
La forma más habitual del cáncer de endometrio es el adenocarcinoma [EXAMEN].
17
Hay dos formas de presentación:
1. FONDO DE ESTIMULACIÓN ESTROGÉNICA E HIPERPLASIA ENDOMETRIAL: mujeres

perimenopáusicas con exceso de estrógenos
- Tumores ováricos secretores de estrógenos.
- Tratamiento estrogénico.
- Ca endometrial es raro en mujeres con agenesia ovárica o castradas.
- En mujeres postmenopáusicas hay mayor síntesis de estrógenos en la grasa corporal.
- Inactivación del gen PTEN es común en hiperplasia y carcinoma.
- Adenocarcinomas asociados con hiperplasia en el endometrio residual poseen mejor pronóstico
que en los que falta esta característica. Son menos agresivos.
- Se relaciona con el tipo anatomopatológico “carcinoma endometrioide”.
2. SIN FONDO DE ESTIMULACIÓN ESTROGÉNICA: mujeres mayores con atrofia endometrial
- Peor diferenciado, más agresivo, peor pronóstico.
- Edad más avanzada
- Se relaciona con el tipo anatomopatológico “carcinoma seroso de endometrio” (semejantes a
tumores ováricos).
- Inestabilidad de microsatélites y mutaciones en p53.
TIPOS DE CARCINOMA DE ENDOMETRIO:

- Adenocarcinoma endometrioide bien, moderadamente o mal diferenciados (grado 1,2 o 3). Es el
más común [EXAMEN]. Recibe este nombre porque se asemeja al endometrio.
- Adenocarcinoma no endometrioide: de células claras y el seroso papilar. Son los más agresivos,
sobre todo el seroso (presenta una fuerte tendencia a la diseminación abdominal).
- Con diferenciación estromal: Carcinosarcoma (Tumor mülleriano mixto), Adenosarcoma.
- Rabdomiosarcoma: tumor que combina un componente epitelial con otro de apariencia
sarcomatosa. Son más agresivos pero poco frecuentes
Formas con pronóstico excelente: adenocarcinoma endometrioide grado 1, adenoacantoma

(adenocarcinoma con focos de metaplasia escamosa) y carcinoma secretorio.
En una visión macroscópica de un cáncer de endometrio, se ve sangrado (una de las manifestaciones más
habituales, una metrorragia en una mujer postmenopáusica una de las causas puede ser un cáncer de
endometrio).
Aquí en test de Papanicolau tiene poco valor. Es para el cáncer de cuello de útero, donde las células se
descaman. En el de endometrio, aunque puedes ver células tumorales, tiene muy poco valor, la mayor parte
se escapa.
Estadio clínico FIGO
• I Tumor confinado al cuerpo del útero.

- IA: Invasión al menos del 50% del miometrio.
- IB: Invasión de más del 50% del miometrio.
• II El tumor invade el tejido conectivo del cérvix pero no se extiende a través del útero.
• IIIA: Tumor invade serosa y/o anexos.
• IIIB: Afectación vaginal o parametrial (extensión directa o metástasis).
• IVA: Invasión de vejiga y/o mucosa intestinal.
• IVB: Metástasis a distancia (incluyendo ganglios inguinales y enfermedad peritoneal).
Saber que también hay una estratificación y que es importante porque es patológica e indica, por ejemplo, la
agresividad necesaria en el tratamiento con cirugía.
18
Tumores del estroma y miometrio

- Tumores del estroma:
o Nódulos estromales.
o Sarcoma del estroma endometrial (muy poco frecuente).
- Tumores del miometrio: (más habituales)
o Leiomiomas.
o Leiomiosarcomas
El miometrio es tejido muscular liso, y los tumores de músculo liso se llaman leiomiomas y leiomiosarcomas.
Leiomiomas
Los leiomiomas son extremadamente frecuentes, también llamados fibromas (término poco docto). Un 75%
de las mujeres los tienen. En las autopsias la mayor parte de los úteros los tienen, pero no dan síntomas.
En general son múltiples y se pueden localizar submucosos

(denominados intracavitarios si invaden la cavidad), intramurales e
incluso subserosos. Tamaño muy variante, desde 1cm o menos hasta
10, 15 o 20cm. Son muy bien delimitados, no encapsulados, de color
blanquecino y aspecto fasciculado o arremolinado (casi como
“repollos”).
M.O.: Constituidos por haces

entrecruzados de fibras musculares lisas
con núcleos alargados, bipolares, de
bordes romos. Figuras de mitosis escasas.
Leiomiosarcoma
Maligno y extremadamente raro. Crecen en el interior del útero con dos patrones diferentes: masas
carnosas de gran tamaño que invaden la pared uterina o masas polipoides que se proyectan en la luz. No
suelen ser múltiples. M.O: presentan una amplia gama de atipia (bien diferenciados-anaplásicos).
¿Cómo distinguimos un leiomioma de un leiomiosarcoma? Presentan

un problema de diagnóstico
diferencial cuando están muy
bien diferenciados. Hay que
basarse en una serie de
parámetros microscópicos: la
distinción con leiomiomas se
basa en la combinación de
atipia celular, índice
mitótico (contamos las
mitosis) y necrosis zonal.
19
OVARIOS
El ovario es el órgano que puede acoger más variedad de tumores histológicos.
Va a haber 3 grandes grupos de tumores bien caracterizados:
1. Derivan del epitelio de superficie (65-70%, los más comunes). La mayoría son malignos.
2. Proceden de células germinales
3. Se originan del estroma. Pueden producir estrógenos, son los menos frecuentes. Propios de mujeres
jóvenes
4. (Tumores metastásicos)
Es importante ver la proporción de

