FIBROSI CISTICA

La fibrosi cistica una malattia geneticamente determinata, autosomica e recessiva, che causata da una mutazione in un gene, posto nel cromosoma 7, che codifica una proteina chiamata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, o con lacronimo CFTR (e perci il gene indicato con la stessa sigla in corsivo, CFTR), che, come dice il nome, ha un ruolo importante nella regolazione del flusso di ioni attraverso la membrana cellulare. In realt, le mutazioni descritte a carico del gene CFTR sono pi di 1000 e sono raggruppate in sei classi. Tuttavia, le anomalie possibili sono fondamentalmente tre: la proteina CFTR non sintetizzata (classe 1); la proteina CFTR ripiegata in maniera anomala dopo essere stata sintetizzata nel reticolo endoplasmico ed perci degradata allinterno delle cellule senza riuscire a raggiungere la membrana cellulare (classe 2); la proteina CFTR raggiunge la membrana cellulare, ma non funziona correttamente (classi 3, 4 e 6). Nella classe 5 vi un difetto parziale della produzione o della ripiegatura della proteina CFTR. Le classi 1, 2 e 3, che sono le pi comuni, sono anche associate con insufficienza pancreatica. La prevalenza della fibrosi cistica di circa di 1 su 3.000 nascite tra le popolazioni caucasiche dellEuropa e del Nordamerica, mentre molto pi rara in altre popolazioni. In Italia la prevalenza dei portatori sani (eterozigoti) circa l1%. stato anche sostenuto che geni diversi da CFTR possano determinare unalterazione patologica simile alla fibrosi cistica, ma spesso i pazienti con questa supposta forma variante della malattia presentavano sintomi che potevano essere spiegati con altre condizioni morbose. PATOGENESI La proteina CFTR funge da canale per il trasporto dei cloruri mediato da AMP-ciclico e regola le funzioni di altre vie di conduttanza transmembrana. La sua assenza o alterazione provoca conseguenze diverse in varie strutture anatomiche, diversit spiegate dalle distinte peculiarit delle loro funzioni fisiologiche.

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A livello dellepitelio bronchiale si hanno una menomazione della secrezione dei cloruri verso lesterno delle cellule e un incremento dellassorbimento di sodio dal lume bronchiale. Questo assorbimento un processo fisiologico che normalmente sottoposto a una inibizione tonica da parte della proteina CFTR. Nella fibrosi cistica limpermeabilit ai cloruri e laumentato assorbimento di sodio dovute alla mutazione del gene CFTR determinano un aumento della differenza di potenziale transepiteliale al di sopra dei normali 30 mV. Insieme allassorbimento di sodio anche aumentato lassorbimento di acqua e, conseguentemente, il muco che tappezza le vie aeree diviene pi denso, pi
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difficile da espellere con la clearance muco-ciliare, tende a ristagnare e a formare dei blocchi che occludono le pi fini vie respiratorie e ad essere colonizzato da microrganismi. Questa colonizzazione non sembra dipendente solo da fattori meccanici, dato che i microrganismi implicati appartengono selettivamente a due specie, Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa (CFTR potrebbe funzionare come recettore per il batterio e favorire la sua internalizzazione nelle cellule respiaratorie).

