ANATOMÍA PATOLÓGICA
(B/C)
Las manifestaciones de las vasculitis pueden ser locales (derivados de isquemia, dependiendo del vaso
afectado) o síntomas constitucionales (de malestar general, fiebre, artralgias, mialgias…).
Una manifestación típica de las vasculitis en histopatología es la necrosis fibrinoide (no en todas, pero es
muy común).
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN
El mecanismo de producción puede ser la presencia de microorganismos (infeccioso), con invasión directa
de la pared de los vasos causando lesión endotelial, lo cual guarda relación con la génesis del shock séptico.
Los endotelios también pueden verse dañados por fenómenos inmunes, mediante:
- Complejos inmunes (Reactantes inmunes y complemento en vasos y suero de pacientes con
vasculitis, hipersensibilidad a fármacos: depósitos vasculares de complejos inmunes, infecciones
víricas: inmunocomplejos en suero y lesiones vasculares).
- Anticuerpos contra células endoteliales (LES, Kawasaki).
- Anticuerpos anti-citoplasma de PMN (c-ANCA o PR3, p-ANCA o MPO).
Mecanismos inmunes
VASCULITIS ASOCIADA A COMPLEJOS INMUNES
HIPERSENSIBILIDAD A DROGAS:
En la hipersensibilidad a drogas también vamos a encontrar los mismos mecanismos, algunos fármacos
van a actuar como proteínas desencadenantes de la respuesta antígeno-anticuerpo o van a servir como
haptenos y van a ligarse a otras proteínas desencadenando respuesta por depósitos vasculares de
inmunocomplejos (en este caso sí que se pueden demostrar).
SECUNDARIA A INFECCIONES: no ocurre por el daño directo de los patógenos al endotelio sino
porque se forman de nuevo inmunocomplejos Ag-Ac que dañan ese endotelio. Fundamentalmente
son infecciones víricas con inmunocomplejos en suero y lesiones vasculares.
Hay dos tipos de anticuerpos anti-neutrófilos (ANCA), pero actualmente se nombra por la proteína
contra la cual se dirigen, que son la PR3-ANCA (c-ANCA) y MPO-ANCA (p-ANCA).
o PR3-ANCA (c-ANCA): Los PR3 son gránulos de los neutrófilos homólogos a péptidos
bacterianos Produce poliangeítis microscópica (vasculitis sistémica, inflamatoria y
necrotizante, que afecta predominantemente a los vasos pequeños en múltiples órganos).
¿Cómo se producen estos anticuerpos? Estas proteínas homólogas están presentes en nuestro organismo y
cuando actúa un fármaco o al darse algunas infecciones, en algunos pacientes se producen anticuerpos
contra esos antígenos propios. A lo mejor inicialmente no pasa nada, pero se puede llegar a producir una
nueva expresión de esos anticuerpos por algún proceso inflamatorio. El paciente se ha sensibilizado y cuando
se expresen esas proteínas puede llegarse a producir una respuesta inflamatoria, produciendo una
inflamación en los vasos sanguíneos, dañando el endotelio (se produce lesión vascular).
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TIPOS DE VASCULITIS
Las vamos a clasificar dependiendo del tipo de vaso al que van a afectar, desde los vasos más grandes,
incluyendo la aorta, hasta los vasos más pequeños, incluyendo capilares. También vamos a diferenciar
territorio arterial de territorio venoso. Se va a diagnosticar por datos clínicos, histológicos o serológicos.
- Definición: Inflamación aguda con tendencia a la cronicidad, granulomatosa, que afecta a arterias de
calibre grande a pequeño, y con un trofismo particular por la arteria temporal superficial (como
decíamos, no es la única pero sí la más frecuente).
- Patogenia: Se sabe que ocurre mediante una reacción inmunológica pero no se conoce el Ag, aunque
se habla que posiblemente sea la elastina. Esta reacción cursa con activación de citoquinas (TNF),
anticuerpos anti-endotelio y anti-músculo liso. Es una respuesta mediada por células T de carácter
granulomatoso, asociado a HLD-DR clase II, y responde al tratamiento con corticoides.
o Síntomas locales con dolor facial o cefalea a lo largo del curso de la arteria y alteraciones
visuales en el 50% de los casos ya que la arteria oftálmica también se ve afectada en la
mayor parte de los casos. (diplopia o pérdida de la visión).
Normalmente veremos lesiones ulceradas, con costra porque se isquemian. En las imágenes
vemos una lesión ulcerada debido a una isquemia.
Se toma una biopsia de una arteritis (arteria temporal), la cual tiene que ser grande porque la enfermedad es
segmentaria (sólo en algunas zonas está presente), preferentemente de 1 cm de longitud, cortado en 100
trozos. (Hay que hacer muchas secciones seriadas en diferentes niveles para tener representación de todo el
segmento que se ha biopsiado y hacer un buen diagnóstico).
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Es bastante característica la inflamación del vaso sanguíneo, con linfocitos, células gigantes, y otras células
inflamatorias menos relevantes como neutrófilos. Puede trombosarse o no dependiendo de las capas
afectadas de la pared.
Imagen de abajo a la derecha: Hay destrucción de fibras elásticas interna y externa. Vemos las células gigante
(esquina inferior izquierda), las que les dan nombre a la enfermedad.
Presenta un carácter autoinmune y con distribución universal (HLA: A24, B52, DR2 en japoneses).
También se conoce como enfermedad sin pulso porque, a veces, detectar pulso en los miembros superiores
es difícil debido a la afectación de los troncos supraaórticos.
Existe una importante superposición clínica e histológica con la arteritis de células gigantes, hasta el punto
de que algunos autores han aconsejado simplemente hacer una diferencia por edad:
- En <50 años Takayasu
- En >50 años → Arteritis de células gigantes.
(La afectación de la aorta y troncos supraaórticos es más común en esta enfermedad, y la afectación
de arterias más pequeñas es más común en la enfermedad de Horton).
CLÍNICA
Los síntomas iniciales suelen ser inespecíficos, incluyendo astenia, pérdida de peso y fiebre. Con la
progresión, los síntomas vasculares aparecen y dominan el cuadro. Estos incluyen la reducción de la presión
arterial y pulsos más débiles en las extremidades superiores, con frialdad y adormecimiento de los dedos;
alteraciones oculares, incluyendo defectos visuales, hemorragias retinianas y ceguera total, y déficits
neurológicos. La afectación de la aorta más distal puede dar lugar a la claudicación de las piernas; la
afectación de la arteria pulmonar produce hipertensión pulmonar.
La evolución es muy variable. En algunas personas existe una progresión rápida, pero otras logran un
estadio quiescente en 1 a 2 años (estabilización), lo que permite una supervivencia prolongada aunque a
veces con déficits visuales o neurológicos.
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ASPECTO MACROSCÓPICO
- Engrosamiento irregular de la
pared
HISTOPATOLOGÍA
- Inflamación de la adventicia o la
media
Arteritis de Takayasu. A, cayado de la aorta que muestra una estenosis de la arteria braquiocefálica, carótida
y subclavia (flechas). B, fotografía macroscópica de dos secciones transversales de la arteria carótida interna
del paciente de A, que muestra un marcado engrosamiento de la íntima con una mínima luz residual. C, visión
histológica de una arteritis de Takayasu activa, que ilustra la destrucción y la fibrosis de la media arterial y un
infiltrado inflamatorio mononuclear, incluyendo células gigantes. Imagen D: Se ve la gran tendencia a
cicatrizar y engrosamiento de la aorta adventicia (color amarillento).
a. Vasos renales
Se caracteriza por la gran frecuencia de afectación renal acompañada de otros órganos y por la NO
afectación pulmonar.
Enfermedad amplia y heterogénea, donde hay diferentes tipos: no se sabe si es una enfermedad única con
manifestaciones distintas. Estos supuestos tipos serían: la clásica y la asociada a hepatopatía crónica. Otro
tipo podría ser la PAN cutánea, que en este caso puede afectar a vasos de menor calibre (vénulas), con lo que
rompería con las características básicas de la PAN.
- Topografía:
CLÍNICA
Suele darse en adultos jóvenes pero no exclusivamente, existe la PAN infantil y también se da en sujetos de
edad más avanzada.
En un porcentaje importante (el 30%) se pueden detectar Antígenos del virus B de la hepatitis en suero,
pero no sabemos si estos pacientes tienen un curso de la enfermedad diferente. Hay distintos momentos
evolutivos desde el punto de vista morfológico, unas lesiones son crónicas, otras agudas, otras con
trombosis.
- HTA
- Afectación renal: crítica marca el pronóstico de la enfermedad, pudiendo la afectación grave terminar
en diálisis.
o Dilatación aneurismática/rotura
o Alteración de la perfusión
Ulceración
Infarto
Atrofia isquémica
Hemorragias
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¿Dónde la biopsiamos con mucha frecuencia? En la piel si tiene afectaciones cutáneas. Si no las
tiene, probablemente iremos al riñón, ya que es el órgano más frecuentemente afectado y que
marca el pronóstico.
¿Podemos diagnosticarla en tubo digestivo, en una biopsia endoscópica? Este paciente tiene
melenas y dolor abdominal, así que se le hace una colonoscopia, se ven unas úlceras al biopsiar
llegamos hasta la submucosa, raramente a la muscular, así que no, ya que los vasos afectados son
más profundos.
Imágenes izquierdas: Se ven arterias afectadas en territorio profundo. Son vasos gruesos no superficiales, en
la profundidad del tejido celular subcutáneo o sumergidos en él. Se ven vasos bifurcados en forma de Y con
necrosis fibrinoide (recuerda a la fibrina; rosa).
Imágenes derechas: Vaso inflamado con la pared llena de células inmunitarias la consecuencia directa de
la inflamación de la pared arterial es la trombosis debido al daño endotelial, que se manifiesta como úlceras
en la piel.
Afecta sobre todo a arterias coronarias, no somos capaces de separarlas morfológicamente de la PAN pero
en la enfermedad de Kawasaki tienen un cuadro típico que es el síndrome linfo-muco-cutáneo. Este
síndrome incluye eritemas en la mucosa oral y conjuntival y descamaciones palmo-plantares, además de
linfoadenopatía cervical. Además, la PAN la vamos a ver en clínica, Kawasaki no.
En un 30% de los pacientes encontramos vasculitis coronaria con sus consecuencias (arteritis, ectasia:
dilatación de una estructura tubular , aneurismas, trombosis o rotura; infarto de miocardio y muerte súbita,
etc.).
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o Afectación pulmonar
o Glomerulonefritis necrotizante
o Distribución difusa
¿Por qué la PAN no produce glomérulonefritis necrotizante? Porque produce una lesión más extensa,
debido a la topografía del vaso, y además no afecta a los glomérulos porque son otro tipo de vasos
(distinta morfología).
No es una enfermedad en sí, sino un cuadro reactivo con etiologías múltiples, un síndrome más bien.
Muchas enfermedades diferentes van a producir esta manifestación. No se observan inmunoglobulinas, o
éstas son muy escasas, en la mayor parte de las lesiones (pauciinmune). El diagnóstico no lo va a dar a la
histología, sino la exploración del paciente
CLÍNICA
Dependiendo del lecho vascular afectado, las principales características clínicas incluyen:
- Hemoptisis
- Hematuria y proteinuria
El 70% de los pacientes hay presencia de p-ANCA y provoca un cuadro no muy grande: ej. el paciente empezó
a tomar unos fármacos inmunorreactivos, se le retira dicho fármaco o curamos una determinada infección y
las lesiones desaparecen. Esto no sucede en las otras (PAN, arteritis de la temporal) En general los sujetos
tienen buena respuesta a la retirada del estímulo.
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La afectación cutánea, en forma de hemorragias, es muy común y fácil de biopsiar. Estas hemorragias se
denominan petequias o púrpuras y las biopsiamos superficialmente porque los vasos están en la dermis
papilar.
Imágenes izda.: Necrosis fibrinoide característica de las vasculitis. Imágenes dcha.: Con inmunofluorescencia
directa vemos los depósitos de inmunoglobulinas (Igs). Se ven los vasos rodeados de una capa más
fluorescente.
*La inmunofluorescencia no puede realizarse en formol; tiene que hacerse en material congelado. Cortamos
y congelamos el corte, lo incubamos con varios anticuerpos diferentes. La única particularidad es que este
anticuerpo va unido a fluoresteína. El anticuerpo que encuentra su sustrato se va a quedar ahí. Lo lavamos y
vemos cual se ha fijado.
Se piensa que es un cuadro de hipersensibilidad en el que está asociado a MPO-ANCA (50% de los casos)
un antígeno que se está inhalando provoca una respuesta inmune excesiva dando lugar a una vasculitis.
Desde el punto de vista histológico, las lesiones son prácticamente indistinguibles de una PAN o de una
poliangeítis microscópica.
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Es difícil de diagnosticar y puede confundirse. Por ejemplo, en un paciente con lesiones centradas en aparato
respiratorio y malestar sistémico, si en una biopsia se ve un granuloma, podríamos confundirla con
tuberculosis.
PATOGENIA
- Formación de granulomas
CLÍNICA
Afecta más a los varones. Suele darse a partir de la 5ª década, y de no haber tratamiento encontramos en el
80% de los pacientes mortalidad al cabo de un año (responde bien al tratamiento con inmunosupresores).
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Puede producir:
Las lesiones están asociadas al tracto respiratorio superior cursando desde una sinusitis inflamatoria a
lesiones ulceradas de la nariz, paladar o faringe, enmarcadas por granulomas con patrones de necrosis
central.
También hay casos de lesiones renales con lesiones glomerulares en forma de semilunas (glomerulonefritis
con semilunas).
Imágenes izda.: Vemos la vasculitis, el vaso sin luz, pared gruesa. Alteración en las elásticas que están muy
descolocadas. Tenemos que buscar también los granulomas. Imagen dcha.: Se ve un trombo.
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Tromboangeítis de Buerger
No es una vasculitis en sentido estricto y no tiene el trasfondo inmunológico que hemos descrito
anteriormente, pero sí hay un patrón inflamatorio, sobre todo trombótico, en distintos tipos de vasos:
arterias de mediano y pequeño calibre (fundamentalmente afecta a tibiales y radiales), además de venas
e incluso puede llegar a afectar a nervios.
Va a ser una inflamación con sus manifestaciones agudas, pero con cierta tendencia a la cronicidad y con una
marcada tendencia a la formación de trombos.
Está íntimamente asociada al consumo de tabaco y aparece sobre todo en fumadores <35 años:
- No conocemos su causa. No se sabe si es una lesión directa del endotelio debido al consumo de
tabaco o un fenómeno de hipersensibilidad.
- Potencialmente reversible en fases iniciales, pero si se deja evolucionar puede haber consecuencias
muy serias.
CLÍNICA
- Flebitis superficial
- Dolor intenso
Pueden estar limitadas al corazón o formar parte de trastornos sistémicos y causar fallo cardíaco progresivo o
la muerte.
Las miocardiopatías pueden ser de dos tipos: primarias, que suelen estar ligadas a problemas del corazón, o
secundarias, que se van a encontrar en un contexto más global, siendo la afectación del corazón más o
menos relevante.
Además, existen algunas miocardiopatías de las que no conocemos su causa y denominamos idiopáticas.
Tenemos, cada vez, un conocimiento mayor sobre las causas, por ejemplo con respecto a las alteraciones
genéticas, con lo que este grupo se va reduciendo (de hecho, conocemos la base genética de la mayoría:
alteraciones estructurales de proteínas condicionadas por elementos patógenos).
‐ Hipertrófica
‐ Canalopatías: patología inhabitual de los canales de intercambio de iones y asociados a muertes súbitas,
fundamentalmente no tienen correlación anatómica.
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A veces, hay superposición entre dilatada e hipertrófica pero aunque hay muchos matices que los relacionan,
es difícil explicar la coincidencia genética y estructural.
3) Idiopáticas.
La miocardiopatía dilatada y la hipertrófica son enfermedades distintas con clínica diferente, aunque el factor
estructural pueda reducirse a una misma proteína. Por ello, la mutación en esta proteína necesariamente
será distinta. El número de mutaciones posible es muy grande.
1. FORMAS GENÉTICAS.
TRANSMISIÓN:
La forma más frecuente de transmisión es autosómica dominante cuya proteína mutada con mayor
frecuencia es la proteína estructural titina (20% del total). Hay otras formas como la autosómica recesiva,
ligada al X (se presenta en sujetos jóvenes con rápida progresión, con alteración en la distrofina (enfermedad
de Duchenne), que conecta citoesqueleto y membrana (La forma de confirmar la enfermedad es mediante
IHQ) y mitocondrial (alteración de la fosforilación oxidativa o de la oxidación de ácidos grasos, habiendo
también afectación de otros sistemas: SNC, sistema muscular...
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2. FORMAS ADQUIRIDAS.
Alcohol (10-20%): sobre todo lo veremos relacionado con las hepatopatías alcohólicas ya que los
efectos del alcohol se van a manifestar más en hígado, SNC, miocardio. Se asocia con la
transformación del alcohol a acetaldehído mediante deshidrogenasas, el cuál es tóxico; o a un déficit
nutricional (con déficits sobre todo de la vitamina B).
Doxorrubicina e inhibidores de la tirosina kinasa: van a activar receptores celulares que a su vez
activarán la división. Algunos fármacos también van a producir esta alteración.
SOBRECARGA DE HIERRO: hemocromatosis. No sólo es un problema del miocardio. Por ej. También lo es en el
hígado, dónde se van a producir muchos radicales libres por la reacción del Fentón, en el páncreas, en la
piel…
ASOCIADA AL EMBARAZO:
Sobrecarga funcional.
Déficit nutricional.
MIOCARDITIS
Existe una clara relación entre miocarditis y las miocardiopatías dilatadas, ya que hay casos en los que se ha
visto que hay una cierta evolución. Algunos virus que pueden producir miocarditis son coxsackievirus B (y
otros enterovirus) que contienen una proteasa (proteasa A2 enterovírica) que se dirige hacia la distrofina.
Aunque tenemos que tener en cuenta que no siempre este virus está relacionado con la miocarditis, si que
suelen estarlo, sobre todo en casos agudos.
Si realizamos una biopsia del corazón y reconocemos este virus No podemos llegar a diagnosticar con
certeza una miocardiopatía dilatada secundaria a virus porque las miocarditis son muy variadas y no siempre
se produce.
STRESS SUPRAFISIOLÓGICO:
Taquicardias persistentes. Gran demanda por la velocidad del latido (>200 por minuto). Esa situación
puede producirse por:
Hipertiroidismo.
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La miocardiopatía de Takotsubo o síndrome del corazón roto es un tipo de miocardiopatía dilatada rara que
simula un infarto agudo de miocardio. Fue descrito por primera vez en Japón donde se le denominó “tako
tsubo” o trampa de pulpos por la similitud de las lesiones con este objeto.]
CLÍNICA
Es una forma de enfermedad que generalmente se manifiesta entre los 20-50 años, no suele verse en gente
joven. Como ya habíamos dicho, se produce por una insuficiencia de sístole es una insuficiencia cardíaca
progresiva con disnea, cansancio fácil e intolerancia al esfuerzo y baja fracción de eyección (< 25%).
Tiene mal pronóstico (aunque el trasplante de corazón sea una alternativa).El 10-50% muere al año, el 50%
suele fallecer en dos años y el 75% en cinco años.
o Embolismo, que puede surgir en el propio ventrículo en el sistema arterial: trombos murales.
ASPECTO MACROSCÓPICO
El aspecto del corazón es blando, con las cámaras están dilatadas, incapaz de compensar las necesidades
que se requieren, por haber sobrepasado su capacidad de adaptación. El grosor ventricular es variable
porque en ocasiones lo podemos ver en una fase más hipertrófica (fases iniciales) o en una fase en la que se
ha dilatado por completo, lo que se corresponde con las fases finales. Hay trombos murales frecuentes, cuya
causa puede ser la alteración y sustitución del flujo adecuado (flujo laminar) por un flujo turbulento.
Por supuesto, lo que tendremos que ver en este corazón es que no hay ninguna patología de otro tipo que
nos justifique el hallazgo. Por ejemplo, si este sujeto tiene patología de infarto, podemos excluir
directamente otras causas. La patología de las coronarias no justifica los hallazgos y no hay alteraciones
valvulares primarias.
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HISTOPATOLOGÍA
No va a aportarnos gran cosa, es inespecífica. No darán datos relevantes ni correlacionados con la gravedad
de la enfermedad. Veremos pequeñas áreas de fibrosis, fibras dañadas o necrosadas (fibras con morfología
variable y fibrosis intersticial y subendocárdica variables). El estudio histológico nos permite excluir otras
patologías (miocarditis, sarcoidosis).
Hay una pérdida de músculo y adelgazamiento de la pared, siendo reemplazado por tejido conectivo
(infiltración fibroadiposa). La pérdida de músculo se debe a una alteración en las proteínas de los
desmosomas en los discos intercalares. Esto hace que la pérdida de unión también signifique una pérdida de
la llegada de los estímulos del sistema de conducción, los estímulos tróficos, provocando la pérdida de
músculo por atrofia y posteriormente la muerte de estas células por mecanismo de apoptosis. Este tejido se
remplaza por cicatriz.
Básicamente es una enfermedad autosómica dominante, aunque la penetrancia es muy variable, por lo que
es difícil hacer una historia familiar.
Imagen B: Tricrómico de Masson donde vemos en rojo músculo y en azul tejido conectivo desplazándolo.
También se ve la infiltración fibroadiposa. El musculo termina desapareciendo .
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Miocardiopatía hipertrófica
Como su nombre indica se caracteriza por la hipertrofia, que condiciona una alteración en el llenado
diastólico (al contrario que la dilatada, que era una patología de sístole, esta es una patología de diástole.) El
músculo está tan grueso que las cavidades son muy pequeñas y no se pueden rellenar, no se pueden dilatar
para recoger la sangre correctamente.
Además, en 1/3 hay una obstrucción intermitente del flujo de salida del ventrículo izquierdo.
Hay que diferenciarla de enfermedades tales como la amiloidosis, cardiopatía hipertensiva, estenosis
subaórtica septal.
PATOGENIA
Es una enfermedad autosómica dominante. Se conocen más de 400 mutaciones (9 genes son de proteínas
contráctiles).
Al principio se pensaba que se trataba sólo de una hipertrofia compensadora para suplir la falta de
contractilidad adecuada, pero eso era una visión muy simple. Por ello se comenzó a relacionar con
problemas en la producción de proteínas. Las miofibrillas tienen un defecto en la transmisión de energía y
por ello el corazón genera más miofibrillas.
‐ Cadena pesada BETA de la miosina (es una proteína polimorfa, con al menos 50 variantes)
‐ Tropomiosina alfa
‐ Troponina T
CLÍNICA
La clínica característica es una hipertrofia masiva que, paradójicamente, proporciona un volumen sistólico
reducido dando lugar a un trastorno de llenado. Esto se debe al trastorno de llenado diastólico y al menor
tamaño global de la cavidad.
El 25% de los pacientes cursa con obstrucción dinámica del VI debido al velo anterior de la válvula mitral. En
muchos casos cursa también con isquemia debido a la hipertrofia (desborda la capacidad de adaptación y la
génesis de nuevos vasos), insuficiencia cardíaca (se parece más a la forma de miocardiopatía dilatada) y
arritmias (pudiendo provocar muerte súbita).
ASPECTO MACROSCÓPICO
Se caracteriza por una hipertrofia cardíaca masiva, generalmente asimétrica, sin dilatación de cavidades.
La asimetría es muy característica, en la mayor parte de los casos la proporción tabique/VI = 1,3 (el tabique
suele estar más engrosado que el VI y que la pared) esto la diferencia de la hipertensiva, donde el
engrosamiento es concéntrico (simétrico). En menor medida (10%) es concéntrica. La sección transversal del
VI es anómala.
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En un corte transversal podemos observar el engrosamiento del tabique fácilmente, además de zonas claras
de cicatrización (probablemente con isquemia), fibrosis y la escasa luz de las cavidades.
Aun así, este aspecto no es constante, hay muchas variedades genéticas, más o menos simétricas. A medida
que vamos conociéndolas mejor, vamos conociendo más variantes.
Además, hay un engrosamiento del tracto de salida del VI y cicatrización en la valva anterior de la Mitral.
El tracto de salida del VI está abombado. Cuando la sangre fluye por un canal relativamente estrecho (donde
está la válvula aórtica y la zona del VI) ocurre el denominado EFECTO VENTURI. Es dinámico, no está siempre
presente (no es anatómico), sólo en el momento de la sístole, haciendo un vacío, ya que secciona la valva
mitral. O sea, la sangre fluye a cierta velocidad por una zona mucho más contraída. El propio flujo trae hacia
sí la válvula mitral, acentuando la obstrucción: estenosis dinámica.
HISTOPATOLOGÍA
Presenta características muy típicas, presentes en la mayoría de los casos: desorganización aleatoria de los
miocitos (hipertrofiados; 40 μm (N: μ15), de aspecto arremolinado, estrellado. En una situación normal
deberían estar formando fascículos longitudinales, en cambio, tienen forma de Y o de V, donde es imposible
trazar un fascículo. Esta desorganización expresa la alteración estructural de las miofibrillas y está
acompañada de fibrosis intersticial.
Igualmente, la hipertrofia se puede ver mejor macroscópicamente que microscópicamente, ya que las fibras
llegan a triplicar su tamaño. Este corazón hipertrófico podría llegar a pesar más de 600 gramos, duplicando el
peso normal (300-350 gramos).
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Miocardiopatía restrictiva
Muy rara. Hay un problema en la dilatación de ese corazón: el músculo no se dilata en diástole y dificulta el
llenado de los ventrículos. La sístole está conservada desde el punto de vista funcional.
Existen varias formas de esta miocardiopatía: primarias y secundarias. La forma primaria es muy rara, las que
tenemos son fundamentalmente secundarias (fibrosis post-radiación, amiloidosis, sarcoidosis, depósitos de
metabolopatía …)
Por lo tanto, consiste en una disminución primaria de la distensibilidad ventricular (dificultad de llenado en
la diástole) pero sin afectación sistólica.
Otros cuadros similares a este, pero todavía más raros: (que suenen los nombres)
‐ Endomiocarditis de Loeffler: está asociada a la leucemia de eosinófilos, que liberan sustancias tóxicas
para el músculo, y no tiene una incidencia geográfica determinada.
Miocardiopatía hipertensiva
Ocurre debido al aumento de demanda cardíaca producida por hipertensión sistémica o pulmonar. Hay un
incremento concéntrico del VI, o VD en la hipertensión pulmonar, debido al incremento de tensión arterial
contra el que tiene que trabajar (la hipertrofia concéntrica nunca es tan marcada como en una
miocardiopatía hipertrófica. Si hacemos el estudio histológico, veremos que no existen problemas en las
propias fibras.) La que nos interesa es la hipertensión sistémica.
Es importante distinguirla de la hipertrófica, ya que son cosas completamente distintas, aunque en ocasiones
tendremos dificultades para separarlos. Es difícil diagnosticarla, ya que en muchos pacientes no disponemos
de registros de tensiones, muchos hipertensos no están diagnosticados, y no se necesita un aumento muy
grande de tensión para provocarlo.
CRITERIOS:
‐ Presentación clínica:
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Miocarditis
Conjunto de cuadros inflamatorios del miocardio muy variables con causas muy distintas y que producen
lesión directa de la musculatura de los miocitos del miocardio.
o Virus:
‐ Coxsackie A y B
o Hongos: cándida
o Helmintos: Triquina
Mecanismo Inmune
o Postinfecciosa
o Lupus
Causa desconocida
CLÍNICA
‐ Asintomática o con molestias leves (cansancio, palpitaciones, disnea, fiebre y molestias precordiales).
‐ Insuficiencia cardiaca.
‐ Muerte súbita (en un plazo de 24-48h). El enfermo empieza a deteriorar rápidamente su función
miocárdica.
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Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología Cardíaca 10
ANATOMÍA PATOLÓGICA
La variabilidad clínica se traduce en variabilidad morfológica. Dependiendo del caso se producen lesiones
difusas o focales (moteado hemorrágico), no es fácil encontrar áreas de cicatriz, ya que no se encontrarán en
territorios concretos. De esta manera, si sólo biopsiamos una zona podemos diagnosticar la inflamación
como negativa, debido a su especificación en lugares concretos: riesgo de falso negativo.
HISTOPATOLOGÍA
La inflamación local puede tener riesgo de falso negativo al biopsiarla por esa característica multifocal. A
pesar de que los cortes presentan determinados tipos celulares característicos de algunas infecciones, la
realización de biopsias no garantiza la etiología de la miocarditis.
Si vemos linfocitos o células gigantes nos orienta a infecciones víricas. Si hay eosinófilos podemos pensar en
parásitos o hipersensibilidad (HS) por fármacos, por ejemplo.
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Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 1
Imagen Izq.: muchos folículos, algunos muy grandes. El manto es pequeño. Imagen dcha.: abundantes
mitosis y apoptosis.
o Linfoma: no se ven macrófagos. Muy raros en niños.
- A veces es necesario probar la presencia de Bcl2: oncogén que impide la apoptosis. El linfoma folicular
es una enfermedad de la apoptosis, en la que los linfocitos dejan de morir. En un centro germinal
normal se deberían seleccionar las células normales, las que sean afines a los antígenos para
desencadenar la respuesta, las que no sirven se mueren por apoptosis.
o En el linfoma folicular no hay apoptosis, por tanto sí hay Bcl2.
o En la hiperplasia folicular tiene que haber apoptosis, por tanto no hay Bcl2. Negativo para Bcl2.
La hiperplasia folicular se puede corresponder a cualquier infección crónica en la que se estimulen las células
B, pero hay situaciones en las que, si vemos además del proceso folicular otros datos histológicos, podremos
confirmar el diagnóstico, como ocurre con la toxoplasmosis (+microgranulomas + B monocitoides), la artritis
reumatoide (+ plasmocitosis) y la infección por VIH en la etapa inicial.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 3
TOXOPLASMOSIS
La triada típica de la toxoplasmosis incluye: hiperplasia folicular, microgranulomas no necrotizantes en el
manto e hiperplasia de células B monocitoides o células de la zona marginal (citoplasma amplio, núcleo
excéntrico y recuerdan a monocitos, que son las células de la zona marginal). La zona marginal está en el
bazo y en MALT (placas de Peyer), en ganglios linfáticos normales no la hay, por tanto, su presencia indica
patología.
Imagen izq.: microgranulomas: pequeños, no redondeados, sin células gigantes multinucleadas, son
histiocitos epitelioides en pequeños acúmulos y que suelen estar en el interior de los folículos. En la esquina
superior izquierda se ve parte del centro germinal y el resto el manto que está expandido.
Imagen dcha.: se ven los linfocitos del manto, no sale el centro germinal en la foto. Las células con citoplasma
amplio, rosado y claro, son las células B monocitoides o de la zona marginal (células en huevo frito).
ARTRITIS REUMATOIDE
Con frecuencia en los ganglios reactivos que suelen aparecer agrandados en esta enfermedad podremos ver
plasmocitosis intrafolicular en el interior de los centros germinales. Son células plasmáticas no neoplásicas:
si hiciéramos tinción con kappa y landa veríamos una mezcla de ambas tinciones, porque son células
plasmáticas policlonales o policíticas, cada una porta una cadena ligera, si solo hubiera una, todas
procederían de la misma célula (monoclonales).
VIH
Se ve una hiperplasia folicular muy exuberante. En la fase inicial de la enfermedad, cuando no hay mucha
afectación inmune de las células T, se ven folículos muy grandes, aumentados en número, pegados,
dispersos por todo el ganglio. Pueden plantear problemas porque el manto es muy delgado.
La vemos sobre todo en las infecciones víricas, que producen con frecuencia la expansión del área
paracortical del ganglio (como es el caso de la mononucleosis infecciosa -Epstein-Barr-), reacciones
inmunológicas a fármacos y linfadenitis dermatopática.
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA (Epstein-Barr)
Hay una gran respuesta. Se observa una proliferación difusa, perdemos la arquitectura y las células son muy
polimorfas por lo que necesitamos un contexto clínico para diferenciarlo de linfoma. Es esencial la edad del
paciente, porque si se ve esto en una persona joven con cuadro catarral y amígdalas inflamadas, apunta a
MNI, pero si se ve en persona mayor no casa con esta patología. También hay que pedir datos serológicos.
Imagen: a mediano aumento no se ven folículos, se ven células activadas más grandes, linfocitos pequeños
más azulados y vénulas de endotelios altos.
La MNI es la que más se confunde con un linfoma porque también se ven inmunoblastos: células activadas
provenientes de la transformación de células parafoliculares T, grandes, mononucleadas, con nucléolo
central y muy grande. Borran los folículos linfoides. Pueden aparecer también células binucleadas con
nucléolo muy prominente. El linfoma de Hodgkin tiene células con está morfología (esquina inferior
derecha).
3. Linfadenitis granulomatosas.
Se distingue entre:
- No necrotizantes. Tienen todas una histopatología muy similar, se necesita de la correlación clínica.
o Sarcoidosis: afectación de muchos órganos, especialmente ganglios linfáticos.
o Enfermedad de Crohn: EII que en la mitad de los casos se acompañan de granulomas pequeños
poco definidos. También puede afectar a los ganglios linfáticos abdominales.
o Lepra: hay tinciones especiales para ver los microorganismos.
o Toxoplasmosis: microgranulomas.
o Fármacos, polvos minerales, etc.
- Necrotizantes
o Tuberculosis: necrosis caseosa
o Necrosis purulenta en el interior de las áreas de necrosis. Se puede producir una
abscesificación.
Enfermedad por arañazo de gato que produce granulomas irregulares de contornos
estrellados, con acúmulos de neutrófilos en el interior. Especialmente afecta a ganglios
axilares.
Micobacterias atípicas: mycobacterium avium, mycobacterum bovis… Producen un
cuadro intermedio, con necrosis caseosa y leucocitos polinucleares neutrófilos. Se
suelen ver en pacientes inmunodeprimidos.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 6
Imagen izquierda: necrotizante, vemos los histiocitos epitelioides que se disponen perpendicularmente a la
zona de necrosis, una zona rosada amorfa, necrosis caseosa. Se corresponde con tuberculosis.
Imagen derecha: no necrotizante, en el medio hay una célula gigante multinucleada. Hay dos remolinos.
Zonas de aspecto fibroso sin linfocitos pegados. Es una sarcoidosis.
Folicular (cél B)
Ganglios No
Paracortical (cél T)
(reactivos) granulosas/hiperplasias
Linfadenopatías
reactivas
Linfadenitis Sinusoidal
Los patrones no señalan de forma definitiva el diagnóstico del caso, hay que hacer correlación clínica.
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HODGKIN NO HODGKIN (B y T)
Extensión a ganglios contiguos: sigue una Extensión a ganglios no contiguos: pueden afectar
diseminación ordenada, por contigüidad, lo que saltándose cadenas ganglionares.
está más cerca siguiendo la cadena ganglionar (la vía
fisiológica de la linfa).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico requiere la aparición de:
- Célula neoplásica característica: Se denominan células de
Reed-Stenberg y necesitan a las células inflamatorias, los
factores de crecimiento y otras secreciones para
sobrevivir. Son células grandes con un núcleo grande
multilobulado, nucléolos excepcionalmente prominentes y
un citoplasma abundante, en general ligeramente
eosinófilo. Son especialmente características las células
con dos núcleos en espejo, cada uno de ellos contiene un
gran nucléolo acidófilo (tipo inclusión) rodeado por una
zona clara distintiva; esto le confiere un aspecto de ojo de
búho. La membrana nuclear se distingue bien. Son las
células características del linfoma de Hodgkin clásico.
- Contexto de células inflamatorias: pueden variar en función del tipo histológico
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 9
CLASIFICACIÓN
- Linfoma de Hodgkin tipo predominio linfocitico (nodular): el 99,9% de los casos podemos ver linfocitos
pequeños formando nódulos que borran la arquitectura, además de las células neoplásicas, todo sobre
un contexto inflamatorio.
- Linfoma de Hodgkin clásico: hay otros subtipos histológicos que se corresponden más o menos con el
pronóstico, son más importantes para el patólogo que para el clínico, porque el pronóstico depende del
estadio clínico. Son:
o Esclerosis nodular: nódulos delimitados por colágeno.
o Celularidad mixta: mezcla de células inflamatorias que acompañan a las tumorales, difusa.
o Depleción linfoide: descenso en las células inflamatorias, y un aumento en las células
neoplásicas, con depleción de linfocitos.
o Rico en linfocitos: difícil diagnóstico diferencial con el Hodgkin de predominio de linfocito.
Hodgkin de predominio linfocítico
CLÍNICA Y PRONÓSTICO
Es el 3º en frecuencia. El pronóstico es muy bueno, prácticamente los pacientes tienen la misma
supervivencia que otras personas. La enfermedad puede recidivar, pero no afecta a la supervivencia, no se
vuelve más agresivo. Se ve sobretodo en varones < 35 años.
Se suele presentar en estadio 1 (hay del 1 al 4, el 1 más localizado, el 4 el más diseminado que se relaciona
con la afectación de medula ósea). Por tanto son linfomas muy localizados con un pronóstico en general
excelente. También pueden estar en estadio 4, pero es menos frecuente.
DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO
Presenta arquitectura nodular, (la arquitectura típica del ganglio está borrada, recuerdan a folículos
primarios). Está formado por linfocitos pequeños muy azules. En medio hay dispersas células grandes LP
(predominio linfocitico) o, como eran llamadas antiguamente: células con núcleos en palomita de maíz (LH
–histolinfocíticas-) o en huella de elefante. Son núcleos grandes, polilobulados, con una forma irregular, con
nucléolos grandes o pequeños.
Con IHQ:
- Son positivas para LCA (CD45), a diferencia del Hodgkin clásico.
- Tienen fenotipo B completo, expresan los mismos marcadores que las células B maduras (CD20)+.
- Expresan el antígeno de membrana epitelial (EMA)+.
- Los marcadores del Hodgkin clásico (RS) son negativos.
A veces se pueden ver células binucleadas con nucléolos prominentes o células RS (Reed Sternberg,
características del Hodgkin clásico), pero en minoría con respecto al resto.
A pequeño aumento: nódulos que se pueden anastomosar entre ellos, pegados unos a otros.
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Vemos nódulos de linfocitos B pequeños, marcados con CD20, entre los que hay linfocitos B muy grandes. Las
células neoplásicas llaman mucho la atención porque están siempre rodeadas de células negativas para
CD20, (roseta de células T).
Las células LP son células con núcleos polilobulados (LH, “palomita de maíz”), sin mucho citoplasma, algún
nucléolo, núcleo irregular.
Hodgkin clásico
Hay cuatro tipos diferentes, cada uno se asocia a unas características clínicas con diferente pronóstico. Los
más habituales son la esclerosis y multicelularidad. Lo que varía es el contexto inflamatorio y la cantidad de
células neoplásicas.
Célula neoplásica típica: célula RS (Red-Sternberg) o en ojo de Búho (para Fraga, “tortuga ninja”). También
se pueden ver células con un núcleo solo y un nucléolo prominente, llamadas células de Hodgkin.
Diagnóstico diferencial: ojo con MNI, la diferencia es el infiltrado inflamatorio.
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Depleción linfoide.
La depleción linfoide, ya casi no se diagnostica, porque muchas de las que se han diagnosticado hasta ahora
son en realidad otro tipo de Hodgkin asociado a Epstein-Barr. Es muy raro, una denominación a extinguir.
Menos células inflamatorias, parece más hipocelular el campo, hay comparativamente más células
neoplásicas (que son más atípicas también). En personas muy mayores y en pacientes con SIDA, es decir, en
pacientes inmunodeprimidos.
PREGUNTAS FORMULADAS POR FRAGA EN CLASE para buscar por nuestra cuenta:
• ¿Qué papel biológico juega la interacción entre PD1 y PDL1 y cuál es su interés sobre el linfoma de
Hodgkin?
En la regulación de la inmunidad hay un punto que es la interacción entre PD1 (ProgrammedDeath 1) y PDL1
(ligando del PD1). PD1 es una molécula normalmente expresada por un linfocito pequeño y su ligando (PDL1)
lo expresa una célula presentadora de antígenos.
“El receptor PD1 es un miembro de la familia CD28. Se expresa en la superficie de células T activadas y
tiene dos ligandos: PDL1 y PDL2. Muchos tumores expresan PDL1, que se une a los receptores PD1 de
células T activadas e induce el agotamiento de células T. En el linfoma de Hodgkin (LH) clásico, las células
de Reed-Stemberg (RS) malignas están mezcladas con un infiltrado inflamatorio e inmune extenso. A
pesar de este vigoroso infiltrado rico en células T, hay pocas pruebas de que exista una respuesta
antitumoral efectiva.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 14
Estudios recientes sugieren que el LH se basa en la vía de señalización de PD1 para escapar de la
inmunidad antitumoral. Las células RS muestran a menudo amplificación de 9p24.1 y, como resultado,
sobreexpresan los genes PDL1 y PDL2. Esta amplificación también implica al locus Jak2 y, en
consecuencia, el aumento de la actividad de la vía Jak/STAT aumenta aún más la expresión de PDL1.
Otros mecanismos, en particular la infección por el virus de Epstein-Barr, pueden también provocar
sobreexpresión de PDL1 en la superficie tumoral. Como resultado de estos mecanismos, las células
tumorales del LH a menudo sobreexpresan PDL1 y PDL2, lo que sugiere que este tumor tiene una
dependencia genéticamente determinada de PD1 para su supervivencia.
Estos tratamientos parecen ser útiles para la población refractaria a otros tratamientos que ha sufrido
recidivas tras trasplantes y otras vías terapéuticas.”