tumores malignos. Dentro de los
malignos la inmensa mayoría serán de
epitelio de superficie, esto no quiere
decir que todos los de epitelio de
superficie sean malignos, sino que
dentro de los malignos el 90% son de
epitelio de superficie (sumando el % de
malignidad de los serosos, mucinosos,
carcinomas endometrioides, tumores de
células claras,…). Muy poquitos de los
malignos serán de células germinales.
20
Otra característica importante en los tumores ováricos es la bilateralidad, ya que es propia de los tumores
serosos (sobre todo los malignos), siendo un signo que ayuda al diagnóstico.
Aquellos que sean asintomáticos lo veremos gracias a una ECO, donde la ascitis y la visualización de una
masa ovárica nos harán pensar en este diagnóstico. También pueden producir, como cualquier neoplasia,
afectación por ocupar espacio visceral.
1. TUMORES DE EPITELIO DE SUPERFICIE:

Se clasifican en serosos, mucinosos y endometriales. Dentro de cada tipo los hay benignos y malignos.
Tumores serosos
Los tumores serosos de ovario suelen ser quísticos, por eso se llaman cistoadenomas (benignos) o
cistoadenocarcinomas (malignos).
Son lesiones quísticas con proyecciones papilares en su interior o superficie. Son bilaterales en el 20% de
cistoadenomas y en el 30% de tumores borderline y en el 66% de los cistoadenocarcinomas. Son más
bilaterales los serosos que los mucinosos.
- Los benignos son unicamerales de superficie interna y externa lisa o con pequeñas proyecciones
papilares.
- Los malignos tienen un patrón papilar complejo con áreas sólidas e infiltración del estroma.
Porcentaje de bilateralidad altísimo, por lo cual cuando una mujer lo tiene puede que le saquen los
dos ovarios. Frecuentemente se observan cuerpos de psamomma.
A: cistoadenoma seroso fronterizo abierto para

mostrar una cavidad quística tapizada por delicados
crecimientos tumorales papilares. B:
cistoadenocarcinoma. El quiste está abierto para
mostrar una gran masa tumoral voluminosa.
21
Tumores mucinosos
Pueden ser multiquísticos, de tamaño variable y rara vez hay afectación de la superficie.
Son menos frecuentemente bilaterales, tan sólo el 5%. Suelen ser benignos.
- Benignos: vemos epitelio columnar

con mucina apical, de tipo
endocervical o intestinal. También
se llaman cistoadenomas
mucinosos.
Presentan macroscópicamente
forma de panal, (imagen A: se
observa la presencia de mucina
brillante dentro de los quistes)
- Malignos (cistoadenocarcinomas
mucinosos): se observa un patrón
de crecimiento sólido con atipia
celular, estratificación y necrosis.
[PREGUNTA MIR] En ocasiones se asocian a pseudomixoma peritoneal (ascitis mucosa con implantes en
superficie peritoneal), típico de los border-line.
22
Tumores endometrioides
Son tumores frecuentes, constituyen el 20% de los tumores ováricos. La mayoría son carcinomas, no suelen
ser benignos. Las formas benignas se denominan cistoadenofibroma endometrioide.
Se distinguen de los seroso y mucinosos porque constituyen glándulas que recuerdan el endometrio. Entre el
15-30% se acompañan de cáncer endometrial (sincrónicos no metastásicos). Coexisten con endometriosis.
Estos tumores muy probablemente se originan en focos endometrósicos en el ovario.
2. TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES-ESTROMA
Tumor de células de la granulosa

Son los más habituales y, aun así, son poco frecuentes. Suponen menos del 5% de neoplasias ováricas.
Aparecen en mujeres postmenopáusicas pero hay una forma juvenil. Pueden ser hormonalmente activos y
producir pubertad precoz en niñas y en adultas hiperplasia endometrial.
Presentan un patrón histológico muy variable.
[PREGUNTA MIR]: presentan cuerpos de Call-Exner y se marcan con inhibina en IHQ.
Fibrotecomas
Son benignos. Se originan en el estroma ovárico y están compuestos de células de apariencia fibroblástica
(fibromas) o de células más hinchadas repletas de lípidos (tecomas).
Están encapsulados, son sólidos de coloración amarillenta o blanquecina y superficie lisa.
Asociados a ascitis, a pesar de su carácter benigno, en el 60% y menos frecuentemente Síndrome de Meigs
(ascitis, hidrotórax y tumor ovárico).
[PREGUNTA DE MIR]. Un tumor maligno ovárico no tiene mucha sintomatología hasta que es muy grave. La
gente tiene tumores quísticos en el ovario que cuando son malignos pueden producir ascitis. Tienen mal
pronósticos, aparecen adenopatías. Generalmente se descubre con ecografía. Este, sin embargo, es un tumor
que es benigno pero que puede provocar ascitis y derrame pleural: Síndrome de Meigs.
23
Tumor de células de Sertoli-Leydig o Arrenoblastoma

Son rarísimos, extraordinarios y pueden producir andrógenos.
- Recapitula las células del testículo en varios estadios.

