Anatomia Patologica Catedra B (1parte y 2 Parte) Def

COMISIÓN DE APUNTES 2014-2020
ANATOMÍA PATOLÓGICA
(B/C)
CURSO 2016 - 2017

Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología de los vasos sanguíneos 1
TEMA 1. PATOLOGÍA DE LOS VASOS

SANGUÍNEOS.
VASCULITIS
La vasculitis es la inflamación de la pared de los vasos. Vamos a hablar de patología inflamatoria de los vasos
localizados en cualquier órgano, por lo que va a tener manifestaciones clínicas muy variables, aunque los
síntomas suelen mezclarse o superponerse, con evoluciones lentas, lo que dificulta su clasificación (síndrome
de superposición).
Las manifestaciones de las vasculitis pueden ser locales (derivados de isquemia, dependiendo del vaso
afectado) o síntomas constitucionales (de malestar general, fiebre, artralgias, mialgias…).
Una manifestación típica de las vasculitis en histopatología es la necrosis fibrinoide (no en todas, pero es
muy común).
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN
El mecanismo de producción puede ser la presencia de microorganismos (infeccioso), con invasión directa
de la pared de los vasos causando lesión endotelial, lo cual guarda relación con la génesis del shock séptico.
Los endotelios también pueden verse dañados por fenómenos inmunes, mediante:
- Complejos inmunes (Reactantes inmunes y complemento en vasos y suero de pacientes con
vasculitis, hipersensibilidad a fármacos: depósitos vasculares de complejos inmunes, infecciones
víricas: inmunocomplejos en suero y lesiones vasculares).
- Anticuerpos contra células endoteliales (LES, Kawasaki).
- Anticuerpos anti-citoplasma de PMN (c-ANCA o PR3, p-ANCA o MPO).
Mecanismos inmunes
VASCULITIS ASOCIADA A COMPLEJOS INMUNES
 AUTOINMUNIDAD (Ac contra células endoteliales):
Si hablamos de autoinmunidad, la enfermedad típica es el Lupus (LES). En ocasiones no conocemos el

antígeno, y en muchos casos no se detecta el lupus (pauci-inmunes), pero los pacientes tienen el mismo
cuadro de respuesta inmune (aunque no seamos capaces de identificar el antígeno, suponemos que lo
hay). Podemos detectar los complejos antígeno-anticuerpo en suero, in situ, depositados en el
endotelio… Pero no sabemos dónde se forman.
Otro ejemplo sería una enfermedad llamada Kawasaki.

 HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS:
En la hipersensibilidad a drogas también vamos a encontrar los mismos mecanismos, algunos fármacos
van a actuar como proteínas desencadenantes de la respuesta antígeno-anticuerpo o van a servir como
haptenos y van a ligarse a otras proteínas desencadenando respuesta por depósitos vasculares de
inmunocomplejos (en este caso sí que se pueden demostrar).
 SECUNDARIA A INFECCIONES: no ocurre por el daño directo de los patógenos al endotelio sino
porque se forman de nuevo inmunocomplejos Ag-Ac que dañan ese endotelio. Fundamentalmente
son infecciones víricas con inmunocomplejos en suero y lesiones vasculares.
 ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE PMN
Es un grupo heterogéneo de anticuerpos contra diferentes componentes celulares,

fundamentalmente enzimas.
Hay dos tipos de anticuerpos anti-neutrófilos (ANCA), pero actualmente se nombra por la proteína
contra la cual se dirigen, que son la PR3-ANCA (c-ANCA) y MPO-ANCA (p-ANCA).
o PR3-ANCA (c-ANCA): Los PR3 son gránulos de los neutrófilos homólogos a péptidos
bacterianos  Produce poliangeítis microscópica (vasculitis sistémica, inflamatoria y
necrotizante, que afecta predominantemente a los vasos pequeños en múltiples órganos).
o p-ANCA: MPO  Produce poliangeítis microscópica y Churg-Strauss. (Su expresión va a ser

inducida por fármacos)
¿Cómo se producen estos anticuerpos? Estas proteínas homólogas están presentes en nuestro organismo y
cuando actúa un fármaco o al darse algunas infecciones, en algunos pacientes se producen anticuerpos
contra esos antígenos propios. A lo mejor inicialmente no pasa nada, pero se puede llegar a producir una
nueva expresión de esos anticuerpos por algún proceso inflamatorio. El paciente se ha sensibilizado y cuando
se expresen esas proteínas puede llegarse a producir una respuesta inflamatoria, produciendo una
inflamación en los vasos sanguíneos, dañando el endotelio (se produce lesión vascular).
TIPOS DE VASCULITIS
Las vamos a clasificar dependiendo del tipo de vaso al que van a afectar, desde los vasos más grandes,
incluyendo la aorta, hasta los vasos más pequeños, incluyendo capilares. También vamos a diferenciar
territorio arterial de territorio venoso. Se va a diagnosticar por datos clínicos, histológicos o serológicos.
Arteritis de células gigantes (de la temporal) o enfermedad de Horton

Enfermedad de Horton es un nombre más adecuado ya que en esta enfermedad no necesitamos ni la
afectación de la arteria temporal ni de la presencia de células gigantes. Aun así, no se puede negar que la
arteria temporal sea de las más afectadas o que morfológicamente solamos ver células gigantes.
- Definición: Inflamación aguda con tendencia a la cronicidad, granulomatosa, que afecta a arterias de
calibre grande a pequeño, y con un trofismo particular por la arteria temporal superficial (como
decíamos, no es la única pero sí la más frecuente).
- Topografía: Se caracteriza fundamentalmente por darse en la arteria temporal superficial aunque

puede afectar a cualquier arteria, como oftálmica, vertebral o aorta
- Patogenia: Se sabe que ocurre mediante una reacción inmunológica pero no se conoce el Ag, aunque
se habla que posiblemente sea la elastina. Esta reacción cursa con activación de citoquinas (TNF),
anticuerpos anti-endotelio y anti-músculo liso. Es una respuesta mediada por células T de carácter
granulomatoso, asociado a HLD-DR clase II, y responde al tratamiento con corticoides.
- Clínica: Suele darse en sujetos de edad media-avanzada (aproximadamente >50 años) y

característicamente afecta a la temporal. Como en todas las vasculitis encontraremos dos tipos de
síntomas:
o Síntomas constitucionales (fiebre, anorexia o pérdida de peso, cansancio)
o Síntomas locales con dolor facial o cefalea a lo largo del curso de la arteria y alteraciones
visuales en el 50% de los casos ya que la arteria oftálmica también se ve afectada en la
mayor parte de los casos. (diplopia o pérdida de la visión).
Normalmente veremos lesiones ulceradas, con costra porque se isquemian. En las imágenes
vemos una lesión ulcerada debido a una isquemia.
Se toma una biopsia de una arteritis (arteria temporal), la cual tiene que ser grande porque la enfermedad es
segmentaria (sólo en algunas zonas está presente), preferentemente de 1 cm de longitud, cortado en 100
trozos. (Hay que hacer muchas secciones seriadas en diferentes niveles para tener representación de todo el
segmento que se ha biopsiado y hacer un buen diagnóstico).
Es bastante característica la inflamación del vaso sanguíneo, con linfocitos, células gigantes, y otras células
inflamatorias menos relevantes como neutrófilos. Puede trombosarse o no dependiendo de las capas
afectadas de la pared.
Imagen de abajo a la derecha: Hay destrucción de fibras elásticas interna y externa. Vemos las células gigante
(esquina inferior izquierda), las que les dan nombre a la enfermedad.
Una enfermedad similar: arteritis de Takayasu o enfermedad sin pulso

La arteritis de Takayasu es una vasculitis granulomatosa de arterias de mediano y gran calibre, aunque se
desplaza más a las de gran calibre, donde la aorta tiene un papel importante. Es bastante rara y suele
presentarse en mujeres < 40 años.
Presenta un carácter autoinmune y con distribución universal (HLA: A24, B52, DR2 en japoneses).
También se conoce como enfermedad sin pulso porque, a veces, detectar pulso en los miembros superiores
es difícil debido a la afectación de los troncos supraaórticos.
Existe una importante superposición clínica e histológica con la arteritis de células gigantes, hasta el punto
de que algunos autores han aconsejado simplemente hacer una diferencia por edad:
- En <50 años  Takayasu
- En >50 años → Arteritis de células gigantes.
(La afectación de la aorta y troncos supraaórticos es más común en esta enfermedad, y la afectación
de arterias más pequeñas es más común en la enfermedad de Horton).
CLÍNICA
Los síntomas iniciales suelen ser inespecíficos, incluyendo astenia, pérdida de peso y fiebre. Con la
progresión, los síntomas vasculares aparecen y dominan el cuadro. Estos incluyen la reducción de la presión
arterial y pulsos más débiles en las extremidades superiores, con frialdad y adormecimiento de los dedos;
alteraciones oculares, incluyendo defectos visuales, hemorragias retinianas y ceguera total, y déficits
neurológicos. La afectación de la aorta más distal puede dar lugar a la claudicación de las piernas; la
afectación de la arteria pulmonar produce hipertensión pulmonar.
La evolución es muy variable. En algunas personas existe una progresión rápida, pero otras logran un
estadio quiescente en 1 a 2 años (estabilización), lo que permite una supervivencia prolongada aunque a
veces con déficits visuales o neurológicos.
ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA ARTERITIS DE TAKAYASU.
Presenta, normalmente, una afectación del cayado aórtico:
- 1/2 arterias pulmonares
- 1/3 ramas de la aorta
- A veces afecta a las coronarias y las renales
ASPECTO MACROSCÓPICO
- Engrosamiento irregular de la
pared
- Estenosis de orígenes de ramas

arteriales
HISTOPATOLOGÍA
- Inflamación de la adventicia o la
media
- Inflamación gigantocelular con

necrosis
- Tiene tendencia a la cicatrización
(ES PRÁCTICAMENTE INDISTINGUIBLE DE LA OTRA ARTERITIS)
Arteritis de Takayasu. A, cayado de la aorta que muestra una estenosis de la arteria braquiocefálica, carótida
y subclavia (flechas). B, fotografía macroscópica de dos secciones transversales de la arteria carótida interna
del paciente de A, que muestra un marcado engrosamiento de la íntima con una mínima luz residual. C, visión
histológica de una arteritis de Takayasu activa, que ilustra la destrucción y la fibrosis de la media arterial y un
infiltrado inflamatorio mononuclear, incluyendo células gigantes. Imagen D: Se ve la gran tendencia a
cicatrizar y engrosamiento de la aorta adventicia (color amarillento).
Poliarteritis nudosa (PAN)

Es una vasculitis sistémica que afecta exclusivamente al territorio arterial. Las arterias afectadas son arterias
musculares de pequeño calibre (no afecta a arteriolas, capilares ni vénulas) y NO tiene afectación pulmonar:
a. Vasos renales
b. Otros: corazón, hígado y tracto gastrointestinal

Se caracteriza por la gran frecuencia de afectación renal acompañada de otros órganos y por la NO
afectación pulmonar.
Enfermedad amplia y heterogénea, donde hay diferentes tipos: no se sabe si es una enfermedad única con
manifestaciones distintas. Estos supuestos tipos serían: la clásica y la asociada a hepatopatía crónica. Otro
tipo podría ser la PAN cutánea, que en este caso puede afectar a vasos de menor calibre (vénulas), con lo que
rompería con las características básicas de la PAN.
Lesiones en diversos momentos evolutivos
- Topografía:
o Segmentaria (afecta a una parte de la circunferencia del vaso).
o Tiene preferencia por las bifurcaciones arteriales.
CLÍNICA
Suele darse en adultos jóvenes pero no exclusivamente, existe la PAN infantil y también se da en sujetos de
edad más avanzada.
En un porcentaje importante (el 30%) se pueden detectar Antígenos del virus B de la hepatitis en suero,
pero no sabemos si estos pacientes tienen un curso de la enfermedad diferente. Hay distintos momentos
evolutivos desde el punto de vista morfológico, unas lesiones son crónicas, otras agudas, otras con
trombosis.
Puede tener un curso agudo, subagudo o crónico y es característicamente intermitente.
Presenta síntomas variados y desconcertantes:
- Pérdida de peso con fiebre
- HTA
- Dolor abdominal y melena
- Neuritis periférica (motora)
- Dolores musculares difusos
- Afectación renal: crítica  marca el pronóstico de la enfermedad, pudiendo la afectación grave terminar
en diálisis.
Las consecuencias de las lesiones son principalmente:
o Dilatación aneurismática/rotura
o Alteración de la perfusión
 Ulceración
 Infarto
 Atrofia isquémica
 Hemorragias
 ¿Dónde la biopsiamos con mucha frecuencia? En la piel si tiene afectaciones cutáneas. Si no las
tiene, probablemente iremos al riñón, ya que es el órgano más frecuentemente afectado y que
marca el pronóstico.
 ¿Podemos diagnosticarla en tubo digestivo, en una biopsia endoscópica? Este paciente tiene
melenas y dolor abdominal, así que se le hace una colonoscopia, se ven unas úlceras  al biopsiar
llegamos hasta la submucosa, raramente a la muscular, así que no, ya que los vasos afectados son
más profundos.
Imágenes izquierdas: Se ven arterias afectadas en territorio profundo. Son vasos gruesos no superficiales, en
la profundidad del tejido celular subcutáneo o sumergidos en él. Se ven vasos bifurcados en forma de Y con
necrosis fibrinoide (recuerda a la fibrina; rosa).
Imágenes derechas: Vaso inflamado con la pared llena de células inmunitarias  la consecuencia directa de
la inflamación de la pared arterial es la trombosis debido al daño endotelial, que se manifiesta como úlceras
en la piel.
Relacionada con ella: enfermedad de Kawasaki.

Enfermedad febril infantil (el 80% ocurre antes de los 4 años) y autolimitada, cuya patogenia es
desconocida. Lo relacionamos con daños por parte de los linfocitos T y macrófagos a los vasos. Es una
enfermedad rara.
Afecta sobre todo a arterias coronarias, no somos capaces de separarlas morfológicamente de la PAN pero
en la enfermedad de Kawasaki tienen un cuadro típico que es el síndrome linfo-muco-cutáneo. Este
síndrome incluye eritemas en la mucosa oral y conjuntival y descamaciones palmo-plantares, además de
linfoadenopatía cervical. Además, la PAN la vamos a ver en clínica, Kawasaki no.
En un 30% de los pacientes encontramos vasculitis coronaria con sus consecuencias (arteritis, ectasia:
dilatación de una estructura tubular , aneurismas, trombosis o rotura; infarto de miocardio y muerte súbita,
etc.).
Poliangeítis microscópica (vasculitis por hipersensibilidad o

leucocitoclástica)
Se denomina así porque hace referencia a la afectación de vasos de muy pequeño calibre en territorios muy
extensos. También se llama “vasculitis por hipersensibilidad“ porque es la causa más común de este tipo de
vasculitis (especialmente a fármacos). El término “leucocitoclástica“ hace referencia a un fenómeno de
fragmentación de los neutrófilos en zonas de inflamación, con formación de estructuras de cariorrexis.
Es un tipo de vasculitis necrotizante que afecta principalmente a arteriolas, capilares y vénulas.
Se ven afectados vasos de muy pequeño calibre en un territorio muy extenso.
- En contraste con la PAN, la poliangeítis microscópica presenta:
o Afectación pulmonar
o Todas las lesiones tienen la misma antigüedad
o Glomerulonefritis necrotizante
o Distribución difusa
 ¿Por qué la PAN no produce glomérulonefritis necrotizante? Porque produce una lesión más extensa,
debido a la topografía del vaso, y además no afecta a los glomérulos porque son otro tipo de vasos
(distinta morfología).
No es una enfermedad en sí, sino un cuadro reactivo con etiologías múltiples, un síndrome más bien.
Muchas enfermedades diferentes van a producir esta manifestación. No se observan inmunoglobulinas, o
éstas son muy escasas, en la mayor parte de las lesiones (pauciinmune). El diagnóstico no lo va a dar a la
histología, sino la exploración del paciente
La causa desencadenante es una reacción inmunológica frente a Ag tumorales, presentes en tratamientos

con fármacos, algunas proteínas heterólogas, microorganismos, y en algunos pacientes con PAN (por ello
decimos que se superponen).
No haremos un diagnostico etiológico, pero sí morfológico.
CLÍNICA
Dependiendo del lecho vascular afectado, las principales características clínicas incluyen:
- Hemoptisis
- Artralgias, dolor y debilidad muscular
- Hematuria y proteinuria
- Alteración renal y pulmonar
El 70% de los pacientes hay presencia de p-ANCA y provoca un cuadro no muy grande: ej. el paciente empezó
a tomar unos fármacos inmunorreactivos, se le retira dicho fármaco o curamos una determinada infección y
las lesiones desaparecen. Esto no sucede en las otras (PAN, arteritis de la temporal)  En general los sujetos
tienen buena respuesta a la retirada del estímulo.
También se ve asociada a otras enfermedades como:
o Púrpura de Schönlein-Henoch (enfermedad de etiología desconocida y patogenia autoinmune.

Corresponde al grupo de las vasculitis leucocitoclásticas, se caracteriza por la inflamación de
vasos de pequeño calibre y las frecuentes manifestaciones cutáneas que presenta).
o Crioglobulinemia mixta esencial
o Asociada a conectivopatías o neoplasias
La afectación cutánea, en forma de hemorragias, es muy común y fácil de biopsiar. Estas hemorragias se
denominan petequias o púrpuras y las biopsiamos superficialmente porque los vasos están en la dermis
papilar.
Imágenes izda.: Necrosis fibrinoide característica de las vasculitis. Imágenes dcha.: Con inmunofluorescencia
directa vemos los depósitos de inmunoglobulinas (Igs). Se ven los vasos rodeados de una capa más
fluorescente.
*La inmunofluorescencia no puede realizarse en formol; tiene que hacerse en material congelado. Cortamos
y congelamos el corte, lo incubamos con varios anticuerpos diferentes. La única particularidad es que este
anticuerpo va unido a fluoresteína. El anticuerpo que encuentra su sustrato se va a quedar ahí. Lo lavamos y
vemos cual se ha fijado.
Una enfermedad relacionada: síndrome de Churg-Strauss (granulomatosis

alérgica con angeítis)
Es una vasculitis necrotizante de pequeño vaso por hipersensibilidad (fondo alérgico); asociada a asma,
rinitis alérgica, infiltrados pulmonares y granulomas necrotizantes extravasculares.
Se piensa que es un cuadro de hipersensibilidad en el que está asociado a MPO-ANCA (50% de los casos) 
un antígeno que se está inhalando provoca una respuesta inmune excesiva dando lugar a una vasculitis.
La afectación es multisistémica: fundamentalmente afecta a vías superiores; aunque también a la piel,

gastrointestinal, riñón y miocardio; con lesiones similares a PAN o poliangeítis microscópica.
Desde el punto de vista histológico, las lesiones son prácticamente indistinguibles de una PAN o de una
poliangeítis microscópica.
Granulomatosis con poliangeítis o granulomatosis de Wegener

Es una vasculitis necrotizante bien definida, que se caracteriza por afectaciones en forma de vasculitis
granulomatosas o incluso granulomas sin vasculitis del aparato respiratorio y del riñón.
- Granulomas necrotizantes del tracto respiratorio
- Vasculitis granulomatosa o necrotizante de vasos de pequeño y mediano calibre de pulmones y vías

aéreas superiores.
- Enfermedad renal: glomerulonefritis necrotizante focal o con semilunas
Es difícil de diagnosticar y puede confundirse. Por ejemplo, en un paciente con lesiones centradas en aparato
respiratorio y malestar sistémico, si en una biopsia se ve un granuloma, podríamos confundirla con
tuberculosis.
*Se asocia mucho con poliangeítis
Existen algunas variedades:
- Incompleta: afecta sólo y siempre al aparato respiratorio
- Extensa: afectando a ojos, corazón y pie.
PATOGENIA
Se asocia a mecanismos de hipersensibilidad a un alérgeno inhalado con un trasfondo genético:
- Se ha demostrado inmunocomplejos en glomérulos y paredes vasculares
- Formación de granulomas
- Buena respuesta a inmunosupresores
En el 95% casos de personas con la enfermedad activa generalizada presentan PR3-

ANCAs (c-ANCA). No son importantes en el diagnóstico, pero sí en la evolución del
paciente.
Se estudia por inmunofluorescencia: vemos los neutrófilos. Imagen: Los núcleos no se

tiñen y en cambio los gránulos del citoplasma brillan con el amarillo de la
fluorescencia.
CLÍNICA
Afecta más a los varones. Suele darse a partir de la 5ª década, y de no haber tratamiento encontramos en el
80% de los pacientes mortalidad al cabo de un año (responde bien al tratamiento con inmunosupresores).
Puede producir:
o Neumonitis persistente con infiltrados nodulares y cavitaciones bilaterales (95%)
o Sinusitis crónica (90%)
o Úlceras en mucosa nasofaríngea (75%)
o Enfermedad renal (80%)
o Exantemas cutáneos, dolores articulares
o otras manifestaciones en otros órganos
ASPECTO MACROSCÓPICO E HISTOPATOLOGÍA
Las lesiones están asociadas al tracto respiratorio superior cursando desde una sinusitis inflamatoria a
lesiones ulceradas de la nariz, paladar o faringe, enmarcadas por granulomas con patrones de necrosis
central.
También hay casos de lesiones renales con lesiones glomerulares en forma de semilunas (glomerulonefritis
con semilunas).
En las imágenes vemos afectación del tracto

aéreo superior, úlceras en la piel, lesiones
pulmonares (zonas grisáceas muy extensas).
Imágenes izda.: Vemos la vasculitis, el vaso sin luz, pared gruesa. Alteración en las elásticas que están muy
descolocadas. Tenemos que buscar también los granulomas. Imagen dcha.: Se ve un trombo.
Tromboangeítis de Buerger
No es una vasculitis en sentido estricto y no tiene el trasfondo inmunológico que hemos descrito
anteriormente, pero sí hay un patrón inflamatorio, sobre todo trombótico, en distintos tipos de vasos:
arterias de mediano y pequeño calibre (fundamentalmente afecta a tibiales y radiales), además de venas
e incluso puede llegar a afectar a nervios.
Va a ser una inflamación con sus manifestaciones agudas, pero con cierta tendencia a la cronicidad y con una
marcada tendencia a la formación de trombos.
Está íntimamente asociada al consumo de tabaco y aparece sobre todo en fumadores <35 años:
- No conocemos su causa. No se sabe si es una lesión directa del endotelio debido al consumo de
tabaco o un fenómeno de hipersensibilidad.
- Algunos pacientes presentan episodios de hipersensibilidad a inyección intradérmica de

componente del tabaco y pobre respuesta endotelial a vasodilatación por Ach.
- Potencialmente reversible en fases iniciales, pero si se deja evolucionar puede haber consecuencias
muy serias.
CLÍNICA
Estos pacientes van a presentar:
- Fenómeno de Raynaud, consecuencias de una vasoconstricción exagerada de las arterias y arteriolas de

los dedos induciendo palidez o cianosis paroxística de los dedos de las manos y pies, pudiendo llegar a
afectar a la nariz, lóbulos de las orejas y labios.
- Flebitis superficial
- Dolor intenso
- Ulceraciones en manos y pies e

incluso gangrena.
Imágenes. Amputación de dedo con

áreas de necrosis (en este caso
necrosis gangrenosa). Se produce una
sobreinfección en zonas isquémicas
(que produce la gangrena).
Inflamación en un vaso con un trombo
organizado, se ven PMN neutrófilos
[en las fases más agudas] y pequeños
abscesos en la pared. Vemos la
elástica, y vemos la íntima engrosada
que disminuye la luz (esto explica la
isquemia).
Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología Cardíaca 1
TEMA 2. PATOLOGÍA CARDÍACA.

INTRODUCCIÓN A LAS MIOCARDIOPATÍAS
Las miocardiopatías son un grupo bastante heterogéneo de enfermedades del miocardio. Se asocian a un
trastorno mecánico (interfieren con sístole o diástole) o, en menor medida, eléctrico (producen arritmias).
Generalmente muestran dilatación o hipertrofia ventricular inadecuadas (se excede la capacidad de
adaptación del corazón) y son debidas a diversas causas, muchas de ellas con trasfondo genético, pero
atribuibles a disfunción miocárdica intrínseca.
Pueden estar limitadas al corazón o formar parte de trastornos sistémicos y causar fallo cardíaco progresivo o
la muerte.
Las miocardiopatías pueden ser de dos tipos: primarias, que suelen estar ligadas a problemas del corazón, o
secundarias, que se van a encontrar en un contexto más global, siendo la afectación del corazón más o
menos relevante.
Además, existen algunas miocardiopatías de las que no conocemos su causa y denominamos idiopáticas.
Tenemos, cada vez, un conocimiento mayor sobre las causas, por ejemplo con respecto a las alteraciones
genéticas, con lo que este grupo se va reduciendo (de hecho, conocemos la base genética de la mayoría:
alteraciones estructurales de proteínas condicionadas por elementos patógenos).
TIPOS PRINCIPALES DE MIOCARDIOPATÍAS

Existen cinco formas clínico-patológicas:
‐ Dilatada-congestiva: es la más frecuente seguida de la

hipertrófica.
‐ Hipertrófica
‐ Restrictiva (rara): patología mixta entre dilatada e hipertrófica.

Defecto en diástole porque el corazón no se distiende.
‐ Defecto de compactación (forma extremadamente rara). El

proceso de compactación se caracteriza por la progresiva
desaparición de espacios intertrabeculares de aspecto
sinusoidal del miocardio embrionario, que se transforman en
capilares dentro de la circulación coronaria. Cuando este
proceso falla se produce el defecto de compactación, en el cual
el miocardio queda surcado por los senos presentes en la vida
fetal. Se ve en pacientes con trasplantes.
‐ Canalopatías: patología inhabitual de los canales de intercambio de iones y asociados a muertes súbitas,
fundamentalmente no tienen correlación anatómica.
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Miocardiopatía dilatada o congestiva