Una riduzione della secrezione di liquido si verifica anche nel lume dellintestino, delle vie biliari e dei dotti deferenti. Nel pancreas lassenza dei canali per il passaggio transmembrana degli ioni cloro limita il meccanismo di secrezione di bicarbonato e di acqua. Questo comporta un ristagno di enzimi pancreatici allinterno dellorgano, la loro attivazione e lo sviluppo di una pancreatite che conduce gradualmente alla distruzione dellorgano, per lo pi limitata alla parte esocrina, ma, in alcuni casi quando il processo avanzato, anche con il coinvolgimento delle insule e la comparsa di diabete mellito. Nei pazienti con fibrosi cistica la produzione di sudore da parte delle cellule acinari normale. Tuttavia, a causa dellincapacit di assorbire cloruri da parte delle cellule epiteliali dei dotti sudoripari, si ha una menomazione dellassorbimento di NaCl contenuto nel sudore che attraversa i dotti e leliminazione di questo sale con il sudore maggiore che di norma.
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CLINICA Dal punto di vista clinico esistono due varianti di fibrosi cistica, definite rispettivamente classica e non classica. Nella prima qualsiasi attivit del gene CFTR assente, nella seconda invece presente almeno una copia di un gene che mutato, ma che non elimina del tutto le funzioni della proteina CFTR. Nei pazienti con la variante classica della fibrosi cistica la concentrazione di NaCl nel sudore decisamente aumentata ed compresa tra 90 e 110 mmol per litro, mentre in quelli con la variante non classica la concentrazione meno elevata, tra 60 e 90 mmol per litro, e talora borderline, tra 40 e 59 mmol per litro, o normale, ossia < 40 mmol per litro. Il quadro clinico della forma classica della fibrosi cistica dominato da gravi e croniche infezioni delle vie respiratorie, provocate per lo pi da S. aureus o P. aeruginosa, con progressivo deterioramento della funzione respiratoria e facilit allo sviluppo di bronchiectasie. comune anche la presenza di pansinusite e di polipi nasali. In conseguenza di questa importante compromissione respiratoria, i pazienti presentano comunemente dita ippocratiche, con unghie a vetrino di orologio. Nel 25-30% dei pazienti si hanno gravi alterazioni epatobiliari consistenti nella ritenzione della secrezione biliare e nello sviluppo di una cirrosi biliare focale, di proliferazione dei dotti biliari, di colecistite cronica e di colelitiasi. Linsufficienza pancreatica esocrina costante, mentre lo sviluppo di diabete relativamente raro. L'insufficienza pancreatica si associa a maldigestione e malassorbimento. L'emissione di feci abbondante e le feci sono lucide, maleodoranti, ricche di grassi (steatorrea). L'addome prominente e spesso vi insufficienza a crescere e ritardo nella maturazione sessuale. Alla nascita, nel 15-20% dei casi, in conseguenza della diminuita presenza di fluido nellintestino, si pu avere un ileo da meconio. Gi nelle prime 24- 48 ore sono presenti: distensione addominale, vomito e incapacit a emettere meconio. A un esame diretto dell'addome le anse a monte dell'ostruzione appaiono dilatate, con livelli idro-aerei e aspetto "a vetro smerigliato" nella parte centrale dell'addome. L'ostruzione pu complicarsi nella vita intrauterina con una perforazione, che a distanza di anni pu essere documentata dalla presenza di calcificazioni nel peritoneo e nello scroto, La sindrome da tappo di meconio meno specifica. Talvolta ostruzioni del tenue da parte di materiale fecale (ileo da meconio equivalente) si manifestano negli anni successivi, causa di dolore e di distensione addominali. In seguito alla somministrazione di eccessive quantit di enzimi pancreatici possibile si manifesti il quadro della colonopatia fibrosante. presente anche una azoospermia ostruttiva che, nella vita adulta, conduce a infertilit. La perdita di eccessive quantit di NaCl con il
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sudore pu portare a una situazione simile alla sindrome di Bartter (tubulopatia autosomica recessiva caratterizzata da un'alcalosi ipokaliemica, perdita di sali e ipotensione, associata a una ipercalciuria). Nella forma non classica della fibrosi cistica le infezioni batteriche delle vie respiratorie insorgono pi tardivamente e sono meno gravi, mancano le alterazioni epatobiliari e la pancreatite si sviluppa solo nel 5-20% dei casi. Non si osservano problemi a proposito della perviet dellintestino, mentre lazoospermia comunque presente. In una parola, il quadro clinico dominato dai problemi respiratori (ma sempre con linfertilit), mentre le manifestazioni patologiche intestinali, epatobiliari e pancreatiche sono per lo pi assenti. Trattandosi di una malattia genetica i sintomi e i segni si presentano per lo pi gi alla nascita o poco dopo. Si stima che i pazienti che raggiungono l\u2019et adulta sono approssimativamente il 34% e che circa il 10% vive oltre l\u2019et di 30 anni. La morte interviene a seguito di infezioni o di gravi carenze nutritizie. DIAGNOSI Nella forma classica della fibrosi cistica la diagnosi suggerita dal quadro clinico. Tuttavia, nella forma non classica il quadro clinico pi incerto e, in ogni caso, occorre una diagnosi sicura. Una diagnosi genetica analizzando il DNA, che pure possibile, resa complicata dallelevatissimo numero di mutazioni che possono provocare questa malattia. Due test sono perci importanti: la misurazione del potenziale transepiteliale nella mucosa nasale e la valutazione del contenuto di NaCl nel sudore. Il gold standard della diagnosi si basa su un elevato livello di cloro nel sudore (40 mEq/L), in associazione a una o pi di queste condizioni: malattia polmonare cronica, di tipo prevalentemente ostruttivo; documentata insufficienza pancreatica; storia familiare positiva; screening neonatale positivo.