- Producen masculinización.
3. TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES
Teratomas
Es el más habitual de los tumores de células germinales. Es muy particular. Recapitula células del ectodermo
(sobre todo), mesodermo o endodermo. En general son benignos y contienen material sebáceo, pelos,
dientes y hueso.
La forma más habitual es un quiste dermoide relleno de pelos y queratina (imagen).
En el 10% de los casos son bilaterales. Sólo un 1% sufre transformación maligna.
- Teratoma benigno o maduro (quiste dermoide)

- Teratoma monodermal o especializado: estruma ovárico (tiroides) y
carcinoide.
- Teratoma inmaduro maligno.
Disgerminoma
Es la contraparte ovárica del seminoma testicular. Aparece en personas
jóvenes y se asocia a disgenesia gonadal.
Tumor del seno endodérmico

Se presenta en niñas y jóvenes. Se ven cuerpos de Schiller-Duval (células
neoplásicas rodeando un vaso).
Coriocarcinoma.
Tumor maligno, raro y muy agresivo, que se origina o bien del epitelio
coriónico gestacional o, con menor frecuencia, de las células totipotenciales
de las gónadas o de otros sitios.
24
TUMORES METASTÁSICOS
El ovario es un lugar donde a veces se asientan metástasis del aparato genital o de fuera (mama, aparato
gastrointestinal). Los más comunes son aquellos derivados de tumores de origen mülleriano: útero, trompas,
ovario contralateral.
- Primarios extramüllerianos: mama y tracto GI (los más comunes: estómago, colon, tracto biliar y
páncreas)
- Tumor de Krukenberg: Metástasis ováricas bilaterales por tumores productores de mucina
(estómago).
Cáncer de ovario. Estadio clínico FIGO (no hay que sabérselo)
• I Tumor limitado a ovarios.

- IA Tumor limitado a un ovario (cápsula integra, lavado negativo).
- IB Tumor limitado a ambos ovarios (cápsula integra, lavado negativo).
- IC Tumor limitado a un o ambos ovarios con (cápsula rota o lavado positivo, cel. Neoplásicas en
superficie).
• II Tumor afecta a uno o ambos ovarios con extensión a pelvis y/o implantes.
- IIA Extensión y/o implantes en útero y/o trompas (liquido lavado negativo).
- IIB Extensión y/o implantes en tejidos pélvicos (liquido lavado negativo).
- IIC Extensión a pelvis y/o implantes (IIA o IIB) con liquido lavado positivo.
• III: Tumor afecta a uno o ambos ovarios con metástasis peritoneal fuera de la pelvis confirmada por
M.O.
- IIIA: Metástasis peritoneal microscópica.
- IIIB: Metástasis peritoneal macroscópica de 2cm o menos.
- IIIC: Metástasis peritoneal macroscópica de 2cm o más.
25

Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Patología de la Mama 1
TEMA 11. PATOLOGÍA DE LA MAMA.
La mama es un órgano glandular y simétrico

del tórax. Está constituido por un parénquima
formado por unidades ducto-lobulillares, que
van a abocar en ductos o conductillos, que
desembocan en otros de mayor calibre hasta
llegar a la zona que rodea el pezón, para drenar
los 15-20 lóbulos mamarios que presenta.
La mama entre estos lóbulos tiene bastante
tejido adiposo
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ENFERMEDAD MAMARIA

En general son muy pocas porque la mama es un órgano que técnicamente es poco expresivo. Las lesiones
que van a aparecer, tanto benignas como malignas, o bien se manifiestan como una masa o un nódulo
palpable que la mujer o el médico detectan con una exploración o se identifica mediante un examen o
screening mamográfico.
La mama es un órgano que está sometido al influjo hormonal estrogénico y progesterónico del ciclo
menstrual, por lo que presenta diferentes densidades a lo largo del tiempo, lo que puede producir nódulos o
densidades que raramente son patológicos. Por debajo de los 40 años solo un 10% de los nódulos que
aparecen son malignos. Por el contrario un nódulo que aparezca en mujeres a partir de los 40-50 años, tiene
mayor posibilidad de tener patología (60%).
Las manifestaciones clínicas son la propia masa o nódulo y que exista dolor (mastalgia o mastodinia). Sin
embargo, el dolor generalmente no es indicativo de malignidad (solo en el 10% de los casos, el cáncer se
presentan con dolor) y se debe al efecto que tienen las hormonas sobre el parénquima.
El otro signo que podemos tener es la secreción del pezón que puede ser hemática o serosa. A veces, sobre
todo en personas mayores o jóvenes, es indicativo de lesión papilar.
Es muy importante el Screening mamográfico (50-64 años) constituído por mamografía y otras técnicas
auxiliares (ecografía y RMN). Hay programas de cribado que organizan los distintos gobiernos autonómicos;
en Galicia hay un programa de detección precoz de cáncer de mama entre las edades anteriormente
nombradas (mayor incidencia de cáncer de mama). Se podría hacer a partir de los 40 pero es más sostenible
hacerlo entre los 50-64.
− La mamografía es el método ideal para el screening del cáncer de mama porque nos permite
detectar lesiones en estadios muy iniciales, antes de que se puedan llegar a palpar (1-2 cm), además
de poder realizar un buen estudio a mamas con factores que dificultan la palpación (por ejemplo,
mayor tamaño). La mamografía valora densidades y (micro)calcificaciones. Cuando el sistema
ductal se hiperplasia se produce un aumento de tamaño visible en las mamografías. Igualmente,
sobre estas glándulas hiperplásicas se depositan áreas de sales de calcio que también apreciamos
con esta técnica.
− La ecografía se utiliza mucho para hacer las biopsias ecodirigidas.