Se caracteriza fundamentalmente por una marcada dilatación de las cavidades ventriculares y se debe a una
disfunción contráctil en la sístole. Este corazón no bombea correctamente la sangre, de manera que aumenta
el volumen residual, y va a terminar dilatándose a lo largo de los años. Existe hipertrofia simultánea del
músculo cardíaco ante el incremento de la carga.
A veces, hay superposición entre dilatada e hipertrófica pero aunque hay muchos matices que los relacionan,
es difícil explicar la coincidencia genética y estructural.
Lo normal es que estos pacientes mueran de ICC.
Las causas de la miocardiopatía dilatada son:
1) Genéticas: (25-50%) Se producen

mutaciones en 20 genes del
citoesqueleto, sarcolema y
membrana nuclear. Este grupo se
vuelve relevante y complejo.
Afectan fundamentalmente a
proteínas estructurales (desmina).
2) Adquiridas: mediante tóxicos,

miocarditis.
3) Idiopáticas.
Esquema: Proteínas que más habitualmente

están involucradas en miocardiopatías. Las proteínas que están más involucradas en las miocardiopatías
dilatadas están en color rojo, mientras las que están en azul están más relacionadas con la hipertrófica. En
verde están las que cuya alteración pueden derivar en dilatada o hipertrófica.
La miocardiopatía dilatada y la hipertrófica son enfermedades distintas con clínica diferente, aunque el factor
estructural pueda reducirse a una misma proteína. Por ello, la mutación en esta proteína necesariamente
será distinta. El número de mutaciones posible es muy grande.
a) En la dilatada están afectadas sobretodo proteínas estructurales (proteínas de membrana,

de unión: titina, de filamento intermedio: desmina…).
b) En la hipertrófica están afectadas sobretodo proteínas contráctiles (actina, miosina…)
1. FORMAS GENÉTICAS.
TRANSMISIÓN:
La forma más frecuente de transmisión es autosómica dominante cuya proteína mutada con mayor
frecuencia es la proteína estructural titina (20% del total). Hay otras formas como la autosómica recesiva,
ligada al X (se presenta en sujetos jóvenes con rápida progresión, con alteración en la distrofina (enfermedad
de Duchenne), que conecta citoesqueleto y membrana (La forma de confirmar la enfermedad es mediante
IHQ) y mitocondrial (alteración de la fosforilación oxidativa o de la oxidación de ácidos grasos, habiendo
también afectación de otros sistemas: SNC, sistema muscular...
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2. FORMAS ADQUIRIDAS.
TÓXICOS: Destacan dos tóxicos fundamentalmente:
 Alcohol (10-20%): sobre todo lo veremos relacionado con las hepatopatías alcohólicas ya que los
efectos del alcohol se van a manifestar más en hígado, SNC, miocardio. Se asocia con la
transformación del alcohol a acetaldehído mediante deshidrogenasas, el cuál es tóxico; o a un déficit
nutricional (con déficits sobre todo de la vitamina B).
 Doxorrubicina e inhibidores de la tirosina kinasa: van a activar receptores celulares que a su vez
activarán la división. Algunos fármacos también van a producir esta alteración.
SOBRECARGA DE HIERRO: hemocromatosis. No sólo es un problema del miocardio. Por ej. También lo es en el
hígado, dónde se van a producir muchos radicales libres por la reacción del Fentón, en el páncreas, en la
piel…
ASOCIADA AL EMBARAZO:
Se conoce como cardiomiopatía periparto y su causa es poco clara, se habla de:
 Sobrecarga funcional.
 Déficit nutricional.
 Defecto en la angiogénesis de la microvasculatura miocárdica  ¿Por qué? El corazón tiene un gasto

cardíaco mucho más elevado por el embrión y luego por el feto. El corazón, para ello, se hipertrofia,
pues necesita mayor número de vasos sanguíneos. En estas mujeres, no hay desarrollo adecuado de
estos vasos.
MIOCARDITIS
Existe una clara relación entre miocarditis y las miocardiopatías dilatadas, ya que hay casos en los que se ha
visto que hay una cierta evolución. Algunos virus que pueden producir miocarditis son coxsackievirus B (y
otros enterovirus) que contienen una proteasa (proteasa A2 enterovírica) que se dirige hacia la distrofina.
Aunque tenemos que tener en cuenta que no siempre este virus está relacionado con la miocarditis, si que
suelen estarlo, sobre todo en casos agudos.
Si realizamos una biopsia del corazón y reconocemos este virus  No podemos llegar a diagnosticar con
certeza una miocardiopatía dilatada secundaria a virus porque las miocarditis son muy variadas y no siempre
se produce.
STRESS SUPRAFISIOLÓGICO:
 Taquicardias persistentes. Gran demanda por la velocidad del latido (>200 por minuto). Esa situación
puede producirse por:
 Hipertiroidismo.
 Exceso de catecolaminas (feocromatocitoma, marcada tensión emocional): producen una demanda

muy grande en el corazón y pueden producir una isquemia reactiva poco habitual y necrosis en
bandas de contracción. Esta situación mantenida produce un daño miocárdico al verse desbordada la
capacidad de adaptación del miocardio, que puede derivar en miocardiopatía dilatada).
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[Dato curioso: ¿Cuál es la relación entre la miocardiopatía dilatada y el pulpo?
La miocardiopatía de Takotsubo o síndrome del corazón roto es un tipo de miocardiopatía dilatada rara que
simula un infarto agudo de miocardio. Fue descrito por primera vez en Japón donde se le denominó “tako
tsubo” o trampa de pulpos por la similitud de las lesiones con este objeto.]
CLÍNICA
Es una forma de enfermedad que generalmente se manifiesta entre los 20-50 años, no suele verse en gente
joven. Como ya habíamos dicho, se produce por una insuficiencia de sístole  es una insuficiencia cardíaca
progresiva con disnea, cansancio fácil e intolerancia al esfuerzo y baja fracción de eyección (< 25%).
Tiene mal pronóstico (aunque el trasplante de corazón sea una alternativa).El 10-50% muere al año, el 50%
suele fallecer en dos años y el 75% en cinco años.
La causa de la muerte tras su evolución puede ser por:
o Insuficiencia cardíaca congestiva.
o Arritmia, mucho más típica de la miocardiopatía hipertrófica.
o Embolismo, que puede surgir en el propio ventrículo en el sistema arterial: trombos murales.
El aspecto del corazón es blando, con las cámaras están dilatadas, incapaz de compensar las necesidades
que se requieren, por haber sobrepasado su capacidad de adaptación. El grosor ventricular es variable
porque en ocasiones lo podemos ver en una fase más hipertrófica (fases iniciales) o en una fase en la que se
ha dilatado por completo, lo que se corresponde con las fases finales. Hay trombos murales frecuentes, cuya
causa puede ser la alteración y sustitución del flujo adecuado (flujo laminar) por un flujo turbulento.
Por supuesto, lo que tendremos que ver en este corazón es que no hay ninguna patología de otro tipo que
nos justifique el hallazgo. Por ejemplo, si este sujeto tiene patología de infarto, podemos excluir
directamente otras causas. La patología de las coronarias no justifica los hallazgos y no hay alteraciones
valvulares primarias.
En un corte transversal vemos

el corazón dilatado con
cavidades muy grandes.
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HISTOPATOLOGÍA
No va a aportarnos gran cosa, es inespecífica. No darán datos relevantes ni correlacionados con la gravedad
de la enfermedad. Veremos pequeñas áreas de fibrosis, fibras dañadas o necrosadas (fibras con morfología
variable y fibrosis intersticial y subendocárdica variables). El estudio histológico nos permite excluir otras
patologías (miocarditis, sarcoidosis).
En las imágenes vemos algo de cicatrización.
Emparentada con esta enfermedad: miocardiopatía ventricular derecha

arritmogénica
Antes se conocía como displasia arritmogénica. Se caracteriza por presentarse con taquiarritmias, graves en
algunas ocasiones, y fibrilación ventricular, pudiendo provocar muerte súbita. Se debe a una pérdida
bastante selectiva de las fibras miocárdicas en el ventrículo derecho, particularmente en el infundíbulo
(salida del ventrículo derecho).
Hay una pérdida de músculo y adelgazamiento de la pared, siendo reemplazado por tejido conectivo
(infiltración fibroadiposa). La pérdida de músculo se debe a una alteración en las proteínas de los
desmosomas en los discos intercalares. Esto hace que la pérdida de unión también signifique una pérdida de
la llegada de los estímulos del sistema de conducción, los estímulos tróficos, provocando la pérdida de
músculo por atrofia y posteriormente la muerte de estas células por mecanismo de apoptosis. Este tejido se
remplaza por cicatriz.
Básicamente es una enfermedad autosómica dominante, aunque la penetrancia es muy variable, por lo que
es difícil hacer una historia familiar.
No es particularmente frecuente, pero es muy común en el norte de Italia.
Imagen B: Tricrómico de Masson donde vemos en rojo músculo y en azul tejido conectivo desplazándolo.
También se ve la infiltración fibroadiposa. El musculo termina desapareciendo .
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Miocardiopatía hipertrófica
Como su nombre indica se caracteriza por la hipertrofia, que condiciona una alteración en el llenado
diastólico (al contrario que la dilatada, que era una patología de sístole, esta es una patología de diástole.) El
músculo está tan grueso que las cavidades son muy pequeñas y no se pueden rellenar, no se pueden dilatar
para recoger la sangre correctamente.
Además, en 1/3 hay una obstrucción intermitente del flujo de salida del ventrículo izquierdo.
Hay que diferenciarla de enfermedades tales como la amiloidosis, cardiopatía hipertensiva, estenosis
subaórtica septal.
PATOGENIA
Es una enfermedad autosómica dominante. Se conocen más de 400 mutaciones (9 genes son de proteínas
contráctiles).
Al principio se pensaba que se trataba sólo de una hipertrofia compensadora para suplir la falta de
contractilidad adecuada, pero eso era una visión muy simple. Por ello se comenzó a relacionar con
problemas en la producción de proteínas. Las miofibrillas tienen un defecto en la transmisión de energía y
por ello el corazón genera más miofibrillas.
En el 70-80% de los casos se produce por una mutación en:
‐ Cadena pesada BETA de la miosina (es una proteína polimorfa, con al menos 50 variantes)
‐ Proteína C de unión de la miosina (MYBP-C)
‐ Tropomiosina alfa
‐ Troponina T
Es necesario realizar estudio genético al diagnosticar miocardiopatía hipertrófica para prevenir la

enfermedad en los descendientes porque tiene una penetrancia variable y gran heterogeneidad clínica.
CLÍNICA
La clínica característica es una hipertrofia masiva que, paradójicamente, proporciona un volumen sistólico
reducido dando lugar a un trastorno de llenado. Esto se debe al trastorno de llenado diastólico y al menor
tamaño global de la cavidad.
El 25% de los pacientes cursa con obstrucción dinámica del VI debido al velo anterior de la válvula mitral. En
muchos casos cursa también con isquemia debido a la hipertrofia (desborda la capacidad de adaptación y la
génesis de nuevos vasos), insuficiencia cardíaca (se parece más a la forma de miocardiopatía dilatada) y
arritmias (pudiendo provocar muerte súbita).
Se caracteriza por una hipertrofia cardíaca masiva, generalmente asimétrica, sin dilatación de cavidades.
La asimetría es muy característica, en la mayor parte de los casos la proporción tabique/VI = 1,3 (el tabique
suele estar más engrosado que el VI y que la pared) esto la diferencia de la hipertensiva, donde el
engrosamiento es concéntrico (simétrico). En menor medida (10%) es concéntrica. La sección transversal del
VI es anómala.
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En un corte transversal podemos observar el engrosamiento del tabique fácilmente, además de zonas claras
de cicatrización (probablemente con isquemia), fibrosis y la escasa luz de las cavidades.
Aun así, este aspecto no es constante, hay muchas variedades genéticas, más o menos simétricas. A medida
que vamos conociéndolas mejor, vamos conociendo más variantes.
Además, hay un engrosamiento del tracto de salida del VI y cicatrización en la valva anterior de la Mitral.
El tracto de salida del VI está abombado. Cuando la sangre fluye por un canal relativamente estrecho (donde
está la válvula aórtica y la zona del VI) ocurre el denominado EFECTO VENTURI. Es dinámico, no está siempre
presente (no es anatómico), sólo en el momento de la sístole, haciendo un vacío, ya que secciona la valva
mitral. O sea, la sangre fluye a cierta velocidad por una zona mucho más contraída. El propio flujo trae hacia
sí la válvula mitral, acentuando la obstrucción: estenosis dinámica.
HISTOPATOLOGÍA
Presenta características muy típicas, presentes en la mayoría de los casos: desorganización aleatoria de los
miocitos (hipertrofiados; 40 μm (N: μ15), de aspecto arremolinado, estrellado. En una situación normal
deberían estar formando fascículos longitudinales, en cambio, tienen forma de Y o de V, donde es imposible
trazar un fascículo. Esta desorganización expresa la alteración estructural de las miofibrillas y está
acompañada de fibrosis intersticial.
Igualmente, la hipertrofia se puede ver mejor macroscópicamente que microscópicamente, ya que las fibras
llegan a triplicar su tamaño. Este corazón hipertrófico podría llegar a pesar más de 600 gramos, duplicando el
peso normal (300-350 gramos).
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Miocardiopatía restrictiva
Muy rara. Hay un problema en la dilatación de ese corazón: el músculo no se dilata en diástole y dificulta el
llenado de los ventrículos. La sístole está conservada desde el punto de vista funcional.
Existen varias formas de esta miocardiopatía: primarias y secundarias. La forma primaria es muy rara, las que
tenemos son fundamentalmente secundarias (fibrosis post-radiación, amiloidosis, sarcoidosis, depósitos de
metabolopatía …)
Por lo tanto, consiste en una disminución primaria de la distensibilidad ventricular (dificultad de llenado en
la diástole) pero sin afectación sistólica.
Otros cuadros similares a este, pero todavía más raros: (que suenen los nombres)
‐ Fibrosis endomiocárdica: afecta principalmente a niños y adultos jóvenes de áreas tropicales. La

causa de este tipo de fibrosis es desconocida.
‐ Endomiocarditis de Loeffler: está asociada a la leucemia de eosinófilos, que liberan sustancias tóxicas
para el músculo, y no tiene una incidencia geográfica determinada.
‐ Fibroelastosis endocárdica: afecta al VI y se da sobre todo en <2 años.
Miocardiopatía hipertensiva
Ocurre debido al aumento de demanda cardíaca producida por hipertensión sistémica o pulmonar. Hay un
incremento concéntrico del VI, o VD en la hipertensión pulmonar, debido al incremento de tensión arterial
contra el que tiene que trabajar (la hipertrofia concéntrica nunca es tan marcada como en una
miocardiopatía hipertrófica. Si hacemos el estudio histológico, veremos que no existen problemas en las
propias fibras.) La que nos interesa es la hipertensión sistémica.
Es importante distinguirla de la hipertrófica, ya que son cosas completamente distintas, aunque en ocasiones
tendremos dificultades para separarlos. Es difícil diagnosticarla, ya que en muchos pacientes no disponemos
de registros de tensiones, muchos hipertensos no están diagnosticados, y no se necesita un aumento muy
grande de tensión para provocarlo.
Puede ser por insuficiencia cardíaca o por fallo en la compensación.
CRITERIOS:
 Hipertrofia de VI, concéntrica, en ausencia de otra patología cardiovascular que la justifique.
 Historia o demostración anatomopatológica de HTA.
‐ Suficiente HTA leve (140/90) mantenida.
‐ Presentación clínica:
 Compensada: asintomática (ECO, EKG o fibrilación auricular).
 Insuficiencia Cardíaca Congestiva.
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Miocarditis
Conjunto de cuadros inflamatorios del miocardio muy variables con causas muy distintas y que producen
lesión directa de la musculatura de los miocitos del miocardio.
La inflamación es la causa de la lesión pero no la consecuencia. Por ejemplo: infarto miocardio  la

respuesta inflamatoria es consecuencia del infarto (esto es distinto a la miocarditis). Es decir, es la
inflamación la que va a producir el daño.
La etiología de las miocarditis es muy variada:
 Infecciosas: son las más comunes y relevantes
o Virus:
‐ Coxsackie A y B
‐ ECHO, CMV, HIV
o Bacterias: Clamidia Psittaci, Rickettsia Typhi, Corynebacterium, Neisseria Meningitidis, Borrelia
o Hongos: cándida
o Protozoos: Tripanosoma (produce la enfermedad de Chagas, que cursa con miocarditis; no

presente en España muy relevante en Sudamérica) , Toxoplasma
o Helmintos: Triquina
 Mecanismo Inmune
o Postinfecciosa
o Lupus
o Alérgicas: fundamentalmente a fármacos (antibióticos, diuréticos, antihipertensivos)
 Causa desconocida
o Sarcoidosis: produce muchos tipos de lesión en el miocardio.
o Miocarditis de células gigantes.
CLÍNICA
La clínica es muy variable, puede presentarse como:
‐ Asintomática o con molestias leves (cansancio, palpitaciones, disnea, fiebre y molestias precordiales).
‐ Insuficiencia cardiaca.
‐ Muerte súbita (en un plazo de 24-48h). El enfermo empieza a deteriorar rápidamente su función
miocárdica.
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ANATOMÍA PATOLÓGICA
Normalmente veremos un corazón normal o dilatado, (a veces hipertrofia), típicamente flácido,

reblandecido por la infección. En los pacientes que fallecen rápidamente suele estar dilatado.
La variabilidad clínica se traduce en variabilidad morfológica. Dependiendo del caso se producen lesiones
difusas o focales (moteado hemorrágico), no es fácil encontrar áreas de cicatriz, ya que no se encontrarán en
territorios concretos. De esta manera, si sólo biopsiamos una zona podemos diagnosticar la inflamación
como negativa, debido a su especificación en lugares concretos: riesgo de falso negativo.
HISTOPATOLOGÍA
La inflamación local puede tener riesgo de falso negativo al biopsiarla por esa característica multifocal. A
pesar de que los cortes presentan determinados tipos celulares característicos de algunas infecciones, la
realización de biopsias no garantiza la etiología de la miocarditis.
Si vemos linfocitos o células gigantes nos orienta a infecciones víricas. Si hay eosinófilos podemos pensar en
parásitos o hipersensibilidad (HS) por fármacos, por ejemplo.
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Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 1
TEMA 3. PATOLOGÍA DEL SISTEMA

LINFOIDE Y HEMATOPOYÉTICO.
Repaso de la estructura de un ganglio
linfático:
− Corteza: principalmente linfocitos B

dispuestos en folículos (manto y
centro germinal)
− Zona subcortical: Linfocitos T
− Médula: cordones y sinusoides.
Linfocitos B y T, macrófagos y
células plasmáticas.
La patología hematolinfoide se clasifica en:

- Trastornos no neoplásicos de los leucocitos o patología reactiva.
- Trastornos neoplásicos.
PATOLOGÍA LINFOIDE REACTIVA

- Linfadenitis reactivas agudas
- Linfadenitis reactivas crónicas no granulomatosas o hiperplasia linfoide. Son las más habituales.
- Linfadenitis reactivas crónicas granulomatosas.
1. Linfadenitis reactivas agudas.

No se suelen biopsiar, se da tratamiento empírico con antibióticos u otros fármacos. No son especialmente
importantes. Pueden ser:
- Generalizadas: típico de virus y bacteriemias en niños.
- Localizadas: más frecuentes. Pueden aparecer en el drenaje de cualquier foco infeccioso. Se verán
colecciones de neutrófilos y cierta hiperplasia ganglionar de los centros germinales.
Lo que nos orienta a patología aguda es el hallazgo de centros germinales grandes y neutrófilos, tanto en los
sinusoides linfáticos como en los folículos. A veces se llegan a ver abscesos de pus (abscesificación), con
muchísimos leucocitos polinucleares neutrófilos.
2. Linfadenitis crónicas no granulomatosas o hiperplasia linfoide.

No hay etiología clara, por tanto se clasifican topográficamente, en función de la afectación predominante
dentro del ganglio:
- Hiperplasia folicular: se asocia a infecciones o procesos inflamatorios que activan a los linfocitos B, que
entran en los folículos del centro germinal.
- Hiperplasia paracortical: cambios reactivos dentro de las regiones de linfocitos T.
- Hiperplasia sinusoidal: afectación de los sinusoides o histiocitosis sinusal, porque hay un aumento de
histiocitos en el interior de los sinusoides.
Hiperplasia folicular (respuesta B o humoral)

Hay que hacer diagnóstico diferencial entre hiperplasia linfoide o linfoma folicular (maligno).
- Se debería poder hacer solo con hematoxilina:
o En hiperplasia folicular: los folículos conservan sus características normales pero están
aumentados en número y son de tamaños muy variables, siempre con tejido entremedias y
conservación de los mantos.
En los centros germinales a gran aumento, hay huecos en medio de células en proliferación
(puntitos azulados) que se corresponden a macrófagos fagocitando con cuerpos apoptóticos en
su interior. Suele haber más mitosis en una hiperplasia folicular que en un linfoma folicular,
tiene que haber una gran proliferación para encontrar los que mejor respondan a los estímulos.
Imagen Izq.: muchos folículos, algunos muy grandes. El manto es pequeño. Imagen dcha.: abundantes
mitosis y apoptosis.
o Linfoma: no se ven macrófagos. Muy raros en niños.
- A veces es necesario probar la presencia de Bcl2: oncogén que impide la apoptosis. El linfoma folicular
es una enfermedad de la apoptosis, en la que los linfocitos dejan de morir. En un centro germinal
normal se deberían seleccionar las células normales, las que sean afines a los antígenos para
desencadenar la respuesta, las que no sirven se mueren por apoptosis.
o En el linfoma folicular no hay apoptosis, por tanto sí hay Bcl2.
o En la hiperplasia folicular tiene que haber apoptosis, por tanto no hay Bcl2. Negativo para Bcl2.
La hiperplasia folicular se puede corresponder a cualquier infección crónica en la que se estimulen las células
B, pero hay situaciones en las que, si vemos además del proceso folicular otros datos histológicos, podremos
confirmar el diagnóstico, como ocurre con la toxoplasmosis (+microgranulomas + B monocitoides), la artritis
reumatoide (+ plasmocitosis) y la infección por VIH en la etapa inicial.
TOXOPLASMOSIS
La triada típica de la toxoplasmosis incluye: hiperplasia folicular, microgranulomas no necrotizantes en el
manto e hiperplasia de células B monocitoides o células de la zona marginal (citoplasma amplio, núcleo
excéntrico y recuerdan a monocitos, que son las células de la zona marginal). La zona marginal está en el
bazo y en MALT (placas de Peyer), en ganglios linfáticos normales no la hay, por tanto, su presencia indica
patología.
Imagen izq.: microgranulomas: pequeños, no redondeados, sin células gigantes multinucleadas, son
histiocitos epitelioides en pequeños acúmulos y que suelen estar en el interior de los folículos. En la esquina
superior izquierda se ve parte del centro germinal y el resto el manto que está expandido.
Imagen dcha.: se ven los linfocitos del manto, no sale el centro germinal en la foto. Las células con citoplasma
amplio, rosado y claro, son las células B monocitoides o de la zona marginal (células en huevo frito).
ARTRITIS REUMATOIDE
Con frecuencia en los ganglios reactivos que suelen aparecer agrandados en esta enfermedad podremos ver
plasmocitosis intrafolicular en el interior de los centros germinales. Son células plasmáticas no neoplásicas:
si hiciéramos tinción con kappa y landa veríamos una mezcla de ambas tinciones, porque son células
plasmáticas policlonales o policíticas, cada una porta una cadena ligera, si solo hubiera una, todas
procederían de la misma célula (monoclonales).
VIH
Se ve una hiperplasia folicular muy exuberante. En la fase inicial de la enfermedad, cuando no hay mucha
afectación inmune de las células T, se ven folículos muy grandes, aumentados en número, pegados,
dispersos por todo el ganglio. Pueden plantear problemas porque el manto es muy delgado.
Hiperplasia paracortical (respuesta T o celular)

Respuesta T o celular. Veremos:
- Linfocitos T pequeños
- Algunos grandes activados
- Células del estroma (vénulas de endotelio alto, imagen).
- Células dendríticas foliculares = células reticulares
interdigitantes: células presentadoras de antígenos de los
linfocitos T. Se ven muchas veces como especie de moteado.
Todos los componentes se pueden hiperplasiar y puede predominar cualquiera de esas células.
La vemos sobre todo en las infecciones víricas, que producen con frecuencia la expansión del área
paracortical del ganglio (como es el caso de la mononucleosis infecciosa -Epstein-Barr-), reacciones
inmunológicas a fármacos y linfadenitis dermatopática.
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA (Epstein-Barr)
Hay una gran respuesta. Se observa una proliferación difusa, perdemos la arquitectura y las células son muy
polimorfas por lo que necesitamos un contexto clínico para diferenciarlo de linfoma. Es esencial la edad del
paciente, porque si se ve esto en una persona joven con cuadro catarral y amígdalas inflamadas, apunta a
MNI, pero si se ve en persona mayor no casa con esta patología. También hay que pedir datos serológicos.
Imagen: a mediano aumento no se ven folículos, se ven células activadas más grandes, linfocitos pequeños
más azulados y vénulas de endotelios altos.
La MNI es la que más se confunde con un linfoma porque también se ven inmunoblastos: células activadas
provenientes de la transformación de células parafoliculares T, grandes, mononucleadas, con nucléolo
central y muy grande. Borran los folículos linfoides. Pueden aparecer también células binucleadas con
nucléolo muy prominente. El linfoma de Hodgkin tiene células con está morfología (esquina inferior
derecha).
REACCIONES INMUNOLÓGICAS A FÁRMACOS (ANTICONVULSIONANTES: FENITOÍNA)

Especialmente frente a anticonvulsivantes (fenitoína). Aspecto histológico muy similar a la mononucleosis
infecciosa.
LINFADENITIS DERMATOPÁTICA
Responde a un tipo de afectación cutánea en general no neoplásica y benigna. Se da cuando se producen
lesiones descamativas importantes en la piel, de tipo rascado, con hemorragia, eccematosas importantes o
diseminadas (a veces en linfomas T se ve este cuadro benigno asociado). Se asocien a lo que se asocien,
siempre son benignos.
Con la descamación y erosión, se producen microhemorragias a nivel de la piel, recambio celular, de forma
que los macrófagos de la zona fagocitan melanocitos destruidos y, por tanto, melanina y hemosiderina.
Estos histiocitos van al ganglio linfático y presentan antígenos a las células reticulares interdigitantes.
Imagen: vemos los folículos separados, con regiones entremedias
aumentadas en las que predomina la proliferación de las células de
citoplasma claras que contrastan con el manto. Muchas veces
estas células presentan núcleos irregulares, hendidura longitudinal
o bilobulada (‘’células en grano de café’’ o ‘’patas de pollo’’): son
células reticulares interdigitantes, positivas para S100. También
se ven macrófagos con gránulos marrones de melanina y cargados
de hemosiderina.
Hiperplasia sinusoidal o histiocitosis sinusal

Los senos medulares (o sinusoides) son espacios, similares a vasos, que separan los cordones medulares. La
linfa fluye hacia los senos medulares desde los senos corticales, y entra en los vasos linfáticos eferentes. Los
senos medulares contienen histiocitos (macrófagos inmóviles) y células reticulares.
Agrandamiento de sinusoides repletos de histiocitos. Son
idiopáticas, aunque se ve con más frecuencia en ganglios linfáticos
que rodean tumores de mama, que son ganglios libres de
metástasis pero con algún producto del tumor que produce esta
respuesta (drenaje de cánceres). Son benignas.
En las neumoconiosis, en los ganglios mediastínicos se ven áreas
de depósito de pigmento antracótico en macrófagos de los
sinusoides.
Imagen: zona medular del ganglio, aumento de sinusoides, muy
dilatados, forman contornos sinuosos, anastomosados. Se ven
células de citoplasma rosado que serían los macrófagos.
3. Linfadenitis granulomatosas.
Se distingue entre:
- No necrotizantes. Tienen todas una histopatología muy similar, se necesita de la correlación clínica.
o Sarcoidosis: afectación de muchos órganos, especialmente ganglios linfáticos.
o Enfermedad de Crohn: EII que en la mitad de los casos se acompañan de granulomas pequeños
poco definidos. También puede afectar a los ganglios linfáticos abdominales.
o Lepra: hay tinciones especiales para ver los microorganismos.
o Toxoplasmosis: microgranulomas.
o Fármacos, polvos minerales, etc.
- Necrotizantes
o Tuberculosis: necrosis caseosa
o Necrosis purulenta en el interior de las áreas de necrosis. Se puede producir una
abscesificación.
Enfermedad por arañazo de gato que produce granulomas irregulares de contornos
estrellados, con acúmulos de neutrófilos en el interior. Especialmente afecta a ganglios
axilares.
Micobacterias atípicas: mycobacterium avium, mycobacterum bovis… Producen un
cuadro intermedio, con necrosis caseosa y leucocitos polinucleares neutrófilos. Se
suelen ver en pacientes inmunodeprimidos.
Imagen izquierda: necrotizante, vemos los histiocitos epitelioides que se disponen perpendicularmente a la
zona de necrosis, una zona rosada amorfa, necrosis caseosa. Se corresponde con tuberculosis.
Imagen derecha: no necrotizante, en el medio hay una célula gigante multinucleada. Hay dos remolinos.
Zonas de aspecto fibroso sin linfocitos pegados. Es una sarcoidosis.
Folicular (cél B)
Ganglios No
Paracortical (cél T)
(reactivos) granulosas/hiperplasias
Linfadenopatías
reactivas
Linfadenitis Sinusoidal
Granulomatosas Con o sin necrosis
Los patrones no señalan de forma definitiva el diagnóstico del caso, hay que hacer correlación clínica.
PATOLOGÍA LINFOIDE NEOPLÁSICA

Todas las células comparten un ancestro común, tienen rasgos básicos iguales, aunque pueden surgir
subpoblaciones con características adicionales malignas que ayuden al tumor a progresar.
LINFOMA / LEUCEMIA
- Linfoma: toda proliferación linfoide que afecta fundamentalmente a órganos sólidos, produciendo
tumores sólidos y bien definidos. Maligno, clonal (frente a las linfadenitis reactivas –hiperplasias-).
- Leucemia: células neoplásicas circulantes, no forman un tumor sino que están diseminadas en la sangre.
Hay tumores que empiezan siendo leucemias y luego producen lesiones tumorales de tipo linfoma en
ganglios simpáticos (o viceversa), de forma que se presentan ambas formas simultáneamente. Son formas
diferentes de presentarse la misma enfermedad.
CLASIFICACIÓN DE LA OMS (2008)
A día de hoy ya está modificada la clasificación, pero nos centraremos en esta. Trata sobre reconocer
entidades clínico-patológicas, no solo puramente morfológicas, molecular o químicamente, si no que
propone que toda esta información es necesaria para establecer el diagnóstico:
- Rasgos clínicos.
- Fenotípicos.
- Factores genéticos característicos. No son absolutamente patognomónicos.
TIPOS
Hoy en día se clasifican los linfomas en linfomas Hodgkin y linfomas no Hodgkin.
HODGKIN NO HODGKIN (B y T)
Distribución localizada, sobre todo axial, no suele Distribución periférica.

afectar a ganglios periféricos
Extensión a ganglios contiguos: sigue una Extensión a ganglios no contiguos: pueden afectar
diseminación ordenada, por contigüidad, lo que saltándose cadenas ganglionares.
está más cerca siguiendo la cadena ganglionar (la vía
fisiológica de la linfa).
Excepcionalmente afectan al anillo de Waldeyer o Suelen afectar al anillo de Waldeyer o mesentéricos

ganglios mesentéricos. Si pueden afectar a ganglios
paraaórticos.
Es una enfermedad de los ganglios, es muy raro que Presentan con más frecuencia afectación
debute por afectación extraganglionar, ej. un extraganglionar. Linfomas de tipo MALT.
Hodgkin cutáneo es muy raro.
Linfoma de Hodgkin (siempre cae en examen)