La ricerca della funzione del pancreas esocrino, esami radiologici approfonditi (compresa la TC del
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torace), esami della funzione polmonare in soggetti di et superiore ai 5-6 anni, il reperto di stafilococco o di Pseudomonas nell' escreato forniscono elementi per la diagnosi. La maggior parte dei soggetti viene identificata tramite screening neonatale con la ricerca, su goccia di sangue alla nascita (in seconda-terza giornata di vita), della tripsina immunoreattiva (IRT). E' infatti ampiamente dimostrato che la tripsina ematica, identificata con metodo immunologico, elevata nel neonato con FC nelle prime settimane di vita. Questo probabilmente dovuto all'ostruzione dei dotti pancreatici, condizione presente in quasi tutti i neonati con FC, indipendentemente dallo sviluppo successivo di insufficienza pancreatica. Tale situazione, tuttavia, si pu trovare in molte altre condizioni parafisiologiche del neonato, soprattutto nei prematuri, anche se generalmente in queste situazioni i valori tornano alla normalit in un tempo minore rispetto ai neonati con FC. Per ridurre perci il numero dei falsi positivi si affiancato alla determinazione della tripsina immunoreattiva un altro test, che la determinazione della lattasi nel meconio, una proteina di agevole determinazione che pu risultare alta per ridotta funzionalit pancreatica. I valori elevati di IRT e lattasi portano alla richiesta di una nuova determinazione di IRT (retesting) a un mese di vita, quando la maggior parte dei neonati senza FC hanno normalizzato i valori. A un controllo a distanza risultato che gli indici antropometrici di accrescimento sono nettamente migliori nei soggetti nei quali sia stata posta la diagnosi precocemente, mediante screening, e nei quali i provvedimenti terapeutici siano stati presi tempestivamente. Va rilevato tuttavia che una diagnosi precoce non influenza l'acquisizione della Pseudomonas aeruginosa. Alla ricerca della tripsina in molti centri anche italiani viene affiancata la prova per la ricerca delle mutazioni della CFTR: con questa prova la percentuale delle diagnosi aumenta in parallelo al numero delle mutazioni studiate. Con l'identificazione di 70 mutazioni si supera il 95% dei riconoscimenti. TERAPIA Gli scopi del trattamento sono molteplici: promuovere una buona nutrizione e un buon accrescimento; ritardare o meglio prevenire lo sviluppo della malattia polmonare; riconoscere e trattare le complicazioni della malattia.

Una buona nutrizione e un buon accrescimento si ottengono con la somministrazione di enzimi