− La resonancia magnética, que cada vez se utiliza más, está indicada no como cribado, sino una vez
que sabemos que la mujer tiene cáncer para no obviar otros posibles focos más difícilmente visibles
con las técnicas anteriores.
El diagnóstico definitivo se realiza con biopsia.
INFLAMACIONES DE LA MAMA (MASTITIS)

La mastitis aguda aparece en mujeres que están lactando debido a la formación de fisuras en la mama y
grietas en el pezón. Esto puede producir la entrada de gérmenes (Stafilococus aureus, Streptococo)
provocando la inflamación (sintomatología: mama caliente, aumentada de tamaño y enrojecida).
Existen otro tipo de lesiones de las que es importante conocer su nombre:
- Abceso subareolar recurrente (enfermedad de
Zuska): se produce sobre todo en mujeres
fumadoras (90%). Los 15-20 lóbulos mamarios
presentes en el pezón (epidermis) se drenan
mediante los ductos, los cuales pueden taponarse
con queratina, provocando la retención de las
secreciones y la formación de fístulas. Inversión del
pezón.
- Ectasia ductal mamaria: dilatación de los pequeños

ductos situados alrededor del pezón, que se llenan
de secreciones. Se acompaña de importante
respuesta inflamatoria, formando una masa
periareolar palpable.
- Necrosis grasa (esteatonecrosis): relativamente

frecuente. Las mamas tienen abundante tejido adiposo que puede a veces necrosarse como
consecuencia de un microtraumatismo (un golpe con la esquina de una mesa, un codazo) o sin
antecedente del mismo (realizando footing o si las mamas son grandes). La transcendencia que tiene
es que a veces se producen nódulos que parecen sospechosos de patología maligna. Es habitual
realizar biopsias para descartarlo.
LESIONES EPITELIALES BENIGNAS. ENFERMEDAD FIBROQUÍSTICA.

En la mama hay una serie de cambios epiteliales que antiguamente se conocían bajo el nombre de
enfermedad fibroquística. Hoy en día se llaman:
- Cambios mamarios no proliferativos (cambios fibroquísticos).
- Mastopatía proliferativa sin atipia.
- Mastopatía proliferativa con atipia.
Dr. J. Antúnez Anatom Patológica Especial
Anatomía Patolog de la Mama
Patología 3
Cambios mamarios no proliferativos (cambios fibroquísticos)

sticos)
Suponen el tipo de alteración más frecuente. No tienen
importancia clínica. Se caracterizan por un aumento del
estroma fibroso con dilatación de los conductos y
formación de quistes de varios tamaños.
tamaños
¿Cómo se manifiestan estos cambios fibroquísticos?
Podemos ver:
- Mamas desiguales, con bultos o nodularidades
a la palpación.
- Mamas densas radiológicamente con quistes
(visibles con eco).
- Alteraciones benignas para el patólogo: quistes
con metaplasia apocrina (quistes
quistes revestidos pro
células poligonales grandes
grande que tienen un
citoplasma abundante, granular, eosinófilo, con
núcleos pequeños, redondos, hipercromáticos),
fibrosis o adenosis.
Mastopatía proliferativa sin atipia

Raramente producen masas palpables. Se ven zonas de densidad radiológica con calcificaciones. Suele ir
acompañada de secreción por el pezón.
pez
En cuanto a su morfología, podemos ver:
- Hiperplasia epitelial moderada o florida.
Izda.: Un conducto o acino normal con una sola capa de células mioepiteliales localizadas
basalmente (células con núcleos compactos oscuros y citoplasma escaso) y una sola capa de células
luminales (células con núcleos más grandes, nucléolos pequeños y citoplasma más abundante).
Dcha.: Hiperplasia epitelial. La luz está llena por una población heterogénea de tipos celulares
luminales y mioepiteliales. Las fenestraciones (pequeños patrones glandulares)
glandulares irregulares similares
a hendiduras son prominentes en la periferia.
Patología 4
- Adenosis esclerosante (imagen derecha): fibrosis

intralobulillar marcada que tracciona y
proliferación de los pequeños conductillos y
acinos. Es una variante menos frecuente que los
quistes y la hiperplasia, pero es importante
porque sus características clínicas y morfológicas
pueden ser aparentemente similares a las del
carcinoma
El conducto terminal afectado de la unidad
lobulillar está aumentado de tamaño y los acinos
están comprimidos y distorsionados por el estroma
denso que los rodea. Existen calcificaciones dentro
de algunas luces. A diferencia del carcinoma de
mama, los acinos se organizan en un patrón
arremolinado y el borde exterior está bien
delimitado.
- Lesión esclerosante compleja (cicatriz radial,

imagen dcha.): se llama así porque combina
distintos cambios histológicos: tiene ductos, áreas
de necrosis, áreas de hiperplasia ductal,… Es
importante porque histológicamente se puede
confundir con un carcinoma. La masa consiste en
un nido central de túbulos pequeños atrapados en
un estroma densamente fibroso y numerosas
proyecciones que contienen epitelio con grados
variables de formación de quistes e hiperplasia.
- Papilomas (imagen inf.): como vimos el año pasado, son como árboles, estructuras arborescentes
que tienen un eje de tejido conectivo revestido por epitelio. Como suelen estar en ductos más
grandes, más próximos al pezón, sí que cursan con secreción y pueden tener a veces atipia.
Un eje fibrovascular central se extiende desde la pared de un conducto. Las papilas se ramifican
dentro de la luz y están revestidas por células mioepiteliales y luminales.
Mastopatía proliferativa con atipia