Supone el 30% de todos los linfomas. Presenta una afectación en forma de pico
bimodal, en edades jóvenes y avanzadas. Es uno de los tumores malignos más
frecuentes en jóvenes. Los tratamientos pueden asociar a la aparición de
neoplasias secundarias, por tanto no se suelen recomendar para personas
mayores.
Las células neoplásicas están en minoría (el único tumor que es así), el 90% son
células inflamatorias (componen la masa tumoral). Entre el 0,1% y el 10%
restante son las células neoplásicas que están en el estroma inflamatorio
acompañante. Esto obstaculiza mucho el diagnóstico de Hodgkin, por ello hoy
en día se recurre a la PCR para distinguir mejor las células de estirpe B.
Hasta hace poco no estábamos seguro de que las células neoplásicas fueran
linfoides, de hecho se llamaba enfermedad de Hodgkin.
Con técnicas de microdisección se aíslan células neoplásicas y se tiñen con CD30 que es un marcador típico
de esta enfermedad, así se confirma que las células neoplásicas son linfocitos, generalmente B, es decir, que
tienen reordenamiento clonal de los receptores de antígenos B, de cadenas de Ig. Hace falta para ello aislar
las células, si no, como hay tanto linfocito alrededor, sale policlonal como si no hubiera tumor.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico requiere la aparición de:
- Célula neoplásica característica: Se denominan células de
Reed-Stenberg y necesitan a las células inflamatorias, los
factores de crecimiento y otras secreciones para
sobrevivir. Son células grandes con un núcleo grande
multilobulado, nucléolos excepcionalmente prominentes y
un citoplasma abundante, en general ligeramente
eosinófilo. Son especialmente características las células
con dos núcleos en espejo, cada uno de ellos contiene un
gran nucléolo acidófilo (tipo inclusión) rodeado por una
zona clara distintiva; esto le confiere un aspecto de ojo de
búho. La membrana nuclear se distingue bien. Son las
células características del linfoma de Hodgkin clásico.
- Contexto de células inflamatorias: pueden variar en función del tipo histológico
CLASIFICACIÓN
- Linfoma de Hodgkin tipo predominio linfocitico (nodular): el 99,9% de los casos podemos ver linfocitos
pequeños formando nódulos que borran la arquitectura, además de las células neoplásicas, todo sobre
un contexto inflamatorio.
- Linfoma de Hodgkin clásico: hay otros subtipos histológicos que se corresponden más o menos con el
pronóstico, son más importantes para el patólogo que para el clínico, porque el pronóstico depende del
estadio clínico. Son:
o Esclerosis nodular: nódulos delimitados por colágeno.
o Celularidad mixta: mezcla de células inflamatorias que acompañan a las tumorales, difusa.
o Depleción linfoide: descenso en las células inflamatorias, y un aumento en las células
neoplásicas, con depleción de linfocitos.
o Rico en linfocitos: difícil diagnóstico diferencial con el Hodgkin de predominio de linfocito.
Hodgkin de predominio linfocítico
CLÍNICA Y PRONÓSTICO
Es el 3º en frecuencia. El pronóstico es muy bueno, prácticamente los pacientes tienen la misma
supervivencia que otras personas. La enfermedad puede recidivar, pero no afecta a la supervivencia, no se
vuelve más agresivo. Se ve sobretodo en varones < 35 años.
Se suele presentar en estadio 1 (hay del 1 al 4, el 1 más localizado, el 4 el más diseminado que se relaciona
con la afectación de medula ósea). Por tanto son linfomas muy localizados con un pronóstico en general
excelente. También pueden estar en estadio 4, pero es menos frecuente.
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
Presenta arquitectura nodular, (la arquitectura típica del ganglio está borrada, recuerdan a folículos
primarios). Está formado por linfocitos pequeños muy azules. En medio hay dispersas células grandes LP
(predominio linfocitico) o, como eran llamadas antiguamente: células con núcleos en palomita de maíz (LH
–histolinfocíticas-) o en huella de elefante. Son núcleos grandes, polilobulados, con una forma irregular, con
nucléolos grandes o pequeños.
Con IHQ:
- Son positivas para LCA (CD45), a diferencia del Hodgkin clásico.
- Tienen fenotipo B completo, expresan los mismos marcadores que las células B maduras (CD20)+.
- Expresan el antígeno de membrana epitelial (EMA)+.
- Los marcadores del Hodgkin clásico (RS) son negativos.
A veces se pueden ver células binucleadas con nucléolos prominentes o células RS (Reed Sternberg,
características del Hodgkin clásico), pero en minoría con respecto al resto.
A pequeño aumento: nódulos que se pueden anastomosar entre ellos, pegados unos a otros.
Vemos nódulos de linfocitos B pequeños, marcados con CD20, entre los que hay linfocitos B muy grandes. Las
células neoplásicas llaman mucho la atención porque están siempre rodeadas de células negativas para
CD20, (roseta de células T).
Las células LP son células con núcleos polilobulados (LH, “palomita de maíz”), sin mucho citoplasma, algún
nucléolo, núcleo irregular.
Hodgkin clásico
Hay cuatro tipos diferentes, cada uno se asocia a unas características clínicas con diferente pronóstico. Los
más habituales son la esclerosis y multicelularidad. Lo que varía es el contexto inflamatorio y la cantidad de
células neoplásicas.
Célula neoplásica típica: célula RS (Red-Sternberg) o en ojo de Búho (para Fraga, “tortuga ninja”). También
se pueden ver células con un núcleo solo y un nucléolo prominente, llamadas células de Hodgkin.
Diagnóstico diferencial: ojo con MNI, la diferencia es el infiltrado inflamatorio.
Hodgkin clásico tipo esclerosis nodular

Es el más frecuente, sobre todo en mujeres adolescentes o jóvenes. Se presenta como una masa
mediastínica, acompañada o no de afectación a ganglios cervicales o supraclaviculares. Suele presentarse
en estadio 2. El pronóstico varía en función del estadio y es muy bueno en I-II.
Imagen: bandas de colágeno (anillos de esclerosis), que dejan encajonado un nódulo de tejido linfoide con
proporción variable de células inflamatorias entremezcladas con células neoplásicas grandes: células
lacunares (variante particular de la célula RS). Presentan un espacio claro alrededor del núcleo, como si no
tuvieran citoplasma. Seguramente debido a las bandas escleróticas tan fuertes, no puede entrar bien el
formol, lo que provoca un artefacto por la retracción del citoplasma (células en lagunas). Si se usa otro
fijador no se ve este artefacto. Es útil porque nos ayuda a ver una célula característica de esclerosis nodular.
Hodgkin clásico tipo celularidad mixta

Es el segundo tipo en frecuencia, sobre todo en varones. Suele
presentarse en estadio 3 (y 2, pero menos frecuentemente).
Presenta más masa tumoral acompañada de síntomas B (síntomas
generales, astenia, anorexia, pérdida de peso, fiebre…). El
pronóstico es peor que el anterior, pero mejor que la depleción
linfoide.
No hay células lacunares y no hay nódulos, es difuso. Mismas
células neoplásicas + inflamatorias (contexto polimorfo: neutrófilos,
histiocitos, eosinófilos,...)
Depleción linfoide.
La depleción linfoide, ya casi no se diagnostica, porque muchas de las que se han diagnosticado hasta ahora
son en realidad otro tipo de Hodgkin asociado a Epstein-Barr. Es muy raro, una denominación a extinguir.
Menos células inflamatorias, parece más hipocelular el campo, hay comparativamente más células
neoplásicas (que son más atípicas también). En personas muy mayores y en pacientes con SIDA, es decir, en
pacientes inmunodeprimidos.
IHQ DE LINFOMAS HODGKIN CLÁSICO

Marcadores comunes
- Células neoplásicas negativas para CD45- (positivo en predominio linfocítico).
- CD20+/-: puede haber cierta positividad pero es heterogénea, no es fuerte ni homogénea, como es el
Hodgkin predominio linfocitico.
Marcadores específicos
- CD30+: marcador constante de activación de células linfoides, es positivo en el 100% de los Hodgkin.
- CD15+: marcador de estirpe mieloide, se pueden ver en algunas células neoplásicas.
- LMP1+: proteína latente de membrana 1 del virus de Epstein-Barr, presente en parte de las células de
Hodgkin (infección latente). Si este marcador da problemas se hace hibridación in situ, y aparecen ARN
EBER (ARN precoces del virus de Epstein- Barr). En esclerosis la infección por EBV es raro esto. Es muy
típico del Hodgkin clásico con celularidad mixta.
CD15 (imagen 1 y 2) y CD30 (imagen 3) marcan lo mismo, la membrana y el Golgi (gota paranuclear muy
teñida), a veces un poco de citoplasma.
LMP1: patrón parecido. Citoplasmática intensa, positividad de membrana y refuerzo en Golgi.

PREGUNTAS FORMULADAS POR FRAGA EN CLASE para buscar por nuestra cuenta:
• LH rico en linfocitos: ¿Cuál es el pronóstico en relación con el resto?

Es idéntico histológicamente al de predominio linfocítico pero presenta un fenotipo distinto.
El pronóstico se puede situar a medio camino entre el linfoma de Hodgkin predominantemente linfocítico y
el linfoma de Hodgkin clásico tipo esclerosis nodular.
El pronóstico tras la aplicación de radioterapia y quimioterapia intensiva en los pacientes con esta
enfermedad, incluyendo los que tienen enfermedad diseminada, suele ser muy bueno. Con las modalidades
actuales de tratamiento, el estadio clínico es el indicador más importante del pronóstico.
La tasa de supervivencia a 5 años de los pacientes con estadio I-A o II-A es cercana al 100%. Incluso en
enfermedades avanzadas (estadio IV-A o IV-B), la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años es de
alrededor del 50%.
Sin embargo, el éxito terapéutico también ha acarreadomenos problemas. Los supervivientes a largo plazo
de los protocolos de radioterapia tienen un riesgo mucho más elevado de desarrollar determinadas
neoplasias, incluyendo cáncer de pulmón, melanoma y cáncer de mama.
Como consecuencia, se está haciendo esfuerzos por reducir las complicaciones relacionadas con el
tratamiento mientras se mantiene una alta tasa de curaciones.
• ¿Qué interés tiene CD30 además de contribuir al diagnóstico?

Los infiltrados característicos, no neoplásicos, de células inflamatorias parecen consecuencia de un número
de citocinas secretadas por las células de RS, incluyendo IL-5 (que atrae a los eosinófilos activados), el factor
de crecimiento transformante beta (un factor fibrogénico) e IL-13 (que puede estimular a las células de RS a
través de un mecanismo autocrino).
Por su parte, las células inflamatorias, no son simples observadores pasivos, producen factores (como el
ligando CD30) que pueden ayudar al crecimiento y a la supervivenciade las células de RS, y contribuyen aún
más a la reacción tisular.
• ¿Qué papel biológico juega la interacción entre PD1 y PDL1 y cuál es su interés sobre el linfoma de
Hodgkin?
En la regulación de la inmunidad hay un punto que es la interacción entre PD1 (ProgrammedDeath 1) y PDL1
(ligando del PD1). PD1 es una molécula normalmente expresada por un linfocito pequeño y su ligando (PDL1)
lo expresa una célula presentadora de antígenos.
“El receptor PD1 es un miembro de la familia CD28. Se expresa en la superficie de células T activadas y
tiene dos ligandos: PDL1 y PDL2. Muchos tumores expresan PDL1, que se une a los receptores PD1 de
células T activadas e induce el agotamiento de células T. En el linfoma de Hodgkin (LH) clásico, las células
de Reed-Stemberg (RS) malignas están mezcladas con un infiltrado inflamatorio e inmune extenso. A
pesar de este vigoroso infiltrado rico en células T, hay pocas pruebas de que exista una respuesta
antitumoral efectiva.
Estudios recientes sugieren que el LH se basa en la vía de señalización de PD1 para escapar de la
inmunidad antitumoral. Las células RS muestran a menudo amplificación de 9p24.1 y, como resultado,
sobreexpresan los genes PDL1 y PDL2. Esta amplificación también implica al locus Jak2 y, en
consecuencia, el aumento de la actividad de la vía Jak/STAT aumenta aún más la expresión de PDL1.
Otros mecanismos, en particular la infección por el virus de Epstein-Barr, pueden también provocar
sobreexpresión de PDL1 en la superficie tumoral. Como resultado de estos mecanismos, las células
tumorales del LH a menudo sobreexpresan PDL1 y PDL2, lo que sugiere que este tumor tiene una
dependencia genéticamente determinada de PD1 para su supervivencia.
El bloqueo de la interacción PD1/PDL1 ha demostrado resultados prometedores en varios tipos de

cáncer. Nivolumab y Pembrolizumab, anticuerpos IgG4 anti-PD1 humano, bloquean la interacción entre
el receptor PD1 y sus ligandos, PDL1 y PDL2.
Estos tratamientos parecen ser útiles para la población refractaria a otros tratamientos que ha sufrido
recidivas tras trasplantes y otras vías terapéuticas.”
Fuentes (enlaces): New England Journal of Medicine. (2016). PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin's
Lymphoma — NEJM
Mskcc.org. (2016). PD-1 Checkpoint Inhibitors Show Promise for Hodgkin Lymphoma | Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
RECORDAR
• Características distintivas del Linfoma Hodgkin frente a los Linfoma No Hodgkin.
• El linfoma de Hodgkin engloba dos entidades diferentes (presentación, conducta, histología e
inmunofenotipo)
o LH con predominio linfocítico.
o LH clásico.

LINFOIDE Y HEMATOPOYÉTICO - II
LINFOMAS NO HODGKIN
Linfomas B, que representan alrededor del 80-85% del total.
Linfomas T/NK.
Linfomas no Hodgkin T/NK.

Los T se marcan con CD3 (un marcador general de células T) y otros, como CD2 o CD5. En muchas ocasiones
hay que marcarlos con varios de ellos porque las células neoplásicas pueden perder antígenos T (esto es
indicativo de que estamos ante una patología neoplásica y no inflamatoria). Para los NK no hay un marcador
absolutamente específico, nos basamos en que haya ausencia de marcadores T y usamos algunos
marcadores “típicos” para NK (pero nunca patognomónicos), como el CD56.
En ellos se produce un reordenamiento monoclonal de los TCR (receptores de células T).
Linfomas no Hodgkin tipo B

Se tiñen con marcadores generales de línea B, como son CD20 y CD79a. Esto supone la ventaja de que se va
a expresar en células B de todo tipo, tanto maduras como inmaduras.
Se produce un reordenamiento monoclonal de genes de las Ig: la conformación del receptor de la célula B
viene dada por la reordenación de los genes de Ig. Como todas las células derivan de una común, en este
caso, el reordenamiento genético de las Igs será idéntico en todas las células. Robbins, 8ª Ed. pág. 459-460:
“Los linfocitos B normales del centro germinal también sufren un cambio de clase de
inmunoglobulinas, un proceso que les permite expresar inmunoglobulinas distintas de la IgM. El
cambio de clase y la hipermutación somática hacen que exista una mayor tendencia a que
aparezcan formas erróneas del genoma con regulación inestable; es decir, los linfocitos B del
centro germinal tienen un riesgo alto de sufrir mutaciones potencialmente transformadoras. De
hecho, muchas de las translocaciones cromosómicas de repetición que se encuentran en los
procesos malignos de los linfocitos B afectan a locus de la inmunoglobulina y parecen derivar de
«accidentes» producidos durante un intento de diversificación de los genes de las
inmunoglobulinas”.
“Todas las neoplasias linfoides derivan de una única célula transformada y, por tanto, son
clonales. Como se describe en el capítulo 4, cuando se diferencian los precursores de linfocitos B y
T, reordenan sus genes de receptores antigénicos, con lo que se garantiza que cada linfocito
elabore solo un receptor antigénico único. Como el reordenamiento del gen del receptor
antigénico precede prácticamente siempre a la transformación, las células hijas derivadas de un
progenitor maligno comparten la misma configuración del gen del receptor antigénico y sintetizan
proteínas idénticas del receptor antigénico (ya sean inmunoglobulinas o receptores de linfocitos
T). En consecuencia, se pueden utilizar los análisis de los genes del receptor antigénico y sus
productos proteicos para diferenciar las neoplasias clónales de los procesos reactivos
policlonales”.
CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN B

Como son los más habituales de su grupo, su clasificación está más refinada y podemos dividirlo en 2
grandes categorías:
Aquellos en los que hay predominio de células maduras, linfocitos de pequeño tamaño, que
proliferan poco y que suelen tener curso indolente, con algunas excepciones. Son cuadros de muy
larga evolución, que progresan lentamente y que suelen permitir una larga supervivencia del
paciente. Pertenecen a esta categoría:
o Leucemia linfática crónica / linfoma linfocítico.
o Linfoma del manto (la forma más agresiva de las cuatro).
o Linfoma folicular.
o Linfoma de MALT (la forma menos agresiva).
Aquellos otros en los que predominan células grandes-intermedias o inmaduras. Son de alto grado,
generalmente muy agresivos y si no se tratan rápido, matan al paciente en poco tiempo. Hay tres
tipos principales:
o Linfoma B difuso de células grandes.
o Linfoma de Burkitt.
o Linfoma/Leucemia linfoblástica B.
Los iremos viendo todos.
Leucemia linfática crónica / linfoma linfocítico.

Tenemos dos términos para la misma enfermedad y le llamamos de una u otra forma según sus
características, es decir, si se presenta como algo que se disemina por la sangre o si lo hace como una masa
ganglionar.
Afecta por lo general a pacientes de edad avanzada. Lo habitual es que, ya en el momento de su
presentación, haya una linfocitosis (células linfoides diseminadas por la sangre). Es un cuadro indolente y
asintomático como hemos dicho, y el hallazgo es accidental en análisis de sangre.
HISTOPATOLOGÍA
Desde el punto de vista histológico es una proliferación difusa, no hay nódulos, con linfocitos difíciles de
distinguir de los de una inflamación crónica. Entre las zonas de linfocitos pequeños, muy basófilos, nos llama
la atención (imagen derecha, zona central clara) grupos mal definidos de células más grandes y más
separadas, con núcleo grande (que se tiñe menos), que se denominan centros de proliferación. Se
denominan prolinfocitos o parainmunoblastos. Esta estructura es prácticamente PATOGNOMÓNICA de
leucemia linfática crónica.
Suele haber afectación de la médula ósea más o menos extensa en el momento de su detección.
Los marcadores que nos ayudan a llegar a su diagnóstico son CD5+ (de forma aberrante, porque es típico
marcador de célula T) y CD23+. Además se marcará con CD20 por ser un linfoma tipo B.
MUTACIONES EN p53
Tras múltiples mutaciones (muy frecuentemente en p53 porque provoca que los errores debidos a las
mutaciones se vayan transmitiendo), puede transformarse, morfológica y biológicamente, en un linfoma de
células grandes. Esto es lo que se llama un linfoma de células grandes secundario. Estos linfocitos grandes
proliferan muy rápido y de forma más descontrolada, ejemplo claro del paso de un linfoma de bajo grado a
uno de alto.
Muchos de los linfomas (folicular, de manto, Burkitt…) se producen por una translocación característica,
que no es suficiente pero sí necesaria. Es un evento muy importante desde el punto de vista etiopatológico.
Lo más frecuente es la yuxtaposición de un gen receptor de Ag (Igs) y parte de un protooncogén, que
producirá grandes cantidades de la oncoproteína y NO del producto normal (Igs).
Linfoma del manto.

Se da en pacientes de mediana edad y mayores, en general.
En su etiopatogenia vemos que se produce una translocación de las regiones 11;14 que pega el gen ciclina
D1 (en su región BCL1) al promotor del gen de las cadenas pesadas de las Igs. Esto provoca la
sobreproducción de ciclina, que afectará a la célula acelerando el ciclo celular (transición G1-S) con lo que
esto conlleva.
Esto nos proporciona una herramienta diagnóstica importante, ya que podemos detectar esa translocación
por FISH u otros métodos, o explorar la ciclina D1 por métodos inmunohistoquímicos. Los linfocitos normales
casi no expresan ciclina D1, por lo que podemos utilizarlo como marcador positivo para el linfoma de manto
(ciclina D1 +); aunque no es la única neoplasia que puede responder, sí es la más característica.
Se marca también con CD5+, pero es CD23-. Es también CD20+
Ciclina D1
Ciclina D1 CD5
HISTOPATOLOGÍA
Son proliferaciones difusas o vagamente nodulares. Están formados por linfocitos pequeños e irregulares,
con hendiduras, que no mantienen la circunferencia.
En estadios precoces, cuando se inicia, parece que solo ocupa el “manto” folicular, haciendo honor a su
nombre, pero habitualmente no es así. En las imágenes anteriores veíamos centros germinales y los mantos
que los rodean, que son positivos para ciclina D1.
En las imágenes inferiores vemos la formación

difusa, con un residuo del centro germinal. Los
linfocitos no son tan redondos como los que
veíamos antes, muchos de ellos están hundidos.
CLÍNICA
Desde el punto de vista clínico, el pronóstico es MUY agresivo, la media de supervivencia es de 3 años desde
el diagnóstico. El profesor Fraga comenta que se está desarrollando un tratamiento “nuevo” que puede
solucionar esta agresividad.
Presenta afectación no solo de ganglios,
sino también de médula ósea (por lo que
tendríamos un estadio IV) y pueden
aparecer en tracto gastrointestinal y
anillo de Waldeyer, por lo que puede
producir imágenes poliposas engañosas.
Linfoma folicular
Es un tumor nodular, que forma folículos, a diferencia de los que hemos visto hasta
ahora. Esos nódulos o folículos se pueden ver incluso macroscópicamente (ver imagen
derecha).
LINFOMA VS HIPERPLASIA FOLICULAR
Hay que realizar un diagnóstico diferencial con la hiperplasia folicular. Ésta última mantiene la arquitectura
del ganglio (corteza y folículos…), vemos la apoptosis, y no todo son linfocitos pequeños (vemos macrófagos,
centroblastos y centrocitos).
El linfoma no mantiene la arquitectura, es más “monótono” (predominan linfocitos pequeños del centro
germinal o centrocitos, con algún centroblasto salpicado), no distinguimos áreas del ganglio sino que todo
está relleno de folículos, muy pegados entre sí. En el linfoma, deja de haber apoptosis y las células se van
incorporando a la masa tumoral.
LINFOMA Hiperplasia
folicular
LINFOMA Hiperplasia LINFOMA Hiperplasia

folicular folicular
INMUNOHISTOQUÍMICA
Como el manto a veces presenta un aspecto vagamente nodular, podríamos confundirlo con otros linfomas.
Podríamos confundir un centro de proliferación con un folículo. Para distinguirlo tenemos varios
marcadores:
- CD10+ (marcador típico del centro germinal, es un tumor que surge del centro germinal por ello se
va a marcar).
- BCL6+.
- CD20+
- Pero: CD5- y CD23-.
- BCL2 +: nos sirve como herramienta diagnóstica para distinguir el linfoma folicular de la hiperplasia
folicular. Si utilizamos el BCL2, el linfoma nos saldrá positivo en el centro germinal, NO así en la
hiperplasia reactiva, en donde solo el manto será positivo.
Esta sobreexpresión de BCL2 del linfoma ocurre aquí por las translocación 14;18 (BCL2+IgH) aunque
puede ocurrir por muchos otros mecanismos, por lo que este marcador NO sería útil para diferenciar
el linfoma folicular de otros tipos de linfoma.
DIAGNÓSTICO
TÉCNICA FISH: Señal de fusión o co-localización. Igual que la IHQ pero utilizando una sonda de ARNc que
lleva un fluorocromo que después podemos detectar. Queremos detectar la translocación 14-18.
Siguiente grupo de imágenes: imagen 1 (CD10. L folicular). Imagen 2: Bcl2 (L. folicular). Imagen 3: Bcl2
(folículo reactivo, el manto se tiñe con BCL2, pero el centro germinal no).
CLÍNICA
Es indolente y si no produce síntomas o está poco avanzado, se puede dejar sin tratar hasta que sea
sintomático, momento en el que tenemos que dar quimioterapia, ya que es muy difícil de curar y no vale la
pena martirizar al paciente hasta que de verdad amenace su vida y no quede otro remedio que la quimio o
radioterapia.
Suele estar diseminado en el momento del diagnóstico, por lo que es habitual la infiltración de médula ósea.
Es típico que pasados unos años, este linfoma se transforme en uno de células grandes B (linfoma de tipo
secundario, como la LLC) dando lugar a síndrome general y crecimiento de una o varias masas.
Linfoma MALT.
También llamado linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Se asienta principalmente en el
estómago y está ligado a una inflamación crónica persistente del mismo, producida por el Helycobacter
Pylori. En el estómago normal no hay tejido linfoide, se produce un “MALT adquirido” como resultado de la
inflamación. Las células B que proliferan se pueden independizar del linfoma, aunque afortunadamente esto
no es frecuente.
Normalmente si tratamos el estímulo del Helycobacter, se puede revertir. Es un linfoma indolente y, en las
primeras fases, el reclutamiento de células linfoides es dependiente de ese antígeno.
HISTOPATOLOGÍA
Está formado por linfocitos pequeños que a veces pueden formar nódulos. No es raro ver folículos linfoides
reactivos al lado de la neoplasia, lo cual es un problema para el diagnóstico.
Estos linfocitos pequeños podrán ser redondos, hendidos como los del manto o con un aspecto
monocitoide (con citoplasma amplio). En 1/3 parte de los casos el linfocito va madurando, va adquiriendo
Igs y se va transformando en una célula plasmática.
Algo CLAVE para reconocerlos es la lesión linfo-epitelial: las células neoplásicas van “carcomiendo” las
glándulas estomacales, que serán reemplazadas por acúmulos de infiltraciones linfocíticas. Con
citoqueratinas se ve más claramente (imágenes 3-4). No tiene ningún marcador característico (CD10-, BCL6-
...). BCL2 puede ser positivo pero como lo es para la mayoría de linfomas, no nos sirve para distinguirlo. Se
diagnostica más por el aspecto histológico.
CLÍNICA
Tiene muy buen comportamiento, se puede incluso curar con antibióticos y no suele afectar la vida, aunque
sí puede recidivar fácilmente. Las ubicaciones fuera del estómago también suelen tener buen pronóstico y
largas supervivencias.
Estos linfomas también se pueden encontrar en otras zonas como las glándulas salivares, la tiroides o la piel.
Linfoma B de células grandes difuso.

Ya es un tumor del otro tipo (células medianas-grandes o inmaduras), más agresivo. Con frecuencia son
masas extraganglionares (órganos parenquimatosos, tejidos blandos…).
Es el tipo de linfoma más frecuente en el SIDA, en cuyo caso se asocian a infección por el virus de Epstein-
Barr.
Crecen rápido pero es raro que afecten la médula ósea (si está afectada, la supervivencia disminuye
drásticamente).
HISTOPATOLOGÍA
No hay mucho que decir, el nombre lo dice todo. Mantienen el fenotipo B. Vemos células muy grandes (con
sus núcleos también de gran tamaño) con muchos nucléolos prominentes (o uno solo), proliferación difusa y
formando grandes masas que crecen muy rápido, con riesgo de fusión.
Las células tumorales tienen núcleos grandes con

cromatina abierta y nucleólos prominentes.
CLÍNICA
Es un linfoma primario, pero también pueden ser secundarios (como ya hemos dicho, derivados de otros
Hodgkin, son aún más agresivos). Si se da quimioterapia agresiva y el paciente la tolera, se puede curar.
Realmente no es un único tipo sino una categoría de linfomas, por lo que presenta variantes
clinicopatológicas (con pronósticos y tratamientos diferentes):
- Mediastínico-esclerosante: masa mediastínica que aparece en chicas jóvenes, de rápido
crecimiento, con edema en esclavina y síndrome de vena cava superior. No presenta nódulos y todas
las células son B.
- Intravascular.
- Otras.
Linfoma de Burkitt
Es otra variante de los linfomas de alto grado. Es una enfermedad en general, aunque no exclusivamente, de
niños. Se describió inicialmente la forma endémica en África.
Desde el punto de vista clínico-patológico afecta al área mandibular (deformación de la cara) y se asocia en
el casi 100% de los casos con infección latente por el virus del Epstein-Barr.
La forma que vamos a ver en nuestro medio es la forma esporádica, cuya localización más habitual es en el
abdomen, el área ileocecal (lo más frecuente) y también las gónadas. Es un tumor de crecimiento muy
rápido, la masa aumenta de semana en semana, pues tiene un alta tasa de proliferación, es muy agresivo.
Esta alta tasa de proliferación lo hace muy sensible a la quimioterapia y se suele curar.
Histológicamente, la enfermedad endémica y la esporádica son idénticas, aunque existen diferencias clínicas
y virológicas.
HISTOPATOLOGÍA
Es un linfoma difuso, con células intermedias,
más grandes que un linfocito y menos que el
núcleo de un histiocito. Aspecto monótono.
Es un tumor muy cohesivo: las células están
muy pegadas las unas a las otras. Tienen un
citoplasma abundante que, al estar tan
pegadas, es como si se moldearan las
membranas entre ellas viéndose a MO con
forma cuadrangular. Pueden tener varios
nucléolos.
Hay mucha proliferación y apoptosis, hay una
alta tasa de renovación celular. Esto explica la
presencia de numerosos macrófagos que
contienen restos de detritus nucleares. Debido
a que estos macrófagos benignos están
rodeados con frecuencia por un espacio claro,
crean un patrón en cielo estrellado.
ETIOPATOGENIA
Un evento de su etiopatogenia y una de las características diagnósticas más importante es que hay una
translocación que afecta a MYC en el cromosoma 8 que va a parar o bien al gen de las cadenas pesadas de la
Ig en el cromosoma 14, o bien al gen de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, ya sean kappa o lambda
(esto último es más raro). El resultado como siempre es que se van a producir grandes cantidades de Myc,
en vez de Ig (Myc era un oncogén que actuaba directamente sobre el núcleo y aumentaba la transcripción
nuclear).
Cuando vemos en un niño un tumor de células redondas y azules con índice de proliferación muy alto,
pensaremos en un Burkitt.
Un tumor de células intermedias en un niño que es B (CD20

positivo) sin BCL2 y con un MYB1 del casi 100%, eso en
principio es un Burkitt.
¿Qué otros marcadores puede presentar este linfoma? Pues
marcadores del centro germinal CD10 y BCL6.
Así como la forma endémica del linfoma de Burkitt se
asocia siempre a infección latente por virus de Epstein-
Barr, en nuestro medio la forma esporádica no tiene
infección por Epstein-Barr asociada.
Tumores parecidos a este se pueden ver en pacientes
inmunodeprimidos, el aspecto del fenotipo es parecido a la
forma endémica, es decir se asocia a infección latente por
Epstein-Barr.
Linfoma linfoblástico B.
Otro linfoma de alto grado, que también prolifera mucho (aunque no tanto como Burkitt), es el linfoma
linfoblástico B, un linfoma de células precursoras
(linfoblastos), como todos los linfomas blásticos. En
general, aparecen en niños o adolescentes y está
constituido por células intermedias.
Se parece al Burkitt, de proliferación difusa, pero las
células apenas tienen citoplasma, son casi solo
núcleo. Puede tener algún nucléolo pero se ve una
cromatina de célula inmadura en “granos de sal y
pimienta”, tienen agregados de cromatina fina
también llamados núcleos en “vidrio lustrado”.
Puede expresar BCl2 y tiene unos marcadores
característicos, pero no siempre vamos a ser capaces
de detectar ese fenotipo B mediante el CD20 porque el CD20 se ve bien en células maduras, no inmaduras.
Recurrimos al marcador CD79A. El CD10 es también positivo (se llamaba antígeno común de la leucemia
linfoblástica aguda). Otro marcador muy importante y muy característico que marca células muy inmaduras,
primitivas es un enzima, el TDT (dexositransferasa terminal), que incorpora nucleótidos en células muy
inmaduras. El TDT es importante para confirmar el diagnóstico de un linfoma linfoblástico ya sea B o T.
Linfomas T/NK.
Son raros, mucho menos frecuentes y más agresivos que los B, aunque hay excepciones como el linfoma T
cutáneo, también denominado micosis fungoides. Tiene un curso clínico muy lento e indolente, aunque
puede progresar pasados bastantes años. Algunos tipos de linfomas T que se ven en niños, por ejemplo el
linfoma anaplásico de células grandes, son también menos agresivo que otros B y el resto de los linfomas T.
Es importante para diagnosticar un linfoma T saber la localización primitiva porque esa localización va a
determinar la biología del tumor, de hecho muchos nombres de estos linfomas incluyen la localización. Ej.:
linfoma T intestinal asociado a enteropatía o linfoma T de tipo nasal (muy agresivo).
Es importante el inmunofenotipo porque podemos distinguir y tener ciertas pistas de si un linfoma es T o B

pero lo que marca la diferencia es la inmunohistoquímica y las características moleculares. Por ejemplo, el
linfoma anaplásico de células grandes que se da en niños hace que se exprese una kinasa determinada
(kinasa del linfoma anaplásico).
Ejemplos del linfoma T/NK:
• Micosis fungoides: linfoma T cutáneo de células pequeñas y curso lento.
• El linfoma/leucemia linfoblástica T: histológicamente es igual al B pero el B aparece afectando
médula ósea, ganglios linfáticos y determinados órganos mientras que el T afecta el timo, donde se
forman los linfocitos T y están los linfoblastos lo que permite que se produzca el evento
carcinogénico. Cuanto más joven es el paciente es más probable que la presentación sea leucémica
(T o B). Cuando van siendo más mayores la presentación suele ser sólida, linfoma.
• El linfoma T periférico no específico: aquí ponemos todo lo que no nos encaja en otras categorías de
linfomas T, con pronóstico muy malo. Afecta a ganglios y otros tejidos.
En resumen:
- Linfomas B: Los 4 primeros son de bajo grado, con linfocitos pequeños y maduros que proliferan
poco. Los 3 últimos son más agresivos de células grandes, que proliferan mucho.
• LLC (Leucemia Linfática Crónica): linfocitosis (se presenta como leucemia), hay centros de
proliferación (importantes para diagnóstico histológico) y expresa CD5+ y CD23+.
• Linfoma folicular: debido a una t(14;18), bcl2, monotonía celular (a diferencia de los centros
germinales normales), CD10+ para su diagnóstico. Indolente.
• Linfoma del manto: debido a t(11;14) que provoca sobreexpresión de ciclina D1, monotonía
celular, proliferación difusa, expresión de CD5+ pero no de CD23. Es el peor de los de bajo
grado.
• L MALT: lesión linfoepitelial, asociado a estímulo antigénico por H. Pilory, que se puede
eliminar. Permite supervivencia muy prolongada. No hay ningún marcador propio.
• Linfoma B difuso de células grandes. Agresivo pero potencialmente curable con quimio, como
todos los de alto grado. Se asocia a virus de Epstein Barr en inmunodepresión.
• Linfoma de Burkitt: cielo estrellado (apoptosis), por t(8;14) que produce sobreexpresión de
Myc.
• Linfoma linfoblástico B: TdT+ (células inmaduras), CD10+ (origen en el centro germinal).
- Los linfomas T: son más agresivos, más raros, hay que tener en cuenta los fenotipos, la correlación
clínico-patológica y las alteraciones genéticas.