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pancreatici, in preparazione come microsfere coperte, per proteggere l'enzima dal pH acido del contenuto gastrico (Pancrease miscela di lipasi, amilasi e proteasi). Un'eccessiva quantit di enzimi pancreatici favorisce l'insorgenza di una colonopatia fibrosante (stenosi fibrotica del colon ascendente): conseguentemente la quantit si lipasi/kg/pasto non dovrebbe superare le 2.500 unit. Vanno somministrati supplementi vitaminici, soprattutto vitamine liposolubili (A, D, K, E). L'introito calorico deve essere di circa il 30% superiore ai valori per l'et. Utili in qualche caso gli integratori calorici. possibile influenzare il contenuto di liquido nelle vie aeree somministrando ai pazienti un attivatore della secrezione di cloruri, come luridin-trifosfato (UTP) o uninibitore dellassorbimento cellulare di sodio, come lamiloride. Entrambi questi farmaci hanno unemivita breve, ma sono allo studio farmaci con lo stesso effetto, ma con unemivita pi lunga. La vera terapia dovrebbe consistere nel trapianto genico, in modo da restituire al paziente una normale funzione della proteina CFTR. Tentativi in questo senso sono stati fatti impiegando come vettori adenovirus o lipidi cationici, ma i risultati sono stati di breve durata. Per di pi, la ripetizione della somministrazione di adenovirus porta a una reazione immunitaria nei loro confronti che rende inefficace il trapianto genico, mentre non detto che i lipidi cationici veicolino il gene nelle cellule che normalmente producono la proteina CFTR. Quando la produzione di CFTR ridotta e non completamente assente, un suo incremento pu essere ottenuto con lantibiotico gentamicina. Nel caso di fibrosi cistica di classe 2 si pu fare in modo che almeno una parte della CFTR prodotta raggiunga la membrana cellulare somministrando sostanze che la legano e la accompagnano (funzione chaperon) come il fenilbutirrato, l8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (CPX) e la genisteina. La terapia delle infezioni respiratorie simile a quella delle bronchiectasie: 1. Igiene broncopolmonare. tradizionalmente ottenuta con il drenaggio posturale, ossia il paziente posto prono su un letto, con la testa sporgente dallorlo e tenuta bassa. La manovra riesce meglio se vengono dati dei colpi sul torace, paragonati a quanto si fa per svuotare del tutto una bottiglia con un contenuto viscoso (gli americani parlano di una bottiglia di ketchup). La tosse volontaria, ripetute manovre espiratorie forzate a pressione positiva o senza, l'uso di apparecchi manuali flutter, sono aiuti addizionali utili per ottenere autonomamente una buona clearance del muco. anche conveniente che le secrezioni bronchiali siano fluide, e perci sono opportuni una buona idratazione e limpiego di fluidificanti, come lacetilcisteina per aerosol. Per mantenere pervie le vie respiratorie si anche fatto uso di corticosteroidi per via inalatoria ottenendo risultati vantaggiosi. L'uso di broncodilatatori pu essere utile.
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2. Soppressione della colonizzazione microbica. Il problema consiste nella facile acquisizione di resistenza agli antibiotici da parte dei microrganismi e nella possibilit di mancati risultati alla ripetizione delle terapie. Gli stafilococchi sono da considerarsi tutti penicillinasi produttori ed una terapia efficace richiede sempre l'ausilio dell'antibiogramma. I macrolidi possono essere efficaci (claritromicina Klacid), ma la resistenza frequente. Se si tratta di ceppi non resistenti alla meticillina e alle isoxazoilpenicilline si pu utilizzare l'oxacillina (Penstapho) o una cefalosporina di prima generazione (cefazolina Acef). Nel caso di ceppi meticillino resistenti si opta per i glicopeptidici (vancomicina Vancocina e teicoplanina Targosid , quest'ultima meno tossica). Anche la clindamicina (Dalacin C attiva sui ceppi meticillino resistenti ma batteriostatica). Cicli di eritromicina, o altro macrolide, o di chinolonici di terza generazione (per es. levofloxacina Tavanic, moxifloxacina Avalox ), che sono i soli farmaci per uso orale ai quali sensibile la Pseudomonas aeruginosa. Per via parenterale si possono utilizzare penicilline antipseudomonas (piperacillina+tazobactan Tazocin), cefalosporine di terza generazione (ceftazidima Glazidim) o di quarta (cefepime Maxipime), monobattami (aztreonam Primbactam), aminoglicosidi (tobramicina Nebicina, amikacina amicasil). Due studi controllati impiegando per aerosol tobramicina o gentamicina hanno dimostrato qualche vantaggio. Per le infezioni provocate dal Mycobacterium avium complex, lAmerican Thoracic Society raccomanda un trattamento con azitromicina (Zitromax) o claritromicina (Klacid), rifampicina (Rifadin) o rifabutina, ed etambutolo (Miambutol). La terapia tradizionale per laspergillosi broncopolmonare basata sullimpiego di corticosteroidi, in accordo con lidea che il danno ai bronchi sia provocato dalla reazione immunologica a questo fungo. Tuttavia, anche limpiego di itraconazolo si dimostrato utile. Una terapia anti-infiammatoria con cortisonici per via sistemica non pu essere proseguita a lungo per gli effetti negativi sulla crescita nei pazienti in et infantile e per i seri effetti collaterali. I cortisonici per aerosol esercitano un beneficio sulliperreattivit bronchiale, ma non prevengono il deterioramento della funzione polmonare. Libuprofen a dosi elevate stato impiegato con risultati promettenti, ma la finestra terapeutica di questo farmaco stretta, dato che dosi troppo basse possono favorire laccumulo di neutrofili nelle vie respiratorie e dosi troppo alte possono determinare importanti effetti collaterali, soprattutto a carico dellapparato digerente. Luso di citochine anti-infiammatorie o di inibitori delle citochine infiammatorie ancora largamente sperimentale. Dato che nella fibrosi cistica i danni pi importanti a carico delle vie aeree sono prodotti dagli enzimi proteolitici rilasciati dai
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neutrofili, inibitori di questi enzimi sono stati somministrati per aerosol con risultati promettenti. Si anche cercato di aumentare la fluidit delle secrezioni bronchiali con inalazione di acetilcisteina, con risultati modesti, o con DNasi ricombinante, con risultati interessanti. Meno efficace, ma molto pi economica, linalazione di una soluzione salina ipertonica, che non sembra priva di utilit (migliora la clearance muco-ciliare e la funzione polmonare), eventualmente preceduta da broncodilatatori. Infine, una soluzione radicale il doppio trapianto di polmoni o il trapianto cuore polmoni. La sopravvivenza a 3 anni si osserva in circa il 60% dei pazienti cos trapiantati, con risultati migliori negli adulti che nei bambini. Prognosi. La sopravvivenza dei pazienti affetti da FC aumentata notevolmente negli ultini 30-40 anni anche se rimane ancora una malattia fortemente limitante la vita. L'et media dei soggetti con FC ha raggiunto la 38 decade: circa la met dei pazienti ha superato i 30 anni, grazie al miglioramento delle cure. La sopravvivenza maschile migliore rispetto a quella femminile per ragioni non spiegabili, La maggior parte dei pazienti FC frequenta regolarmente la scuola e ha un'attivit sociale normale. Molti in et adulta svolgono attivit lavorative e un crescente numero si crea una propria famiglia.

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