Como los anteriores, raramente producen masas palpables. En ocasiones se distinguen calcificaciones.
Morfología:
- Hiperplasia ductal atípica (imagen A).
- Hiperplasia lobulillar atípica (imagen B).
A: Hiperplasia ductal atípica. Un conducto está lleno con una población mixta de células consistente en células cilíndricas orientadas
en la periferia y células más redondeadas dentro de la porción central. Aunque algunos espacios son redondos y regulares, los
espacios periféricos son irregulares y similares a hendiduras. Estas características resultan muy atípicas, pero no resultan suficientes
para el diagnóstico de CDIS (carcinoma ductal in situ). B: Hiperplasia lobulillar atípica. Una colección de células monomórficas,
pequeñas, redondas y sueltas llena parcialmente un lobulillo. Se pueden ver algunas luces intracelulares. Aunque las células son
morfológicamente idénticas a las células en CLIS (carcinoma lobulillar in situ), la extensión de la afectación no es suficiente para
establecer ese diagnóstico.
Cuando en una mama tenemos cambios mamarios no proliferativos (cambios fibroquísticos), el riesgo de
cáncer es el mismo que el de una persona normal; sin embargo, a medida que hay proliferación, tiene 1,4-2
veces más posibilidades de riesgo de cáncer, y si es con atipia de 4-5 veces más que la población normal.
Esto no quiere decir que sean lesiones preneoplásicas, pero sí que implica un mayor riesgo. El CIS supone un
riesgo del 25-30%.
CÁNCER DE MAMA
Es la neoplasia más común en las mujeres (1 millón de nuevos casos al año) y constituye la primera causa de
muerte por cáncer en mujeres en España (400.000 muertes anuales en todo el mundo, más de 6000 muertes
en España en el 2012). Sin embargo, la supervivencia ha mejorado notablemente en los últimos 20 años. El
75-80% de los casos se van a curar, tiene relativamente buen pronóstico.
Antiguamente se detectaban cánceres de mama cuando era ya clínicamente evidente porque se detectaban
únicamente por palpación (autoexploración o exploración médica). Hoy en día se diagnostican muchas
lesiones in situ (estadio I) y han disminuido mucho los estadios II, III, IV. La detección precoz junto a la
creación de otras armas terapéuticas han provocado esta mejora de la supervivencia.
FACTORES DE RIESGO
- La edad: Es muy excepcional por debajo de 25 años, aumenta tras los 30. Puede haber algún caso a
los 30 pero suelen ser cánceres de origen familiar hereditario.
- La edad de la menarquia. Cuanto más precoz es la menarquia se supone que la mujer tiene una
mayor exposición a los estrógenos, incrementando el riesgo (riesgo muy relativo).
- Edad del primer parto a término, ya que la mujer embarazada está expuesta durante más tiempo a
progesterona en vez de a estrógenos, por lo que una gestación en una persona joven es un factor
protector, el riesgo aumenta por tanto en las nulíparas.
- Familiares en primer grado con cáncer de mama.
- Biopsias mamarias previas.
- Raza: es más común en raza blanca.
- Lesiones epiteliales benignas: se comento su riesgo en el apartado anterior.
- Factores adicionales: dieta, tabaco, ejercicio, estrógenos exógenos…
ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
Existen dos grandes grupos de cáncer de mama: hereditario (8-12%, aparece en mujeres entre los 30-40
años) y esporádico, que es el mayoritario.
- Cáncer de mama hereditario. En el hereditario, las mujeres suelen tener mutaciones en BRCA1 y
BRCA2, que son unos genes reparadores de DNA (supresores tumorales). En las células hay
continuos errores en la transcripción y en la síntesis de DNA, que son reparadas por este tipo de
genes. Si hay mutaciones en ellos y no funcionan, se produce cáncer de mama. Son tumores más
indiferenciados, no suelen expresar receptores hormonales.
Los asociados a BRCA1 suelen ser poco diferenciados, crecimiento sincitial, bordes expansivos,
respuesta linfocítica y no expresan RE (receptores de estrógenos) ni sobreexpresan HER2.
- Cáncer de mama esporádico. Es el más habitual. Sus factores de riesgo están relacionados con la
exposición hormonal (sexo, edad de la menarquia y la menopausia, la historia reproductiva,
lactancia, estrógenos exógenos,…). A las mujeres que han tenido más hijos las protege la
progesterona. La mayoría se produce en mujeres post-menopáusicas, entre 50-64 años. Suelen
expresar RE. Los metabolitos estrogénicos pueden producir mutaciones o generar radicales libres
que dañan al DNA, dirigiendo la proliferación de lesiones premalignas y cánceres.
Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial
Anatom Patolog de la Mama
Patología 7
Patología 8
TIPOS HISTOLÓGICOS
Cuando se habla de cáncer de mama son carcinomas en su mayoría.
• Carcinomas in situ
o Carcinoma ductal in situ (comedo, sólido, cribiforme, papilar y micropapilar).
o Carcinoma lobulillar in situ.
• Carcinomas invasivos
o Carcinoma ductal infiltrante.
o Carcinoma lobulillar infiltrante.
o Carcinoma medular.
o Carcinoma mucinoso o coloide.
o Carcinoma tubular.
o Carcinoma metaplásico.
Carcinoma ductal in situ