Fuentes (enlaces): New England Journal of Medicine. (2016). PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin's
Lymphoma — NEJM
Mskcc.org. (2016). PD-1 Checkpoint Inhibitors Show Promise for Hodgkin Lymphoma | Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
RECORDAR
• Características distintivas del Linfoma Hodgkin frente a los Linfoma No Hodgkin.
• El linfoma de Hodgkin engloba dos entidades diferentes (presentación, conducta, histología e
inmunofenotipo)
o LH con predominio linfocítico.
o LH clásico.
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“Los linfocitos B normales del centro germinal también sufren un cambio de clase de
inmunoglobulinas, un proceso que les permite expresar inmunoglobulinas distintas de la IgM. El
cambio de clase y la hipermutación somática hacen que exista una mayor tendencia a que
aparezcan formas erróneas del genoma con regulación inestable; es decir, los linfocitos B del
centro germinal tienen un riesgo alto de sufrir mutaciones potencialmente transformadoras. De
hecho, muchas de las translocaciones cromosómicas de repetición que se encuentran en los
procesos malignos de los linfocitos B afectan a locus de la inmunoglobulina y parecen derivar de
«accidentes» producidos durante un intento de diversificación de los genes de las
inmunoglobulinas”.
“Todas las neoplasias linfoides derivan de una única célula transformada y, por tanto, son
clonales. Como se describe en el capítulo 4, cuando se diferencian los precursores de linfocitos B y
T, reordenan sus genes de receptores antigénicos, con lo que se garantiza que cada linfocito
elabore solo un receptor antigénico único. Como el reordenamiento del gen del receptor
antigénico precede prácticamente siempre a la transformación, las células hijas derivadas de un
progenitor maligno comparten la misma configuración del gen del receptor antigénico y sintetizan
proteínas idénticas del receptor antigénico (ya sean inmunoglobulinas o receptores de linfocitos
T). En consecuencia, se pueden utilizar los análisis de los genes del receptor antigénico y sus
productos proteicos para diferenciar las neoplasias clónales de los procesos reactivos
policlonales”.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 2
Los marcadores que nos ayudan a llegar a su diagnóstico son CD5+ (de forma aberrante, porque es típico
marcador de célula T) y CD23+. Además se marcará con CD20 por ser un linfoma tipo B.
MUTACIONES EN p53
Tras múltiples mutaciones (muy frecuentemente en p53 porque provoca que los errores debidos a las
mutaciones se vayan transmitiendo), puede transformarse, morfológica y biológicamente, en un linfoma de
células grandes. Esto es lo que se llama un linfoma de células grandes secundario. Estos linfocitos grandes
proliferan muy rápido y de forma más descontrolada, ejemplo claro del paso de un linfoma de bajo grado a
uno de alto.
Muchos de los linfomas (folicular, de manto, Burkitt…) se producen por una translocación característica,
que no es suficiente pero sí necesaria. Es un evento muy importante desde el punto de vista etiopatológico.
Lo más frecuente es la yuxtaposición de un gen receptor de Ag (Igs) y parte de un protooncogén, que
producirá grandes cantidades de la oncoproteína y NO del producto normal (Igs).
Ciclina D1
Ciclina D1 CD5
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HISTOPATOLOGÍA
Son proliferaciones difusas o vagamente nodulares. Están formados por linfocitos pequeños e irregulares,
con hendiduras, que no mantienen la circunferencia.
En estadios precoces, cuando se inicia, parece que solo ocupa el “manto” folicular, haciendo honor a su
nombre, pero habitualmente no es así. En las imágenes anteriores veíamos centros germinales y los mantos
que los rodean, que son positivos para ciclina D1.
CLÍNICA
Desde el punto de vista clínico, el pronóstico es MUY agresivo, la media de supervivencia es de 3 años desde
el diagnóstico. El profesor Fraga comenta que se está desarrollando un tratamiento “nuevo” que puede
solucionar esta agresividad.
Presenta afectación no solo de ganglios,
sino también de médula ósea (por lo que
tendríamos un estadio IV) y pueden
aparecer en tracto gastrointestinal y
anillo de Waldeyer, por lo que puede
producir imágenes poliposas engañosas.
Linfoma folicular
Es un tumor nodular, que forma folículos, a diferencia de los que hemos visto hasta
ahora. Esos nódulos o folículos se pueden ver incluso macroscópicamente (ver imagen
derecha).
LINFOMA VS HIPERPLASIA FOLICULAR
Hay que realizar un diagnóstico diferencial con la hiperplasia folicular. Ésta última mantiene la arquitectura
del ganglio (corteza y folículos…), vemos la apoptosis, y no todo son linfocitos pequeños (vemos macrófagos,
centroblastos y centrocitos).
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 5
El linfoma no mantiene la arquitectura, es más “monótono” (predominan linfocitos pequeños del centro
germinal o centrocitos, con algún centroblasto salpicado), no distinguimos áreas del ganglio sino que todo
está relleno de folículos, muy pegados entre sí. En el linfoma, deja de haber apoptosis y las células se van
incorporando a la masa tumoral.
LINFOMA Hiperplasia
folicular
INMUNOHISTOQUÍMICA
Como el manto a veces presenta un aspecto vagamente nodular, podríamos confundirlo con otros linfomas.
Podríamos confundir un centro de proliferación con un folículo. Para distinguirlo tenemos varios
marcadores:
- CD10+ (marcador típico del centro germinal, es un tumor que surge del centro germinal por ello se
va a marcar).
- BCL6+.
- CD20+
- Pero: CD5- y CD23-.
- BCL2 +: nos sirve como herramienta diagnóstica para distinguir el linfoma folicular de la hiperplasia
folicular. Si utilizamos el BCL2, el linfoma nos saldrá positivo en el centro germinal, NO así en la
hiperplasia reactiva, en donde solo el manto será positivo.
Esta sobreexpresión de BCL2 del linfoma ocurre aquí por las translocación 14;18 (BCL2+IgH) aunque
puede ocurrir por muchos otros mecanismos, por lo que este marcador NO sería útil para diferenciar
el linfoma folicular de otros tipos de linfoma.
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DIAGNÓSTICO
TÉCNICA FISH: Señal de fusión o co-localización. Igual que la IHQ pero utilizando una sonda de ARNc que
lleva un fluorocromo que después podemos detectar. Queremos detectar la translocación 14-18.
Siguiente grupo de imágenes: imagen 1 (CD10. L folicular). Imagen 2: Bcl2 (L. folicular). Imagen 3: Bcl2
(folículo reactivo, el manto se tiñe con BCL2, pero el centro germinal no).
CLÍNICA
Es indolente y si no produce síntomas o está poco avanzado, se puede dejar sin tratar hasta que sea
sintomático, momento en el que tenemos que dar quimioterapia, ya que es muy difícil de curar y no vale la
pena martirizar al paciente hasta que de verdad amenace su vida y no quede otro remedio que la quimio o
radioterapia.
Suele estar diseminado en el momento del diagnóstico, por lo que es habitual la infiltración de médula ósea.
Es típico que pasados unos años, este linfoma se transforme en uno de células grandes B (linfoma de tipo
secundario, como la LLC) dando lugar a síndrome general y crecimiento de una o varias masas.
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Linfoma MALT.
También llamado linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT). Se asienta principalmente en el
estómago y está ligado a una inflamación crónica persistente del mismo, producida por el Helycobacter
Pylori. En el estómago normal no hay tejido linfoide, se produce un “MALT adquirido” como resultado de la
inflamación. Las células B que proliferan se pueden independizar del linfoma, aunque afortunadamente esto
no es frecuente.
Normalmente si tratamos el estímulo del Helycobacter, se puede revertir. Es un linfoma indolente y, en las
primeras fases, el reclutamiento de células linfoides es dependiente de ese antígeno.
HISTOPATOLOGÍA
Está formado por linfocitos pequeños que a veces pueden formar nódulos. No es raro ver folículos linfoides
reactivos al lado de la neoplasia, lo cual es un problema para el diagnóstico.
Estos linfocitos pequeños podrán ser redondos, hendidos como los del manto o con un aspecto
monocitoide (con citoplasma amplio). En 1/3 parte de los casos el linfocito va madurando, va adquiriendo
Igs y se va transformando en una célula plasmática.
Algo CLAVE para reconocerlos es la lesión linfo-epitelial: las células neoplásicas van “carcomiendo” las
glándulas estomacales, que serán reemplazadas por acúmulos de infiltraciones linfocíticas. Con
citoqueratinas se ve más claramente (imágenes 3-4). No tiene ningún marcador característico (CD10-, BCL6-
...). BCL2 puede ser positivo pero como lo es para la mayoría de linfomas, no nos sirve para distinguirlo. Se
diagnostica más por el aspecto histológico.
CLÍNICA
Tiene muy buen comportamiento, se puede incluso curar con antibióticos y no suele afectar la vida, aunque
sí puede recidivar fácilmente. Las ubicaciones fuera del estómago también suelen tener buen pronóstico y
largas supervivencias.
Estos linfomas también se pueden encontrar en otras zonas como las glándulas salivares, la tiroides o la piel.
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HISTOPATOLOGÍA
No hay mucho que decir, el nombre lo dice todo. Mantienen el fenotipo B. Vemos células muy grandes (con
sus núcleos también de gran tamaño) con muchos nucléolos prominentes (o uno solo), proliferación difusa y
formando grandes masas que crecen muy rápido, con riesgo de fusión.
CLÍNICA
Es un linfoma primario, pero también pueden ser secundarios (como ya hemos dicho, derivados de otros
Hodgkin, son aún más agresivos). Si se da quimioterapia agresiva y el paciente la tolera, se puede curar.
Realmente no es un único tipo sino una categoría de linfomas, por lo que presenta variantes
clinicopatológicas (con pronósticos y tratamientos diferentes):
- Mediastínico-esclerosante: masa mediastínica que aparece en chicas jóvenes, de rápido
crecimiento, con edema en esclavina y síndrome de vena cava superior. No presenta nódulos y todas
las células son B.
- Intravascular.
- Otras.
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Linfoma de Burkitt
Es otra variante de los linfomas de alto grado. Es una enfermedad en general, aunque no exclusivamente, de
niños. Se describió inicialmente la forma endémica en África.
Desde el punto de vista clínico-patológico afecta al área mandibular (deformación de la cara) y se asocia en
el casi 100% de los casos con infección latente por el virus del Epstein-Barr.
La forma que vamos a ver en nuestro medio es la forma esporádica, cuya localización más habitual es en el
abdomen, el área ileocecal (lo más frecuente) y también las gónadas. Es un tumor de crecimiento muy
rápido, la masa aumenta de semana en semana, pues tiene un alta tasa de proliferación, es muy agresivo.
Esta alta tasa de proliferación lo hace muy sensible a la quimioterapia y se suele curar.
Histológicamente, la enfermedad endémica y la esporádica son idénticas, aunque existen diferencias clínicas
y virológicas.
HISTOPATOLOGÍA
Es un linfoma difuso, con células intermedias,
más grandes que un linfocito y menos que el
núcleo de un histiocito. Aspecto monótono.
Es un tumor muy cohesivo: las células están
muy pegadas las unas a las otras. Tienen un
citoplasma abundante que, al estar tan
pegadas, es como si se moldearan las
membranas entre ellas viéndose a MO con
forma cuadrangular. Pueden tener varios
nucléolos.
Hay mucha proliferación y apoptosis, hay una
alta tasa de renovación celular. Esto explica la
presencia de numerosos macrófagos que
contienen restos de detritus nucleares. Debido
a que estos macrófagos benignos están
rodeados con frecuencia por un espacio claro,
crean un patrón en cielo estrellado.
ETIOPATOGENIA
Un evento de su etiopatogenia y una de las características diagnósticas más importante es que hay una
translocación que afecta a MYC en el cromosoma 8 que va a parar o bien al gen de las cadenas pesadas de la
Ig en el cromosoma 14, o bien al gen de las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, ya sean kappa o lambda
(esto último es más raro). El resultado como siempre es que se van a producir grandes cantidades de Myc,
en vez de Ig (Myc era un oncogén que actuaba directamente sobre el núcleo y aumentaba la transcripción
nuclear).
Cuando vemos en un niño un tumor de células redondas y azules con índice de proliferación muy alto,
pensaremos en un Burkitt.
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Linfoma linfoblástico B.
Otro linfoma de alto grado, que también prolifera mucho (aunque no tanto como Burkitt), es el linfoma
linfoblástico B, un linfoma de células precursoras
(linfoblastos), como todos los linfomas blásticos. En
general, aparecen en niños o adolescentes y está
constituido por células intermedias.
Se parece al Burkitt, de proliferación difusa, pero las
células apenas tienen citoplasma, son casi solo
núcleo. Puede tener algún nucléolo pero se ve una
cromatina de célula inmadura en “granos de sal y
pimienta”, tienen agregados de cromatina fina
también llamados núcleos en “vidrio lustrado”.
Puede expresar BCl2 y tiene unos marcadores
característicos, pero no siempre vamos a ser capaces
de detectar ese fenotipo B mediante el CD20 porque el CD20 se ve bien en células maduras, no inmaduras.
Recurrimos al marcador CD79A. El CD10 es también positivo (se llamaba antígeno común de la leucemia
linfoblástica aguda). Otro marcador muy importante y muy característico que marca células muy inmaduras,
primitivas es un enzima, el TDT (dexositransferasa terminal), que incorpora nucleótidos en células muy
inmaduras. El TDT es importante para confirmar el diagnóstico de un linfoma linfoblástico ya sea B o T.
Linfomas T/NK.
Son raros, mucho menos frecuentes y más agresivos que los B, aunque hay excepciones como el linfoma T
cutáneo, también denominado micosis fungoides. Tiene un curso clínico muy lento e indolente, aunque
puede progresar pasados bastantes años. Algunos tipos de linfomas T que se ven en niños, por ejemplo el
linfoma anaplásico de células grandes, son también menos agresivo que otros B y el resto de los linfomas T.
Es importante para diagnosticar un linfoma T saber la localización primitiva porque esa localización va a
determinar la biología del tumor, de hecho muchos nombres de estos linfomas incluyen la localización. Ej.:
linfoma T intestinal asociado a enteropatía o linfoma T de tipo nasal (muy agresivo).
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En resumen:
- Linfomas B: Los 4 primeros son de bajo grado, con linfocitos pequeños y maduros que proliferan
poco. Los 3 últimos son más agresivos de células grandes, que proliferan mucho.
• LLC (Leucemia Linfática Crónica): linfocitosis (se presenta como leucemia), hay centros de
proliferación (importantes para diagnóstico histológico) y expresa CD5+ y CD23+.
• Linfoma folicular: debido a una t(14;18), bcl2, monotonía celular (a diferencia de los centros
germinales normales), CD10+ para su diagnóstico. Indolente.
• Linfoma del manto: debido a t(11;14) que provoca sobreexpresión de ciclina D1, monotonía
celular, proliferación difusa, expresión de CD5+ pero no de CD23. Es el peor de los de bajo
grado.
• L MALT: lesión linfoepitelial, asociado a estímulo antigénico por H. Pilory, que se puede
eliminar. Permite supervivencia muy prolongada. No hay ningún marcador propio.
• Linfoma B difuso de células grandes. Agresivo pero potencialmente curable con quimio, como
todos los de alto grado. Se asocia a virus de Epstein Barr en inmunodepresión.
• Linfoma de Burkitt: cielo estrellado (apoptosis), por t(8;14) que produce sobreexpresión de
Myc.
• Linfoma linfoblástico B: TdT+ (células inmaduras), CD10+ (origen en el centro germinal).
- Los linfomas T: son más agresivos, más raros, hay que tener en cuenta los fenotipos, la correlación
clínico-patológica y las alteraciones genéticas.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 1
1. Síndromes mielodisplásicos
Son alteraciones en la síntesis hematopoyética que conducen a una hematopoyesis ineficaz, de tal forma
que en sangre periférica descienden los recuentos celulares (citopenias), porque muchas de las células que
deberían pasar a sangre periférica mueren por apoptosis. En los mielodisplásicos los patólogos tienen un
papel más secundario que los hematólogos porque las características morfológicas de la mielodisplasia se
ven mejor en el aspirado de la médula ósea.
Robbins, 8ª Ed., Pág. 477-478: En los síndromes mielodisplásicos (SMD), la médula ósea ha sido total o
parcialmente remplazada por la progenie clonal de una célula madre pluripotente transformada que retiene
la capacidad de diferenciarse en eritrocitos, granulocitos y plaquetas, aunque de una forma que es tan
ineficaz como anómala. En consecuencia, la médula muestra hipercelularidad o una celularidad normal, pero
en la sangre periférica se observan una o más citopenias. El clon anómalo de células madre de la médula
ósea presenta inestabilidad genética y tiende a adquirir nuevas mutaciones y a sufrir, finalmente, una
transformación a LMA (leucemia mieloide aguda). La mayoría de los casos son idiopáticos, pero otros se
desarrollan después de la quimioterapia con fármacos alquilantes o tras la exposición a radioterapia
ionizante.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 2
HISTOPATOLOGÍA
Hay que tener en cuenta la edad para saber si una médula es híper, normo o hipocelular. En la que vemos
(imagen) no hay apenas grasa, es hipercelular, solo lo podríamos ver en un recién nacido. La leucemia
mieloide crónica es la neoplasia mieloproliferativa crónica más hipercelular en la médula ósea.
A este aumento deberíamos ver con claridad los megacariocitos (células más grandes de la médula ósea)
pero la mieloide crónica se caracteriza por tener micromegacariocitos.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 3
Robbins, 8ª Ed. Pág.: 479: La policitemia vera se asocia a concentraciones séricas bajas de eritropoyetina,
que reflejan el crecimiento del clon neoplásico independiente de factores de crecimiento. Este
comportamiento se debe a la presencia de mutaciones activadoras de JAK2 (la más común es JAK2V617F,
sustitución de valina por fenilalanina en el residuo 617), una tirosinquinasa que actúa en las vías de
señalización del receptor de eritropoyetina y en otros receptores del factor de crecimiento. Esta mutación es
suficiente para hacer que las células que expresan el receptor hematopoyético sean hipersensibles a la EPO,
lo que sugiere que probablemente es una parte importante de la patogénesis de la PV.
EVOLUCIÓN Y TRATAMIENTO
Aparece de manera insidiosa. A veces hay que recurrir a sangrías. Con flebotomías repetidas, que reducen el
recuento de eritrocitos hasta casi la normalidad, la supervivencia aumenta hasta unos 10 años. También se
puede realizar mielosupresión mediante administración de Clorambucil y radioterapia.
Sin embargo, la supervivencia prolongada ha demostrado la tendencia de la policitemia vera a evolucionar a
mielofibrosis post policitemia vera (secundaria), que es diferente a la mielofibrosis idiopática que surge
desde el inicio.
La muerte suele ser por una complicación vascular (trombosis de vena hepática, infartos en cerebro,
corazón, etc.). La trombosis de la vena hepática, que causa el síndrome de Budd-Chiari, es una complicación
poco común pero grave. Las hemorragias leves son frecuentes y pueden ser potencialmente mortales.
Es una mielofibrosis idiopática, no tiene una causa fácilmente justificable, pero sabemos que es secundaria a
los factores de crecimiento endotelial fibroblástico que segregan los megacariocitos y las plaquetas.
A medida que la hematopoyesis se desplaza
desde la médula ósea fibrótica al bazo, el hígado
y los ganglios linfáticos, se presenta una
acentuada esplenomegalia y una moderada
hepatomegalia. Sin embargo, estos signos ya no
son tan característicos ya que con el diagnóstico
precoz llegamos antes de que se produzcan. Esto
dificulta el diagnóstico ya que esta enfermedad
tiene características, como debutar con una
trombocitosis, propias también de otras
neoplasias mieloproliferativas.
La hematopoyesis extramedular en estas
localizaciones está alterada y es ineficiente.
Debido a esto y a la fibrosis medular se
producen citopenias y alteraciones
morfológicas de los hematíes (forma “de
lágrimas” por tener que atravesar el tejido
fibrótico.
Lo que vemos, por tanto, es poco parénquima
hematopoyético y mucha fibrosis. Al inicio de la
enfermedad la médula puede ser hipercelular, con
una representación igual de las tres líneas
celulares. Posteriormente, puede parecer
hipercelular porque no vemos grasa, pero el
aumento de celularidad es por los fibroblastos. En
medio observamos megacariocitos con tamaños y
formas muy variadas, deformados, con “núcleos
quemados” (núcleo muy basófilo, muy
hipercromático).
A veces también se pueden ver fragmentos de hematopoyesis intrasinusoidal y eso es anormal ya que a los
sinusoides, en condiciones fisiológicas, solo pueden pasar células maduras y en este caso pasan
megacariocitos y precursores de otras series. La fibrosis dificulta la visión de los sinusoides. La presencia de
bandas de colágeno y fenómenos de remodelación ósea indican que la enfermedad está muy avanzada.
La razón por la que se llamaba metaplasia mieloide es porque se ve reactivación de hematopoyesis en otros
órganos que solo la producían en el periodo embrionario como pueden ser hígado, bazo o pulmón (menos)
porque la médula ósea no puede producirla.
INMUNOHISTOQUÍMICA
- Positivos: CD45, CD43, lisozima, mieloperoxidasa, CD68.
- Negativos: CD20, CD79alfa, CD3, CD10 y Tdt.
• ¿Cómo se diagnostica un mieloma? A parte de haber masas de células plasmáticas habrá que distinguir
lo de procesos autoinmunes, donde también podemos ver una plasmocitosis en la médula ósea.
• ¿Entonces cuando vemos un aumento de células, cómo podremos saber si es de origen autoinmune o
mieloma? Haciendo una tinción de cadenas ligeras. Si es una proliferación neoplásica será clonal y todas
las células plasmáticas van a expresar la misma cadena ligera, o kappa o lambda; mientras, en un
proceso autoinmune veremos una proliferación policlonal, veremos kappa y lambda.
Es una enfermedad con curso variable, agresivo, de difícil curación que va a depender de la carga tumoral. El
linfoma del manto y el mieloma tienen un fármaco que está dando buen resultado.
[NOTA] En la grabación se entiende algo como Bevacizumab, pero no pone que se use para tratar estas dos
patologías, sin embargo hay un fármaco que si es recomendado en ambos procesos, el Bortezomib, por lo
que tal vez Fraga se equivocó. Aunque él dice que son anticuerpos y el Bevacizumab sí que lo es, pero el
Bortezomib no.
Dr. Fraga Anatomía Patológica Especial Patología hematolinfoide 8
Si hay sospecha lo que debemos hacer es un CD20. Es un cuadro que no es de fácil diagnóstico. Lo que
podemos ver es que los linfocitos T no son redondos, tienen unas prolongaciones citoplasmáticas, como un
contorno estrellado. Un marcador que también se utiliza es la anexina 1.
Las células que quedan en la medula ósea producen fibras de reticulina y por mucho que se aspire es
imposible que salgan, muchas veces se hace antes el diagnostico en la biopsia que en el frotis.
ATELECTASIA (COLAPSO)
Sencillo desde el punto de vista anatomopatológico, decimos que es un colapso masivo de parte de un
pulmón. Se produce pérdida de volumen pulmonar producida por expansión inadecuada de los espacios
aéreos. De esta manera, la sangre está oxigenada inadecuadamente y va a dar lugar a disnea porque una
parte del pulmón no ventila (hay un desequilibrio ventilación-
perfusión e hipoxia).
o Suele ocurrir por derrames pleurales como consecuencia de una insuficiencia cardíaca
congestiva. Otras causas como la presencia de masas tumorales o neumotórax (fuga de aire
por la cavidad pleural) también causa atelectasia por compresión.
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ASPECTO MACROSCÓPICO
Desde el punto de vista macroscópico vemos una zona deprimida, una zona comprimida en el pulmón.
HISTOPATOLOGÍA
Las paredesalveolares están completamente pegadas, con ausencia de aire. Alrededor de esas zonas
atelectásicas se ve una dilatación compensadora debido a ese colapso. En algunos incluso hay rotura de la
pared (enfisema).
Tiene un comienzo brusco y agudo. Los pacientes presentan un sufrimiento espiratorio acompañado de una
serie de parámetros de laboratorio y radiológicos:
Imagen morfológica de la biopsia: daño alveolar difuso la membrana hialina es su mejor marcador
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ETIOLOGÍA
La mayor parte de los casos se debe a la complicación de una sepsis que terminan desarrollando un SDRA,
desencadenando una insuficiencia respiratoria progresiva. También las infecciones pulmonares difusas
(tanto víricas como bacterianas: mycoplasmapneumocystis, mycobacterium tuberculosis) pueden producir
este síndrome.
Los traumatismos graves (P.E.: los craneoencefálicos) pueden provocar una aspiración gástrica (vómito) que
da lugar también al síndrome.
a) Fase inicial exudativa: con eventos inflamatorios agudos. Se produce una congestión capilar, edema
y hemorragia.Se ven neutrófilos en los capilares que salen al intersticio.
Son típicas las membranas hialinas que tienen un color eosinófilo que corresponden a una mezcla de
fibrina y proteínas plasmáticas se ve como un anillo rosado pegado a la pared alveolar.
b) Fase proliferativa: hay una marcada proliferación de neumocitos tipo II que intentan regenerar el
revestimiento alveolar (responden a las lesiones), y también proliferan fibroblastos.
c) Fase residual: es una fase fibrótica en la que los fibroblastos segregan colágeno quedando una
cicatriz. La resolución es poco habitual, aunque si no hay mucho daño el paciente puede recuperar la
función respiratoria normal.
El hallazgo más característico es la presencia de membranas hialinas, recubriendo los conductos alveolares
distendidos, que dificultan el intercambio gaseoso. Estas membranas están formadas por líquido de edema
rico en fibrina mezclado con restos de células epiteliales necróticas.
Imagen (daño alveolar difuso): vemos las membranas hialinas que son PAS+ pegadas a las paredes
alveolares.
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Enfisema
Es una dilatación o ensanchamiento permanente e
irreversible de los espacios aéreos distales al bronquiolo
terminal (acinos) acompañado de destrucción de sus
paredes sin fibrosis evidente. Hay cuatro tiposque se
dividen según su distribución anatómica dentro del
lobulillo.
Luego tenemos otros dos tipos, pero éstos no producen una obstrucción de las vías aéreas, por ejemplo:
- Acinar distal (paraseptal): está asociado a neumotórax espontáneo.En este caso, está afectada la
parte distal del acino. Es más grave en la parte superior de los pulmones. Presenta múltiples
espacios aéreos dilatados contiguos, que, a veces, forman estructuras similares a quistes que cuando
se dilatan progresivamente se denominan BULLAS.
[EXAMEN]¿El enfisema con bullas es típico a algún tipo específico o aparece en ambos?Las bullas
son típicas del acinar distal, pero podrían aparecer en
cualquier tipo. Robbins, pág. 466:
ASPECTO MACROSCÓPICO
- En el centroacinar, alterna áreas sanas con enfisematosas. Vemos huevos de medio centímetro que
no deberíamos ver.
- En el panacinar, la afectación es más homogénea. No hay esa alternancia entre zonas afectadas y
sanas, si no que la zona inferior del pulmón está afectada casi por completo. Es más grave.
HISTOLOPATOLOGÍA
INCIDENCIA
Tal vez haya más afectación de la que pensamos ya que el 50% de los casos se diagnostican en las necropsias
debido a la falta de síntomas.
Síntomas guías: el más importante es la disnea, también puede haber tos y estornudos.
PATOGENIA
Los dos principales mecanismos patogénicos son un exceso de proteasas celulares con concentraciones bajas
de antiproteasas (desequilibrio proteasas-antiproteasas) y un exceso de especias reactivas de oxígeno
(desequilibrio oxidantes-antioxidantes).
Se produce un exceso de actividad proteolítica a nivel del pulmón (enzima con actividad proteasa-elastasa).
El humo de los cigarrillos va lesionando el pulmón y genera una respuesta inflamatoria que hace que lleguen
neutrófilos y macrófagos, los cuales producen destrucción de las paredes alveolares.
Tanto el tabaco como el déficit congénito de alfa1 antitripsina llevan al aumento de actividad de proteasas,
estimulación y reclutamiento de células inflamatorias, causando daño.
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Es una enfermedad idiopática en la que hay fibrosis. Esta fibrosis es el obstáculo que se opone a la expansión
del pulmón. Provoca, en casos evolucionados, una hipoxemia grave con cianosis.
Para diagnosticar esta enfermedad, debemos que descartar una serie de causas conocidas como
conectivopatías, asbestosis, etc.
HISTOPATOLOGÍA
Cuando ha progresado mucho puede dejar el pulmón en panal (estadío final). El pulmón en panal se
caracteriza por presentar cavidades y áreas de fibrosis, es un pulmón rígido.
Imagen: foco fibroblástico por debajo del epitelio bronquiolar, menos celular y rosa claro.
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PATOGENIA
El macrófago es la célula central y segrega factores angiogénicos y fibrogénicos. También hay hipertrofia e
hiperplasia de neumocitos tipo II y presencia de células inflamatorias crónicas. Según Robbins, pág. 472:
“El concepto actual es que la FPI se produce por «ciclos repetidos» de activación/lesión epitelial
ocasionada por algún agente no identificado. Entre las características histopatológicas se
encuentran inflamación e inducción de una respuesta de linfocitos T de tipo Th2 con eosinófilos,
mastocitos, IL-4 e IL-13 en las lesiones.
Sarcoidosis
Aunque la sarcoidosis se considera aquí como ejemplo
de una neumopatía restrictiva, es importante recordar
que se trata de una enfermedad multisistémica de
etiología desconocida que se caracteriza por
granulomas no caseificantes en muchos tejidos y
órganos. Otras enfermedades, como las infecciones
micobacterianas y fúngicas, y la beriliosis, a veces
producen también granulomas no caseificantes; por
tanto, el diagnóstico histológico de sarcoidosis es de
exclusión.
Entre las manifestaciones clínicas destacan el aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, la afectación
ocular(síndrome seco [ojos secos], iritis o iridociclitis), lesiones cutáneas (eritema nudoso, nódulos
subcutáneos indoloros) y la afectación visceral (hígado, bazo, médula). Se produce afectación pulmonar en el
90% de los casos, con formación de granulomas y fibrosis intersticial.
Imágenes superior: HTP. Ya sea primaria o secundaria sus manifestaciones morfológicas son idénticas.
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En arterias más pequeñas y de tamaño mediano, vemos proliferación mioenquimal: proliferación de las
capas media e íntima de células miofibroblásticas y miocitos que forman capas de cebolla alrededor de la luz
de la arteria. Poco a poco van obliterando el vaso. Hay proliferación de la pared.
En vasos de pequeño calibre, en casos muy avanzados que llevan mucho tiempo de evolución aparecen las
LESIONES VASCULARES PLEXIFORMES, vemos en un nódulo varios canales clipados, resultado de daños
vasculares y reestablecimiento y proliferación de los vasos.
INFECCIONES PULMONARES
Bronconeumonía
Es una infección que se incluye dentro de la inflamación aguda.
La bronconeumonía tiene patrón parcheado del pulmón porque
el exudado purulento está en el bronquio y en el bronquiolo, y
los alveolos están rodeando esa vía (tenemos una inflamación
broncocéntrica o bronquiolocéntrica).
Neumonía lobar
Se trata de una infección difusa y afecta de manera general a todo el lóbulo.
Imagen: el momento inicial es exudativo, con neutrófilos y tapones de pus. Luego van retirándose y llegando
los macrófagos y al final se produce la reparación si la lesión no es muy intensa, sino cicatriza.
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Tanto la tuberculosis progresiva primaria como la secundaria pueden provocar una diseminación sistémica,
que ocasiona una forma de la enfermedad que suponga una amenaza para la vida, como la tuberculosis
miliar o la meningitis tuberculosa. SerVIH positivo es un factor de riesgo bien conocido para el desarrollo o
recrudecimiento de una tuberculosis activa.
Imágenes siguientes: Se ven granulomascaseificantes no muy bien formados por ser inmunodeprimidos;
también se ven histiocitos dispersos cargados de muchos bacilos.
En inmunodeprimidos aunque no veamos granulomas por falta de linfocitos debemos hacer tinción Ziehl-
Neelsen para comprobar si hay bacilos dispersos.
IMÁGENES: Se ven unas estructuras tubulares alargadas que corresponden con elhongo aspergillus. El
Aspergillus se bifurca formando un ángulo de 45º, también se ven en otras zonas parte del pulmón (páncreas,
tiroides, etc.). Es una ASPERGILOSIS.
Lo que parecía una masa tumoral era una aspergilosis masiva que se suele dar en inmunodeprimidos. Es
típica de hospitales o edificios en obras, es un hongo oportunista.
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TUMORES PULMONARES
Los tumores pulmonares pueden ser:
Dentro de los primarios, la mayoría son los que llamamos CARCINOMAS BRONCOGÉNICOS (95%), que
derivan del epitelio bronquial. Cuando decimos que un tumor deriva de un tipo de célula, es una forma de
hablar. El origen del tumor probablemente sea la diferenciación tumoral de una célula precursora.
[IMPORTANTE] Los sarcomas en pulmón y riñón son excepcionales, hay carcinomas que se parecen a
sarcomas.
En cuanto a los tumores metastásicos, el foco del tumor está en un órgano diferente, a partir del cual las
células tumorales metastatizan en otro lugar. Desde el punto de vista histológico pueden formar nódulos
múltiples definidos, generalmente periféricos. A veces van diseminándose a lo largo de espacios
peribronquiales y perivasculares. Puede haber embolización vascular, linfangitis carcinomatosa. Las
metástasis más frecuentes en el pulmón son desde el colon pero también pueden provenir de otras zonas,
como de la zona mediastínica (esófago,…).
OJO: Las metástasis que provienen del colon no siempre forman nódulos múltiples. A veces hay
uno grande y uno pequeño al lado, o uno grande y único, con lo que los patólogos tienen que
decidir si es un adenocarcinoma primario pulmonar o un adenocarcinoma primario de colon.
1) CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS. Este Carcinoma se caracteriza por dar muchas metástasis y
tener una respuesta inicial a la quimioterapia, aunque dura poco tiempo y es raro que un paciente
se cure de éste carcinoma.
Tienen mutaciones de c-MYC (oncogén que interviene de una manera bastante importante en la
proliferación celular; de ésta manera parece lógico que un tumor tan agresivo que crece tan rápido
tenga grandes cantidades de proteína c-MYC mutada) y RB (gen supresor de tumores).
De esta manera se puede observar que a nivel genético también son entidades diferentes.
Alteraciones genéticas
Se determinan en Anatomía Patológica y son muy importantes para guiar el tratamiento. Hay una serie de
fármacos que se pueden utilizar si está presente una determinada alteración genética para el tratamiento,
sobre todo de casos metastásicos.
OTRAS ALTERACIONES
[NOTA]: Pregunta del profesor: ¿Qué otras alteraciones genéticas conocemos en cánceres de pulmón que
son importantes desde el punto de vista de la medicina? Respuesta sacada del Robbins (pág. 506):
“Otras mutaciones que se identifican en el 4-6% de los adenocarcinomas son los genes de fusión
de tirosina quinasa EML4-ALK y la amplificación del gen de la tirosina cinasa c-MET. Estas
alteraciones, aunque infrecuentes, son importantes dadas sus implicaciones terapéuticas, porque
pueden ser antagonizadas mediante inhibidores de la tirosina. De hecho, la identificación de las
alteraciones genéticas que determinan que EGFR, ALK y MET están sobreactivadas ha abierto una
nueva era de tratamiento”personalizado” del cáncer, en la que la genética del tumor orienta la
selección de los fármacos”.
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Técnicas diagnósticas
En general, todos éstos carcinomas oncogénicos son agresivos, invaden localmente y pueden extenderse a
la cavidad pleural. Suele haber afectación de ganglios linfáticos regionales, y a veces también se pueden
producir metástasis a distancia (hígado, suprarrenales, cerebro y hueso) tanto por vía linfática como
hematógena.
A parte de la biopsia, tenemos otras técnicas diagnósticas para acercarnos al diagnóstico de éste tumor
cuando hay una sospecha clínica importante:
- Biopsia endoscópica (si el tumor está muy periférico)
- Citologías del esputo del paciente: se inyecta una cánula y suero fisiológico y, si el tumor está en
relación con el bronquio, se desprenden células tumorales que son recogidas con la cánula y luego
se extienden. Las células tumorales son menos adhesivas que las normales y nos aprovechamos de
esa propiedad para conseguir células escamadas, que son las que evaluamos al microscopio y nos
permiten hacer el diagnóstico del tumor.
De todas éstas opciones que son adicionales a la biopsia habitual, lógicamente lo que podemos utilizar para
el diagnóstico son las características citológicas clásicas como la relación núcleo-citoplasma (criterios
citológicos de malignidad).
CARCINOMA EPIDERMOIDE
Es el primer tipo de tumor que vamos a ver del tipo No-microcítico. Es un tumor más típico de hombres,
asociado al tabaquismo y suele ser un tumor central, más cercano al hilio, que con el tiempo puede
diseminarse a los ganglios linfáticos tanto torácicos como fuera
del tórax.
Imagen: Tumor grande, que ha crecido tanto que se ha acercado
a la pleura y está tirando de ella. Se ve cómo la pleura se está
como invaginando, es un tumor que está infiltrando y que
implica un signo de mal pronóstico. El carcinoma epidermoide
pulmonar suele debutar con una masa central (hiliar) y crece por
contigüidad hacia el parénquima periférico. (Los Anátomo-
Patólogos valoran en un tumor tanto el tipo histológico como si
infiltra o no a la hora de la valoración del pronóstico, para
evaluar la agresividad de esa categoría tumoral, con el objetivo
de saber si es suficiente con la cirugía o si se necesitaría radioterapia a mayores).
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HISTOPATOLOGÍA
Reproduce un epitelio escamoso. Se parece a la epidermis.
1. Cuando se dice “carcinoma escamoso bien
diferenciado” significa que se parece a la epidermis
y, desde el punto de vista funcional, cuando
decimos lo anterior, significa que producirá
queratina. Se produce en forma de unas estructuras
denominadas perlas o globos córneos, que son
como redondeles rodeados de queratina que se
forman en el interior de los nidos tumorales
conforme van madurando las células. De esta
manera cuando observemos muchos globos córneos
implicará que el tumor estará bien diferenciado
(flechas imagen: queratinización y perlas córneas).
2. A veces la queratinización es más incompleta, más primitiva, y se producen células disqueratóticas
(en lugar de un conjunto de células neoplásicas y de tejidos epiteliales que se vayan diferenciando
hacia queratina) donde una sola célula se queratiniza abruptamente (es como una mini-perla
córnea).
3. Por otra parte hay tumores mal diferenciados, donde se busca y no se encuentran células córneas.
Lo único que vemos como signo de queratinización es la formación de espinas intracelulares, el
elemento más primitivo de diferenciación. Estas espinas simulan a las presentes en el extracto
espinoso de la epidermis, a la que le dan nombre.
A veces cuando hay muy poca diferenciación hay que hacer Inmunohistoquímica para asegurarse de que son
de estirpe escamosa y diferenciarlo del adenocarcinoma.
ADENOCARCINOMA PULMONAR
Es el otro tipo de tumor importante. Es el más frecuente en mujeres y en pacientes no fumadores. Tiene
cierta tendencia a desarrollarse en zonas de cicatrización pulmonar previa, por ejemplo en cicatrices
derivadas de tuberculosis antiguas.
Son tumores más periféricos, localizados más cerca de la pleura. Hay una gran variedad de patrones
histológicos y siempre serán tumores invasivos, es decir, con carácter infiltrativo (su ausencia los clasifica en
adenocarcinomas “in situ”, que se explicarán más adelante).
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FIGURAS 5-104 y 5-105 Adenocarcinoma, radiografía y TC: En esta radiografía de tórax de un no fumador se
observa un adenocarcinoma periférico (triángulo). Los cánceres de pulmón son raros en los no fumadores
pero, si ocurren, suelen ser adenocarcinomas. La TC torácica en modo de ventana pulmonar pone de
manifiesto un adenocarcinoma en la periferia del pulmón derecho que fue extirpado fácilmente mediante
una resección en cuña.
HISTOPATOLOGÍA
1. Adenocarcinoma Acinar: Es el patrón clásico y forma muchas glándulas, muchos acinos. Aspecto
histológico: células blanquecinas y estroma desmoplásico (fibroso).
2. Papilar: Forma papilas (prolongación que en el interior contiene tejido conectivo y vascular y por
fuera epitelio), como si fuera una microvellosidad del intestino. El tejido conectivo, en este caso,
está revestido de epitelio con características malignas.
3. Micropapilar: papilas extremadamente pequeñas.
4. Adenocarcinomas sólidos: No se observa ninguna glándula y, por tanto, son más difíciles de
diagnosticar y se necesitará con más frecuencia IHQ y PAS-diastasa (producción de moco).
5. Lepídico: Crecen a lo largo de los tabiques alveolares, tapizando los espacios alveolares, pero
siempre con un carácter de infiltración. (El nombre de lepídico viene porque las células están como
posadas sobre el tabique alveolar y recuerdan mariposas posadas sobre una piedra). Las células
presentan núcleos muy prominentes que las hacen protuir hacia la luz.
6. Mucinoso: Tumores ricos en moco donde se observan lagunas de este material. Cuando más del
50% del tumor tiene diferenciación mucinosa es cuando hablamos de éste tipo de tumores. Las
células en éste tumor se mueven más fácilmente, lo que implica más capacidad de diseminación.
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LESIONES PRECURSORAS
- La metaplasia escamosa sería una lesión precursora del carcinoma epidermoide (en el caso del
pulmonar, el tabaco produciría primero una displasia y después aparecería el carcinoma
epidermoide).