LINFOIDE Y HEMATOPOYÉTICO – III
PATOLOGÍA DE LA MÉDULA ÓSEA
Solo veremos aquellas situaciones clínicas que son importantes desde HEMATOPOYESIS
el punto de vista anatomopatológico. En este contexto están las Mielopoyesis Linfopoyesis
neoplasias mieloproliferativas y las leucemias mieloides agudas. Las Eritrocitos Linfocitos B
primeras tienen un curso crónico, más lento, y las segundas tienen un Megacariocitos Linfocitos T
curso muy rápido, muy agresivo, surgen más abruptamente. También Granulocitos Células NK
tenemos los síndromes mielodisplásicos y síndromes a caballo entre Monocitos
mieloproliferativo y mielodisplásico. Blastos: células inmaduras
1. Síndromes mielodisplásicos
Son alteraciones en la síntesis hematopoyética que conducen a una hematopoyesis ineficaz, de tal forma
que en sangre periférica descienden los recuentos celulares (citopenias), porque muchas de las células que
deberían pasar a sangre periférica mueren por apoptosis. En los mielodisplásicos los patólogos tienen un
papel más secundario que los hematólogos porque las características morfológicas de la mielodisplasia se
ven mejor en el aspirado de la médula ósea.
Robbins, 8ª Ed., Pág. 477-478: En los síndromes mielodisplásicos (SMD), la médula ósea ha sido total o
parcialmente remplazada por la progenie clonal de una célula madre pluripotente transformada que retiene
la capacidad de diferenciarse en eritrocitos, granulocitos y plaquetas, aunque de una forma que es tan
ineficaz como anómala. En consecuencia, la médula muestra hipercelularidad o una celularidad normal, pero
en la sangre periférica se observan una o más citopenias. El clon anómalo de células madre de la médula
ósea presenta inestabilidad genética y tiende a adquirir nuevas mutaciones y a sufrir, finalmente, una
transformación a LMA (leucemia mieloide aguda). La mayoría de los casos son idiopáticos, pero otros se
desarrollan después de la quimioterapia con fármacos alquilantes o tras la exposición a radioterapia
ionizante.
2. Neoplasias mieloproliferativas (o síndromes mieloproliferativos

crónicos).
Antiguamente se les llamaba síndromes mieloproliferativos crónicos (así los llama el Robbins). La base de
estas enfermedades es la hiperproliferación de los progenitores neoplásicos mieloides, teniendo como
consecuencia el aumento de alguno de los elementos formes de la sangre periférica. La alteración
predominante en alguna de ellas marca la diferencia entre una neoplasia mieloproliferativa y otra. Hay una
celularidad elevada.
Robbins, 8ª Ed. Pág.: 478: Los progenitores neoplásicos se diseminan a los órganos hematopoyéticos
secundarios (bazo, hígado y ganglios linfáticos), provocando hepatoesplenomegalia (la organomegalia es
frecuente).
Un problema frecuente es la asociación de esos trastornos con mutaciones activadoras de las tirosina
cinasas, que dan lugar a señales que simulan las que suelen producirse en respuesta a factores de
crecimiento hematopoyéticos. Esto permite explicar la sobreproducción de células mieloides que se observa y
es importante para el enfoque terapéutico, ya que existen inhibidores de la tirosina cinasa.
Las más importantes: Leucemia mieloide crónica, la policitemia vera, la trombocitemia esencial y la
mielofibrosis idiopática (metaplasia mieloide agnogénica -agnogénica quiere decir que no sabemos por qué
se produce-) en la que la médula ósea se fibrosa.
2.1. Leucemia mieloide crónica

Aparece entre los 30-50 años, habitualmente se manifiesta por una esplenomegalia muy grande y en sangre
periférica destaca una leucocitosis que da basofilia.
CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS Y MARCADORES

El marcador más importante de esta enfermedad, tanto a nivel
patogénico como diagnóstico, es el cromosoma Philadelphia
(cromosoma 22 derivativo de la translocación 9:22) que involucra dos
genes: el locus del BCR y el oncogén ABL (que normalmente no se
traduce), creando un gen de fusión que produce una proteína
quimérica con actividad tirosin-kinasa y constitutivamente activa que
induce proliferación celular.
Se utiliza esta translocación 9;22 para monitorizar la respuesta al
tratamiento. Después del tratamiento se comprueba que haya una
remisión completa, pues pueden verse pequeñas cantidades de este
gen híbrido que dicen que todavía hay enfermedad, aunque no
veamos células.
HISTOPATOLOGÍA
Hay que tener en cuenta la edad para saber si una médula es híper, normo o hipocelular. En la que vemos
(imagen) no hay apenas grasa, es hipercelular, solo lo podríamos ver en un recién nacido. La leucemia
mieloide crónica es la neoplasia mieloproliferativa crónica más hipercelular en la médula ósea.
A este aumento deberíamos ver con claridad los megacariocitos (células más grandes de la médula ósea)
pero la mieloide crónica se caracteriza por tener micromegacariocitos.
Vemos a este aumento que hay áreas más claras y

otras más oscuras. Las zonas claras se deben a las
células inmaduras (mieloblastos) que tienen el núcleo
menos teñido y se encuentran pegadas a las
trabéculas. Estas células están sólo un poco
aumentadas en esta patología. Las zonas más
oscuras entre las trabéculas (en el centro) se deben a
la proliferación de células mieloides, especialmente
granulocitos y micromegacariocitos, que son las que
más abundan en la leucemia mieloide crónica. Se
conserva, por tanto, la topografía normal pero está
como exagerada. En el centro debería haber células
dispersas maduras y en lugar de eso lo que domina el
cuadro es una cantidad tremenda de células de tipo
neutrófilo.
EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO
Inicialmente es de evolución lenta, pero después de un período variable puede ocurrir una crisis blástica: de
repente surge un evento genético, un gen que se dispara y provoca que se transforma en una leucemia
mieloide aguda (LMA). En el 50% de los casos, esta crisis blástica, que aparece en la médula totalmente
borrada y llena de blastos inmaduros, va precedida de la llamada fase de aceleración (aumento de la anemia
y trombocitopenia, entre otras cosas) que es lo que hizo que se fueran reclutando cada vez más células
inmaduras. En el resto la crisis blástica se produce sin fase acelerada.
El tratamiento de hoy en día es el Glivec o Imatinib (inhibidores de la tirosinquinasa BCR-ABL), que provocan
remisiones completas incluso moleculares, pudiendo luego hacer un trasplante de medula ósea.
2.2. Policitemia vera.

Suele aparecer entre los 40-60 años. El rasgo característico es una excesiva proliferación neoplásica y
maduración eritroide, granulocítica y megacariocítica, produciendo una panmielosis. Aunque está
aumentado el número de plaquetas y de granulocitos, los signos y síntomas más obvios están relacionados
con el aumento absoluto de la masa eritrocitaria (elevación del nº de eritrocitos por unidad de volumen de
sangre periférica). Se diferencia de la policitemia relativa en que esta última es consecuencia de la
hemoconcentración (aumento de la viscosidad de la sangre por disminución del volumen plasmático sin
aumento absoluto del número de células).
Suele haber cierta hepatoesplenomegalia y debido a ese aumento de la masa eritrocitaria (congestión
vascular). El aumento de la viscosidad y de la estasis vascular produce también trombosis e infartos. Puede
haber hemorragias, probablemente por la distensión excesiva de los vasos sanguíneos y por una función
plaquetaria anormal.
A pesar de la proliferación específica que caracteriza esta
patología, lo más llamativo es el aspecto de los
megacariocitos. Estos presentan unos núcleos
hiperlobulados, son más grandes de lo normal y tienden a
formar grupos (forma “de nube”); esto, junto a la menor
hipercelularidad, marca una diferencia con la mieloide
crónica. De hecho puede ser a veces hipocelular.
Robbins, 8ª Ed. Pág.: 479: La policitemia vera se asocia a concentraciones séricas bajas de eritropoyetina,
que reflejan el crecimiento del clon neoplásico independiente de factores de crecimiento. Este
comportamiento se debe a la presencia de mutaciones activadoras de JAK2 (la más común es JAK2V617F,
sustitución de valina por fenilalanina en el residuo 617), una tirosinquinasa que actúa en las vías de
señalización del receptor de eritropoyetina y en otros receptores del factor de crecimiento. Esta mutación es
suficiente para hacer que las células que expresan el receptor hematopoyético sean hipersensibles a la EPO,
lo que sugiere que probablemente es una parte importante de la patogénesis de la PV.
EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO
Aparece de manera insidiosa. A veces hay que recurrir a sangrías. Con flebotomías repetidas, que reducen el
recuento de eritrocitos hasta casi la normalidad, la supervivencia aumenta hasta unos 10 años. También se
puede realizar mielosupresión mediante administración de Clorambucil y radioterapia.
Sin embargo, la supervivencia prolongada ha demostrado la tendencia de la policitemia vera a evolucionar a
mielofibrosis post policitemia vera (secundaria), que es diferente a la mielofibrosis idiopática que surge
desde el inicio.
La muerte suele ser por una complicación vascular (trombosis de vena hepática, infartos en cerebro,
corazón, etc.). La trombosis de la vena hepática, que causa el síndrome de Budd-Chiari, es una complicación
poco común pero grave. Las hemorragias leves son frecuentes y pueden ser potencialmente mortales.
2.3. Trombocitemia esencial.

Se produce sobre todo a partir de los 50 años de edad. Aquí suelen estar elevadas las plaquetas, el recuento
plaquetario es de >600.000 plaquetas/mm3 (valores normales 150.000-400.000 plaquetas/mm3).
Para considerarla debemos encontrar la trombocitemia junto a una alteración genética determinada. Se
podrán producir trombosis por agregación
plaquetaria, hemorragias…
Lo que llama la atención es que la médula ósea
puede ser hipercelular aunque no tanto como en la
mieloide crónica. Lo que más afectado está son los
megacariocitos. Para distinguir de la policitemia
vera a nivel morfológico comprobamos que a ese
aumento no vemos serie roja, se ve más bien serie
mieloide y algunas células rojas.
A este aumento vemos el gran tamaño de los
megacariocitos que además se agrupan, los
cambios son más acentuados que en la policitemia
vera. Se parecen un poco a las “astas de ciervo”, se
ven como unas prolongaciones (en la vera más
globulosos).
2.4. Mielofibrosis idiopática (metaplasia mieloide agnogénica).

[En este trastorno mieloproliferativo crónico, se produce una “fase de agotamiento” con fibrosis medular al
inicio del curso de la enfermedad, generalmente tras un breve período en el que están elevados los
leucocitos y las plaquetas en sangre periférica. Tras este “agotamiento” se produce la característica
citopenia (descenso de elementos sanguíneos debida a la fibrosis medular). Para llegar a este diagnóstico,
tenemos que descartar causas conocidas de fibrosis como, por ejemplo, una metástasis.
Es una mielofibrosis idiopática, no tiene una causa fácilmente justificable, pero sabemos que es secundaria a
los factores de crecimiento endotelial fibroblástico que segregan los megacariocitos y las plaquetas.
A medida que la hematopoyesis se desplaza
desde la médula ósea fibrótica al bazo, el hígado
y los ganglios linfáticos, se presenta una
acentuada esplenomegalia y una moderada
hepatomegalia. Sin embargo, estos signos ya no
son tan característicos ya que con el diagnóstico
precoz llegamos antes de que se produzcan. Esto
dificulta el diagnóstico ya que esta enfermedad
tiene características, como debutar con una
trombocitosis, propias también de otras
neoplasias mieloproliferativas.
La hematopoyesis extramedular en estas
localizaciones está alterada y es ineficiente.
Debido a esto y a la fibrosis medular se
producen citopenias y alteraciones
morfológicas de los hematíes (forma “de
lágrimas” por tener que atravesar el tejido
fibrótico.
Lo que vemos, por tanto, es poco parénquima
hematopoyético y mucha fibrosis. Al inicio de la
enfermedad la médula puede ser hipercelular, con
una representación igual de las tres líneas
celulares. Posteriormente, puede parecer
hipercelular porque no vemos grasa, pero el
aumento de celularidad es por los fibroblastos. En
medio observamos megacariocitos con tamaños y
formas muy variadas, deformados, con “núcleos
quemados” (núcleo muy basófilo, muy
hipercromático).
A veces también se pueden ver fragmentos de hematopoyesis intrasinusoidal y eso es anormal ya que a los
sinusoides, en condiciones fisiológicas, solo pueden pasar células maduras y en este caso pasan
megacariocitos y precursores de otras series. La fibrosis dificulta la visión de los sinusoides. La presencia de
bandas de colágeno y fenómenos de remodelación ósea indican que la enfermedad está muy avanzada.
La razón por la que se llamaba metaplasia mieloide es porque se ve reactivación de hematopoyesis en otros
órganos que solo la producían en el periodo embrionario como pueden ser hígado, bazo o pulmón (menos)
porque la médula ósea no puede producirla.
3. Leucemias mieloides agudas.

Aparece de forma brusca, con un curso clínico muy rápido. Surgen alrededor de los 50 años. Las
linfoblásticas son típicas de niños, las mieloides agudas son típicas de adultos.
La clínica va a venir determinada por la invasión de la médula ósea por células inmaduras, no existe
hematopoyesis eficaz.
Los síntomas van a ser derivados de la citopenia. Al no producirse células sanguíneas, se producirá un
descenso de hematíes (anemia) provocando fatiga, un descenso de leucocitos (neutropenia, infecciones
oportunistas) y un descenso de plaquetas (trombopenia, hemorragias).
Se ve una médula ósea hipercelular, sin grasa, con células

indiferenciadas, inmaduras, con núcleo grande y figuras de
mitosis. El marcador más importante para distinguirla de una
linfoblástica es la mieloperoxidasa (MPO).
INMUNOHISTOQUÍMICA
- Positivos: CD45, CD43, lisozima, mieloperoxidasa, CD68.
- Negativos: CD20, CD79alfa, CD3, CD10 y Tdt.
[CASO CLÍNICO] Mujer de 31 años con tumoración (de 4x4x3,5 cm) en

cuadrante supero externo de mama derecha.
La primera sospecha es cáncer de mama y se le extirpa la tumoración sin

mastectomía. Se ve la masa tumoral a MO y se observan restos de ductos mamarios y una proliferación
difusa de células con poco citoplasma y núcleo redondeado, por lo que se podría pensar en un carcinoma
lobulillar. Sin embargo, se hace IHQ y las citoqueratinas son negativas mientras que los marcadores linfoides
CD45, mieloperoxidasa y lisozima (marcador mieloide) son positivos.
El diagnóstico es un sarcoma mieloide (antes sarcoma

granulocitico). Es el equivalente de una leucemia mieloide
aguda pero en lugar de aparecer en la médula ósea aparece en
un órgano no hematopoyético. La localización más habitual de
estos tumores son las encías, donde producen sangrados. Le
biopsiaron la médula a la paciente y no tenía nada, se trata
igual que una leucemia aguda. Terminó provocando una
leucemia en medula ósea y antes de eso hizo un tumor en
mama contralateral. La paciente falleció.
4. Otras patologías en médula ósea que tienen relación con el sistema

linfoide.
4.1. Mieloma (múltiple).

El mieloma múltiple es una proliferación multicéntrica, multifocal, de células plasmáticas neoplásicas
malignas monoclonales.El nombre procede de médula ósea, no de mieloide.
Se ven múltiples lesiones óseas líticas y espacios radiotransparentes con aspecto de moneda. Un sitio de
mielomas múltiples son las vértebras donde se producen aplastamientos vertebrales.
Como las células neoplásicas plasmáticas monoclonales, vamos a tener un pico monoclonal en suero,
normalmente IgG aunque pueden ser otras. A veces puede haber secreción de cadenas ligeras de este tipo
(proteínas de Bence Jones).
Lo que veremos en una biopsia de médula ósea es válido para diagnosticar un mieloma: se ven agregados,
masas de células plasmáticas que podrán ser más o menos maduras. Hay cierta correlación entre la madurez
y el pronóstico (la agresividad), los mielomas más inmaduros suelen ser más agresivos.
• ¿Cómo se diagnostica un mieloma? A parte de haber masas de células plasmáticas habrá que distinguir
lo de procesos autoinmunes, donde también podemos ver una plasmocitosis en la médula ósea.
• ¿Entonces cuando vemos un aumento de células, cómo podremos saber si es de origen autoinmune o
mieloma? Haciendo una tinción de cadenas ligeras. Si es una proliferación neoplásica será clonal y todas
las células plasmáticas van a expresar la misma cadena ligera, o kappa o lambda; mientras, en un
proceso autoinmune veremos una proliferación policlonal, veremos kappa y lambda.
Es una enfermedad con curso variable, agresivo, de difícil curación que va a depender de la carga tumoral. El
linfoma del manto y el mieloma tienen un fármaco que está dando buen resultado.
[NOTA] En la grabación se entiende algo como Bevacizumab, pero no pone que se use para tratar estas dos
patologías, sin embargo hay un fármaco que si es recomendado en ambos procesos, el Bortezomib, por lo
que tal vez Fraga se equivocó. Aunque él dice que son anticuerpos y el Bevacizumab sí que lo es, pero el
Bortezomib no.
4.2. Tricoleucemia o leucemia de células peludas.

Es una neoplasia B indolente que se distingue por la presencia de células leucémicas que tienen finas
proyecciones que parecen pelos. Se trata de un cuadro poco expresivo, en sangre periférica se ven pocas
células neoplásicas. Los síntomas van a ser los derivados de la irritación medular.
La biopsia medular puede resultar confusa, ya que no vemos una medula especialmente celular, vemos
mucha grasa. Lo que parece que puede ser serie roja, son las llamadas células en huevo frito, con núcleos
redondos u ovales, con forma arriñonada, citoplasma claro y de núcleo excéntrico. Se pueden confundir con
células eritroides normales pero tienen los núcleos demasiado espaciados como para ser precursores de la
serie roja. Otra pista es que suele haber un aumento de sinusoides congestivos, que se llaman lagos
hemáticos: áreas de vasos y sinusoides con mucha sangre en el interior.
Si hay sospecha lo que debemos hacer es un CD20. Es un cuadro que no es de fácil diagnóstico. Lo que
podemos ver es que los linfocitos T no son redondos, tienen unas prolongaciones citoplasmáticas, como un
contorno estrellado. Un marcador que también se utiliza es la anexina 1.
Las células que quedan en la medula ósea producen fibras de reticulina y por mucho que se aspire es
imposible que salgan, muchas veces se hace antes el diagnostico en la biopsia que en el frotis.
A microscopio electrónico se ven las prolongaciones

finas.
En resumen: Neoplasias mieloides.

1. Síndromes mielodisplásicos. Blastos< 20% (estatus preleucémico), displasia de uno o más linajes
mieloides, hematopoyesis inefectiva, citopenias en sangre, organomegalia infrecuente.
2. Neoplasias mieloproliferativas (síndromes mieloproliferativos crónicos). Son las de celularidad más

elevada. Proliferación de uno o más linajes (panmielosis). Blastos< 10%, hematopoyesis efectiva,
recuento de sangre elevada, organomegalia frecuente.
2.1. Leucemia Mieloide Crónica: megacariocitos pequeños.
2.2. Policitemia vera: recuento de eritrocitos.
2.3. Trombocitemia esencial: megacariocitos con núcleos en forma asta de ciervo.
2.4. Mielofibrosis idiopática: citopenias, fibrosis, dilatación de sinusoides, metaplasia en otros
órganos.
3. Leucemias mieloides agudas.> 20% blastos en médula ósea.
4. Otras patologías: linfomas, metástasis…

4.1. Mieloma múltiple.
4.2. Plasmocitoma solitario: es una masa con buen pronóstico. Las células plasmáticas son
monoclonales, clonalidad que veremos tiñendo con kappa o con lambda.
4.3. Tricoleucemia: síndrome crónico de larga evolución, con poca expresión periférica, que esta
acantonada en la medula ósea debido a esa fibrosis con contorno estrellado que se intuye con
CD20 y podemos confirmar con la anexina 1.

Prof. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología del Aparato Respiratorio 1
TEMA 4. PATOLOGÍA DEL APARATO

RESPIRATORIO.
De todo el conjunto de enfermedades del aparato respiratorio, lo que más nos va a importar son los tumores
pulmonares y pleurales. La anatomía patológica es muy importante para el diagnóstico del tumor.
ATELECTASIA (COLAPSO)
Sencillo desde el punto de vista anatomopatológico, decimos que es un colapso masivo de parte de un
pulmón. Se produce pérdida de volumen pulmonar producida por expansión inadecuada de los espacios
aéreos. De esta manera, la sangre está oxigenada inadecuadamente y va a dar lugar a disnea porque una
parte del pulmón no ventila (hay un desequilibrio ventilación-
perfusión e hipoxia).
Hay diversos tipos, tres fundamentales:
- Por reabsorción/resorción/absorción: se produce

cuando una obstrucción impide que el aire llegue a las
vías aéreas distales. El aire ya presente se absorbe
gradualmente y se produce colapso alveolar. Este tipo
es reversible.
La causa más frecuente de este tipo de atelectasia es
la obstrucción de un bronquio por un tapón mucoso o
purulento. Esto ocurre con frecuencia en las fases
postoperatorias, aunque también pueden aparecer
por complicaciones de asma, bronquiectasias,
bronquitis crónica y aspiración de cuerpos extraños,
particularmente en niños.
Por ejemplo: tenemos un cuerpo extraño que obstruye
el bronquio y la parte dependiente de este bronquio va
sufriendo hipoxia. El aire que queda ahí desciende, se
va a colapsar el bronquio pulmonar.
- Por contracción / cicatrización: se produce cuando

cambios fibróticos locales o generalizados del pulmón
o de la pleura dificultan la expansión y aumentan el retroceso elástico durante la espiración Se
debe a cicatrices de lesiones previas que dejaron zonas no regenerables que tensionan el tejido y
son poco elásticas. Este tipo es irreversible.
- Por compresión (pasiva o por relajación): habitualmente se asocia a acumulaciones de líquido,

sangre o aire dentro de la cavidad pleural, que colapsan mecánicamente el pulmón adyacente. Este
tipo es reversible.
o Suele ocurrir por derrames pleurales como consecuencia de una insuficiencia cardíaca
congestiva. Otras causas como la presencia de masas tumorales o neumotórax (fuga de aire
por la cavidad pleural) también causa atelectasia por compresión.
Desde el punto de vista macroscópico vemos una zona deprimida, una zona comprimida en el pulmón.
HISTOPATOLOGÍA
Las paredesalveolares están completamente pegadas, con ausencia de aire. Alrededor de esas zonas
atelectásicas se ve una dilatación compensadora debido a ese colapso. En algunos incluso hay rotura de la
pared (enfisema).
LESIÓN PULMONAR AGUDA: SDRA (SÍNDROME DISTRESS

RESPIRATORIO DE ADULTO)
Es un síndrome clínico del adulto producido por la lesión alveolar, capilar y epitelial difusa. Presenta un
cuadro clínico rápido de insuficiencia respiratoria potencialmente mortal, cianosis e hipoxemia arterial
grave, refractaria al tratamiento con oxígeno y puede progresar a un fallo multiorgánico.
Tiene un comienzo brusco y agudo. Los pacientes presentan un sufrimiento espiratorio acompañado de una
serie de parámetros de laboratorio y radiológicos:
- Disminuye la Presión de O2 arterial.

- Disminuye la distensibilidad pulmonar.
- Hay un infiltrado pulmonar difuso con RX en ausencia de ICI (insuficiencia cardíaca izquierda)
primaria.
Imagen morfológica de la biopsia: daño alveolar difuso la membrana hialina es su mejor marcador
ETIOLOGÍA
La mayor parte de los casos se debe a la complicación de una sepsis que terminan desarrollando un SDRA,
desencadenando una insuficiencia respiratoria progresiva. También las infecciones pulmonares difusas
(tanto víricas como bacterianas: mycoplasmapneumocystis, mycobacterium tuberculosis) pueden producir
este síndrome.
Los traumatismos graves (P.E.: los craneoencefálicos) pueden provocar una aspiración gástrica (vómito) que
da lugar también al síndrome.
HISTOLOGÍA: DAÑO ALVEOLAR DIFUSO
El daño alveolar difuso es la manifestación histológica del SDRA.
a) Fase inicial exudativa: con eventos inflamatorios agudos. Se produce una congestión capilar, edema
y hemorragia.Se ven neutrófilos en los capilares que salen al intersticio.
Son típicas las membranas hialinas que tienen un color eosinófilo que corresponden a una mezcla de
fibrina y proteínas plasmáticas se ve como un anillo rosado pegado a la pared alveolar.
b) Fase proliferativa: hay una marcada proliferación de neumocitos tipo II que intentan regenerar el
revestimiento alveolar (responden a las lesiones), y también proliferan fibroblastos.
c) Fase residual: es una fase fibrótica en la que los fibroblastos segregan colágeno quedando una
cicatriz. La resolución es poco habitual, aunque si no hay mucho daño el paciente puede recuperar la
función respiratoria normal.
El hallazgo más característico es la presencia de membranas hialinas, recubriendo los conductos alveolares
distendidos, que dificultan el intercambio gaseoso. Estas membranas están formadas por líquido de edema
rico en fibrina mezclado con restos de células epiteliales necróticas.
Imagen (daño alveolar difuso): vemos las membranas hialinas que son PAS+ pegadas a las paredes
alveolares.
ENFERMEDADES PULMONARES OBSTRUCTIVAS

- Asma
- Enfisema (definición morfológica)
- Bronquitis crónica (definición clínica)
- Bronquiectasias: dilataciones a nivel de los bronquios que inducen moco con mayor probabilidad de
infecciones.
Enfisema
Es una dilatación o ensanchamiento permanente e
irreversible de los espacios aéreos distales al bronquiolo
terminal (acinos) acompañado de destrucción de sus
paredes sin fibrosis evidente. Hay cuatro tiposque se
dividen según su distribución anatómica dentro del
lobulillo.
*Los acinos se componen por los bronquiolos

respiratorios+conducto alveolar + alveolo.
Los más destacados son los que producen obstrucción

clínicamente significativa en las vías aéreas:
- Centroacinar (centrolobulillar): está asociado al

tabaquismo, es el más frecuente. La afectación es
más proximal tanto en el acino (en la zona del
bronquiolo respiratorio) como en el propio
pulmón (lóbulos superiores, segmentos apicales).
Se afectan los bronquiolos respiratorios mientras
que los alveolos distales están respetados.
- Panacinar (panlobulillar): es típico de una

enfermedad congénita / hereditaria con déficit de alfa-1 antitripsina (la tripsina es un enzima que
destruye paredes alveolares). Afecta, fundamentalmente, alducto alveolar y alveolos terminales de
manera uniforme (a la parte final del acino) y la afectación pulmonar es más intensa en las zonas
distales (hacia la base pulmonar). Es más grave.
Luego tenemos otros dos tipos, pero éstos no producen una obstrucción de las vías aéreas, por ejemplo:
- Acinar distal (paraseptal): está asociado a neumotórax espontáneo.En este caso, está afectada la
parte distal del acino. Es más grave en la parte superior de los pulmones. Presenta múltiples
espacios aéreos dilatados contiguos, que, a veces, forman estructuras similares a quistes que cuando
se dilatan progresivamente se denominan BULLAS.
[EXAMEN]¿El enfisema con bullas es típico a algún tipo específico o aparece en ambos?Las bullas
son típicas del acinar distal, pero podrían aparecer en
cualquier tipo. Robbins, pág. 466:
“Enfisema bulloso se refiere, simplemente, a cualquier

forma de enfisema que produce grandes vesículas o bullas
subpleurales(espacios > 1cm de diámetro en su estado
distendido). Representan acentuaciones localizadas de
una de las cuatro formas de enfisema, suelen ser
subpleurales y, ocasionalmente, se rompen y producen un
neumotórax.”
- Irregular o cicatricial: el acino se afecta de manera irregular y está asociado casi invariablemente a
cicatrices (fibrosis) Suele ser asintomático y es la forma más frecuente de enfisema.
- En el centroacinar, alterna áreas sanas con enfisematosas. Vemos huevos de medio centímetro que
no deberíamos ver.
- En el panacinar, la afectación es más homogénea. No hay esa alternancia entre zonas afectadas y
sanas, si no que la zona inferior del pulmón está afectada casi por completo. Es más grave.
HISTOLOPATOLOGÍA
Vemos la unión de alveolos con espacios muy grandes, no

vemos la pared alveolar. Si la vemos, es muy característica
la estructura en tabique en maza o palillo de tambor:
queda como parte del tabique roto (la parte que
comunica con el resto de la pared alveolar) y la parte libre
es como si se plegase quedando más engrosada esa parte
distal.
IMAGEN: Tabiques rotos en forma de maza o palo de

tambor
INCIDENCIA
Tal vez haya más afectación de la que pensamos ya que el 50% de los casos se diagnostican en las necropsias
debido a la falta de síntomas.
Síntomas guías: el más importante es la disnea, también puede haber tos y estornudos.
PATOGENIA
Los dos principales mecanismos patogénicos son un exceso de proteasas celulares con concentraciones bajas
de antiproteasas (desequilibrio proteasas-antiproteasas) y un exceso de especias reactivas de oxígeno
(desequilibrio oxidantes-antioxidantes).
Se produce un exceso de actividad proteolítica a nivel del pulmón (enzima con actividad proteasa-elastasa).
El humo de los cigarrillos va lesionando el pulmón y genera una respuesta inflamatoria que hace que lleguen
neutrófilos y macrófagos, los cuales producen destrucción de las paredes alveolares.
Tanto el tabaco como el déficit congénito de alfa1 antitripsina llevan al aumento de actividad de proteasas,
estimulación y reclutamiento de células inflamatorias, causando daño.
ENFERMEDADES PULMONARES RESTRICTIVAS (NEUMOPATÍAS

INTERSTICIALES, RESTRICTIVAS O INFILTRATIVAS DIFUSAS)
Antes veíamos las obstructivas, donde había problema para que entrase aire. Ahora nos centraremos en las
restrictivas, donde hay un déficit de elasticidad, causando consecuentemente un defecto en la expansión
pulmonar. Este grupo de enfermedades incluye muchos tipos diferentes:
- FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICA

- Sarcoidosis
- Granulomatosis de Wegener
- Sindrome de Goodpasture (afectaba al riñón, en concreto a la membrana basal)
- Etc.
Fibrosis pulmonar idiopática.

Otros nombres: síndrome de Hamman-Rich, alveolitis fibrosante difusa o criptogenética, neumonitis
intersticial crónica, etc. Se ve más en varones que en mujeres, a una edad entre 30-50 años.
Es una enfermedad idiopática en la que hay fibrosis. Esta fibrosis es el obstáculo que se opone a la expansión
del pulmón. Provoca, en casos evolucionados, una hipoxemia grave con cianosis.
Para diagnosticar esta enfermedad, debemos que descartar una serie de causas conocidas como
conectivopatías, asbestosis, etc.
HISTOPATOLOGÍA
El patrón histológico de la FPI se denominaneumonía intersticial usual (NIU).Su dato histológico

fundamental es que se trata de una fibrosis intersticial parcheada heterogénea (tanto topográfica como
temporalmente, que intercala áreas afectas con sanas, y esas lesiones pueden estar en diferente estadíos de
gravedad), en el intersticio del pulmón.
Cuando ha progresado mucho puede dejar el pulmón en panal (estadío final). El pulmón en panal se
caracteriza por presentar cavidades y áreas de fibrosis, es un pulmón rígido.
Imagen: foco fibroblástico por debajo del epitelio bronquiolar, menos celular y rosa claro.
PATOGENIA
El macrófago es la célula central y segrega factores angiogénicos y fibrogénicos. También hay hipertrofia e
hiperplasia de neumocitos tipo II y presencia de células inflamatorias crónicas. Según Robbins, pág. 472:
“El concepto actual es que la FPI se produce por «ciclos repetidos» de activación/lesión epitelial
ocasionada por algún agente no identificado. Entre las características histopatológicas se
encuentran inflamación e inducción de una respuesta de linfocitos T de tipo Th2 con eosinófilos,
mastocitos, IL-4 e IL-13 en las lesiones.
Ha suscitado un notable interés la idea de

que los «macrófagos activados por la vía
alternativa» predominan en los pacientes
con fibrosis pulmonar y pueden ser claves en
la patogenia. La reparación epitelial
anómala en los focos de lesión y la
inflamación determinan una proliferación
exuberante de fibroblastos y
miofibroblastos, que dan lugar a los
característicos focos fibroblásticos. Aunque
no se comprenden por completo los
mecanismos de la reparación anómala,
datos recientes apuntan al TGF-beta 1, que
se libera por los linfocitos de tipo I
lesionados e induce la transformación de los
fibroblastos en miofibroblastos, con el
consiguiente depósito de colágeno y MEC de forma excesiva y continuada. Algunos pacientes con
FPI familiar presentan mutaciones que acortan los telómeros, lo que permite la senescencia rápida
y la apoptosis de los neumocitos. El TGF-beta 1 también regula a la baja la caveolina I de los
fibroblastos, que se comporta como un inhibidor endógeno de la fibrosis pulmonar.”
Sarcoidosis
Aunque la sarcoidosis se considera aquí como ejemplo
de una neumopatía restrictiva, es importante recordar
que se trata de una enfermedad multisistémica de
etiología desconocida que se caracteriza por
granulomas no caseificantes en muchos tejidos y
órganos. Otras enfermedades, como las infecciones
micobacterianas y fúngicas, y la beriliosis, a veces
producen también granulomas no caseificantes; por
tanto, el diagnóstico histológico de sarcoidosis es de
exclusión.
Los granulomas de la sarcoidosis son característicos:

granuloma desnudo sin corona linfocitaria establecida
y sin necrosis caseosa, pequeñosy con aspecto
arremolinado.
Entre las alteraciones Inmunitarias se encuentran concentraciones elevadas de linfocitos T CD4+ en el

pulmón quesegregan citocinas dependientes deTH1, como IFN-gammae IL-2, a nivel local.
Entre las manifestaciones clínicas destacan el aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, la afectación
ocular(síndrome seco [ojos secos], iritis o iridociclitis), lesiones cutáneas (eritema nudoso, nódulos
subcutáneos indoloros) y la afectación visceral (hígado, bazo, médula). Se produce afectación pulmonar en el
90% de los casos, con formación de granulomas y fibrosis intersticial.
ENFERMEDADES PULMONARES DE ORIGEN VASCULAR O

HEMODINÁMICO
Embolias pulmonares
Las embolias pulmonares son causa de infarto pulmonar en un pequeño porcentaje de los casos, siendo lo
habitual que pasen desapercibidas. Las menos frecuentes son del tipo de émbolo cabalgante, que pueden
provocar infarto masivo. Cuando menos lesivo, más frecuente.
Izda. Émbolo en silla de

montar. Dcha. Infarto
hemorrágico en el que
se observa necrosis de
coagulación con
hemorragia añadida.
Imágenes superior: HTP. Ya sea primaria o secundaria sus manifestaciones morfológicas son idénticas.
El daño endotelial genera placas de ateroma amarillentas en arterias.
En arterias más pequeñas y de tamaño mediano, vemos proliferación mioenquimal: proliferación de las
capas media e íntima de células miofibroblásticas y miocitos que forman capas de cebolla alrededor de la luz
de la arteria. Poco a poco van obliterando el vaso. Hay proliferación de la pared.
En vasos de pequeño calibre, en casos muy avanzados que llevan mucho tiempo de evolución aparecen las
LESIONES VASCULARES PLEXIFORMES, vemos en un nódulo varios canales clipados, resultado de daños
vasculares y reestablecimiento y proliferación de los vasos.
INFECCIONES PULMONARES
Bronconeumonía
Es una infección que se incluye dentro de la inflamación aguda.
La bronconeumonía tiene patrón parcheado del pulmón porque
el exudado purulento está en el bronquio y en el bronquiolo, y
los alveolos están rodeando esa vía (tenemos una inflamación
broncocéntrica o bronquiolocéntrica).
Neumonía lobar
Se trata de una infección difusa y afecta de manera general a todo el lóbulo.
En ambos casos se ven células inflamatorias agudas: neutrófilos.
Imagen: el momento inicial es exudativo, con neutrófilos y tapones de pus. Luego van retirándose y llegando
los macrófagos y al final se produce la reparación si la lesión no es muy intensa, sino cicatriza.
Otras infecciones importantes

Se dan fundamentalmente en inmunodeprimidos, frecuentemente provocadas por microorganismos
oportunistas.
Neumonía por cigomegalovirus

Se produce afectación de células epiteliales,
endoteliales y/o macrófagos con inclusiones en el
interior del núcleo muy grandes (megainclusión
nuclear) que son el efecto citopático del virus. Para
reconocer el virus de manera segura hacemos
hibridación in situ o una IHQ.
Imagen: macrófago con hemosiderina en el centro de

la imagen, y, al lado, la célula con la inclusión de CMV
Infección por tuberculosis

La tuberculosis es una enfermedad granulomatosa crónica causada por M. tuberculosisy que suele afectar a
los pulmones,aunque prácticamente todos los órganos extrapulmonares pueden verse afectados. Los
linfocitos T CD4+ del subgrupo TH1 tienen un papel clave en la inmunidad celular frente a las micobacterias
(IFN-gamma, óxido nítrico, TNF).
La característica histopatológica de la reacción del huésped frente a la tuberculosis en los pacientes

inmunocompetentes es la aparición de granulomas, que suelen tener necrosis caseosa central. La
tuberculosis secundaria (reactivación) aparece en personas expuestas cuando las defensas inmunitarias
están comprometidas y se suele manifestar como lesiones cavitarias en los vértices pulmonares.
Tanto la tuberculosis progresiva primaria como la secundaria pueden provocar una diseminación sistémica,
que ocasiona una forma de la enfermedad que suponga una amenaza para la vida, como la tuberculosis
miliar o la meningitis tuberculosa. SerVIH positivo es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo o
recrudecimiento de una tuberculosis activa.
Imágenes. Izda: tuberculosis pulmonar primaria. El

foco parenquimatoso gris-blanquecino (flecha)
está debajo de la pleura, en la parte inferior del
lóbulo superior. A la izquierda se ven ganglios
linfáticos hiliares con caseificación. Dcha:
tuberculosis pulmonar secundaria. Las partes
superiores de ambos pulmones tienen múltiples
zonas grises-blanquecinas de caseificación, así
como múltiples áreas de reblandecimiento y
cavitación.
Imágenes siguientes: Se ven granulomascaseificantes no muy bien formados por ser inmunodeprimidos;
también se ven histiocitos dispersos cargados de muchos bacilos.
En inmunodeprimidos aunque no veamos granulomas por falta de linfocitos debemos hacer tinción Ziehl-
Neelsen para comprobar si hay bacilos dispersos.
*Ejemplo de aportación de los patólogos al estudio de un caso

“Mujer de 52 años que ingresa por síndrome de deprivaciónalcohólica en la que se le hacen estudios de masa
pulmonar.”. La mujer fallece y observamos el pulmón: se ve una gran masa con forma de tumor y zonas de
necrosis. En la imagen histológica vemos una gran necrosis del tejido pulmonar con detritus celulares y
células inflamatorias.
IMÁGENES: Se ven unas estructuras tubulares alargadas que corresponden con elhongo aspergillus. El
Aspergillus se bifurca formando un ángulo de 45º, también se ven en otras zonas parte del pulmón (páncreas,
tiroides, etc.). Es una ASPERGILOSIS.
Lo que parecía una masa tumoral era una aspergilosis masiva que se suele dar en inmunodeprimidos. Es
típica de hospitales o edificios en obras, es un hongo oportunista.
Imágenes siguientes. Izda: Aspergilosis invasiva (aspecto macroscópico) pulmonar en un receptor de

trasplante de médula ósea. Dcha: la tinción con plata metenamina de Gomori (GMS, del inglés Gomori
methenamine-silver) muestra hifas tabicadas que se ramifican en ángulo agudo, compatibles con Aspergillus.

Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología respiratoria 1
TEMA 4. PATOLOGÍA DEL APARATO

RESPÍRATORÍO (continuacion)
TUMORES PULMONARES
Los tumores pulmonares pueden ser:
- Primarios: se desarrollan en el seno del pulmón.

- Secundarios (por metástasis).
Dentro de los primarios, la mayoría son los que llamamos CARCINOMAS BRONCOGÉNICOS (95%), que
derivan del epitelio bronquial. Cuando decimos que un tumor deriva de un tipo de célula, es una forma de
hablar. El origen del tumor probablemente sea la diferenciación tumoral de una célula precursora.
[IMPORTANTE] Los sarcomas en pulmón y riñón son excepcionales, hay carcinomas que se parecen a
sarcomas.
En cuanto a los tumores metastásicos, el foco del tumor está en un órgano diferente, a partir del cual las
células tumorales metastatizan en otro lugar. Desde el punto de vista histológico pueden formar nódulos
múltiples definidos, generalmente periféricos. A veces van diseminándose a lo largo de espacios
peribronquiales y perivasculares. Puede haber embolización vascular, linfangitis carcinomatosa. Las
metástasis más frecuentes en el pulmón son desde el colon pero también pueden provenir de otras zonas,
como de la zona mediastínica (esófago,…).
OJO: Las metástasis que provienen del colon no siempre forman nódulos múltiples. A veces hay
uno grande y uno pequeño al lado, o uno grande y único, con lo que los patólogos tienen que
decidir si es un adenocarcinoma primario pulmonar o un adenocarcinoma primario de colon.
TUMORES PULMONARES PRIMARIOS

Los tumores pulmonares primarios se podrían clasificar en dos grandes categorías: el carcinoma de células
pequeñas y todos los demás. El carcinoma de células pequeñas, o microcítico, es tan especialmente agresivo
que requiere quimioterapia para el tratamiento y, suelen estar tan avanzados desde el punto de vista de
diagnóstico, que en éste caso la cirugía no serviría. De ésta manera los tipos serán:
 Carcinoma de células pequeñas o microcítico.

 Carcinoma No-Microcítico.
Aunque el concepto de carcinoma No-Microcítico vale en determinados contextos como el operatorio
(realización de una biopsia durante una Cx para tratar de obtener información para la intervención en un
caso de falta de diagnóstico claro y sospecha de tumor), hay que definir a qué tipo histológico más frecuente
corresponde el respectivo tumor.
Además de diferenciar ambos tipos a nivel biológico, también son distintos con respecto a otros ámbitos,
como los factores predisponentes. Por ejemplo, los No-Microcíticos están en clara relación con el tabaco a
diferencia de los carcinomas de células pequeñas.
1) CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS. Este Carcinoma se caracteriza por dar muchas metástasis y
tener una respuesta inicial a la quimioterapia, aunque dura poco tiempo y es raro que un paciente
se cure de éste carcinoma.
Tienen mutaciones de c-MYC (oncogén que interviene de una manera bastante importante en la
proliferación celular; de ésta manera parece lógico que un tumor tan agresivo que crece tan rápido
tenga grandes cantidades de proteína c-MYC mutada) y RB (gen supresor de tumores).
2) CARCINOMA DE CÉLULAS NO-PEQUEÑAS. Tienen menos agresividad y lo adecuado es la cirugía.

Se asocian a mutaciones de K-Ras, sobretodo en el Adenocarcinoma (oncogén que se encuentra
también en otros tumores) y p16 (gen supresor de tumores).
Cuando ya son tumores avanzados tienen mutado el gen p53.
De esta manera se puede observar que a nivel genético también son entidades diferentes.
Alteraciones genéticas
Se determinan en Anatomía Patológica y son muy importantes para guiar el tratamiento. Hay una serie de
fármacos que se pueden utilizar si está presente una determinada alteración genética para el tratamiento,
sobre todo de casos metastásicos.
ALTERACIÓN DEL EGFR

Uno de los casos de genes mutados que son importantes para el tratamiento es el EGFR (receptor del factor
de crecimiento epidérmico):
 Éstas mutaciones son más frecuentes en tumores de tipo Adenocarcinoma pero no exclusivamente,
al igual que son más frecuentes en mujeres, en no fumadores y asiáticos (en Europa son más raros).
 Son especialmente sensibles a la acción de fármacos inhibidores de Tirosín-Kinasa. Ventaja:
o Retrasan hasta 14 meses la aparición de las primeras recaídas (la media ronda solo los 4-5
meses).
o Aumenta la supervivencia de los pacientes: Gracias al binomio mutación-fármaco dirigido, se
prolongó hasta 27 meses, casi 1 año más que con la quimioterapia estándar.
OTRAS ALTERACIONES
[NOTA]: Pregunta del profesor: ¿Qué otras alteraciones genéticas conocemos en cánceres de pulmón que
son importantes desde el punto de vista de la medicina? Respuesta sacada del Robbins (pág. 506):
“Otras mutaciones que se identifican en el 4-6% de los adenocarcinomas son los genes de fusión
de tirosina quinasa EML4-ALK y la amplificación del gen de la tirosina cinasa c-MET. Estas
alteraciones, aunque infrecuentes, son importantes dadas sus implicaciones terapéuticas, porque
pueden ser antagonizadas mediante inhibidores de la tirosina. De hecho, la identificación de las
alteraciones genéticas que determinan que EGFR, ALK y MET están sobreactivadas ha abierto una
nueva era de tratamiento”personalizado” del cáncer, en la que la genética del tumor orienta la
selección de los fármacos”.
Técnicas diagnósticas
En general, todos éstos carcinomas oncogénicos son agresivos, invaden localmente y pueden extenderse a
la cavidad pleural. Suele haber afectación de ganglios linfáticos regionales, y a veces también se pueden
producir metástasis a distancia (hígado, suprarrenales, cerebro y hueso) tanto por vía linfática como
hematógena.
A parte de la biopsia, tenemos otras técnicas diagnósticas para acercarnos al diagnóstico de éste tumor
cuando hay una sospecha clínica importante:
- Biopsia endoscópica (si el tumor está muy periférico)
- Citologías del esputo del paciente: se inyecta una cánula y suero fisiológico y, si el tumor está en
relación con el bronquio, se desprenden células tumorales que son recogidas con la cánula y luego
se extienden. Las células tumorales son menos adhesivas que las normales y nos aprovechamos de
esa propiedad para conseguir células escamadas, que son las que evaluamos al microscopio y nos
permiten hacer el diagnóstico del tumor.
IMAGEN izquierda: Esputo, las células más queratinizadas se ven

más rojizas, y tienen un núcleo grande. De ésta manera vemos
características citológicas de atipia, sinónimas o indicativas de
malignidad.
De todas éstas opciones que son adicionales a la biopsia habitual, lógicamente lo que podemos utilizar para
el diagnóstico son las características citológicas clásicas como la relación núcleo-citoplasma (criterios
citológicos de malignidad).
CARCINOMA EPIDERMOIDE
Es el primer tipo de tumor que vamos a ver del tipo No-microcítico. Es un tumor más típico de hombres,
asociado al tabaquismo y suele ser un tumor central, más cercano al hilio, que con el tiempo puede
diseminarse a los ganglios linfáticos tanto torácicos como fuera
del tórax.
Imagen: Tumor grande, que ha crecido tanto que se ha acercado
a la pleura y está tirando de ella. Se ve cómo la pleura se está
como invaginando, es un tumor que está infiltrando y que
implica un signo de mal pronóstico. El carcinoma epidermoide
pulmonar suele debutar con una masa central (hiliar) y crece por
contigüidad hacia el parénquima periférico. (Los Anátomo-
Patólogos valoran en un tumor tanto el tipo histológico como si
infiltra o no a la hora de la valoración del pronóstico, para
evaluar la agresividad de esa categoría tumoral, con el objetivo
de saber si es suficiente con la cirugía o si se necesitaría radioterapia a mayores).
HISTOPATOLOGÍA
Reproduce un epitelio escamoso. Se parece a la epidermis.
1. Cuando se dice “carcinoma escamoso bien
diferenciado” significa que se parece a la epidermis
y, desde el punto de vista funcional, cuando
decimos lo anterior, significa que producirá
queratina. Se produce en forma de unas estructuras
denominadas perlas o globos córneos, que son
como redondeles rodeados de queratina que se
forman en el interior de los nidos tumorales
conforme van madurando las células. De esta
manera cuando observemos muchos globos córneos
implicará que el tumor estará bien diferenciado
(flechas imagen: queratinización y perlas córneas).
2. A veces la queratinización es más incompleta, más primitiva, y se producen células disqueratóticas
(en lugar de un conjunto de células neoplásicas y de tejidos epiteliales que se vayan diferenciando
hacia queratina) donde una sola célula se queratiniza abruptamente (es como una mini-perla
córnea).
3. Por otra parte hay tumores mal diferenciados, donde se busca y no se encuentran células córneas.
Lo único que vemos como signo de queratinización es la formación de espinas intracelulares, el
elemento más primitivo de diferenciación. Estas espinas simulan a las presentes en el extracto
espinoso de la epidermis, a la que le dan nombre.
FIGURA 5-98 Carcinoma de células escamosas, vista

microscópica (Atlas de Anatomía Patológica). Estas
células, con citoplasma rosado cargado de queratina,
bordes celulares indistintos y puentes intercelulares
(triángulo), son características del carcinoma de células
escamosas, que aquí se muestra a gran aumento. Puede
observarse una figura de mitosis (rombo ). Estos rasgos se
ven en los tumores bien diferenciados (los que más se
parecen a la célula de origen).
A veces cuando hay muy poca diferenciación hay que hacer Inmunohistoquímica para asegurarse de que son
de estirpe escamosa y diferenciarlo del adenocarcinoma.
ADENOCARCINOMA PULMONAR
Es el otro tipo de tumor importante. Es el más frecuente en mujeres y en pacientes no fumadores. Tiene
cierta tendencia a desarrollarse en zonas de cicatrización pulmonar previa, por ejemplo en cicatrices
derivadas de tuberculosis antiguas.
Son tumores más periféricos, localizados más cerca de la pleura. Hay una gran variedad de patrones
histológicos y siempre serán tumores invasivos, es decir, con carácter infiltrativo (su ausencia los clasifica en
adenocarcinomas “in situ”, que se explicarán más adelante).
FIGURA 5-103 Adenocarcinoma, vista macroscópica: Obsérvese la

localización periférica de esta masa en el pulmón izquierdo. Los
adenocarcinomas y los carcinomas anaplásicos de células grandes
suelen localizarse en la periferia del pulmón. El adenocarcinoma es el
tipo de tumor pulmonar primario más frecuente en los no fumadores
y los ex fumadores. Si esta neoplasia estuviese confinada al pulmón
(estadio precoz), la resección tendría mayores posibilidades de ser
curativa. El aspecto solitario de esta neoplasia sugiere que el tumor es
primario y no metastásico.
FIGURAS 5-104 y 5-105 Adenocarcinoma, radiografía y TC: En esta radiografía de tórax de un no fumador se
observa un adenocarcinoma periférico (triángulo). Los cánceres de pulmón son raros en los no fumadores
pero, si ocurren, suelen ser adenocarcinomas. La TC torácica en modo de ventana pulmonar pone de
manifiesto un adenocarcinoma en la periferia del pulmón derecho que fue extirpado fácilmente mediante
una resección en cuña.
HISTOPATOLOGÍA
1. Adenocarcinoma Acinar: Es el patrón clásico y forma muchas glándulas, muchos acinos. Aspecto
histológico: células blanquecinas y estroma desmoplásico (fibroso).
2. Papilar: Forma papilas (prolongación que en el interior contiene tejido conectivo y vascular y por
fuera epitelio), como si fuera una microvellosidad del intestino. El tejido conectivo, en este caso,
está revestido de epitelio con características malignas.
3. Micropapilar: papilas extremadamente pequeñas.
4. Adenocarcinomas sólidos: No se observa ninguna glándula y, por tanto, son más difíciles de
diagnosticar y se necesitará con más frecuencia IHQ y PAS-diastasa (producción de moco).
5. Lepídico: Crecen a lo largo de los tabiques alveolares, tapizando los espacios alveolares, pero
siempre con un carácter de infiltración. (El nombre de lepídico viene porque las células están como
posadas sobre el tabique alveolar y recuerdan mariposas posadas sobre una piedra). Las células
presentan núcleos muy prominentes que las hacen protuir hacia la luz.
6. Mucinoso: Tumores ricos en moco donde se observan lagunas de este material. Cuando más del
50% del tumor tiene diferenciación mucinosa es cuando hablamos de éste tipo de tumores. Las
células en éste tumor se mueven más fácilmente, lo que implica más capacidad de diseminación.
IHQ: utilizando las moléculas TTF1 (Factor de

transcripción tiroideo, que no solo se expresa en tumores
tiroideos o en tiroides normal, sino que también aparece
en otros lugares; es un factor de transcripción por lo que
la positividad será nuclear) y CK7.
LESIONES PRECURSORAS
- La metaplasia escamosa sería una lesión precursora del carcinoma epidermoide (en el caso del
pulmonar, el tabaco produciría primero una displasia y después aparecería el carcinoma
epidermoide).
- La hiperplasia adenomatosa atípica y el adenocarnoma “in situ” (puede haber libros antiguos que
no expliquen esto y que le llamen carcinoma bronquioloalveolar, los cuales se explican a
continuación. Estos tumores no presentan un carácter infiltrativo y ahora se llaman
adenocarcinomas “in situ”).
Según el Robbins (pág. 506):
“Con frecuencia, los carcinomas escamosos están precedidos, durante años, por metaplasia o
displasia escamosa en el epitelio bronquial, que después se transforma en carcinoma in situ, una
fase que puede durar varios años. En la actualidad, se pueden identificar células atípicas en los
frotis citológicos del esputo o en el líquido del lavado bronquial o el cepillado, aunque la lesión sea
asintomática e indetectable en las radiografías.
Finalmente, la pequeña neoplasia alcanza una fase sintomática, en la que una masa tumoral bien
definida comienza a obstruir la luz de un bronquio de gran tamaño, con frecuencia produciendo
atelectasia distal e infección. Simultáneamente, la lesión invade el tejido pulmonar circundante.
Histológicamente, estos tumores varían desde neoplasias escamosas bien diferenciadas que
muestran perlas de queratina y puentes intercelulares hasta neoplasias mal diferenciadas que solo
tienen características escamosas residuales mínimas.”
ADENOCARCINOMA IN SITU
El adenocarcinoma “in situ” (AIS), antes llamado carcinoma bronquioloalveolar, es una lesión neoplásica no
invasiva, menor de 3 cm., NO hay áreas de fibrosis que indican que hay células malignas que están
infiltrando sino que son células malignas que crecen a lo largo de las estructuras alveolares existentes, pero
sin infiltrar, sin reacción desmoplásica.
FIGURA 5-113 Carcinoma bronquioloalveolar, vista microscópica: El carcinoma bronquioloalveolar se

compone de células cilíndricas que proliferan apoyándose en los septos alveolares. Estas células neoplásicas
están bien diferenciadas. El carcinoma bronquioloalveolar, que es una forma de adenocarcinoma, en general
tiene un pronóstico mejor que la mayoría de los otros cánceres primarios del pulmón, pero puede que no se
detecte en un estadio inicial. Las variantes no mucinosas son habitualmente nódulos solitarios susceptibles
de resección. Las variantes mucinosas tienden a diseminarse y formar tumores satélites o consolidaciones
semejantes a las neumónicas.
[NOTA] Siempre que se pueda hay que identificar el tumor más allá de la etiqueta de carcinoma NO-
Microcítico para poder realizar un tratamiento más eficaz. Por ej.: el adenocarcinoma suele tener
mutaciones de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) que hace que sea susceptible del tratamiento con
el inhibidor de tiroxín-kinasa.
IHQ: La CK7 (+) para adenocarcinoma de pulmón; CK20 (+) y TTF 1 (-) en adenocarcinoma de colon.
HISTOPATOLOGÍA
1. La histología es del subtipo adenocarcinoma, y también tiene mejor pronóstico y mejor respuesta
terapéutica con tratamiento anti-metabolitos, frente a la respuesta que obtendrían en el escamoso.
2. Si tratamos con fármacos anti-angiogénicos un tumor epidermoide podemos no producir beneficio
terapéutico sino que además podemos inducir una hemorragia grave.
3. Para llevar a cabo la diferenciación de las categorías del carcinoma no-microcítico se utilizará
microscopía electrónica, y en el caso de que ésta no fuera suficiente emplearemos
inmunohistoquímica.
CARCINOMA MICROCÍTICO
El carcinoma microcítico o de células pequeñas es un carcinoma central, siendo el tipo que con mayor
frecuencia se asocia a síndrome paraneoplásico (conjunto de sintomatología que produce el tumor, en éste
caso asociado a hipersecreción hormonal: se suelen ver cuadros de tipo hormonal de hipersecreción de
corticoides, como el síndrome de Cushing (producción de ACTH).
Es un tumor incurable en cirugía, hay que recurrir a la quimioterapia. Por definición no pueden tener
diferenciación escamosa ni glandular y corresponden a una parte del espectro de carcinomas
neuroendocrinos, de los cuales hay 2 tipos:
- Moderadamente diferenciados
- Pobremente diferenciados; en éste caso se trata de pobremente diferenciados ya que tienen pocos
gránulos neurosecretores.
Hay que hacer diagnóstico diferencial con otro tipo de tumores: los LINFOMAS, donde también se observan
células azules, redonditas, muy teñidas, con poco citoplasma, células muy pegadas unas a otras, lo que
implica gran densidad nuclear, porque los citoplasmas son pequeños, los núcleos están muy pegados.
Éste diagnóstico diferencial se llevaría a cabo en biopsias endoscópicas pequeñas donde la arquitectura a
veces no se ve bien, incluso éstas células en la biopsia sufren un fenómeno de aplastamiento (crushing). Las
células de éstos tumores son ligeramente mayores que un linfocito pero para confirmar el diagnóstico
emplearíamos IHQ como, por ejemplo, antígeno
común leucocitario y citoquinas.
Es un tumor que crece muy rápido. Los vasos no son
capaces de crecer a la misma velocidad, quedando
áreas del tumor desprovistas de nutrición. Esto
provoca que en estas zonas se produzca necrosis de
coagulación.
Si nos fijamos en la imagen observamos que de arriba
hacia abajo los núcleos van desapareciendo, una
característica típica de la necrosis de coagulación.
Otro parámetro útil en el diagnóstico es el
aplastamiento, la rotura de las células, que produce
alrededor de los vasos una substancia que se tiñe
mucho con la hematoxilina, muy basófila, y a cuyo
fenómeno denominamos “efecto Azzopardi”.
FIGURA 5-102 Carcinoma de células pequeñas, vista

microscópica. El patrón microscópico del carcinoma de
células pequeñas (oat cell carcinoma) se caracteriza
por pequeñas células azules oscuras con mínimo
citoplasma (cociente núcleo-citoplasmático elevado)
que se agrupan en sábanas. Las células con frecuencia
presentan un «artefacto de aplastamiento»
ocasionado por la manipulación de la muestra.
CARCINOMA DE CÉLULAS GRANDES

Es un tumor escamoso o adenocarcinoma del que no se es capaz de encontrar rasgos de diferenciación
típico, es muy primitivo. Presenta células grandes, poligonales, y núcleos vesiculares. Hay una enorme
cantidad de variantes: Anaplásico, fusiformes, células gigantes, células claras.
La descripción de la forma celular es útil al anatomopatólogo a la hora de clasificar los tumores. Por ejemplo:
un carcinoma de células grandes fusiformes debe poner sobre aviso al médico para que, en caso de encontrar
una masa de células fusiformes en otra localización, piense en carcinoma de células grandes antes que en
sarcoma.
FIGURA 5-107 Carcinoma de células grandes, vista macroscópica

Esta masa pulmonar periférica en un paciente fumador (obsérvese
el enfisema centroacinar) resultó ser un carcinoma anaplásico de
células grandes. Este tipo de carcinoma broncogénico es
pobremente diferenciado, sin que presente rasgos microscópicos
de adenocarcinoma ni de carcinoma de células escamosas. Desde
el punto de vista terapéutico, sigue siendo un carcinoma de células
no pequeñas (como el adenocarcinoma y el carcinoma de células
escamosas), para el que el estadio es el principal factor
determinante de la terapia y el pronóstico.
FIGURA 5-109 Carcinoma pobremente diferenciado, vista microscópica:
El carcinoma de células grandes se distingue por la falta
distintiva de diferenciación glandular o escamosa. Muchos
de ellos probablemente son adenocarcinomas, o carcinomas
de células escamosas que están tan pobremente
diferenciados que es difícil determinar la célula de origen.
Aquí se muestran, con la tinción de PAS, gotitas de mucina
intracelular que sugieren adenocarcinoma. Los carcinomas
pulmonares de células no pequeñas se asocian a síndromes
paraneoplásicos con menor frecuencia que los carcinomas
de células pequeñas.
CARCINOIDE BRONQUIAL
También denominado carcinoma neuroendocrino bien diferenciado, este tumor está en el otro extremo de
los tumores neuroendocrinos, siendo el de mejor pronóstico.
Suelen ser tumores bien delimitados, grandes, que están en relación con el
bronquio y su mucosa, a la que no suelen ulcerar.
Imagen: tumor como en reloj de arena. Se ve el cartílago del bronquio, y como el
tumor sobresale hacia la luz y también hacia dentro. Tumor bastante bien
delimitado, claramente infiltrante desde el punto de vista macroscópico.
HISTOPATOLOGÍA
Desde el punto de vista histológico, NO tiene muchas atipias, son células iguales, del mismo aspecto.
Prácticamente NO se observan figuras de mitosis, y TAMPOCO hay necrosis porque crecen lento.
Típicamente son nidos sólidos de células con citoplasma claramente amplio, a veces un poco granular,
reflejo de la gran cantidad de gránulos neurosecretores (se pueden ver en ME: con borde denso, halo claro
alrededor y después una membranita por fuera) forma poligonal y núcleo redondeado.
En la Microscopía Óptica se emplea con bastante frecuencia la inmunohistoquímica, siendo marcadores
neuroendocrinos:
- Enolasa Neuronal específica.
- Cromogranina (viene de gránulos cromafines, es un marcador de la matriz de los gránulos).
- Sinaptofisina (viene de vesícula de tipo sináptico que recuerdan sinapsis neuronales).
FIGURA 5-116 Carcinoide bronquial, vista microscópica:

Aquí se muestra una masa bien circunscrita que surge de
la pared bronquial y se compone de pequeñas células
azules y uniformes que se disponen en sábanas y nidos.
CUADRO-RESUMEN DE LOS TIPOS DE TUMORES PULMONARES

LESIONES PLEURALES: TUMORES

En la pleura lo más frecuente es que se vean metástasis, los tumores primarios pleurales son raros.
Dentro de los tumores primarios los más importantes son dos:
- Tumor Fibroso Solitario: Benigno, se cura por extirpación
- Mesotelioma Maligno: Tumor muy agresivo que en la mayoría de los casos NO se cura.
Mesotelioma maligno
El mesotelioma maligno se asocia clásicamente con la exposición al
asbesto. Se caracteriza por infiltración difusa de toda la pleura, a la que
vuelve rígida, y del espacio pleural.
Es un tumor que crece en esa membrana y que se asocia a un derrame, a
una presencia de líquido en ese espacio pleural. Dependiendo de donde
se localice, aunque suele ser en la zona del mediastino, provocará la
infiltración de estructuras torácicas
Suele haber metástasis frecuentes en el momento del diagnóstico, sobre
todo a grandes ganglios de la región hiliar pero también de hígado, etc.
HISTOPATOLOGÍA
Desde el punto de vista microscópico hay dos variantes:
 Variante epitelioide: Se parece a un tumor epitelial. Es la más difícil de distinguir de otros tumores.
imaginemos que tenemos una masa que infiltra tumor y pleura, tendríamos la opción de que fuera
pulmonar e infiltrara la pleura, o de que fuera pleurítico e infiltrara el pulmón; por suerte se
diagnostican fácilmente y la mayoría están en el hilio, en el parénquima pulmonar, y el esputo suele
ser bastante característico, pero hay casos en los que tenemos que recurrir a la IHQ. La IHQ para
mesotelioma se caracteriza por:
o Positividad para calretinina (+).
o Negatividad para Antígeno Carcioembrionario (CEA-).
o Otro marcador que se podría utilizar es TTF1 que es típico del carcinoma pulmonar.
Microscopía electrónica: En ME el Mesotelioma tiene unas prolongaciones muy largas mientras que
en el adenocarcinoma las prolongaciones son más gruesas y toscas.
 Variante Sarcomatoide: Presenta células de tipo fusiforme.
 Mixtos: Con áreas que recuerdan epitelio y otras a sarcoma.
PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
Tiene mal pronóstico: la mitad muere antes de cumplir un año tras el diagnóstico. Se necesita un
tratamiento muy agresivo:
- Extirpar un pulmón o una pleura; puede haber complicaciones.
- Hay que complementar con quimioterapia y radioterapia.
PATOLOGÍA DE VÍAS AÉREAS SUPERIORES

La nasofaringe no la vamos a ver en esta sección, así que vamos
a referirnos solamente a laringe, donde las tres patologías más
importantes son los nódulos, los papilomas y los tumores
epidermoides. Las tres son bastante frecuentes.
Nódulos
Los nódulos son una protrusión en la cuerda vocal, típicos de
personas que ejercitan la voz. Se considera una patología no
neoplásica, pues consiste en un nódulo con área edematosa
con hialinización. La solución es una extirpación.
Papilomas
El papiloma más frecuente es el papiloma de células escamosas, que puede o no estar asociado al HPV
(virus del papiloma humano). Los papilomas laríngeos tienen el mismo aspecto histológico que cualquier
otro papiloma (proyecciones papilares revestidas por un epitelio escamoso benigno).
Carcinomas epidermoides
El carcinoma epidermoide también puede asociarse al virus del papiloma humano, en cuyo caso tiene mejor
pronóstico que si no estuviese asociado a dicho virus. Así como el nódulo o el papiloma eran patologías
excrecentes, que crecen hacia fuera, el carcinoma epidermoide es una patología infiltrativa.
En la imagen de la derecha vemos un ejemplo de este tumor. En la comisura anterior de la cuerda bucal, en
las regiones supraglóticas, hay un tumor grande y ulcerado, de límites
irregulares.
Desde el punto de vista histológico, este carcinoma es igual a cualquier
carcinoma escamoso. Las células recuerdan al epitelio escamoso y pueden
formar perlas córneas.
Globalmente estos carcinomas se curan, pero aproximadamente una tercera
parte de los enfermos mueren de una infección o caquexia producida las
complicaciones de la propia intervención quirúrgica.
Es importante para el pronóstico el grado de infiltración de las estructuras
adyacentes y la localización del tumor. Los que tienen mejor pronóstico son los
carcinomas de glotis porque, al ocasionar síntomas antes, se detectan en fases
precoces.
PATOLOGÍA DEL MEDIASTINO

El problema de una masa mediastínica es que no tiene pistas específicas. Suelen ser una masa que se
descubre o bien casualmente o porque produce síntomas cuando ya es muy grande, como compresión de
alguna estructura mediastínica o disnea, pero no tiene ningún signo guía que nos pueda dirigir para el
diagnóstico, solo la localización de la masa.
A veces en tumores muy agresivos, que crecen muy rápido, se produce el llamado Síndrome de la Vena Cava
Superior, en el que por compresión de la Vena Cava Superior se produce una ingurgitación de los vasos
superiores a la clavícula, que dan lugar a una apariencia característica de "edema en esclavina" (cara y cuello
congestionado y edematoso). Esto es típico de un tipo de linfoma, el linfoma B mediastínico esclerosante
(cursa con esclerosis). Dicho linfoma crece muy rápido
comprimiendo la vena cava superior.
Así que la clínica y la radiología nos dan una orientación
diagnóstica, en la que hay que tener en cuenta el contexto clínico
del paciente, la localización de la masa y su configuración. Pero el
diagnóstico definitivo tiene que ser un estudio
anatomopatológico, que bien puede ser una punción biopsia bajo
control radiográfico, o bien, cuando la primera opción no es
suficiente, habrá que recurrir a la biopsia en quirófano.
Según la zona, nos encontraremos con:
- Mediastino Superior: En el mediastino superior tenemos
el timo, la glándula tiroides, las paratiroides y los ganglios
linfáticos. Por tanto, las patologías que podremos
toparnos en esta sección son timomas, quistes tímicos,
lesiones tiroideas de cualquier tipo, desde bocios hasta tumores, adenomas paratiroideos y
linfomas.
- Mediastino Anterior: En el mediastino anterior nos encontraremos a las patologías mencionadas

para el superior, pero añadiremos las relacionadas con la tráquea y con los vasos grandes. En la
tráquea lo más frecuente es encontrar tumores de células germinales en pacientes jóvenes. Por lo
tanto, estos tumores de células germinales no solo se dan en las gónadas, donde son más frecuentes,
sino también en otras localizaciones. Al haber ganglios también puede haber carcinomas
metastásicos. Podemos encontrar paragangliomas, que son tumores neuroendocrinos derivados de
ganglios parasimpáticos, y también pueden aparecer tumores mesenquimales no neurogénicos.
Tumores de mediastino anterior

Realmente en el mediastino antero-superior vamos a tratar 4 patologías que hay que recordar, que son las
patologías de las 4 T’s, y son las opciones más probables ante una masa mediastínica en esta región.
Timomas
Un timoma es un tumor epitelial benigno. Los timomas se ven siempre en el mediastino anterior y/o
superior y la edad de aparición gira en torno a los 50 años.
Morfológicamente, un timoma parece una masa multilobular de bordes romos, con muchos nódulos de
aspecto cuadrangular separados por tractos fibrosos.
HISTOPATOLOGÍA
Histológicamente es una proliferación sólida de células tímicas
epiteliales. Las masas epiteliales se rodean de estroma conectivo y
están salpicadas por linfocitos reactivos (no neoplásicos). La
composición celular del timoma puede ser variado. En ocasiones
puede haber tantos linfocitos que es difícil discernir si se trata de
un linfoma o un timoma, por lo que habría que recurrir a visualizar
las citoqueratinas en una IHQ (positivas en las células de estirpe
epitelial). En microscopía electrónica se podrían apreciar
desmosomas que mantienen rígida la estructura epitelial.
Un timoma es siempre benigno. Puede curarse con la resección quirúrgica o puede requerir tratamientos
adicionales si se comporta de forma más agresiva. La clasificación de la OMS divide timomas y carcinomas
tímicos según la atipia citológica. Si las células son atípicas, entonces se trata de un carcinoma. El timoma
puede tener un comportamiento más o menos agresivo, pero nunca tiene atipia celular.
Hay varios patrones citológicos y se asocian con el pronóstico y el potencial de malignidad:
 Timomas tipo A: células fusiformes (alargas, como la letra A).
 Timomas tipo B: células redondas o poligonales (redondas como la B)
 Timomas tipo AB: patrón mixto.
Los timomas son tumores de arquitecturas organotípicas, es decir, independientemente del tipo celular la
estructura del tumor reproduce la del timo.
Como ya se ha mencionado antes sobre las masas mediastínicas, generalmente son asintomáticas. En
ocasiones producen síntomas derivados de la compresión de alguna estructura o se producen cuadros de
tipo paraneoplásico , derivados de la secreción de anticuerpos por el componente linfoide. Un ejemplo de
esto último es la miastenia grave (enfermedad de la unión neuromuscular que afecta a la liberación de
neurotransmisores. Conforme se producen contracciones repetidas del músculo, éste se va fatigando y no es
capaz de seguir contrayéndose. El debilitamiento se extiende hasta que finalmente se afectan los músculos
respiratorios y se produce la muerte). Puede haber también aplasias medulares, sobre todo de serie roja, etc.
Carcinoma tímico
Los carcinomas tímicos contienen células claramente atípicas
(núcleos aberrantes, figuras mitóticas, etc.). Además, no son
carcinomas específicos del timo, sino carcinomas convencionales
que se pueden ver en cualquier sitio (carcinomas escamosos,
neuroendocrinos, etc.) y morfologías comunes a muchos
carcinomas de otras localizaciones (en la imagen de la derecha se
ve un carcinoma tímico con células epiteliales poligonales
neoplásicas de núcleos redondos).
Existen dos tipos, equivalentes a la de los timomas.
En función de la cantidad de linfocitos que acompañan al tumor se dividen en subtipos. Cuantos menos
linfocitos hay, más agresivo es el tumor.
Clasificación de Rosai de los timomas: infiltración capsular?/ atipia citológica?--> esta clasificación es antigua.
Actualmente:
● Si hay invasión del tumor en otro órgano queda clasificado como maligno.
● La mayoría de timomas están encapsulados, pero algunos presentan invasión.
La mayoría se curan con la resección porque están encapsulados.]
Estos carcinomas tienen una menor asociación con síndromes paraneoplásicos.
Linfomas
Lo más frecuente es que los linfomas del mediastino estén en el compartimento anterior, pero también se
pueden ver en el mediastino superior y con menor frecuencia en el medio, siendo la mayoría del mediastino
antero-superior]
Hay tres tipos fundamentales de linfomas que encontramos en el mediastino:
a) Linfoma de Hodgkin: El subtipo de Hodgkin más típico en esta región es la esclerosis nodular, que
delimita nódulos mediante bandas de colágeno. Dentro de los nódulos hay linfocitos y células
inflamatorias de diverso tipo que rodean a las células verdaderamente neoplásicas (de núcleo
grande y multinucleado). Es un tumor peculiar porque las células tumorales son una pequeña parte
de lo que constituye la masa en sí, lo que genera la masa clínica es la cantidad de inflamación que se
genera. Es típico de mujeres jóvenes.
b) Linfoma B Mediastino Esclerosante: Éste es un tumor más típico en mujeres. Su presentación es
más agresiva que la del Linfoma de Hodgkin y su crecimiento rápido. Se asocia frecuentemente al
Síndrome de Vena Cava Superior. Se ven linfocitos muy grandes y una esclerosis fina que no delimita
nódulos claros como en el Hodgkin...
c) Linfoma T Linfoblástico: Es uno de los tumores de células redondas azules de los niños y se da en
niños y adolescentes. La proliferación celular deriva de linfocitos T inmaduros que hay en el timo.
(Nota: tumores acabados en -blástico suelen ser típicos de pacientes jóvenes). Los núcleos celulares
son inmaduros, con cromatina "en sal y pimienta" y nucleolos pequeños. Para distinguir un linfoma
linfoblástico B de uno T se usa IHQ. Las células son de tamaño mediano, con cromatina finamente
punteada.
(Los linfomas se estudiarán en profundidad en un tema aparte).
Tumores de células germinales

Los tumores de células germinales son típicos sobre todo del mediastino anterior. Se forman a partir de
restos de células germinales que quedaron atrapadas en el timo durante la emigración embrionaria.
La tipología de estos tumores la veremos más adelante en el ovario y en el intestino.
Tumores de mediastino posterior

En el mediastino posterior tenemos nervios, ganglios de sistema nervioso simpático y estructuras como el
esófago, por lo que la patología que se desarrolla pueden ser, entre otras cosas, tumores neurogénicos,
quistes esofágicos o quistes gastroentéricos.
Tumores neurogénicos
Los tumores neurogénicos son aquellos que derivan de células madre. Existen diversos tipos en función de la
edad del paciente.
Tumores neurogénicos de niños
- NEUROBLASTOMA: Si es un niño lo más probable es que sea un neuroblastoma. La localización
fundamental de estos tumores son los ganglios simpáticos, sobre todo las glándulas suprarrenales,
pero en algunos casos aparecen en el mediastino. Son tumores muy agresivos, y tienen un aspecto
de masa grande, hemorrágica y necrótica, de
crecimiento muy rápido. Son otro de los tumores de
células redondas azules de la infancia. El rasgo
diferencial de los neuroblastomas son unas
neurofibrillas que forman una red en cuyo centro hay
nidos de células tumorales. A veces, estas
prolongaciones se entrecruzan formando una malla,
con una corona periférica de núcleos y en el centro la
trama fibrilar. Esta estructura se le conoce como
“rosetas de Homer-Wright” (la cual se ve en la imagen
de la derecha). Estos tumores pueden segregar
catecolaminas, que se detectan en la orina si el tumor
está en la glándula suprarrenal.
- GANGLIONEUROBLASTOMA: Este tumor contiene dos tipos de células. Un tipo son las células
ganglionares, que son células neurales maduras y diferenciadas, y el otro tipo son los neuroblastos.
La mezcla de componentes inmaduros (neuroblastos) con maduros (células ganglionares) hace que
el comportamiento sea mejor que el del neuroblastoma, que únicamente posee componente
inmaduro.
- GANGLIONEUROMA: Este es un tumor puramente benigno. Macroscópicamente se observan

tumores pequeños (lento crecimiento) y bien delimitados. Está compuesto por células ganglionares y
células nerviosas maduras, por lo que todos los componentes son maduros y diferenciados.
Tumores neurogénicos de adultos

- PARAGANGLIOMAS AÓRTICO-PULMONARES: Estos tumores
derivan de ganglios parasimpáticos. Son tumores
neuroendocrinos generalmente benignos, pero no se puede
predecir del todo la benignidad o malignidad por el aspecto
histológico, siendo necesaria la presencia de metástasis o
infiltración para clasificarlos en malignos. Están constituidos por
nidos de células neuroendocrinas de estirpe neural rodeadas por
células sustentaculares que son S100+ y PGFA+ (proteina glial
fibrilar). La composición celular, como vemos, refleja la de un
ganglio parasimpático normal. (En la imagen de la derecha vemos
un paraganglioma).
- SCHWANOMAS: El schwanoma, también llamado neurinoma o

nurilenoma, es un tumor benigno que se puede ver en muchos
sitios, siendo el más típico el schwanoma del acústico. Está
compuesto por células de Schwan, positivas para S100, pero no
positivas para filamentos. Las células son fusiformes y tienen un
patrón arremolinado. Tienen unas estructuras características que
se llaman Cuerpos de Verocay, que no son más que núcleos en
disposición de empalizada y en medio de ellos los citoplasmas
celulares (lo cual se aprecia en la imagen de la derecha).
Tumores de mediastino medio

En el mediastino medio está el corazón, los grandes vasos, los bronquios y el pericardio, por lo que algunas
de las patologías más frecuente son los quistes pericárdicos o bronquiales, los linfomas y las metástasis.
Las metástasis se ven sobre todo en el mediastino medio y en el anterior porque hay más ganglios linfáticos.
Las metástasis del mediastino suelen ser de órganos adyacentes (pulmón, tiroides, esófago y estómago),
sobre todo del carcinoma pulmonar.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología oral y gastrointestinal 1
TEMA 5. PATOLOGÍA DE LA CAVIDAD

ORAL Y EL TRACTO GASTROINTESTINAL.
PATOLOGÍA DEL ESÓFAGO

1. ESOFAGITIS POR REFLUJO.
Es el regreso de material gástrico, que sube hacia la parte inferior del esófago, produciendo una inflamación
por el pH tan ácido que tiene el contenido gástrico.
Las posibles complicaciones que pueden surgir son:
- Úlcera péptica.
- Estenosis. Las úlceras van seguidas de un proceso de cicatrización, produciendo una estenosis del
esófago.
- Esófago de Barret (el más importante de esta categoría). Para su diagnóstico se necesita análisis
anatomopatólogo y confirmación histológica mediante biopsia. Se presentará como una metaplasia
cilíndrica, frente al epitelio normal del esófago que es escamoso, estratificado. El reflujo gástrico
provoca esa sustitución del epitelio. Pero lo más importante es la presencia de células caliciformes
(hallazgo fundamental para que podamos decir que es un Barret, si no hablamos simplemente de
metaplasia cilíndrica).
¿Cuál es la importancia clínica del esófago de

Barret? Que es el 1º paso para el desarrollo de
un posible adenocarcinoma futuro. Esto es
análogo a lo que veíamos el año pasado en el
epitelio respiratorio: primero hay metaplasia
de las vías aéreas a causa del tabaco, luego una
displasia y, dependiendo del estímulo, se
puede producir un adenocarcinoma. Como
parte de la prevención debemos realizar biopsias periódicas y endoscopias.
Macroscópicamente, vemos en la primera imagen un esófago normal con la mucosa blanquecina (epitelio
escamoso) que transiciona, en esa unión gastroesofágica del último 1/3 del esófago, hacia un epitelio rojizo,
propio del estómago, con un límite bien definido entre ambas zonas. En cambio, en la segunda imagen no
vemos esa línea donde teóricamente tendría que estar el cambio epitelial, sino que el epitelio gástrico sube
más de lo que debería, como si la mucosa blanquecina normal fuese retrocediendo y siendo sustituida por
metaplasia. El límite es irregular, frente a la línea bien definida que veíamos en la izquierda.
En la tercera imagen vemos un esófago

de Barret en endoscopia, se ve la
mucosa gastrointestinal enrojecida y
“aterciopelada” desde el orificio
gastroesofágico. Hay que fijarse en la
mucosa esofágica escamosa pálida,
que presenta una lesión “en
sacabocados”, como si la mucosa
esofágica estuviese carcomida.
En la imagen inf. Izq. vemos que el epitelio escamoso está en parte conservado. Abajo vemos glándulas. Es un
Barret bien establecido
ecido en el cual vemos la mucosa sustituida por epitelio cilíndrico (vemos una sola capa),
con núcleos basales, y lo que llama la atención son las células caliciformes, que son el marcador más
importante del esófago de Barret.
No hay displasia, sólo metaplasia con células caliciformes. Los núcleos son pequeños en relación al resto del
citoplasma, están ordenados, situados en la zona basal… esto nos indica que no hay displasia (de haberla
veríamos pérdida de polaridad de los núcleos, figuras de mitosis,
mitosis etc.).
2. TUMORES MÁS FRECUENTES.

Los tumores esofágicos constituyen lesiones fundamentalmente malignas que habitualmente se manifiestan
ma
como masas endoluminales es que pueden condicionar reducción de la luz esofágica así como invasión de
estructuras mediastínicas. Algunos ejemplos de estas patologías son el leiomiosarcoma, el sarcoma de
Kaposi, el tumor de células pequeñas, el linfoma y el melanoma, aunque los más frecuentes (95%) son el
adenocarcinoma y el carcinoma escamoso (epidermoide), que se explican
explican a continuación. En conjunto, los
tumores esofágicos constituyen la cuarta patología cancerosa más frecuente del aparato digestivo.
2.1. Carcinoma epidermoide.

Es más frecuente en varones y se asocia a determinados factores predisponentes, como el consumo de
alcohol y tabaco y la presencia de displasia previa en la periferia
periferi del tumor.. Ver esta displasia circundante
nos indica que ha habido una etapa previa de displasia que gradualmente se ha transformado en un
carcinoma.
Suelen afectar a las zonas medias o inferiores del esófago (2º y el 3º tercio).. Es un tumor de MUY mal
pronóstico, en el momento del diagnóstico ya suele haber metastatizado, habitualmente hacia ganglios
regionales. Cuando da síntomas ya es demasiado tarde, produce disfagia cuando ya es grande.
En la imagen se puedee ver un carcinoma epidermoide en

macroscopía, donde se evidencia claramente la invasión
de la luz esofágica por masas tumorales.
Las imágenes inferiores se corresponden con microscopía,

microscopía a aumento de 100 x, empleando la técnica de
hematoxilina-eosina. Podemos ver proliferación neoplásica maligna bifásica, de predominio fusiforme, con
nidos de carcinoma epidermoide, así como una una pared esofágica revestida por carcinoma escamoso, con
proliferación neoplásica fusiforme maligna infiltrante.
2.2. Adenocarcinoma.
Casi siempre se va a ver precedido de un esófago de Barret. Barret. El adenocarcinoma es precedido por una
historia de esofagitis por reflujo, que lesiona el epitelio y causa ese Barret.
Veremos más frecuentemente afectación del tercio inferior,, donde se asienta el esófago de Barret.
Obviamente, cuantas menos glándulas presente, menos diferenciado estará (y por lo tanto más agresivo
será).
Cualquiera de los dos tumores anteriores puede presentarse como un tumor exofítico
ítico (1ª imagen), como un
tumor que estenosa la luz esofágica (dándole una apariencia “de servilletero”, 2ª imagen) o con una
apariencia muy ulcerosa (3ª imagen), que penetra profundamente y se disemina a órganos adyacentes.
HISTOPATOLOGÍA
No nos vamos a detener en esto. Simplemente
debemos saber que son idénticos a otros
carcinomas epidermoides y adenocarcinomas
estándar.
Daremos un grado de diferenciación del
carcinoma en función de lo que se parezca al
tejido normal. Es decir, cuánto más reconocible
sea la estirpe escamosa, mejor diferenciado
estará; en el caso del adenocarcinoma, cuántas
más glándulas veamos, más diferenciado es.
PATOLOGÍA DEL ESTÓMAGO

Hay 5 situaciones que tenemos que aprender a reconocer desde el punto de vista anátomo-patológico y
clínico. Dos de ellas son de tipo inflamatorio (gastritis crónica y úlcera péptica) y el resto son de tipo tumoral
(adenocarcinoma, linfoma MALT y tumor GIST).
1. GASTRITIS CRÓNICA.
Inflamación del revestimiento del estómago que se presenta gradualmente y que persiste durante un
tiempo considerablemente prolongado.
TIPOS
Debemos distinguir entre 3 variantes:
- Autoinmune (anemia perniciosa): Da origen a la llamada anemia perniciosa, en la que existen
autoanticuerpos contra células parietales y el factor intrínseco, necesarios para la absorción de la
vitamina B12. Al no absorber dicha vitamina, aparece una anemia megaloblástica de origen
autoinmune.
- Reactiva: por reflujo del contenido desde el duodeno hacia el estómago. La mucosa se debilita y se
produce inflamación crónica.
- Asociada a H. pylori (es la más frecuente). El H. pylori está presente en muchas patologías
digestivas. Para diagnosticarla tenemos que ser capaces de detectar el microorganismo.
o Con HE tenemos que estar muy entrenados para ser capaz de distinguirlo. En la 1ª imagen
podemos ver unos filamentos muy cortos, pegados a la membrana apical de las células
epiteliales superficiales, de coloración entre basófila y grisácea, que se pegan como si fueran
estacas pequeñas a la membrana apical de las células. A menudo tenemos que usar
tinciones adicionales para verlo.
o En tinción Giemsa (2ª imagen), vemos los mismos “palitos” más claramente, que se disponen
perpendicularmente a la membrana apical. Los vemos de un color violeta.
o En la 3ª imagen vemos una tinción de plata. Cualquiera de ellas sirve, pero la más habitual es
la de Warthin-Starry. Vemos los “palitos” de color negro en las áreas superficiales de las
glándulas.
¿En qué signos indirectos nos basamos para buscar el H. pylori? Podemos basarnos en el hecho que sea una
gastritis crónica ACTIVA, es decir, en la que vemos además de linfocitos y células plasmáticas; áreas de
inflamación aguda con neutrófilos infiltrando el epitelio. Cuando vemos estos signos de actividad, hay que
buscar el H. pylori porque es muy probable que esté.
COMPLICACIONES
Independientemente de la causa, pueden aparecer una serie de complicaciones. Cuanto más dure, peor.
Puede aparecer:
- Metaplasia intestinal: con células caliciformes y ribete en cepillo (células gástricas que recuerdan al
intestino delgado o grueso). La presencia de estos dos factores conforma lo que se denomina una
metaplasia intestinal completa. Incluso podemos ver células de Paneth. Es un marcador adverso
que predispone a la aparición de displasia y de adenocarcinoma. Muchas veces, la neoplasia está
acompañada de áreas de gastritis crónica con metaplasia intestinal y, cuando se biopsia, se toman
estas zonas, que pueden llevar a un diagnóstico erróneo, y hay que repetir la prueba. Esto es una
prueba de que la metaplasia intestinal puede preceder al adenocarcinoma.
- Úlcera péptica: por abrasión continua de la mucosa debido a esa inflamación mantenida.
2. ÚLCERA PÉPTICA GÁSTRICA.

Inflamación del revestimiento del estómago que se presenta gradualmente y que persiste durante un
tiempo considerablemente prolongado. Es una lesión erosiva crónica del revestimiento del estómago,
crateriforme (con forma de un cráter, al perderse parte del tejido), y con escasa o nula tendencia a la
cicatrización, que afecta al 10% de la población en algún momento de su vida.
Los factores predisponentes son, básicamente, los mismos que en la gastritis.

- Reflujo por insuficiencia del píloro
- Infección por H. pylori (que acabamos de ver). Es una causa de úlcera muy importante en nuestro
medio.
- Consumo prolongado y/o abundante de AINES: de ahí que cuando se administran estos y otros
fármacos, deba protegerse el estómago con antiácidos e inhibidores de la bomba de protones.
- Otros: gastritis crónica, tabaco, predisposición genética (ciertos polimorfismos)…
En las imágenes vemos ejemplos de úlcera gástrica. Son excavaciones en la mucosa, en forma circular, con
bordes más o menos regulares sin ser elevados, hacia los cuales convergen los pliegues gástricos de
alrededor. Antes se decía que los signos de benignidad en una úlcera eran los límites +/- regulares del orificio
y la disposición “en rayos de sol”, sin borramiento importante de los pliegues gástricos. Hoy en día estos
criterios carecen de importante, hay que verlo a microscopía (un tumor ulcerante puede ser indistinguible de
una úlcera).
Las piezas son de cirugía, aunque sólo en casos extremos se realiza una gastrectomía parcial. Periféricamente
a la úlcera, encontramos una zona sin pliegues, de borramiento de los mismos (imagen derecha), pero se
trata de una úlcera benigna.
HISTOPATOLOGÍA
Esa zona blanquecina del fondo es una membrana de fibrina, que separa el
tejido de granulación y está en la parte más superficial de la úlcera. La
malla de fibrina es una capa generalmente acelular (aunque puede haber
algún leucocito atrapado) y eosinófila.
Por debajo estaría el tejido de granulación, con vasos, y tejido inflamatorio
que arriba tendrá un componente más agudo (en constante contacto con
la noxa) que, según descendemos, se hace más crónico. También habrá
ciertos indicios de cicatrización (áreas fibrosas que convergen).
COMPLICACIONES
Las complicaciones más frecuentes de la úlcera (ulcus crónico), sobre todo de larga evolución, son:
• Hemorragia importante: porque pueden acabar afectando a un vaso de gran tamaño.
• Penetración en tejidos adyacentes. Puede atravesar la pared gástrica y formar un plastrón (masa
inflamatoria de diversos tejidos).
• Perforación hacia la cavidad abdominal, produciendo un cuadro de peritonitis grave.
• Estenosis por cicatrices de este órgano tubular.
El tratamiento de la úlcera y la gastritis dependerá de la causa: si es por AINES los retiramos, si es por H.
pylori lo tratamos con antibióticos y le damos protectores gástricos, etc. También pueden ser efectivos los
inhibidores de la bomba de protones (agentes antisecretores potentes que actúan sobre las células parietales
del estómago y disminuyen la producción de ácido mediante la inhibición de la enzima H+K+ATPasa, que
expulsa los hidrogeniones (H+) a la luz gástrica, los cuales al unirse al ion cloro forman el ácido clorhídrico) si
la causa es por hipersecreción de ácido o por reflujo.  
3. ADENOCARCINOMA GÁSTRICO.
Tumor cuyo origen se encuentra en las células que constituyen el revestimiento interno de las glándulas de
secreción externa del estómago. Es más frecuente en varones mayores de 50 años. Los principales factores
predisponentes son:
- Gastritis crónica atrófica con metaplasia intestinal.
- Determinados pólipos neoplásicos adenomatosos tubulares. Son neoplasias que predisponen a la
aparición del adenocarcinoma. Los pólipos que son hiperplásicos (no neoplásicos) no tienen
transcendencia, no degeneran.
Hay varios patrones de crecimiento del adenocarcinoma gástrico. En general, los que crecen hacia la luz
tienen mejor pronóstico que aquellos que se enraízan en la pared:
- Polipoide (1ª imagen): crece hacia fuera (patrón exofítico), hacia arriba, en forma de coliflor, no
penetra en la pared gástrica, por lo que tiene el mejor pronóstico.
- Ulcerado (2ª imagen): tiene peor pronóstico. Vemos en la imagen que no hay borramiento de
pliegues. Suelen ser más irregulares, bordes sobreelevados, pliegues engrosados.
Infiltrante difuso (el peor de todos, 3ª imagen): no está localizado sino que se extiende de forma
difusa, infiltrando amplias áreas de la mucosa. Cuando afecta a grandes áreas se llama linitis
plástica. (“Linitis” viene de leño, que hace referencia a la consistencia firme y el término “plástica” a
su elasticidad. Algunos lo comparan con el caucho). Se asocia a una histología característica (tipo
infiltrante difuso).
La pared
gástrica se ve
engrosada,
blanquecina y
más dura, de
consistencia
firme. Es poco
definido,
infiltrante.
CÁNCER GÁSTRICO PRECOZ

[IMPORTANTE, EXAMEN] El término de cáncer gástrico precoz es importante desde el punto de vista del
pronóstico, pero hay que tener cuidado porque es engañoso. Por definición es un cáncer que infiltra la parte
superficial, está limitado a la mucosa y submucosa, sin infiltrar en profundidad. No obstante, puede
presentar metástasis regionales, ya que el término precoz se refiere exclusivamente a la profundidad. Su
importancia está en que, aunque haya infiltración hacia ganglios linfáticos perigástricos, presenta por lo
general mejor pronóstico que el cáncer gástrico avanzado que infiltra zonas profundas de la pared gástrica,
como la muscular. El punto crucial para el pronóstico es, por tanto, el grado de infiltración en la pared
gástrica.
Imágenes: diagrama de los patrones de crecimiento y difusión del carcinoma gástrico. En el carcinoma
gástrico precoz (A), el tumor está confinado a la mucosa y submucosa y puede exhibir una conformación
exofítica, plana/deprimida o excavada. El carcinoma gástrico avanzado (B) se extiende a la muscular propia y
fuera de ella. La linitis plástica es una forma extrema de carcinoma gástrico avanzado plano/deprimido. Se
mete ya por todas las capas de la pared.
TIPOS HISTOLÓGICOS
Son dos, y se asocian con vías patogénicas diferentes:
- Tipo histológico infiltrante difuso. Se caracteriza porque no forma glándulas, sino regueros de
células en anillo de sello (núcleo rechazado hacia la periferia y citoplasma muy relleno de moco).
Está asociado a mutaciones en E-cadherina, una molécula de adhesión celular, en el 50% de los
casos. Es lógico, porque se trata células poco cohesivas, que no forman glándulas y que tienden a
infiltrar de forma dispersa. Esto favorece su diseminación y da lugar a peor pronóstico. Presente en
linitis plástica.
Vemos glándulas atípicas, con

núcleos a distintas alturas.
- Tipo histológico intestinal. Se asocia a inflamación, a gastritis crónica por H. pylori con actividad
(puede producir úlceras, adenocarcinoma y linfoma). El nombre hace referencia a su parecido con un
adenocarcinoma normal (p. ej. de intestino grueso), con sus glándulas revestidas por epitelio
cilíndrico con núcleos a diferentes alturas. Suele tener amplificación de HER-2/Neu (en 1/3 de los
casos, típico del cáncer de mama) y también sobreexpresión beta-catenina (en el 20-30% de los
casos).
¿Qué es la beta-catenina? La vimos cuando hablamos de los mecanismos moleculares del cáncer. Robbins:
La alteración de las vías de señalización es un mecanismo común en la oncogénesis de muchos tipos
de cáncer. La beta-catenina actúa como coactivador en la vía Wnt/beta-catenina (relacionada con
homeostasis, organogénesis y embriogénesis) y en la adhesión intercelular, mediando la interacción
entre E-cadherinas y actina. Los cánceres gástricos de tipo intestinal esporádicos se asocian a varias
alteraciones genéticas, entre ellas mutaciones adquiridas de la beta-catenina, una proteína que se
une tanto a la E-cadherina como a la proteína APC.
La unión de las cadherinas con el citoesqueleto se produce a través de dos tipos de cateninas. La beta-
catenina liga a las cadherinas con alfa-catenina, que, a su vez, se conecta con la actina, y esto
completa la conexión con el citoesqueleto. Las interacciones intercelulares mediadas por cadherinas y
cateninas tienen un papel esencial en la regulación de la motilidad celular, proliferación y
diferenciación, y explican la inhibición de la proliferación celular cuando las células normales en
cultivo contactan entre ellas («inhibición de contacto»). Una función reducida de la E-cadherina
implica pérdida de adhesión y alta capacidad invasiva de las células afectadas, contribuyendo a
ciertos tipos de carcinoma de mama y gástricos y aumentando las metástasis.
La beta-catenina libre actúa de forma independiente de las cadherinas en la vía de transmisión de
señales de Wnt, que participa en la homeostasis de las células madre y su regeneración. Las
mutaciones y las alteraciones en la expresión de la vía Wnt/catenina están implicadas en el desarrollo
del cáncer, sobre todo de tipo digestivo y hepático.
El gen APC (de la poliposis adenomatosa del colon por sus siglas en inglés) se comporta como un gen
supresor tumoral típico; su función principal es regular negativamente las señales que promueven el
crecimiento. El APC ejerce efectos antiproliferativos de una forma poco habitual, ya que codifica una
proteína citoplasmática cuya función dominante consiste en regular las concentraciones
intracelulares de beta-catenina, una proteína que tiene muchas funciones. Por un lado, la beta-
catenina se une a la porción citoplasmática de la E-cadherina y, por otro, puede trascolarse hacia el
núcleo y activar la proliferación celular.
En el caso de la poliposis adenomatosa del colon (APC), el objetivo se centra en esta última función de
esta proteína. La beta-catenina es un componente importante de la llamada vía de señalización WNT,
que regula la proliferación celular, la regeneración de tejidos y la diferenciación de células madre. La
alteración de esta vía ha sido descrita en cáncer de colon, de hígado, ovario y melanoma, entre otros.
El WNT es un factor soluble que puede inducir la proliferación celular al unirse a su receptor y
transmitir señales que impidan la degradación de la beta-catenina, permitiendo así que se transloque
hacia el núcleo, donde actúa como activador de la transcripción junto a otra molécula, denominada
TcF. En las células quiescentes, que no están expuestas a WNT, la beta-catenina del citoplasma se
degrada mediante un complejo de destrucción, del que la proteína APC es un componente integrante.
Con la pérdida de APC (en las células malignas) se previene la degradación de la beta-catenina y la
respuesta de la señalización WNT se activa de manera inadecuada en ausencia de WNT. Todo ello da
lugar a la transcripción de genes promotores del crecimiento, como la ciclina D1 y MYC, así como de
reguladores de la transcripción, como TWIST y SLUG, que reprimen la expresión de E-cadherina y, por
tanto, reducen la inhibición por contacto.
Las mutaciones de los loci APC en la línea germinal se asocian con la poliposis adenomatosa familiar,
en la que todos los individuos nacidos con un alelo mutante presentan cientos o miles de pólipos
adenomatosos en el colon en la adolescencia o poco después. Esos pólipos muestran la pérdida del
otro alelo APC. Además, casi siempre, uno o más pólipos sufren transformación maligna dando lugar
a un cáncer de colon.
En resumen, el gen APC ejerce acciones antiproliferativas al regular la destrucción de la proteína
citoplasmática beta-catenina. Esta, al perderse APC, no se destruye y es translocada al núcleo, donde
actúa como factor de transcripción con promoción del crecimiento.
DISEMINACIÓN
Puede diseminarse por varias vías:
- Invasión directa de órganos adyacentes.
- Diseminación linfática. Es lo más frecuente, la vía más clásica. Puede dar infiltración de ganglios
perigástricos y hasta en el ganglio de Virchow (supraclavicular izquierdo), constituyendo así un
signo clásico del adenocarcinoma gástrico.
- Diseminación hematógena,
hematógena en casos más avanzados.
- Diseminación transcelómica (peritonitis, ascitis).
ascitis). La siembra de la cavidad peritoneal por las
células tumorales. Se produce ascitis al haber infiltración.
infiltració
- Tumor de Krukenberg (ovarios).
(ovarios Es la afectación metastásica bilateral de los ovarios por un
adenocarcinoma gástrico u otro tipo de adenocarcinoma de origen digestivo. Por lo tanto, aunque
tenga este nombre propio NO es un tumor específico, sino una afectación
afectación metastásica.
4. LINFOMA MALT.
Es un tumor del tejidoido linfoide asociado a mucosas. Mientras que este tejido es fisiológico en ciertas
localizaciones como el ID, en el estómago constituye un tejido patológico adquirido por un estimulo
continuado inflamatorio sobre linfocitos,
linfocitos producido por el H.Pylori.
Puede presentar folículos linfoides con núcleos germinales activos, por lo que podría confundirse con una
hiperplasia (sobre todo en biopsia endoscópica), por ejemplo en una inflamación crónica. Es indolente y se
trata con antibióticos (si es causado por H. pylori),
), aunque en muchos casos regresa.
Vemos a las células neoplásicas infiltrando, sustituyendo, el epitelio glandular del estómago, suceso que será
lo que llamaremos lesión linfoepitelial.
linfoepitelial Los linfocitos B son los principales infiltradores, no obstante, será
posible encontrar células plasmáticas, que podrán o no infiltrar de la misma manera. Utilizaremos
frecuentemente CD20 y citoqueratinas como marcadores.
marcadores Es un tumormor de crecimiento lento.
lento
Es esencial fijarnos en todas estas preparaciones (1,

(1 2,3,, 4 y 5) en la brutal y profusa presencia de linfocitos
(todos esos pequeños núcleos pegados y muy basófilos) en un epitelio que debería estar ocupado por los
conductos y acinos
cinos de glándulas normales.
En la parte basal de la imagen 1 se intuyen esos folículos linfoides de los que antes hablábamos
.
En las imágenes 3 y 4, a
mayor aumento, vemos
como dichos linfocitos
infiltran claramente las
células epiteliales que en
condiciones normales forman
la glándula, suceso
característico de esta
patología.
El mismo proceso de infiltración es lo que vemos

vemos en las imágenes 5, 6 y 7, pero esta vez con una tinción
especial en cada una de ellas para poder identificar y demostrar la presencia de células de estirpe linfocitaria
(CD20) y de las células epiteliales de las glándulas (CKs).
5. GISTs (GI stromall tumors)

Los GISTs son los tumores de tipo mesenquimal más
frecuentes de todo el abdomen. Aunque antiguamente se solía
vincular a patología del músculo liso, hoy en día se sabe que
no existe ningún tipo de conexión; es más, se cree que puedan
tener relación con las células “marcapasos” intersticiales de
Cajal. Se reconocieron inicialmente por mutaciones en el gen
que codifica el receptor kit (tirosin kinasa), proteína de
membrana, por lo que en la tinción diferencial veremos
membranas teñidas.
Son más frecuentes en estómago (más del 50%), 50%) aunque
también aparecen en intestino y otras localizaciones.
localizaciones
El espectro de benignidad <->> malignidad es e enorme y los
criterios actuales para su catalogación son en función de:
• Localización
• Tamaño
• Mitosis
• Proliferación, a través del marcador Ki67 (aunque este ya no se utiliza)
Visión macroscópica de un tumor GIST de gran tamaño (Imágenes 1 y 2) en las que vemos dos características
propias de estos tumores. No se verá ulceración alguna y, dado su carácter por ocupar la submucosa,
submucosa toda la
masa estará revestida por la mucosa,
mucosa, hecho que se ve muy bien al corte (Imagen 2). Son tumores
homogéneos que protruyen hacia la luz gástrica/intestinal.
En las imágenes 3 y 4, vemos al
corte un fragmento de mucosa y
submucosa, teñidos en la imagen 3
con HE y en la imagen 4 con IHQ
para c-kit.. El principal hallazgo de
esta tinción es la demostración de
que la zona proliferativa,
prolif la
neoplasia, se limita a la submucosa
(Imagen 4), en donde casi todas las
células están teñidas. También
tenemos que mencionar que lo que
se tiñe es la membrana celular.
Incidencia:
• Alrededor de los 60 años.
• Más común en hombres.
Son tumores que ocupan la submucosa, pero no ulceran; de hecho, al corte, vemos todo el tumor recubierto
de mucosa; también se pierden los pliegues y comprimen la capa muscular. Histológicamente, tendremos
varios tipos (gran rango de variabilidad morfológica. A veces simulan otro tipo de tumores que no tienen
nada que ver con este), pero los englobaremos en:
• Tipo “célula fusiforme” (mesenquimal). [Este tipo se solía confundir con un tumor de músculo liso,
por la morfología más alargada de las células].
• Tipo “célula epitelial” (epitelioide).
Se marca mucho con c-kit (CD117) (punto clave para el reconocimiento de este tumor): al estar mutado el
gen de kit, el receptor está siempre activo aunque no haya ligando, desencadenando una cascada que
provoca la proliferación. Se tratan, de forma especialmente efectiva, con antagonistas competitivos del ATP
que bloquean la capacidad del c-kit para transferir grupos fosfato del ATP a residuos de tirosina, como el
IMATINIB (CLIVEC nombre comercial). Este fármaco también es utilizado para el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica.
Estas imágenes nos demuestran la eficacia del CLIVEC.
Aprovecharemos en esta patología para destacar la importancia de la IHQ, es este caso:

• Para el diagnóstico correcto de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). En casos muy raros e
infrecuentes utilizaremos otra tinción e identificaremos las mutaciones que presente, pero en la
grandísima mayoría serán C-kit positivos
• Para el tratamiento: inhibición de la diana implicada en el desarrollo de estos tumores.  
Resumen:
Esófago: Estómago:
• esofagitis y complicaciones • gastritis
• carcinoma epidermoide • úlcera péptica gástrica
• adenocarcinoma • adenocarcinoma gástrico
• linfoma MALT
• GIST
PATOLOGÍA DEL INTESTINO.

- Síndromes de Malabsorción.
o Enfermedad celíaca.
o Enfermedad de Whipple.
- Enfermedad inflamatoria intestinal.
o Enfermedad de Crohn (EC).
o Colitis ulcerosa (CU).
- Neoplasias.
o Adenomas (colon).
o Carcinoma colorrectal.
o Carcinoides (apéndice, intestino delgado, colon).
Los síndromes de malabsorción son propios del intestino delgado, mientras que las neoplasias son más
comunes en el intestino grueso. La enfermedad infamatoria intestinal puede darse por igual en ambos.
1. SÍNDROMES DE MALABSORCIÓN.
1.1. Enfermedad celíaca.

También llamada enteropatía por gluten. Es causa muy frecuente de malabsorción por alteración del
intestino delgado en Occidente y, aunque antes casi todos los casos se asociaban a patología de la infancia,
actualmente es frecuente diagnosticarla en adultos. Generalmente hay presencia de anticuerpos séricos
anti-gliadina (proteína del gluten) y episodios característicos de diarrea. Ojo: en niños puede producir
retraso del desarrollo. El diagnóstico requiere necesariamente una biopsia (generalmente de duodeno).
Criterios para el diagnóstico en biopsia:
• Atrofia vellositaria: lo más característico y es lo que causa en sí la malabsorción. (Grado  variable, de
parcial a total, en esta última veremos la mucosa prácticamente plana).  
• Elongación criptas por proliferación de enterocitos, tratando de reemplazar las células destruidas
por el sistema inmune. Se verán mucho más profundas.  
• Infiltrado linfocitario Muy importante dado su carácter inmunológico. Veremos linfocitosis tanto en
las criptas como en la lámina propia.
La imagen (HE) es perfecta para ilustrar los tres criterios de los que hemos hablado. Aquí no hay atrofia, sino
ausencia total de vellosidades. Observamos la presencia de criptas en el 1/3 inferior de la mucosa,
tremendamente profundas. Hay gran cantidad de linfocitos en el conjunto de todo el tejido, rodeando a las
criptas y viéndose como pequeños puntos azules pegados (señalado con estrellas).
Generalmente es reversible si seguimos una dieta sin gluten. A largo plazo podría tener complicaciones:
• Linfoma T intestinal. Por tanta proliferación y acúmulo de linfocitos en la zona, como comentamos
anteriormente. (Estará asociado también a otras enteropatías). Histológicamente, veremos a los
linfocitos muy grandes, lobulados, con frecuentes figuras de mitosis...
• Adenocarcinoma. Por proliferación de células de las criptas tratando de regenerar las pérdidas; es
muy raro.
Vemos una mucosa aplanada, y las criptas separadas por cúmulos de células que se corresponderían con los
linfocitos. En la primera imagen podemos ver una zona más clara en la submucosa, esto se debe a que los
linfocitos son más grandes y están más separados (células linfoides atípicas).
Los linfomas suelen ser muy pleomórficos con grandes variaciones sobre todo en el tamaño de las células.
1.2. Enfermedad de Whipple.

Enfermedad sistémica (aunque la manifestación principal es la malabsorción) y de carácter muy raro, pero
que debemos conocer, porque es algo que podemos tratar con antibióticos,, y si no lo diagnosticamos a
nte. Producida por Tropheryma whippelii,, suele producirse en varones de 30-
tiempo puede matar al paciente.
60 años.
No solo afecta al intestino, sino también a ganglios, SNC… Encontraremos sobre todo diarrea crónica,
artralgias, pigmentación cutánea y derrame pleural, además puede presentar ntar afectación cerebral y
cardíaca.
El diagnóstico se lleva a cabo por biopsia de ID: vemos vellosidades engrosadas por la presencia en su
interior de abundantes macrófagos PAS+, que se encuentran en la lámina propia y que contienen al
microorganismo en su interior. Estos macrófagos también se encuentran en ganglios linfáticos mesentéricos
o en otros órganos en caso de estadíos avanzados.
avanzados
2
1
3
Las tres imágenes nes reflejan el claro estado
patológico de la mucosa intestinal y sus
prolongaciones; las vellosidades están
tremendamente engrosadas (Menor aumento:
Imágenes 1 y 2, Mayor aumento: Imagen 3) por la
presencia de grandes cantidades de macrófagos,
que se verán
n muy rosados en las tinciones PAS (3).
Estarán infiltrando por completo el interior de
todas las vellosidades por la presencia del
microorganismo, lo que dará lugar al aumento de
tamaño y a la malabsorción.
2. ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII).

Con este nombre nos referiremos a la EEI crónica idiopática, que englobará estos tres cuadros:
- Enfermedad de Crohn (EC).
- Colitis ulcerosa (CU).
- Colitis indeterminada (15-20%).
CARACTERÍSTICAS COMUNES
- Idiopáticas.
- Base inflamatoria.
- Pico de edad a los 15-25 años.
- Predisposición genética (HLA con mayor predisposición). 
- Manifestaciones extraintestinales: artritis, colangitis esclerosante primaria, lesiones oculares y
cutáneas.
DIAGNÓSTICO
Primero de todo se descartan causas conocidas de la inflamación. Es necesario correlacionar los datos
clínicos del paciente con endoscopias, Rx y biopsia. Esta última englobará mucosa y un poco de submucosa,
y se hace principalmente para:
- Confirmar la inflamación activa. Igual que en la gastritis crónica, es decir, áreas de inflamación
aguda con infiltración neutrofílica, que lesionan las glándulas y forman “abscesos de cripta” dentro
de la luz glandular (mal llamados). Si esos abscesos fuesen muy frecuentes indicarían una
enfermedad muy intensa a nivel histológico  
- Discernir si está quiescente o permanece activa. En casos ya diagnosticados, para saber cómo va y
seguir la patología.
El grosor tan limitado de la biopsia no nos suele permite distinguir entre enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa, básicamente porque no tenemos todas las capas de la pared para ver cuales están afectadas. La
única oportunidad que tenemos para realizar este diagnóstico diferencial con biopsia es si hay granulomas
(poco definidos, sin necrosis ni núcleos en empalizada, nada que ver con TB), que SÓLO se ven en
enfermedad de Crohn (presentes en el 50% de los casos pero nunca en colitis ulcerosa).
2.1. Enfermedad de Crohn.

El debut de la enfermedad será generalmente a través de fiebre, diarrea y dolor abdominal intermitente.
Microscópicamente, veremos lesiones parcheadas en intestino, intercalando lesiones con tramos normales.
Siendo típica del íleon terminal (80%), la afectación será transmural por lo que alcanzará a todas las capas de
la pared. Presenta ocasionalmente fisuras (derivadas de úlceras muy finas) con formación de fístulas y la
pared del tubo estará engrosada y muy
rígida por la fibrosis. Las úlceras serán
profundas (derivarán en cicatrices, y
estas en una posible estenosis) pero
estrechas, por lo que darán un aspecto
de empedrado en la mucosa (galerías).
Habrá granulomas en el 50% de casos.
La serosa estará inflamada y se puede
producir adherencias entre órganos
(vejiga, vagina…)
Mucosa en empedrado,
imagen macroscópica muy
característica
2.2. Colitis ulcerosa.

Se extiende de forma continua,, sin intercalaciones. Suele afectar al intestino grueso (sobre todo la parte
izquierda). Se afecta sobre todo a mucosa y submucosa por lo que la pared estará adelgazada, pudiendo
alcanzar la inflamación y sus mediadores la muscular muscular propia. Esto podría dañar las funciones
neuromusculares y provocar megacolon dilatado (muy infrecuente), el cual permitiríapermitir el contacto de
bacterias intestinales con los vasos, con el consecuente peligro del desarrollo de una sepsis grave. Veremos
una ulceración superficial, que no imitará el patrón serpenteante del Crohn,
Crohn, y mucosa friable (se desprende
con facilidad). Presentaa “pseudopólipos”,
“pseudopólipos”, que son los fragmentos que quedan de la mucosa que se ha
preservado protruyendo hacia la luz, rodeada de los tramos patológicos, generalmente de aspecto
hemorrágico.
Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa

Colon D, íleon (80%) Colon I, raro íleon (10%)
Parcheada Difusa
Pared engrosada, rígida Adelgazada
Estenosis Megacolon dilatado (raro)
Úlceras profundas, mucosa en empedrado Ulceración superficial, mucosa friable
Inflamación transmural Limitada a la mucosa
Granulomas (50%) No
Serosa inflamada, adherencias, fístulas No
COMPLICACIONES DE LAS EII

Una de las complicaciones es el desarrollo de carcinomas:
carcinomas
- En la enfermedad de Crohn es <1%.
- Es más frecuente en colitis ulcerosa, hasta el 10%,, porque hay más pérdida de mucosa, lo que llevará
a mayor proliferación para intentar regenerar esos tramos perdidos y mayor probabilidad de que se
produzcan fallos que deriven en la neoplasia.
También las tendremos ligadas al tratamiento y la más frecuente de ellas será por el uso de
inmunosupresores
osupresores y la consecuente predisposición
pr para desarrollar colitis por citomegalovirus.
citomegalovirus
La imagen sup. dcha. se obtuvo gracias a una colonoscopia en la que observamos una úlcera colónica de
bordes serpiginosos (que se curann por un lado y se extienden porr otro de forma serpenteante),
serpenteante producida por
reactivación de citomegalovirus.
TEMA 5. PATOLOGÍA DE LA CAVIDAD ORAL

Y EL TRACTO GASTROINTESTINAL – II.
PATOLOGÍA INTESTINAL NEOPLÁSICA: TUMORES DE LOS

INTESTINOS DELGADO Y GRUESO.
- Adenomas (colon).
- Adenocarcinomas (colon).
- Tumores neuroendocrinos (apéndice, intestino delgado, colon).
1. TUMORES BENIGNOS: ADENOMAS.

Los tumores benignos son los adenomas, que son pólipos neoplásicos. Un pólipo es una masa que sobresale
hacia la luz del intestino. Nos podemos encontrar diferentes tipos de pólipos en el colon, algunos no son
neoplásicos, sino que simplemente son hiperplásicos. Los únicos que tienen transcendencia a la hora de una
posible transformación posterior en tumor maligno son los adenomas (pólipos neoplásicos).
En función de la arquitectura se clasifican en adenoma tubular (forma glándulas), adenoma velloso (forma
proyecciones similares a vellosidades) y combinaciones de ambos (adenoma túbulo-velloso). Hay un cuarto
tipo de adenoma que es el adenoma serrado (epitelio serrado que tapiza las criptas). Cuando hay
componente tanto velloso como tubular, pero uno de ellos supera el 80%, el adenoma se denominará
solamente con el nombre del componente mayoritario
Aunque clásicamente se decía que tenían más riesgo de

transformación maligna los vellosos, en realidad el
riesgo de carcinoma va más en proporción del tamaño
que otra cosa. Cuanto más grande sea un adenoma,
mayores son las posibilidades de que surja la
transformación neoplásica en algún momento.
En la imagen podemos ver un esquema de los

diferentes tipos de adenoma. Los más frecuentes son el
tubular y el velloso. El tubular, generalmente, es
pediculado (tiene un tallo o pedículo que es una
extensión de la mucosa normal). Realmente la porción
neoplásica del pólipo es la cabeza. Tiene un color más
azulado, ya que hay más densidad nuclear ahí que el
resto de la mucosa. Las células son más grandes,
hipercromáticas y están algo desordenadas, también
hay menos células caliciformes. Por su parte, el velloso
es sésil (pólipo sin pedículo, que tiene una base de
implantación amplia).
1.1. Adenoma serrado.

¿Qué es un adenoma serrado y qué trascendencia tiene? Robbins, pág. 820:
“Los adenomas sésiles serrados se superponen histológicamente a los pólipos hiperplásicos, pero son
más frecuentes en el colon derecho (frente a los pólipos hiperplásicos, que son más comunes en el colon
izquierdo). Es necesario distinguir ambos, pues los primeros sí tienen potencial maligno.
A pesar de su potencial maligno, los adenomas serrados sésiles carecen de las características citológicas
típicas de la displasia que se ve en otros adenomas. Los criterios histológicos consisten en la arquitectura
aserrada en toda la longitud de las glándulas, incluida la base de la cripta, asociada al crecimiento
lateral y dilatación de la cripta. Por el contrario, la arquitectura aserrada está normalmente confinada a
la superficie de los pólipos hiperplásicos”.
1.2. Adenoma tubular y adenoma velloso: diferencias.