En el carcinoma ductal in situ hay proliferaciones de células malignas limitadas a los ductos por la membrana
basal. Las células mioepiteliales estáán preservadas, aunque pueden estar disminuidas en número. Se parece
a la hiperplasia ductal pero con atipia celular.
Hay distintos tipos, como son comedocarcinoma y no comedocarcinoma. Se hace esta subdivisión por el
aspecto histológico inconfundible del subtipo comedo. Sin embargo, lo importante hoy en día en el
carcinoma ductal in situ es saber si es de alto grado.
− Comedocarcinomas: son nidos sólidos de células pleomórficas con alto grado nuclear y necrosis
central, donde se producen calcificaciones, visibles en mamografía. Su nombre hace referencia a la
palabra comedón porque cuando se extirpan estas lesiones y se aprieta un conducto sale material
necrótico como de una espinilla.
En la imagen, CDIS con zonas centrales

grandes de necrosis hemorrágicas y
calcificaciones, que llena varios conductos
adyacentes.
Patología 9
− No comedocarcinomas. Es un crecimiento intraductal de células monomórficas, con grado nuclear

variable (bajo/intermedio/alto). Varios patrones: sólido, cribiforme papilar o micropapilar. Algunos
tipos no suelen asociarse a calcificaciones.
calcificacione
A: CDIS cribiforme compuesto de

células que forman estaciones
regulares redondos (“moldes de
galletas”). Las luces están llenas
de material secretor calcificado.
B: CDIS sólido. Ha llenado casi
por completo y distorsionado el
lobulillo, con sólo unas pocas
células luminales normales
restantes visibles. Este tipo de
CDIS no suele asociarse con
calcificaciones y puede ser
clínicamente oculto.
A: CDIS papilar. Los ejes

fibrovasculares delicados
se extienden en un
conducto y están tapizados
por una población
monomorfa de células
cilíndricas altas. Faltan las
células mioepiteliales. B:
CDIS micropapilar. Las
papilas están conectadas
con la pared del conducto
por una base estrecha y
tiene con frecuencia
crecimientos bulbosos o
complejos. Las papilas son
sólidas y carecen de ejes
fibrovasculares.
Carcinoma lobulillar in situ

Es siempre un hallazgo incidental en una biopsia realizada por otra causa. No se asocia con calcificaciones ni
con reacción estromal que produzca una mayor densidad (no forma masas). masas) No se puede ver
radiológicamente, solo se va a ver histológicamente.
histol
Es bilateral en el 20-40% de los casos, y con frecuencia multicéntrico. Constituye más un factor de riesgo de
cáncer que una verdadera neoplasia.
Se ve una población monomorfa de células pequeñas y redondas que llenan y expanden los acinos de un
lóbulo. Se mantiene la arquitectura. Se debe a la falta de expresión de cadherina (proteína de adhesión
celular; frecuentes células en anillo de sello).
Comentario imagen: Una población
oblación monomorfa de
pequeñas células redondeadas, laxamente cohesivas,
llena y expande los acinos de un lobulillo. Aún pude
reconocerse la arquitectura lobulillar subyacente.
Patología 10
Un estudio de inmunoperoxidasa muestra células luminales

normales (+) para E-cadherina que han sido socavadas por
células de CLIS E-cadherina (-) que se extienden a lo largo de
la membrana basal.
Enfermedad de Paget de la mama

La enfermedad de Paget de la mama y Paget de la
vulva son lesiones muy similares. Se presentan como
una lesión costrosa y eritematosa del pezón, similar a
un eccema, en ocasiones pruriginosas.
pruriginosas Representa la
extensión de un carcinoma ductal in situ en los
conductos galactóforos y en la piel contigua al pezón,
sin romper la membrana basal. Las células malignas
alteran la barrera de células epiteliales
piteliales escamosas,
normalmente impermeable, y permiten que el líquido
extracelular salga al exterior y forme una costra
escamosa rezumante.
Existe masa palpable subyacente en el 50-60%; en
estos casos se asocia a carcinoma invasivo subyacente.
Estos carcinomas son pobremente diferenciados y
sobreexpresan HER2/NEU.
CARCINOMAS INVASIVOS
No están limitados al ducto, lo han sobrepasado y han infiltrado.
ASPECTO MACROSCÓPICO Y MAMOGRÁFICO
MAMOGR
En la mamografía hay una zona de mayor densidad (a veces
también depósitos de calcio).
Si es extirpado y se envía a anatomía patológica (imagen
derecha), se ve entre el tejido adiposo de la mama una lesión
estrellada de coloración blanquecina, de consistencia firme,
dura. Si pasáramos el canto del bisturí sería un poco rasposo.
Microscópicamente tienen un aspecto muy variable, siendo los más habituales el ductal y el lobulillar.
Patología 11
• Carcinoma ductal infiltrante invasivo.

Es un término usado para todos los carcinomas que no pueden ser subclasificados en uno de los tipos
especializados descritos más adelante y no indica que este tumor se origine específicamente en el
sistema ductal.
Macroscópicamente son como acabamos de describir. Microscópicamente, diferenciamos:
- Bien diferenciados (imagen izq.): Forman túbulos, escaso pleomorfismo y bajo índice mitótico.
Expresan RH y no sobreexpresan HER2/NEU.
- Poco diferenciados (imagen dcha.): Crecimiento sólido, marcado pleomorfismo y alto índice
mitótico. RH negativos y sobreexpresan HER2/NEU.
La mayoría inducen una reacción
n desmoplásica en el estroma (palpables y densidad radiológica)
Imagen izq.: Carcinoma invasor bien diferenciado, de ningún tipo especial (= Carcinoma ductal infiltrativo
invasivo). Túbulos bien formados y nidos de células con pequeños núcleos monomorfos invaden el estroma
con una respuesta desmoplásica a su alrededor.
• Carcinoma lobulillar infiltrante.