- La hiperplasia adenomatosa atípica y el adenocarnoma “in situ” (puede haber libros antiguos que
no expliquen esto y que le llamen carcinoma bronquioloalveolar, los cuales se explican a
continuación. Estos tumores no presentan un carácter infiltrativo y ahora se llaman
adenocarcinomas “in situ”).
Según el Robbins (pág. 506):
“Con frecuencia, los carcinomas escamosos están precedidos, durante años, por metaplasia o
displasia escamosa en el epitelio bronquial, que después se transforma en carcinoma in situ, una
fase que puede durar varios años. En la actualidad, se pueden identificar células atípicas en los
frotis citológicos del esputo o en el líquido del lavado bronquial o el cepillado, aunque la lesión sea
asintomática e indetectable en las radiografías.
Finalmente, la pequeña neoplasia alcanza una fase sintomática, en la que una masa tumoral bien
definida comienza a obstruir la luz de un bronquio de gran tamaño, con frecuencia produciendo
atelectasia distal e infección. Simultáneamente, la lesión invade el tejido pulmonar circundante.
Histológicamente, estos tumores varían desde neoplasias escamosas bien diferenciadas que
muestran perlas de queratina y puentes intercelulares hasta neoplasias mal diferenciadas que solo
tienen características escamosas residuales mínimas.”
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ADENOCARCINOMA IN SITU
El adenocarcinoma “in situ” (AIS), antes llamado carcinoma bronquioloalveolar, es una lesión neoplásica no
invasiva, menor de 3 cm., NO hay áreas de fibrosis que indican que hay células malignas que están
infiltrando sino que son células malignas que crecen a lo largo de las estructuras alveolares existentes, pero
sin infiltrar, sin reacción desmoplásica.
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HISTOPATOLOGÍA
1. La histología es del subtipo adenocarcinoma, y también tiene mejor pronóstico y mejor respuesta
terapéutica con tratamiento anti-metabolitos, frente a la respuesta que obtendrían en el escamoso.
2. Si tratamos con fármacos anti-angiogénicos un tumor epidermoide podemos no producir beneficio
terapéutico sino que además podemos inducir una hemorragia grave.
3. Para llevar a cabo la diferenciación de las categorías del carcinoma no-microcítico se utilizará
microscopía electrónica, y en el caso de que ésta no fuera suficiente emplearemos
inmunohistoquímica.
CARCINOMA MICROCÍTICO
El carcinoma microcítico o de células pequeñas es un carcinoma central, siendo el tipo que con mayor
frecuencia se asocia a síndrome paraneoplásico (conjunto de sintomatología que produce el tumor, en éste
caso asociado a hipersecreción hormonal: se suelen ver cuadros de tipo hormonal de hipersecreción de
corticoides, como el síndrome de Cushing (producción de ACTH).
Es un tumor incurable en cirugía, hay que recurrir a la quimioterapia. Por definición no pueden tener
diferenciación escamosa ni glandular y corresponden a una parte del espectro de carcinomas
neuroendocrinos, de los cuales hay 2 tipos:
- Moderadamente diferenciados
- Pobremente diferenciados; en éste caso se trata de pobremente diferenciados ya que tienen pocos
gránulos neurosecretores.
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Hay que hacer diagnóstico diferencial con otro tipo de tumores: los LINFOMAS, donde también se observan
células azules, redonditas, muy teñidas, con poco citoplasma, células muy pegadas unas a otras, lo que
implica gran densidad nuclear, porque los citoplasmas son pequeños, los núcleos están muy pegados.
Éste diagnóstico diferencial se llevaría a cabo en biopsias endoscópicas pequeñas donde la arquitectura a
veces no se ve bien, incluso éstas células en la biopsia sufren un fenómeno de aplastamiento (crushing). Las
células de éstos tumores son ligeramente mayores que un linfocito pero para confirmar el diagnóstico
emplearíamos IHQ como, por ejemplo, antígeno
común leucocitario y citoquinas.
Es un tumor que crece muy rápido. Los vasos no son
capaces de crecer a la misma velocidad, quedando
áreas del tumor desprovistas de nutrición. Esto
provoca que en estas zonas se produzca necrosis de
coagulación.
Si nos fijamos en la imagen observamos que de arriba
hacia abajo los núcleos van desapareciendo, una
característica típica de la necrosis de coagulación.
Otro parámetro útil en el diagnóstico es el
aplastamiento, la rotura de las células, que produce
alrededor de los vasos una substancia que se tiñe
mucho con la hematoxilina, muy basófila, y a cuyo
fenómeno denominamos “efecto Azzopardi”.
CARCINOIDE BRONQUIAL
También denominado carcinoma neuroendocrino bien diferenciado, este tumor está en el otro extremo de
los tumores neuroendocrinos, siendo el de mejor pronóstico.
Suelen ser tumores bien delimitados, grandes, que están en relación con el
bronquio y su mucosa, a la que no suelen ulcerar.
Imagen: tumor como en reloj de arena. Se ve el cartílago del bronquio, y como el
tumor sobresale hacia la luz y también hacia dentro. Tumor bastante bien
delimitado, claramente infiltrante desde el punto de vista macroscópico.
HISTOPATOLOGÍA
Desde el punto de vista histológico, NO tiene muchas atipias, son células iguales, del mismo aspecto.
Prácticamente NO se observan figuras de mitosis, y TAMPOCO hay necrosis porque crecen lento.
Típicamente son nidos sólidos de células con citoplasma claramente amplio, a veces un poco granular,
reflejo de la gran cantidad de gránulos neurosecretores (se pueden ver en ME: con borde denso, halo claro
alrededor y después una membranita por fuera) forma poligonal y núcleo redondeado.
En la Microscopía Óptica se emplea con bastante frecuencia la inmunohistoquímica, siendo marcadores
neuroendocrinos:
- Enolasa Neuronal específica.
- Cromogranina (viene de gránulos cromafines, es un marcador de la matriz de los gránulos).
- Sinaptofisina (viene de vesícula de tipo sináptico que recuerdan sinapsis neuronales).
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Mesotelioma maligno
El mesotelioma maligno se asocia clásicamente con la exposición al
asbesto. Se caracteriza por infiltración difusa de toda la pleura, a la que
vuelve rígida, y del espacio pleural.
Es un tumor que crece en esa membrana y que se asocia a un derrame, a
una presencia de líquido en ese espacio pleural. Dependiendo de donde
se localice, aunque suele ser en la zona del mediastino, provocará la
infiltración de estructuras torácicas
Suele haber metástasis frecuentes en el momento del diagnóstico, sobre
todo a grandes ganglios de la región hiliar pero también de hígado, etc.
HISTOPATOLOGÍA
Desde el punto de vista microscópico hay dos variantes:
Variante epitelioide: Se parece a un tumor epitelial. Es la más difícil de distinguir de otros tumores.
imaginemos que tenemos una masa que infiltra tumor y pleura, tendríamos la opción de que fuera
pulmonar e infiltrara la pleura, o de que fuera pleurítico e infiltrara el pulmón; por suerte se
diagnostican fácilmente y la mayoría están en el hilio, en el parénquima pulmonar, y el esputo suele
ser bastante característico, pero hay casos en los que tenemos que recurrir a la IHQ. La IHQ para
mesotelioma se caracteriza por:
o Positividad para calretinina (+).
o Negatividad para Antígeno Carcioembrionario (CEA-).
o Otro marcador que se podría utilizar es TTF1 que es típico del carcinoma pulmonar.
Microscopía electrónica: En ME el Mesotelioma tiene unas prolongaciones muy largas mientras que
en el adenocarcinoma las prolongaciones son más gruesas y toscas.
Variante Sarcomatoide: Presenta células de tipo fusiforme.
Mixtos: Con áreas que recuerdan epitelio y otras a sarcoma.
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PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO
Tiene mal pronóstico: la mitad muere antes de cumplir un año tras el diagnóstico. Se necesita un
tratamiento muy agresivo:
- Extirpar un pulmón o una pleura; puede haber complicaciones.
- Hay que complementar con quimioterapia y radioterapia.
Nódulos
Los nódulos son una protrusión en la cuerda vocal, típicos de
personas que ejercitan la voz. Se considera una patología no
neoplásica, pues consiste en un nódulo con área edematosa
con hialinización. La solución es una extirpación.
Papilomas
El papiloma más frecuente es el papiloma de células escamosas, que puede o no estar asociado al HPV
(virus del papiloma humano). Los papilomas laríngeos tienen el mismo aspecto histológico que cualquier
otro papiloma (proyecciones papilares revestidas por un epitelio escamoso benigno).
Carcinomas epidermoides
El carcinoma epidermoide también puede asociarse al virus del papiloma humano, en cuyo caso tiene mejor
pronóstico que si no estuviese asociado a dicho virus. Así como el nódulo o el papiloma eran patologías
excrecentes, que crecen hacia fuera, el carcinoma epidermoide es una patología infiltrativa.
En la imagen de la derecha vemos un ejemplo de este tumor. En la comisura anterior de la cuerda bucal, en
las regiones supraglóticas, hay un tumor grande y ulcerado, de límites
irregulares.
Desde el punto de vista histológico, este carcinoma es igual a cualquier
carcinoma escamoso. Las células recuerdan al epitelio escamoso y pueden
formar perlas córneas.
Globalmente estos carcinomas se curan, pero aproximadamente una tercera
parte de los enfermos mueren de una infección o caquexia producida las
complicaciones de la propia intervención quirúrgica.
Es importante para el pronóstico el grado de infiltración de las estructuras
adyacentes y la localización del tumor. Los que tienen mejor pronóstico son los
carcinomas de glotis porque, al ocasionar síntomas antes, se detectan en fases
precoces.
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Timomas
Un timoma es un tumor epitelial benigno. Los timomas se ven siempre en el mediastino anterior y/o
superior y la edad de aparición gira en torno a los 50 años.
Morfológicamente, un timoma parece una masa multilobular de bordes romos, con muchos nódulos de
aspecto cuadrangular separados por tractos fibrosos.
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HISTOPATOLOGÍA
Histológicamente es una proliferación sólida de células tímicas
epiteliales. Las masas epiteliales se rodean de estroma conectivo y
están salpicadas por linfocitos reactivos (no neoplásicos). La
composición celular del timoma puede ser variado. En ocasiones
puede haber tantos linfocitos que es difícil discernir si se trata de
un linfoma o un timoma, por lo que habría que recurrir a visualizar
las citoqueratinas en una IHQ (positivas en las células de estirpe
epitelial). En microscopía electrónica se podrían apreciar
desmosomas que mantienen rígida la estructura epitelial.
Un timoma es siempre benigno. Puede curarse con la resección quirúrgica o puede requerir tratamientos
adicionales si se comporta de forma más agresiva. La clasificación de la OMS divide timomas y carcinomas
tímicos según la atipia citológica. Si las células son atípicas, entonces se trata de un carcinoma. El timoma
puede tener un comportamiento más o menos agresivo, pero nunca tiene atipia celular.
Hay varios patrones citológicos y se asocian con el pronóstico y el potencial de malignidad:
Timomas tipo A: células fusiformes (alargas, como la letra A).
Timomas tipo B: células redondas o poligonales (redondas como la B)
Timomas tipo AB: patrón mixto.
Los timomas son tumores de arquitecturas organotípicas, es decir, independientemente del tipo celular la
estructura del tumor reproduce la del timo.
Como ya se ha mencionado antes sobre las masas mediastínicas, generalmente son asintomáticas. En
ocasiones producen síntomas derivados de la compresión de alguna estructura o se producen cuadros de
tipo paraneoplásico , derivados de la secreción de anticuerpos por el componente linfoide. Un ejemplo de
esto último es la miastenia grave (enfermedad de la unión neuromuscular que afecta a la liberación de
neurotransmisores. Conforme se producen contracciones repetidas del músculo, éste se va fatigando y no es
capaz de seguir contrayéndose. El debilitamiento se extiende hasta que finalmente se afectan los músculos
respiratorios y se produce la muerte). Puede haber también aplasias medulares, sobre todo de serie roja, etc.
Carcinoma tímico
Los carcinomas tímicos contienen células claramente atípicas
(núcleos aberrantes, figuras mitóticas, etc.). Además, no son
carcinomas específicos del timo, sino carcinomas convencionales
que se pueden ver en cualquier sitio (carcinomas escamosos,
neuroendocrinos, etc.) y morfologías comunes a muchos
carcinomas de otras localizaciones (en la imagen de la derecha se
ve un carcinoma tímico con células epiteliales poligonales
neoplásicas de núcleos redondos).
Existen dos tipos, equivalentes a la de los timomas.
En función de la cantidad de linfocitos que acompañan al tumor se dividen en subtipos. Cuantos menos
linfocitos hay, más agresivo es el tumor.
Clasificación de Rosai de los timomas: infiltración capsular?/ atipia citológica?--> esta clasificación es antigua.
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Actualmente:
● Si hay invasión del tumor en otro órgano queda clasificado como maligno.
● La mayoría de timomas están encapsulados, pero algunos presentan invasión.
La mayoría se curan con la resección porque están encapsulados.]
Estos carcinomas tienen una menor asociación con síndromes paraneoplásicos.
Linfomas
Lo más frecuente es que los linfomas del mediastino estén en el compartimento anterior, pero también se
pueden ver en el mediastino superior y con menor frecuencia en el medio, siendo la mayoría del mediastino
antero-superior]
Hay tres tipos fundamentales de linfomas que encontramos en el mediastino:
a) Linfoma de Hodgkin: El subtipo de Hodgkin más típico en esta región es la esclerosis nodular, que
delimita nódulos mediante bandas de colágeno. Dentro de los nódulos hay linfocitos y células
inflamatorias de diverso tipo que rodean a las células verdaderamente neoplásicas (de núcleo
grande y multinucleado). Es un tumor peculiar porque las células tumorales son una pequeña parte
de lo que constituye la masa en sí, lo que genera la masa clínica es la cantidad de inflamación que se
genera. Es típico de mujeres jóvenes.
b) Linfoma B Mediastino Esclerosante: Éste es un tumor más típico en mujeres. Su presentación es
más agresiva que la del Linfoma de Hodgkin y su crecimiento rápido. Se asocia frecuentemente al
Síndrome de Vena Cava Superior. Se ven linfocitos muy grandes y una esclerosis fina que no delimita
nódulos claros como en el Hodgkin...
c) Linfoma T Linfoblástico: Es uno de los tumores de células redondas azules de los niños y se da en
niños y adolescentes. La proliferación celular deriva de linfocitos T inmaduros que hay en el timo.
(Nota: tumores acabados en -blástico suelen ser típicos de pacientes jóvenes). Los núcleos celulares
son inmaduros, con cromatina "en sal y pimienta" y nucleolos pequeños. Para distinguir un linfoma
linfoblástico B de uno T se usa IHQ. Las células son de tamaño mediano, con cromatina finamente
punteada.
(Los linfomas se estudiarán en profundidad en un tema aparte).
Tumores neurogénicos
Los tumores neurogénicos son aquellos que derivan de células madre. Existen diversos tipos en función de la
edad del paciente.
Tumores neurogénicos de niños
- NEUROBLASTOMA: Si es un niño lo más probable es que sea un neuroblastoma. La localización
fundamental de estos tumores son los ganglios simpáticos, sobre todo las glándulas suprarrenales,
pero en algunos casos aparecen en el mediastino. Son tumores muy agresivos, y tienen un aspecto
de masa grande, hemorrágica y necrótica, de
crecimiento muy rápido. Son otro de los tumores de
células redondas azules de la infancia. El rasgo
diferencial de los neuroblastomas son unas
neurofibrillas que forman una red en cuyo centro hay
nidos de células tumorales. A veces, estas
prolongaciones se entrecruzan formando una malla,
con una corona periférica de núcleos y en el centro la
trama fibrilar. Esta estructura se le conoce como
“rosetas de Homer-Wright” (la cual se ve en la imagen
de la derecha). Estos tumores pueden segregar
catecolaminas, que se detectan en la orina si el tumor
está en la glándula suprarrenal.
- GANGLIONEUROBLASTOMA: Este tumor contiene dos tipos de células. Un tipo son las células
ganglionares, que son células neurales maduras y diferenciadas, y el otro tipo son los neuroblastos.
La mezcla de componentes inmaduros (neuroblastos) con maduros (células ganglionares) hace que
el comportamiento sea mejor que el del neuroblastoma, que únicamente posee componente
inmaduro.
Macroscópicamente, vemos en la primera imagen un esófago normal con la mucosa blanquecina (epitelio
escamoso) que transiciona, en esa unión gastroesofágica del último 1/3 del esófago, hacia un epitelio rojizo,
propio del estómago, con un límite bien definido entre ambas zonas. En cambio, en la segunda imagen no
vemos esa línea donde teóricamente tendría que estar el cambio epitelial, sino que el epitelio gástrico sube
más de lo que debería, como si la mucosa blanquecina normal fuese retrocediendo y siendo sustituida por
metaplasia. El límite es irregular, frente a la línea bien definida que veíamos en la izquierda.
En la imagen inf. Izq. vemos que el epitelio escamoso está en parte conservado. Abajo vemos glándulas. Es un
Barret bien establecido
ecido en el cual vemos la mucosa sustituida por epitelio cilíndrico (vemos una sola capa),
con núcleos basales, y lo que llama la atención son las células caliciformes, que son el marcador más
importante del esófago de Barret.
No hay displasia, sólo metaplasia con células caliciformes. Los núcleos son pequeños en relación al resto del
citoplasma, están ordenados, situados en la zona basal… esto nos indica que no hay displasia (de haberla
veríamos pérdida de polaridad de los núcleos, figuras de mitosis,
mitosis etc.).
2.2. Adenocarcinoma.
Casi siempre se va a ver precedido de un esófago de Barret. Barret. El adenocarcinoma es precedido por una
historia de esofagitis por reflujo, que lesiona el epitelio y causa ese Barret.
Veremos más frecuentemente afectación del tercio inferior,, donde se asienta el esófago de Barret.
Obviamente, cuantas menos glándulas presente, menos diferenciado estará (y por lo tanto más agresivo
será).
ASPECTO MACROSCÓPICO
Cualquiera de los dos tumores anteriores puede presentarse como un tumor exofítico
ítico (1ª imagen), como un
tumor que estenosa la luz esofágica (dándole una apariencia “de servilletero”, 2ª imagen) o con una
apariencia muy ulcerosa (3ª imagen), que penetra profundamente y se disemina a órganos adyacentes.
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HISTOPATOLOGÍA
No nos vamos a detener en esto. Simplemente
debemos saber que son idénticos a otros
carcinomas epidermoides y adenocarcinomas
estándar.
Daremos un grado de diferenciación del
carcinoma en función de lo que se parezca al
tejido normal. Es decir, cuánto más reconocible
sea la estirpe escamosa, mejor diferenciado
estará; en el caso del adenocarcinoma, cuántas
más glándulas veamos, más diferenciado es.
1. GASTRITIS CRÓNICA.
Inflamación del revestimiento del estómago que se presenta gradualmente y que persiste durante un
tiempo considerablemente prolongado.
TIPOS
Debemos distinguir entre 3 variantes:
- Autoinmune (anemia perniciosa): Da origen a la llamada anemia perniciosa, en la que existen
autoanticuerpos contra células parietales y el factor intrínseco, necesarios para la absorción de la
vitamina B12. Al no absorber dicha vitamina, aparece una anemia megaloblástica de origen
autoinmune.
- Reactiva: por reflujo del contenido desde el duodeno hacia el estómago. La mucosa se debilita y se
produce inflamación crónica.
- Asociada a H. pylori (es la más frecuente). El H. pylori está presente en muchas patologías
digestivas. Para diagnosticarla tenemos que ser capaces de detectar el microorganismo.
o Con HE tenemos que estar muy entrenados para ser capaz de distinguirlo. En la 1ª imagen
podemos ver unos filamentos muy cortos, pegados a la membrana apical de las células
epiteliales superficiales, de coloración entre basófila y grisácea, que se pegan como si fueran
estacas pequeñas a la membrana apical de las células. A menudo tenemos que usar
tinciones adicionales para verlo.
o En tinción Giemsa (2ª imagen), vemos los mismos “palitos” más claramente, que se disponen
perpendicularmente a la membrana apical. Los vemos de un color violeta.
o En la 3ª imagen vemos una tinción de plata. Cualquiera de ellas sirve, pero la más habitual es
la de Warthin-Starry. Vemos los “palitos” de color negro en las áreas superficiales de las
glándulas.
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¿En qué signos indirectos nos basamos para buscar el H. pylori? Podemos basarnos en el hecho que sea una
gastritis crónica ACTIVA, es decir, en la que vemos además de linfocitos y células plasmáticas; áreas de
inflamación aguda con neutrófilos infiltrando el epitelio. Cuando vemos estos signos de actividad, hay que
buscar el H. pylori porque es muy probable que esté.
COMPLICACIONES
Independientemente de la causa, pueden aparecer una serie de complicaciones. Cuanto más dure, peor.
Puede aparecer:
- Metaplasia intestinal: con células caliciformes y ribete en cepillo (células gástricas que recuerdan al
intestino delgado o grueso). La presencia de estos dos factores conforma lo que se denomina una
metaplasia intestinal completa. Incluso podemos ver células de Paneth. Es un marcador adverso
que predispone a la aparición de displasia y de adenocarcinoma. Muchas veces, la neoplasia está
acompañada de áreas de gastritis crónica con metaplasia intestinal y, cuando se biopsia, se toman
estas zonas, que pueden llevar a un diagnóstico erróneo, y hay que repetir la prueba. Esto es una
prueba de que la metaplasia intestinal puede preceder al adenocarcinoma.
- Úlcera péptica: por abrasión continua de la mucosa debido a esa inflamación mantenida.
ASPECTO MACROSCÓPICO
En las imágenes vemos ejemplos de úlcera gástrica. Son excavaciones en la mucosa, en forma circular, con
bordes más o menos regulares sin ser elevados, hacia los cuales convergen los pliegues gástricos de
alrededor. Antes se decía que los signos de benignidad en una úlcera eran los límites +/- regulares del orificio
y la disposición “en rayos de sol”, sin borramiento importante de los pliegues gástricos. Hoy en día estos
criterios carecen de importante, hay que verlo a microscopía (un tumor ulcerante puede ser indistinguible de
una úlcera).
Las piezas son de cirugía, aunque sólo en casos extremos se realiza una gastrectomía parcial. Periféricamente
a la úlcera, encontramos una zona sin pliegues, de borramiento de los mismos (imagen derecha), pero se
trata de una úlcera benigna.
HISTOPATOLOGÍA
Esa zona blanquecina del fondo es una membrana de fibrina, que separa el
tejido de granulación y está en la parte más superficial de la úlcera. La
malla de fibrina es una capa generalmente acelular (aunque puede haber
algún leucocito atrapado) y eosinófila.
Por debajo estaría el tejido de granulación, con vasos, y tejido inflamatorio
que arriba tendrá un componente más agudo (en constante contacto con
la noxa) que, según descendemos, se hace más crónico. También habrá
ciertos indicios de cicatrización (áreas fibrosas que convergen).
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COMPLICACIONES
Las complicaciones más frecuentes de la úlcera (ulcus crónico), sobre todo de larga evolución, son:
• Hemorragia importante: porque pueden acabar afectando a un vaso de gran tamaño.
• Penetración en tejidos adyacentes. Puede atravesar la pared gástrica y formar un plastrón (masa
inflamatoria de diversos tejidos).
• Perforación hacia la cavidad abdominal, produciendo un cuadro de peritonitis grave.
• Estenosis por cicatrices de este órgano tubular.
El tratamiento de la úlcera y la gastritis dependerá de la causa: si es por AINES los retiramos, si es por H.
pylori lo tratamos con antibióticos y le damos protectores gástricos, etc. También pueden ser efectivos los
inhibidores de la bomba de protones (agentes antisecretores potentes que actúan sobre las células parietales
del estómago y disminuyen la producción de ácido mediante la inhibición de la enzima H+K+ATPasa, que
expulsa los hidrogeniones (H+) a la luz gástrica, los cuales al unirse al ion cloro forman el ácido clorhídrico) si
la causa es por hipersecreción de ácido o por reflujo.
3. ADENOCARCINOMA GÁSTRICO.
Tumor cuyo origen se encuentra en las células que constituyen el revestimiento interno de las glándulas de
secreción externa del estómago. Es más frecuente en varones mayores de 50 años. Los principales factores
predisponentes son:
- Gastritis crónica atrófica con metaplasia intestinal.
- Determinados pólipos neoplásicos adenomatosos tubulares. Son neoplasias que predisponen a la
aparición del adenocarcinoma. Los pólipos que son hiperplásicos (no neoplásicos) no tienen
transcendencia, no degeneran.
Hay varios patrones de crecimiento del adenocarcinoma gástrico. En general, los que crecen hacia la luz
tienen mejor pronóstico que aquellos que se enraízan en la pared:
- Polipoide (1ª imagen): crece hacia fuera (patrón exofítico), hacia arriba, en forma de coliflor, no
penetra en la pared gástrica, por lo que tiene el mejor pronóstico.
- Ulcerado (2ª imagen): tiene peor pronóstico. Vemos en la imagen que no hay borramiento de
pliegues. Suelen ser más irregulares, bordes sobreelevados, pliegues engrosados.
Infiltrante difuso (el peor de todos, 3ª imagen): no está localizado sino que se extiende de forma
difusa, infiltrando amplias áreas de la mucosa. Cuando afecta a grandes áreas se llama linitis
plástica. (“Linitis” viene de leño, que hace referencia a la consistencia firme y el término “plástica” a
su elasticidad. Algunos lo comparan con el caucho). Se asocia a una histología característica (tipo
infiltrante difuso).
La pared
gástrica se ve
engrosada,
blanquecina y
más dura, de
consistencia
firme. Es poco
definido,
infiltrante.
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TIPOS HISTOLÓGICOS
Son dos, y se asocian con vías patogénicas diferentes:
- Tipo histológico infiltrante difuso. Se caracteriza porque no forma glándulas, sino regueros de
células en anillo de sello (núcleo rechazado hacia la periferia y citoplasma muy relleno de moco).
Está asociado a mutaciones en E-cadherina, una molécula de adhesión celular, en el 50% de los
casos. Es lógico, porque se trata células poco cohesivas, que no forman glándulas y que tienden a
infiltrar de forma dispersa. Esto favorece su diseminación y da lugar a peor pronóstico. Presente en
linitis plástica.
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- Tipo histológico intestinal. Se asocia a inflamación, a gastritis crónica por H. pylori con actividad
(puede producir úlceras, adenocarcinoma y linfoma). El nombre hace referencia a su parecido con un
adenocarcinoma normal (p. ej. de intestino grueso), con sus glándulas revestidas por epitelio
cilíndrico con núcleos a diferentes alturas. Suele tener amplificación de HER-2/Neu (en 1/3 de los
casos, típico del cáncer de mama) y también sobreexpresión beta-catenina (en el 20-30% de los
casos).
¿Qué es la beta-catenina? La vimos cuando hablamos de los mecanismos moleculares del cáncer. Robbins:
La alteración de las vías de señalización es un mecanismo común en la oncogénesis de muchos tipos
de cáncer. La beta-catenina actúa como coactivador en la vía Wnt/beta-catenina (relacionada con
homeostasis, organogénesis y embriogénesis) y en la adhesión intercelular, mediando la interacción
entre E-cadherinas y actina. Los cánceres gástricos de tipo intestinal esporádicos se asocian a varias
alteraciones genéticas, entre ellas mutaciones adquiridas de la beta-catenina, una proteína que se
une tanto a la E-cadherina como a la proteína APC.
La unión de las cadherinas con el citoesqueleto se produce a través de dos tipos de cateninas. La beta-
catenina liga a las cadherinas con alfa-catenina, que, a su vez, se conecta con la actina, y esto
completa la conexión con el citoesqueleto. Las interacciones intercelulares mediadas por cadherinas y
cateninas tienen un papel esencial en la regulación de la motilidad celular, proliferación y
diferenciación, y explican la inhibición de la proliferación celular cuando las células normales en
cultivo contactan entre ellas («inhibición de contacto»). Una función reducida de la E-cadherina
implica pérdida de adhesión y alta capacidad invasiva de las células afectadas, contribuyendo a
ciertos tipos de carcinoma de mama y gástricos y aumentando las metástasis.
La beta-catenina libre actúa de forma independiente de las cadherinas en la vía de transmisión de
señales de Wnt, que participa en la homeostasis de las células madre y su regeneración. Las
mutaciones y las alteraciones en la expresión de la vía Wnt/catenina están implicadas en el desarrollo
del cáncer, sobre todo de tipo digestivo y hepático.
El gen APC (de la poliposis adenomatosa del colon por sus siglas en inglés) se comporta como un gen
supresor tumoral típico; su función principal es regular negativamente las señales que promueven el
crecimiento. El APC ejerce efectos antiproliferativos de una forma poco habitual, ya que codifica una
proteína citoplasmática cuya función dominante consiste en regular las concentraciones
intracelulares de beta-catenina, una proteína que tiene muchas funciones. Por un lado, la beta-
catenina se une a la porción citoplasmática de la E-cadherina y, por otro, puede trascolarse hacia el
núcleo y activar la proliferación celular.
En el caso de la poliposis adenomatosa del colon (APC), el objetivo se centra en esta última función de
esta proteína. La beta-catenina es un componente importante de la llamada vía de señalización WNT,
que regula la proliferación celular, la regeneración de tejidos y la diferenciación de células madre. La
alteración de esta vía ha sido descrita en cáncer de colon, de hígado, ovario y melanoma, entre otros.
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El WNT es un factor soluble que puede inducir la proliferación celular al unirse a su receptor y
transmitir señales que impidan la degradación de la beta-catenina, permitiendo así que se transloque
hacia el núcleo, donde actúa como activador de la transcripción junto a otra molécula, denominada
TcF. En las células quiescentes, que no están expuestas a WNT, la beta-catenina del citoplasma se
degrada mediante un complejo de destrucción, del que la proteína APC es un componente integrante.
Con la pérdida de APC (en las células malignas) se previene la degradación de la beta-catenina y la
respuesta de la señalización WNT se activa de manera inadecuada en ausencia de WNT. Todo ello da
lugar a la transcripción de genes promotores del crecimiento, como la ciclina D1 y MYC, así como de
reguladores de la transcripción, como TWIST y SLUG, que reprimen la expresión de E-cadherina y, por
tanto, reducen la inhibición por contacto.
Las mutaciones de los loci APC en la línea germinal se asocian con la poliposis adenomatosa familiar,
en la que todos los individuos nacidos con un alelo mutante presentan cientos o miles de pólipos
adenomatosos en el colon en la adolescencia o poco después. Esos pólipos muestran la pérdida del
otro alelo APC. Además, casi siempre, uno o más pólipos sufren transformación maligna dando lugar
a un cáncer de colon.
En resumen, el gen APC ejerce acciones antiproliferativas al regular la destrucción de la proteína
citoplasmática beta-catenina. Esta, al perderse APC, no se destruye y es translocada al núcleo, donde
actúa como factor de transcripción con promoción del crecimiento.
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DISEMINACIÓN
Puede diseminarse por varias vías:
- Invasión directa de órganos adyacentes.
- Diseminación linfática. Es lo más frecuente, la vía más clásica. Puede dar infiltración de ganglios
perigástricos y hasta en el ganglio de Virchow (supraclavicular izquierdo), constituyendo así un
signo clásico del adenocarcinoma gástrico.
- Diseminación hematógena,
hematógena en casos más avanzados.
- Diseminación transcelómica (peritonitis, ascitis).
ascitis). La siembra de la cavidad peritoneal por las
células tumorales. Se produce ascitis al haber infiltración.
infiltració
- Tumor de Krukenberg (ovarios).
(ovarios Es la afectación metastásica bilateral de los ovarios por un
adenocarcinoma gástrico u otro tipo de adenocarcinoma de origen digestivo. Por lo tanto, aunque
tenga este nombre propio NO es un tumor específico, sino una afectación
afectación metastásica.
4. LINFOMA MALT.
Es un tumor del tejidoido linfoide asociado a mucosas. Mientras que este tejido es fisiológico en ciertas
localizaciones como el ID, en el estómago constituye un tejido patológico adquirido por un estimulo
continuado inflamatorio sobre linfocitos,
linfocitos producido por el H.Pylori.
Puede presentar folículos linfoides con núcleos germinales activos, por lo que podría confundirse con una
hiperplasia (sobre todo en biopsia endoscópica), por ejemplo en una inflamación crónica. Es indolente y se
trata con antibióticos (si es causado por H. pylori),
), aunque en muchos casos regresa.
Vemos a las células neoplásicas infiltrando, sustituyendo, el epitelio glandular del estómago, suceso que será
lo que llamaremos lesión linfoepitelial.
linfoepitelial Los linfocitos B son los principales infiltradores, no obstante, será
posible encontrar células plasmáticas, que podrán o no infiltrar de la misma manera. Utilizaremos
frecuentemente CD20 y citoqueratinas como marcadores.
marcadores Es un tumormor de crecimiento lento.
lento
.
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En las imágenes 3 y 4, a
mayor aumento, vemos
como dichos linfocitos
infiltran claramente las
células epiteliales que en
condiciones normales forman
la glándula, suceso
característico de esta
patología.
Visión macroscópica de un tumor GIST de gran tamaño (Imágenes 1 y 2) en las que vemos dos características
propias de estos tumores. No se verá ulceración alguna y, dado su carácter por ocupar la submucosa,
submucosa toda la
masa estará revestida por la mucosa,
mucosa, hecho que se ve muy bien al corte (Imagen 2). Son tumores
homogéneos que protruyen hacia la luz gástrica/intestinal.
En las imágenes 3 y 4, vemos al
corte un fragmento de mucosa y
submucosa, teñidos en la imagen 3
con HE y en la imagen 4 con IHQ
para c-kit.. El principal hallazgo de
esta tinción es la demostración de
que la zona proliferativa,
prolif la
neoplasia, se limita a la submucosa
(Imagen 4), en donde casi todas las
células están teñidas. También
tenemos que mencionar que lo que
se tiñe es la membrana celular.
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Incidencia:
• Alrededor de los 60 años.
• Más común en hombres.
Son tumores que ocupan la submucosa, pero no ulceran; de hecho, al corte, vemos todo el tumor recubierto
de mucosa; también se pierden los pliegues y comprimen la capa muscular. Histológicamente, tendremos
varios tipos (gran rango de variabilidad morfológica. A veces simulan otro tipo de tumores que no tienen
nada que ver con este), pero los englobaremos en:
• Tipo “célula fusiforme” (mesenquimal). [Este tipo se solía confundir con un tumor de músculo liso,
por la morfología más alargada de las células].
• Tipo “célula epitelial” (epitelioide).
Se marca mucho con c-kit (CD117) (punto clave para el reconocimiento de este tumor): al estar mutado el
gen de kit, el receptor está siempre activo aunque no haya ligando, desencadenando una cascada que
provoca la proliferación. Se tratan, de forma especialmente efectiva, con antagonistas competitivos del ATP
que bloquean la capacidad del c-kit para transferir grupos fosfato del ATP a residuos de tirosina, como el
IMATINIB (CLIVEC nombre comercial). Este fármaco también es utilizado para el tratamiento de la leucemia
mieloide crónica.
Estas imágenes nos demuestran la eficacia del CLIVEC.
Resumen:
Esófago: Estómago:
• esofagitis y complicaciones • gastritis
• carcinoma epidermoide • úlcera péptica gástrica
• adenocarcinoma • adenocarcinoma gástrico
• linfoma MALT
• GIST
Los síndromes de malabsorción son propios del intestino delgado, mientras que las neoplasias son más
comunes en el intestino grueso. La enfermedad infamatoria intestinal puede darse por igual en ambos.
1. SÍNDROMES DE MALABSORCIÓN.
La imagen (HE) es perfecta para ilustrar los tres criterios de los que hemos hablado. Aquí no hay atrofia, sino
ausencia total de vellosidades. Observamos la presencia de criptas en el 1/3 inferior de la mucosa,
tremendamente profundas. Hay gran cantidad de linfocitos en el conjunto de todo el tejido, rodeando a las
criptas y viéndose como pequeños puntos azules pegados (señalado con estrellas).
Generalmente es reversible si seguimos una dieta sin gluten. A largo plazo podría tener complicaciones:
• Linfoma T intestinal. Por tanta proliferación y acúmulo de linfocitos en la zona, como comentamos
anteriormente. (Estará asociado también a otras enteropatías). Histológicamente, veremos a los
linfocitos muy grandes, lobulados, con frecuentes figuras de mitosis...
• Adenocarcinoma. Por proliferación de células de las criptas tratando de regenerar las pérdidas; es
muy raro.
Vemos una mucosa aplanada, y las criptas separadas por cúmulos de células que se corresponderían con los
linfocitos. En la primera imagen podemos ver una zona más clara en la submucosa, esto se debe a que los
linfocitos son más grandes y están más separados (células linfoides atípicas).
Los linfomas suelen ser muy pleomórficos con grandes variaciones sobre todo en el tamaño de las células.
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2
1
3
Las tres imágenes nes reflejan el claro estado
patológico de la mucosa intestinal y sus
prolongaciones; las vellosidades están
tremendamente engrosadas (Menor aumento:
Imágenes 1 y 2, Mayor aumento: Imagen 3) por la
presencia de grandes cantidades de macrófagos,
que se verán
n muy rosados en las tinciones PAS (3).
Estarán infiltrando por completo el interior de
todas las vellosidades por la presencia del
microorganismo, lo que dará lugar al aumento de
tamaño y a la malabsorción.
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CARACTERÍSTICAS COMUNES
- Idiopáticas.
- Base inflamatoria.
- Pico de edad a los 15-25 años.
- Predisposición genética (HLA con mayor predisposición).
- Manifestaciones extraintestinales: artritis, colangitis esclerosante primaria, lesiones oculares y
cutáneas.
DIAGNÓSTICO
Primero de todo se descartan causas conocidas de la inflamación. Es necesario correlacionar los datos
clínicos del paciente con endoscopias, Rx y biopsia. Esta última englobará mucosa y un poco de submucosa,
y se hace principalmente para:
- Confirmar la inflamación activa. Igual que en la gastritis crónica, es decir, áreas de inflamación
aguda con infiltración neutrofílica, que lesionan las glándulas y forman “abscesos de cripta” dentro
de la luz glandular (mal llamados). Si esos abscesos fuesen muy frecuentes indicarían una
enfermedad muy intensa a nivel histológico
- Discernir si está quiescente o permanece activa. En casos ya diagnosticados, para saber cómo va y
seguir la patología.
El grosor tan limitado de la biopsia no nos suele permite distinguir entre enfermedad de Crohn y colitis
ulcerosa, básicamente porque no tenemos todas las capas de la pared para ver cuales están afectadas. La
única oportunidad que tenemos para realizar este diagnóstico diferencial con biopsia es si hay granulomas
(poco definidos, sin necrosis ni núcleos en empalizada, nada que ver con TB), que SÓLO se ven en
enfermedad de Crohn (presentes en el 50% de los casos pero nunca en colitis ulcerosa).
Mucosa en empedrado,
imagen macroscópica muy
característica
“Los adenomas sésiles serrados se superponen histológicamente a los pólipos hiperplásicos, pero son
más frecuentes en el colon derecho (frente a los pólipos hiperplásicos, que son más comunes en el colon
izquierdo). Es necesario distinguir ambos, pues los primeros sí tienen potencial maligno.
A pesar de su potencial maligno, los adenomas serrados sésiles carecen de las características citológicas
típicas de la displasia que se ve en otros adenomas. Los criterios histológicos consisten en la arquitectura
aserrada en toda la longitud de las glándulas, incluida la base de la cripta, asociada al crecimiento
lateral y dilatación de la cripta. Por el contrario, la arquitectura aserrada está normalmente confinada a
la superficie de los pólipos hiperplásicos”.
- Tamaño: los tubulares suelen ser más pequeños y los vellosos más grandes (entre 1 a 5 cm o incluso
más). Esto explica que haya mayor asociación de progresión hacia malignidad con los vellosos que
con los tubulares. El tamaño de los vellosos supone un problema para extirparlos por vía
endoscópica.
- Pediculado/sésil: el tubular suele ser pediculado. La existencia de pedículo los hace más fáciles de
extirpar por vía endoscópica. Los vellosos suelen ser sésiles.
- Epitelio: en ambos hay epitelio columnar displásico, que suele ser leve. El epitelio del colon normal
es epitelio cilíndrico que tiene un abundante número de células caliciformes, más cuanto más nos
acercamos al recto. En los adenomas vemos displasia: los núcleos son más hipercromáticos, suelen
aparecer con una falsa seriación, pierden la polaridad, entonces vemos las células más juntas y unos
núcleos para arriba, otros para abajo, como apelotonados. Es una sola capa de células, pero los
núcleos aparecen desordenados, y todos a diferentes alturas. En estos adenomas vemos una
displasia de bajo grado.
En la displasia de alto grado encontraríamos células grandes con nucleolos muy evidentes, sobre
todo cuando vemos alteraciones arquitecturales, por ejemplo, en vez de ver un túbulo vemos un
área cribiforme (vemos luces glandulares dentro de una masa de células neoplásicas, mientras que
lo normal sería ver una luz rodeada de estroma que contiene vasos y tejido conjuntivo. Son
glándulas que se van fusionando y van adoptando esa forma de criba).
Polipectomía: la polipectomía cura el 99% de los adenomas tubulares, pero en el caso del velloso
frecuentemente no se puede extirpar con endoscopia. A veces se hacen mucosectomías en los vellosos
ya que tienen una base de implantación amplia.
Las siguientes imágenes representan un adenoma velloso. Es sésil (no hay pedículo), se asienta directamente
sobre la lámina propia. Imagen A Vemos proyecciones digitiformes (vellosidades), con un eje conectivo
vascular rodeado de epitelio. Imagen B ¿El de la derecha es el epitelio normal o el displásico? Es el normal
(células basales, muy transparentes, con mucho moco…). Se observa displasia de bajo grado.
Las imágenes siguientes se corresponden con un adenoma tubular. Imagen A Vemos el pedículo y la cabeza
neoplásica del pólipo. Vemos glándulas pequeñas que tienen cierta displasia. Imagen B Vemos una zona
normal y otra afectada. ¿Cuál es la diferencia entre el epitelio displásico y el normal? En el displásico
disminuye la producción de moco (en lugar de ver células claritas por la presencia de moco en su citoplasma,
las vemos más eosinófilas) y los núcleos, en lugar de estar polarizados (pegados a la basal), están a distintas
alturas.
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En las siguientes imágenes vemos el aspecto histológico de los adenomas de colon. A. Adenoma tubular con
una superficie lisa y glándulas redondeadas. La inflamación activa se presenta en ocasiones en los adenomas;
en este caso se ve la dilatación de la cripta y la rotura en la parte inferior del campo. B. Adenoma velloso con
proyecciones largas y delgadas que son reminiscencia de las vellosidades del intestino delgado. C. Células
epiteliales displásicas (parte superior) con aumento de la relación núcleo-citoplasma, núcleos
hipercromáticos y elongados y seudoestratificación nuclear. Compárese con el epitelio no displásico que se
muestra debajo. D. Adenoma serrado sésil recubierto por células caliciformes sin las características
citológicas típicas de la displasia. Esta lesión se distingue de un pólipo hiperplásico por la extensión del
proceso neoplásico hasta las criptas, lo que da lugar al crecimiento lateral.
2. CARCINOMA COLORRECTAL.
Es uno de los cánceres más frecuentes. Hay tres tipos:
- Esporádico, el más común.
- Hereditario asociado a poliposis adenomatosa familiar. Tiene herencia autosómica dominante. Los
pacientes van desarrollando miles de pólipos en el intestino grueso, y cuanto más tiempo pasa, más
posibilidades de que en alguno de estos pólipos surja un adenocarcinoma. Se debe a que estos
individuos heredan una mutación en la línea germinal del gen APC (Poliposis Colónica Adenomatosa,
APC por sus siglas en inglés, gen supresor de tumores) por lo que para padecer la enfermedad solo
necesitan que se mute el otro alelo.)
- Hereditario no polipósico. No está asociado a poliposis. También tiene herencia autosómica
dominante y en este caso las mutaciones en línea germinal están en genes reparadores de la
replicación del ADN (hMLH1 y hMSH2) (se irán acumulando y se transmitirán a la descendencia).
Estos genes se pueden identificar mediante IHQ.
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ASPECTO MACROSCÓPICO
Macroscópicamente se presentan de forma distinta los tumores de colon izquierdo y colon derecho. Las
heces son más líquidas (y es más grande el tubo) en la parte derecha, mientras que en la parte izquierda son
más sólidas. Debito a esto es más fácil que se formen masas exofíticas (polipoides) en la parte derecha. En
la parte izquierda suelen verse lesiones anulares en servilletero o lesiones ulceradas.
A veces, en la periferia del tumor encontramos restos de pólipos, lo que nos indica que este tumor, en un
primer momento surgió en forma de pólipo, luego se transformó en adenoma y finalmente se acabó
convirtiendo en un adenocarcinoma. Lo más frecuente es ver áreas de adenoma velloso en la periferia de un
adenocarcinoma.
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Imagen sup. dcha.: tumor cecal, en el ciego. Imagen sup. izq.: tumor claramente ulcerado, de bordes
sobreelevados y centro deprimido con úlcera profunda, situado en el colon izquierdo. Probablemente sea un
pólipo adenomatoso (adenoma tubular). Las flechas blandas señalan otras partes elevadas de la mucosa que
también corresponden a pólipos.
HISTOPATOLOGÍA
Microscópicamente son adenocarcinomas normales y corrientes, es decir, tumores que pueden formar más
glándulas o ya tener muchas áreas sólidas y no tener glándulas (los cuales son los más difíciles de
diagnosticar, ya que son los menos diferenciados). Además de la diferenciación morfológica, también
pueden tener una diferenciación funcional. Pueden estar bien, moderada o pobremente diferenciados.
El propósito del epitelio colorrectal es elaborar moco, con lo que los tumores también pueden elaborar
moco (mucosecretores). Cuando más del 50% del tumor tiene una secreción de moco importante (vemos
lagos de moco con células neoplásicas por el medio, ver imagen inferior) le llamamos adenocarcinoma con
diferenciación mucinosa. Esto afecta al pronóstico.
“Actualmente se cree que existen dos vías patogénicas distintas en el desarrollo del cáncer de colon, la vía
APC/β-catenina (o la secuencia adenoma-carcinoma), y la vía de los genes de reparación de errores del
ADN (o inestabilidad de los microsatélites)”
Los carcinomas invasivos con inestabilidad de los microsatélites (segunda vía) sufren una diferenciación
mucinosa prominente con infiltrados linfocíticos peritumorales. Esos tumores se localizan con frecuencia
en el colon derecho. Los tumores con inestabilidad de los microsatélites se pueden reconocer por la
ausencia de tinción inmunohistoquímica de las proteínas de reparación de los errores o por los análisis de
genética molecular de las secuencias de microsatélites. Las mutaciones heredadas en uno de los cinco
genes de reparación de errores del ADN (MHS2, MHS6, MLH1, PMS1 y PMS2) dan lugar al carcinoma de
colon hereditario sin poliposis (CCHNP). Es importante identificar los casos con CCHNP por las
implicaciones que tiene la entidad en el consejo genético, el elevado riesgo de un segundo proceso
maligno en el colon y otros órganos y, en algunos casos, por las diferencias en el pronóstico y en el
tratamiento”.
“Aunque las histologías poco diferenciadas y mucinosas se asocian a un mal pronóstico, los dos factores
pronósticos más importantes son la profundidad de la invasión y la presencia o ausencia de metástasis en
los ganglios linfáticos”. “Muchos tumores producen mucina, que se secreta en las luces de la glándula o en
el intersticio de la pared del intestino. Como estas secreciones disecan la pared intestinal, facilitan la
extensión del cáncer y empeoran el pronóstico.”
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En el pulmón a veces los adenocarcinomas colorrectales pueden plantear un problema. Al observar nódulos
en el pulmón muchas veces no se sabe si son tumores propios de este órgano o si son metástasis de un
adenocarcinoma colónico (es difícil diferenciar el adenocarcinoma primitivo pulmonar del adenocarcinoma
colorrectal metastásico).
Con independencia del estadio, hay que recordar que algunos pacientes con un pequeño número de
metástasis evolucionan favorablemente durante años después de la resección de los nódulos tumorales a
distancia. Una vez más, se resalta la heterogeneidad clínica y molecular de los carcinomas colorrectales.
INMUNOHISTOQUÍMICA
En el carcinoma colorrectal hay unos marcadores adecuados para identificarlo, citoqueratinas (CK7 y CK20).
El carcinoma colorrectal es positivo para CK20, mientras que el adenocarcinoma pulmonar es positivo para
CK7. (Posible regla nemotécnica: la CK7, el siete es un número más “ensanchado” y puede recordar al tórax.
Mientras que la CK20, el cero, al ser redondo puede recordar al abdomen).
Con lo cual, si por ejemplo tenemos un adenocarcinoma metastásico en hígado, y no sabemos si viene de
pulmón o de colon, empleamos estos marcadores. Hay otros también, como por ejemplo el TTF1, que es
típico de adenocarcinoma pulmonar (y también se ve en tiroides, pues es un factor de transcripción tiroideo)
y no lo hay en el adenocarcinoma colorrectal.
HISTOPATOLOGÍA
Microscópicamente es igual que
el pulmonar. Son nidos sólidos
de células muy homogéneas,
muy iguales.
No hay mitosis ni necrosis, es
decir, no hay signos de
agresividad histológica, sino que
son células con un núcleo
pequeño y con citoplasma
abundante que a veces, a gran
aumento, se ve ligeramente
granular (gránulos con péptidos
y aminas). Los gránulos son de
neurosecreción y se ven muy
bien con ME (electrodensos).
Otro dato microscópico
importante es que suelen
presentar retracción, es decir, los
nidos suelen estar retraídos, es
como si se hubieran separado del estroma adyacente. Los núcleos forman una empalizada en la zona pegada
al artefacto de retracción. Se llaman nidos alveolares porque recuerda a los alveolos del pulmón con los
macrófagos alveolares en su interior. También son descritos como “tumores con patrón organoide”, porque
recuerdan a órganos endocrinos.
Marcadores IHQ: sinaptofisina, cromogranina y enolasa (menos útil porque está presente en muchas otras
células, muy inespecífico.
- Enfermedad inflamatoria intestinal: hay dos tipos fundamentales, aunque hay una colitis
indeterminada, una mezcla, que no podemos encajar al 100% ni en la enfermedad de Crohn ni en la
colitis ulcerosa.
o Enfermedad de Crohn: distribución anatómica sobre todo en la zona iliar, y también en el
colon derecho. Afectación en parches en vez de continua. Inflamación de toda la pared
(transmural) y presencia en la mitad de los casos de granulomas.
o Colitis ulcerosa: afectación sobre todo del colon izquierdo y del recto. La afectación es difusa
(la lesión se sitúa en una zona y el resto de la mucosa es toda sana, no hay alternancia entre
zonas lesionadas y zonas sanas como en la anterior). Solo se afecta la mucosa, que se
desprende en un trastorno hemorrágico y quedan islotes de epitelio que forman unos
pseudopólipos.
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- Neoplasias:
o Adenomas de colon: fundamentales el tubular y el velloso, aunque también hay que tener
en cuenta el serrado. En función del tamaño varia la peligrosidad. Hay displasia leve. Hay
riesgo de que se transforme en adenocarcinoma.
o Carcinoma colorrectal: hay varios tipos, el esporádico y el hereditario (que a su vez se divide
en poliposo y no poliposo). La histología es la de un carcinoma clásico. Tiene especial
importancia el estadiaje (TNM) y las vías de diseminación típicas.
o Tumores neuroendocrinos intestinales: cabe señalar el carcinoide, que es bien
diferenciado, aunque puede haber tumores neuroendocrinos de difusión hepática peor
diferenciados y muchísimo más agresivos, que vienen a ser como el carcinoma de células
pequeñas del pulmón (estos últimos son muchísimo más raros). Si se localizan en el
apéndice no suele haber problema, no se diseminan. Son tumores de bajo grado de
malignidad (poco agresivos) y la posibilidad de metástasis está en función del tamaño. Para
identificarlos se usa la ME y también IHQ.
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Clasificación:
Nódulos Hepáticos No Neoplásicos:
Hiperplasia Nodular Focal
Hiperplasia Nodular Regenerativa
Nódulos Hepáticos Neoplásicos:
Metástasis
Neoplasias Primarias: benignas/malignas.
Adenoma Hepático
Hepatoblastoma
Hepatocarcinoma
Colangiocarcinoma
• Hiperplasia Nodular Regenerativa: Aunque el aspecto histológico es muy parecido al anterior, esta
hiperplasia es más seria. En este caso los nódulos son pequeños y de localización difusa, afectando
a todo el hígado (como retratan las dos imágenes inferiores). Normalmente es asintomática pero, en
el caso de presentar sintomatología, se va a manejar con diversos tratamientos pero no se van a
extirpar los nódulos por su
localización difusa.
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Adenoma hepático
El adenoma hepático (adenoma hepatocelular) es una lesión relativamente infrecuente y con una
presentación mayor en mujeres que en hombres, predominantemente jóvenes, y asociada a la ingesta de
anticonceptivos orales y anabolizantes. La relación que tiene con el consumo de estos medicamentos se
refleja claramente en algunos casos en los que tras suspenderse el tratamiento de anabolizantes o
anticonceptivos orales, el tumor regresa.
IMPORTANCIA
Aunque son tumores benignos, es importante su estudio para descartar que puedan tratarse de un
carcinoma hepatocelular. También suelen ser voluminosos y poseen riesgo de hemorragia; cuando son
subcapsulares el riesgo de producir un hemoperitoneo es mayor. En raras ocasiones pueden evolucionar a
un hepatocarcinoma.
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TIPOS
1. Inactivación de HNF1α: Estos adenomas suponen del 35 al 40% de los adenomas hepáticos, siendo
la alteración más común. El HNF1α es un factor nuclear de hepatocitos. El 90% son mutaciones
somáticas y el otro 10% son germinales, por lo que en la gran mayoría de los casos para que se
desarrolle el adenoma se tienen que alterar ambos genes (en las germinales solo tiene que mutar
uno ya que el otro se hereda mutado).
Estos tumores tienen un riesgo mínimo de malignización y no suelen tener atipia celular. Se
caracterizan por tener degeneración grasa dentro de los hepatocitos. El HNF1α lo que hace es
activar a otra proteína, la LFBP (proteína hepática ligadora de ácidos grasos o Liver Fatty Acid Binding
Protein). Esto permite detectar la inactivación de HNF1α en la zona del tumor mediante IHQ: el
adenoma será LFBP (-), el resto de parénquima hepático será LFBP (+) (en la imagen inferior
izquierda se ve esta tinción de inmunohistoquímica, donde las células de abajo a la izquierda se tiñen
para LFBP, y por tanto son del parénquima sano, mientras que las de la derecha son las del adenoma,
pues son LFBP-).
ASPECTO MACROSCÓPICO
Sea cual sea la variante citológica, los adenomas hepáticos son tumores que pueden alcanzar un tamaño
muy considerable. Suelen estar bien delimitados, como corresponde a una lesión benigna. La localización
subcapsular es bastante común. El tono es más claro, muchas veces verdoso debido a su contenido en bilis
(como se aprecia en la imagen inferior izquierda), pero en algunas ocasiones son muy hemorrágicos (como
en el caso de la imagen de la derecha), a lo que si sumamos la localización subcapsular supone un riesgo de
hemoperitoneo importante.
HISTOPATOLOGÍA
Hepatoblastoma
El hepatoblastoma es un tumor maligno que se produce con más frecuencia en niños que en adultos, siendo
el tumor hepático más frecuente en la infancia. La mayor parte de ellos surgen en los primeros años de vida
(el 90% antes de los 5 años) e incluso pueden estar presentes en el momento del nacimiento (un 4% de
ellos), lo cual no es nada frecuente. La incidencia es de 1-2 de cada 106 nacimientos.
Es un tumor embrionario con diferenciación divergente, es decir, las células son muy inmaduras y capaces
de producir células de estirpe epitelial (hepatocitos) y células de estirpe mesenquimal. Vamos a diferenciar
dos tipos, el epitelial puro y el mixto.
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Epitelial Puro: Este tumor solo tiene componente epitelial, que puede ser más inmaduro
(embrionario) o más maduro (fetal).
Mixto: Este tumor es el propiamente divergente, pues contiene componente epitelial y componente
mesenquimal (osteoide, cartílago o músculo estriado principalmente).
En estos tumores se dan la activación de la vía de WNT (misma vía que la β-catenina).
Carcinoma hepatocelular
El carcinoma hepatocelular o carcinoma de células hepáticas (no hepatoma, ese es un término utilizado
erróneamente por los cirujanos) es un tumor bastante frecuente. Hay que notar que su incidencia es mucho
mayor en el sudeste asiático que en occidente. Esto se debe al mayor número de infecciones por hepatitis B.
La vacunación en estas zonas está cambiando esta situación. En nuestro entorno la vacunación para el virus
es universal. Es más común en hombres que en mujeres (3-8/ 1) y en negros que en blancos.
- Mundo occidental: En los países occidentales la asociación con el virus de la hepatitis B no es tan
importante, pues también hay otros factores causales como el virus de la hepatitis C,
metabolopatías, etc. Sucede en pacientes de edad avanzada (>60 años), en los que el tumor se
desarrolla sobre hígados cirróticos (en el 85-90% de los casos). La cronificación de los pacientes con
hepatitis C da más tiempo a que se desarrolle un carcinoma hepatocelular, aumentando así su
incidencia.
- Mundo oriental (sudeste asiático): A diferencia del anterior, en estas zonas la asociación con el virus
de la hepatitis B es enorme. Es más frecuente que el tumor se halle en adultos asintomáticos que
portan el virus y lo transmiten por transmisión vertical (estado del portador). Se desarrolla en
sujetos jóvenes (20 a 40 años) y no se asocia necesariamente a cirrosis.
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PATOGENIA
Exposición a aflatoxina (Aspergillus flavus): Otro factor causal importante es la aflatoxina, segregada por
el Aspergillus Flavus presente en frutos secos almacenados. La aflatoxina es capaz de bloquear la acción
de la proteína p53 y favorece el desarrollo de algunos tumores incluyendo el hepatocarcinoma.
Infecciones crónicas por VHB y VHC: En cuanto a infecciones se sabe que hay una asociación entre los
virus de la hepatitis B y C pero el mecanismo por el que producen el hepatocarcinoma se desconoce. Lo
más probable es que los ciclos de muerte y regeneración celular en las hepatopatías crónicas causen una
acumulación de errores genéticos o una susceptibilidad aumentada a carcinógenos, además de ser en sí
el virus carcinógeno. La cirrosis puede tener un papel, pero no es la causa del hepatocarcinoma, sino
que se desarrolla en paralelo.
Vía IL-6/JAK/STAT: La vía de IL-6/JAK/STAT promueve la división celular e impide la diferenciación, por lo
que puede estar implicada en el desarrollo de carcinomas.
Progresión: La progresión del tumor va ligada a múltiples mutaciones en varios oncogenes y factores de
crecimiento (K-RAS, c-MYC, C-MET, TFGα).
LESIONES PRECURSORAS
En las últimas décadas el número de trasplantes hepáticos ha crecido, y con ello ha aumentado las muestras
de hepatocarcinomas en hígados extirpados a los pacientes que recibían el trasplante. Esto ha permitido
estudiar mejor el tumor y encontrar algunas lesiones precursoras.
o NÓDULOS DISPLÁSICOS: Los nódulos tienen un aspecto muy distinto al del parénquima cirrótico
adyacente. Suelen ser más grandes que los nódulos cirróticos y a veces presentan atipia celular:
CLÍNICA
La clínica no es característica, está enmascarada por el trastorno de base. Un paciente con una hepatopatía
puede presentar síntomas difusos y generales (fiebre, ictericia, dolor abdominal vago, síndrome general).
Los análisis sanguíneos tampoco aportan mucha información. Aunque la α-fetoproteína (en el 50-75%) y la
CEA se vean aumentadas en casos de hepatocarcinomas, también pueden aparecer elevadas por muchas
otras razones.
La clave es tener a los pacientes muy controlados con radiografías (detección de tumores < 2cm) si
sospechamos que corren riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma.
ASPECTO MACROSCÓPICO
Macroscópicamente se observa una masa única o multifocal. Es muy importante y característica la gran
propensión a infiltrar vasos de estos tumores, y por tanto su tendencia a metastatizar. Suelen ser de tono
pálido, a veces verdoso (imagen inferior derecha). Los grados de diferenciación son muy variados. Se
distinguen de los adenomas por el contexto cirrótico. A veces, en vez de ser multinodulares son difusos
(como se ve en la imagen inferior izquierda), y estos últimos tienen peor pronóstico.
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HISTOPATOLOGÍA
Histológicamente, se puede observar que las trabéculas se pierden y los hepatocitos tienden a
redondearse, sus núcleos se agrandan y se aprecian los nucleolos. Los tumores avanzados tienen
pleomorfismo (en las imágenes de abajo se aprecia un hepatocarcinoma en un estadío temprano a la
izquierda y uno pleomórfico a la derecha).
Hepatocarcinoma fibrolamelar
Una variante del hepatocarcinoma es el hepatocarcinoma fibrolamelar. Es
un tumor raro, que no comprende más allá del 5% de los hepatocarcinomas.
El 85% de ellos se dan en sujetos jóvenes, menores de 35 años, sin tener
asociación a cirrosis ni a infección por virus de la hepatitis B.
Se dice de él que tiene mejor pronóstico, pero eso puede ser o por el propio tumor o porque el tipo de
pacientes responde mejor al tratamiento debido a la edad y a la falta de cirrosis.
Morfológicamente, los tumores son masas grisáceas e irregulares, en un contexto no cirrótico. Es muy
característico de él una consistencia enormemente dura. Histológicamente presenta estroma: tabiques de
tejido conectivo fibroso.
La diseminación característica del hepatocarcinoma es primero por el propio hígado, lo que conduce a un
hígado multinodular, seguido por la diseminación por ganglios linfáticos locales-regionales.
También tienen una tendencia a metastatizar por vía hemática, llegando por ejemplo por vía venosa a los
pulmones en las fases tardías. El curso natural es: crecimiento progresivo fallo hepático metástasis.
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Colangiocarcinoma
El colangiocarcinoma es un tumor maligno derivado de la vía biliar y que puede tener localización intra o
extrehepática. Su incidencia es de 0,6/100000 habitantes.
Se asocia a:
Pocos casos muestran alguna de ellas por lo que no hay factor de riesgo asociado.
CLÍNICA
Es una masa que va a causar la obstrucción de la vía biliar, lo cual va a dar los síntomas con ictericia. El
tamaño va a ser muy variable dependiendo de la localización, de manera que cuanto más distal se encuentre
de la vía biliar, más capacidad de crecimiento va a tener sin dar síntomas, mientras que aquellos que estén
más próximos al colédoco van a dar síntomas más rápidamente, ya que el crecimiento aunque sea más
modesto va a obstruir la vía biliar.
PRONÓSTICO
Como todos los carcinomas tiene una diseminación local-regional (Extensión hemato-linfática) llevándose a
cabo primero metástasis ganglionares en el 50% de los pacientes, y posteriormente metástasis hemáticas
(50%) a las localizaciones más habituales (pulmones, huesos, suprarrenales -anatómicamente cerca-, sistema
nervioso central –cerebro-).
ASPECTO MACROSCÓPICO
Normalmente es un único nódulo tumoral de tamaño variable, dependiendo del momento en que lo
detectemos, pero en ocasiones puede seguir un contorno similar al de la vía biliar.
LOCALIZACIÓN
HISTOPATOLOGÍA
Se localicen donde se localicen son adenocarcinomas, que tienen una diferenciación hacia vía biliar dentro
de lo que es posible.. Una diferencia importante con respecto al hepatocarcinoma es que NO sintetiza bilis.
En la imagen siguiente (izquierda) vemos que, desde desde el punto de vista morfológico, son carcinomas
moderados o poco diferenciados y en éste caso vemos bastante bien la formación de glándulas. Hay zonas
más sólidas, y otras más glandulares.
dulares. Una característica de estos
estos tumores es la marcada
mar acidosis que
producen por el tejido conectivo, el cual no va a ser un
u criterio diagnóstico, pero es bastante característico de
estos tumores. En la de la derecha se ve cómo cómo las células neoplásicas están infiltrando en medio de un
estroma
oma marcadamente colagenizado (característica típica).
t
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Hepato-colangiocarcinoma
Macroscópicamente son masas tumorales claramente separadas
dentro del hígado. Es un tumor de tipo mixto. El paciente ha
desarrollado dos tumores. Sin embargo lo más habitual es que los
dos tumores se encuentren entremezclados microscópicamente
(colisión de los mismos) y que en unas áreas tenga aspecto de
hepatocarcinoma y en otras áreas de colangiocarcinoma.
De esta manera concluimos que estos tumores proceden de células
muy inmaduras, con una gran capacidad de diferenciación: las células
ovales. Son un ejemplo
plo de tumores con diferenciación divergente.
Robbins, pág.: 647.
La muerte celular o la resección tisular desencadenan una replicación hepatocitaria para compensar la
pérdida celular o tisular […] Lass células de los canales de Hering constituyen un compartimento
comp de reserva de
células progenitoras para los hepatocitos y células de los conductos biliares. Las células de este
compartimento de reserva, conocidas como células ovales, proliferan cuando los hepatocitos son incapaces
de replicarse o han agotado su capacidad replicativa.
Tiene unaa asociación muy marcada con los cálculos, ya que el 95% de los casos los presentan, pero también
hay que verlo dese el otro punto de vista, ya que una persona que tiene litiasis de la vesícula biliar no está en
d carcinoma ya que solo el 1-2%
una situación de riesgo real de desarrollo de 2% de personas con litiasis renal
mantenida durante años van a desarrollar un carcinoma.
carcinoma
PRONÓSTICO
Todo esto lleva a que la supervivencia sea muy baja (a los 5 años menor del 10%) aunque cada vez, con el
mayor control de los pacientes, nuevas técnicas de imagen, este porcentaje vaya mejorando.
mejorando
MORFOLOGÍA
La sobreexpresión del factor de Crecimiento epitelial ERBB2 (que lo vamos a ver en la mama) está presente
en la mayoría de los pacientes (30-60%).
60%).
Morfológicamente son masas asas que pueden tener un crecimiento más o menos infiltrante,
infiltrante más o menos
exofítico (hacia afuera) en la vesícula biliar.
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HISTOPATOLOGÍA
Vemos el epitelio con la infiltración, la pared difusamente infiltrada por éste tipo de células y que con las
características estrictamente morfológicas no sería fácil de identificar.
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¿QUÉ
UÉ ES UN PSEUDOQUISTE PANCREÁTICO?
- Quiste: es un saco de parénquima revestido de epitelio relleno de material líquido o semilíquido.
se
- Pseudoquiste: Robbins pág.:: 693. Las áreas licuadas del tejido pancreático necrótico quedan delimitadas
por tejido fibroso formando un espacio quístico con ausencia de un revestimiento epitelial
epite (de ahí el
prefijo “seudo”).
TIPOS DE NEOPLASIAS
AS QUÍSTICAS PANCREÁTICAS
Si nos centramos en las neoplasias quísticas del páncreas
páncreas vemos que hay varios tipos.
- Serosos.
- Mucinosos.
- Neoplasias mucinosas papilares intraductales.
intraductales
- Tumor sólido y papilar.
Ésta lesión tiene un riesgo muy elevado de evolución a carcinoma y también conocemos algunas
alteraciones citogenéticas como GNAS, K-RAS y p53 (no hace falta saber cual es una u otra salvo casos
puntuales).
Estos tumores pueden tener una relación próxima con el carcinoma ductal convencional.
Hasta hace unos años se veía en pacientes de edad avanzada (generalmente entre 60-80 años) pero cada
vez se ve más sujetos jóvenes (3ª-4ª década de la vida).
No se sabe del todo cual es su causa, pero lo que sí se sabe es que tiene un asociación importante con el
consumo de tabaco (aumenta al doble el riesgo). También se ha hablado de otros factores de riesgo como
una dieta rica en grasas y se piensa que ese repunte (incidencia en población más joven) pueda deberse a
factores ambientales y algún elemento presente en la dieta, pero no está muy claro. Lo mismo ocurre con la
pancreatitis y la diabetes, ya que supuestamente aquellos pacientes con pancreatitis crónica pueden tener
más posibilidad de desarrollar un carcinoma de páncreas; o al revés, el carcinoma de páncreas es el que
puede desencadenar la pancreatitis crónica o la destrucción del parénquima provocando diabetes. Por tanto,
esta asociación no está clara.
Hay un porcentaje pequeño que tiene una clara agregación familiar (10%), y que se disgrega en multitud de
situaciones:
CARCINOGÉNESIS
Todas estas enfermedades juntas suman un 10% de los casos de los carcinomas de páncreas. Esto quiere
decir que el 90% no se tiene claro a que están asociados sin ser mucho más que el consumo de tabaco.
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En lo que si se está avanzando bastante es en el conocimiento de lesiones precursoras que puedan tener una
cierta relación con el carcinoma de páncreas denominadas: neoplasias pancreáticas intraepiteliales (PanIN:
siglas en inglés). Sirven de modelo de progresión para estas lesiones.
¿Por qué pensamos que PanIN es una lesión precursora del carcinoma de páncreas? Porque:
- Tiene una distribución anatómica similar, la vemos muchas veces en el parénquima adyacente a un
cáncer de páncreas.
- Hay pocos casos, pero existe alguno en el que ese paciente ha desarrollado, a partir de una neoplasia
pancreática intraepitelial (PanIN), un carcinoma. Ahora lo que se hace es diagnosticar éstas lesiones en
citología.
- Modelos roedores lo confirman: las alteraciones no solo genéticas, sino también epigenéticas, son
similares. Existen modelos animales en los que se ha visto la acumulación de lesiones (se busca
intencionadamente en estos pacientes si funciona el páncreas y buscar ésta lesión para evitar que se
desarrolle un carcinoma pancreático).
- Acortamiento de telómeros en PanIN.
ALTERACIONES GENÉTICAS:
- K-ras: activado por mutación puntual en 90-95%. La más habitual es una mutación de K-RAS (que lo que
hace es que se active constitutivamente, es decir, que no responde a estímulos ya que está siempre
activada).
- CDKN2A: p-16: inactivado en 95%. Hay una pérdida de p-16, que es un gen que puede sintetizar dos
proteínas dependiendo de si se lee en un sentido o en otro. Éste gen es un controlador del ciclo muy
importante y su pérdida va a estar asociada al desarrollo de tumores, fundamentalmente
adenocarcinoma pancreático, aunque también puede tener relevancia en cavidad oral y en muchos
otros tipos de tumores. Según el Robbins (p. 653): “El gen p-16 (CDKN2A) es el gen supresor de tumores
más frecuentemente inactivado en el cáncer pancreático, y está suprimido en el 95% de los casos. La
proteína p-16 tiene una función crítica en el control del ciclo celular; su inactivación elimina un punto de
control importante.”
- SMAD4: inactivado en 70-75%. SMAD4 es un gen supresor tumoral que no es particularmente
frecuente. Está inactivado en aproximadamente la mitad de los cánceres pancreáticos, pero tiene un
detalle que es que no se ha descrito en otros tumores que no sean de páncreas (lo que no quiere decir
que en 4-5 años no se descubra en otros).
- p53: inactivado en 70-75%.Sabemos que estas alteraciones están presentes a lo largo de la evolución de
esta neoplasia pancreática que precede al desarrollo de un carcinoma.
No importa tanto el orden sino el acúmulo de muchas alteraciones que una tras otra va haciendo que esos
pacientes acaben desarrollando un carcinoma infiltrante pancreático.
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CLÍNICA
- DOLOR: tardío. Es la más característica, ya que cuando el paciente se queja del dolor significa que muy
probablemente éste carcinoma de páncreas se ha extendido fuera del parénquima pancreático y está
infiltrando el tejido nervioso.
- Ictericia obstructiva.
- Malestar, astenia, anorexia: manifestaciones poco
específicas.
- Tromboflebitis migratoria (SIGNO DE TROUSSEAU): hay un
signo característico que es la tromboflebitis migratoria.
Consiste en la presencia de episodios de tromboflebitis,
debido a la presencia de sustancias pro-coagulantes que hace
que en determinados momentos se formen coágulos en
miembro inferior.
- Curso clínico corto y progresivo.
MORFOLOGÍA
Son tumores que van a localizarse en cualquier parte del páncreas, más habitualmente en la cabeza, pero
también en la cola van a aparecer un porcentaje importante:
- Cabeza (60%);
- Cuerpo (15%);
- Cola (5%);
- Difusos (20%): cuando se diagnostica éste subtipo significa que ya está afectando a otras estructuras.
La localización puede matizar el pronóstico, ya que no es lo mismo tener un tumor en la cola del páncreas
que en la cabeza; es más probable que en la cola se pueda hacer una cirugía radical, mucho menos agresiva.
En el caso de que fuera en la cabeza habría que hacer una cirugía llevándose el duodeno, y no hay forma de
hacer una cirugía radical en la mayor parte de los casos.
Son masas duras, grisáceas, mal delimitadas, irregulares. Son marcadamente invasivos y desmoplásicos, ya
desde el primer momento tienen una tendencia enorme a afectar al tejido del páncreas.
HISTOPATOLOGÍA
Hay otras variedades, pero son muchísimo más raras: los acinares son rarísimos, aún más los indiferenciados
y ya no se diga el pancreatoblastoma.
En la imagen inferior izquierda vemos un tumor en la cabeza del páncreas, que está localizado próximo al
duodeno (cortado transversalmente), el cual se puede ver en la parte superior de la imagen. Se ve el
páncreas, con el tejido adiposo peripancreático y en el centro se observa esa masa gris, marcadamente
irregular, con contornos imprecisos y que ya se ve que está en estadío avanzado por como penetra en la
pared duodenal (está infiltrando no solo la muscular sino muy probablemente la mucosa del duodeno).
También se podría ver si fuera otro corte como está afectando al tejido adiposo peripancreático.
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La imagen central representa un tumor en el cuerpo del páncreas. Es un tumor relativamente irregular, gris,
muy grande. No se puede decir por la macroscopía que tipo de tumor es, sino que hay que mirar en el
microscopio la diferenciación de tipo histológico.
En la imagen de la derecha vemos un tumor en la cola del páncreas, próximo al bazo. Fijarse que se ve el
cuerpo que se ha cortado y que es una cirugía más sencilla. Aun así, la lesión se había extendido bastante, ya
que se ve como está afectando al hilio esplénico, no es un tumor localizado.
En el siguiente grupo de imágenes, en la izquierda, vemos un ejemplo difuso, con múltiples nódulos que
abultan la superficie y aquí ya el parénquima pancreático no se sabe muy bien por dónde queda.
En la imagen de la derecha se observa el duodeno: muscular, mucosa y epitelial. Es un tumor muy avanzado.
1. INTRODUCCIÓN.
1.1. Estructura.
La terminología de la microarquitectura hepática se basa en dos conceptos diferentes: lobulillar o acinar. Es
decir, tenemos dos formas para describir la arquitectura del hígado.
Lo más clásico es hablar del lobulillo hepático, una estructura hexagonal, centrado en la vena
centrolobulillar, y rodeado por los espacios porta (6 vértices) y vasos en la periferia. Esta es una descripción
clásica, anatómica, pero desde el punto de vista funcional se estudia el hígado dividiéndolo en triángulos
(acinos) cuya base sería los vasos portales y en el vértice estaría la vena centrolobulillar. Esto nos permitiría
distribuir de una manera grosera el acino hepático en tres zonas: la más próxima a la irrigación arterial es la
1 y a medida que se va hacia la vena centro lobulillar va disminuyendo el aporte sanguíneo, siendo así la 2 la
intermedia y la 3 la más susceptible a sufrir trastornos, pues está menos irrigada por sangre arterial.
En la imagen se ve el
espacio porta (arriba a la
izquierda) y la vena
centrolobulillar (abajo a
la derecha).
No hay límites para la estructura lobulillar en las preparaciones histológicas humanas (si se ven en las de
otros animales como el cerdo). Por lo tanto, el acino y el lobulillo no son más que construcciones
académicas. Se sigue usando mucho la arquitectura lobulillar aunque desde el punto de vista funcional tenga
más sentido dividirlo en acinos. Con independencia del modelo usado, la separación del parénquima en
zonas es un concepto importante porque indica el gradiente de actividad de muchas enzimas hepáticas y la
distribución zonal de determinados tipos de daño hepático.
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Los hepatocitos se organizan en láminas cribiformes anastomosadas entre sí, o «placas» (cordones de una o
dos células), que se extienden desde los espacios porta a las venas hepáticas terminales. Entre las placas de
hepatocitos se encuentran los sinusoides vasculares (recubiertos con células endoteliales fenestradas y
discontínuas). La sangre procedente del espacio porta (mezcla de arterial –arteria hepática- y venosa –vena
porta-) atraviesa los sinusoides y llega a la venas centrolobulillares que desembocan en las venas hepáticas
terminales (que a su vez lo hace en la cava inferior). De esta forma, los hepatocitos están bañados por
ambos lados por sangre arterial rica en oxígeno y venosa rica en nutriente, lo que les convierte en unas de
las células más ricamente perfundidas del cuerpo.
¿En qué se diferencia un sinusoide de un capilar? La diferencia es que los sinusoides están mucho más
fenestrados por lo que tienen una gran capacidad para el intercambio de sustancias.
Entre la cara basal de las células endoteliales y los hepatocitos se
encuentra el espacio de Disse, al que protruyen las abundantes
microvellosidades de estos últimos. Las células de Kupffer
(macrófagos) dispersas, procedentes del sistema mononuclear
fagocítico, están unidas a la cara luminal de las células
endoteliales.
En el espacio de Disse hay células hepáticas estrelladas (CHE).
Estas células mesenquimales rellenas de lípidos no tienen mucha
actividad a nivel metabólico (están implicadas en el metabolismo
de la vitamina A en situaciones basales) pero son claves en la
inflamación, ya que son unas de las responsables de que se
produzca la fibrosis.
Entre los hepatocitos colindantes se encuentran los canalículos
biliares, que son unos canales de 1-2 micras de diámetro
formados por los surcos de las membranas
plasmáticas de los hepatocitos enfrentados y
separados del espacio vascular por las
uniones estrechas entre estas células.
Esos canales drenan en los canales de
Hering, estructuras a modo de conductillos
que conectan los canalículos biliares con los
conductillos biliares en la región periportal.
Los conductillos se vacían en los conductos
biliares terminales dentro de los espacios
porta. En estos canales de Hering se
encuentran las células de reserva del hígado (enormemente inmaduras) que pueden diferenciarse a células
de conductos biliares o a hepatocitos. En el momento en el que se pierde esta capacidad, el hígado deja de
poder regenerarse, por tanto, su mantenimiento en los procesos crónicos es crítica. La circulación biliar va
en sentido contrario al de la circulación venosa.
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SÍNDROMES CLÍNICOS
Existen una serie de síndromes clínicos que no vamos a comentar.
- Insuficiencia hepática aguda o crónica.
- Cirrosis (principal responsable de fallo hepático crónico).
- Hipertensión portal (cuadro vascular).
- Ictericia y colestasis.
Imagen izq.:
esteatosis.
Imagen dcha.:
también puede haber
acúmulos de
lipofuscina que
aumentan con la
edad.
2.3. Necrosis.
Aunque comentamos necrosis y apoptosis como vías independientes, no lo son del todo y hay cierta
superposición entre ambas. A veces, dependiendo de la intensidad del estímulo, va a producirse una u otra
(ej. ante estímulo muy intenso se produce necrosis).
La necrosis afecta a grupos más o menos extensos de hepatocitos. Observamos necrosis en situaciones de
hipoxia/isquemia y respuesta al estrés oxidativo, siempre rodeada por inflamación, por macrófagos
2.4. Apoptosis.
- Ante estímulos lesivos menos intensos
- Condensación nuclear, cuerpos apoptóticos
- Sin reacción inflamatoria
- Cuerpos acidófilos o de Councilmann. En realidad, si queremos afinar, deberíamos llamarles por el
primer nombre y reservar la denominación de Cuerpos de Councilman para los que se ven en la fiebre
amarilla.
La apoptosis es típica de las hepatopatías crónicas, fundamentalmente las hepatitis.
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Espacio porta
2.6. Regeneración.
Los signos regenerativos son constantes en procesos lesivos, salvo en enfermedad hepática fulminante (ante
esta situación, si no se realiza el trasplante el paciente fallece).
Básicamente, esta regeneración se hace a expensas de proliferación hepatocitaria. Los cordones se hacen
más gruesos, perdemos la arquitectura trabecular, vemos figuras de mitosis.
Solo vamos a ver proliferación o hiperplasia compensadora a expensas de las células de reserva cuando los
hepatocitos hayan agotado su capacidad de división (senescencia). Proliferan en los dos sentidos a la vez
(hepatocitos y colangiocitos), formando estructuras similares a las mediales, que veremos en las biopsias
como proliferaciones de conductos. Por este motivo es muy importante la integridad del canal de Hering-
conducto biliar; si se lesiona esta zona, el hígado no va a regenerarse de forma correcta.
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2.7. Fibrosis.
Hasta ahora se consideraba un daño irreversible, aunque como dijimos tal vez no lo sea. Se produce por
pérdida de parénquima que se remplaza por septos fibrosos que engloban hepatocitos preservados.
La respuesta inflamatoria de la mayoría de los órganos es reparativa, el hígado es el único con capacidad
regenerativa. Pero tiene un cierto límite que, cuando se supera, provoca la aparición de fibrosis, una cicatriz,
por lo que cuando vemos cicatrices sabemos que el hígado ha consumido toda su capacidad de reserva y se
ha dañado de manera “irreversible” (cierta capacidad de reabsorción cuando el estímulo cesa). Se producen
alteraciones arquitecturales porque los tractos fibrosos van a englobar a hepatocitos de manera anárquica.
La topografía de la fibrosis inicialmente puede ser:
- Portal o periportal: típica de infecciones víricas. Crece en forma de estrella, como si fuesen
tentáculos.
- Pericentral (alrededor de la vena central): propia de causas metabólicas
- Pericelular (tapizando el espacio de Disse) Inicialmente pericentral, alrededor de los espacios porta o
tapizando el Espacio de Disse.
Cualquiera de ellas lleva en último término a la cirrosis: nódulos de hepatocitos en regeneración
rodeados de bandas d tejido cicatricial.
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Patogenia de la fibrosis
En la fibrosis es muy importante la Célula Estrellada. Los procesos inflamatorios producen un cambio muy
marcado en las células estrelladas, que pasan de no ser particularmente activas en el hígado normal a
activarse ante un estímulo lesivo,, del tipo que sea (citoquinas de la inflamación crónica y células de Kupffer,
alteraciones
ciones en la matriz extracelular, toxinas…).
Esta activación provoca un cambio genotípico
g muy relevante, con aumento de la expresión del PDGF (factor
de crecimiento derivado de plaquetas). Esto le da a la célula estrellada una nueva capacidad contráctil, es
capaz de desplazarse dentro de ese espacio. Así, va a proliferar y estimular a los macrófagos y células
inflamatorias para que liberen una serie de citoquinas de gran importancia en la regeneración
regeneraci de la matriz
extracelular: TGF-beta, MMP-2 2 y TIMP-1.
TIMP Estastas dos últimas las veíamos el año pasado en el contexto de los
aneurismas aórticos y son las metaloproteinasas de matriz (MMP-2)
(MMP 2) y los inhibidores de metaloproteinasas
(TIMP-1). Son las encargadas de mantener un equilibrio entre crear y destruir colágeno,
colágeno haciendo que las
paredes estén más fibróticas o más blandas.
En la imagen izda. vemos zonas de necrosis intensa, con los hepatocitos conservados y bien teñidos (necrosis
coagulativa). Se produce un proceso de fibrosis. En la imagen dcha. se ven bien la necrosis confluente con
formación de puentes, se comunican unas zonas con otras, con hepatocitos
hepatocitos conservados en el medio.
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En la imagen sup. izq. se ve un tracto estrellado en el medio con una vena central normal [(fibrosis
pericentral)]. Imagen sup. dcha.: fibrosis periportal. En la imagen inf.: hígado cirrótico, con nódulos
irregulares separados por cicatrices de tejido conectivo, con arquitectura de rompecabezas.
3. HEPATITIS VIRALES.
Son infecciones producidas por un grupo de virus que tienen afinidad por el hígado (virus hepatotropos,
producen patología predominante o exclusivamente hepática). El cuadro siguiente muestran los virus
hepatotropos más importantes. Sin embargo, no son los únicos agentes que producen hepatitis: bacterias,
hongos… y otros virus no hepatotropos: Epstein-Barr, Citomegalovirus, fiebre amarilla. No vamos a entrar
en particularidades de todos ellos y mucho menos de estos últimos, que son muy poco comunes.
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3.1. Hepatitis A.
No se biopsia (una hepatitis aguda casi nunca se biopsia a no ser que tenga riesgo de desarrollar otras
patologías: hepatocarcinoma, cirrosis, etc.). Es una enfermedad benigna y autolimitada, que no cronifica.
Puede dar malestar, fiebre, náuseas, vómitos. Antes de que se manifiesten los sintomas el virus ya se detecta
en las heces, por lo que hay riesgo de contagio.
No hay estado de portador. Rara vez se dan hepatitis fulminantes.
Raramente hay muertes, la mortalidad es del 0,1%.
Los pacientes en los que se detecta el virus en materia fecal, en un par
de semanas van a generar IgGs que lo mantiene de por vida inmune a
la enfermedad, por lo que quien ha tenido una hepatitis A no va a
volver a tenerla.
La prevalencia aumenta con la edad, cuanto más mayor es un
individuo más probabilidad tendrá de haber contraído el virus, aunque
en la mayor parte de los casos haya pasado desapercibido.
La incidencia en España actualmente es muy baja, entre 1,98 y 4,3
casos por cada 100.000 habitantes (para ejemplificar, 8 o 10 casos por
año en el área de Santiago). “Casi ha pasado a la historia”.
3.2. Hepatitis B.
Se considera un grave problema de salud mundial. Las cifras pueden variar pero para hacernos una idea:
hay aproximadamente 400 millones de portadores en el mundo y han tenido contacto con él en algún
momento 2000 millones de personas (más de ¼ parte de la población mundial).
Las tasas de prevalencia son muy diferente según los países o continentes y se relaciona con la forma típica
de contagio:
- África y Asia: más de 8%, es una zona crítica. Se pasa por transmisión vertical en el momento del
parto.
- Sur y este de Europa: 2-7%, zonas intermedias, con transmisión en la infancia a través de lesiones
cutáneas.
- Oeste de Europa y EEUU: <2%. Por transmisión parenteral o por contacto sexual, lo habitual en
nuestro medio.
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Cuanto más precoz es el contagio más probable es la cronicidad. Muchos pacientes van a tener la
enfermedad subclínicamente (70%), puesto que no es una enfermedad particularmente agresiva, como
vemos en el esquema. Un 30% presenta una fase ictérica, con síntomas.
La mayoría se recupera de la hepatitis aguda (90%), para un pequeño porcentaje es fulminante (0,5%) y en
algunos se cronifica (5%). A pesar de ser un porcentaje de cronificación pequeño las cifras de incidencia son
muy altas, por lo que supone un número importante en casos totales.
De éstos últimos en los que se cronifica, hay un porcentaje pequeño que se recupera, otros se quedan como
portadores, y un porcentaje (sobre el 4%) progresa a Carcinoma hepatocelular.
Ahora mismo en muchos países esto está cambiando, ya que hay mucha más vacunación y la Hepatitis B está
disminuyendo. Pero aun así en la hepatitis crónica con estado de portador se ven pacientes que se biopsian
para observar el grado de inflamación y ver si la enfermedad está quiescente o no (se observa el grado de
fibrosis y la posible evolución a hepatocarcinoma).
En la hepatitis B, antes de que el sujeto esté sintomático somos capaces de detectar el ARN del virus en la
sangre, así como algunos antígenos asociados, como el antígeno E o el antígeno de superficie.
Normalmente, la respuesta inmunológica es muy importante, particularmente contra el antígeno de
superficie, por lo que el paciente se recupera y genera anticuerpos contra éste, quedando en principio
protegido de por vida.
En los pacientes que no
generan estos anticuerpos
vamos a tener una progresión
crónica con los síntomas leves
u ocultos durante años, con
niveles de marcadores séricos
oscilantes. Nunca llega a haber
una respuesta adecuada
contra estos antígenos de
superficie y el paciente no está
protegido.
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3.3. Hepatitis C.
La hepatitis C es la enfermedad crónica transmitida por vía sanguínea más frecuente,
frecuente la incidencia es de 3 a
4 millones de casos nuevos al año a nivel mundial. En España,
España 472.000 sujetos tienen el virus y tienen
tiene
anticuerpos casi unos 700.000.
FACTORES DE RIESGO
Se desconocen cuáles son las causas de transmisión,
transmisión pero hay determinados grupos de riesgo:
- Adictos a drogas por vía parenteral (54%),, suponen un porcentaje importante.
- Múltiples parejas sexuales (36%)
36%).
- Personas que han sido sometidas a una cirugía en los últimos 6 meses (16%)..
- Pinchazo con una aguja hipodérmica (10%).El El virus de la hepatitis C es enormemente infectivo, por lo
que es necesaria una mínima cantidad de sangre para infectarse.
- Múltiples contactos
ontactos con personas infectadas (10%).
- Trabajadores de la salud (1,5%).
(1,5%)
- Desconocido (32%).
Al sumar todos estos porcentajes nos da más de 100%,
100% lo cual quiere decir que algunas personas tienen más
de un factor de riesgo.
Es una enfermedad de manejo difícil que causó muchos problemas cuando no era detectada en las
transfusiones (no era ni A ni B,, de ahí
ah su nombre “hepatitis C”) y se transmitía
ía mediante esta vía.
v Ahora sí
que se detecta por lo que estáá disminuyendo mucho su incidencia.
El problema de la hepatitis C no es tanto la enfermedad aguda,
aguda que no es particularmente agresiva, sino la
infección crónica (70% pacientes). En
E un porcentaje, va a progresar rápidamente y, en otros, va a progresar
lentamente, pero aun así un 15-30% desarrol una cirrosis. La cirrosis puede permanecer compensada
% va a desarrollar
durante unos años pero después va a descompensarse, va a causar muchísimos problemas a esos pacientes
ya que van a necesitar ingresos, tratamientos y son candidatos a trasplante.. Se calcula que un 2,4% de estos
pacientes cada año van a desarrollar un hepatocarcinoma.
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En la infección aguda, el paciente es infectado por el virus, se desarrolla una respuesta de anticuerpos
adecuada y el virus es erradicado. Sin embargo, lo más habitual es que la respuesta de los anticuerpos contra
el virus no sea particularmente buena y el paciente mantenga el virus el resto de su vida en sangre (infección
crónica). Va a tener una alternancia de niveles de Ac de marcadores enzimáticos y de síntomas a lo largo
de muchos años mientras no se solucione esta enfermedad, que hasta hace nada se creía que no se podía
curar.
Esto ocurre así porque el virus tiene una transcriptasa inversa bastante mala que comete muchos errores,
haciendo que el virus cambie muchísimo hasta durante la propia infección crónica. Los microbiólogos os
dirán que un sujeto no está infectado por un virus ni una cepa de virus, ya que las replicaciones del virus
hacen que sea tan cambiante que se refieren a ellos como una cuasi especie de virus o un grupo bastante
heterogéneo de virus. Por lo tanto la respuesta inmune no es eficaz y no tenemos una vacuna adecuada, no
hemos encontrado una estructura constante contra la que se pueda desarrollar una respuesta inmune lo
suficientemente intensa y persistente a lo largo de años.
3.4. Hepatitis D.
Es un virus ARN que infecta a pacientes ya infectados por el virus de la hepatitis B, por lo que la situación
del paciente no cambia mucho con respecto a los sujetos infectados por el virus B aisladamente (coinfección
o superinfección). Esto se debe a que el VHD es un virus ARN único con una replicación defectuosa, que causa
infección solamente cuando queda encapsulado por el HBsAg, por lo que es absolutamente dependiente de la
coinfección para replicarse. En el caso de existir superinfección pueden ocurrir dos situaciones:
- El sujeto no sabe que es portador del virus B, tiene un VHB que se ha cronificado pero lo desconoce,
y en ese momento sufre una hepatitis aguda (resultado de la infección por VHD). Cuando se
investiga serológicamente se puede ver que tiene ambos virus.
- Una reagudización de una hepatitis crónica por virus B conocida: se investiga y se ve que la causa del
empeoramiento es una infección por el virus D.
La infección por el virus D afecta a aproximadamente un 5% de los pacientes con hepatitis B. Es curioso
que la prevalencia del virus D es muy baja en aquellas zonas del mundo donde más prevalece el VHB, el
Sudeste Asiático. En la zona mediterránea, Oriente Medio y África Central afecta a un 20 – 40% de los
infectados por el VHB. En países occidentales la infección por virus D la vemos en sujetos adictos a drogas
por vía parenteral (ADVP) y en sujetos que han recibido trasplante de órganos.
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3.5. Hepatitis E.
Es una enfermedad que está ahora mismo en auge, sobre todo en sujetos muy jóvenes, reemplazando de
alguna manera al virus A.
Se pueden ver brotes epidémicos en países ecuatoriales y en países desarrollados asociada a granjas de
cerdos. Tiene un reservorio animal (perros, gatos, cerdos, monos…)
Es una enfermedad en principio autolimitada, pero tiene una particularidad: en embarazadas (la causa se
desconoce) la mortalidad es de un 20% y se cronifica en sujetos inmunodeprimidos (SIDA, receptores de
trasplantes).
- Inflamación mononuclear que en las hepatitis agudas tiende a desplazarse más hacia el interior del
lobulillo que al espacio porta (inflamación mononuclear mínima en espacios porta). Cuantas más
células inflamatorias haya en los sinusoides en el interior del lobulillo, más probablemente esa
hepatitis sea aguda; mientras que si las células inflamatorias predominan en los espacios porta la
hepatitis será crónica.
- Restos celulares de los hepatocitos degenerados en células de Kupffer, que son los que los fagocitan.
Imagen izquierda: Vemos un hepatocito hinchado en el centro, los que se encuentran alrededor de este
tienen un citoplasma más rosa, menos voluminoso. Además vemos bilis (que se encuentra en el canalículo y
no en el citoplasma de las células, lo que nos permite descartar que sea un posible depósito de hemosiderina)
que no debería estar ahí, hay una colestasis, lo que traduce un trastorno funcional en esos hepatocitos.
También vemos que desaparece la arquitectura típica del hígado formando cordones. Imagen derecha: hay
una degeneración importante.
Imagen izquierda: hay células inflamatorias en el lobulillo formando pequeños que se encuentran a veces en
los sinusoides y a veces formando acúmulos más organizados. Imagen del medio: se pueden ver acúmulos de
células de Kupffer que están fagocitando los detritus de lesión celular. Imagen derecha: vemos cuerpos
acidófilos o cuerpos de Councilman (muy característicos), con células inflamatorias alrededor. Puede ser
difícil separar las zonas apoptóticas de las necróticas, pero al final lo que interesa es valorar el grado de daño
del hígado, sea por una vía o por otra.
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Imagen izquierda: vemos zonas extensas de necrosis confluente que deja zonas de hepatocitos conservada.
Esto recibe el nombre de necrosis en puentes, porque la necrosis conecta unas zonas con otras. Este paciente
tenía un fallo hepático fulminante y necesitó un trasplante. Imagen derecha: vemos hepatocitos que tienen
un citoplasma más condensado, más granulado, es lo que se conoce como hepatocitos con citoplasma en
vidrio esmerilado (término histórico, ahora se utiliza la IHQ para el diagnóstico). Aún así, es más sensible la
serología y la PCR en sangre para valorar la carga vírica.
[NOTA]Página web con imágenes que sirven de ejemplo para cada uno de los estadios y de donde están
sacadas algunas de las imágenes siguientes: http://tpis.upmc.com/tpislibrary/schema/mHAI.html
HISTOPATOLOGÍA
INFLAMACIÓN PORTAL. Tenemos que valorar el grado de inflamación portal de los espacios porta: si todos
ellos la presentan o no, si es más tenue o más llamativa, etc. En la 1ª imagen vemos poca inflamación que se
va haciendo más densa en las siguientes imágenes. En la última imagen el espacio porta está borrado.
NECROSIS
También va siendo
más extensa según
avanzan las imágenes
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INFILTRACIÓN DE LA INTERFASE: Hay que valorar hasta qué punto estas células en el espacio porta se están
extendiendo al interior del lobulillo y están lesionando hepatocitos. La imagen de la derecha es más grave.
INFLAMACIÓN Y NECROSIS LOBULILLAR. En la primera imagen no hay nada, en la segunda empieza a haber
un acúmulo de células inflamatorias, en la tercera vemos varios acúmulos y en la cuarta hay casi más
inflamación que hepatocitos.
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FIBROSIS. Técnica: tricrómico de Masson, nos permite ver bien el tejido conectivo. En la primera imagen
vemos espacios porta muy pequeñitos, apenas perceptibles. En la tercera los espacios porta ya tienen
prolongaciones y en la cuarta imagen el paciente tiene una cirrosis, ya que los nódulos empiezan a dibujarse
bien. Algunos de esos nódulos de cirrosis pueden tener 3, 4 o 5 mm fácilmente, pero la aguja tiene un mm y
los nódulos no se ven al completo.
No solo tenemos hepatitis víricas, también hay una serie de enfermedades que pueden producir cuadros
similares, entre ellas las hepatitis autoinmunes.
Estas hepatitis son diferentes a las víricas y tienen una progresión distinta, por lo que las clasificaciones
anteriores para valorar la enfermedad no valen aquí.
HISTOPATOLOGÍA
Histológicamente se observan zonas muy extensas de daño, intercaladas con zonas relativamente bien
conservadas.
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MECANISMOS
Los mecanismos por los que los tóxicos afectan al hígado incluyen:
- Toxicidad directa, ej. el cianuro.
- Conversión de un compuesto a un metabolito tóxico [se necesita de la participación del hígado).
Mediante este mecanismo actúa el alcohol o el paracetamol.
- Reacción inmunológica, actúan como haptenos.
TIPOS
Tipos de hepatopatías por tóxicos:
- Predecible o intrínseca. Es el caso del paracetamol, si tu tomas por encima de 4 gramos de
paracetamol vas a tener cierto grado de daño hepático.
- Impredecible o idiosincrásica. Los antipsicóticos o la clorcromacina, van a producir daños en algunos
sujetos y en otros no, dependiendo de cómo funcionen sus sistemas enzimáticos.
DIAGNÓSTICO
El diagnostico no es fácil, hay que excluir cualquier causa infecciosa, comprobar que exista secuencia
temporal entre la introducción del fármaco o del tóxico y ver que la retirada del fármaco hace mejorar el
paciente. Tiene también la dificultad sobreañadida de que los pacientes a veces no consideran la sustancia
en cuestión como un tóxico, por ejemplo, el paracetamol.
Los fármacos también son una causa muy grande de toxicidad hepática, pero no nos centraremos en ellos.
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Esteatosis
La producción de daño debido al alcohol depende, básicamente, de la metabolización que tenga el individuo
del alcohol.
- Acción de la alcohol deshidrogenasa (ADH) y de la acetaldehído deshidrogenasa (ALDH):
incremento de NADH-H+. El alcohol se va a metabolizar en el citosol y en las mitocondrias. Ambas
van a utilizar (consumir) NAD. Este gasto de NAD, deja a la célula con una cantidad insuficiente, lo
que impide la degradación de los ácidos grasos que, por una parte se acumulan y por otra, al no
producirse este catabolismo no se forma acetil-coA. Esto implica que carecemos de la molécula
necesaria para iniciar el ciclo de Krebs, provocando una carencia energética. Además, también se
van a producir radicales libres, que inducen daño en la célula.
Tanto el alcohol como el acetaldehído producen citotoxicidad directa para las células (para muchas
estructuras: microtúbulos, mitocondrias, membranas) y para las proteínas celulares (complejos
acetaldehído-proteína que forman nuevos epítopos y son reconocidas como extrañas). En este sentido, es
más tóxico el acetaldehído que el alcohol en sí. Por tanto, el acetaldehído provoca peroxidación lipídica
(membranas) y formación de complejos acetaldehído-proteínas que alteran el citoesqueleto y membranas.
Los sujetos que tienen una aldehído deshidrogenasa lenta acumulan bastante aceltaldehído, responsable de
muchas de las sensaciones asociadas a la ingesta excesiva de alcohol (mareo, náuseas…). Esto es típico de los
sujetos orientales, que suelen tener, por ello, menor tolerancia al alcohol.
El alcohol también produce la liberación de endotoxinas en el intestino. Estas van a absorberse y se va a
producir una cierta inflamación sistémica, aunque tenue. Esta liberación y absorción de endotoxina se ve
facilitada, en el caso de las mujeres, por el efecto generado por los estrógenos. (Por eso decimos que el
alcohol en mujeres es más tóxico que en varones).
Además se va a producir toxicidad directa sobre el hígado: vasoconstricción sinusoidal y activación de las
células estrelladas (fibrosis), que son cruciales en la génesis de la cirrosis. Por lo tanto, vemos que hay un
espectro muy amplio de fenómenos que van a justificar esta lesión.
ASPECTO MACROSCÓPICO
El hígado normal es un órgano grande (pesa aproximadamente 1100-1400 gramos), pero los hígados grasos
son tan grandes que llegan a pesar 4000 o 6000 g. Se trata de un órgano amarillento y untuoso, resbaladizo
(parece grasa y unto).
La foto 1 es un hígado esteatósico y la segunda es un hígado normal, nos interesa comparar el volumen y el
color, teja del hígado normal y amarillento del enfermo.
HISTOPATOLOGÍA
La morfología de las hepatopatías alcohólicas es sencilla (similar a la esteatosis). Primero empieza habiendo
microvacuolas de grasa hasta derivar en las vacuolas clásicas y macroscópicas que observamos en las
imágenes, ocupando gran parte de los hepatocitos y cada vez más superficie del hígado.
Vemos una foto de una esteatosis (derecha) en la cual hay grupos diseminados de PMFN con lesión
hepatocitaria. Se trata de una esteatohepatitis, sustrato morfológico de la hepatitis alcohólica aguda. Puede
ser un acúmulo mínimo o puede estar el lobulillo lleno de células inflamatorias y tratarse de una alteración
hepática seria. Al tener sólo esta imagen incluimos todo el espectro de posibilidades, desde lo más leve a lo
más serio.
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Destacamos los cuerpos de Mallory-Denk (imagen), que son característicos (aunque no exclusivos) de la
patología alcohólica. Son acúmulos eosinofílicas, citoplasmáticos, de filamentos intermedios en los
hepatocitos. En este caso la CK18 está dañada y se está conjugando con una proteína, la ubiquitina, que es
la que va a marcar las estructuras celulares que van a ser destruidas (fagocitadas).
En último caso habrá fibrosis, que no empieza en los portas sino en las venas centrales y se extiende por los
sinusoides (ver imagen de la derecha). En la fibrosis, el tejido normal va siendo reemplazado por tejido
conjuntivo, desencadenando una atrofia del hígado (que baja hasta los 900 gr de peso) hasta derivar en una
cirrosis.
A: Hepatitis alcohólica con cúmulos de células inflamatorias que marcan el lugar correspondiente a un hepatocito
necrótico. Se reconoce un cuerpo de M-D en otro hepatocito (flecha). B: Esteatohepatitis con balonamiento de muchos
hepatocitos (puntas de flecha) que contienen llamativos cuerpos de M-D; asimismo, se reconocen cúmulos de células
inflamatorias. En el recuadro se muestra la positividad de la inmunotinción para queratinas 8 y 18 (parda) en la mayor
parte de los hepatocitos, incluídos los que contienen vacuolas de grasa, que muestran una tinción normal en el
citoplasma, a diferencia de las células en las que se produce balonamiento (línea de puntos), en las que las queratinas se
colapsan dentro del cuerpo de M-D y dejan vacío el citoplasma.
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Como consecuencia, se producen nuevas conexiones vasculares en los septos y alteración de las células
endoteliales sinusoidales (dejan de tener permeabilidad de sinusoide y pasan a tenerla de capilar por culpa
del colágeno IV).
ASPECTO MACROSCÓPICO
Un hígado cirrótico es muy duro en comparación con el normal y llama la atención su nodularidad, que aún
es más evidente cuando lo cortamos. En la segunda foto volvemos a ver dos claves de las cirrosis: una
afectación difusa (todo el hígado está afectado) y los múltiples nódulos de tamaño variable.
HISTOPATOLOGÍA
Vemos nódulos de regeneración muy irregulares, con zonas de tejido conectivo más o menos gruesas, en
disposición anárquica. En este caso no hay una vena central y tienen una arquitectura completamente
anómala que nada tiene que ver con el lobulillo hepático normal; esto explica la disfunción en estos
pacientes.
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6. HEPATOPATÍAS
TOPATÍAS METABÓLICAS.
METABÓLICAS
Estas entidades ya no tienen tanta relevancia clínica como las que veíamos hasta ahora, sobre todo por su
menor incidencia. Las biopsias
iopsias hepáticas de estas patologías son más o menos característica, aunque la
biopsia no siempre es determinante excepto en un caso, que veremos.
6.1. Hígado
gado graso no alcohólico (HGNA).
Es la más destacable y,, posiblemente, la causa más frecuente de hepatopatía crónica en nuestro medio,
aunque hace años se consideraba algo anecdótico.
anecdótico Está íntimamente relacionada con el denominado
síndrome metabólico y con la obesidad.
obesidad
Los pacientes presentarán grados variables de esteatosis hepática combinados
inados con inflamación (que puede
ir de leve hasta esteatohepatitis),
), asociado en muchas ocasiones a riesgo de evolución a cirrosis.
cirrosis Esto hace
que sea superponible a la hepatopatía/cirrosis
hepatopatía/ inducida por alcohol.
En la mayoría de los casos darán
lugar a hígado graso y, en otros
casos, se generará una
esteatohepatitis no alcohólica, en
las cuales hay un 10-20% de riesgo
de desarrollar cirrosis compensada
o no compensada, con riesgo
incluso de hepatocarcinoma (bajo).
Las hepatopatías no alcohólicas
presentan el mismo perfil clínico
de riesgo que el de los sujetos
alcohólicos.
DIAGNÓSTICO
Necesitamos diagnosticarla basándonos
ndonos en que el sujeto debe de ser obeso o debe de tener
tene algún síntoma
como hipertensión, diabetes… o alguna combinación
comb de estas características, es decir, algún criterio de
síndrome metabólico. Además, el paciente incluido
inclui en este grupo no debe ser un bebedor excesivo
(≤20g/semana, para garantizar que el alcohol no tiene un papel importante en e el desarrollo de la
enfermedad).
PATOGENIA
La mayor parte de estos os individuos son obesos y tienen una resistencia periférica
rica a la insulina por lo que
van a acumular grasa dentro dee muchas células.
cé El hígado, al ser el órgano más implicado en el metabolismo
de la grasa, se va a ver muy afectado.
También es un tema metabólico
lico porque se van a generar muchos radicales
radicales libres que van a dañar a la célula.
Hay un estrés oxidativo con peroxidación
oxidación de lípidos.
lípidos No es algo directo, sino
no que sucede a lo largo de
muchos años.
El tejido que se acumula en exceso no es funcionalmente adecuado, sino que es un tejido adiposo
patológico, disfuncional, y esto representa una pequeña parte de un síndrome
me metabólico que es más
má
complejo.
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IMPORTANCIA DE LA BIOPSIA
La confirmación de la patología se realiza con una biopsia, que es clave en el diagnóstico, especialmente en
pacientes con cirugía bariátrica (reducción de estómago). A diferencia de la mayoría de las biopsias que
observamos en el resto de tejidos, esta no se realiza con aguja sino que la hace un cirujano con una cuña
durante una intervención por otro motivo.
Esta esteatosis afecta a más del 5% de hepatocitos, con grados variables de inflamación.
Puede haber algún detalle histológico que ayude a caracterizarla mejor, pero es mínimo. En general se trata
de un cuadro similar al de la esteatohepatitis alcohólica, con algunas sutiles diferencias:
- Suele haber más linfocitos que PMNs.
- Suele haber mayor fibrosis portal (en la hepatopatía alcohólica es más pericentral).
- Habitualmente hay menos cuerpos de Mallory-Denk.
Realmente la biopsia en este contexto sirve para confirmar la esteatosis y decir si hay o no inflamación y
fibrosis, pero el diagnóstico etiológico se basará en la historia del paciente y en un estudio en profundidad. El
HGNA da lugar a un 90% de las cirrosis criptogenéticas.
Fibrosis perivenular
y perisinusoidal.
Hemocromatosis.
Es un depósito excesivo de hierro en el organismo, la mayor parte del cual se deposita en órganos
parenquimatosos como el hígado y el páncreas. Hay dos tipos:
- Primaria o hereditaria (autosómica recesiva): es la más interesante. Los pacientes acumulan una
gran cantidad de hierro. Es una enfermedad genética ya que hay un incremento en la absorción de
hierro debido a una alteración de una serie de proteínas.
Un sujeto adulto normal tiene entre 2 y 6 gramos de hierro, de los cuales una parte está en los
hepatocitos (de los 0,5 gramos que se acumulan en el hígado, el 98% están en los hepatocitos). En la
hemocromatosis hay un acúmulo muy grande de incluso 50 gr, de los cuales alrededor de 1/3 está
en el hígado. Para llegar a estos casos tienen que pasar muchos años porque el acúmulo es muy
lento, de 0,5-1 gr/año. Así, aunque es una enfermedad genética presente al nacer, no se manifiesta
hasta años después (4ª-5ª década) cuando la cantidad supera los 20 gramos. En mujeres se tarda
más en ver síntomas debido a la pérdida de hierro en el sangrado menstrual. Presenta predominio
en varones (♂/♀: 5-7/1).
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Normalmente hay una buena cantidad de hepcidina en el organismo que bloquea a la ferroportina,
regulando la absorción de hierro. El hierro entra
entra en la célula de la mucosa del intestino delgado y la
ferroportina es la que decide cuánto necesitamos en función de las circunstancias (concentración
( de Hb,
anemia, procesos inflamatorios…). Es decir, lal ferroportina es la encargada de decidir cuánto
cuá hierro pasa al
intestino según el estado fisiológico del organismo.
organismo
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El hecho de que sea tan predecible en los pacientes es porque se trata de una alteración genética muy
común, especialmente entre los sujetos caucásicos europeos.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico es genético: se hace un estudio genético y se ve si tiene una o más de estas mutaciones.
Observamos si hay depósitos en hígado, miocardio, hipófisis, glándula suprarrenal, tiroides, paratiroides y
piel.
Hace unos años se hacia la biopsia hepática pero sólo para saber cuánto hierro había (Azul de Prusia), no se
interpretaba morfológicamente. Esto se fue sustituyendo por la determinación bioquímica de la
concentración de hierro en el tejido hepático:
- Normal: < 1.000 μgr.
- Hemocromatosis: > 10.000 μgr
- Daño hepático: > 22.000 μgr
A día de hoy esto ya no se hace, basta con realizar un estudio genético al sujeto directamente.
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Por ese motivo, las siguientes imágenes son un tanto “históricas”. Vemos cuatro imágenes donde hay
depósitos enormes de hemosiderina (color azul), incluso en el seno de una cirrosis. Se ve el nódulo de
regeneración bastante bien definido. Los hígados son grandes,
g están aumentados y tienen un tono parduzco.
parduzco
Hoy en día no vamos a ver estas piezas.
Enfermedad de Wilson
Es una enfermedad rara en la que tiene importancia la biopsia hepática.
Cursa por una alteración en la proteína
proteí ATP7B (carencia), que se encarga de
eliminar el cobre. Hay un deterioro de la excreción de cobre en la bilis
debido a la incapacidad de unión a la ceruloplasmina.
Hay un acúmulo sistémico de cobre,, sobre todo en hígado, SNC y ojo, sobre
todo en la córnea, donde se forma el anillo de Kayser-Fleischer (de color
dorado, imagen).
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Por tanto, la proteína que permite el paso a la sangre es la ATP7A,, cuya carencia da lugar a la enfermedad
de Menkes,, que es muy rara y contraria a la de Wilson: hay carencia de cobre. En cambio, en la enfermedad
de Wilson la alterada es la ATP7B,, impidiendo la eliminación
eliminación del exceso de cobre hacia la bilis, conjugarlo
con la ceruloplasmina y distribuirla por el torrente sanguíneo a las zonas donde sea necesario y el exceso
eliminarlo por la orina.
Los pacientes con enfermedad de Wilson sufren hasta 300 mutaciones distintas ntas, por lo que el estudio
genético no es útil y se sigue haciendo la biopsia hepática. La frecuencia global de alelos
al mutados es muy
alta (1/100) y la prevalencia de la enfermedad es baja (1/30.000-50.000). No sólo lo afecta la genética
gené sino
que hay otros factores (expresión de genes, epigenética) que expliquen
liquen el desarrollo de la enfermedad.
El daño es similar al que causaba el hierro.
hierro El exceso de metal produce la reacción de Fenton y se generan
radicales libres que agotan los mecanismos de compensación de la célula. El cobre se une
u a radicales SH2,
muy comunes en muchos aminoácidos, y los altera. Además sustituyee a otros metales (desplazamiento
( de
otros metales en metaloenzimas hepáticas).
hep
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CLÍNICA
La enfermedad debuta entre los 6 y los 40 años, con una media establecida a los 11. Los pacientes muestran
manifestaciones neuropsiquiátricas o hepatopatías agudas o crónicas. Van a mostrar todo el espectro de
patología hepática dependiendo del momento en el que empiecen esos síntomas.
Algunos signos inespecíficos de esta enfermedad son: lesión leve con esteatosis, hepatitis aguda (similar a
vírica), hepatopatía crónica avanzada (muy frecuente) o necrosis hepática masiva (raro). El incremento del
cobre es un signo histológico no fiable, ya que también se producen acúmulos de cobre en muchas otras
patologías como en la colestasis.
DIAGNÓSTICO
Se sigue haciendo la biopsia hepática no tanto para demostrar los
depósitos de cobre (poco sensible) si no para hacer la
determinación de peso de cobre dentro de la biopsia.
Las principales pruebas diagnósticas para la enfermedad de Wilson
son:
- Una disminución de ceruloplasmina sérica
- Aumento del contenido hepático de cobre
- Aumento de la excreción urinaria de cobre
- Aparición de los anillos de Kayser-Fleischer (córnea)
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Déficit de alfa-1-antitripsina.
Es una enfermedad que ya conocemos. La deficiencia de AAT es un trastorno
autosómico recesivo caracterizado por unas concentraciones séricas
excesivamente bajas de este inhibidor de proteasas.
En los seres humanos sanos, el pulmón está protegido por una variedad de
antiproteasas que inactivan rápidamente a las proteasas, en una relación
1:1. De las antiproteasas del pulmón, la de más elevada concentración es la
alfa-1 antitripsina. La alfa-1 antitripsina pertenece a la familia de los
inhidores de la proteasa serina, conocidas como serpinas (inhibidoras serina
de proteasas).
La alfa-1-antitripsina es una proteína plasmática sintetizada en hepatocitos que tiene como función
bloquear los enzimas proteolíticos. En este caso se trata de una alteración genética que hace que la proteína
no se pliegue adecuadamente y el hepatocito no sea capaz de devolverla a la circulación.
La función principal de la AAT es inhibir las proteasas, típicamente la elastasa de los neutrófilos liberada en
focos de inflamación en el pulmón. La deficiencia de AAT produce un enfisema pulmonar, porque la ausencia
relativa de actividad de esta proteína permite una actividad no contrarrestada de las proteasas que
destruyen los tejidos. Esto hace que cuando un paciente tiene una inflamación carezca de freno, de forma
que tienen una respuesta inflamatoria excesiva, muy destructiva para el tejido.
Esto también se puede producir en el hígado y se debe a la retención de la AAT mutante en este órgano. Ese
estrés de proteínas mal plegadas va a inducir apoptosis.
El gen ATT es muy polimorfo, con 75 formas, de Pi A a Pi Z. (El Pi es el punto isoeléctrico; solo es un nombre
críptico que, por lo demás, no tiene ningún interés).
La mayor parte de las variantes alélicas determinan unas concentraciones normales o ligeramente reducidas
de ATT sérica. La mayor parte de los sujetos sanos (90%) tiene Pi-MM.
Sin embargo, sabemos que hay algunas formas con deficiencia como la homocigosis para Pi ZZ, que dan
lugar a unas concentraciones circulantes de ATT que son solo el 10% de actividad normal, así como la forma
heterocigótica para Pi MZ, en cuyo caso se produce una reducción moderada de las concentraciones de ATT.
El esquema de al lado representa el defecto selectivo en la
migración desde el REL a Golgi. Como la proteína mutante no
puede secretarse en el hepatocito, se acumula en el REL, donde
ocasiona la denominada respuesta frente a las proteínas no
plegadas, que puede inducir la apoptosis.
Todos los sujetos homocigotos para Pi ZZ acumulan la proteína
alfa-1-antitripsina, pero la enfermedad la van a desarrollar muy
pocos (10-15%).
Lo normal es que la enfermedad no produzca lesión hepática de
por sí, sino que la veamos acompañando a otras ya que agrava el daño en hepatopatías de otra índole.
Normalmente genera hepatitis neonatal y cirrosis.
HISTOPATOLOGÍA
Los hepatocitos de la deficiencia de ATT contienen glóbulos citoplasmáticos redondeados u ovalados,
formados por ATT retenida, que es muy PAS (+) y diastasa resistente. El estudio con microscopía electrónica
demuestra su localización preferente en el REL.
Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología hepatobiliar 16
Observamos cuatro imágenes donde vemos que los acúmulos son PAS (+) y diastasas resistentes. Se pueden
demostrar con Ac en IHQ.
Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología hepatobiliar 17
PATOGENIA
Se piensa que los antígenos contra los que reaccionan los linfocitos T en el intestino van a tener una reacción
cruzada contra las células de los conductos biliares (bacterias entéricas o productos bacterianos). De hecho
hay un grupo de autoanticuerpos pero no son característicos (presentan ANA, FR, p-ANCA ATÍPICOS y Ac
anti músculo liso).
La clínica es de evolución muy lenta.
HISTOPATOLOGÍA
La imagen característica es la de una fibrosis concéntrica con células en capa de cebolla que rodean a los
conductos biliares, hasta que desaparecen, con grados variables de lesión celular que puede desembocar en
una cirrosis.
Dr. Suárez Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 1
TUMORES ENDOCRINOS
Los tumores endocrinos constituyen un grupo amplio de tumores que habitualmente se encuentran
asociados a cuadros sindrómicos, a diferencia de los tumores exocrinos que acostumbran a ser esporádicos.
Estos cuadros son los denominados Síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM).
• Los tumores endocrinos de páncreas y duodeno a menudo son agresivos y se manifiestan con
metástasis. Normalmente son múltiples; asentados sobre un fondo de hiperplasia encontramos
numerosos microadenomas dispersos en combinación con 1 o 2 lesiones dominantes, que son las
responsables de la agresividad del tumor.
Muchos de estos tumores son funcionantes y sus manifestaciones clínicas se asocian al producto
secretado. La mayoría producen polipéptido pancreático y no se asocian a un síndrome de
hipersecreción endocrina. Sin embargo, dentro de los sintomáticos destacan los insulinomas
(asociados a hipoglucemia y manifestaciones neurológicas) y los gastrinomas (asociados al síndrome
de Zollinger-Ellison).
• En la hipófisis suelen producirse adenomas secretores de prolactina
• NEM tipo 2B
Tiene una importante superposición clínica con el anterior. Sin embargo, además del carcinoma
medular de tiroides, en este caso más agresivo que el anterior, aparecen feocromocitomas
constantes, ganglioneuromas difusos (piel, mucosas, ojos...) y hábito marfanoide (alteraciones
morfológicas que recuerdan al síndrome de Marfan por un trastorno en el tejido conectivo que
vuelve a los pacientes hiperflexibles).
Finalmente hay una variante menos relevante, probablemente del NEM tipo 2A, denominada carcinoma
medular de tiroides familiar. En ella, encontramos la predisposición al cáncer medular de tiroides pero
ninguna de las manifestaciones anteriores. El tumor aparece en edades más avanzadas que en los subtipos
anteriores y suele ser más indolente.
Dr. Suárez Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 3
2. NEOPLASIAS SUPRARRENALES.
Repaso de la histología de la glándula suprarrenal:
La médula está formada fundamentalmente por células
postganglionares del SNS (células neuroendocrinas)
productoras de catecolaminas (adrenalina y NA).
La corteza se subdivide en tres zonas con distintas
funciones: zona glomerular (producción de
mineralocorticoides, aldosterona principalmente), zona
fascicular (glucocorticoides, sobre todo cortisol) y zona
reticular (andrógenos).
Estas dos estructuras perfectamente diferenciadas desarrollan dos tipos de tumores completamente
diferentes tanto funcional como anatómicamente.
• En la médula: feocromocitomas, productores de catecolaminas.
• En la corteza: adenomas o carcinomas, que en caso de ser funcionantes producirán corticoides.
Adenomas corticoadrenales
Nos centraremos en los adenomas corticoadrenales, que son
s los más comunes.
ASPECTO MACROSCÓPICO
Las lesiones están muy bien delimitadas por tejido conectivo (2,5 cm), responden a las características de un
tumor benigno.
No son infiltrantes,, su contorno es nítido, y no rompen la suprarrenal. La glándula adyacente será atrófica o
normal en función de si los tumores son funcionantes
funcionantes o no, respectivamente; aunque no suelen serlo.
Su superficie de corte presenta un tono amarillento por el elevado contenido en lípidos.
lípidos
HISTOPATOLOGÍA
Son tumores muy bien diferenciados
diferenciado que reproducen la morfología normal de la corteza suprarrenal. No
presentan rasgos atípicos ni una gran proliferación,
prolifer , lo que nos da una idea del carácter benigno de estos
tumores. Será difícil distinguir el tumor del tejido normal a gran aumento.
Podemos observar, como es propio de la suprarrenal:
• Células poligonales
• Núcleos pequeños que presentan algunos grados de pleomorfismo incluso en las lesiones
lesio benignas
(atipia endocrina).
• Citoplasmas amplios de tono claro, eosinófilo,, debido a las numerosas vacuolas en las que se
acumulan hormonas (lo que no implica que las secreten).
• Distribución fascicular.
Dr. Suárez Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 5
En el caso de los tumores endocrinos la atipia no es particularmente preocupante, no nos basaremos en ella
para determinar su comportamiento. No se considera una característica de malignidad mientras no se
acompañe de otros rasgos como la infiltración adyacente o vascular, proliferación importante,
productividad... A esto se le denomina atipia endocrina.
Carcinomas suprarrenales
Son muy raros (0,1/100.000 habitantes), aunque pueden aparecer a cualquier edad.
Son funcionantes con más frecuencia que los adenomas y enormemente grandes e infiltrantes, es fácil
identificarlos como malignos.
En la imagen de la derecha puede apreciarse que la exéresis no ha sido
limpia. El tejido pintado de negro es tejido adiposo, lo que indica que es
un tumor muy infiltrante por la gran cantidad que se ha tenido que sacar
(indicador de agresividad). Vemos también que es un tumor con zonas
heterogéneas con necrosis (zonas negras y amarillas).
ASPECTO MACROSCÓPICO
Son tumores muy grandes, voluminosos.
Presentan características de malignidad preocupantes como necrosis, hemorragias y un marcado carácter
infiltrativo.
Dr. Suárez Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 6
HISTOPATOLOGÍA
Presentan una gran variedad histológica, podemos
encontrar:
• Tumores similares a la glándula normal, sin
características típicas de malignidad, difíciles de
diferenciar de una proliferación benigna. Será
complicado predecir su comportamiento.
• Marcado pleomorfismo, lo más habitual.
• Formas intermedias que, en ausencia de
infiltración obvia, puede no saberse si son
lesiones benignas o malignas. Resultan muy
difíciles de clasificar, no hay criterios de
malignidad establecidos. Suponen una excepción,
la gran mayoría son fácilmente clasificables.
En la imagen derecha observamos zonas rojas hemorrágicas y zonas necróticas con pérdida de núcleos.
PRONÓSTICO
Los carcinomas tienen un mal pronóstico, la supervivencia es muy corta (sobre 2 años). Es un tumor
agresivo, a pesar de no ser excepcionalmente atípico, ya que es claramente infiltrativo.
Además se diseminan rápidamente y son frecuentes las metástasis linfáticas regionales y pulmonares (a
veces no sabemos de su carácter maligno hasta que vemos las metástasis).
Un aspecto relevante del diagnóstico diferencial es distinguirlo de un carcinoma metastásico. Los
carcinomas cortisuprarrenales primarios son muy raros, es más común encontrarse una metástasis de cáncer
de pulmón o riñón en la suprarrenal.
A diferencia del adenoma, bien delimitado y que bordea la grasa, en las imágenes anteriores apreciamos
como las células del carcinoma están infiltrando y atrapando la grasa. Podemos ver permeación vascular (el
tumor invade los vasos sanguíneos).
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Feocromocitomas.
Son tumores formados por células cromafines con capacidad de sintetizar y segregar catecolaminas (lo que
condiciona sus manifestaciones clínicas) y, ocasionalmente, otras hormonas peptídicas.
l regla del 10%:
Clásicamente se ha asociado al feocromocitoma con la
• El 10% de los feocromocitomas son extrasuprarrenales
• El 10% de los feocromocitomas esporádicos son bilaterales (puede subir al 50% en los asociados a
síndromes familiares)
• El 10% son malignos
• El 10% no están asociados a hipertensión
Esta regla se ha modificado para los casos familiares (25%): son frecuentemente bilaterales
ente el 50%), son más comúnmente malignos (20-40%) y aparecen en sujetos más jóvenes.
(aproximadamente
Se conocen bien las alteraciones citogenéticas subyacentes a estos tumores familiares.
familiares Se deben en su
mayoría a mutaciones en el complejo succinato deshidrogenasa (SDH), cuyas mutaciones estabilizan el
factor 1-alfa inducible
cible por hipoxia (HIF1-alfa),
(HIF1 , que activa ciertos factores de crecimiento y favorece la
carcinogenia.
Otras vías de señalización que pueden estar implicadas en estos feocromocitomas son las del Factor Nuclear
1 (NF-1) y RET.
Como decíamos al inicio, estas formas familiares están muy asociadas a síndromes (Neoplasia Endocrina
Múltiple, neurofibromatosis de tipo 1,1 síndrome Von Hippel-Lindau y el paraganglioma familiar),
familiar en los
que están presentes alteraciones
nes citogenéticas diversas que predisponen al desarrollo de cánceres. Sin
embargo, la única puramente vinculada al desarrollo de feocromocitomas y paragangliomas (y no de otros
tumores) es el Paraganglioma familiar, determinado por la mutación en el complejo
complejo SDH antes comentada.
[NOTA]: la NEM ya se ha
comentado al inicio de este
tema; la neurofibromatosis
se explicó en la siguiente
expositiva, comentando los
neurofibromas y
paragangliomas; y el
síndrome de Von Hippel-
Hippel
Lindau se tratará junto
jun a
los carcinomas renales. Es
impor
importante integrar esta
información.
CLÍNICA
Los feocromocitomas provocan un aumento en la liberación de catecolaminas,
catecolaminas que se traduce en
hipertensión arterial en el 90% de los casos.
va a sufrir crisis hipertensivas paroxísticas: la secreción no es continua,
De este 90%, 2/3 de los pacientes van
sino que en un momento dado el tumor desencadena una gran liberación de catecolaminas (por un
movimiento, un sangrado...). Estos pacientes experimentan un cuadro llamativo con taquicardia, cefalea,
palpitaciones y sensación de estrés y temor.
temor
Dependiendo también de la secreción de otros péptidos, puede causar dolor torácico, abdominal, náuseas,
diarreas. También podrían aparecer cuadros determinados por hormonas como la ACTH y la somatostatina.
som
En el diagnóstico es de utilidad la presencia en orina de catecolaminas y sus metabolitos.
metabolit
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ASPECTO MACROSCÓPICO
Estos tumores generalmente son benignos ya que están limitados a la glándula suprarrenal.
suprarrenal Presentan gran
variedad de tamaño, normalmente
malmente son pequeños (entre 3 y 5 cm y 100 gr de peso) pero pueden alcanzar
hasta un quilo.
Es común observar zonas hemorrágicas y pequeños quistes (degeneración quística central),
central) no porque
sean malignos sino debido a la secreción hormonal que modifica el propio tumor.
En las imágenes vemos un feocromocitoma en la suprarrenal y un paraganglioma en el cuerpo carotídeo,
que a efectos histológicos son iguales. La tercera imagen es otro ejemplo, en el que podemos ver la glándula
a. Es un tumor muy voluminoso, pero perfectamente bien delimitado.
renal rechazada a la periferia. delimitado Tiene un
aspecto carnoso con una zona quística incipiente, necrótica y áreas de hemorragia.
hemorragia Estas características no
indican que el tumor sea necesariamente agresivo.
HISTOPATOLOGÍA
Es enormemente variable pero se pueden reconocer células similares a las cromafines,
cromafines rodeadas de células
sustentaculares,, que recuerdan pero no reproducen de forma precisa la arquitectura de la médula
suprarrenal.
Se forman nidos bastante irregulares, aunque no particularmente infiltrantes.
infiltrantes Los citoplasmas son
granulares,, al almacenar productos secreción (catecolaminas fundamentalmente).
En las siguientes dos imágenes, podemos encontrar células fusiformes, atípicas, mitóticas... Sin embargo, de
nuevo los rasgos atípicos, la proliferación
feración y el pleomorfismo no indican que estos tumores tengan un
comportamiento agresivo.
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En IHQ utilizaremos los marcadores de sinaptofisina, cromogranina y enolasa para las células cromafines, y
la proteína S-100 para las células sustentaculares. En microscopía electrónica, podemos ver bien los gránulos
densos neurosecretores que caracterizan estos tumores neuroendocrinos.
Feocromocitomas malignos.
Los feocromocitomas malignos son enormemente raros.
raros
No existen criterios morfológicos que sean indicadores fiables de malignidad. Sin
embargo, consideramos características de riesgo,
riesgo que sean tumores muy
voluminosos, con necrosis tumoral extensa y la presencia de células fusiformes,
monótonas y con mitosis frecuentes.
El único criterio definitivo es la presencia de metástasis.
metástasis
3. NEOPLASIAS
PLASIAS ENDOCRINAS PANCREÁTICAS.
Son tumores derivados de los islotes de Langerhans y mucho menos frecuentes que los tumores de
solo representan aproximadamente el 2% de las neoplasias de páncreas).
páncreas exocrino (solo páncreas
Debutan en adultos de mediana edad, entre los 30-60 años, y no solo se limitan al páncreas sino que
también aparecen asociados al duodeno y otros tejidos circundantes como la grasa peripancreática.
Estos tumores son muy similares a los carcinoides (tumores neuroendocrinos) de tubo digestivo,
especialmente en apéndice, y de pulmón, por lo que muchas
muchas de las características que comentaremos a
continuación se pueden extrapolar
olar a estos tumores.
Muchos son funcionantes,, por lo que producen síndromes muy característicos y, de nuevo, no es fácil
malignidad La metástasis es el indicador definitivo, pero demasiado tardío.
establecer unos criterios de malignidad.
Podemos fijarnos en la infiltración
ltración local,
local la permeación vascular y la elevada actividad proliferativa (que se
va a medir para la graduación del tumor) como datos de alarma.
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ALTERACIONES CITOGENÉTICAS
Las alteraciones citogenéticas están bien caracterizadas:
• La principal es la característica de la Neoplasia
Endocrina Múltiple de tipo 1, la mutación en
NEM1 que afecta a la proteína nemina.
• Otras menos frecuentes afectan PTEN Y TSC2. La
inactivación del gen supresor PTEN provoca una
activación constante de la vía de mTOR, que
aumenta la síntesis proteica. Estas mutaciones
están asociadas a síndromes muy infrecuentes,
pero que han permitido su caracterización.
Vía mTOR
• Aún menos habituales son las mutaciones
inactivantes en ATRX (alpha-thalassemia/mental
retardation syndrome, X-linked) o en DAXX
(death doman associated protein) (no los
menciona en clase).
CLASIFICACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA
Desde el punto de vista clínico, los podemos clasificar en función del cuadro sindrómico que al que se
asocian (Hiperinsulinismo, síndrome de Zollinger-Ellison, NEM), que depende de las hormonas secretadas:
• INSULINOMA: productores de insulina. Se asocian a hiperinsulinismo.
o Generalmente son intrapancreáticos, únicos y benignos (90%)
o Los tumores solitarios son de pequeño tamaño (<2cm), encapsulados y pueden encontrarse en
cualquier parte del páncreas.
o Causan un cuadro que no es particularmente llamativo, con hipoglucemias leves y transitorias.
• GASTRINOMA: productores de gastrina. se asocian al síndrome de Zollinger-Ellison.
o Se sitúan tanto en el páncreas como en el duodeno y los tejidos peripancreáticos (Triángulo del
gastrinoma).
o Son agresivos con mayor frecuencia que los insulinomas, con infiltración local y metástasis.
o El síndrome de Zollinger-Ellison se caracteriza por una hipersecreción ácida gástrica que, a su
vez, causa ulceración péptica en un porcentaje muy importante de los pacientes (95%). Las
úlceras gástricas y duodenales suelen ser múltiples y refractarias a tratamiento.
• OTROS: Glucanogoma, somatostinoma, VIPoma, carcinoide pancreático. Mucho más raros y
producen cuadros clínicos completamente diferentes.
Desde el punto de vista histológico, los clasificamos en función del nivel de proliferación en tumores grado
1, grado 2 y grado 3.
− Para valorar la actividad proliferativa en
• TUMORES GRADO 1: CGA se deben contabilizar al menos 50
o <2 mitosis/10 CGA (campos de gran aumento)
CGA.
o ≤2% de las células teñidas con MIB-1 (Ki-67)
− MIB-1 (Ki-67), es una proteína nuclear
• TUMORES GRADO 2: que se expresa en todas las células,
o 2-20 mitosis/10 CGA excepto en aquellas que están en
o 3-20% de las células teñidas con MIB-1 (Ki-67) reposo. Es un indicador del índice de
• TUMORES GRADO 3: proliferación.
o >20 mitosis/10 CGA − Los de grado tres suelen ser carcinomas
o >20% de las células teñidas con MIB-1 (Ki-67) neuroendocrinos muy agresivos, de
importante carácter infiltrativo, con
necrosis y frecuentes metástasis.
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ASPECTO MACROCÓPICO
Son masas de tamaño variable,, color grisáceo y normalmente mal definidas.
En la primera imagen podemos observar la ampolla de Váter y el conducto de Wirsung
Wirsu que está dilatado por
la compresión que ejerce el tumor. En la segunda see pueden observar áreas hemorrágicas y zonas necróticas.
En la tercera podemos ver un tumor muy voluminoso en la cola del páncreas. Se aprecia también parte del
bazo.
HISTOPATOLOGÍA
Podemos apreciar un amplio espectro de lesiones:
lesiones desde
tumores muy bien diferenciados, similares al órgano endocrino
normal, hasta
asta tumores marcadamente pleomórficos.
Pueden presentar un patrón organoide,
organoide es decir, que recuerda a
una estructura, una organización (cordones
cordones, glándulas,…).
Generan nidos bastante bien definidos, redondeados, que
carecen del carácter difuso infiltrativo de los carcinomas. De
hecho, el término carcinoide referente a los tumores
neuroendocrinos se debe a que clásicamente, antes de su
caracterización completa, se veía que eran lesiones similares al
cáncer, pero no tan agresivos, con características
caracterís morfológicas y
un comportamiento distintos.
No son tumores necesariamente muy atípicos, al menos los de bajo grado. Aun así, pueden ser
enormemente infiltrativos, malignos.
Es importante realizar un conteo estricto de las mitosis, de la actividad proliferativa.
La imagen izda. podría representar un tumor de Grado 1: cromatina más oscura sin nucléolos evidentes. La
imagen de la derecha podría pasar por un Grado 2: cromatina más laxa, clara, con nucléolos evidentes.
Si realizamos un estudio inmunohistoquímico, para aclarar dudas sobre la naturaleza endocrina de estos
tumores, emplearemos cromogranina,
cromogranina sinaptofisina (marcadores dee estructuras de sinapsis, tiñe gránulos
de secreción) y CD56 (unun marcador menos específico, pero mucho más sensible. Es una molécula de
adhesión celular presente también en muchas otras células como los linfocitos NK).
Por último, también podemos realizar
zar un estudio IHQ para ver qué hormonas está produciendo el tumor,
aunque normalmente no se realiza porque no aporta mucha información, la clínica suele ser suficiente.
Es muy importante el MIB1/ Ki-67, marcador de proliferación. Siempre realizamos el conteo donde haya más
mitosis, pues son las regiones más indiferenciadas las
la que marcan el comportamiento del tumor.
Finalmente, es importante tener
ner clara la equivalencia entre los carcinoides y los tumores neuroendocrinos:
• Tumor neuroendocrino de grado 1:
1 carcinoide
• Tumor neuroendocrino de grado 2: carcinoide atípico
• Tumor neuroendocrino de grado 3: carcinoma neuroendocrino, que pueden ser de célula
cél grande o
de célula pequeña.
Dr. Cameselle Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 1
PATOLOGÍA TIROIDEA
Veremos, sobre todo, los tumores de la glándula tiroides. La patología tumoral de tiroides tiene ciertas
particularidades. El carcinoma papilar de tiroides, por ejemplo, que es el más habitual, da muchas metástasis
ganglionares precoces y, sin embargo, su mortalidad es muy baja.
Las neoplasias tiroideas, en general, son poco agresivas en el sentido de que su mortalidad es baja, pero son
muy metastatizantes. Sin embargo, existe alguna variante muy agresiva, que carece de tratamiento y que
apenas presenta supervivientes a los 6 meses.
1. INTRODUCCIÓN.
La glándula tiroides es el órgano endocrino de mayor tamaño y se
encarga de la producción de las hormonas tiroideas. Durante la
infancia son imprescindibles para el desarrollo y su carencia implica
un déficit psicomotor (cretinismo) por su papel en la maduración del
sistema nervioso central. En el adulto regulan la actividad
metabólica siendo el termostato energético del organismo.
Mediante un sistema de retroalimentación positiva, cuando
disminuyen los niveles de hormona tiroidea circulante (T3 y T4), se
libera TRH a nivel del hipotálamo y este actúa sobre la
adenohipófisis aumentando liberación TSH. Esta actúa sobre unos
receptores que tienen las células foliculares tiroideas activándose
una serie de factores de transcripción que llevan a un aumento en la
síntesis de proteínas e hiperplasia del retículo endoplásmico
produciéndose un aumento en el número y tamaño de células
foliculares, que liberan a la circulación grandes cantidades de
hormonas tiroideas.
Proceso
El primer esbozo de la tiroides lo tenemos en un
engrosamiento en el epitelio de la cavidad oral primitiva del
embrión (en el suelo de la faringe primitiva entre el 1º y 2º
arco braquial) en el lugar que en el adulto es el vértice de la V
lingual. Estas células epiteliales se engrosan, forman un tubo y
descienden hasta lo que en el adulto lto son los primeros arcos
traqueales, donde se bilobulan dando lugar a dos lóbulos
tiroideos unidos por el istmo. Ya tenemos así el origen de las
células foliculares.
Las células C vienen de la cresta neural del embrión que deriva del ectodermo. Normalmente en el embrión
hay hendiduras y arcos branquiales. A la altura de la cuarta hendidura branquial se originan las glándulas
paratiroides y una estructura llamada cuerpo último branquial a donde llegan las células C. Una vez están
juntos las células C y el cuerpo último branquial se van hacia la tiroides y entran en la unión del tercio medio
y el tercio superior. Ahí desaparece el cuerpo último branquial (aunque pueden quedar restos) y quedan las
células C. A esta razón se debe la localización específica de las células C (es muy raro encontrarlas en el istmo
o en las porciones inferiores).
Para entender el funcionamiento de los tumores tiroideos consideraremos al ser humano como tres tubos
concéntricos: ectodermo, todo lo que conecta con el exterior (piel, tejido nervioso, cerebro, ojos);
endodermo en el interior para asimilar los nutrientes, y el tubo intermedio (mesodermo) de soporte, con los
huesos y músculos.
Dr. Cameselle Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 3
3.FISIOLOGÍA DE LA TIROIDES.
La célula folicular comienza a atrapar iodo cuando recibe la
orden por medio de la TSH de la adenohipófisis.
adenohipófisis La TSH va a la
circulación y se une a sus receptores (ligados a proteínas G)
que aumentan el AMPc y hacen que se activen una serie de
factores de transcripción (un factor de transcripción es un gen
que codifica una proteína que activa la transcripción de otros
genes).
Los principales implicados en la síntesis de hormonas tiroideas
son los genes de la tiroglobulina y de la tioperoxidasa, que se
activan por los factores de transcripción como TTF1, TTF2 y
PAX8.
TTF1 y TTF2 son genes homeobox, esto quiere decir que están
relacionados con la distribución
distribuci espacial, codifican
espacialmente: dicen si una célula tiene que estar arriba,
abajo… El TTF1 (factor de transcripción tiroidea 1) indica arriba
y adelante, es decir, cefálico y ventral. El TTF1 se expresa en
pulmón y tiroides y se utilizan anticuerpos contra TTF1 para
saber si un tumor (ej. una metástasis de un carcinoma) tiene
su origen en estos órganos.
En resumen, la unión de la TSH a su receptor activa una cascada de señalización en la que están implicados
factores de transcripción que activan los genes de la TPO y de la TG, con lo que las células foliculares se
hipertrofian y liberan T3 y T4 a la circulación.
Dr. Cameselle Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 4
Para fabricar la hormona tiroidea, la célula folicular necesita, por tanto, atrapar Iodo. Esto lo hace mediante
el trasportador NIS. Una vez que el Iodo está dentro de la célula pasa al coloide mediante la pendrina
(cuando esta proteína está mutada se produce bocio y sordera. La sordera se debe a que la pendrina
también actúa a nivel del oído medio).
4. ANOMALÍAS EN EL DESARROLLO.
1.3. Teratomas.
Otra situación en la que puede aparecer tejido tiroideo fuera de la tiroides es en el ovario, formando parte
de teratomas. Los teratomas son tumores de tejidos derivados de más de una capa germinal y son más
comunes en las gónadas debido a la totipotencialidad de sus células.
Están formados por tejidos derivados de ectodermo, por lo que pueden presentar tejido nervioso, de
endodermo (tubo digestivo), de mesodermo
meso (hueso) … Pero lo más común es que presenten piel con pelos,
estruma ovárico). Este tejido
glándulas sebáceas, tejido dental y tejido tiroideo, que a veces predomina (estruma
tiroideo puede experimentar las enfermedades de la glándula normal.
Es el tumor ovárico más frecuente, se da en mujeres jóvenes y suelen ser benignos.
benignos El caso más común es
un teratoma maduro con tejido de distintas estirpes (muy habitual el dental) pero sin células parafoliculares,
ya que no llega hasta ahí la cresta neural.
Como toda la glándula está estimulada, aumenta de tamaño de forma simétrica y difusa y clínicamente los
pacientes están hiperfuncionantes (hay muchas hormonas tiroideas siendo liberadas a la circulación).
La enfermedad de Graves-Basedow se caracteriza por la tríada:
- Hipertiroidismo por aumento de tamaño difuso con hiperfunción de la tiroides.
- Oftalmopatía infiltrativa con exoftalmos secundario. Es un paciente hipertiroideo con depósitos de
inmunocomplejos en la órbita que producen exoftalmos.
- Dermopatía infiltrativa localizada, denominada en ocasiones mixedema pretibial, presente en una
minoría de pacientes (engrosamiento e induración de la piel, textura en “piel de naranja”).
Es una enfermedad autoinmune cuya incidencia aumenta en tiempos de guerra o con grandes disgustos con
lo que estos son los principales desencadenantes de la enfermedad.
También se describen formas esporádicas y endémicas. El bocio endémico se produce en zonas geográficas
donde el suelo, el agua y el aporte alimentario contienen pocas cantidades de yodo. El término endémico se
utiliza cuando el bocio está presente en más del 10% de la población de una zona concreta. El bocio
esporádico ocurre con menor frecuencia que el bocio endémico. Puede deberse a diversas causas, incluyendo
la ingestión de sustancias que interfieren con la síntesis de hormonas tiroideas en algún nivel (exceso de
calcio, verduras crucíferas: coles, coliflor,…) Sin embargo, en la mayoría de los casos, la causa no está
aclarada.
El aumento compensador de masa funcional corrige la deficiencia hormonal y garantiza un estado
metabólico “eutiroideo” en la mayoría de las personas. Si el trastorno inherente es grave (defecto congénito
de la biosíntesis o deficiencia endémica de yodo), las respuestas compensadoras pueden ser inadecuadas y
aparece un hipotiroidismo con bocio. El aumento de tamaño del tiroides es proporcional al grado y a la
duración de la deficiencia de hormona tiroidea.
Hoy en día sigue habiendo bocio pese a la mejor alimentación debido a mutaciones en múltiples genes.
Generalmente una sola mutación no da patología pero cuando son múltiples genes los que mutan sí. Supone
un problema estético y de diagnóstico diferencial, ya que alguno de estos nódulos puede ser maligno.
Los nódulos son muy comunes en la población, y más en las mujeres, especialmente en las de más de 30
años que han gestado. La mayoría con subclínicos y el único problema que pueden plantear es el
diagnóstico diferencial con un nódulo maligno. La mayoría son nódulos benignos hiperplásicos. Cuando
aparece un nódulo en un hombre, tiene más probabilidad de ser maligno que en una mujer.
CLASIFICACIÓN DE LOS
TUMORES TIROIDEOS
(2004)
Dr. Cameselle Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 8
b) Otros.
- Metástasis de otros cánceres. La más habitual es la del carcinoma renal de células claras. Lo típico
es tener a un paciente al que hace años le operaron de un carcinoma de células renales y de repente
aparece con un nódulo. Se cree que es un nódulo tiroideo o un carcinoma de células foliculares, se
punciona y se ve que es una metástasis. Se extirpa la metástasis y estos casos suelen ir bien y curarse
sin quimioterapia.
- Teratoma, linfoma, angiosarcoma…
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La mayoría de los tumores tienen decenas de alteraciones moleculares, pero la mayoría de ellas no son
importantes. Solo son determinantes en la progresión tumoral aquellas que conducen el tumor y se conocen
como drivers.
RAS es un gen que activa la vía de señalización de la MAP-cinasa (MAPK) y está implicado en proliferación.
Hay tres isoformas: N-RAS, K-RAS y H-RAS. Las mutaciones en esta familia de protooncogenes son muy
frecuentes en los cánceres humanos.
• Los adenomas foliculares van a tener, fundamentalmente, mutaciones en RAS. Algunos adenomas
también pueden presentar reordenamiento en el PAX8-PPARgamma, si bien este es mucho más común
en los carcinomas. Por lo tanto, ese reordenamiento no siempre implica un tumor maligno, si lo vemos
no podemos asumir que se trate de un carcinoma
• Carcinomas foliculares: Cuando examinamos molecularmente el carcinoma folicular, vemos que tiene
mutaciones en RAS o un reordenamiento génico PAX8-PPARgamma. Con estos reordenamientos se
cambia el orden de los exones, de la secuencia (PAX-8 son una pareja de genes homeobox importantes en
el desarrollo de la tiroides, PPARgamma es un gen que codifica para un receptor activado de
proliferación.)]produciendo el tumor.
• Lesiones pobremente diferenciadas: presentan mutaciones en TERT, que es el gen que codifica para la
telomerasa. Sus mutaciones son menos comunes en los bien diferenciados. Los telómeros protegen los
extremos de los cromosomas, funcionan como un reloj biológico que en cada división pierde nucleótidos.
Se van acortando, de manera que llega un momento en el que la célula ya no se puede dividir más. Una
estrategia de las células tumorales es la producción de telomerasa, que impide el acortamiento de los
telómeros, haciendo que las células sean inmortales. Otra estrategia tumoral es la presencia de
mutaciones en la región promotora, que es aquella en la que se unen los factores de transcripción y hace
que el gen active su expresión.
1.TUMORES BENIGNOS.
1.1. Adenoma folicular.
Es un tumor tiroideo benigno y encapsulado que
muestra evidencias de diferenciación folicular. Es un
tumor benigno de células foliculares.
foliculares Si el consumo
de yodo es suficiente, se observa en el 4-7% de la
población; si es insuficiente, asciende hasta
observarse en el 50% de la misma.
Este tumor crece y ocupa espacio; pero no infiltra,
no rompe barreras anatómicas; aun así, puede llegar
a causar la muerte por compresión de estructuras
vitales. Tampoco da metástasis a distancia.
distancia
El tumor va creciendo y reproduce el patrón de las
células normales mediante la formación de folículos
(hace una “caricatura”); y debido a las alteraciones
moleculares, estos pueden tener aspectos diferentes.
DIAGNÓSTICO
El patólogo puede plantearse un problema a la
hora de diagnosticarlo: ¿es un adenocarcinoma
folicular, con células foliculares o se trata de un
“imitador”, de una metástasis de un carcinoma
renal de células claras, por ejemplo? Para resolver
esta duda se diagnostica por IHQ.
Las células foliculares producen tiroglobulina y
expresan factores de transcripción como el TTF-1 o
TTF-2. De manera que marcamos con un
anticuerpo que cuando se une tiñe de
marrón/amarillo las células normales productoras
de tiroglobulina. Las células foliculares tumorales
tiñen su citoplasma de amarillo contra la
tiroglobulina y además el núcleo, que expresa
factores de transcripción tiroideos en las células
normales y en las tumorales, también expresa TTF-
1. Por lo tanto, podemos concluir que se trata de
un adenoma folicular, benigno.
3.TUMORES MALIGNOS.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICO-PATOLÓGICAS DEL CÁNCER DE TIROIDES
En cuanto a los tumores malignos, tenemos:
- Tumores bien diferenciados de células foliculares: carcinoma folicular y carcinoma papilar. El
carcinoma papilar es, con diferencia, el más prevalente, seguido por el folicular.
- Carcinoma pobremente diferenciado. La mortalidad es del 50% y sus características son intermedias
entre los diferenciados y los indiferenciados.
A medida que se hacen menos diferenciados y más agresivos, la edad de presentación aumenta, dado que
se van acumulando más mutaciones. Por ello, cuando a una persona mayor con presencia bocio de toda la
vida, le crece repentinamente, lo más probable es que presente un carcinoma indiferenciado [típica
pregunta de MIR].
Sin embargo, a mujeres con nódulo tiroideo y adenopatía, se les diagnosticará un carcinoma papilar, cuya
metástasis es vía ganglionar/linfática, ya que su crecimiento está altamente estimulado por los linfocitos.
Estos carcinomas especialmente anidan en el cuello. Los carcinomas papilares son más prevalentes en la
edad fértil de las mujeres: entre los 20 y los 50 años.
Sin embargo, el carcinoma folicular, cuando da metástasis lo hace mediante la vía hematógena a hueso y
pulmón principalmente y algo más tardíamente que el anterior.
El carcinoma pobremente diferenciado, es intermedio entre los anteriores; ya que su diseminación es por
vía hematógena y vía linfática/ganglionar. Infiltra localmente y da metástasis regionales y a distancia.
Aparece en torno a los 60 años.
El carcinoma indiferenciado aparece más allá de los 60; y es bastante poco frecuente.
El carcinoma medular da metástasis en el 50% de los casos. No hay diferencia entre sexos.
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Lo que tienen típicamente alterado es B-RAF que está en la vía de la MAP-kinasa. Su mutación es activadora
y acostumbra producirse en la misma zona del ADN (V606); también está presente en el cáncer de colon y
en el melanoma. B-RAF es muy importante porque existen fármacos destinados a bloquear esa activación
permanente de su mutación como ocurre en el melanoma, en el cáncer de colon y en este carcinoma papilar
de tiroides.
Si en un carcinoma papilar no hay mutación de B-RAF a pesar de que sea la más frecuente (está presente en
el 60% de los casos); hay reordenamientos génicos RET-PTC, que codifica un receptor de membrana
tirosina-kinasa, con diferentes genes. Generalmente, estos reordenamientos se producen entre el gen RET y
genes que estén cerca y que tengan homología estructural (RET-PTC1, RET-PTC2… hasta 16
reordenamientos diferentes).
Dr. Cameselle Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 16
Los reordenamientos más comunes son RET-PTC1 y RET-PTC3, donde PTC1 y 3 hacen referencia a los genes
reordenados con RET. Los reordenamientos se ven mediante hibridación in situ con fluorescencia; aunque
también se pueden utilizar las distintas formas de secuenciación tradicionales.
Hay algunas formas de carcinoma papilar (fundamentalmente la variante folicular) que, en lugar de crecer
formando papilas, crecen formando folículos; y en vez de tener mutado B-RAF o RET, tiene mutado RAS. Un
adenoma o carcinoma folicular, o la variante folicular del carcinoma papilar, suelen tener mutado RAS.
El esquema siguiente representa la vía de
la MAPK y la de PI3K/PTEN/AKT. Estas son
las vías de señalización alteradas en
tiroides y sobre ellas se están desarrollando
fármacos. RET codifica un receptor de
membrana tirosín kinasa; cuando está
translocado y activado, provoca la
activación de la cascada de RAS>> BRAF>>
BRAF
MEK>>ERK, etc. Esto tiene como resultado
la proliferación e inmortalización de la
célula.
Por otra parte, RAS no sólo actúa
fosforilándose y activándose, sino que
también actúa a través de PI3K, activando
una vía relacionada con el metabolismo y
proliferación celular.
DIAGNÓSTICO
Es un tumor maligno de células foliculares; pero que a diferencia del folicular tiene unos núcleos
característicos. El diagnóstico se basa en la apariencia de los núcleos, de manera que no es necesaria la
formación de papilas.
• Los núcleos están agrandados y con frecuencia superpuestos. La cromatina es fina y con frecuencia
desplazada hacia la periferia. Además, el contorno nuclear es irregular; dando lugar a la morfología
conocida como "granos de café" [EXAMEN], con una hendidura central. También se pueden ver
pseudoinclusiones intranucleares (el citoplasma se mete hacia el núcleo).
• Estas características nucleares pueden ser reconocidas en las muestras citológicas obtenidas mediante
PAAF (Punción Aspiración con Aguja Fina).
Existe una variante folicular del carcinoma papilar, cuyos núcleos son iguales a los del papilar pero que en
lugar de formar papilas forma folículos, como el carcinoma folicular.
La imagen derecha se corresponde con la variante folicular encapsulada del carcinoma papilar. Es una
neoplasia tiroidea folicular no invasiva con características nucleares de tipo papilar (NIFTP por sus siglas en
inglés).
Al ser un tumor de células foliculares va a ser positivo para tiroglobulina en los estudios de IHQ; así como
para el TTF1. Al ser un tumor epitelial también hay positividad de citoqueratinas: pero no es un tumor de
células C; por lo que será negativo para la calcitonina. En resumen: citoqueratinas +, tiroglobulina +, TTF-1
+, pero calcitonina -.
Dr. Cameselle Anatomía Patológica Especial Patología endocrina 18
DISEMINACIÓN
Puede diseminarse hacia ganglios regionales por vía linfática. Menos frecuente es la invasión venosa a
pulmón y/o hueso. No se ven metástasis fuera del ganglio; se cree que las células no pueden sobrevivir
fuera. Las metástasis ganglionares no afectan a la supervivencia.
En las imágenes vemos una metástasis ganglionar que es casi tan grande como el tumor primario.
3. Variante macrofolicular.
4. Adenomas: a veces los carcinomas papilares se presentan como adenomas y son muy poco invasivos;
dado que suelen estar encapsulados.
7. Variante sólida/trabecular.
8. Variante de células altas (tall cell variant): porque las células son el triple de altas que de anchas.
10. Variante de células en tachuela o clavo (hobnail variant): el núcleo está en la parte superior de la
célula; y éstas parecen clavos o chinchetas.
células neuroendocrinas de la
Es un tumor maligno de la tiroides que muestra diferenciación de células C (células
cresta neural). El carcinoma medular de tiroides deriva de células C. Supone el 5-10% de los cánceres
tiroideos. La supervivencia es del 80%.
Tiene como alteración molecular RET; pero en lugar de presentar un reordenamiento, presenta una
mutación puntual de RET.
¿Cuál es la diferencia en la mutación de RET entre el carcinoma papilar y el
medular? En el papilar se produce un reordenamiento RET-PTC y en el
medular hay una mutación puntual de RET.
La imagen muestra la localización típica de la hiperplasia de células C y del
carcinoma medular en piezas de tiroidectomía profiláctica por carcinoma
medular hereditario: en la unión del 1/3 medio con el superior donde hay
más concentración de células C.
Estos tumores pueden ser esporádicos (75%, aparecen a partir de los 50) o ser de línea germinal mutada
(hereditarios, 25%, herencia autosómica dominante). Los hereditarios pueden aparecer como parte de
síndromes de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A (juventud) o 2B (infancia),
infancia), o simplemente dando
carcinoma medular familiar (habitualmente a partir de los 50 años). Desde el punto de vista histológico, solo
se diferencian en que uno tiene la mutación RET en las células somáticas, mientras que en los casos
familiares, la mutación va a estar en la línea germinal. Del tipo de mutación dependerá la agresividad del
tumor y, de esta, el tratamiento: cuanto más agresivo sea, antes habrá que operar al paciente (incluso en los
primeros meses de vida) y viceversa.
En su citoplasma se encuentran los gránulos neuroendocrinos que contienen calcitonina,
calcitonina de manera que
este tumor será: citoqueratinas +, calcitonina +, TTF-1 positivo; pero tiroglobulina -..
En las formas familiares de carcinoma medular, suele haber asociación con hiperplasia de células C.
Además, en estos casos, la hiperplasia de células C es precursora del carcinoma medular.
med
Las metástasis pueden ser ganglionares (50%) y a distancia (15%).
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Introducción: estructura
structura renal
Vamos a recordar algunos aspectos de la
estructura del riñón. Hay 2 zonas preferentes
donde se localizan los glomérulos,, pudiendo ser
s
subcorticales y yuxtamedulares,, lo cual va a ser
importante en muchas enfermedades.
Unas van a ser difusas, van a afectar a todos los
glomérulos pero otras no.
El glomérulo
érulo renal es un ovillo
vascular, una estructura bastante
complejaa si la miramos con un
aumento grande. Está incluida
dentro de la cápsula de Bowman
(unidad
nidad renal de filtración).
filtraci
Rodeando todo esto existen unas células, que aquí están marcadas en azul: el epitelio visceral, conocido
como podocitos, células compactas, “células con pies”. De alguna manera van envolviendo de forma muy
particular todas estas estructuras, el magma de vasos sanguíneos y células mesangiales.
Todos los vasos se asientan sobre una membrana basal. Si atendemos a la topografía, la membrana basal va
a tener dos vertientes: una subendotelial y otra vertiente subepitelial que es la que se proyecta y contacta
con este epitelio visceral.
La microscopía electrónica reproduce fielmente la zona. Apreciamos el endotelio, la luz del capilar, la
membrana basal que aquí vemos mucho más grande. Vemos estas proyecciones, estos pequeños pies; son los
pedicelios de los podocitos del epitelio visceral que están apoyándose como de puntillas. Tenemos el espacio
urinario y las células mesangiales.
Imagen superior dcha.: Ahora vamos a ver mucho más grande la membrana basal, a mucho mayor aumento
Vemos zonas más densas y otras mucho más lúcidas. Identificamos claramente dos vertientes, una
subepitelial y otra subendotelial. Vemos como se apoyan los pedicelios en la membrana basal dejando
pequeños espacios; esas son las estructuras de filtración de los elementos que queremos eliminar de la
sangre.
Histología
El endotelio, apoyado sobre la membrana basal, está agujereado, es muy permeable, no tiene las
características de todos los epitelios; hay un tráfico de sustancias bastante importante.
¿Cómo se ve todo esto con microscopía? Podemos identificar el glomérulo y más o menos bien la cápsula de
Bowman, vemos en algunas zonas el espacio urinario, células endoteliales y células mesangiales (en el
centro, aunque se mezclan mucho).
El mesangio (no solo las células, también la matriz sobre la cual se apoyan) se tiñe con PAS (en la imagen
vemos algunas condensaciones). El PAS nos va a teñir también las membranas basales (la imagen no tiene el
aumento adecuado). También lo podemos ver con la técnica de plata (va a teñir las membranas basales,
unas líneas perfectamente marcadas, imagen inf. Dcha.).
Los glomérulos van a responder, como todo el organismo, de una manera más o menos estereotipada, con
unos mecanismos de respuesta limitados. Pueden ser muy variados por la diferente intensidad con la que se
produzcan pero van a responder con estos 3 mecanismos (4, contando esclerosis).
1. Hipercelularidad
Nos referimos con hipercelularidad al incremento de las células del glomérulo a expensas de diferentes
células, mesangiales o endoteliales. También puede haber un infiltrado inflamatorio, de diferentes tipos de
leucocitos.
Un detalle importante es que puede existir una proliferación del epitelio parietal que rellena los espacios de
Bowman (en mucha menor medida del epitelio visceral) bastante característico y que se conoce con el
nombre de semilunas. Se asocia a daño capilar. Ese daño capilar lleva consigo un incremento de
permeabilidad y van a pasar algunas proteínas, factores procoagulantes como la fibrina. Esa fibrina es la que
parece desencadenar la proliferación celular.
3. Hialinosis y esclerosis
Por último tenemos dos depósitos, hialinosis y esclerosis, que van juntas muchas veces y son difíciles de
diferenciar.
El primer caso, la hialinosis, es un material amorfo eosinófilo, que nos recuerda a la hialina, de color rosado,
que básicamente está constituido por proteínas plasmáticas, que se filtran anómalamente hacia el intersticio
y el mesangio y allí se van a depositar en respuesta al daño vascular.
La esclerosis es un poco diferente, es un depósito igualmente mesangial o incluso en los capilares, pero en
este caso de matriz colágena extracelular, colágeno IV básicamente.
En cualquier caso, van a tener como consecuencia fundamentalmente la obliteración de las luces de los
capilares.
SÍNDROME NEFRÍTICO
Ahora vamos a ver las glomerulopatías más importantes. Básicamente los dos grandes cuadros son los
denominados síndrome nefrítico y síndrome nefrótico, dos cosas completamente diferentes.
El síndrome nefrítico se caracteriza básicamente por la presencia de una insuficiencia renal asociada a
hematuria, microscópica o macroscópica (casi siempre macroscópica, van a ver su orina teñida de rojo).
Van a tener oliguria, lo que quiere decir que ese riñón no está filtrando adecuadamente y entonces hay una
reducción importante del volumen urinario. Se acompaña de hipertensión arterial, una consecuencia básica
de la alteración de la función renal: se retiene líquido, se retiene sodio y se produce una situación de
hipertensión arterial. Además, azotemia, que hace referencia al incremento de compuestos nitrogenados,
básicamente de urea y creatinina (que deberían eliminarse por la orina) que en los análisis son los que van a
marcar la función renal.
Hay proteinuria y edema no masivos. La proteinuria va asociada al edema porque perdemos principalmente
albúmina y desciende la presión osmótica del plasma, haciendo que el líquido salga de los vasos. Esto aquí
está presente pero no es la característica más importante, al contrario: la proteinuria y edema van a ser lo
que caracterizan el síndrome nefrótico.
ETIOPATOGENIA
¿Cuál es el sustrato morfológico del síndrome nefrítico? Normalmente es una situación de inflamación
aguda en el glomérulo. Vamos a ver dos ejemplos de glomerulopatías asociadas a síndrome nefrítico, dos
formas agudas. Se debe a cambios proliferativos e infiltración de leucocitos (son exudativas),
fundamentalmente polimorfonucleares neutrófilos. Según su gravedad puede haber semilunas o no. En las
formas graves las habrá (glomerulonefritis rápidamente progresiva), en las formas leves no las habrá
(glomerulonefritis aguda proliferativa).
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Sabemos que son enfermedades asociadas a depósitos de inmunocomplejos. Estos pueden tener origen
exógeno o endógeno.
- Endógenos: lupus eritematoso (prácticamente produce todas las glomerulopatías que vamos a ver).
- Exógenos: post-infecciosa (post-estreptocócica). El estreptococo es el responsable de la mayoría de
los casos, por eso se conoce como post-estreptocócica. La otras causas, como otras bacterias
(Neumococo o Estafilococo), virus (hepatitis B y C, VIH) y parásitos, son menos frecuentes, no
alcanzan relevancia, pero todas ellas son capaces de producir una glomerulonefritis. La post-
estreptocócica afecta a niños (más infecciones estreptocócicas, sinusitis, amigdalitis, más raramente
en la piel (escarlatina)). Se conoce cuáles son las cepas que lo causan: estreptococo β-hemolítico del
grupo A (90% tipos 12, 4,1).
Exactamente cuál es el antígeno no es del todo conocido, hay dos que se postulan.
Glomerulonefritis post-estreptocócica
Aparece en niños de 6-10 años, de 1 a 4 semanas después de la infección estreptocócica (piel o faringe). La
etiología puede ser por cepas nefritógenas de estreptococo beta-hemolítico del grupo A, que supone un
90% (tipos 12, 4, 1) o por un antígeno responsable desconocido (10%).
CLÍNICA
Se presenta típicamente en un niño que de repente tiene una situación de malestar general, fiebre, náuseas,
oliguria y hematuria más o menos perceptible (generalmente macroscópica) tras padecer una faringitis.
Presenta proteinuria (< 1gr/24h), edema, HTA, somos capaces de identificar esos glóbulos rojos que se
depositan en la orina (cilindros hemáticos en orina). En algunos casos es asintomática (hematuria
microscópica).
PRONÓSTICO
La mayor parte de esos niños (95%) se van a recuperar, no así los adultos (sólo un 60%). En adultos es
mucho más rara, pero si algún adulto tiene una glomerulonefritis post-estreptocócica no tiene la misma
capacidad de recuperación que tienen los niños.
Un porcentaje muy pequeño, menos de un 1%, van a evolucionar a lo que vamos a ver a continuación, que
es la glomerulonefritis rápidamente progresiva. El resto (también muy pequeño) puede evolucionar
lentamente a una forma crónica y ese paciente pasará por una situación de insuficiencia renal.
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HISTOPATOLOGÍA
¿Cómo se ven? Si tomamos una biopsia de estos pacientes vamos a ver fundamentalmente hipercelularidad
difusa. La hipercelularidad se debe a la proliferación de células endoteliales y mesangiales junto con la
presencia de células inflamatorias (PMNs y monocitos). Además, al ser un proceso inflamatorio agudo, las
células endoteliales están hinchadas (tumefacción endotelial). Esto hace que exista una obliteración del
riego, una obliteración de las luces vasculares, con lo cual a esos glomérulos no les llega sangre y no pueden
funcionar. Solo en los casos graves, en este pequeño porcentaje que evoluciona a glomerulonefritis
rápidamente progresiva, vamos a ver semilunas. Las semilunas en estos casos de glomerulonefritis post-
estreptocócica son la excepción.
La primera y la tercera imagen son patológicas mientras que la segunda es normal. No es difícil ver que el
segundo glomérulo tiene muchas más luces, es más permeable. El primer glomérulo tiene muchas más
células que el segundo además de presencia de células inflamatorias.
Prácticamente en toda la patología renal vamos a ver no solamente la microscopía electrónica, sino también
la inmunofluorescencia.
La inmunofluorescencia directa (IFD) es una técnica bastante simple. Lo que hacemos es, sobre un corte en
congelación (no en parafina) incubar la muestra con diferentes anticuerpos (IgA, IgE, IgM, C3…) que están
marcados con fluorosteína, que es un cromógeno que brilla con luz fluorescente. No lo vemos con un
microscopio normal si no que la fuente de luz que tenemos es una luz fluorescente.
¿Qué vemos? Lógicamente si es una enfermedad causada por depósitos de inmunocomplejos, vamos a ser
capaces de buscar, generalmente en el mesangio aunque también en la membrana basal, depósitos de
inmunocomplejos. La cápsula de Bowman no se tiñe.
Podemos demostrar esos inmunocomplejos también con la microscopía electrónica. Vamos a ver los
inmunocomplejos en estas formaciones grises densas (ver flechas) que están en la vertiente subepitelial de
la membrana basal. Vemos también en otros sitios, pero lo más característico es eso.
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Es la más rara, constituye el 20%. Se caracteriza porque los pacientes tienen anticuerpos que van dirigidos
contra la membrana basal del glomérulo (anticuerpos anti-MBG) y se forman depósitos lineales de IgG y C3
(inmunofluorescencia).
Hay una variante rara en la que esos anticuerpos reaccionan cruzadamente contra la membrana basal de los
alveolos. Entonces se produce no solo patología glomerular sino también un daño en los alvéolos,
generalmente asociado a hemoptisis. Eso se conoce como Síndrome de Goodpasture.
Sabemos que es el antígeno endógeno del colágeno IV ante el que reaccionan los anticuerpos, pero no
sabemos quién induce la formación de esos anticuerpos. El antígeno es una proteína normal, no anómala. En
un momento dado por la cantidad de tóxicos, fármacos, alguna infección… se producen anticuerpos que
tienen una reacción cruzada con esa proteína.
No se aprecia la lesión a ME porque este antígeno endógeno se distribuye difusamente, por lo que no se
forman los largos enrejados de Ag-Ac]
Es una enfermedad, de nuevo mediada por la presencia de inmunocomplejos. Constituyen el 25%. Puede
ser una complicación de cualquier nefropatía secundaria por inmunocomplejos, incluyendo ese 1% de
glomerulonefritis post-estreptocócicas que van mal, LES sobre todo (está prácticamente en todas),
nefropatía IgA y púrpura de Shönlein-Henoch.
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Más del 90% de los pacientes con esta variante tipo III, tienen anticuerpos c-ANCA
ANCA o p-ANCA.
p
Clínicamente es un síndrome nefrítico típico grave y morfológicamente van a compartir bastantes cosas,
sobre todo las semilunas.
¿Cómo lo vemos? Si vemos un riñón grande, pálido, isquémico, incluso hasta con necrosis. Puede presentar
petequias.
Primera imagen: estamos ante un tricrómico de Masson, vemos los cromas azulados en la matriz mesangial,
y una proliferación que recuerda a una semiluna y empuja el penacho glomerular hacia una esquina.
esquina
Segunda imagen: PAS. Tercera imagen:
imagen técnica de plata, hay una proliferación completa de esas células
parietales, y vemos teñido de negro la matriz mesangial porque está reducida.
Estas imágenes no nos permiten distinguir tipos. Si queremos ver si es de tipo I, II o III necesitamos
complementar el estudio con inmunofluorescencia y con microscopía electrónica.
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- Tipo I: vamos a ver los anticuerpos depositados a lo largo de la membrana basal, bastante bien
alineados.
- Tipo II: la hemos visto ya es una post-infecciosa que a ser más grave pero veremos los mismos
depósitos subepiteliales o mesangiales. Respuesta mucho más intensa, más grave. Cambia la
morfología con microscopía óptica.
Lo que nos permite separar también la I y II es la microscopía electrónica. En la tipo I hay curvaturas en la
membrana basal, es una membrana basal plegada pero no se ven los depósitos. Sin embargo, las de tipo II se
caracterizan por los depósitos subepiteliales.
En la tipo III, ¿qué vemos? Nada ni con inmunofluorescencia ni con ME, es una vasculitis, no hay depósitos.
SÍNDROME NEFRÓTICO
Es el otro gran síndrome de patología glomerular y que se caracteriza en este caso básicamente por un daño
de la pared glomerular capilar, esa membrana basal que regula el flujo de compuestos.
- Proteinuria masiva (> 3,5 gr/día), que puede ser más o menos selectiva. ¿Qué quiere decir esto?
Que inicialmente van a filtrarse las proteínas de pequeño tamaño, fundamentalmente albúmina,
transferrina, que tienen un peso relativamente bajo. Pero en algunos pacientes el daño es tal que
pueden filtrarse otras proteínas de mayor tamaño. Cuanto menos selectiva sea la proteinuria más
daño va a producirse.
- Esto tiene como consecuencias una hipoalbuminemia (< 3 gm/dL) con una disminución de la presión
coloidooncótica generalizada y con edema generalizado que puede ser verdaderamente muy
importante.
- Hay hiperlipidemia porque hay una alteración en las lipoproteínas que transportan los lípidos, van a
sintetizarse en exceso. Estos pacientes van a tener hipercolesterolemia, con incremento de las
lipoproteínas de baja y alta densidad; y terminan por hacer una lipiduria.
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- Enfermedades sistémicas (LES, tóxicos, infecciones, diabetes, amiloidosis…) que producen daño
secundario crónico. Más característico en adultos.
- En algunos casos ese daño glomerular no tiene una causa
conocida (se debe a una lesión primaria en el riñón) y
son las que llamamos glomerulopatías primarias. Más
característico en niños.
En niños la más importante es la glomerulopatía de
cambios mínimos (que también la hay en adultos pero es
más raro). Las otras son más raras.
En adultos es al revés, la focal y segmentaria y la
membranosa son las más comunes, en un segundo plano
tenemos la membranoproliferativa.
Glomerulopatía membranosa
Es la forma más habitual de síndrome nefrótico en los adultos y que se caracteriza por un engrosamiento de
la membrana basal de los capilares glomerulares por depósitos de inmunocomplejos que son
marcadamente densos con microscopía electrónica, en la vertiente subepitelial de la membrana basal.
PATOGENIA
- Es una enfermedad autoinmune, determinados pacientes van a generar anticuerpos, por causa
desconocida, contra un antígeno renal que se piensa que es la proteína del receptor de fosfolipasa
A2.
- Hay un perfil genético (HLA-DQAI), hay una cierta asociación con alguna seguridad.
- Acción directa de C5b-C9 (complejo de ataque a la membrana) sobre el podocito.
PRONÓSTICO
El pronóstico no es particularmente bueno. Los pacientes van a ser tratados con corticoides pero más de la
mitad de ellos van a desarrollar una proteinuria cortico-resistente (60%). Se van a tratar con
inmunosupresores y aun así un porcentaje de ellos van a progresar lentamente (en los 10 primeros años
solo el 10%) a insuficiencia renal, pueden necesitar trasplante. Muy raramente van a remitir
espontáneamente, solo aquellos casos leves y en mujeres.
Imagen 2: la comparamos con el PAS que está al lado, fijaros como están enormemente engrosadas
(característica fundamental). Hay que verlo con aumentos grandes ya que es una patología restringida al
glomérulo. Este engrosamiento tiende a obstruir la luz de esos capilares por lo que el glomérulo esta
isquémico, así que va a tender a esclerosarse.
En algunos casos, en la última fase de la lesión, seremos capaces de ver unas pequeñas irregularidades (que
no somos capaces de ver en la tinción de plata) como pequeñas proyecciones llamadas espinas y que son
características de esta glomerulopatía (figura anterior). En casos extremos podremos ver depósitos
eosinófilos con microscopía óptica.
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La propia membrana basal (más clara) empieza a mandar proyecciones. En último término veremos
depósitos amorfos englobados en una membrana basal desestructurada (con contorno ondulado, en picos).
Aquí hay una serie de moléculas, como la nefrina, que funcionan como un filtro. Su alteración provoca la
pérdida de selección de las proteínas que pasan, por eso los pacientes tienen una proteinuria masiva como
característica de la enfermedad.
CLÍNICA
- Proteinuria no selectiva, se pierden globulinas y moléculas de albúmina más pequeñas.
- Hematuria e HTA leves (15-35%).
EVOLUCIÓN
- Proteinuria córtico-resistente: 60%
- Progresión a insuficiencia renal: 40% (10% en 10 años)
- Casos leves y mujeres: resolución espontánea.
ETIOPATOGENIA
- Forma primaria (idiopática) 60-85% de los casos.
- Forma secundaria:
o Fármacos (penicilinamina, sales de oro, captopril, AINES)
o Tumores malignos subclínicos (pulmón, colon y melanoma)
o LES y otras enfermedades autoinmunes
o Infecciones (hepatitis B y C, sífilis)
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MORFOLOGÍA
La microscopia óptica va a ser estrictamente normal por lo que los cambios patológicos se observarán en la
microscopia electrónica en la que veremos un borramiento difuso de los pedicelos de los podocitos
(proyecciones aplanadas; retracción y tumefacción de los pedicelos) en las células del epitelio visceral del
glomérulo.
En algunos textos se habla de fusión de estos pedicelos, pero no es así, si no que la célula se aplana y se cae
sobre la membrana basal.
Hay una pérdida masiva de proteínas (albúminas + lipoproteínas), en cuadros muy floridos se ve reabsorción
de lipoproteínas en los túbulos y acumulación en las células tubulares, dándoles un aspecto de células claras
(Nefrosis lipoidea).
PATOGENIA
Es un trastorno inmune en el que hay una síntesis de una citocina que es capaz de lesionar las células del
epitelio visceral de una forma bastante selectiva. No hay ningún tipo de depósito de tipo inmune, a
diferencia de las enfermedades ya vistas.
- Existe una asociación a infecciones respiratorias o a episodios de vacunación: por una pequeña
alteración de la inmunidad se va a producir una desviación de la inmunidad normal que va a atacar a
esos podocitos.
- Responde bien a un tratamiento inmunosupresor (corticoides)
- Se asocia a enfermedades en las que hay trastornos inmunes, como sujetos atópicos
- Esta incrementado en pacientes con linfoma de Hodgkin.
CLÍNICA
Los niños tienen una proteinuria masiva (>90%) y muy selectiva: van a perder albúmina ya que es la más
pequeña. Esta pérdida selectiva es indicativa de un daño moderado de la permeabilidad, no muy grave.
Es muy raro que aparezcan en adultos y si se da es secundaria a linfoma de Hodgkin y otras neoplasias
hematolinfoides. También responden a terapia esteroidea aunque de manera más lenta y con mayor
porcentaje de recidivas
Produce un cuadro de síndrome nefrótico. Es más frecuente en adultos que en niños, siendo la segunda
causa de síndrome nefrótico en adultos.
TIPOS
PATOGENIA
Está muy relacionada con la nefropatía de cambios mínimos que se agrava y acaba siendo una
glomerulosclerosis focal/segmentaria. Seguramente también esté producida por una citoquina. La recidiva
de proteinuria en algunas personas con GSFS que reciben injertos renales, a veces ya a las 24 horas del
trasplante, apoya la idea de que la causa es un mediador circulante que daña los podocitos.
La única alteración morfológica principal va a estar de nuevo en las células epiteliales viscerales que van a
destruirse (perder su estructura). Existe una alteración en la permeabilidad de las proteínas en esas zonas,
que se filtrarán, serán atrapadas y van a producir los focos de hialinosis/esclerosis.
CLÍNICA
Es un de síndrome nefrótico con una proteinuria muy marcada, sin una respuesta tan marcada a los
corticoides. La proteinuria es tal que produce insuficiencia renal terminal (20% <2años; 50% <10 años), no
benigna como lo era la anterior.
MORFOLOGÍA
Es focal: afecta inicialmente a los glomérulos yuxtamedulares. Al hacer una biopsia obtenemos una
representación mucho mejor de los corticales por lo que podremos tener una biopsia falsamente negativa
en el inicio de la enfermedad.
No son semilunas porque son prolongaciones del epitelio visceral y afectan a todo el glomérulo (las
semilunas son del epitelio parietal y focales). También hay daño tubular, están dilatados, y cierto grado de
fibrosis intersticial (Daño túbulo-intersticial).
Inmunofluorescencia directa: hay depósitos de proteínas que se filtran en las zonas esclerosadas y con
hialinosis, fundamentalmente C3 e IGM.
ME: pérdida difusa de los pedicelos en áreas con y sin esclerosis. Además de que los pedicelos han
desaparecido y de que la célula del epitelio visceral se haya aplanado sobre la membrana basal, vemos que
ésta también se destruye, las células empiezan a desprenderse.
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Gravedad variable:
Progresan lentamente, la mitad de los pacientes van a derivar a insuficiencia renal en 10 años. Presenta
pocas remisiones espontáneas. Responde bastante mal a corticoides y reaparece tras trasplante.
TIPOS
Primaria tipo II: Cada vez se separa más, casi se considera una
enfermedad diferente. Se conoce como enfermedad de
depósitos densos. En ella se produce una activación selectiva de
la vía alternativa del complemento.
MORFOLOGÍA
Ambos tipos tienen una morfología muy similar con la microscopia óptica, aunque hay mayor variabilidad
morfológica en la tipo 2.
Con ME e Inmunofluorescencia se diferencian bien, mientras que en la óptica hay que hilar muy fino.
*Las imágenes son para ilustrar (no van a pedir diferenciar un tipo 1 de un tipo 2)
PATOGENIA
Estos pacientes tienen un fondo hereditario que altera la regulación inmunológica. Provoca que en
determinados momentos (ante infecciones, o algún tóxico de la dieta por ejemplo) haya un incremento de la
síntesis de IgA (inmunoglobulina presente en mucosas: digestiva, respiratoria).
La IgA sintetizada es anómala: tiene un patrón de glicosilación anormal que provoca que no se vayan a
destruir sino a depositar en el mesangio. Van a producir una respuesta inmunológica en esa localización
mediada por la activación de la vía alternativa del complemento.
También podemos pensar que esa respuesta es sistémica: los inmunocomplejos se filtran de la sangre al
mesangio y ahí se activa la vía alternativa del complemento. En cualquier caso hay un depósito de proteínas
IgA anómalas en el mesangio.
CLÍNICA
Es una enfermedad común que se presenta a cualquier edad pero con tendencia a aparecer en niños y
sujetos jóvenes.
Esta hematuria puede ser también microscópica (30%- 40%), por lo que el paciente tiene episodios repetidos
que no vamos a detectar, cuando encontramos a ese paciente puede tener ya un daño renal.
En ocasiones el cuadro es inusualmente grave y se produce un síndrome nefrítico agudo (5%- 10%).
Durante mucho tiempo se pensó que era una enfermedad benigna, pero tiene un perfil evolutivo muy
variable. Un 40% de los pacientes pueden desarrollar una insuficiencia renal crónica al cabo de 20 años.
Hay factores en la biopsia que nos indican que esta paciente está en situación de riesgo o de progresar:
La morfología es muy variable según la intensidad de la enfermedad, pueden tener microscopia óptica
normal, con ensanchamiento mesangial e inflamación segmentaria confinada a algunos glomérulos (GN
proliferativa focal), proliferación mesangial difusa (mesangioproliferativa), o con formación de semilunas.
En estos pacientes el depósito de IgA va a ser mayor que el de cualquier otro tipo de molécula, aunque
también hay C3, properdina y cantidades menores de IgG e IgM. También existen datos de activación de la
vía alternativa.
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TUMORES RENALES
• Benignos:
o Adenoma papilar renal
o Angiomiolipoma
o Oncocitoma
• Malignos: Son un grupo único con dos variedades (carcinoma de células renales y carcinoma
urotelial). Solo vamos a ver los tres más frecuentes (los tres primeros):
o Carcinoma de células renales:
Células claras
Papilar
Cromófobo
De túbulos colectores
Asociado a translocación XpI I
o Carcinoma urotelial.
1. ADENOMA PAPILAR.
Es una lesión bastante controvertida. Es
un hallazgo casual, que no produce
síntomas, con múltiples lesiones que
habían pasado inadvertidas y que son
generalmente pequeñas. Se suelen
diagnosticar a través de criterios
radiológicos.
Se ha debatido si son malignas o
benignas; puede ser que estos
hallazgos signifiquen la detección de un
tumor precoz que con el tiempo
hubiese evolucionado a carcinoma,
pero no está claro. Su potencial de
malignización es arbitrario.
MORFOLOGÍA
Son tumores pequeños (<0.5/3 cm) (se
consideraban que los tumores menores
de 0.5cm eran benignos, pero también existían opiniones en las cuales se consideraban como benignos los
inferiores a 3cm, como ya hemos dicho, todo muy arbitrario). Presentan arquitectura papilar, son idénticos a
los carcinomas papilares de células renales (histológicamente indiferenciables).
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CITOGENÉTICA
Comparten ciertas alteraciones citogenéticas (trisomías en 7 y 17) con los carcinomas papilares de células
renales.
PRONÓSTICO
Se consideran como potencialmente malignos a la hora de controlar al paciente. No hay un criterio claro
que nos permita diferenciar entre tumores benignos y malignos.
2. ANGIOMIOLIPOMA.
Aparece frecuentemente asociado a un síndrome
(25-50% de los enfermos presentan el tumor): la
esclerosis tuberosa, caracterizada por lesiones
en el SNC y el riesgo de desarrollar tumores,
concretamente, el angiomiolipoma del que
hablamos. Fuera de este contexto es muy muy
raro.
Hay que conocerlo con esta asociación, ya que
puede tener una complicación y provocar una
hemorragia, y necesitar una cirugía de urgencia.
Como muchos tumores asociados a estos
síndromes, es fácil identificar un gen supresor
tumoral: TSC1 y TSC2, que pierden su función,
facilitando el desarrollo de este tumor benigno.
Como dice su propio nombre (angio-mio-lipoma), es una lesión constituida por proliferación vascular,
muscular y tejido adiposo.
Se observan muchos vasos, fibras musculares y adipocitos, por lo que no se sabe si es un tumor o un
hamartoma (crecimiento benigno -no canceroso- compuesto por una mezcla anormal de células y tejidos).
3. ONCOCITOMA.
Es un tumor relativamente común, benigno. Inicialmente se consideraba una variante de carcinoma de
células renales, (se encontraron algunos de estos tumores con metástasis pero ahora se sabe que eran malas
interpretaciones de otros tumores), pero hoy en día se habla de un tumor benigno. Los pacientes
diagnosticados de esto se pueden olvidar de esta lesión.
Su origen está en las células intercalares de los túbulos colectores. Dentro de estas células existen dos
grupos:
• Células principales: cuya función principal es la reabsorción de Na+ y la excreción de K+, con pocas
organelas.
• Células intercalares: cuya función principal es el control del equilibrio ácido-base (secreción de H+ y
reabsorción de HCO3-), con muchas organelas. Se considera que este tumor surge a partir de estas
células ya que son abundantes en organelas, especialmente mitocondrias, lo que le da un aspecto
histológico particular.
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MORFOLOGÍA
Es una lesión bastante grande, puede ser muy
voluminoso, de hasta 20cm. Presenta un tono pardo-
rojizo particular. Que sea tan grande es otra evidencia
de que es benigno ya que un tumor maligno de éste
tamaño se habría diseminado por todo el cuerpo.
HISTOPATOLOGÍA
Las células tienen un citoplasma muy granular debido al
acúmulo de organelas, concretamente de mitocondrias.
Presentan una cicatriz central blanca con forma
estrellada en macroscopía, típica de este tumor
(imágenes).
Es un tumor bien delimitado. No tiene una arquitectura particular, presenta una forma difusa, con formación
de nódulos o agrupación de células.
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS
Presentan pérdida de material genético en el
cromosoma 3p (98%). Esto provoca que esté alterado
el gen del VHL (3p 25.3), que sintetiza una proteína
capaz de inhibir factores de crecimiento como el factor
de crecimiento I (similar a la insulina) (IGF-1) y el factor
1 inducible por hipoxia (HIF-1), que a su vez es un
potente estimulante de la PDGF, VEGF1 y TGF alfa y beta.
Por tanto, los pacientes que pierden este gen, pierden un
freno importante para el desarrollo de tumores. A pesar de
la presencia de esta mutación en este síndrome hereditario,
también está presente en la mayoría de los cánceres
esporádicos.
El VEGF1 puede explicar que estos tumores están
enormemente vascularizados.
Dr. Peñaranda Anatomía Patológica Especial Patología del aparato urinario 5
ASPECTO MACROSCÓPICO
Presentan un tamaño muy variado (desde masas pequeñas hasta tumores muy voluminosos), tienen a
localizarse en uno de los polos renales y no en el hilio. Pueden ser lesiones muy sólidas, enormemente
quísticas,... Pueden tener un aspecto muy variopinto con células de distintas formas, áreas de necrosis, de
hemorragia… es alto típico de este tipo de tumor, pero es una lesión única.
HISTOPATOLOGÍA
Son células con un citoplasma claro, debido a la acumulación de lípidos (lipidosis) que le da un aspecto
vacuolado, dándole nombre al tumor.
En algunos casos son extremadamente quísticos. Esto ha hecho pensar que algunos carcinomas de células
claras, prácticamente quísticos al 100%, puedan ser un tumor renal multiquístico de células claras. Se está
considerando que estos tumores se puedan separar del carcinoma de células claras, constituyendo una
posible entidad distinta menos agresiva.
ALTERACIONES CITOGENÉTICAS
Se conocen bastante bien. La más importante es la trisomía del cromosoma 7, común en las formas
familiares y esporádicas, aunque en este último no es única, ya que también puede ser en el 16 y 17. En el
cromosoma 7 hay un proto-oncogén MET (Hepatocyte Growth Factor Receptor), receptor del factor de
crecimiento de hepatocitos, que estimula la proliferación de células epiteliales y endoteliales.
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[NOTA] Ojo con los nombres de estos factores de crecimiento y de muchas de estas moléculas, pues se les
dan en el momento en el que se describen por primera vez, en un contexto determinado, pero no quiere decir
que sea el único caso en el que participen. Por ejemplo, el MET en este caso no tiene nada que ver con los
hepatocitos aunque ese sea su nombre.
ASPECTO MACROSCÓPICO
Es diferente, tanto macro como microscópicamente, del
carcinoma de células claras. Macroscópicamente, la
diferencia más obvia es que en este caso hay lesiones
múltiples y en muchos casos bilaterales (vs. la lesión
única y unilateral del carcinoma de células claras).
HISTOPATOLOGÍA
Es una lesión papilar (papila: tejido conjuntivo rodeado de epitelio). Lo que vemos aquí es una papila
cortada transversalmente (1ª imagen) y longitudinalmente (2ª imagen). Estas papilas tienen una
particularidad muy característica de este tumor: en su interior, en el tejido conectivo, no presentan
fibroblastos, sino que en su lugar hay un gran número de macrófagos espumosos (células redondeadas
claras).
Podría ser una imagen de un adenoma renal, las diferencias son sutiles si es que existen. Realmente no hay
una clara diferencia morfológica de un pequeño carcinoma papilar y un adenoma renal. Por ese motivo es
importante el tamaño (<0.5/3cm). Estas lesiones no van a dar metástasis.
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ASPECTO MACROSCÓPICO
Es un tumor bien delimitado, en este caso hay también una cicatriz, que no es constante, recuerda al
oncocitoma (tanto macro como microscópicamente).
HISTOPATOLOGÍA
Es más clara que granular. Este aspecto de células claras no se debe a las mitocondrias, sino a presencia de
muchas vesículas del aparato de Golgi, que se ven con microscopía electrónica.
Hay tumores con características de ambos (tumores mixtos o híbridos), por lo que no está claro la separación
entre ambos (puede que haya una cierta conexión). Sin embargo, tendemos a separarlo porque el
cromófobo es maligno y el oncocitoma benigno.
Presentan núcleos irregulares, arrugados, se describen como “uva pasa arrugada”.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Todos estos tumores tienen unas características clínicas más o menos comunes.
• Dolor costo-vertebral, más o menos irradiado; presencia de una masa palpable y hematuria. Esto se
ve en un porcentaje pequeño (10%), ya que estos signos están presentes en tumores muy
avanzados.
• Son silentes hasta alcanzar un tamaño considerable, aprox. de 10 cm. Cuando ya dan síntomas ya es
mala cosa.
• Hoy en día, los tumores se diagnostican muy rápido, ya que se encuentran de forma casual durante
la realización de otras exploraciones.
• Es habitual la presencia de síndromes paraneoplásicos con alteraciones hematológicas.
• Tienen tendencia a metastatizar antes de producir los síntomas locales (pulmones (50%), hueso
(33%) y en menor medida a ganglios linfáticos regionales, hígado, suprarrenales y cerebro).
• Si diagnosticamos cuando ya hay metástasis, el pronóstico es malo. Lo interesante es identificar el
tumor localizado en el riñón, ya que la supervivencia es buena (95%). A medida que se extienden,
las tasas de supervivencia descienden, aunque sea solo una infiltración local (en la grasa perirrenal)
(supervivencia de 60%). La supervivencia a los 5 años es del 70%.
No hay mucho más que hacer que la cirugía en estos tumores, casi no hay otra alternativa. Esto condiciona el
comportamiento. Si somos capaces de identificarlo y resecarlo cuando está limitado al riñón, el pronóstico
es aceptable.
TUMORES VESICALES
El más común es el carcinoma urotelial (90%). Dentro de los epiteliales (95%) también hay los
escamosos/glandulares. Por otra parte también los hay mesenquimales (5%), como el leiomioma o sarcomas
(rabdomiosarcoma o leiomiosarcoma).
Incluso puede haber tumores secundarios, la vejiga puede verse afectada por la infiltración directa de
tumores desde el cuello y cuerpos uterinos, recto y próstata. Es decir, en la mayoría de los casos son
resultado del crecimiento de un tumor desde otros órganos, no como resultado de una metástasis que viaja
por vía hemática.
1. CARCINOMA UROTELIAL.
Es muy frecuente. Se localizan sobre todo en vejiga
pero también en otras localizaciones, no es raro
que sean múltiples.
Hay dos lesiones precursoras: la papilar y la plana.
Ninguna de ellas es invasiva pero van a dar lugar
con mayor o menor frecuencia al desarrollo de un
carcinoma invasivo.
Dentro de la papilar tenemos 4 tipos diferentes
(grados OMS/ISUP):
- Papiloma urotelial (benigno)
- Neoplasia urotelial de bajo potencial de
malignidad
- Carcinoma uroterial de bajo grado
- Carcinoma uroterial de alto grado
La frecuencia de los dos últimos es alta o muy alta.
EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGENIA
Son tumores muy frecuentes, mucho más que los renales. Más comunes en varones (3:1), sobre todo entre
50-80 años. En España se producen de 15 a 18 mil casos/año.
El factor de riesgo fundamental es el tabaquismo (riesgo aumentado de 3 a 7 veces. Este hábito tóxico es
responsable de al menos la mitad de los cánceres vesicales (50-80%), la asociación es muy estrecha.
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Existen otras exposiciones como la exposición industrial a aril-aminas (2-naftilamina, presente en pinturas y
disolventes). Esta no es una exposición particularmente agresiva, no la vamos a tener por el contacto casual
con estos productos, sino por exposición profesional durante muchos años (15-40 años) y muy intensa
(pierde valor frente al tabaco).
Es un tumor de zonas desarrolladas e industrializadas, excepto en determinados países en donde hay
parásitos como el Schistomsoma haematobium.
Otras causas son el consumo de analgésicos, la exposición a ciclofosfamida o la radiación vesical previa,
pero no son muy relevantes.
CITOGENÉTICA
Son dos lesiones distintas, no solo
morfológicamente, sino también
citogenéticamente.
Las lesiones papilares tienen diferentes
mutaciones, sobre todo FGFR3 y RAS y
pérdidas en el 9p, que sintetiza la p16
(controlador del ciclo).
Los carcinomas planos o papilares de alto
grado van a presentar alteraciones en p53 o
RB.
Cuando estas lesiones evolucionan alcanzan
otras mutaciones, que eran las que faltaban,
por lo que cuando infiltran, es el mismo tumor,
da igual de donde hayan venido. Los papilares
superficiales de bajo grado tienen menor
riesgo que los planos o papilares de alto grado.
Imagen izq.: núcleos grandes hipercromáticos. Imagen dcha.: tumores irregulares, arremolinados, con
mitosis, claramente de alto grado, pierden la arquitectura.
Imagen izq.: vejiga cortada con proliferación que tiende a ocupar la luz. Imagen medio: los tumores tienden a
extenderse, ocupan una buena parte de la cavidad de la vejiga. Imagen dcha.: Se observa el cuello del útero a
la derecha y la vejiga a la izquierda. Estas dos estructuras se han fusionado completamente. El tumor crece y
destruye los tejidos. En este caso se ha hecho una cirugía para resecar el tumor y no se pudo preservar el
útero.
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El grosor del uréter (y de la pelvis renal) es fino, por lo que los tumores pasan a estadios avanzados
rápidamente.
Imagen 1: descamación de células, se sueltan con facilidad. Imagen 2: quedan pocas células en una muestra
de biopsia, dificultando el diagnóstico, aunque aumenta la citología de la orina.
La citología es importante y eficaz en tumores de alto grado o en el seguimiento de pacientes a los que se les
ha diagnosticado un carcinoma para ver cómo se va desarrollando. Es una forma no cruenta de seguimiento
que se puede realizar periódicamente (orina de por la mañana durante varios días).
Se ven grupos irregulares de células muy amontonadas que son las que corresponden al carcinoma.
Se utiliza como screening y como seguimiento.
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2. OTROS TUMORES.
Son más raros en la vejiga.
2.2. Adenocarcinoma.
Son raros. Dan problemas porque las biopsias de estos tumores se obtienen por resección transuretral o por
tratamiento quirúrgico sin extirpar vejiga.
Si vemos un adenocarcinoma hay que comprobar que no sea un tumor procedente del tubo digestivo, ya
que son más comunes, sobre todo del colon. Pueden ser idénticos a los del colon, por lo que se debe hacer
no solo una interpretación morfológica, sino también radiológica, atender a la historia, etc. Pueden proceder
de metaplasias glandulares, frecuentes en cistitis, o de restos de uraco que quedan en la vejiga.
No es raro que en los carcinomas de alto grado haya zonas de estos dos tipos pero no condicionan al tumor,
de hecho le llamamos carcinomas uroteliales, no cambiamos el nombre aunque tengan estas zonas distintas.
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En cuanto a las glándulas, se van a caracterizar por presentar siempre una doble capa de células: en la capa
más periférica las células mioepiteliales, sin apenas citoplasma, y en la capa interna las células glandulares,
con citoplasmas más grandes y núcleos basales, que son las que realmente fabrican el fluido prostático. En
los procesos malignos se pierde la capa basal y en los benignos prolifera. Las células basales se teñirán con
marcadores de células mioepiteliales como el CD63 y otras citoqueratinas de alto peso molecular. Un
antígeno como el PSA (específico para la próstata) va a marcar solo las células luminares y no las basales. Por
lo tanto, tenemos dos tipos celulares muy bien diferenciados.
1. PROSTATITIS.
Cuando se sospecha de una prostatitis no se biopsia ya que está muy contraindicado, se diagnostica
clínicamente. Sólo se realiza la biopsia si su presentación hace que se sospeche de un carcinoma, por lo que
la prostatitis va a ser un hallazgo incidental.
Las prostatitis se clasifican en bacterianas (crónicas o agudas), abacterianas crónicas y granulomatosas.
• aguda Son cuadros que tiene sintomatología muy llamativa. El paciente tiene
Prostatitis bacteriana aguda:
dolor al miccionar (disuria) y fiebre. Los gérmenes que las producen son los mismos que los de las
vías urinarias, como el E. Coli, bacilos Gram (-), enterococos y estafilococos. Su etiología puede
deberse a un reflujo uretro/vésico-prostático,
uretro/vésico a una diseminación linfohematógena o a un daño
postquirúrgico. Se diagnostica con analíticas y cultivos pero no se realiza biopsia
• Prostatitis crónica: Su evolución es insidiosa y no tiene un cuadro agudo, por lo tanto es difícil de
sospechar. Su clínica es variable: desde asintomática, hasta lumbalgia (síntoma extraprostático),
pubalgia, disuria...
− Prostatitis bacteriana crónica. Si tiene un fondo bacteriano se tratará como la aguda
(cultivo positivo), y los gérmenes serán los mismos (previamente
reviamente a esta enfermedad, el
paciente padece frecuentes infecciones de las vías urinarias). Veremos leucocitos en la
secreción prostática.
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a Patológica Especial Patología genital masculina 3
2. HIPERPLASIA NODULAR.
Es la más común de las patologías de la próstata. Es el término clínico y hace referencia al concepto
macroscópico nodular. Tiene una localización periuretral de forma que comprime la luz. Cursa con síntomas
moderados o graves en el 30% de los sujetos mayores de 50 años.
La incidencia si atendemos a criterios morfológicos es enorme:
- Varones 40 años > El 20% padece hiperplasia nodular.
- Varones 70 años > El 60% padece hiperplasia nodular.
- Varones 80 años > El 90% padece hiperplasia nodular.
De todas formas, no siempre se traduce en un aumento de tamaño (50%) y el aumento de tamaño, de
haberlo, tampoco da siempre manifestaciones obvias (50%).
[IMPORTANTE] No se trata de una lesión precursora de neoplasia. Esta patología no tiene nada que ver con
el desarrollo de un cáncer pero tampoco protege. El paciente que lo tiene debe ser vigilado igual que
cualquier otro sujeto.
ETIOPATOGENIA
Es un proceso hormonodependiente, ya que el metabolismo y evolución de la próstata dependen de la
activación por estrógenos. A pesar de que la denominamos hiperplasia no existen datos claros de
proliferación del componente celular epitelial, sino que se cree que consiste en una disminución de la
apoptosis inducida por andrógenos.
La célula estromal tiene un gran papel. La testosterona actúa sobre las células epiteliales pero también
actúa sobre estas células estromales. Las células estromales tienen un enzima, la 5-alfa-reductasa, que es
capaz de convertir a la testosterona en un metabolito mucho más activo: la DHT (dihidrotestosterona), que
va a tener una importancia muy grande en
el desarrollo de este tipo de lesiones.
La DHT activa las células epiteliales y las
estromales para que aumenten los factores
de trascripción, lo que hace que segreguen
factores de crecimiento (FGF y TGF-beta)
que actuarán sobre ambas células. Esto
provoca un aumento de la proliferación de
células estromales y una disminución de la
apoptosis de las células epiteliales.
También la piel y el hígado contribuirán a
romper la testosterona en DHT (por acción
de la 5-alfa-reductasa tipo I) pero de una
manera más superficial.
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CLÍNICA
La hiperplasia celular puede llevar al incremento del volumen del órgano, aumentando la intensidad de los
síntomas, que también se pueden ver magnificados por la contracción del músculo liso, que se ve alterada
por la modificación del balance hormonal.
Los pacientes comienzan a tener síntomas derivados de la mayor resistencia al flujo urinario:
- Hipertrofia y distensión vesicales.
- Aumenta el riesgo de infección de orina por reservorio de orina residual.
- Poliaquiuria, disuria, nicturia, dificultad en el inicio y final de micción.
- Retención urinaria y retención urinaria aguda en algunos pacientes.
TRATAMIENTO
Inicialmente controlaremos la ingesta de líquidos sobre todo por la noche y las medidas de higiene.
Intentaremos que intenten orinar a horas determinadas para evitar la acumulación de orina.
El tratamiento médico se basa en inhibidores de la 5-alfa-reductasa y también en el uso de alfa-
bloqueantes (inhibidores de receptores alfa1-adrenérgicos) para que esas células tengan menor capacidad
de contraerse y que se frene el incremento de la hiperplasia. Tiene un límite tras el cual el paciente ya no
responde.
Si el paciente es refractario al tratamiento se plantea la cirugía:
• Adenomectomía retropúbica: cirugía abierta en la que se libera el lóbulo transicional (el que
más crece).
• RTU o resección transuretral: se introduce el instrumental por la uretra y se reseca la
próstata.
• Vaporización por láser: es una técnica más moderna, aun no instaurada en todos los
hospitales.
ASPECTO MACROSCÓPICO
Cuando se opera no se hace una prostatectomía radical, sino que quitamos el lóbulo transicional, que es el
causante del aumento de volumen de la próstata. Cuando se interviene se hace una biopsia para descartar
que haya un cáncer en la zona periférica.
Se trata de próstatas enormes (60-100
100 gr., lo normal son 20 gr.) con aspecto nodular (lo cual le da nombre a
la hiperplasia nodular).Ha aumentado de volumen a expensas del lóbulo transicional.
transicio Algunos lo llaman
adenoma pero eso no es correcto, es una hiperplasia.
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HISTOPATOLOGÍA
Comparamos en imágenes del mismo corte de una próstata normal y de otra con hiperplasia: lóbulos bien
definidos. Con esta pieza podemos apreciar el aspecto nodular.
3. CARCINOMA DE PRÓSTATA.
INCIDENCIA
Es un tumor enormemente frecuente. Nos da unos datos que no quiere que recordemos, solo nos sirven para
hacernos una idea de su frecuencia:
- Datos mundiales del 2008.
o Es el segundo tumor de mayor frecuencia (900.000 casos/año).
o 258.000 muertes anuales (no es porque sea particularmente agresivo sino por su incidencia).
o 7º tumor como causa de muerte.
- En España.
o Tumor más frecuente en varones.
o 25.000 casos anuales (2% tumores en varones): 57-8/100.000 habitantes.
o 6.000 muertes anuales (2,8% mortalidad por cáncer en varones), tras carcinoma de pulmón
y colorrectal: 15-20/100.000 habitantes.
Tiene una gran frecuencia y una gran prevalencia, lo cual hace que tenga una mortalidad elevada a pesar de
no ser particularmente agresivo.
ETIOPATOGENIA
Hay una mayor frecuencia en sujetos de raza negra y menor en asiáticos; los caucásicos están en el medio.
Esto se debe a un factor genético claro pero el cual no es determinante, ya que la mayor influencia está en el
ambiente.
Los factores genéticos influyen en la etiología de forma que un familiar afectado de primer grado implica un
riesgo de x2, dos familiares de 1º grado afectados suponen un riesgo de x5. Pero esto no es sumamente
importante ya que los casos debidos a factores genéticos familiares se estiman entre un 5-10%.
Sabemos que es un tumor andrógeno-dependiente. Existen muchas publicaciones acerca de este tumor y se
habla de muchos factores que pueden influir en él, aunque no todas están debidamente documentadas. Por
ejemplo, se dice que la dieta rica en grasas puede influir en el desarrollo del carcinoma. También se dice que
la soja tiene un factor protector, al igual que el consumo de selenio o los licopenos (dan coloración al
tomate). Estos últimos factores no está claro que influyan de manera directa.
Existe un polimorfismo muy grande en los receptores de andrógenos (RA, cromosoma X). Cuanto más corta
es la cadena de CAG (glutamina) más sensibilidad tienen los receptores a los andrógenos. Esto explica la
variabilidad racial, ya que los humanos de raza negra tienen estas cadenas más cortas.
Por otro lado, al ser un tumor hormonodependiente, es importante la utilidad del bloqueo hormonal.
Antiguamente se hacía con la castración y, a día de hoy, se hace químicamente con análogos bloqueantes de
las hormonas liberadoras de andrógenos. La alternativa a esto, una prostatectomía radical, no es una
opción viable (da mal resultado), por eso la clave está en controlarlo.
Aquellos sujetos que tienen una mutación en el BRCA2 tienen un riesgo mayor de x20. Es un gen muy raro
en varones.
La herencia está en muchos loci, de forma que hay determinadas variaciones que confieren pequeños
incrementos de riesgo. Un ejemplo es el 8q24 que se encuentra próximo a genes implicados en la inmunidad
congénita y que puede asociar un carcinoma a sucesivas prostatitis crónicas previas, pero esto no deja de ser
una hipótesis.
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ALTERACIONES GENÉTICAS
Hoy por hoy no tiene mucha relevancia porque no sirven ni para diagnóstico ni como diana terapéutica.Son
de más a menos frecuentes:
• En un porcentaje de los tumores (30-50%) existe una fusión génica entre un gen promotor
TMPRSS2 (receptor transmembrana regulado por andrógenos) y unos factores de transcripción de
la familia ETS (ETV1, ETVS, ETV4 y ERG). Es la alteración genética más característica
cara del carcinoma
de próstata.
Se asociaba este subgrupo de carcinomas con una mayor capacidad de invasión de células
epiteliales, pero no está claro hoy en día. También se pretende usar esto para la detección precoz de
cáncer de próstata viendo si hay indicios de fusión génica, pero esto aún está en desarrollo.
• Hipermetilación de diversos genes, como GSTPI (11q13), una enzima de detoxificación molecular
que colabora en la eliminación de radicales libres mediada por glutatión. Está inactivado por
hipermetilación en el 70% de los carcinomas de próstata.
• Otros: pérdida de E-cadherina
cadherina o sobreexpresión de AMACR (coenzima A de la racemasa, que ha
generado una herramienta inmunohistoquímica, como veremos).
BIOPSIA
La próstata es accesible a través del recto mediante el tacto y se puede explorar de esta manera (imagen
izquierda). También podemos emplear una sonda de ecografía.
Cuando tenemos una sospecha de cáncer de próstata procedemos a la realización de una biopsia
(procedimiento muy común a día de hoy). Se introduce una sonda con una aguja y se hace un muestreo de:
la zona superior, la base, la zona media y el ápex prostático de ambos lóbulos. Estas pequeñas muestras, de
aproximadamente 1-1,5 cm de longitud y 1-1,5 mm de grosor, son las que se van a valorar histológicamente.
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ASPECTO MACROSCÓPICO
Macroscópicamente el carcinoma no se ve con claridad. Se ven zonas algo diferentes al tejido sano, más
blancas, irregulares y sólidas, en las zonas periféricas posteriores y anteriores. Este tumor suele ser
multifocal cuando lo diagnosticamos.
Es difícil determinar dónde está el tumor porque macroscópicamente es similar a una próstata normal, sobre
todo en individuos de avanzada edad en los que ya son habituales los cambios debidos a la hiperplasia.
CLAVES DIAGNÓSTICAS
Para decidir que es un tumor y no hiperplasia nos basamos en una serie de características:
• Las glándulas suelen ser más pequeñas e infiltrativas que las de la próstata hiperplásica. Aun así,
conserva una gran densidad glandular.
• Hay una mayor densidad celular.
• El epitelio es diferente ya que no tiene ramificaciones.
• Hay una única capa de células epiteliales. Se pierden las células basales [IMPORTANTE].
• No es un tumor particularmente atípico (atipia discreta) o pleomórfico, ni hay gran actividad
proliferativa. Las mitosis son raras. Es un tumor de bajo grado y su morfología se corresponde con
su comportamiento frecuentemente indolente.
A: adenocarcinoma de próstata que muestra glándulas pequeñas apiñadas entre otras glándulas benignas,
más grandes. B: A mayor aumento se ven varias glándulas malignas pequeñas con núcleos aumentados de
tamaño, nucléolos prominentes y citoplasma
itoplasma oscuro, en comparación con una glándula benigna más grande
(parte superior)
GRADOS DE GLEASON
No tenemos que saber la morfología a la que corresponde cada grado pero si saber interpretar el sistema de
gradación.
Gleason fue un patólogo que trabajó en un hospital de veteranos de las fuerzas armadas. Debido a esto se
encontró ante muchas próstatas y desarrolló un sistema de gradación del cáncer de próstata que se sigue
usando hoy en día pero con alguna variación.
Gleason describió cinco patrones:
1. Glándulas pequeñas muy regulares, perfectamente delimitadas.
2. El límite y tamaño glandular comienzan a variar. Cierto carácter
infiltrativo.
3. Las glándulas son raras. Aspecto
specto es enormemente infiltrativo.
4. Empiezan a perderse las luces glandulares. El patrón infiltrativo es
muy obvio. Empezamos a ver cordones sólidos.
5. Los casos más indiferenciados. Apenas se forman glándulas y el
carácter infiltrativo es muy marcado.
El grado de Gleason consiste en la suma del patrón primario (el más
abundante) y el secundario de la pieza.
pieza Ejemplo: adenocarcinoma grado 7
de Gleason es un adenocarcinoma en el que predomina el grado 3 y el 4.
Puede tomar valores entre 2 y 10.
El problema de esta técnica es que puede haber más de dos patrones en un individuo. Se decía que en caso
de haber patrón terciario, no se debía indicar a no ser que fuera grado 5 ya que la presencia de este patrón
indiferenciado en la lesión empeoraba el pronóstico (se consideraba realmente un carcinoma). Por ejemplo
si un tumor es grado 6 (3+3) y presenta un patrón terciario 2, no se indicaría. Si por el contrario este tumor 6
presenta una zona con patrón terciario 5 si que de debería tener en cuenta.
En los últimos años las cosas han cambiado. Se demostró que los niveles 1 y 2 no son realmente carcinomas.
Probablemente el carcinoma comienza en el grado o patrón 3, por lo tanto nunca tendremos un carcinoma
que no sea, al menos, 3+3 (por ello hoy en día no se diagnostica un carcinoma de Gleason de 4 o menos). En
biopsias siempre veremos como mínimo un Gleason de 3+3 (grado 6).
Esto suponía un inconveniente a la hora de notificar a los pacientes la gradación de su tumor, ya que al
decirles que tenían un 6/10 causaba gran preocupación aunque se les explicase que era el carcinoma de
grado más bajo. Se solucionó con los agrupamientos de Gleason: sumatorio del patrón primario y
secundario, siendo el primer número el patrón predominante (las sumas no son conmutativas).
• Grado 1: 3+3
• Grado 2: 3+4
• Grado 3: 4+3 (ojo, la suma no es conmutativa, no es lo mismo tener predominantemente un grado 3
que un 4).
• Grado 4: 4+4
• Grado 5: 4+5 o 5+4
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EXTENSIÓN
¿Existen lesiones precursoras del carcinoma de próstata? La neoplasia prostática intraepitelial puede ser
precursora de un carcinoma de próstata, pero no está claro. No se considera carcinoma in situ (a pesar de
serlo desde todos los puntos de vista) porque no tenemos la certeza de que esa lesión evolucione hacia un
carcinoma infiltrante, entre otras cosas porque la próstata no es un órgano particularmente accesible.
Sin embargo sí hay datos que apoyan
que ésta sea una lesión precursora:
• PIN en el 80% de los
carcinomas.
• Predomina en la zona
periférica.
• Más frecuente en la próstata
con cáncer.
• Más frecuente en las zonas
próximas al cáncer.
• Las alteraciones citogenéticas
son muy similares a las del
carcinoma.
En la 2ª imagen vemos en el centro un pequeño carcinoma.
DIAGNÓSTICO
Vemos estos tumores de forma casual en RTU (resección transuretral) o por elevación
elevaci de la PSA (Antígeno
Prostático Específico, buen marcador específico del órgano pero no del cáncer). El PSA se produce en el
epitelio de la próstata y normalmente es segregado en el semen. Se trata de una serina proteasa cuya
función es escindir y licuar el coágulo
gulo seminal que se forma después de la eyaculación.
ón.
Hace años hubo campañas en las que se medía la PSA a todos los varones mayores de 50 años; si era alta, se
repetía y valoraba la realización de una biopsia. Esto produjo un aumento del número de biopsias (técnica
agresiva y con riesgo de sepsis por utilizar la vía transrectal) que no redujo la mortalidad,
mortali demostrando que
el PSA no es un buen marcador. El nivel normal de la PSA < 4 ng/mL, a veces puede aparecer también en
pacientes con cáncer (en aproximadamente el 20-40% de ellos) y, a la vez, la PSA puede estar elevada en
pacientes sin carcinoma prostático
ático por muchas causas (otra patología prostática como prostatitis o
hiperplasia nodular, eyaculación reciente, infartos, manipulación prostática en la exploración…).
exploración…)
Sin embargo, los valores de la PSA sí que son útiles para seguir la evolución de los pacientes tras el
tratamiento.
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VALORACIÓN DE PSA
En los últimos años se han introducido modificaciones en la valoración de la PSA para intentar discernir a
qué pacientes debemos dirigirnos. Robbins, pág. 667:
Considerando estos problemas, se han propuesto varias mejoras en el cálculo e interpretación del PSA
que pretenden aumentar la especificidad y la sensibilidad de la prueba. Uno de esos procedimientos es
corregir el PSA en función del tamaño calculado de la próstata, para tener en cuenta los aumentos de las
concentraciones del PSA que se asocien a un incremento de tamaño de la próstata (p. ej., en pacientes
con una HBP).
Otro procedimiento sería utilizar una escala móvil que considere el aumento de las cifras del PSA que se
produce con la edad.
TRATAMIENTO
La actividad asistencial de los patólogos, en un 80% va a estar dedicado a lo que es cáncer, pero dentro de la
patología también debemos conocer otras lesiones no neoplásicas. Comenzaremos con las infecciones del
tracto genital femenino inferior.
Las causas más habituales que producen cervicovaginitis en el tracto genital femenino inferior son:
• Hongos (generalmente cándidas).
• Trichomonas
• Infecciones por virus, como puede ser el virus Herpes o el HPV.
• Gonorrea y clamidias (algunas de ellas pueden ser incluso causa de infertilidad).
• Micoplasmas (algunas pueden producir un aborto espontaneo).
Se utiliza el test de Papanicolaou. Esta prueba (toma citológica) está dirigida al diagnóstico precoz del cáncer
de cuello de útero, para identificar lesiones preneoplásicas pero también nos puede servir para identificar
distintos gérmenes (como las Cándidas o Tricomonas); los virus no se ven en el estudio microscópico pero sí
que se puede ver el efecto citopático que producen en las células.
Hay algunas infecciones que no se pueden identificar mediante el test de Papanicolaou, como Gonorrea,
Clamidias, Micoplasmas, en este caso puede estar indicado realizar cultivos.
Su causa es la extensión en sentido ascendente de distintos microorganismos desde la vagina, a través del
cuello del útero, hasta la región tuboovárica (atravesando el endometrio). Allí producen un efecto
inflamatorio y supurativo de las trompas y los ovarios, creándose una especie de “saquitos llenos de pus”
que denominamos piosalpinx; luego este pus se puede reabsorber y queda un líquido más claro que es el
hidrosalpinx.
1
Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Tracto Genital Femenino 2
Complicaciones: si las trompas y los ovarios se transforman en unas estructuras repletas de pus, la
complicación más habitual suele ser la infertilidad, ya que el espermatozoide no tiene acceso a las trompas
al estar estas tan inflamadas. Otras complicaciones pueden ser peritonitis (se puede extender a la cavidad
abdominal), obstrucción intestinal como consecuencia del paso de la infección a las asas intestinales y
bacteriemia.
Los gérmenes más habituales que suelen causar esto son el gonococo, clamidias y enterobacterias.
Pólipos endocervicales
Dentro de las lesiones tumorales que podemos ver en el cérvix hay una extremadamente frecuente, que es
benigna: el pólipo endocervical.
Algunos consideran que es un proceso reactivo más que realmente neoplásico. Se producen en el 2-5% de
las mujeres adultas. Varían desde pequeñas formaciones sésiles a grandes pólipos pediculados.
Pueden ser asintomáticos o tener alguna manifestación clínica (como un pequeño manchado vaginal
irregular, no relacionado con la menstruación, conocido como “spotting”).
El tamaño es variable, son blandos, mucoides con estroma laxo, de aspecto gelatinoso, semitransparente.
Histológicamente tienen la misma estructura que tiene el endocérvix, están revestidos por epitelio cilíndrico
mucoso y dentro del eje hay vasos y glándulas que retienen moco en su interior, algunas de ellas dilatadas.
Se acompañan de inflamación y metaplasia escamosa.
Papanicolaou fue un ginecólogo que comenzó a hacer citologías en mujeres y vio que ciertas lesiones
citológicas precedían a otras que acababan llevando al cáncer. De esta manera, en la actualidad se ven muy
pocos cánceres de cuello de útero pero sí se ven muchas lesiones preneoplásicas (13.000 casos nuevos de
cáncer de cérvix y 1 millón de lesiones preneoplásicas). Hace unos cuantos años hubo un pequeño
incremento en la incidencia de cáncer de cuello de útero debido a la población que vino a España de otros
países, donde las condiciones sanitarias no son iguales (Sudamérica, África) y las mujeres no realizaban de
forma sistemática el test de Papanicolau.
Además, hoy en día sabemos que si no hay relaciones sexuales, no hay cáncer de cuello de útero. Los
estudios epidemiológicos han relacionado el cáncer de cuello con un agente transmitido por vía sexual:
PAPILOMAVIRUS.
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Sabemos que las lesiones que produce el virus del papiloma humano preceden en el tiempo a la aparición
del cáncer de cuello de útero y también sabemos que cuanto más grave es la lesión preneoplásica, más
riesgo tiene de desarrollar cáncer.
Distintos tipos de VPH se asocian con cáncer cervical, hay unos de mayor riesgo oncogénico (más riesgo de
acabar en carcinoma) y otros que son de bajo riesgo que se asocian a verrugas (papiloma genital). La vacuna
del VPH que se utiliza normalmente es tetravalente, protege contra 16 y 18, 6 y 11.
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Tiene que haber actividad sexual, y haber contacto, actuando a nivel de la zona de transformación y dando
lugar a lesiones de bajo grado, que normalmente no acaban en carcinoma y de alto grado, que a través de
otros factores predisponentes pueden acabar en carcinoma escamoso invasivo.
En resumen:
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Lesiones preneoplásicas
as están precedidos de unas lesiones preneoplasicas que, de no ser tratadas, muy
Casi todos los carcinomas
probablemente terminen malignizando.
malignizando
En el caso del carcinoma de cuello de útero, la lesión preneoplásica es la neoplasia cervical intraepitelial,
localizada en la zona de transformación.
ansformación. En esta localización, el epitelio se va metaplasiar (exposición a pH
ácido de la vagina),, siendo este tejido sobre el que van a actuar los virus.
• Casi todos los carcinomas se preceden de un estadio intraepitelial (no rebasa membrana basal).
basal)
• Las lesiones intraepiteliales comparten muchas de las características del carcinoma invasivo.
invasivo
• Existe un espectro de anormalidades morfológicas que si no son tratadas, probablemente,
evolucionen a carcinoma invasivo.
• No todas progresan a cáncer y algunas pueden regresar. Mayor riesgo cuanto mayor sea la severidad
del cambio precanceroso.
• El proceso afecta al epitelio escamoso metaplásico de la ZT y a la porción endocervical.
• Tiene un espectro o gradación (explicada
( en la próxima página).
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Posteriormente
mente se vio por Richart (1973) que no había mucha
diferencia entre una displasia severa y un carcinoma in situ,
entoncess simplifico la clasificación y las denominó “CIN”.
Tenemos CIN I (displasia ligera),, CIN II (moderada) y CIN III
(displasia severa u carcinoma in situ).
situ)
CIN I:
Histopatología:
a: se aprecia
desorganización basal.
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CIN II:
Citología: Pérdida de
relación citoplasma-
núcleo, células más
irregulares
CIN III:
SIL de alto grado (CIN III): aunque citológicamente es muy similar al CIN II, la lesión afecta a todo el espesor
del epitelio.
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Las lesiones preneoplásicas aparecen generalmente en mujeres jóvenes, por debajo de los 35, las lesiones
de bajo grado incluso más jóvenes (20) y las de más alto grado sobre 28, pero el cáncer puede aparecer una
década después, o incluso más (pico de incidencia a los 40-45 años).
Puede no dar sintomatología (ser subclínico) o pueden sangrar, causar infección. Morfológicamente se
presenta como masas grandes tumorales, lesiones exofíticas, lesiones ulceradas, lesiones infiltrantes…
visibles por el ginecólogo.
[PREGUNTA DE EXAMEN] ¿Cuál es la forma histológica más frecuente en el carcinoma de cuello de útero? Es
el carcinoma escamoso epidermoide. Se llama así porque se asemeja a las células de la epidermis y está
constituido por escamas. Constituye el 80-85 %, el otro 15-20% es el adenocarcinoma.
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• Adenocarcinoma
- Tipo usual
- Mucinoso
- Con desviación mínima
- Villoglandular
- Endometrioide
- Adenocarcinoma de células claras
- Adenocarcinoma seroso
- Mesonefroide
• Otros tumores epiteliales
* Entre las lesiones preneoplásicas y el cáncer de cuello de útero está el carcinoma microinvasivo que está
recogido en el estadiaje de la FIGO (Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia) como tipo IA. Es
un tumor microscópico (no se ve macroscópicamente) que invade menos de 5mm desde la capa basal
(superficie o glandular) y horizontalmente abarca menos de (7mm).
Dentro del carcinoma epidermoide (carcinoma de células escamosas) hay subtipos histológicos:
La forma más habitual es la no queratinizante, el siguiente el queratinizante, que suele aparecer sobre todo
en mujeres mayores (70-80 años). Por último estaría el de células pequeñas que es el menos frecuente.
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En el cáncer de cuello de útero hay estadiajes que son patológicos (que los hace un patólogo) pero hay otros
que son clínicos, que se hacen
n antes de operar
op a la paciente:
Estadiaje de la FIGO:
• El estadio 0,, que serían las lesiones preneoplásicas. Carcinoma “in situ”.
• El estadio I seríaa el cáncer de cuello de útero confinado
confin al cérvix.
- Ia.. Preclínico Diagnóstico sólo por microscopía.
Ia1.. Invasión microscópica
micros no mayor de 3 mm en profundidad idad y 7mm horizontal (ca.
microinvasivo).
icroinvasivo).
Ia2.. Invasión mayor de 3mm y menor de 5mm, horizontal horizontal no mayor de 7mm (ca.
microinvasor).
icroinvasor).
- Ib.. Ca invasivo mayor que Ia2.
• El estadio II seríaa un carcinoma que se extiende uni o bilateralmente a través del cérvix (se sale del
cuello) mediante el parametrio sin alcanzar la pared pélvica. Esto sto lo nota el ginecólogo
ginecól cuando hace
la exploración al comprobar si el útero es móvil o si hay una induración
nduración en la región, afecta a la
vagina pero
ro no al tercio inferior.
• El estadio III es ya un carcinoma que se extiende a la pared pélvica y/o al tercio inferior de la vagina,
aquí el ginecólogo ya nota que no se puede mover, hay una masa dura en la zona. zona Puede causar
hidronefrosis o anulación funcional
funci del riñón.
• Por último, el estadio IV que se extiende a través de la pelvis afectando al recto y vejiga,vejiga puede
llegar a vulva. Diseminación metastásica.
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¿Cuándo se vacuna? Se debe vacunar en chicas jóvenes que todavía no tienen relaciones sexuales (sobre los
12 años). Se produce una protección del 75%. El problema es el precio.
VULVA
Tumores benignos:: hidraloma papilar y condiloma acuminado
Hidraloma papilar
uede pensar que es un carcinoma pero es un tumor benigno derivado
A veces se puede erivado de glándulas sudoríparas.
sudor
Consiste en un nódulo
ódulo bien circunscrito en labios mayores o pliegues interlabiales
interlabiales con tendencia a ulcerarse.
M.O: Túbulos revestidos por una doble capa de células cúbicas o cilíndricas con mioepitelio.
mioepitelio
Condiloma acuminado
El condiloma o la verrugaa genital son tumores de transmisión sexual producidos por el VPH (sobre todo 6 y
11), pueden ser únicos o múltiples y son idénticos a las verrugas que se tienen normalmente en la mano.
Pueden afectar
ar a toda la región del periné.
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Hay lesiones premalignas (VIN) que preceden a los carcinomas con mucha menos frecuencia que los CIN.
Podemos reconocer dos formas de cáncer de vulva:
• Una que se asocia al VPH (alto riesgo) y se produce en mujeres máss jóvenes (se ve muy pocas veces).
Frecuentemente se ve precedida por lesiones precancerosas (VIN). Un 30% de VIN se asocia con
neoplasias intraepiteliales de vagina y cuello.
• Otra que se asocia a hiperplasia de células escamosas (no asociado a VPH),, se presenta en mujeres
mayores. En ocasiones see asocia a VIN pero a una forma especial (VIN simple o diferenciado). Se
conocen alteraciones
lteraciones genéticas (mutación p53).
p53) El subtipo máss común es el carcinoma epidermoide
bien diferenciado queratinizante
atinizante (distinto que en el cáncer de cérvix, que era el no queratinizante).
La histopatología es igual
gual a la del cuello del útero.
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Es una lesión infrecuente, que en ocasiones afecta a la región perianal y que clínicamente se ve como un
área rojiza, pruriginosa, escamosa, bien delimitada en los labios mayores.
A diferencia de la mama, en la que la enf. de Paget se asocia casi siempre a un carcinoma subyacente, la
mayoría de los casos de enfermedad de Paget de la vulva no tienen un carcinoma subyacente demostrable.
En ocasiones, hay un tumor subepitelial o submucoso acompañante que tiene su origen en una estructura
anexial, típicamente las glándulas sudoríparas. En casos sin primario subyacente, el tumor se produce
probablemente por la diferenciación aberrante de células progenitoras epiteliales de la epidermis.
Melanoma
Los melanomas, aunque suelen producirse en la piel expuesta, pueden aparecer en todos los orificios
naturales.
En el caso de que haya ganglios inguinales afectados se debe realizar una vulvectomía acompañada de una
lifadenectomía.
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VAGINA
Los carcinomas epidermoides de vagina son extremadamente raros. Generalmente si vemos un carcinoma
va a ser de extensión de uno de cuello de útero (mujer joven) o uno de vulva que está infiltrando
(probablemente mujer mayor). Lo que sí hay en vagina es el adenocarcinoma de células claras. Las lesiones
preneoplásicas aquí se van a llamar “VAIN”.
3) Rabdomiosarcoma embrionario.
- Las niñas muy pequeñas (menores de 5 años) pueden desarrollar un
rabdomiosarcoma.
- Puede aparecer en la vejiga, por debajo del epitelio o pueden aparecer
en la vagina (en el tracto genitourinario).
- Se conoce también como sarcoma botrioides.
- Se ven unas masas polipoides de gran tamaño que llenan y se
proyectan hacia el exterior de la vagina. Están constituidas por células
pequeñas, redondas, en ocasiones con estriaciones y estroma
fibromixoide, con morfología en “renacuajo”, que expresan
marcadores de diferenciación muscular estriada (desmina), no del
carcinoma.
ÚTERO
La mucosa endometrial está sometida al influjo de las hormonas (estrógenos y progesterona). Esta mucosa
durante la primera fase del ciclo, fase proliferativa, que es hasta el día 14 (hasta que tiene lugar la
ovulación) está sometida principalmente al efecto de los estrógenos. En la segunda mitad, cuando tiene
lugar la ovulación, empieza a aumentar el efecto progesterónico. En la ovulación las estructuras restantes
del folículo de Graaf tras la expulsión del ovocito se van a transformar en el cuerpo lúteo, el cual produce
progesterona junto al estroma endometrial. La mucosa endometrial se ve más afectada por el balance de las
hormonas que por el limite relativo de ellas.
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En una biopsia endometrial, nosotros viendo la apariencia de la mucosa endometrial y una serie de
caracteres morfológicos vamos a poder datar en qué etapa se encuentra el endometrio. Sobre todo en la
segunda mitad se puede ajustar hasta en qué día está. Esto es importante para saber si ha tenido lugar la
ovulación (por ejemplo, si se hace una biopsia en el día 26 y el endometrio sigue proliferativo no ha tenido
lugar la ovulación).
- Ciclo anovulatorio: la ausencia de ovulación da lugar a una estimulación estrogénica excesiva (no
hay cuerpo lúteo que produzca testosterona). El endometrio llegue a un punto que se desmorona,
pero sin ovulación.
- Fase luteínica insuficiente: función inadecuada del cuerpo lúteo y baja producción de progesterona
- Atrofia.
Infecciones
Son poco frecuentes ya que el cérvix actúa como una barrera.
Endometritis:
• Endometritis aguda: infección bacteriana, muy habitual antes al dar a luz, después de parto o
aborto.
• Endometritis crónica: puede ser por pacientes que tienen enfermedad inflamatoria pélvica,
pacientes con DIU, pacientes que han tenido un parto o un aborto y que ha quedado un cotiledón
pegado (tejido gestacional retenido), pacientes con TB (diseminación miliar o drenaje de salpingitis
tuberculosa).
Esta enfermedad es extremadamente frecuente, afecta casi a un 10% de las mujeres, sobre todo mujeres
jóvenes que están en edad reproductiva, 20-30 años.
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Si aparecen
ecen islotes de mucosa endometrial en los ovarios, estos
islotes van a sangrar, con lo cual los ovarios se van a transformar
en quistes repletos de sangre. El aspecto macroscópico de estos
ovarios se llama “quistes en chocolate”, porque
p la sangre vieja
es marronácea. Esto puede dar lugar a infertilidad, dismenorrea,
dolor pélvico. Sobre
obre esto islotes de mucosa endometrial
también pueden aparecer adenocarcinomas al igual que sobre
el propio endometrio.
Adenomiosis: consiste en la presencia de tejido endometrial rial en la pared uterina (miometrio). Los nidos
poseen continuidad con el epitelio de superficie.
superficie Provoca dismenorrea.
- Teoría de la regurgitación/implantación:
o Menstruacioness retrogradas (reflujo menstrual) a través de las trompas hasta los ovarios,
con posterior implante. De hecho, el endometrio es viable y sobrevive cuando se implanta
en la pared abdominal anterior; sin embargo, esta teoría no puede explicar las lesiones de
los ganglios linfáticos, el músculo esquelético o los pulmones.
- Teoría metaplásica: Se originan a partir la diferenciación del epitelio celómico (que es el origen del
propio endometrio). Tampoco esta teoría puede explicar las lesiones endometriósicas en los l
pulmones o ganglios linfáticos.
- Teoría de la diseminación vascular o linfática: Explica la diseminación a distancia (pulmones o
ganglios linfáticos).
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Pólipos endometriales
En el endometrio hay frecuentemente pólipos, que son masas sólidas que se proyectan en el interior de la
cavidad endometrial.
Pueden ser sésiles o pediculados de tamaño variable (0,5 - 3cm). Pueden ser únicos o múltiples. Suelen ser
asintomáticos o causar hemorragia.
Tipos histológicos:
- Funcionales.
- Hiperplásicos.
Se caracteriza por un incremento de la relación glándulas/estroma. Las glándulas van a estar muy próximas
las unas a las otras (glándulas “espalda contra espalda”). No se utiliza el Papanicolaou como método de
screening.
Posee potencial maligno (espectro); pero no todas las hiperplasias endometriales van a acabar en cáncer,
solo aquellas que son atípicas. Se relaciona con estimulación estrogénica prolongada e inactivación o
delección del gen supresor PTEN.
Carcinoma de endometrio
Antiguamente el cáncer más frecuente de tracto genital femenino era el cáncer de cuello de útero.
Actualmente el más frecuente es el carcinoma de endometrio. Este se produce sobre todo en mujeres
postmenopáusicas (55-65), obesas (aumento de la síntesis de estrógenos), con diabetes, hipertensas,
infértiles. Estos factores de riesgo apuntan a un aumento de la estimulación estrogénica.
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En una visión macroscópica de un cáncer de endometrio, se ve sangrado (una de las manifestaciones más
habituales, una metrorragia en una mujer postmenopáusica una de las causas puede ser un cáncer de
endometrio).
Aquí en test de Papanicolau tiene poco valor. Es para el cáncer de cuello de útero, donde las células se
descaman. En el de endometrio, aunque puedes ver células tumorales, tiene muy poco valor, la mayor parte
se escapa.
Saber que también hay una estratificación y que es importante porque es patológica e indica, por ejemplo, la
agresividad necesaria en el tratamiento con cirugía.
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El miometrio es tejido muscular liso, y los tumores de músculo liso se llaman leiomiomas y leiomiosarcomas.
Leiomiomas
Los leiomiomas son extremadamente frecuentes, también llamados fibromas (término poco docto). Un 75%
de las mujeres los tienen. En las autopsias la mayor parte de los úteros los tienen, pero no dan síntomas.
Leiomiosarcoma
Maligno y extremadamente raro. Crecen en el interior del útero con dos patrones diferentes: masas
carnosas de gran tamaño que invaden la pared uterina o masas polipoides que se proyectan en la luz. No
suelen ser múltiples. M.O: presentan una amplia gama de atipia (bien diferenciados-anaplásicos).
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OVARIOS
El ovario es el órgano que puede acoger más variedad de tumores histológicos.
1. Derivan del epitelio de superficie (65-70%, los más comunes). La mayoría son malignos.
2. Proceden de células germinales
3. Se originan del estroma. Pueden producir estrógenos, son los menos frecuentes. Propios de mujeres
jóvenes
4. (Tumores metastásicos)
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Otra característica importante en los tumores ováricos es la bilateralidad, ya que es propia de los tumores
serosos (sobre todo los malignos), siendo un signo que ayuda al diagnóstico.
Aquellos que sean asintomáticos lo veremos gracias a una ECO, donde la ascitis y la visualización de una
masa ovárica nos harán pensar en este diagnóstico. También pueden producir, como cualquier neoplasia,
afectación por ocupar espacio visceral.
Tumores serosos
Los tumores serosos de ovario suelen ser quísticos, por eso se llaman cistoadenomas (benignos) o
cistoadenocarcinomas (malignos).
Son lesiones quísticas con proyecciones papilares en su interior o superficie. Son bilaterales en el 20% de
cistoadenomas y en el 30% de tumores borderline y en el 66% de los cistoadenocarcinomas. Son más
bilaterales los serosos que los mucinosos.
- Los benignos son unicamerales de superficie interna y externa lisa o con pequeñas proyecciones
papilares.
- Los malignos tienen un patrón papilar complejo con áreas sólidas e infiltración del estroma.
Porcentaje de bilateralidad altísimo, por lo cual cuando una mujer lo tiene puede que le saquen los
dos ovarios. Frecuentemente se observan cuerpos de psamomma.
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Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Tracto Genital Femenino 22
Tumores mucinosos
Pueden ser multiquísticos, de tamaño variable y rara vez hay afectación de la superficie.
Son menos frecuentemente bilaterales, tan sólo el 5%. Suelen ser benignos.
[PREGUNTA MIR] En ocasiones se asocian a pseudomixoma peritoneal (ascitis mucosa con implantes en
superficie peritoneal), típico de los border-line.
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Tumores endometrioides
Son tumores frecuentes, constituyen el 20% de los tumores ováricos. La mayoría son carcinomas, no suelen
ser benignos. Las formas benignas se denominan cistoadenofibroma endometrioide.
Se distinguen de los seroso y mucinosos porque constituyen glándulas que recuerdan el endometrio. Entre el
15-30% se acompañan de cáncer endometrial (sincrónicos no metastásicos). Coexisten con endometriosis.
Estos tumores muy probablemente se originan en focos endometrósicos en el ovario.
Fibrotecomas
Son benignos. Se originan en el estroma ovárico y están compuestos de células de apariencia fibroblástica
(fibromas) o de células más hinchadas repletas de lípidos (tecomas).
Asociados a ascitis, a pesar de su carácter benigno, en el 60% y menos frecuentemente Síndrome de Meigs
(ascitis, hidrotórax y tumor ovárico).
[PREGUNTA DE MIR]. Un tumor maligno ovárico no tiene mucha sintomatología hasta que es muy grave. La
gente tiene tumores quísticos en el ovario que cuando son malignos pueden producir ascitis. Tienen mal
pronósticos, aparecen adenopatías. Generalmente se descubre con ecografía. Este, sin embargo, es un tumor
que es benigno pero que puede provocar ascitis y derrame pleural: Síndrome de Meigs.
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Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Tracto Genital Femenino 24
Teratomas
Es el más habitual de los tumores de células germinales. Es muy particular. Recapitula células del ectodermo
(sobre todo), mesodermo o endodermo. En general son benignos y contienen material sebáceo, pelos,
dientes y hueso.
La forma más habitual es un quiste dermoide relleno de pelos y queratina (imagen).
Disgerminoma
Es la contraparte ovárica del seminoma testicular. Aparece en personas
jóvenes y se asocia a disgenesia gonadal.
Coriocarcinoma.
Tumor maligno, raro y muy agresivo, que se origina o bien del epitelio
coriónico gestacional o, con menor frecuencia, de las células totipotenciales
de las gónadas o de otros sitios.
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Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Tracto Genital Femenino 25
TUMORES METASTÁSICOS
El ovario es un lugar donde a veces se asientan metástasis del aparato genital o de fuera (mama, aparato
gastrointestinal). Los más comunes son aquellos derivados de tumores de origen mülleriano: útero, trompas,
ovario contralateral.
- Primarios extramüllerianos: mama y tracto GI (los más comunes: estómago, colon, tracto biliar y
páncreas)
- Tumor de Krukenberg: Metástasis ováricas bilaterales por tumores productores de mucina
(estómago).
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Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Patología de la Mama 1
- Papilomas (imagen inf.): como vimos el año pasado, son como árboles, estructuras arborescentes
que tienen un eje de tejido conectivo revestido por epitelio. Como suelen estar en ductos más
grandes, más próximos al pezón, sí que cursan con secreción y pueden tener a veces atipia.
Un eje fibrovascular central se extiende desde la pared de un conducto. Las papilas se ramifican
dentro de la luz y están revestidas por células mioepiteliales y luminales.
Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Patología de la Mama 5
A: Hiperplasia ductal atípica. Un conducto está lleno con una población mixta de células consistente en células cilíndricas orientadas
en la periferia y células más redondeadas dentro de la porción central. Aunque algunos espacios son redondos y regulares, los
espacios periféricos son irregulares y similares a hendiduras. Estas características resultan muy atípicas, pero no resultan suficientes
para el diagnóstico de CDIS (carcinoma ductal in situ). B: Hiperplasia lobulillar atípica. Una colección de células monomórficas,
pequeñas, redondas y sueltas llena parcialmente un lobulillo. Se pueden ver algunas luces intracelulares. Aunque las células son
morfológicamente idénticas a las células en CLIS (carcinoma lobulillar in situ), la extensión de la afectación no es suficiente para
establecer ese diagnóstico.
Cuando en una mama tenemos cambios mamarios no proliferativos (cambios fibroquísticos), el riesgo de
cáncer es el mismo que el de una persona normal; sin embargo, a medida que hay proliferación, tiene 1,4-2
veces más posibilidades de riesgo de cáncer, y si es con atipia de 4-5 veces más que la población normal.
Esto no quiere decir que sean lesiones preneoplásicas, pero sí que implica un mayor riesgo. El CIS supone un
riesgo del 25-30%.
Dr. J. Antúnez Anatomía Patológica Especial Patología de la Mama 6
CÁNCER DE MAMA
Es la neoplasia más común en las mujeres (1 millón de nuevos casos al año) y constituye la primera causa de
muerte por cáncer en mujeres en España (400.000 muertes anuales en todo el mundo, más de 6000 muertes
en España en el 2012). Sin embargo, la supervivencia ha mejorado notablemente en los últimos 20 años. El
75-80% de los casos se van a curar, tiene relativamente buen pronóstico.
Antiguamente se detectaban cánceres de mama cuando era ya clínicamente evidente porque se detectaban
únicamente por palpación (autoexploración o exploración médica). Hoy en día se diagnostican muchas
lesiones in situ (estadio I) y han disminuido mucho los estadios II, III, IV. La detección precoz junto a la
creación de otras armas terapéuticas han provocado esta mejora de la supervivencia.
FACTORES DE RIESGO
- La edad: Es muy excepcional por debajo de 25 años, aumenta tras los 30. Puede haber algún caso a
los 30 pero suelen ser cánceres de origen familiar hereditario.
- La edad de la menarquia. Cuanto más precoz es la menarquia se supone que la mujer tiene una
mayor exposición a los estrógenos, incrementando el riesgo (riesgo muy relativo).
- Edad del primer parto a término, ya que la mujer embarazada está expuesta durante más tiempo a
progesterona en vez de a estrógenos, por lo que una gestación en una persona joven es un factor
protector, el riesgo aumenta por tanto en las nulíparas.
- Familiares en primer grado con cáncer de mama.
- Biopsias mamarias previas.
- Raza: es más común en raza blanca.
- Lesiones epiteliales benignas: se comento su riesgo en el apartado anterior.
- Factores adicionales: dieta, tabaco, ejercicio, estrógenos exógenos…
ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
Existen dos grandes grupos de cáncer de mama: hereditario (8-12%, aparece en mujeres entre los 30-40
años) y esporádico, que es el mayoritario.
- Cáncer de mama hereditario. En el hereditario, las mujeres suelen tener mutaciones en BRCA1 y
BRCA2, que son unos genes reparadores de DNA (supresores tumorales). En las células hay
continuos errores en la transcripción y en la síntesis de DNA, que son reparadas por este tipo de
genes. Si hay mutaciones en ellos y no funcionan, se produce cáncer de mama. Son tumores más
indiferenciados, no suelen expresar receptores hormonales.
Los asociados a BRCA1 suelen ser poco diferenciados, crecimiento sincitial, bordes expansivos,
respuesta linfocítica y no expresan RE (receptores de estrógenos) ni sobreexpresan HER2.
- Cáncer de mama esporádico. Es el más habitual. Sus factores de riesgo están relacionados con la
exposición hormonal (sexo, edad de la menarquia y la menopausia, la historia reproductiva,
lactancia, estrógenos exógenos,…). A las mujeres que han tenido más hijos las protege la
progesterona. La mayoría se produce en mujeres post-menopáusicas, entre 50-64 años. Suelen
expresar RE. Los metabolitos estrogénicos pueden producir mutaciones o generar radicales libres
que dañan al DNA, dirigiendo la proliferación de lesiones premalignas y cánceres.
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Anatom Patolog de la Mama
Patología 7
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Anatomía Patolog de la Mama
Patología 8
TIPOS HISTOLÓGICOS
Cuando se habla de cáncer de mama son carcinomas en su mayoría.
• Carcinomas in situ
o Carcinoma ductal in situ (comedo, sólido, cribiforme, papilar y micropapilar).
o Carcinoma lobulillar in situ.
• Carcinomas invasivos
o Carcinoma ductal infiltrante.
o Carcinoma lobulillar infiltrante.
o Carcinoma medular.
o Carcinoma mucinoso o coloide.
o Carcinoma tubular.
o Carcinoma metaplásico.
− Comedocarcinomas: son nidos sólidos de células pleomórficas con alto grado nuclear y necrosis
central, donde se producen calcificaciones, visibles en mamografía. Su nombre hace referencia a la
palabra comedón porque cuando se extirpan estas lesiones y se aprieta un conducto sale material
necrótico como de una espinilla.
CARCINOMAS INVASIVOS
No están limitados al ducto, lo han sobrepasado y han infiltrado.
ASPECTO MACROSCÓPICO Y MAMOGRÁFICO
MAMOGR
En la mamografía hay una zona de mayor densidad (a veces
también depósitos de calcio).
Si es extirpado y se envía a anatomía patológica (imagen
derecha), se ve entre el tejido adiposo de la mama una lesión
estrellada de coloración blanquecina, de consistencia firme,
dura. Si pasáramos el canto del bisturí sería un poco rasposo.
Microscópicamente tienen un aspecto muy variable, siendo los más habituales el ductal y el lobulillar.
Dr. J. Antúnez Anatom Patológica Especial
Anatomía Patolog de la Mama
Patología 11
Imagen izq.: Carcinoma invasor bien diferenciado, de ningún tipo especial (= Carcinoma ductal infiltrativo
invasivo). Túbulos bien formados y nidos de células con pequeños núcleos monomorfos invaden el estroma
con una respuesta desmoplásica a su alrededor.
• Carcinoma medular.
Son masas bien circunscritas. Macroscópicamente
Macroscó están bien delimitados y son blandos. Microscópicamente
vemos: apariencia sincitial (no vislumbramos los límites citoplasmáticos, las células
lulas forman una unidad),
células grandes con núcleo vesicular con marcado pleomorfismo y nucléolo prominente. prominente Numerosas
mitosis. En la periferia suele haber una respuesta linfoide importante.
¿Cómo se diferencia macroscópicamente
picamente de los otros dos tipos? Los otros son duros, rasposos, de contornos
estrellados; los medulares son blandos y muy delimitados, como la médula espin spinal, tienen muy poco
estroma.
Todos los carcinomas medulares son pobremente diferenciados. No suele identificarse componente in situ
ni invasión vascular ni linfática. Tienen ligeramente mejor pronóstico.
Son RH negativos (frente a los lobulillares que suelen ser positivos), con alto índice
ndice de proliferación y no
sobreexpresan HER2/NEU.
Nótese el borde compresivo, el crecimiento sincitial de las células tumorales pleomorfas y el infiltrado
linfoplasmocítico prominente.
• Carcinoma tubular.
Están constituidos exclusivamente por túbulos bien
formados. Se confunde con lesiones benignas de
mama porque son muy bien diferenciados.
diferenciados
Mediante IHQ podemos evidenciar la falta de
células mioepiteliales, indicativa de lesión
neoplásica.
Expresan RH y presentan buen pronóstico.
pron
Está constituido por túbulos angulados bien
formados, revestidos por una sola capa de células
con núcleos uniformes pequeños.