Para ver las similitudes y diferencias entre el adenoma tubular y el velloso tenemos que fijarnos en sus
características principales:
CARACTERÍSTICA TUBULAR VELLOSO
FRECUENCIA Más frecuente (90%) Menos frecuente (10%)
GRADO DE DISPLASIA Displasia leve (bajo grado) Displasia leve (bajo grado)
Cualquier parte del intestino grueso. Tramo final (recto). Solitarios.
LOCALIZACIÓN
Múltiples (varios pólipos)
Generalmente más pequeños. Más grandes. Tamaño > 1 cm, hasta
TAMAÑO
unos 5 cm o más.
PEDICULADO/SÉSIL Generalmente pediculados Generalmente sésiles
GLÁNDULAS/VELLOSIDADES Glándulas tubulares Vellosidades
EPITELIO Columnar displásico Columnar displásico
PROPENSIÓN A PROGRESAR En el 1-3% de los casos (depende de Aproximadamente en el 50%
A ADENOCARCINOMA tamaño y número)
POLIPECTOMÍA Cura en el 99% de los casos Frecuentemente no extirpable
- Tamaño: los tubulares suelen ser más pequeños y los vellosos más grandes (entre 1 a 5 cm o incluso
más). Esto explica que haya mayor asociación de progresión hacia malignidad con los vellosos que
con los tubulares. El tamaño de los vellosos supone un problema para extirparlos por vía
endoscópica.
- Pediculado/sésil: el tubular suele ser pediculado. La existencia de pedículo los hace más fáciles de
extirpar por vía endoscópica. Los vellosos suelen ser sésiles.
- Epitelio: en ambos hay epitelio columnar displásico, que suele ser leve. El epitelio del colon normal
es epitelio cilíndrico que tiene un abundante número de células caliciformes, más cuanto más nos
acercamos al recto. En los adenomas vemos displasia: los núcleos son más hipercromáticos, suelen
aparecer con una falsa seriación, pierden la polaridad, entonces vemos las células más juntas y unos
núcleos para arriba, otros para abajo, como apelotonados. Es una sola capa de células, pero los
núcleos aparecen desordenados, y todos a diferentes alturas. En estos adenomas vemos una
displasia de bajo grado.
En la displasia de alto grado encontraríamos células grandes con nucleolos muy evidentes, sobre
todo cuando vemos alteraciones arquitecturales, por ejemplo, en vez de ver un túbulo vemos un
área cribiforme (vemos luces glandulares dentro de una masa de células neoplásicas, mientras que
lo normal sería ver una luz rodeada de estroma que contiene vasos y tejido conjuntivo. Son
glándulas que se van fusionando y van adoptando esa forma de criba).
Polipectomía: la polipectomía cura el 99% de los adenomas tubulares, pero en el caso del velloso
frecuentemente no se puede extirpar con endoscopia. A veces se hacen mucosectomías en los vellosos
ya que tienen una base de implantación amplia.
Las siguientes imágenes representan un adenoma velloso. Es sésil (no hay pedículo), se asienta directamente
sobre la lámina propia. Imagen A Vemos proyecciones digitiformes (vellosidades), con un eje conectivo
vascular rodeado de epitelio. Imagen B ¿El de la derecha es el epitelio normal o el displásico? Es el normal
(células basales, muy transparentes, con mucho moco…). Se observa displasia de bajo grado.
Las imágenes siguientes se corresponden con un adenoma tubular. Imagen A Vemos el pedículo y la cabeza
neoplásica del pólipo. Vemos glándulas pequeñas que tienen cierta displasia. Imagen B Vemos una zona
normal y otra afectada. ¿Cuál es la diferencia entre el epitelio displásico y el normal? En el displásico
disminuye la producción de moco (en lugar de ver células claritas por la presencia de moco en su citoplasma,
las vemos más eosinófilas) y los núcleos, en lugar de estar polarizados (pegados a la basal), están a distintas
alturas.
En las siguientes imágenes vemos el aspecto histológico de los adenomas de colon. A. Adenoma tubular con
una superficie lisa y glándulas redondeadas. La inflamación activa se presenta en ocasiones en los adenomas;
en este caso se ve la dilatación de la cripta y la rotura en la parte inferior del campo. B. Adenoma velloso con
proyecciones largas y delgadas que son reminiscencia de las vellosidades del intestino delgado. C. Células
epiteliales displásicas (parte superior) con aumento de la relación núcleo-citoplasma, núcleos
hipercromáticos y elongados y seudoestratificación nuclear. Compárese con el epitelio no displásico que se
muestra debajo. D. Adenoma serrado sésil recubierto por células caliciformes sin las características
citológicas típicas de la displasia. Esta lesión se distingue de un pólipo hiperplásico por la extensión del
proceso neoplásico hasta las criptas, lo que da lugar al crecimiento lateral.
2. CARCINOMA COLORRECTAL.
Es uno de los cánceres más frecuentes. Hay tres tipos:
- Esporádico, el más común.
- Hereditario asociado a poliposis adenomatosa familiar. Tiene herencia autosómica dominante. Los
pacientes van desarrollando miles de pólipos en el intestino grueso, y cuanto más tiempo pasa, más
posibilidades de que en alguno de estos pólipos surja un adenocarcinoma. Se debe a que estos
individuos heredan una mutación en la línea germinal del gen APC (Poliposis Colónica Adenomatosa,
APC por sus siglas en inglés, gen supresor de tumores) por lo que para padecer la enfermedad solo
necesitan que se mute el otro alelo.)
- Hereditario no polipósico. No está asociado a poliposis. También tiene herencia autosómica
dominante y en este caso las mutaciones en línea germinal están en genes reparadores de la
replicación del ADN (hMLH1 y hMSH2) (se irán acumulando y se transmitirán a la descendencia).
Estos genes se pueden identificar mediante IHQ.
2.1. Carcinoma colorrectal esporádico.

El carcinoma colorrectal esporádico es el más frecuente de todos. Se asocia a una serie de mutaciones
genéticas adquiridas en células somáticas, no germinales.
Hay una secuencia adenoma-carcinoma: primero se producen alteraciones genéticas iniciales que no se
traducen en ninguna alteración morfológica, y posteriormente se van produciendo más y más alteraciones
genéticas que se van traduciendo en neoplasia (adenoma) y finalmente el tumor adquiere la capacidad de
invadir que es cuando se produce definitivamente el adenocarcinoma.
En general (y esto es lo que tenemos que saber, sin entrar en más detalle), se producen mutaciones del gen
APC en su momento inicial (se ven estas mutaciones en la tumorogénesis inicial; es decir, para empezar la
progresión se necesitan mutaciones en este gen APC). Posteriormente se van añadiendo mutaciones de K-
RAS y de BCL2 en la fase de adenoma. Finalmente es cuando van a aparecer las mutaciones de p53 tardías,
que es cuando se asocia ya al establecimiento de adenocarcinoma.
Macroscópicamente se presentan de forma distinta los tumores de colon izquierdo y colon derecho. Las
heces son más líquidas (y es más grande el tubo) en la parte derecha, mientras que en la parte izquierda son
más sólidas. Debito a esto es más fácil que se formen masas exofíticas (polipoides) en la parte derecha. En
la parte izquierda suelen verse lesiones anulares en servilletero o lesiones ulceradas.
A veces, en la periferia del tumor encontramos restos de pólipos, lo que nos indica que este tumor, en un
primer momento surgió en forma de pólipo, luego se transformó en adenoma y finalmente se acabó
convirtiendo en un adenocarcinoma. Lo más frecuente es ver áreas de adenoma velloso en la periferia de un
adenocarcinoma.
Imagen sup. dcha.: tumor cecal, en el ciego. Imagen sup. izq.: tumor claramente ulcerado, de bordes
sobreelevados y centro deprimido con úlcera profunda, situado en el colon izquierdo. Probablemente sea un
pólipo adenomatoso (adenoma tubular). Las flechas blandas señalan otras partes elevadas de la mucosa que
también corresponden a pólipos.
HISTOPATOLOGÍA
Microscópicamente son adenocarcinomas normales y corrientes, es decir, tumores que pueden formar más
glándulas o ya tener muchas áreas sólidas y no tener glándulas (los cuales son los más difíciles de
diagnosticar, ya que son los menos diferenciados). Además de la diferenciación morfológica, también
pueden tener una diferenciación funcional. Pueden estar bien, moderada o pobremente diferenciados.
El propósito del epitelio colorrectal es elaborar moco, con lo que los tumores también pueden elaborar
moco (mucosecretores). Cuando más del 50% del tumor tiene una secreción de moco importante (vemos
lagos de moco con células neoplásicas por el medio, ver imagen inferior) le llamamos adenocarcinoma con
diferenciación mucinosa. Esto afecta al pronóstico.
¿Cómo influye la diferenciación mucinosa en el pronóstico? Robbins, pág. 824 y 825:
“Actualmente se cree que existen dos vías patogénicas distintas en el desarrollo del cáncer de colon, la vía
APC/β-catenina (o la secuencia adenoma-carcinoma), y la vía de los genes de reparación de errores del
ADN (o inestabilidad de los microsatélites)”
Los carcinomas invasivos con inestabilidad de los microsatélites (segunda vía) sufren una diferenciación
mucinosa prominente con infiltrados linfocíticos peritumorales. Esos tumores se localizan con frecuencia
en el colon derecho. Los tumores con inestabilidad de los microsatélites se pueden reconocer por la
ausencia de tinción inmunohistoquímica de las proteínas de reparación de los errores o por los análisis de
genética molecular de las secuencias de microsatélites. Las mutaciones heredadas en uno de los cinco
genes de reparación de errores del ADN (MHS2, MHS6, MLH1, PMS1 y PMS2) dan lugar al carcinoma de
colon hereditario sin poliposis (CCHNP). Es importante identificar los casos con CCHNP por las
implicaciones que tiene la entidad en el consejo genético, el elevado riesgo de un segundo proceso
maligno en el colon y otros órganos y, en algunos casos, por las diferencias en el pronóstico y en el
tratamiento”.
“Aunque las histologías poco diferenciadas y mucinosas se asocian a un mal pronóstico, los dos factores
pronósticos más importantes son la profundidad de la invasión y la presencia o ausencia de metástasis en
los ganglios linfáticos”. “Muchos tumores producen mucina, que se secreta en las luces de la glándula o en
el intersticio de la pared del intestino. Como estas secreciones disecan la pared intestinal, facilitan la
extensión del cáncer y empeoran el pronóstico.”
En las imágenes anteriores vemos esos lagos de

moco (PAS+ y mucina +), de aspecto claro,
globuloso. Por el medio de esos lagos hay células
sueltas que parecen estar flotando en el moco.
ESTADIAJE PRONÓSTICO: (p)TNM

Una información muy importante del adenocarcinoma de colon es el estadiaje, porque dependiendo de esto
el tratamiento será distinto (cirugía, quimioterapia, radioterapia).
Se denomina estadificación (p)TNM (Tumor-Ganglios-Metástasis) de los cánceres de colon. Se expresa con
una “p”, de patología, delante. Hay un (p)TNM diferente en cada tejido u órgano, por lo que no hay que
aprender cada uno de ellos. Sólo hay que recordar que, generalmente, T2 es la frontera entre “lo que va a ir
bien o mal”
- T0 es bajo, no hay evidencia de

tumor primario.
- Tis es un carcinoma in situ,
limitado a la mucosa (intraepitelial
o lámina propia).
- T1 invasión de la submucosa,
penetra la lámina propia pero no
llega a la muscular propia de la
pared intestinal.
- T2 invade la muscular propia.
- T3 no solo llega a la capa muscular
sino que la atraviesa y llega hasta
la subserosa/tejido perimuscular
no revestido por peritoneo.
- T4 produce invasión directa de
otros órganos o tejidos adyacentes
y/o perforación del peritoneo
visceral.
La inmensa mayoría de los tumores que
vemos son (p)T3, que atraviesan la
muscular e infiltran la grasa periintestinal.
N = nº de ganglios. Hay que intentar aislar
el mayor número de ganglios en la zona
que está alrededor del tumor, ya que esta
es la forma de evitar que se disemine,
siendo el mínimo 12 ganglios linfáticos
para asegurar que el estadiaje pronóstico
sea fiable.
Esto significa, además de diferencias en el
tratamiento, diferencias enormes en la supervivencia.
Si infiltra hasta la capa muscular (hasta T2), la
supervivencia significa el 90% o más (quedan curados
casi todos con la extirpación quirúrgica). Pero si
queremos trazar una frontera entre los de buen
pronóstico y los de mal pronóstico, esta está en la
capa muscular: si pasan la capa muscular el
pronóstico cae en picado (la supervivencia global está
entre el 77 y el 33%), de forma que a medida que
subimos en el estadiaje, menor es el grado de
supervivencia.
M = metástasis a distancia (supervivencia menor del
5%). Envían a Anatomía Patológica la pieza quirúrgica
más restos de metástasis en otros órganos (ej. un cilindro de hígado, lugar habitual de metástasis).
La diseminación puede ser:
- Local, hacia tejidos adyacentes, como asas intestinales y vejiga.
- Linfática: a ganglios intestinales y mesentéricos.
- En casos avanzados, diseminación hematógena, que puede ser por vía sistémica (pulmón, cerebro –
tardío-, etc.) o por la vía porta (metástasis al hígado).
En el pulmón a veces los adenocarcinomas colorrectales pueden plantear un problema. Al observar nódulos
en el pulmón muchas veces no se sabe si son tumores propios de este órgano o si son metástasis de un
adenocarcinoma colónico (es difícil diferenciar el adenocarcinoma primitivo pulmonar del adenocarcinoma
colorrectal metastásico).
Con independencia del estadio, hay que recordar que algunos pacientes con un pequeño número de
metástasis evolucionan favorablemente durante años después de la resección de los nódulos tumorales a
distancia. Una vez más, se resalta la heterogeneidad clínica y molecular de los carcinomas colorrectales.
INMUNOHISTOQUÍMICA
En el carcinoma colorrectal hay unos marcadores adecuados para identificarlo, citoqueratinas (CK7 y CK20).
El carcinoma colorrectal es positivo para CK20, mientras que el adenocarcinoma pulmonar es positivo para
CK7. (Posible regla nemotécnica: la CK7, el siete es un número más “ensanchado” y puede recordar al tórax.
Mientras que la CK20, el cero, al ser redondo puede recordar al abdomen).
Con lo cual, si por ejemplo tenemos un adenocarcinoma metastásico en hígado, y no sabemos si viene de
pulmón o de colon, empleamos estos marcadores. Hay otros también, como por ejemplo el TTF1, que es
típico de adenocarcinoma pulmonar (y también se ve en tiroides, pues es un factor de transcripción tiroideo)
y no lo hay en el adenocarcinoma colorrectal.
3. TUMORES NEUROENDOCRINOS INTESTINALES.

Los bien diferenciados, o antiguamente llamados carcinoides, que hoy en día se llama carcinoma
neuroendocrino bien diferenciado, son tumores de bajo grado de malignidad (poco agresivos).
Dan más invasión local que metástasis a distancia. El lugar del tubo digestivo donde son más frecuentes es
en el apéndice, seguido del intestino delgado y por último, en el colon.
Son generalmente nódulos intra o submucosos pequeños. En numerosas ocasiones, en cortes longitudinales
del apéndice se ve un tumor de color amarillento en la punta apendicular. Por ello, cuando se extrae un
apéndice, siempre se estudia la punta apendicular para comprobar si hay algún carcinoma de este tipo.
Suelen ser un hallazgo casual por una apendicitis aguda u otros procesos.
En general, con estos tumores apendiculares el paciente se cura con extirpación (hay que vigilarlo, pero se
suele curar), porque suelen ser tumores pequeños. Los tumores apendiculares sólo metastatizan cuando son
mayores de 2 cm.
Son nódulos amarillentos, mucosos, no suelen ulcerar la luz y las metástasis van en relación con el tamaño.
En el intestino delgado suelen ser más grandes y ahí sí que ya tienen más potencial metastásico.
A veces, sobre todo cuando hay metástasis hepáticas (es decir, cuando son casos avanzados), se produce el
llamado síndrome carcinoide, que deriva de la hipersecreción de serotonina que no se metaboliza
adecuadamente en el hígado, con lo que se produce rubor facial, broncoespasmo, diarrea, etc.
HISTOPATOLOGÍA
Microscópicamente es igual que
el pulmonar. Son nidos sólidos
de células muy homogéneas,
muy iguales.
No hay mitosis ni necrosis, es
decir, no hay signos de
agresividad histológica, sino que
son células con un núcleo
pequeño y con citoplasma
abundante que a veces, a gran
aumento, se ve ligeramente
granular (gránulos con péptidos
y aminas). Los gránulos son de
neurosecreción y se ven muy
bien con ME (electrodensos).
Otro dato microscópico
importante es que suelen
presentar retracción, es decir, los
nidos suelen estar retraídos, es
como si se hubieran separado del estroma adyacente. Los núcleos forman una empalizada en la zona pegada
al artefacto de retracción. Se llaman nidos alveolares porque recuerda a los alveolos del pulmón con los
macrófagos alveolares en su interior. También son descritos como “tumores con patrón organoide”, porque
recuerdan a órganos endocrinos.
Marcadores IHQ: sinaptofisina, cromogranina y enolasa (menos útil porque está presente en muchas otras
células, muy inespecífico.
RESUMEN DE LA PATOLOGÍA INTESTINAL

- Síndromes de malabsorción:
o Enfermedad celíaca: el marcador fundamental (que no el único) es la atrofia vellositaria,
acompañada de formación de criptas e infiltrado crónico en el epitelio.
o Enfermedad de Whipple: se debe al microorganismo Tropheryma whippelii que está dentro
de los macrófagos y que hincha las vellosidades. Se puede hacer un PAS y vemos los
macrófagos hinchados que están expandiendo las vellosidades.
- Enfermedad inflamatoria intestinal: hay dos tipos fundamentales, aunque hay una colitis
indeterminada, una mezcla, que no podemos encajar al 100% ni en la enfermedad de Crohn ni en la
colitis ulcerosa.
o Enfermedad de Crohn: distribución anatómica sobre todo en la zona iliar, y también en el
colon derecho. Afectación en parches en vez de continua. Inflamación de toda la pared
(transmural) y presencia en la mitad de los casos de granulomas.
o Colitis ulcerosa: afectación sobre todo del colon izquierdo y del recto. La afectación es difusa
(la lesión se sitúa en una zona y el resto de la mucosa es toda sana, no hay alternancia entre
zonas lesionadas y zonas sanas como en la anterior). Solo se afecta la mucosa, que se
desprende en un trastorno hemorrágico y quedan islotes de epitelio que forman unos
pseudopólipos.
- Neoplasias:
o Adenomas de colon: fundamentales el tubular y el velloso, aunque también hay que tener
en cuenta el serrado. En función del tamaño varia la peligrosidad. Hay displasia leve. Hay
riesgo de que se transforme en adenocarcinoma.
o Carcinoma colorrectal: hay varios tipos, el esporádico y el hereditario (que a su vez se divide
en poliposo y no poliposo). La histología es la de un carcinoma clásico. Tiene especial
importancia el estadiaje (TNM) y las vías de diseminación típicas.
o Tumores neuroendocrinos intestinales: cabe señalar el carcinoide, que es bien
diferenciado, aunque puede haber tumores neuroendocrinos de difusión hepática peor
diferenciados y muchísimo más agresivos, que vienen a ser como el carcinoma de células
pequeñas del pulmón (estos últimos son muchísimo más raros). Si se localizan en el
apéndice no suele haber problema, no se diseminan. Son tumores de bajo grado de
malignidad (poco agresivos) y la posibilidad de metástasis está en función del tamaño. Para
identificarlos se usa la ME y también IHQ.

Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología hepatobiliar 1
TEMA 6. PATOLOGÍA HEPATOBILIAR.

TUMORES HEPATOBILIARES Y DEL
PÁNCREAS.
Los tumores que abarcaremos en esta sección desde el punto de vista morfológico son nódulos, o lesiones
ocupantes de espacio, como se suelen llamar en la clínica, y son bastante comunes. Muchas veces ni son
lesiones neoplásicas ni dan sintomatología y el encuentro es casual al hacer pruebas por síntomas de otra
índole. Sin embargo, todos los hallazgos se van a tener que diagnosticar por la posibilidad de que se trate de
una neoplasia maligna. En el caso de que sí que sean nódulos neoplásicos primarios, van a poder ser
malignos o benignos, y en muchas otras ocasiones se tratarán de metástasis.
Clasificación:
Nódulos Hepáticos No Neoplásicos:
Hiperplasia Nodular Focal
Hiperplasia Nodular Regenerativa
Nódulos Hepáticos Neoplásicos:
Metástasis
Neoplasias Primarias: benignas/malignas.
Adenoma Hepático
Hepatoblastoma
Hepatocarcinoma
Colangiocarcinoma
NÓDULOS HEPÁTICOS NO NEOPLÁSICOS

Entre las lesiones no neoplásicas se encuentran los nódulos hepáticos. Estos nódulos se van a desarrollar en
dos situaciones distintas, pero ambos casos comparten el mismo aspecto.
• Hiperplasia Nodular Focal: Esta hiperplasia es una lesión única y

localizada que muchas veces se extirpa porque suele ser relativamente
voluminosa. Está formada por parénquima hepático de aspecto normal
pero con cicatrización central (como vemos en la imagen de la derecha).
Su origen se halla en una mutación vascular (alteración del flujo) que ha
hecho que se produzca cierto grado de fibrosis y una regeneración de
hepatocitos de características reactivas.
• Hiperplasia Nodular Regenerativa: Aunque el aspecto histológico es muy parecido al anterior, esta
hiperplasia es más seria. En este caso los nódulos son pequeños y de localización difusa, afectando
a todo el hígado (como retratan las dos imágenes inferiores). Normalmente es asintomática pero, en
el caso de presentar sintomatología, se va a manejar con diversos tratamientos pero no se van a
extirpar los nódulos por su
localización difusa.
NÓDULOS HEPÁTICOS NEOPLÁSICOS

Nódulos neoplásicos metastásicos
En cualquier órgano puede haber tumores primarios o metástasis, pero hay algunos como el hígado, el
pulmón o el sistema nervioso central en los que las metástasis son particularmente frecuentes. Por tanto en
estas zonas hay que tener especial consideración con los tumores metastásicos en el diagnóstico diferencial.
Estas lesiones metastásicas son nódulos múltiples y

morfológicamente muy distintos al parénquima
hepático, pues son de tono grisáceo, muchas veces
voluminosos y con necrosis central. Hay que resaltar
el carácter múltiple y necrótico que apunta
concretamente a metástasis, y que va a ser clave para
diferenciarlo de un tumor primario.
Nódulos neoplásicos primarios

Entre los tumores hepáticos primarios vamos a tener dos grandes grupos, los tumores mesenquimales y los
tumores epiteliales.
- Como tumores mesenquimales nos encontraremos al angioma y al angiosarcoma. Estos dos, a

pesar de ser idénticos en todos los aspectos a los tumores de tejidos blandos (tejido nervioso,
fibroso, muscular,…), no se consideran como tales porque se originan en el hígado.
- Entre los tumores epiteliales hepáticos ya podemos identificar unas cuantas características
atendiendo a su nomenclatura. De los cuatro expuestos en la clasificación, el único benigno es el
adenoma, el más inmaduro es el hepatoblastoma y el colangiocarcinoma es un adenocarcinoma.
- Otros: tumores neuroendocrinos, tumores hematopoyéticos…
Adenoma hepático
El adenoma hepático (adenoma hepatocelular) es una lesión relativamente infrecuente y con una
presentación mayor en mujeres que en hombres, predominantemente jóvenes, y asociada a la ingesta de
anticonceptivos orales y anabolizantes. La relación que tiene con el consumo de estos medicamentos se
refleja claramente en algunos casos en los que tras suspenderse el tratamiento de anabolizantes o
anticonceptivos orales, el tumor regresa.
IMPORTANCIA
Aunque son tumores benignos, es importante su estudio para descartar que puedan tratarse de un
carcinoma hepatocelular. También suelen ser voluminosos y poseen riesgo de hemorragia; cuando son
subcapsulares el riesgo de producir un hemoperitoneo es mayor. En raras ocasiones pueden evolucionar a
un hepatocarcinoma.
TIPOS
Existen cuatro tipos de tumor según sus propiedades citogenéticas:
1. Inactivación de HNF1α: Estos adenomas suponen del 35 al 40% de los adenomas hepáticos, siendo
la alteración más común. El HNF1α es un factor nuclear de hepatocitos. El 90% son mutaciones
somáticas y el otro 10% son germinales, por lo que en la gran mayoría de los casos para que se
desarrolle el adenoma se tienen que alterar ambos genes (en las germinales solo tiene que mutar
uno ya que el otro se hereda mutado).
Estos tumores tienen un riesgo mínimo de malignización y no suelen tener atipia celular. Se
caracterizan por tener degeneración grasa dentro de los hepatocitos. El HNF1α lo que hace es
activar a otra proteína, la LFBP (proteína hepática ligadora de ácidos grasos o Liver Fatty Acid Binding
Protein). Esto permite detectar la inactivación de HNF1α en la zona del tumor mediante IHQ: el
adenoma será LFBP (-), el resto de parénquima hepático será LFBP (+) (en la imagen inferior
izquierda se ve esta tinción de inmunohistoquímica, donde las células de abajo a la izquierda se tiñen
para LFBP, y por tanto son del parénquima sano, mientras que las de la derecha son las del adenoma,
pues son LFBP-).
2. Activación de la β-catenina: Estos tumores tienen un riesgo de malignización elevado, y se

producen por igual en mujeres que en hombres. Frecuentemente presentan áreas de displasia y
atipia, y tienen una mayor asociación con anticonceptivos orales y anabolizantes.
La β-catenina es una proteína que está ligada a la E-cadherina de la membrana y que cuando se
activa pasa al núcleo celular. Con técnicas de inmunohistoquímica se puede diagnosticar el tumor si
hay β-catenina en el contenido intranuclear (como se ve en la imagen inferior central).
3. Inflamatorio: Esta variante se asocia a situaciones de inflamación hepática mantenida, que se ve

característicamente en el hígado graso no alcohólico, típico de la obesidad, hipercolesterolemia y
diabetes. En el proceso inflamatorio ligado a la degeneración grasa puede haber

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COMISIÓN DE APUNTES 2014-2020

CURSO 2016 - 2017

TEMA 1. PATOLOGÍA DE LOS VASOS

 AUTOINMUNIDAD (Ac contra células endoteliales):

Si hablamos de autoinmunidad, la enfermedad típica es el Lupus (LES). En ocasiones no conocemos el

Otro ejemplo sería una enfermedad llamada Kawasaki.

 ANTICUERPOS ANTI-CITOPLASMA DE PMN

Es un grupo heterogéneo de anticuerpos contra diferentes componentes celulares,

o p-ANCA: MPO  Produce poliangeítis microscópica y Churg-Strauss. (Su expresión va a ser

Arteritis de células gigantes (de la temporal) o enfermedad de Horton

- Topografía: Se caracteriza fundamentalmente por darse en la arteria temporal superficial aunque

- Clínica: Suele darse en sujetos de edad media-avanzada (aproximadamente >50 años) y

o Síntomas constitucionales (fiebre, anorexia o pérdida de peso, cansancio)

Una enfermedad similar: arteritis de Takayasu o enfermedad sin pulso

ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA ARTERITIS DE TAKAYASU.

Presenta, normalmente, una afectación del cayado aórtico:

- 1/2 arterias pulmonares

- 1/3 ramas de la aorta

- A veces afecta a las coronarias y las renales

- Estenosis de orígenes de ramas

- Inflamación gigantocelular con

- Tiene tendencia a la cicatrización

(ES PRÁCTICAMENTE INDISTINGUIBLE DE LA OTRA ARTERITIS)

Poliarteritis nudosa (PAN)

b. Otros: corazón, hígado y tracto gastrointestinal

Lesiones en diversos momentos evolutivos

o Segmentaria (afecta a una parte de la circunferencia del vaso).

o Tiene preferencia por las bifurcaciones arteriales.

Puede tener un curso agudo, subagudo o crónico y es característicamente intermitente.

Presenta síntomas variados y desconcertantes:

- Pérdida de peso con fiebre

- Dolor abdominal y melena

- Neuritis periférica (motora)

- Dolores musculares difusos

Las consecuencias de las lesiones son principalmente:

Relacionada con ella: enfermedad de Kawasaki.

Poliangeítis microscópica (vasculitis por hipersensibilidad o

Es un tipo de vasculitis necrotizante que afecta principalmente a arteriolas, capilares y vénulas.

Se ven afectados vasos de muy pequeño calibre en un territorio muy extenso.

- En contraste con la PAN, la poliangeítis microscópica presenta:

o Todas las lesiones tienen la misma antigüedad

La causa desencadenante es una reacción inmunológica frente a Ag tumorales, presentes en tratamientos

No haremos un diagnostico etiológico, pero sí morfológico.

- Artralgias, dolor y debilidad muscular

- Alteración renal y pulmonar

También se ve asociada a otras enfermedades como:

o Púrpura de Schönlein-Henoch (enfermedad de etiología desconocida y patogenia autoinmune.

o Crioglobulinemia mixta esencial

o Asociada a conectivopatías o neoplasias

Una enfermedad relacionada: síndrome de Churg-Strauss (granulomatosis

La afectación es multisistémica: fundamentalmente afecta a vías superiores; aunque también a la piel,

Granulomatosis con poliangeítis o granulomatosis de Wegener

- Granulomas necrotizantes del tracto respiratorio

- Vasculitis granulomatosa o necrotizante de vasos de pequeño y mediano calibre de pulmones y vías

- Enfermedad renal: glomerulonefritis necrotizante focal o con semilunas

*Se asocia mucho con poliangeítis

Existen algunas variedades:

- Incompleta: afecta sólo y siempre al aparato respiratorio

- Extensa: afectando a ojos, corazón y pie.

Se asocia a mecanismos de hipersensibilidad a un alérgeno inhalado con un trasfondo genético:

- Se ha demostrado inmunocomplejos en glomérulos y paredes vasculares

- Buena respuesta a inmunosupresores