Es importante recordar que presenta con mayor
incidencia bilateralidad y multicentricidad.
multicentricidad De ahí que,
en todas esas pacientes que tienen un carcinoma
lobulillar infiltrante vayamos a realizar una RSM antes
de operarlas para valorar puntos que se puedan haber
escapado.
A macroscopía son firmes, duros y de márgenes
irregulares.
A microscopía presentan un patrón n de infiltración en
células aisladas, fila india, anillos concéntricos o en
grupos laxos (en contraposición a la estructura en
ductos del ductal). Reacción desmoplásica
desmopl mínima o
ausente. Las células son morfológicamente idénticas a
las del CLIS: en general pequeñas o medianas con escaso pleomorfismo (existe una variante pleomórfica). A
veces células en anillo de sello.
No expresan cadherina. Suelen ser RH (receptores hormonales) positivos. Esto nos permitirá realizar un
diagnóstico diferencial con el carcinoma in situ.
Patología 12
¿Cuál es el proceder diagnóstico de la patología mamaria?

Si se ve un nódulo en la mamografía,
mamografí los radiólogos lo clasifican según unos criterios en 5 grados
(clasificación de Birads): grado I y II son benignos (pueden biopsiarse o sólo seguirse),
seguirse) el III presenta poca
posibilidad de cáncer y el IV y V mayor posibilidad de cáncer (III, IV, V se biopsian).
¿Cómo se biopsian? Los nódulos de mama se pueden biopsiar bajo un control ecográfico
ecogr o mediante un
mamógrafo que lleva una aguja y va dirigido hacia donde quieres biopsiar. En Anatomía
Anatom Patológica se van a
recibir una especie de cilindros que se realizan con una aguja gruesa (BAG) que puede ser de 14-16 G, en los
que se hace el diagnóstico. Normalmente cuando llega al departamento un nódulo, dulo, el diagnóstico ya se ha
hecho (BAG), después en la mama estás buscando otras cosas, que los márgenes rgenes estén libres, que haya
ganglios afectos o no afectos….
• Carcinoma medular.
Son masas bien circunscritas. Macroscópicamente
Macroscó están bien delimitados y son blandos. Microscópicamente
vemos: apariencia sincitial (no vislumbramos los límites citoplasmáticos, las células
lulas forman una unidad),
células grandes con núcleo vesicular con marcado pleomorfismo y nucléolo prominente. prominente Numerosas
mitosis. En la periferia suele haber una respuesta linfoide importante.
¿Cómo se diferencia macroscópicamente
picamente de los otros dos tipos? Los otros son duros, rasposos, de contornos
estrellados; los medulares son blandos y muy delimitados, como la médula espin spinal, tienen muy poco
estroma.
Todos los carcinomas medulares son pobremente diferenciados. No suele identificarse componente in situ
ni invasión vascular ni linfática. Tienen ligeramente mejor pronóstico.
Son RH negativos (frente a los lobulillares que suelen ser positivos), con alto índice
ndice de proliferación y no
sobreexpresan HER2/NEU.
Nótese el borde compresivo, el crecimiento sincitial de las células tumorales pleomorfas y el infiltrado
linfoplasmocítico prominente.
• Carcinoma mucinoso o coloide.

Macroscópicamente es blando y bien delimitado. Es blando porque las células tumorales se disponen en
grupos o pequeños islotes que flotan en lagos de mucina. La mayoría expresan receptores hormonales.
Ojo, uno tiene la idea de que los carcinomas de mama son duros pero serán duros si es ductal o lobulillar, si
es medular o mucinoso será blando y bien delimitado.
Patología 13
Las células tumorales

están presentes como
pequeños acúmulos
con grandes áreas de
mucina. Típicamente,
los bordes están bien
circunscritos y, a
menudo, estos
cánceres simulan
masas benignas.
• Carcinoma tubular.
Están constituidos exclusivamente por túbulos bien
formados. Se confunde con lesiones benignas de
mama porque son muy bien diferenciados.
diferenciados
Mediante IHQ podemos evidenciar la falta de
células mioepiteliales, indicativa de lesión
neoplásica.
Expresan RH y presentan buen pronóstico.
pron
Está constituido por túbulos angulados bien
formados, revestidos por una sola capa de células
con núcleos uniformes pequeños.
FACTORES PRONÓSTICOS DEL CÁNCER DE MAMA

Existen una serie de factores pronósticos:
sticos:
- Hay que ver si el carcinoma es in situ o infiltrante.
- Ver si hay metástasis ganglionares en axilas. Mal pronóstico. La axila es la primera estación linfática,
por lo que si ésta es considerada clínicamente negativa, se llevará a cabo un tipo de cirugía
tumorectomía: extirpación del tumor con un poco de margen), a no ser que se trate
conservadora (tumorectomía
de un tumor central, muy grande o que sea multicéntrico. También se realiza biopsia selectiva del
ganglio centinela -primer ganglio linfático que encuentran las células tumorales al intentar
diseminarse por la linfa-. Se intentan identificar aquellos ganglios susceptibles de depósitos
metastásicos mediante glucosa
glucos radioactiva (los ganglios tumorales tienen mayor actividad
metabólica por lo que el aporte de glucosa deberá ser mayor). Hace años siempre se realizaba una
mastectomía y una linfadene
nectomía.
- Tamaño tumoral: peor pronóstico cuanto mayor sea.
- Enfermedad localmente avanzada: a veces vemos lesiones que se han comido la piel o la mama.
- presentaci clínica del carcinoma de mama que se denomina carcinoma
Existe una forma de presentación
inflamatorio, no porque presente inflamación, sino porque clínicamente se parece a una mastitis, la
mama parece agrandada, caliente, enrojecida. Es muchas veces un carcinoma ductal, aunque puede
ser de otro tipo, que ha infiltrado los linfáticos dérmicos, produciendo edema. Tiene peor
pronóstico.
ESTADÍOS CLÍNICOS: AMERICAN JOINT COMMITTEE ON CANCER (AJCC)

- Estadio 0: in situ, tanto ductal como lobulillar (CDIS o CLIS).
- Estadio I: son los que queremos diagnosticar. Son carcinomas invasores ≤2 cm sin afectación
ganglionar. Lo podemos clasificar en Ia, Ib o Ic. La T (de tamaño del tumor) se correlaciona con la
afectación axilar.
• Ia: son menores de 1 cm y sólo tienen un 7-8% afectados los ganglios de la axila.
• Ib: entre 1-1,5 cm.
• Ic: entre 1,5-2 cm.
- Estadio II son carcinomas invasores de entre 2-5 cm, con afectación de hasta 3 ganglios, o bien
carcinomas invasores de más de 5 cm sin afectación ganglionar.
- Estadio III son carcinomas menores o iguales a 5 cm con 4 o más ganglios afectados; o bien mayores
de 5 cm con afectación ganglionar. Carcinomas con más de 10 ganglios. Afectación cutánea, fijación

Lingua

Benvenuto in Scribd!

Anatomia Patologica Catedra b (1parte y 2 Parte) Def

Caricato da

Informazioni sul documento

Descrizione:

Data di caricamento

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Descrizione:

Copyright:

Formati disponibili

Anatomia Patologica Catedra b (1parte y 2 Parte) Def

Caricato da

Descrizione:

Copyright:

Formati disponibili

Titoli correlati

COMISIÓN DE APUNTES 2014-2020

CURSO 2016 - 2017

TEMA 1. PATOLOGÍA DE LOS VASOS

 AUTOINMUNIDAD (Ac contra células endoteliales):

Si hablamos de autoinmunidad, la enfermedad típica es el Lupus (LES). En ocasiones no conocemos el

Otro ejemplo sería una enfermedad llamada Kawasaki.

 ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE PMN

Es un grupo heterogéneo de anticuerpos contra diferentes componentes celulares,

o p-ANCA: MPO  Produce poliangeítis microscópica y Churg-Strauss. (Su expresión va a ser

Arteritis de células gigantes (de la temporal) o enfermedad de Horton

- Topografía: Se caracteriza fundamentalmente por darse en la arteria temporal superficial aunque

- Clínica: Suele darse en sujetos de edad media-avanzada (aproximadamente >50 años) y

o Síntomas constitucionales (fiebre, anorexia o pérdida de peso, cansancio)

Una enfermedad similar: arteritis de Takayasu o enfermedad sin pulso

ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA ARTERITIS DE TAKAYASU.

Presenta, normalmente, una afectación del cayado aórtico:

- 1/2 arterias pulmonares

- 1/3 ramas de la aorta

- A veces afecta a las coronarias y las renales

- Estenosis de orígenes de ramas

- Inflamación gigantocelular con

- Tiene tendencia a la cicatrización

(ES PRÁCTICAMENTE INDISTINGUIBLE DE LA OTRA ARTERITIS)

Poliarteritis nudosa (PAN)

b. Otros: corazón, hígado y tracto gastrointestinal

Lesiones en diversos momentos evolutivos

o Segmentaria (afecta a una parte de la circunferencia del vaso).

o Tiene preferencia por las bifurcaciones arteriales.

Puede tener un curso agudo, subagudo o crónico y es característicamente intermitente.

Presenta síntomas variados y desconcertantes:

- Pérdida de peso con fiebre

- Dolor abdominal y melena

- Neuritis periférica (motora)

- Dolores musculares difusos

Las consecuencias de las lesiones son principalmente:

Relacionada con ella: enfermedad de Kawasaki.

Poliangeítis microscópica (vasculitis por hipersensibilidad o

Es un tipo de vasculitis necrotizante que afecta principalmente a arteriolas, capilares y vénulas.

Se ven afectados vasos de muy pequeño calibre en un territorio muy extenso.

- En contraste con la PAN, la poliangeítis microscópica presenta:

o Todas las lesiones tienen la misma antigüedad

La causa desencadenante es una reacción inmunológica frente a Ag tumorales, presentes en tratamientos

No haremos un diagnostico etiológico, pero sí morfológico.

- Artralgias, dolor y debilidad muscular

- Alteración renal y pulmonar

También se ve asociada a otras enfermedades como:

o Púrpura de Schönlein-Henoch (enfermedad de etiología desconocida y patogenia autoinmune.

o Crioglobulinemia mixta esencial

o Asociada a conectivopatías o neoplasias

Una enfermedad relacionada: síndrome de Churg-Strauss (granulomatosis

La afectación es multisistémica: fundamentalmente afecta a vías superiores; aunque también a la piel,

Granulomatosis con poliangeítis o granulomatosis de Wegener

- Granulomas necrotizantes del tracto respiratorio

- Vasculitis granulomatosa o necrotizante de vasos de pequeño y mediano calibre de pulmones y vías

- Enfermedad renal: glomerulonefritis necrotizante focal o con semilunas

*Se asocia mucho con poliangeítis

Existen algunas variedades: