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12-11-2012 ----15-11-2012---19-11-2012

Stoppacciaro (STAMPATELLO: ROBBINS; corsivo: Gallo)

PATOLOGIA CONGENITA RENALE


CIRCA IL 10% DELLA POPOLAZIONE PRESENTA MALFORMAZIONI POTENZIALMENTE SIGNIFICATIVE
DELLAPPARATO URINARIO; LA DISPLASIA O LIPOPLASIA DEL RENE COSTITUISCONO IL 20% DELLE CAUSE DI
IR NEL BAMBINO.
LA MALATTIA CONGENITA RENALE PU ESSERE EREDITARIA, MA IN GENERE LA CONSEGUENZA DI UN
DIFETTO DI SVILUPPO DURANTE LA GESTAZIONE.
Le malattie congenite possono essere evidenti alla nascita oppure manifestarsi in et adulta.
Possono essere raggruppate in base al difetto di quantit, di forma, di sede e differenziazione del tessuto
renale.
Agenesia renale
Consiste nella totale assenza, mono o bilaterale di tessuto renale.
Incidenza: 1/500-1/3000 neonati.
Eziopatogenesi: difetto di formazione dellabbozzo ureterale dal canale mesonefrico , cui consegue un
arresto di sviluppo del blastema metanefrico di origine mesodermica. I fattori genetici coinvolti possono
essere:
PAX2 sul crom 10
WT1 sul crom 11
Se bilaterale non compatibile con la sopravvivenza del feto.
Nella forma monolaterale, il rene contro laterale di solito ipertrofico, con tubuli e glomeruli ampi; questa
forma pu essere silente e manifestarsi tardivamente con ipertensione, proteinuria e GSFS, a cui consegue
IR.
Pu essere spesso associata a mancanza delluretere, dellemitrigono vescicale, dellintera vescica o
delluretra.
Ipoplasia renale
Consiste in una riduzione della massa renale, mono o bilaterale, di almeno il 50% del previsto volume per
et gestazionale o post-natale e in una riduzione dei calici che non devono essere superiori a 5;
Eziopatogenesi:
Fattori genetici: mutazione di PAX2 pu causare la riduzione delle unit lobulari per ridotta
suddivisione dellabbozzo ureterale e/o aumentata apoptosi del blastema matanefrico
Fattori ambientali: anomala congiunzione tra abbozzo ureterale e blastema, con conseguente
ridotta formazione di nefroni
Si pu presentare in 2 forme:
- Semplice: di solito monolaterale; non presenta alterazioni microscopiche della struttura.
- Oligomeganefronica: di solito bilaterale; si associa a ipertrofia dei nefroni di grado crescente con la
durata di malattia (glomeruli fino a 3 volte il normale).
Clinicamente c una correlazione sostanzialmente diretta fra lentit della perdita di massa e la gravit di
malattiase lipoplasia marcata e bilaterale, lIRC pu comparire gi durante linfanzia.
Displasia renale (d r)
DOVUTA AD UNANOMALIA NELLA DIFFERENZIAZIONE METANEFRICA, CARATTERIZZATA ISTOLOGICAMENTE
DALLA PERSISTENZA NEL RENE DI TESSUTI ETERO TOPICI, COME CARTILAGINE, MESENCHIMA INDIFFERENZIATO,
DOTTI COLLETTORI IMMATURI E DA UNANOMALE ORGANIZZAZIONE LOBARE. LA MAGGIOR PARTE DEI CASI
ASSOCIATA A OSTRUZIONE URETEROPELVICA, AGENESIA E ATRESIA URETERALE.
La displasia renale mono o bilaterale, e il rene coinvolto pu essere ingrandito o rimpicciolito e
MULTICISTICO; di solito presente distorsione e scarsa riconoscibilit di calici e pelvi;
sono descritti morfologicamente 5 tipi diversi:
1. d r multicistica: di solito monolaterale, con cisti molteplici e rene ingrandito (non corrisponde a
malattia policistica perch sempre sporadico, quasi sempre monolat, e perch cmq rimane
morfologicamente diverso!!!). Nella forma monolaterale, la pi comune manifestazione clinica la
presenza di una massa palpabile, in genere gi evidente alla nascita.
2. d r diffusa: bilaterale e simmetrica; i reni conservano la loro forma caratteristica; le cisti sono
multiple piccole e uniformi. Ereditaria (PAX2 e geni condizionanti lespressione di HGF).potrebbe
essere una possibile causa di ipertensione secondaria

3. d r ostruttiva: uni o bilaterale; secondaria a ostruzione congenita delle vie urinarie; spesso
associata a idronefrosi, pielonefrite acuta (PNA) e ipertrofia vescicale
4. d r ipoplasica: per alcuni una variante di d r ostruttiva; i quadri sono a cavallo fra questa e fra la
d r multi cistica. Pu complicarsi con idronefrosi e pielonefrite acuta
5. d r aplastica: organo del tutto rudimentale; isole di tessuto renale e cisti immerse nel tessuto
retroperitoneale. Ereditaria (PAX2 e geni condizionanti lespressione di HGF)
Anomalie di sede o di forma
Reni ectopici: usualmente sono localizzati nella fossa iliaca o nello scavo pelvico, con pelci ed
ureteri posizionati sulla faccia anteriore del viscere; possono essere
Semplicise il rene rimane al di qua della linea mediana del corpo
Crociati se il rene si disloca nella met contro laterale; in questo caso luretere di solito
tortuoso
Larteria origina pi caudalmente rispetto al normale
I reni ectopici sono pi facilmente sede di idronefrosi e pielonefrite
Reni soprannumerari: sono di solito ectopici; dotati del proprio uretere che pu penetrare nella
vescica in modo individuale oppure dopo essersi congiunto con luretere principale
Rene a ferro di cavallo: lanomalia pi comune; la fusione avviene a livello del polo inferiore; i
calici e la pelvi sono orientati pi frontalmente; gli ureteri decorrono davanti allistmo, formando
delle angolazioni che possono essere causa di idronefrosi e pielonefriti.
Malattie cistiche del rene un gruppo di patologie cistiche ereditarie e acquisite
Ereditariet

Aspetti patologici

MALATTIA
POLICISTICA
AUTOSOMICA
DOMINANTE (O
DELLADULTO)

AD
Mutazione di:
- 85% dei
casiPKD1 (crom
16) che codifica
per la policistina 11
- 15%PKD2 che
codifica per la
policistina22
- 1%PKD3
Perch si sviluppi il
rene policistico
per necessaria la
distruzione del
secondo allele
(secondo la teoria
del second hit di
Knutzon)

MALATTIA
POLICISTICA
AUTOSOMICA

AR
Mutazione di
PKHD1 che

Bilaterale.
Vi sostituzione di
parenchima renale con
innumerevoli cisti di
dimensioni comprese tra
e 5 cm; nella fase pi
avanzata si configura un
organo nettamente
ingrandito (3-4kg) e a
caratteristico profilo
policiclico irregolare.
Queste lesioni sono ripiene
di preurina (liquido
citrino, limpido, talvolta
imbrunito da eventuali
emorragie) e hanno parete
epiteliale a cell
cilindriche-brush border o
appiatite.
Manifestazione perinatale
e precoce compromissione
funzionale irreversibile;

Presentazione clinica e
complicanze
Causa pi comune di IRC
dopo diabete ed
ipertensione.
D segni di s nel III e IV
decade. Durante la
malattia si sviluppa:
ipertensione
ematuria
nefrolitiasi.
Sono presenti anche cisti
epatiche, pancreatiche,
spleniche, prolasso della
mitrale e aneurismi
cerebrali

Prognosi

I neonati che
sopravvivono presentano
ipertensione e uremia.

Spesso causa
di morte alla
nascita o in

IRC dopo 30-40


anni

1 COINVOLTA NELLA INTERAZIONE CELLULA-CELLULA E CELLULA-MATRICE


2 COSTITUISCE UN CANALE PERMEABILE AL CA2+LE POLICISTINA 1 E 2 SONO LOCALIZZATE A LIVELLO DEL CIGLIO
PRIMARIO, POSIZIONATO SUL VERSANTE TUBULARE DELLE CELLULE EPITELIALI; QUESTO CIGLIO MONITORA LE VARIAZIONI NEL
FLUSSO; IN BASE AGLI STIMOLI ESTERNI, QUESTI SENSORI REGOLANO IL FLUSSO IONICO DI CA E IL COMPORTAMENTO
CELLULARE LA MUTAZIONE DI PDK1 E 2 INDUCE QUINDI UNALTERAZIONE DELLA SENSIBILIT DEL CIGLIO TUBULARE E DEL
FLUSSO DI CA, A CUI CONSEGUE UNA CRESCITA E UNA DIFFERENZIAZIONE EPITELIALE TUBULARE ALTERATE SI VERIFICA
QUINDI UNA ECCESSIVA PROLIFERAZIONE CELLULARE, UN ALTERATA SECREZIONE DI LIQUIDIFORMAZIONE DELLE CISTI

RECESSIVA (NEL
BAMBINO)

codifica per la
fibrocistinaprotei
na presente sulle
cellule epiteliali di
dotti collettori e
biliari e coinvolta
nelladesione
cellulare

presenta un rene gigante


(peso fino a 10-15 volte)
con una sostituzione cistica
duplice: di tipo fusiforme
nella corticale a
disposizione radiale,
rotondeggianti nella
midollare. Lepitelio di
rivestimento cubico,
talora iperplastico; le cisti
derivano dai dotti
collettori

Inversamente
proporzionale il danno
epatico associatoi
soggetti con
trasformazione cistica
limitata sviluppano una
grave fibrosi epatica

infanzia. Nel
30% dei casi il
decesso si
verifica per
insuff
respiratora per
ipoplasia
polmonare,
dovuta a
compressione
dei reni

1. RENE A
SPUGNA
MIDOLLARE

Non dimostrata
trasmissione
mendeliana,
tuttavia chiara la
clusterizzazione
familiare, anche se
molti casi sono
sporadici

Lidentificazione di
solito occasionale; i pz
sono sintomatici solo se
la malattia si complica:
Ematuria, provocata
dallulcerazione e
sanguinamento delle
pareti delle cisti a causa
della presenza dei
calcoli.
Infezioni

Benigna

2. NEFRONOFTIS
I

AR
Mutazioni di
NPHP1-2-3-4

Poliuria, perdita di Sali,


polidipsia, ritardo di
crescita e anemia

3. MALATTIA
CISTICA
MIDOLLARE
DELL
ADULTO

AD
Mutazione di
MCKD1 e 2

IRC progressiva
con insorgenza
durante
linfanzia
I soggetti con
mutazione di
MCKD1
manifestano
lIRC a 60 anni,
contro i 30 della
mutazione di
MCKD2

MALATTIA
CISTICA
ACQUISITA

NESSUNA

PROLUNGATA

Cisti di dimensioni tra 1 e


8 mm sono localizzate
nella midollare e derivano
dai dotti collettori
terminali (dotti del Bellini)
Le lesioni sono mono o
bilaterali. Queste cisti
contengono spesso calcoli.
Le pareti delle cisti sono
tappezzate da epitelio
colonnare che pu andare
incontro a metaplasia
transizionale
Cisti derivanti dai tubuli
distali, sono localizzate
principalmente a livello
della giunzione corticomidollare. Sono numerose
ma piccole (1-15 mm) e
non comportano completa
sostituzione del
parenchima; tuttavia
inducono un danno tubulointerstiziale fibroticoinfiltrativo cronico con
conseguente
glomerulosclerosi
progressiva. Ne consegue
che i reni tenderanno a
rimpicciolirsi anzich
ingrandirsi
CISTI CORTICALI E
MIDOLLARI, DI DIAMETRO
COMPRESO TRA 0,5 E 2 CM;
CONTENGONO ALLINTERNO

DIALISI;

LIQUIDO CHIARO E SPESSO

MALATTIE
CISTICHE DELLA
MIDOLLARE
comprende:

EREDITARIET.

ASSOCIATA A

Poliuria, perdita di Sali,


polidipsia

ASINTOMATICHE E A VOLTE
EMATURIA

DIPENDE DALLA
DIALISI. IL 7%
DEI PZ
DIALIZZATI,
SEGUITI PER

10

PROBABILMENTE

CRISTALLI DI OSSALATO DI

ANNI, NELLA

SONO IL RISULTATO

CA E SONO RIVESTITE DA

PARETE DI

DI UNOSTRUZIONE

EPITELIO TUBULARE

QUESTE CISTI,

DEI TUBULI DOVUTI

APPIATTITO O IPERPLASTICO

SVILUPPA UN

ALLA FIBROSI

CARCINOMA

INTERSTIZIALE O AI

RENALE

CRISTALLI DI

CISTI SEMPLICI

OSSALATO
NESSUNA
EREDITARIET

POSSONO ESSERE SEMPLICI


O MULTIPLE, DI SOLITO
CORTICALI; HANNO
DIMENSIONI DI POCHI CM,

ASINTOMATICHE O A VOLTE

MA POSSONO RAGGIUNGERE

CE POSSONO CAUSARNE

ANCHE I

10 CM. SONO

BENIGNA

EMATURIA, A CAUSA
DELLINSORGENZA DI
FENOMENO EMORRAGICI
LIMPROVVISA

RIVESTITE DA PARETE LISCIA,

DILATAZIONE E DOLORI. LA

GRIGIASTRA, FORMATA DA

COSA IMPORTANTE LA

EPITELIO CUBICO O

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

APPIATTITO E SONO PIENE

COL TUMORE RENALE,

DI LIQUIDO CHIARO.

QUANDO PROVOCANO
EMATURIA O VENGONO
SCOPERTE
ACCIDENTALMENTEMA
AGLI STUDI RADIOLOGICI
LE CISTI HANNO CONTORNI
LISCI, QUASI SEMPRE NON
SONO VASCOLARIZZATE E
DANNO UN SEGNALE DI
FLUIDO ALLECO,
PIUTTOSTO CHE DI
SOLIDO.

MALATTIE GLOMERULARI
Anatomia:
La barriera di filtrazione quella unit funzionale formata da:
cellule endoteliali dei capillare poste con il nucleo verso il mesangio - che ha funzione strutturale per
i capillari glomerulari mentre sul versante di scambio offre delle ampie fenestrature
membrana basale (lamina rara esterna lamina densa lamina rara interna)la cui composizione
uguale nel glomerulo renale e negli alveoli polmonari, mentre la struttura architettonica cambia nelle
due sedi.
podociti (CELLULE EPITELIALI VISCERALI)con i loro processi pedicillari, tra i quali presente un
diaframma di filtrazione che comporta una certa continuit tra un pedicello e laltro: questo il luogo
della selettivit di filtrazione del sangue in pre-urina e, spesso, questo diaframma viene leso nella
sindrome nefrosica. La p-caderina unisce un pedicello allaltro
La barriera di filtrazione vera e propria formata da altre proteine come:
la nefrina 1 e 2
la podocina, fondamentali per levento filtrativo vero e proprio.
La loro mutazione genetica associata a glomerulopatie del bambino che di solito si manifestano con forme
di sindrome nefrosica molto severe (come la Glomerulopatia dei bambini finlandesi).
Per alterazioni dellequilibrio osmotico e per rigonfiamento cellulare, i pedicelli possono appiattirsi e
causare n difetto di selettivit della filtrazione.

In linea generale le alterazioni del diaframma di filtrazione sono patologie primarie, mentre
lappiattimento dei pedicelli un evento secondario alleccesso di proteine filtrate, che ha un effetto
tossico sui pedicelli.

MALATTIE GLOMERULARI
Comprendono patologie che presentano il glomerulo come bersaglio in corso di malattie renali (forme
primitive) o in corso di patologie sistemiche (forme secondarie).
Le glomerulo nefriti sono la seconda causa di IRC nella popolazione mondiale.
Meccanismi patogenetici
Alla base della maggior parte delle patologie glomerulari vi sono meccanismi immunologici. I moventi
iniziali possono essere neoplasie, autoimmunit, infezioni e farmaci. Principalmente si verifica la
formazione di IC in situ o la deposizione di IC circolantiquesti 2 meccanismi possono cooperare nello
sviluppo e nel mantenimento delle varie GN
Meccanismi patogenetici primari:
Formazione di IC in situ: in questo caso lAg pu essere:
Fisso se fa parte della membrana basale glomerulare (mbg )allIIC si avr una
positivit lineare lungo la mbg (es: Ag di Goodpasture)
Ag strutturale glomerulare mobileallIIC vi positivit granulare
Ag extraglomerulare che si impianta a livello del glomerulo, legandosi a componenti
del mesangio o della mbgallIIC positivit granulare
Deposizione di IC circolanti:si verifica per lo pi con IC di dimensioni medie3.
la deposizione di questi IC pu essere:
Extramembranosa (sub epiteliale) non comporta fenomeni di proliferazione
Sottoendotelialecomporta la proliferazione e lessudazione endocapillare
Mesangiale a volte associata a proliferazione mesangiale
Questa deposizione pu essere condizionata da:
Carica elettrica:
IC cationiciraggiungono il versante extramembranoso
IC neutrisi localizzano per lo pi in sede sottoendoteliale o mesangiale
Dimensioni dellIC: pi grande lIC, pi difficilmente supera la mbg, depositandosi
quindi in sede sottoendoteliale
Pressione arteriosa del pz:i valori elevati favoriscono laccumulo
Efficienza del sistema generale o locale di eliminare IC in circolo o gi depositati
Meccanismi patogenetici secondari: la deposizione di IC comporta
1. lattivazione del complemento che:
induce un attacco diretto alla mbg, allendotelio e alle cellule epiteliali, tramite le
frazioni terminali C5-C9 che formano il complesso dattacco alla
membranacomporta un aumento della permeabilit
immunoaderenza delle piastrine, tramite i recettori per C3b; le piastrine:
o liberano istamina, serotonina ed enzimi lisosomiali, quali catepsine ad azione
permeabilizzante;
o innescano il processo di coagulazione (il ruolo attivo di questo meccanismo
provato dalla possibilit di limitare il danno glomerulare tramite luso di
chemiotassi di:
o PMNliberano enzimi lisosomiali, peptidi ad azione vasodilatatrice, ROS,
sostanze ad azione chemotattica sui macrofagi
o Monociti da una parte tramite la produzione di fattori di crescita
favoriscono la proliferazione delle cellule autoctone, dallaltra favoriscono la
regressione della malattia, tramite la fagocitosi di IC
3 IC piccoli si depositano difficilmente e IC grandi vengono facilmente rimossi dal circolo

2. Coinvolgimento di elementi cellulari del glomerulo


Cellule endoteliali: le citochine (IL-1 e TNF) prodotte dalle cellule del sangue e dalle
cellule residenti del glomerulo, inducono lespressione sulla superficie delle cellule
endoteliali di molecole recettoriali come ICAM1 e 2 ed ELAM, che favoriscono la
migrazione dei leucociti al di fuori del lume capillare
Cellule mesangiali: partecipano alla flogosi tramite il rilascio di ROS, citochine e ai
processi riparativi, tramite il rilascio di fattori che modulano la risposta proliferativa
e la sintesi di matrice
Immunit cellulo-mediata
Alcuni studi hanno dimostrato la presenza di:
Linfociti T attivati nei glomeruli di pz affetti da GN eztracapillare
Linfociti CD4 e CD8 in pz con GN a depositi mesangiali di IgA

Meccanismi di progressione e cronicizzazione


Nei casi ad evoluzione favorevolela scomparsa della causa induce la regressione della malattia
Se invece le cause persistono, si avr la progressione e la cronicizzazione della malattia, con una continua
deposizione di Ig o di IC.
Nelle GN croniche in fase avanzata, tende a prevalere la presenza di lesioni sclerotiche, ma vengono a
mancare i tipici aspetti del danno immunologico (proliferazione cellulare, essudazione e deposizione di IC)

stata quindi ipotizzata la presenza di un meccanismo non immunologico di progressione, causato da:
Lesioni vascolari arteriose instauratesi in fase acutaischemia relativasclerosi
Ipertrofia e aumento dellattivit di ultrafiltrazione compensatorie dei glomeruli risparmiati dalla
malattiaiperplasia mesangialesovrapproduzione di matrice e sclerosi
Produzione di IGF-1, TGF e GHtrasformazione scleroialina del glomerulo
Proteinuriadanno epiteliale tubulareliberazione di fattori di crescita e chemochnemigrazione
di cellule infiammatorie nellinterstiziofibrosi interstizialeatrofia tubulare e sclerosi
glomerulare

SINDROME NEFROSICA
Le sindromi nefrosiche sono in genere il 42% delle malattie glomerulari che comportano danni della
funzione renale; leziopatogenesi non infiammatoria, spesso leziologia sconosciuta. La sindrome
nefrosica UNA PRESENTAZIONE CLINICA DI ALCUNE PATOLOGIE GLOMERULARI, definita da:
Proteinuria >3,5g/die
Frazione di creatininemia >3

Ipoalbuminemia (<3G/DL)che riflette la grossa perdita di proteine ematiche


Edema generalizzato a livello clinico.
IPERLIPIDEMIA E LIPIDURIA
Caratterizzata da:

danno ai podociti con conseguente proteinuria severa


depositi immuni subepiteliali
no reazione infiammatoria cellulare

Pu essere
cronica, nella maggioranza dei casi
acuta e transiente, solo quando ho glomerulonefrite post-streptococcica, che per si manifesta il pi
delle volte come sindrome nefritica; nei bambini la post-streptococcica si pu manifestare con la sola
sindrome nefrosica.
In genere le lesioni che sono alla base della sindrome nefrosica sono di cinque tipi fondamentali:
Malattia a lesioni minime (13%)
Sclerosi focale segmentale (30%)
Malattia membranosa (28%)
Malattia membranoproliferativa (6%)
Proliferazione mesangiale diffusa
Le frequenze relative alle varie cause di di sindrome nefrosica variano in base allet e allarea geografica.
Patogenesi: danno della barriera di filtrazione
CAUSE DI S. NEFROSICA:
PATOLOGIE PRIMARIE (IDIOPATICHE)

Malattia a lesioni minime:


Epidemiologia:
tipica del bambino nel Nord America, non si verifica praticamente mai nelladulto. una delle cause
maggiori di sindrome nefrosica idiopatica
Al microscopio ottico
impossibile vedere le alterazioni morfologiche, che possono essere apprezzate solo alla microscopia
elettronica: osserviamo la fusione dei processi pedicillari o un cambio di morfologia del pedicello stesso,
che invece di essere tozzo e pedicillare, assume una forma filamentosa; SI osserva un diffuso
appiattimento dei processi pedicillari sulla m. basale (nella sclerosi focale segmentale i pedicelli sono
invece villiformi) (E VENGONO SOSTITUITI DA UNA RIMA DI CITOPLASMA, RIGONFIO, VACUOLIZZATO CON
IPERPLASIA DI VILLIQUESTA ALTERAZIONE VIENE SPESSO DEFINITA ERRONEAMENTE FUSIONE)
SOLO QUANDO LAPPIATTIMENTO DEI PEDICELLI SI ASSOCIA A GLOMERULI NORMALI AL MO, SI PU
FARE DIAGNOSI DI MALATTIA A LESIONI MINIME

[nefro: una glomerulopatia diffusa. Funzione renale e pressione arteriosa sono normali (a meno che il
pz non sia ipovolemico)]
Immunofluoresecenza:
a volte vi sono depositi di IgM e C3 del complemento ai mesangi, ma questi depositi non sono
diagnostici perch a volte si ritrovano anche nei glomeruli normali; mentre risulta diagnostico il CD81
che un recettore di attivazione delle cellule mesangiali. E un recettore utilizzato anche dall EBV. In
realt alcuni dicono che il CD81 sia sempre espresso in questa patologia, alcuni dicono che non
sempre espresso, altri dicono che espresso solo negli adulti.
Tutto questo visibile al ME ma non al MO (al m.ottico il glomerulo sembra infatti essere normale)
EZIOPATOGENESI: SCONOSCIUTA;
Fattori causativi della GLM(alcuni dei quali portano anche alla FSGS):
una agente che agisce sulla permeabilit glomerulare
fattore di permeabilit vascolare dei linf T(emopexina)
citochine rilasciate dai Th1 e Th2 che danneggiano il glomerulo

cambio di carica della barriera di filtrazione per depolimerizzazione dell eparan-solfato per
disregolazione delleparanasi.
[nefro: causa possibile Linfochine citotossiche (tossine) prodotte dai linfociti, inducono una modifica
della distribuzione delle cariche anioniche dello slit diaphgramm, che mantiene uniti i processi
pedicillari contigui.]
NONOSTANTE NON CI SIANO DEPOSITI AUTOIMMUNI NEL GLOMERULO, SI SUPPONE UNORIGINE
IMMUNOLOGICA PERCH:
LA MALATTIA SPESSO SEGUE UN INFEZIONE RESPIRATORIA O UNA VACCINAZIONE
RISPONDE MOLTO BENE ALLA TERAPIA CORTISONICA
ASSOCIATA A MALATTIA ATOPICA
AUMENTA LA PREVALENZA IN DETERMINATI HLA
PRESENTE IN SOGGETTI CON MALATTIA DI HODGKIN (IN CUI NOTO IL DEFICIT
DELLIMMUNIT CELLULO-MEDIATA)
LE CELLULE DEL TUBULO PRORSSIMALE SONO RIGONFIE DI PROTEINE E LIPIDICOSA CHE RIFLETTE
IL TENTATIVO DEL TUBULO DI RIASSORBIRE PROT E LIPIDI PASSATE ATTRAVERSO IL GLOMERULO
DANNEGGIATO.

Sclerosi focale segmentale:


Epidemiologia
molto frequente; NEGLI USA LA CAUSA PI FREQUENTE DI SINDROME NEFROSICA NELLADULTO.
LA PATOLOGIA DETTA FOCALE PERCH COINVOLGE SOLO ALCUNI GLOMERULI (ALLINIZIO SONO QUELLI
IUXTAMIDOLLARI) ED DETTA SEGMENTALE PERCH NEI GLOMERULI INTERESSATI, COINVOLGE SOLO
UNA PARTE DEL CONVOLUTO CAPILLARE: la diagnosi molto indaginosa perch pu accadere che un solo
glomerulo, sui 30-40 prelevati con la biopsia, sia affetto da malattia;
questa patologia e la malattia a lesioni minime rappresentano i due estremi della stessa patologia: una
malattia che inizialmente causa uninfiammazione e un cambio di funzione del glomerulo (lesioni
minime), evolve poi in sclerosi settoriale di alcuni glomeruli del rene. La sclerosi in questo caso
rappresenta la risoluzione dellinfiammazione, senza restitutio ad integrum.
I SEGNI CLINICI DIFFERISCONO DA QUELLI DELLA MALATTIA A LESIONI MINIME, IN QUANTO:
O > INCIDENZA DI EMATURIA
O < TASSO DI FILTRAZIONE
O IPERTENSIONE ARTERIOSA
O PROTEINURIA NON SELETTIVA
O NON C RISPOSTA AI CORTISONICI
O PROGRESSIONE VERSO LA GLOMERULO SCLEROSI CRONICA, CHE NEL 50% DEI PZ EVOLVE IN
IR TERMINALE
O DEPOSITI ASPECIFICI DI IGM E C3
IL MARCHIO DISTINTIVO DELLA GSFS IL DANNO EPITELIALE
Pu essere
IDIOPATICA (o PRIMARIA ) (molto frequente):
Le cause sono sconosciute ma si possono individuare dei fattori che possono favorire lo sviluppo
della malattia:
pochi glomeruli nel rene(genetico)
idiopatica
da HIV
da eroina
da farmaci
familiareCAUSE GENETICHE:
O IL QUADRO DI GSFS AUTOSOMICA RECESSIVA nei bambini CAUSATA DALLA
MUTAZIONE DEL GENE NPHS2, LOCALIZZATO SUL CROMOSOMA 1 E CODIFICANTE PER
LA PODOCINA, LOCALIZZATA A LIVELLO DEL DIAFRAMMA DI FILTRAZIONE

GSFS AUTOSOMICA DOMINANTE negli adulti INVECE CAUSATO DALLA


MUTAZIONE DEL GENE CHE CODIFICA PER LA PROTEINA ACTININA4, del citoscheletro
dei podociti CHE LEGA LACTINA DEI PODOCITI
MUTAZIONE DEL GENE TRPC6, CHE CAUSA UN ECCESSIVO FLUSSO DI CALCIO DENTRO
IL PODOCITA.
IL QUADRO DI

TUTTE QUESTE PROT IN COMUNE HANNO LA LOCALIZZAZIONE A LIVELLO DEL DIAFRAMMA DI


FILTRAZIONE

o sindrome nefrosica congenita per mutazione del gene NPHS1 che codifica per la
nefrina
Perdita di WT1, CD10, C3bR GLEPP-1, podocalixina, sinaptopodina
Ab contro alfa3/beta1 integrina con cui i podociti aderiscono alla membrana basale
glomerulare
FORMA SECONDARIA mediata da risposte funzionali adattative e strutturali del
glomerulo.
La possiamo dividere in 2 varianti:
con massa renale ridotta come in caso di: agenesia renale unilaterale, displasia renale,
nefropatia da reflusso, nefropatia da trapianto, ablazione renale chirurgica.
con massa renale normale come in caso di
o diabete
o ipertensione
o obesit [questi pz hanno una massa corporea molto pi grande della massa renale.
Sono comunque presenti fattori tossici per il rene ma non sono tanto loro la causa
della malattia, quanto un problema vascolare. La capsula renale di una persona obesa
contiene molto t. adiposo, e quindi con il variare delle posizioni del pz si ha un alterato
apporto sanguigno perch il grasso provoca una pressione sul parenchima renale; se il
pz sta sdraiato su di un fianco i nefroni che si trovano pi in basso ricevono un maggior
afflusso di sangue, e questo porta ad un super lavoro di questi nefroni ed ipertensione
dei capillari glomerulari, mentre i nefroni in alto sono meno irroratisofferenza dei
glomeruli sia alti che bassidapprima si formano lesioni necrotiche (che sono indice
della gravit della malattia)poi si trasformano in aree sclerotiche. Intorno alla
necrosi/sclerosi si trovano i macrofagi che hanno infiltrato il glomerulo ripieni di
inflammasomi, reticolo interno e lisosomi completamente attivati]
o pielonefrite(=riduzione del parenchima renale)
o anemia falciforme(=porta ad una povera ossigenazione. Lanemia predispone all
ipertrofia glomerulare)
o ischemia
o parvovirus B19, HIV
o cardiopatie congenite cianotiche

Sclerosi periilare

Sclerosi apicale

Collassante

Vi sono 3 tipi di sclerosi:


1. sclerosi periilare, tipica della forma primaria, con focolai necrotici o
sclerotici allilo del vaso.
2. sclerosi collasante, tipica della forma associata allHIV, in cui il
glomerulo coartato e collassato verso il basso. Lepitelio
viscerale
ipertrofico con evidenti vacuoli lipidici.
3. sclerosi apicale(tip lesion) che colpisce soltanto il polo del glomerulo
vicino al TCP. Si ha limmagine di un glomerulo funzionante, mentre
invece perde in parte la sua funzione(se funziona produce troppa
preurina e diventa enorme e fa collassare le anse), perche le anse che
sono a contatto con il TCP sono occluse a causa della sclerosi. E pi
cellulare che sclerotica e coinvolge anche lepitelio parietale e spesso
del TCP.

Le caratteristiche sono :
La sclerosi pu provocare delle adesioni tra la m. basale e la capsula di Bowman
L dove si forma una nuova area di sclerosi troviamo IgM e C3 (se presenti sono visibili con
limmunofluorescenza)
assenza di depositi immuni
i tubuli a valle del glomerulo che non sta funzionando sono ciclici e atrofici
presente un danno infiammatorio interstiziale fibrosante causato dall accumulo delle proteine
delle cellule dei tubuli che porta alla perdita di funzione
nonostante sia una malattia di origine infiammatoria non risponde n agli steroidi, n a farmaci
pi aggressivi come gli alchilanti, per cui ingravescente (per questo una malattia grave!) che
dapprima limitata ad alcuni segmenti del glomerulo e ad alcuni glomeruli, ma poi si estende a
tutto il glomerulo e a pi glomeruli. Quindi il pz continua a vivere con un rene che ha una ridotta
funzionalit.
La prognosi non favorevole, in quanto vi unevoluzione in uremia in 8-10 anni nel 50% dei
casi; in particolare quella con prognosi peggiore la collassante, che evolve in uremia nellarco
di pochi mesi, specialmente in HIV +
Nel 50% dei casi presente microematuria e spesso anche ipertensione
AL ME
o NELLE AREE SCLEROTICHE E NON, SI EVIDENZIA LA SCOMPARSA DEI PEDICELLI (TIPICO
DELLA MALATTIA A LESIONI MINIME) (Podociti fibrillari o assenti e quindi non si trovano
cellule CD10 positive);
O DISTACCO FOCALE DI CELLULE EPITELIALI CON DENUDAMENTO DI MBG
o Miofibroblasti e macrofagi con lisosomi rigonfi di materiale visibili al ME e con la
colorazione di PAS
o Ialinosi visibile al ME e la colorazione di PAS
POSITIVIT ALLIMMUNOFLUORESCENZA, CON EVIDENZA DI DEPOSITI DI IGM E C3 NELLE AREE
SCLEROTICHE E NEL MESANGIO.
EVOLUZIONE: COL TEMPO LA SCLEROSI GLOMERULARE DIVENTA GENERALIZZATA E SI GENERA ATROFIA
TUBULARE E FIBROSI INTERSTIZIALE

Malattia membranosa: la patologia associata a sindrome nefrosica pi frequente delladulto.


PATOLOGIE E FATTORI ASSOCIATI:

FARMACI: PENICILLAMINE, ORO, CAPTOPRIL E FANSPER ES L1-7% DEI SOGGETTI CON


ARTRITE REUMATOIDE, TRATTATI CON I PRIMI
MEMBRANOSA

2 FARMACI SVILUPPANO LA GLOMERULOPATIA

TUMORI MALIGNI: DEL POLMONE, COLON E MELANOMI SONO PRESENTI NEL 5-10%
LES15%
INFEZIONI COME HBV, HCV, SIFILIDE E MALARIA
PAT AUTOIMMUNI COME TIROIDITE
Pu essere distinta in :
IDIOPATICA NELL85% DEI PZ NON SI EVIDENZIANO PATOLOGIE ASSOCIATE E LA MALATTIA
VIENE QUINDI DEFINITA

IDIOPATICA

[Nefro: La proteina Endopeptidasi neutra, espressa sulla superficie del podocita umano,
corrisponde alla proteina Megalina espressa invece sul podocita del ratto della nefrite di Heyman.
Questa proteina genera degli Ab, con la conseguente formazione di IC in situ Attivazione del
complementoLisi del podocita, degradazione della MB]
E una malattia autoimmune caratterizzata da Ab anti-epitelio viscerale del glomerulo (in genere
IgG) che arrivano al rene trasportati dal flusso sanguigno;


attraversano la membrana basale (gi inizialmente danneggiata, che poi peggiora con il passaggio
degli ab)

reagiscono con alcuni determinanti dei pedicelli nel subepitelio (quindi nel diaframma di filtrazione
che viene progressivamente distrutto).

Questo porta alla proliferazione cellulare del glomerulo, in quanto la membrana basale cerca di
riformarsi ed incapsula limmunocomplesso che alla fine scompare perch viene incorporato nella
membrana.

Alla fine si avr una membrana di spessore aumentato.


La diagnosi si fa con la colorazione di PAS che colora i depositi di immunocomplessi in magenta.
Inoltre si possono vedere delle propagini chiamate a denti di pettine con la colorazione PASM
(argento metenamina).Col progredire della malattia si vede un immunofluorescenza diffusa su tutta
la membrana. Ancor dopo non si vede pi nulla perche dopo la terapia con corticosteroidi e
antiifiammatori non si producono pi auto-ab.
Al MO, allinizio i glomeruli appaiono normali o presentano un diffuso ispessimento della parete
capillare glomerulare, mentre al ME si vede come lispessimento sia causato dal deposito
subepiteliali di IgGreferto sufficiente per porre diagnosi. Nel mesangio e nel subendotelio non
si formano depositi di immunoglobuline perch il flusso di filtrazione centrifugo(differenza con
alcune malattie che hanno un aspetto membranoso ma non sono GM primarie, come per es il LES di
tipo V, in cui si ha deposito di immunoglobuline nel subepitelio ma anche nel mesangio e la
conseguente proliferazione delle cellule mesangiali, mentre nella glom. membranosa non sia ha
proliferazione del mesangio che risulta quindi paucicellulare).
SECONDARIA: se gli immunocomplessi sono circolanti come in caso di HBV, treponema,
neoplasie, malattie immuni sistemiche (LES, artrite reumatoide, malattia di Sjorgren). Questa
volta si possono formare depositi nel mesangio e nel subendotelio. Con limmunofluorescenza
diffusa, globale e granulare delle pareti capillari si evidenziano: depositi immuni prevalentemente
di IgG (IgM e IgA sono co-espresse). C3 molto debole nelle forme idiopatiche.
IF: I DEPOSITI CONTENGONO SIA IMMUNOGLOBULINE CHE QUANTIT VARIABILI DI COMPLEMENTO.
PERCH C UN AUMENTO DI PERMEABILIT DELLA MEMBRANA E QUINDI PROTEINURIA?
PERCH LATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO E IN PARTICOLAR MODO DI C5B E C9 PROVOCA
LATTIVAZIONE DELLE CELLULE GLOMERULARI EPITELIALI (PODOCITI) E MESANGIALI, INDUCENDOLE A
LIBERARE PROTEASI E AGENTI OSSIDANTI CHE CAUSANO UN DANNO ALLA PARETE CAPILLARE

Evoluzione :
1/3 dei pz,anche se non trattato, va incontro a regressione spontanea
1/3 rimane proteinurico, ma non evolve verso IRC
1/3 dopo 10-15 anni rsggiunge IRC
Abbiamo vari stadi:
o Stadio I e II si ha ispessimento m. basali ma sono comunque poco rigide.
o Stadio III le m. basali sono molto rigide e molto grandi e sembra che ci sia una riduzione
del numero dei podociti, ma in realt sono i nuclei di queste cellule ad essersi allontanati tra
di loro a causa del aumento delle dimensioni del podocita.
o Stadio IVm basale molto ispessita con glomeruli sclerotici

Proliferazione mesangiale diffusa: pu essere associata a una intrinseca differenza di funzione di


alcune proteine, che riescono a penetrare nel mesangio, costituendo in questa sede un forte stimolo
proliferativo per le cellule mesangiali. Invece di trovare 1-2 cellule mesangiali in un cotiledone,
troveremo 4-5 cellule, ma anche di pi! E questo, non si sa per quale motivo, di solito si associa ad una
mancanza di funzione della membrana di filtrazione, anche se la barriera non presenta un danno
strutturale.

Malattia membranoproliferativa (GNMP): malattia di membrana + proliferazione


cellulare.
Epidemiologia:
10-20% DEI CASI DI SINDROME NEFROSICA NEI BAMBINI E NEI GIOVANI ADULTI
Quadro clinico:
Si manifesta con una fortissima perdita di proteine e con un quadro di sindrome nefrosica molto severo.
Inizia quasi sempre con una perdita proteica e poi evolve in una perdita ematica
Sindrome nefrosica e sindrome nefritica
ISTOLOGICAMENTE CARATTERIZZATA DA:
iperproliferazione delle cellule del mesangio, in genere non provocata dalla presenza di Ig nel
mesangio, ma dalle crioglobuline e da fattori infiammatori prodotti dai macrofagi in risposta ad
uninfezione; le cellule del mesangio, con le loro propaggini citoplasmatiche, sdoppiano la
membrana basalesi osserva cos una falsa m.basale, anche se in realt sono 2 false m.basali,una
esterna ed una interna (immagine a binario messa in evidenza con il PASM).
Si possono trovare depositi di immunocomplessi allinterno e allesterno della doppia m.basale ,
quindi anche tra cellule endoteliali e m.basale.
In alcuni punti la membrana distrutta.
I glomeruli sono lobulati, ipercellulari e sempre grandi almeno il doppio rispetto al normale (sono
ben visibili allimmunofluorescenza con colorazione periferica granulare o a banda e con
lematossilina eosina)
si possono osservare cell infiammatorie intrappolate nei capillari glomerulari proprio perch
lendotelio dei capillari attivato e quindi queste possono aderirviproliferazione delle cell
endoteliali con successivo inspessimento parete capillare(visibile alla colorazione PAS e al MEla
ME molto pi diagnostica rispetto al MO e allimmunofluorescenza ma ha delle tempistiche pi
lunghe).
COMPRENDE IL

GNMP PRIMITIVA
CLASSIFICAZIONE DELLA GNMP PRIMITIVA SULLA BASE DI CARATTERI ISTOPATOLOGICI, DI
IMMUNOFLUORESCENZA E ULTRASTRUTTURALI:

GNMP DI TIPO 1: DEPOSITI ELETTRONDENSI SUBENDOTELIALI PRINCIPALMENTE; o da


immunocomplessi. E la piu frequente. C3 il maggior componente dei depositi. VI SONO
IMMUNOCOMPLESSI GLOMERULARI E ATTIVAZIONE DELLA VIA CLASSICA E ALTERNATIVA DEL
COMPLEMENTO. NELLA > PARTE DEI CASI GLI AG COINVOLTI SONO QUELLI DI AGENTI INFETTIVI
COME HBV O HCV CHE SONO RIMASTI INTRAPPOLATI NELLE STRUTTURE GLOMERULARI O CHE
SONO CONTENUTI IN IMMUNOCOMPLESSI PREFORMATI, DEPOSITATI IN LOCO DALLA
CIRCOLAZIONEIC IN SITU O CIRCOLANTI

Con largento si mette in evidenza la duplicazione della m.basale.


Con la colorazione di H&H si osservano: ispessimento della parete capillare, segmentazione
del glomerulo, ipercellularit mesangiale.
GNMP DI TIPO 2 O MALATTIA A DEPOSITI DENSI: E la meno frequente CAUSATA DALLA
DEPOSIZIONE DI MATERIALE DENSO DI ORIGINE SCONOSCIUTA NELLA MBG, TANTO CHE LA
LAMINA DENSA DELLA MBG DIVENTA IRREGOLARE, ELETTRONDENSA E NASTRIFORME E NEL
MESANGIO CARATTERIZZATA DA:
O DEPOSIZIONE DI C3 E PROPERDINA NEI GLOMERULI (SU ENTRAMBI I LATI DELLA
MEMRANA BASALE, MA NON NEL CONTESTO DEI DEPOSTI DENSI)
O IL 70% DEI PZ PRESENTA UN AUTOAB CIRCOLANTE DETTO FATTORE NEFRITICO C3, CHE
LEGA LA C3 CONVERTASI DELLA VIA ALTERNATIVAQUESTO LEGAME STABILIZZA LA
CONVERTASI IMPEDENDONE LA DEGRADAZIONE E FAVERONDO COS LA CONTINUA
DEGRADAZIONE DEL C3 E LIPOCOMPLEMENTEMIA
O

questi depositi possono essere formati ad esempio da fibronectina e vitronectina)nella


membrana basale. E caratterizzata dallaccumulo nel mesangio di depositi sferici o ad
anello.

O
O
O
O

Con la colorazione PAS non si colorano entrambe le 2 finte membrane ma solo alcuni
punti, li dove abbiamo i depositi elettrondensi in mezzo alle 2 membrane.
Con l H&H si osservano: ipertrofia del glomerulo, ipercellularit ed ispessimento delle
pareti capillari, mentre a volte i capillari hanno pareti spesse ma senza ipercellularit.
Si ha unintensa colorazione per C3, mentre quasi completamente negativa per le Ig
allindagine IIC si osserva la presenza isolata di C3
in depositi lineari lungo la m. basale glomerulare
in granuli addensati nel mesangio
corrispondenti in ME rispettivamente a
depositi nastrformi
depositi nodulari

EVOLUZIONE
DI SOLITO NON SI VA INCONTRO A REMISSIONE SPONTANEA
MOLTI DEI PZ VANNO INCONTRO ALLA FORMAZIONE DI SEMILUNE E ALLA GNRP
IL 50% DEI PZ VA INCONTRO AD IRC NEI 10 ANNI SUCCESSIVI
TERAPIA
LUSO DI CORTISONE, IMMUNOSOPPRESSORI E ANTIAGGREGANTI NON HA UN EFFICACIA BEN
DIMOSTRATA
I PZ SOTTOPOSTI A TRAPIANTO VANNO SPESSO INCONTRO A RECIDIVE, SOPRATTUTTO IN GNMP DI
TIPO 2

GNMP SECONDARIA LA FORMA PI COMUNE DELLADULTO; SI RISCONTRA NEI SEGUENTI CASI:


PATOLOGIE CRONICHE DA IMMUNOCOMPLESSI COME LES, INFEZIONE DA HBV , HCV, HIV E
CRIOGLOBULINEMIA

DEFICIT DI ANTITRIPSINA
DEFICIT EREDITARIO DI PROTEINE CHE REGOLANO IL COMPLEMENTO
PATOLOGIE NEOPLASTICHE MALIGNE COME LEUCEMIA E LINFOMA

Le patologie infiammatorie, che si manifestano come sindrome nefritiche, possono cominciare con
manifestazioni nefrosiche ed evolvere solo in seguito in sindromi nefritiche.

PATOLOGIE SECONDARIE

DIABETE: NEFROSCLEROSI DIABETICA o SINDROME DI KIMMELSTIEL o


GLOMERULOSCLEROSI NODULARE DIABETICA o GLOMERULONEFRITE
INTERCAPILLARE
Ha dei caratteri peculiari che la contraddistinguono
la causa pi frequente di insufficienza renale cronica e del rene end stage
LA PROTEINURIA NEL RANGE NEFROSICO, INSORGE DOPO 5- 25 ANNI DALLA DIAGNOSI DI
DIABETE (IL 25% DEI DIABETICI DI TIPO I LA SVILUPPA); QUESTA FORMA DI PROTEINURIA
SIGNIFICATIVA PRECEDUTA DA UNA MICROALBUMINURIA, CHE PU COMPARIRE DOPO POCHI
ANNI DALLESORDIO DEL DIABETE
il 25-35% dei pz ha meno di 30 anni
Patogenesi:
fattori dismetabolici, attraverso la glicosilazione non enzimatica delle proteine,
provocano lispessimento della membrana basale glomerulare e laumento della
sostanza fondamentale del mesangio, a seguito dellaccresciuta sintesi di collagene IV e
fibronectina
progressiva microangiopatia diabetica del glomerulo(che in realt si verifica anche nei
capillari del resto del corpo) causata dal deposito di proteine glicosilate, con
ispessimento della membrana basale glomerulare (RILEVABILE CON ME), AUMENTO
DELLA MATRICE MESANGIALE E COMPARE POI ANCHE LISPESSIMENTO DELLA
MEMBRANA BASALE TUBULARE

Con il tempo i depositi aumentano portando alla formazione di noduli formati da


collagene di tipo fibrillare, fibronectina e proteine glicosilate.
Si hanno anche depositi nodulari nel mesangio ma anche esternamente al mesangio,
adesi alla capsula di bowman( e questo caratteristico della patologia).
Fattori emodinamici a cui si associa un aumento del volume del glomerulo
LE ALTERAZIONI MORFOLOGICHE A CARICO DEL GLOMERULO SONO:
ISPESSIMENTO DELLA MEMBRANA BASALE CAPILLARE (ALTERAZIONE GLOMERULARE PI
PRECOCE)
con il progredire della malattia si instaura:
SCLEROSI MESANGIALE DIFFUSA (CONSISTE NELLINCREMENTO DIFFUSO DELLA MATRICE
MESANGIALE, CON LIEVE IPERPROLIFERAZIONE DELLE CELLULE MESANGIALI); I DEPOSITI

DI MATRICE SONO PAS POSITIVI


GLOMERULOSCLEROSI NODULARE, ANCHE NOTA COME GLOMERULOSCLEROSI

INTERCAPILLARE O MALATTIA DI KIMMELSTIEL-WILSON: I NODULI SONO PAS POSITIVI.


CON IL PROGREDIRE DELLA MALATTIA I SINGOLI NODULI AUMENTANO DI VOLUME E
POSSONO COMPRIMERE I CAPILLARI E OCCLUDERE I CONVOLUTI GLOMERULARI 4. QUESTE
LESIONI SI ACCOMPAGNANO AD
ACCUMULI DI MATERIALE IALINO NELLE ANSE CAPILLARI, al di sotto dellendotelio, sul

versante interno della m.b.g. (TAPPI DI FIBRINA) O ADERENTI ALLA CAPSULA DI


BOWMAN (GOCCE CAPSULARI). la ialinosi interessa sia larteriola afferente che
efferente. queste lesioni vascolari a volte sono lunico danno del rene
A CAUSA DI QUESTE LESIONI GLOMERULARI E ARTERIOLARI, IL RENE VA INCONTRO A
ISCHEMIA SVILUPPA ATROFIA TUBULARE E FIBROSI INTERSTIZIALE SI RIDUCE DI
DIMENSIONI.
Colorazioni: Argento per la fibronectina. E PAS positiva per la presenza delle glicoproteine.
4 LA GLOMERULOSCLEROSI NODULARE E LA SCLEROSI MESANGIALE DIFFUSA SONO FONDAMENTALMENTE LESIONI
SIMILI DEL MESANGIO: LA LESIONE NODULARE SPECIFICA DEL DIABETE, PURCH SIANO STATE ESCLUSE LA GNMP,
ASSOCIATA AD AMILOIDOSI. il quadro pi comune quello di glomerulosclerosi mista: diffusa e nodulare; si ritiene
infatti che le 2 forme siano un continuum di gravit crescente con il passaggio da una forma allaltra con il
progredire della malattia

Le differenza con lamiloidosi sta nel fatto che i depositi sono solo mesangiali, ma mai adesi
alle pareti. Inoltre PAS negativa (perch sono depositi proteici e non glicoproteici). E
utilizzabile la colorazione con il rosso congo(al microscopio si osserva la tipica birifrangenza
verde mela).

L.E.S.: associato a diversi quadri glomerulari, tra i quali una sindrome che interessa esclusivamente
il mesangio, per deposizione di autoanticorpi che costituiscono uno stimolo proliferativo per il
mesangio stesso; inoltre la filtrazione di grandi quantit di immunocomplessi pu danneggiare la
membrana basale e costituire unalterazione della filtrazione.
DD con la malattia membranosa:
M. membranosa primaria i depositi e il danno si verificano sul versante sub epiteliale
S. nefrosica da L.E.S. gli immunocomplessi formano depositi sul versante subendoteliale e
sulla membrana basale (per c una specifica forma di L.E.S. (classe V) caratterizzata da
autoanticorpi diretti contro proteine dei podociti: le lesioni istologiche saranno identiche a
quelle della malattia membranosa).
AMILOIDOSI: accumulo di immunoglobuline. Questo si verifica, ad esempio, nei linfomi in cui si
ha una enorme produzione di catene leggere che possono causare uno stravolgimento morfologico
della membrana di filtrazione, con conseguente perdita di proteine. Sono soprattutto le catene di
classe che tendono ad assumere la forma di -foglietto, si tratta quindi di un amiloidosi, che nel
rene pi spesso secondaria a una malattia in cui vengono prodotte catene leggere, ma pu anche
essere post-infettiva o derivare da unamiloidosi ereditaria.
INFEZIONI: associata soprattutto a HCV (con forma membranoproliferativa), ma anche HBV, HIV
(sclerosi focale segmentale), sifilide (proliferazione slerotizzante di mesangio o podociti),
glomerulopatia post-streptococcica (malattia proliferativa mesangiale)
TUMORI MALIGNI: mieloma, linfoma di Hodgkin e tumori solidi, nel 2% dei casi possono essere
accompagnati da sindrome nefrosica, che pu anche essere il sintomo di esordio della neoplasia. Nel
caso dei tumori solidi questa reazione deriva solitamente da una risposta del sistema immunitario alla
neoplasia, che causa una sindrome nefrosica di tipo membranoso.
FARMACI: FANS, alcuni antibiotici, metalli pesanti come Au e Pb, eroina. Quasi sempre si
associano a una glomerulosclerosi focale segmentale.
Altre forme di sindrome nefrosica genetica
Sindrome di Denis Drash e Frasier: Mutationi di WT1 associate a nefrosi congenita e
pseudoermafroditismo e tumore di Wilms (Sindrome di Denis-Drash) e gonadoblastoma (Sindrome
di Frasier)
Mutationi in fosfolipasi C epsilon 1 (PLCE1), enzima citoplasmatico richiesto per la maturazione
dei podociti (sclerosi mesangiale isolata)
Sindrome Nail-patella: displasia dello scheletro e delle unghie e sindrome nefrosica causata da
mutazione di LMX1B che regola lespressione di collagene IV, nefrina, podocina, e CD2AP.
CLINICA E DIAGNOSTICA DELLA S. NEFROSICA
Il pz presenta
proteinuria con perdita di albumina nelle 24h molto alta
creatininemia elevata
Anamnesi ed esame obiettivo per valutare uneventuale patologia sistemica, studi sierologici per escludere o
caratterizzare una patologia autoimmune o un tumore del sistema linfopoietico
BIOPSIA RENALE
QUANDO NON C INDICAZIONE ALLA BIOPSIA?
Nei bambini, in cui, nella maggior parte dei casi si tratta di una malattia a lesioni minime, che
risponde molto bene agli steroidi (al 95%) si comincia quindi la terapia steroidea. Se il paziente

rientra nel 5% delle sindromi steroido-insensibile si procede a fare una biopsia per differenziare una
malattia a lesioni minime da qualche altra patologia.
Nel diabete perch si sa che la sindrome nefrosica in questi casi data dalle lesioni
microangiopatiche, in quanto il diabete una malattia di accumulo specifica, i cui danni sono
direttamente proporzionali a quanto il diabete scompensato. A meno che non ci siano sospetti di
lesioni particolari che vogliono essere indagati, la biopsia non si fa.
In tutti gli altri casi la biopsia una metodica di prima linea nella diagnosi.
Anatomopatologo e nefrologo devono avere una buona collaborazione, perch la biopsia deve essere idonea.
La biopsia viene eseguita su paziente prono o sul fianco con un ago speciale, si raccoglie un frustolo
composto il pi possibile dalla corticale per trovare glomeruli. Il campione viene posto in una capsula di
Petri e osservato al microscopio a luce invertita in modo da giudicare la validit del frustolo raccolto: se ci
sono glomeruli sufficienti per classificare la lesione e se ho tessuto sufficiente per fare una diagnostica
completa la biopsia viene dichiarata diagnostica, idonea. Una biopsia diagnostica fatta sulla corticale e
deve contenere almeno 10 glomeruli per la microscopia ottica, che verranno preparati con metodo classico,
almeno 10 glomeruli per le reazioni di immunofluorescenza diretta e almeno 10 glomeruli devono essere
conservati per la microscopia elettronica. Chiaramente una sola delle malattie renali non ha bisogno di
questi numeri precisi: per diagnosticare la malattia membranosa basta levidenza di un solo glomerulo
poich comunque le lesioni sono diffuse a tutti i glomeruli dei due reni.
La colorazione non la semplice ematossilina-eosina, ma vengono aggiunte delle colorazioni speciali:
per mettere in evidenza il numero di cellule del mesangio uso la colorazione PAS
per mettere in evidenza la membrana basale e lo stroma uso la tricromica; la tricromica marca in
rosso gli accumuli proteici cosicch si possano direttamente evidenziare dei depositi o una fibrosi
lalcian-blu, anche se poco usata, serve a vedere se ci sono variazioni nella formazione dello stroma
mesangiale
largento-metenamina colora esclusivamente il collagene IV e mette quindi in evidenza degli
accumuli nella membrana basale, che si presentano come bolle vuote nello spessore di una
membrana normalmente colorata.
Limmunoistochimica serve a differenziare le tipologie cellulari luna dallaltra per valutarne la corretta
disposizione o unalterazione architettonica o numerica. Per esempio possiamo utilizzare podocina o CD10
per mettere in evidenza i podociti, lactina muscolo-specifica per le cellule del mesangio, il CD34 per le
cellule endoteliali.
Nella patologia renale prevale luso di Ac fluorosceinati applicati su tessuto congelato . Fondamentale
limmunofluorescenza, perch ormai conosciamo il pattern di ogni glomerulopatia, pattern che pu essere
direttamente diagnostico. Ad esempio un pattern glomerulare di una FISH di IgG, disposto in maniera
continua lungo tutta le membrane basali e assente sul versante mesangiale caratteristico di una
membranosa di classe III. In questo caso si pu evidenziare anche laumento di spessore della membrana e
classificare sia la tipologia che la gravit della patologia.
La microscopia elettronica ci fa vedere tutte le componenti della barriera di filtrazione. Con questa tecnica
possiamo vedere tutto quello che ci sfugge alla microscopia ottica, come per esempio la fusione dei processi
pedicillari sopra la membrana basale, dovuta al rigonfiamento dei podociti. Le malattie identificabili solo
con la MO sono: ematurie familiari, GN fibrillari e GN immunotattoidi.
Che cosa dobbiamo guardare? Valutiamo la regione del tubulo contorto, lansa di Henle, lapparato
iuxtaglomerulare, valutiamo i vasi, afferente ed efferente, tutti i capillari, il numero e la forma delle cellule
del mesangio, il numero e la forma dei podociti e le cellule epiteliali della capsula di Bowman. Valuto ogni
componente tenendo sempre a mente quella che dovrebbe essere la struttura del nefrone nel rene sano. Un
esempio lapparato iuxtaglomerulare, fisiologicamente troviamo 7 cellule produttrici di renina, ma, nel
caso di un paziente con ipertensione sostenuta dal sistema renina-ang-aldosterone, troveremo 10, 11, 15
cellule dellapparato iuxtaglomerulare! Nellinterstizio andiamo a vedere se c una deposizione fibrotica, se
c un infiltrato infiammatorio, se ci sono depositi Una volta fatto questo dobbiamo stabilire se queste
lesioni sono focali, segmentali o diffuse.
Per fare un referto tutti gli anatomopatologi usano un linguaggio preciso. Posso elaborare una scheda di
risposta indicando con + / ++ / +++ ognuno di questi caratteri
Le lesioni glomerulari elementari:

PROLIFERAZIONE CELL: pu coinvolgere le cell endoteliali (conseguente ostruzione lume), cell


mesangiale (allargamento dello spazio intercapillare), cell epiteliali (vd semilune); sono
sostanzialmente sinonimi le dizioni di ipercellularit endocapillare ed extracapillare.
MODIFICAZIONI DELLA MEMMRANA BASALE: pu essere ispessita per cause intrinseche o per
la presenza di depositi
SEMILUNA: lesione complessa formata dalla combinazione di proliferazione delle cell epiteliali
(podocitici) ed essudazione di macrofagi e PMN [fase cell semilune floride] con disposizione
nello spazio urinifero e compressione del flocculo vascolare; successivamente le cell assumono
fenotipo fibroblastico e finisce per prevalere il collagene [semilune fibrose].
NECROSI (FIBRINOIDE): frammentazione dei nu dell cell glomerulari con rottura e disgregazione
delle m b (si associa deposito di fibrina nel lume capillare e nello spazio urinifero)
MESANGIOLISI
SCLEROSI e IALINOSI: mentre la sclerosi un accumulo di materiale PAS+ derivante dallaumento
della ECM mesangiale e dal collasso delle m b, ed positiva allimpregnazione argentica, la ialinosi
argento-negativa, poich il materiale acellulare glicoproteico e talvolta lipidico principalmente
di derivazione plasmatica.
IPERCELLULARITA MESANGIALE
Attributi di distribuzione delle lesioni:
FOCALE interessamento di <50% dei glomeruli
DIFFUSO interessamento di >50% dei glomeruli
SEGMENTALE parte del glomerulo
GLOBALE tutto il glomerulo

SINDROME NEFRITICA
LE MALATTIE CHE SI MANIFESTANO CON UNA SINDROME NEFRITICA SONO CARATTERIZZATE DA UN PROCESSO
INFIAMMATORIO A CARICO DEI GLOMERULI

E caratterizzata da :
proteinuria variabile
ematuria variabile(dalla micro alla macroscopica)
se c una reazione immune si formano depositi subendoteliali di immunocomplessi o di ab, oppure si
formano immunocomplessi direttamente sulla m basale che poi attivano il complemento
Cilindri eritrocitari
Edema palpebrale
Ipertensione
IRA
Oliguria

Qualsiasi patologia sia infiammatoria che proliferativa d:


Ematuria e Proteinuria: in genere la proteinuria non severa, mentre lematuria, se la lesione lieve
asintomatica, ma se aumentano i danni a livello glomerulare si manifesta (ad esempio se oltre ad essere
proliferativa diventa glomerulonefrite necrotizzante abbiamo unematuria severa ed un aumento della
creatinina)
Cause principali:
30% Nefrite Lupica
25,5% Nefropatia IgA (glomerulo nefrite mesangioproliferativa)
18% Glomerulonefrite Idiopatica Proliferativa da Immunocomplessi
14% Glomerulonefrite Pauciimmune /antineutrofili
4% Glomerulonefrite proliferativa diffusa acuta postinfettiva
4% Malattia delle membrane sottili
2,5 Glomerunefrite da anticorpi anti membrana basale glomerulare

Sono tutte infiammatorie tranne la MALATTIA DELLE MEMBRANE SOTTILI. caratterizzata da


membrane basali molto sottili o incomplete, e non solo nel rene ma in tutto il corpo; la differenza che nel
rene la pressione sanguigna rompe la membrana glomerulare, con conseguente proteinuria ed ematuria. Non

particolarmente severa, infatti lematuria pu diventare visibile solo se c una concausa.(La sottigliezza
della membrana basale a livello dei capillari polmonari favorisce invece gli scambi gassosi= quindi
vantaggioso).
Nel dettaglio.
GLOMERULONEFRITE MESANGIOPROLIFERATIVA
la malattia glomerulare primaria pi diffusa nel mondo
La forma primitiva renale corrisponde alla malattia di Berger, ovvero una GN caratterizzata da depositi
mesangiali di IgA con espansione proliferativa dellasse mesangiale stesso.
Descritta oltre 40 anni fa Berger e Hinglais,
Risparmia infanti e vecchi ed particolarmente frequente nella 2 e 3 decade
Non ha preferenze geografiche
Eziologia: si ritiene che siano in causa anche fattori genetici, in quanto sono maggiormente colpiti da
questa patologia i soggetti che presentano loci Bw35 e DR4 del sistema maggiore di istocompatibilit.
Il danno renale provocato dalla deposizione di IC, la cui componente anticorpale costituita da IgA
dimeriche, che normalmente verrebbero catabolizzate dal fegato;
Nel 1980 Conley et al.scoprono che la sottoclasse IgA1 la sola classe di IgA che si deposita nei
glomeruli in IgA N (e nella porpora di HenochSchonlein)
1993, Mestecky et al. Riportano che le IgA1 di pazienti con IgA N mostrano una O-glicosilazione
delle catene di carboidrati deficiente in galactosio, per ridotta attivit di -1,3 galactosiltrasferasi
e/o alla precoce ed eccessiva sialilazione di GalNac

Da queste 2 scoperte si cap che


Il deficit funzionale dellenzima che aggiunge il galattosio alla regione cerniera della IgA1 induce:
Alterata struttura di IgA1 che porta il sistema immunitario a produrre IgG anti IgA1; questi IC si
depositano a livello renale
Tendenza delle IgA1 a formare macroaggregati, che si impiantano a livello renale
Alterata clearance delle IgA1 a livello epatico
Aumentata capacit delle IgA1 di interagire con la componente extracellulare del glomerulo

In pi laccumulo di IgA pu essere dovuto a:


Eccessiva produzione a livello delle mucose in risposta allesposizione dellapparato
respiratorio o GI ad agenti ambientali (batteri, virus o anche proteine alimentari)
Ridotto catabolismo, per es nei soggetti epatopatici
intra-infettiva
Morfologia: il quadro pi comune quello di GN proliferativa mesangiale focale e segmentaria;
seguono in ordine di frequenza: proliferazione mesangiale diffusa, proliferazione endocapillare
Il reperto IIC caratterizzato da depositi granulari di IgA e C3 negli assi mesangiali
Tre forme cliniche
Coperta: lesioni renali senza riscontri urinari.
Asintomatica: lesioni renali, ematuria microscopica
Sintomatica: lesioni renali episodi di ematuria macroscopica.
Prognosi: di solito favorevole, ma nel 20% dei casi, anche dopo parecchi anni si pu assistere alla
progressione verso lIRC. La valutazione prognostica si basa su dati clinici e morfologici, tra i quali,
quelli con indice negativo sono lestensione della proliferazione mesangiale, la presenza di
proliferazione endocapillare ed extracapillare e lentit della sclerosi.
Una variante della GN a depositi di IgA, in corso di malattia sistemica caratterizzata da porpora
cutanea, artralgia e dolori addominali la Glomerulonefrite in corso di porpora di SchonleinHenoch. La sintomatologia renale ed extrarenale sostenuta dalla deposizione di IC con componente
anticorpale costituita da IgA. La malattia predilige let infantile, ma pu verificarsi anche in et adulta
in cui landamento di solito sfavorevole.

GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVA EXTRACAPILLARE (A SEMILUNE)

E una patologia severa, rapidamente progressiva data dalla rapida proliferazione cellulare di macrofagi e
cellule epiteliali della capsula di bowman che porta a distruzione completa del glomerulo. Bisogna
quindi intervenire subito con una terapia antiinfiammatoria a largo spettro altrimenti non si potr avere
la restituito ad integrum e la patologia evolver verso una NEFRITE CRONICA SCLEROSANTE.
caratterizzata dalla presenza di semilune
Si pu effettivamente parlare di GN proliferativa extracapillare se queste lesioni proliferative
coinvolgono il 50% dei glomeruli.
Queste GN proliferative extracapillari costituiscono un gruppo di patologie glomerulari che presentano
lo stesso aspetto al mo, ma diverso quadro clinico e diversa patogenesi. Le 3 forme distinte sono:
1. (10%) Da Ab anti mbgdiretti in particolar modo verso la catena 3 del collagene 4; questa
forma presenta una distribuzione bimodale, con un picco in et giovanile e laltro in et avanzata;
nella met dei casi accompagnata da una sintomatologia polmonare emoftoica, che configura la
sindrome di Goodpasturealveolite emorragica
2. (30%) Da IC in corso di varie GN, come quella a depositi di IgA o acuta post-infettiva
3. (60%) Pauci-immune caratterizzata dalla presenza di ANCA (Ab anti-citoplasma dei neutrofili),
a cui stato attribuito leffetto patogeno, in quanto inducono la necrosi fibrinoide dei vasi; gli Ag
bersaglio sono la proteinasi 3 e la mieloperossidasi dei PMN e dei monociti. Si manifesta per lo
pi in et avanzata
Morfologia:
nelle fasi iniziali della malattia le semilune sono cellulari e sono suscettibili di regressione;
nelle fasi pi tardive evolvono in fibrocellulari e fibrose.
Le alterazioni extracapillari pi frequenti sono ledema diffuso, linfiltrazione infiammatoria
dellinterstizio, il danno tubulare, fino alla necrosi epiteliale.
LIIC consente di discriminare le 3 forme:
nella forma da Ab anti mbgpositivit lineare per IgG
nella forma da ICpositivit granulare
nella forma pauciimmune negativo

GLOMERULONEFRITE ACUTA POST-STRETOCOCCICA:

Si definisce poststreptococcica perch lagente eziologico pi comune lo Streptococco emolitico, ma il realt


questa forma acuta post infettiva, pu essere causata anche da altri patogeni, come gli Stafilococchi, i
Meningococchi,, lo Pseudomonas e le Salmonelle.
Eziopatogenesi:

E mediata da processi immuni sia cellulari che umorali; i processi umorali sono secondari alla risposta
anticorpale efficace contro lo streptococco. Vi sono immunocomplessi circolanti o che si formano in
situ (sulla m basale o sul mesangio), con conseguente attivazione diretta del complemento (partendo dal
C3a) che lega la properdina e che richiama molte cellule infiammatorie nel glomerulo con aumento
dellinfiammazione che quindi riesce ad automantenersi. Per questo bisogna somministrare grandi
quantit di cortisonici.
Si manifesta da 1 a 4 settimane dopo uninfezione streptococcica faringea o cutanea, non appena s instaura la
risposta immune contro lo streptococco emolitico di gruppo A che ha degli ag nefritogeni, cio :

Ag nefritogeno specifico: Ag M della parete che forma immunocomplessi circolanti che possono
legare il plasminogeno e trasformarlo in plasmina. Questi immunocomplessi si localizzano
inizialmente nella zona sottoendoteliale dando limmagine a salsiccia della m basale (aspetto
lobulato della m basale).Limmunocomplesso poi lega ed attiva il complemento con conseguente
distruzione della m basale.
Ag che fissa direttamente la plasmina, poi la plasmina si lega direttamente alla m basale con
richiamo ed attivazione del complemento e conseguente distruzione della m basale. Il C5a richiama
neutrofili e macrofagi. Tra gli ag che legano la plasmina abbiamo:
NSAP (presente nelle poststreptococciche ma non nelle altre GNF) simile alla
streptochinasi dello streptococco di gruppo C. Lega la plasmina ed attiva il plasminogeno
NAPlr (Proteina nefritica legante plasmina) (100% delle GNPS) ha una sequenza interna
omologa a quella del recettore per la plasmina(Plr)e del GAPDH dello streptococco del
gruppo A 64/14. NAPlr un recettore solubile che si lega alle m basali e al mesangio e poi
cattura la plasmina attivata dalle streptochinasi. Si ha la distruzione delle m basali e dei
mesangi per attivazione diretta e indiretta delle metalloproteasi e protocollagenasi. NAPlr
pu inoltre attivare la via alternativa del complemento e reclutare PMN e macrofagi.( stato
preso dalle slide)
Zimogeno: il precursore dell esotossina B(SPEB) o nephritis strain-associated protein(NSAP)
Gli IC formati in situ o circolanti, attraversano la mbg
La proteina M e le esotossine pirogene possono agire come superantigeni quindi portare ad:
Espansione dei linfociti T esprimenti segmenti variabili delle catene B specifiche del TCR
Attivazione massiva e diretta dei linf Th che poi iniziano a produrre fattori infiammatori come IL1, IL6,
CSF, IL4 e DTH; quest ultimo fa aumentare linfiltrato infiammatorio sia nel glomerulo stesso che
nellinterstizio perch richiama i macrofagi(che sono anche richiamati per chemiotassi dal complemento). I
macrofagi stimolano poi la proliferazione delle cellule mesangiali.

Le IgG diventano antigeniche e questo porta alla formazione del fattore reumatoide(auto-ab, che sono IgG,
contro altre IgG ) e questo porta alla formazione di crioglobuline.
Crioglobuline, fattore reumatoide e superantigeni cooperano nella patogenesi della malattia.
Glomerulo lobulato, ed ha piccole cellule scure, che sono i neutrofili che, penetrati nel glomerulo, hanno
cominciato lextravasazione; stravasano sia nella capsula di bowman, sia nel mesangio, in cui possono
causare la distruzione completa e la necrosi del lobulo del glomerulo. Se lextravasazione avviene verso
lesterno e sono attivati anche i processi t mediati(CD4), allora si avr la proliferazione delle cellule della
capsula di bowman e dei macrofagi con formazione delle semilune. Infatti le semilune sono di origine
cellulare mista; sono formate sia da cellule epiteliali della capsula di bowman che da macrofagi richiamati
nel glomerulo. Poi perdono il fenotipo sia delle cellule epiteliali che dei macrofagi e diventano fibroblasti ed
iniziano a produrre collagene fibrillare. La semiluna evolver in fibrosi ed il glomerulo piano piano perder
la capacit di filtrare. Questo tipo di trasformazione cellulare possibile solo se allinizio della reazione
infiammatoria sono presenti i CD4.
Morfologia:
moipercellularit diffusa globale per lincremento in sede endocapillare di cellule endoteliali proliferate,
monociti e PMN e per la proliferazione di cellule mesangiali; nei casi pi gravi, ma rari, vengono
evidenziate semilune;
si evidenzia edema interstiziale ed infiammazione con eritrociti impilati nei tubuli

ME i depositi sono definiti humps, sono molto grossi e sottoepiteliali (al contrario degli
immunocomplessi).
IIC depositi granulari, irregolarmente distribuiti, lungo la membrana basale, configurando il tipico
quadro a cielo stellato. In fasi pi tardive i depositi sono in sede mesangiale.
Limmunofluorescenza aumentata se ci sono depositi di IgA. A questo punto nasce il problema di riuscire a
distinguere la glomerulonefrite poststreptococcica dalla nefrite da IgA, soprattutto se linfiammazione acuta
blanda e quindi poco visibile. La diagnosi differenziale si fa in base alla localizzazione delle IgA (infatti
nella nefrite da IgA i complessi si localizzano nel mesangio, e non sotto i podociti).
Clinica

Il danno ai capillari glomerulari causa proteinuria ed ematuria


Si assiste ad una riduzione della GFR per una forte proliferazione delle cellule del mesangio e per
linfiltrazione di cellule infiammatorie nei capillari glomerulari che causano quasi unobliterazione
degli spazi di filtrazione.
La riduzione della GFR causa una ritenzione di sali e liquidi con formazione di edemi ed
ipertensione
riduzione transiente del complemento sierico, a causa della su attivazione e del consumo
aumento transiente degli ab anti ag batterici o virali.
NEFRITE LUPICA:
E la pi caratteristica ed importante delle connettiviti (malattie sistemiche che hanno come bersaglio tessuti di origine
mesenchimale)
Causata dal LES
Descritta per la prima volta da Kaposi
Si formano una quantit enome di Auto-ab contro DNA e RNA soprattutto contro organi di origine mesenchimale
Gli aplotipi a pi alto rischio sono: HLA-B7-DR2 e HLA-B8-DR3
Criteri della American Rheumatism Association per la classificazione del lupus eritematoso sistemico:
Eruzione zigomatica (eritema a farfalla malare)
Eruzione discoide
Fotosensibilita
Ulcere orali
Artrite
Sirositi: (a) pleuriti, o (b) pericarditi
Disordini renali : (a) proteinuria > 0.5g/24 h o 3+, persistente, o (b) cilindri cellulari
Disordini neurologici : (a) convulsioni o (b) psicosi
Disordini ematologici: (a) anemia emoltica o (b) leucopenia (c) linfopenia (d) trombocitopenia.
Disordini immunologici : (a) cellule LE positive o (b) anticorpi leganti il DNA nativo innalzati o (c) anticorpi
anti anti-SMA o (d) test per la sifilides falso positivo presente per almeno 6 mesi
ANA aumentati di titolo
Il 50% di pz che ha LES ha la patologia renale.
che pu essere diffusa(interessa tutti i glomeruli) o focale(solo in qualche glomerulo), globale(tutto il glomerulo) o
segmentale(una parte del glomerulo)
Eziopatogenesi: legata agli auto-ab. Il danno renale mediato da IC circolanti o formati in situ:
IC formati in situil complesso cationico DNA-istoni del soggetto interagisce con elementi anionici della mb
o del mesangio, come il collagene, fibronectina e laminina; a questi complessi DNA-istoni, si legano gli Ab
anti DNA provenienti dal circolo; oppure si pensa che Ab anti DNA siano in grado di interagire direttamente
con elementi normalmente presenti nel rene, come collagene e proteoglicani
IC circolanti il legame degli immunocomplessi filtrati col CD16(FcRIII) delle cellule mesangiali,

media il rilascio di citochine infiammatorie.

Attivazione del complemento, reazione infiammatoria e citotossicit (es: diretta contro i podociti nella glomerulopatia
membranosa; verso le cellule endoteliali nella proliferativa)
Anticorpi contro fosfolipidi o crioglobuline possono promuovere lesioni trombotiche e vasculitiche
ANCA: possono iniziare vasculiti o glomerulonefriti paucimmuni con anticorpi contro i PNN
Anticorpi antiendotelio possono iniziare una lesione vascolare

Il danno nel LES dipende dalla localizzazione degli immunocomplessi nel glomerulo, dalla specificit
antigenica degli ab, capacit di attivare il complemento ed altre serin-proteasi, abilit di evocare una risposta
cellulare

Abbiamo 2 Tipi di lesione: proliferativa o membranosa che sono molto diverse tra loro. Sono descritte dalla WHO;
le lesioni renali sono in genere progressive perch partono da lesioni semplici o dallassenza di lesioni fino ad un rene
sclerotico incapace di funzionare. Se la lesione di tipo membranoso, come nella glomerulopatia membranosa, non
c progressione dalla proliferativa alla membranosa perch inizia direttamemnte come membranosa, se invece
proliferativa allora evolver verso una membranosa e quindi non c cura per questultima forma.
Tipo di danno in relazione al sito di accumulo degli immunocomplessi
pattern mesangiale. proliferativo per accumulo di matrice e di immunocomplessi nel mesangio ed simile
al danno che troviamo nella nefrite da IgA ma la differenza che nel Lupus ci sono anche tutte le altre Ig per
questo il deposito viene definito full house(controllate perch nn so se il termine giusto.sulle slide nn c era
scritto)(visibile allimmunofluorescenza diretta).Clinicamente:Ematuria microscopica, proteinuria subnefrosica e GFR conservato
pattern endoteliale, che il pi comune; si ha danno essudativo per accumulo di leucociti che danneggiano
lendotelio, con conseguente proliferazione endocapillare, attivazione del complemento con conseguente
distruzione della m basale ed i depositi sono sia sottoendoteliali che sottoepiteliali con possibile formazione di
semilune. Clinicamente abbiamo una riduzione acuta della GFR, ematuria ed una proteinuria da lieve a
moderata Questo secondo pattern si pu dividere in
endocapillare per accumulo di immunocomplessi nel subendotelio(glomerulonefrite acuta
postinfettiva,glomerulonefrite anti-membrana basale,vasculite sistemica, glomerulonefrite lupica
endocapillare..)
endocapillare e proliferativa mesangiale: Il persistere della deposizione mesangiale di
immunocomplessi conduce a proliferazione e quindi interposizione di cellule mesangiali nella
membrana basale ed a duplicazione della MBG
forme mesagiocapillare e mesangioproliferativa; il mesangio in continuit con il sottoendotelio dove
si depositano gli immunocomplessi. Pi vicina al mesangio pi la lesione severa.
pattern epiteliale. Si ha una lesione della parete capillare che non ne essudativa ne proliferativa. La variante
membranosa caratterizzata da auto-ab e da proteine del complemento che si depositano sul lato
subepiteliale della m basale danneggiando i podociti. Clinicamente: significativa proteinuria, sindrome
nefrosica, mantenimento o graduale riduzione della GFR.
CALSSIFICAZIONE ( ISN/RPS 2003)(sono classi di gravit)
Classe I: la meno severa. E la nefrite mesangiale a lesioni minime; pu esserci una minima proliferazione
mesangiale in alcuni glomeruli, ma in genere alla MO non si vede nulla, e al ME si vede la fusione dei
podociti e la presenza di depositi mesangiali, identificabili anche con lIIC
ClasseII: la nefrite lupica proliferativa mesangiale(da 3 a 16 cellule nello stesso mesangio).La colorazione
PAS mette in evidenza la moderata ipercellularit mesangiale e gli scarsi depositi subendoteliali. Si distingue
dalla precedente per lampliamento degli assi mesangiali, in seguito a proliferazione cellulare
Classe III: la pi frequente, ed la nefrite lupica focale perch meno del 50% dei glomeruli sono lesionati e
quasi sempre non tutto il glomerulo colpito(semgentale). Gli aspetti istologici caratteristici sono:
la proliferazione endocapillare, mesangiale ed extracapillare,
lispessimento della mbg (detta ansa a fil di ferro),
la presenza di pseudo trombi ialini endoluminali
(ultimi 2 dovuti alla deposizione di IC).
Pu essere attiva (lesioni necrotizzanti, infiltrato neutrofilico, rottura delle m basali con extravasazione di
materiale vascolare nella capsula di bowman, inizia a formarsi la fibrosi) o cronica: (LA
MICROANGIOPATIA TROMBOTICA NEL PZ CON LES: causata da una trombosi severa capillare ed
arteriolare con rigonfiamento e necrosi endocapillare, stasi ematica ed infiltrazione di neutrofili )
Distinguiamo le classi:
classe IIIA: lesioni attive5
Classe IIIA/C6: lesioni attive e croniche, focale proliferante sclerosante
Classe IIIC: sono cicatrici glomerulari e sclerosi focale

5ATTIVE: Ipercellularit endocapillare con o senza leucociti, Infiltrazione di leucociti, lesione della MB, carioressi,
necrosi fibrinoide, semilune cellulari e fibro-cellulari, depositi subendoteliali identificabili, trombi ialini intravasali
6 CRONICHE: sclerosi glomerulare, adesione fibrosa alla capsula, semilune fibrose

Classe IV.E la nefrite lupica diffusa. E poco frequente ed estremamente pi severa. Pu essere attiva o
cronica, segmentale o globale, e le descrivo con:

S se segmentale, ovvero quando non tutto il glomerulo preso e pi del 50% dei
glomeruli sono presi e pu essere attiva o cronica: quindi avr
classe IV S(A) La colorazione PAS mette in evidenza l ispessimento delle
membrane, i wireloop e i leucociti
classe IV S(C)
classe IV S (A/C)
G se coinvolto tutto il glomerulo e pi del 50% dei glomeruli sono presi; anche questa pu
essere attiva o cronica. Possiamo quindi avere:
classe IV G(A)
classe IV G (C)
classe IV G (A/C) La colorazione PAS mette in evidenza la duplicazione della m
basale(binario), la proliferazione endo ed extracapillare, i corpi apoptotici, la necrosi
capillare, la deposizione di matrice nel mesangio e l infiltrato infiammatorio.

(Nella MEMBRANOPROLIFERATIVA SEMPLICE O CON DEPOSIZIONE DI PROTEINE si ha un aumentato spessore della


membrana, e per questo si possono osservare i depositi a salsiccia(=alternanza di zone pi grandi e pi piccole nella membrana)
con contorni netti, indicativi di depositi sottoendoteliali e depositi granulari diffusi subepiteliali. Si hanno occasionali depositi
mesangiali. Troviamo IgG, IgM, ed IgA. La colorazione PAS mette in evidenza la fibrosi.)

Nei casi di classe III e IV, al danno glomerulare si associano anche lesioni tubulo interstiziali, quali edema
e infiltrazioni di elementi infiammatori
Classe V la lupica membranosa e si differenzia dalle altre per la proliferazione mesangiale.
Limmunofluorescenza full house
Classe VI ; si ha sclerosi avanzata con formazione del rene end stage
Lanatomopatologo, insieme alla caratterizzazione del tipo di lesione del Lupus, compila anche lo SCORE
per indicare se la malattia attiva o cronica. Per ogni voce dello SCORE c un punteggio che va da 1 a 3;
se il punteggio finale sopra a 10 attiva , mentre se sotto a 10 non attiva. Anche per la cronicit si d
un punteggio da 1 a 3(quindi il nefrologo capisce dal numero se attiva o no).
Clinica:
Classi I e IImicroematuria e modesta proteinuria, con funzione renale conservata
Classi III e IVriduzione della funzione renale fin allinsufficienza, ematuria e proteinuria
Classe Vsindrome nefrosica
GLOMERULONEFRITI FIBRILLARE E IMMUNOTATTOIDI
Caratterizzate dalla presenza di depositi strutturati, ma si differenziano per patogenesi e contesto clinico.
GN fibrillarenell1% delle biopsie renali; causata dalla deposizione di IC;prevale il quadro di espansione
mesangiale; al ME si evidenziano fibrille disposte in modo disordinato, con diametro uguale a quello della
sostanza amiloide
GN immunotattoidiancora pi rara; causata dalla deposizione di Ig monoclonali, prodotte in corso di
discrasie di cellule B; prevale il quadro di proliferazione membranosa; al ME si vedono microtubuli cavi di
diametro vario, raccolte a formare strutture paracristalline.
Clinica: prevale la proteinuria, sindrome nefrosica, ma sono riportate anche sindromi nefritiche.
NEFROPATIE EREDITARIE
Malattia di Alport
Sono note 2 forme
1. Legata al sesso; causata dalla mutazione del gene COL4A5, che codifica per la sintesi della
catena 5 del collagene IV la catena a5 presente anche in mb di altri organi, quindi vi
sono danni funzionali a carico dellorecchio interno, per alterazione della stria vascolare
dellorgano del Corti e del criistallino

2. Autosomica; il danno dovuta alla mutazione dei geni COL4A3 e COL4A4, che codificano
per la sintesi delle catene 3 e 4 dello stesso collagene.
In rapporto alla fase di malattia, i reperti macroscopico e mo variano da quadri normali a forme di
rene grinzo.
La disponibilit di antisieri specifici consente di ricercare le catene 5 e 3 del collagene IV su
frammenti di rene congelato nei soggetti malati la reazione risulta negativa per entrambe le
catene nei maschi e positiva e discontinua nelle femmine. Gli stessi aspetti di perdita della catena 5
si possono osservare nelle biopsie cutanee in corrispondenza della giunzione dermo-epidermica
Prognosi:sfavorevole nelle prima forma, con evoluzione in IRC terminale prima dei 40 anni
MALATTIA DELLE MEMBRANE BASALI SOTTILI
E causata dalla mutazione dei geni COL4A3 e COL4A4, quindi si pensa che rappresenti lespressione
fenotipica dello stato di portatore della 2 forma della malattia di Alport. caratterizzata da un diffuso
assottigliamento della mbg e da una sottile lamina densa identificabile solo al ME.
MALATTIE GLOMERULARI SU BASE EREDITARIA diagnosticate solo su base morfologica:
Malattia di Fabry: provocata da un alterazione genica sul cromosoma X, che determina un deficit di
galactosidasiA, a cui consegue un accumulo nei tessuti del glicosfingolipide galabiosilceramide. Le
cellule pi colpiti sono i podociti che appaiono rigonfi, con citoplasma vacuolizzato e schiumoso. Il
quadro ultrastrutturale evidenzia strutture a bulbo di cipolla
Nail-Patella Syndrome (osteo-onicodisplasia ereditaria)
Clinicamente caratterizzata dallipoplasia o assenza della rotula, displasia dei vari segmenti ossei,
distrofia delle unghie e nefropatie ematurica e/o proteinuria
Nefropatie da da deficit di LECITIN-COLESTEROL ACYLTRANFERASI (LCAT)
La mutazione del gene sul crom 16 provoca la formazione di una lipoproteina anomala,che si
accumula in vari tesuti, come per es a livello del glomerulo, in cui la mbg appare ispessita,
compaiono cellule con citoplasma schiumoso a sede endoluminale e mesangiale
LESIONI RENALI IN CORSO DI DISPROTIDEMIA E MALATTIE EMATOLOGICHE
Si tratta di condizioni in cui le Ig complete o incomplete raggiungono il rene, causando diversi tipi di danno
Amiloidosi: responsabile del 6,7% delle sindromi nefrosiche in Italia
Pu essere secondaria a malattie infiammatorie croniche, malattie linfoproliferative benigne o
maligne.
Morfologia:i reni appaiono ingranditi, pallido-grigiastri, consistenza gommosa. Lamiloide si
deposita a livello di glomeruli, tubuli e vasi; lamiloide accumulo di aggregati amorfi, costituita da
aggregati peptidici beta-fibrillari su core glicoproteico, insolubili, inerti ma comprimenti i vasi e
quindi essenzialmente ischemizzanti.
lasse mesangiale allargato per deposizione di amiloide che appare sottoforma di materiale
ialino o finemente granulare.
Le pareti dei capillari si ispessiscono nelle fasi pi avanzate.
In corrispondenza dei tubuli, la deposizione di amiloide pi evidente a carico della mb
dellansa di Henle e dei dotti collettori, il cui epitelio va incontro ad atrofia.
Diagnosi: Per lidentificazione della sostanza amiloide sono necessarie reazioni istochimiche, IIC e
la ME, che evidenzia ammassi di fibrille ad andamento disordinato. La sostanza amiloide
tipicamente birifrangente verde-mela alla m.o. a luce polarizzata
Clinica: al momento della diagnosi presente proteinuria e 2/3 gi in IRC.;
Mieloma multiplo e discrasie plasma cellulari
Le catene prodotte in eccesso causano danni renali diversi in base alle loro caratteristiche fisicochimiche, che ee condizionano il passaggio attraverso il filtro glomerulare:
Tubulopatia ostruttiva: catene ad alto punto isoelettrico passano facilmente il filtro ed
esercitano unazione tossica sullepitelio tubulare e dopo essersi legate alla proteina di
Tamm-Horsfall, precipitano formando ampi cilindri di aspetto squadrato, che reagiscono
positivamente con Ab anti catene . A seguito della rottura della parete tubulare il materiale

proteico diffonde nellinterstizio, dove provoca una reazione infiammatoria e


successivamente fibrosi.
Clinica: proteinuria con perdita di catene leggere monoclonali ; al danno tossico pu
conseguire incapacit a concentrare le urine o diabete insipido neurogenico. Pu essere
causa di IRA, facilitata da disidratazione o dalla somministrazione di sostanze radiopache
per indagini radiologiche, di farmaci diuretici o FANS
Malattia da Ig monoclonali: catene a basso punto isoelettrico sono trattenute nel torrente
circolatorio e tendono a depositarsi nei tessuti. Nel rene la parte pi danneggiata il
glomerulo, con iperproduzione da parte delle cellule mesangiali di PDGF e TGF che
causano incremento della matrice mesangiale. Si manifesta con una glomerulo sclerosi
nodulare. Lindagine IIC dimostra, in corrispondenza del mesangio e delle mb g e tubulari,
la presenza di catene leggere isolate o di una catena pesante associata o meno ad una catena
leggera.
Clinica: proteinuria spesso nefrosica ed evoluzione in IRC
Crioglobulinemia
Le crioglobuline sono Ig dotate della capacit di precipitare a freddo. Se ne distinguono 3 tipi:
1. Formate da una singolo Ig monoclonale associata a disprotidemie
2. In cui si forma un IC (Ag=IgG monoclonale e Ab=IgM monoclonale)HCV
3. In cui sono presenti IC costituiti da Ig policlonalimalattie autoimmuni
Il danno renale pi frequente nel tipo 2 e assume il carattere della GN membranoproliferativa di
tipo I (dalla quale si differenzia per lipercellularit prevalentemente sostenuta da essudazione
macrofagica e per la presenza di voluminosi ammassi che occludono i lumi dei capillari formando i
cosiddetti trombi proteici)
IIC evidenzia depositi di Ig a cui si accompagna la presenza di C3
NEFROPATIE TUBULO-INTERSTIZIALI
A seconda del meccanismo patogenetico in causa, possono prevalere le lesioni a carico della componente
tubulare o di quella interstiziale
Allinterno di questo gruppo distinguiamo le malattie con primitivo danno tubulare e quelle a componente
infiammatoria interstiziale (nefriti tubulo-interstiziali).
MALATTIE A PREVALENTE DANNO TUBULARE
Necrosi tubulare acuta (NTA)
la manifestazione pi caratteristica di danno epiteliale a carico dei tubuli, nonch il corrispettivo
anatomopatologico di gran lunga pi frequente di IRA nefro-parenchimale (85%).
Eziopatogenesi: consegue a 2 tipi di insulto, che spesso possono combinarsi perch hanno un chiaro
comportamento sinergico:
ischemico (pi spesso in corso di shock, MODS multiorgan disease syndrome-, disidratazione
spinta, sepsi, ipovolemia, ipotensione protratta generalmente iatrogena)
nefrotossico (farmaci antibiotici, specie aminoglicosidi; antitumorali come cisplastino,
mitomicina C e streptozotocina; anestetici, alotano e metossifluorano; contrasto radiologico-;
inquinanti insetticidi, diserbanti, metalli pesanti-; cocaina, veleni fungini e di insetti e serpenti;
nefrottosoidi endogeni quali pigmenti mioglobina, emoglobina, bilirubina- e cristalli ossalatici,
calcici, uratici).
Le condizioni che tipicamente combinano il meccanismo ischemico e quello tossico sono
lemoglobinuria parossistica
la sindrome da schiacciamento
la sindrome epato-renale
lIRA da FANS.
La chiave considerare che un tessuto ad elevate richieste metaboliche come lepitelio tubulare, se diventa
ischemico anche pi vulnerabile alleffetto tox di sostanze che tenderanno ad accumularsi e a amplificare
il danno.
A seguito del danno cellulare, si verifica una serie di eventi che contribuisce allinsorgenza dellIRA:
distacco di cellule necrotiche che ostruiscono il lume e impediscono la progressione dellurina

dispersione retrograda dellutrafiltrato nellinterstizio, che comprimendo i tubuli non lesi dalla
necrosi, riduce il flusso urinrio
comparsa di fenomeni di vasocostrizione che riducono lultrafiltrazione
Morfologia: lorgano tumido, pallido, con netto contrasto tra corticale pallida e midollare scura, cupa
per la congestione vascolare;
istologicamente le lesioni ad eziologia ischemica presentano un danno focale, localizzato principalmente a
livello dellansa di Henle e nella parte retta del tubulo prossimale; mentre le lesioni ad eziologia tossica
pi estesa con prevalente localizzazione nel tubulo contorto prossimale e nei nefroni corticali. Si passa
dalla semplice perdita dellorletto striato cell, al rigonfiamento progressivo cell fino alla franca necrosi
(carioressi e distacco dalla membrana basale). Questultimo processo determina la formazione di cilindri
epiteliali tubulari (rinvenibili anche nelle urine) nonch induce ostruzione acuta, dispersione retrograda
della preurina, edema e congestione interstiziale (amplificazione del danno). Fino a che non ci sia rottura
della m b (tubuloressi) sar possibile una piena restitutio ad integrum (fase rigenerativa a epitelio cubico
con alta attivit mitotica, fino alla maturazione completa), viceversa si instaureranno processi sclerotici
sostitutivi.
Clinica: la fase acuta della NTA si instaura nel giro di ore/giorni ed caratterizzata da una condizione di
oligo-anuria fino a richiedere il trattamento dialitico.
Nella fase ripartiva si instaura una condizione di poliuria, poichlepitelio non ha ancora riacquistato le
capacit di riassorbimento
Tubulopatia osmotica
Laspetto di una degenerazione idropica delle cell tubulari, specie del TCP con una fine vacuolizzazione
isometrica (penso significhi che la cell non si ingrandisce) del citoplasma cell; si osserva nei casi di IRA
indotta da infusioni di soluzioni ipertoniche (saccarosio, mannitolo, urea, destrano, contrasto radiopaco).
Tubulopatia ipokaliemica
Si osserva in corso di condizioni potassio-disperdenti (nefrogene o non) protratte, ipokaliemia prolungata
(> 1 mese); si verifica vacuolizzazione delle cellule tubulari specialmente al TCD.
Nefropatia da ossalati
Ha eziologia genetica (deficit del metabolismo specifico) oppure secondaria a intossicazione, overassunzione, carenze dietetiche; la precipitazione tubulare di cristalli pu causare una nefropatia acuta (NTA
) o cronica (instaurazione di una nefrite tubulointerstiziale cronica).
Nefropatia uratica
sovrapponibile a quella da ossalati per patogenesi e correlazioni anatomo-cliniche; leziologia per
molto diversa , considerando pure la frequente associazione con malattie neoplastiche primaria o
secondaria a chemio/radio-tp.
Nefropatia ipercalcemica
In questo caso la precipitazione di cristalli ben pi disseminata interessando non solo il lume tubulare ma
anche il citoplasma e i mitocondri, le m b, linterstizio (con figure granulomatose da corpo estraneo). Ne
consegue che le manifestazioni sono pi che altro di tubulopatia cronica progressiva (alterazioni urinarie e
progressione a IRC) meno di NTA-IRA.
NEFRITI TUBULO-INTERSTIZIALI
In questo ambito possiamo distinguere morfologicamente diverse entit. Clinicamente non c altrettanta
diversificazione dal momento che ci sono processi acuti, sempre evidenti ma non necessariamente causa di
IRA e/o cronici, questi tutti progressivi a IRC per esaurimento parenchimale.
Dal punto di vista eziologico si distinguono forme infettive (quasi sempre pielonefriti perch vedono
sincrono coinvolgimento delle alte vie escretrici) e forme non infettive (pi spesso nefriti pure; sono ormai
pi frequenti per via della nefrite immunoallergica e di altre iatrogene).
Nefrite tubulo-interstiziale da cause infettive:
Per le infezioni si distinguono almeno 2 vie di infezione:

Via intracanalicolare: ovvero per risalita del patogeno attraverso la via escretrice e le
papille renali a causa di ostruzione al deflusso urinario o a causa di reflusso urinario (a
livello vescico-ureterale provocato da patologie acquisite come la cistite, un tumore o
disturbi della capacit contrattile del detrusore o da malformazioni anatomiche o da
unimmuaturit funzionale della vescica che si pu verificare nei nati prematuri). In
questo caso si tratta di infezioni quasi sempre endogene, cio i patogeni sono coliformi
(E coli su tutti), klebsielle, proteus, e altre enterobacteriaceae della flora intestinale.
Via ematogena: in questo caso il patogeno, spesso pi virulento come gli stafilococchi,
proviene dal circolo ematico; infatti durante resezioni prostatiche trans uretrali o il
posizionamento del catetere, si genera una discontinuit dellepitelio, facilitando
laccesso dei batteri al circolo ematico; ma pi spesso provengono da un focolaio
infettivo a distanza (ascessi viscerali o endocarditi).
Il gruppo dell nefriti da cause infettive comprende:
Pielonefrite acuta
Caratteristica per infezioni da parte di batteri fortemente virulenti o ad alta carica infettante;
si osserva soprattutto in soggetti predisposti al reflusso di urine infette per cistiti ricorrenti,
malformazioni congenite vescico-ureterali, malattia prostatica.
Nei casi da infezione ematogena pi frequente il coinvolgimento corticale con
microascessi miriadici;
nei casi di risalita (soprattutto per reflusso) pi caratteristico il coinvolgimento delle vie
escretrici e della midollare, con zaffatura purulenta dei dotti collettori (che quindi appaiono
come strie gialle), ulcerazioni della mucosa pielo-caliceale, idronefrosi, congestione,
presenza di pus.
Il quadro istologico caratterizzato dalla presenza di edema ed infiltrato granulocita rio
dellinterstizio
Lascessualizzazione comporta distruzione delle strutture tubulari, mentre sono in genere
conservati i glomeruli; pu complicare in: empiema pielocaliceale (detta pionefrosi), necrosi
papillare (architettura non riconoscibile, necrosi, aree di calcificazione, possibile anche
metaplasia ossea), ascessi perirenali.
NELLA FASE DI GUARIGIONE DI VERIFICA SOSTITUZIONE CICATRIZIALE; QUESTE CICATRICI SONO
CARATTERIZZATE MICROSCOPICAMENTE DA ATROFIA TUBULARE, FIBROSI INTERSTIZIALE E
INFILTRATO LINFOCITARIO IRREGOLARE CON CONSERVAZIONE DEL PARENCHIMA INTERESSATO.
PRESENTE DEFORMAZIONE DI CALICI E DELLA PELVI SOTTOSTANTE.
CLINICA: DOLORE IMPROVVISO ALLANGOLO COSTOVERTEBRALE, FEBBRE E SINTOMI URINARI
ALLESAME DELLE URINE PRESENTE PIURIA, CHE PER NON PERMETTE DI DIFFERENZIARE LE
INFEZIONI DELLE ALTE VIE URINARIE, DALLE BASSEQUELLO CHE CONSENTE LA DIAGNOSI
DIFFERENZIALE LA PRESENZA DI CILINDRI DI NEUTROFILI, CHE DIMOSTRANO IL
COINVOLGIMENTO RENALE

Pielonefrite cronica (PNC)


una patologia rara, che per pu essere causa di uremia ed responsabile del 15-20% di
IRC che richiede il trattamento dialitico.
Il rene ridotto di volume, con superficie esterna solcata da cicatrici che incidono
profondamente il parenchima. La papilla corrispondente alla cicatrice deformata e retratta
e il calice pi o meno dilatato. In corrispondenza delle cicatrici, lo stroma abbondante e
fibroso, i tubuli hanno spessa mb ed epitelio atrofico. Le cicatrici di recente formazione sono
spesso infiltrate di linfociti, raccolti in accumuli nodulari. Le lesioni glomerulari sono
tardive e secondarie alla fibrosi interstiziale e al danno vascolare.
SE BILATERALE LINTERESSAMENTO ASIMMETRICO (A DIFFERENZA DELLA GLOMERULO
SCLEROSI, IN CUI ENTRMBI I RENI SONO DIFFUSAMENTE E SIMMETRICAMENTE DANNEGGIATI).
Pu essere:
ostruttiva
Caratterizzata da infezione cronica/episodi subacuti ricorrenti indotti da ostacolato deflusso
cronico. Per questo si associa a dilatazione pi o meno marcata delle alte vie. Le cicatrici in
questa forma sono irregolarmente distribuite, estese a elevate quote di parenchima, che

appare diffusamente assottigliato. I tubuli con lume dilatato ed epitelio appiattito,


presentano al loro interno cilindri eosinofili (aspetto psudotiroideo).
CLINICA: PU PRESENTARSI CON LE MANIFESTAZIONI TIPICHE DELLA PIELONEFRITE ACUTA
RICORRENTE, CIO DOLORE DORSALE, FEBBRE, PIURIA E BATTERIURIA
non ostruttiva (o nefropatia da reflusso)
in questo caso il reflusso che induce il danno e linfezione si ripercuote selettivamente sulle
papille cd reflussogene, ovvero quelle localizzate ai poli a conformazione piana anzich
conica (anche definite papille composite, anzich semplici). Le lesioni sono particolarmente
circoscritte a livello polare. senza dilatazione delle alte vie, generalmente meno grave.
CLINICA: HA UN ESORDIO SUBDOLO E DI SOLITO I PZ GIUNGONO IN OSSERVAZIONE IN UNA FASE
GI AVANZATA, PER LA COMPARSA GRADUALE DI IR ED IPERTENSIONE O PER LA SCOPERTA DI
PIURIA IN UN ESAME DELLE URINE

Xantogranulomatosa
una particolare forma infettiva di PNC, particolarmente presente in donne in et fertile.
Con interessamento monolaterale, presenta una patogenesi litiasico-ostruttiva (spesso
associata a calcolosi a stampo) o alternativamente da stasi linfatica parenchimale. Il
patogeno pi tipicamente Proteus mirabilis (altrimenti altri tipici urinari).
Morfologicamente si caratterizza per ingrandimento, adesione tra capsula e tessuto
perirenale, rammollimento del parenchima ilare (anche friabile e giallastro); infiltrato
cellulare ricco (macrofagi schiumosi, PC, PMN, cell giganti multinucleate) che tende a
organizzarsi in nodosit giallo-ocracee a margini indistinti (da cui il nome). Pu andare in
dd con malattia neoplastica.
Clinica: tipico delle infezioni urinarie; non si accompagna ad IRC perch monolaterale
Idronefrosi (uropatia ostruttiva)
Questa condizione descrive le alterazioni prodotte sulle vie escretrici e su una parte del parenchima
renale dallostruzione cronica al deflusso (in genere a livello di uretere o pelvi, bilaterale solo per
ostruzione vescico-uretrale), senza sovrapposizione di un processo infettivo. Come detto, per,
lostruzione un meccanismo fondamentale nel favorire le pielonefriti, acute o croniche, quindi
lidronefrosi pu costituire un background su cui si instaura un processo nefritico.
Lidronefrosi comporta precocemente ingrandimento modesto dellorgano, dilatazione pielocaliceale, appiattimento papillare, riduzione del rapporto cortico-midollare, dilatazione tubulare e
urinifera-glomerulare con atrofia epiteliale; progressivamente le strutture pielo-caliceali diventano
ununica sacca globosa a parete fibrosa ispessita, le papille sono irriconoscibili e il parenchima
complessivamente atrofico a composizione sclerotica fino a residuare in un sottile cappuccio alle
alte vie.
TBC renale
In genere si associa a malattia polmonare (nel 45% di TBC polmonari c coinvolgimento renale);
il 10% delle forme esclusivamente extra-polmonari. Linfezione avviene quasi sempre per via
ematogena. Se bilaterale presenta gradi diversi di gravit nei 2 visceri ed caratterizzato dalla
presenza dei tipici granulomi epitelioidi-gigantocellulari. Il comportamento progressivo della
lesione granulomatosa il seguente: attacco iniziale alla midollare a livello apico-papillare, quindi
coinvolgimento della mucosa di calici e papille vicine; estensione contemporanea bidirezionale:
ascendente attraverso i dotti collettorilinfiammazione si estende alla midollare e alla
corticale ed evolve in necrosi caseosa, con formazione di aree confluenti prima nodulari e
poi escavate
verso il basso , con linteressamento della giunzione pielo-ureteralepu quindi provocare
stenosi ed idronefrosi. Si pu realizzare autoamputazione e idronefrosi del rene affetto che
viene progressivamente distrutto e sostituito da massa giallastra a profilo policiclico (detto
rene mastice).
Per quanto si tratti di una condizione grave, levoluzione in IRC piuttosto remota per il diseguale
coinvolgimento dei 2 reni. Vi pi che altro il rischio di diffusione alle basse vie urinarie ed al altri
organi dellapparato genitale attraverso lurina infetta.

Nefrite tubulo-interstiziale da cause non infettive

La patogenesi delle forme non infettive prevalentemente immuno-mediata come dimostrato dal
periodo di latenza fra lassunzione della sostanza e la comparsa del quadro clinico, dalla mancanza
di dose-dipendenza, dalla ricomparsa della sintomatologia in occasione di una nuova esposizione e
dal verificarsi del danno in una minima parte degli esposti. Queste manifestazioni immuno-mediate
si verificano con reazioni di ipersensibilit di tipo I (eosinofilia, rush cutaneo e elevati livelli di IgE
sieriche) e IV (aspetto talvolta granulomatoso, positivit ai test cutanei per lo stesso allergene
sospettato), raramente per eccesso di IC o mediato da Ab anti mb.
2 gruppi:
Reazioni acute immuno-mediate a farmaci (ipersensibilit I): prevale il danno interstiziale con
diffuso edema ed infiltrazione di linfociti, plasmacellule, macrofagi e PMN. I leucociti infiltrano
la parete dei tubuli, portando ad una tubulite, che a volte si complica con la necrosi dellepitelio.
Le indagini IIC sono negative, tranne che nei casi da Ab anti mb tubulare o da IC, nei quali si
osservano lungo le mb tubulari depositi di Ig e complemento di aspetto rispettivamnte lineare o
granulare .
Forme croniche da esposizione a farmaci (FANS) e metalli pesanti: qui linsulto non si
ripercuote in acuto (come per NTA) ma in cronico; prevalgono atrofia tubulare e fibrosi
interstiziale.
Tra le nefriti tubulo interstiziali non infettive ci sono:
Necrosi papillare da assunzione analgesici (fenacetina/acetaminofene; aspirina; fenilbutazone;
indometacina. Particolarmente responsabili sono le associazioni tra questi farmaci e la
somministrazione prolungata nel tempo)
Dal punto di vista fisiopatologico ed eziopatogenetico farebbe pensare a una nefrite interstiziale
non infettiva cronica;
morfologia: si caratterizza proprio per lassociazione di necrosi papillare + nefrite tubulo
interstiziale cronica conseguente, che si sviluppano in modo pi omogeneo che in PNC, fino a
comportare atrofia corticale spiccata (come in idronefrosi) ma con caratteristica preservazione
di spessore in corrispondenza delle colonne di Bertin. La degenerazione papillare, ben distinta
dalla midollare conservata, non sincrona in tutte le papille affette. (dd da necrosi papillare
associata a diabete mellito: distribuzione focale e lesioni isomorfiche). Precisiamo ulteriormente
che il ruolo patogenetico dei farmaci incriminati strettamente dose-dipendente con riferimento
in particolare alla dose cumulativa nel tempo.
Nifrite da raggi: il parenchima renale alquanto sensibile alle radiazioni, che provocano gravi
alterazioni funzionali e morfologiche. Le lesioni mostrano caratteri simili a quelli della sindrome
uremico-emolitica
Nefrite dei Balcani (rara)
Si associa ad una specifica esposizione ambientale (ancora non riconosciuta univocamente,
micotossine che contaminano i cereali) nellarea di Bulgaria, Romania, ex-Iugoslavia per ca 1015 e si manifesta dopo i 25 aa. Ha una rapida evoluzione a IRC. Colpisce in particolare la
corticale esterna con ialinosi glomerulare, fibrosi interstiziale e atrofia tubulare; scarsa
linfiltrazione infiammatoria e il danno vascolare.
Nefropatia da erbe cinesi: Sono state descritti casi molto simili a quelle della nefrite dei
Balcani; provocata dall acido aristolochico (un inquinante presente in preparazioni galeniche
della medicina tradizionale cinese).
NEFROPATIE VASCOLARI
Nefrosclerosi ipertensiva
la patologia renale cronico-degenerativa direttamente correlata al grado e soprattutto alla durata
dellipertensione arteriosa.
Il danno si instaura a partire dalle arteriole afferenti come arteriolosclerosi ialina, cio deposizione di
materiale ialino PAS-positivo, prima al di sotto dellendotelio e poi progressivamente nello spessore della
parete con successiva atrofia delle cellule muscolari della tonaca media;
le arterie interlobari e arciformi vanno incontro a lesioni aterosclerotiche, con proliferazione
miofibroblastica, fibrosi intimale da deposizione di collagene. Le alterazioni ateroma siche sono scarse.
Le modifiche di arterie e arteriole comportano un restringimento del lume vasalela conseguente ischemia
cronica glomerulare porta prima al collasso, poi allispessimento della mb, e alla fine all obliterazione per

sostituzione con masserella ialina acellulare, costituita da collagene IIIquesto il cosiddetto glomerulo
ischemico . E anche presente atrofia tubulare e infiltrazione modesta infiammatoria cronica. Le
modificazioni morfologiche sono pi evidenti nelle aree periferiche sottocapsulari della corticale.
Nefropatia ipertensiva maligna
Si sviluppa in corso di forma gravi di ipertensione (valori diastolici >120 mmHg). Lipertensione maligna
pu ledere reni normali in soggetti normotesi, ma pi frequentemente insorge in reni gi danneggiati
Quadro ben pi complesso morfologicamente, in quanto gli aspetti propri di questa condizione si
sovrappongono a quelli preesistenti. Vi uninsorgenza pi rapida del danno (gg poche settimane;
correlato clinico tipico la IRA rapidamente progressiva); i reni appaiono ingranditi, tumidi, con possibili
focolai emorragici sottocapsulari e intraparenchimali, infarti corticali. Si sovrappongono aspetti
morfologici della microangiopatia trombotica, necrosi fibrinoide delle arteriole, endoarterite produttiva
(iperplasia delle pareti) delle arterie di piccolo calibro (interlobulari, arciformi).
Nefropatia ischemica cronica
Si associa sistematicamente a stenosi dellarteria renale corrispondente, a cui consegue dal punto di vista
morfologico un danno del parenchima renale e dal punto di vista funzionale la comprasa di ipertensione
renovascolare. La stenosi dellarteria renale causata:
Nei giovani per lo pi da displasia fibromuscolare, localizzata nei due terzi distali del vaso; in base alla
sede del danno si distingue:
Fibroplasia intimale
Fibroplasia periarteriosa se avventiziale
Displasia fibromuscolare della media (la pi frequente)
Negli anziani da lesioni aterosclerotiche (costituiscono la causa nel 90% di tutti i casi di stenosi)
localizzate principalmente in corrispondenza dellorigine dellarteria renale dallaorta addominale
Il quadro caratteristico una diffusa atrofia dei tubuli, specie i contorni prossimali, che si riducono di
volume e assumono laspetto ad endocrinizzazione (trasformazione in cordoni solidi). Lunica
alterazione glomerulare levidente iperplasia iuxtaglomerulare (iperincrezione di renina, connessa ai
meccanismi di sviluppo dellipertensione). Se lipertensione causata da una stenosi monolaterale, il rene
protetto dalla stenosi non presenta le lesioni della nefrosclerosi ipertensiva, che sono invece presenti nel
viscere contro laterale, associate a quadri di ipertrofia compensatoria.
Vasculiti
Forme microangiopatichecolpiscono i piccoli vasi ; sono le pi frequenti; in corso di malattia di
Schonlein-Henoch, LES e crioglobulinemia, il danno provocato da deposizione di IC, mentre in
corso di Poliangite microscopica, granulomatosi di Wegener e sindrome di Churg-Strauss, il danno
ANCA correlato e in questo caso si associa alla presenza di una GN proliferativa extracapillare
necrotizzante pauci-immune;
Forme macroangiopatiche colpiscono vasi renali di medio e grande calibro; comprendono m di di
Kawasaki, arterite di Takayasu, arterite a cell giganti, poliarterite nodosa.
La poliartrite nodosa uninfiammazione necrotizzante delle arterie senza coinvolgimento degli altri
distretti vasali (capillare e venoso). Coinvolge le arterie arcuate e interlobari; la lesione ha in genere
comportamento pseudoanerurismatico e pu esitare in emorragie intraparenchimali o retroperitoneali o
portare ad infarti, come conseguenza di fenomeni trombotici.
Lesame istologico dimostra necrosi fibrinoide trans murale (causa della dilatazione pseudo
aneurismatica), con infiltrato infiammatorio; la parete successivamente va incontro a sclerosi.
Cclinicamente pu comportare una forma particolare di ipertensione renovascolare.
Sindrome emolitico-uremica (SEU; caratterizzata da anemia emolitica e IRA prevalenti)
Cause (che possono agire anche sinergicamente)
Classica la forma da verotossine di E Coli e Shigella dysenteriae, specialmente in infanzia;
Ab anti endotelio, farmaco-indotta, Radiazioni, Ipertensione malignaper lo pi negli adulti
rara forma ereditaria da mutazione del fatt H (inibitore endogeno del Crb).
sostenuta da un primitivo danno endoteliale,con conseguente innesco della coagulazione intravasale e
penetrazione del plasma e delle cellule del sangue attraverso la parete vasale. In acuto i reni sono
ingranditi, edematosi e punteggiati da petecchie emorragiche, fino agli infarti estesi. I danni vasali sono
principalmente a carico di glomeruli, arteriole e piccoli vasi. Il quadro pi grave a carico dei glomeruli
con ampliamento dello spazio subendoteliale (aspetto pi caratteristico del danno glomerulare, visualizzato
con ME) con accumulo di emazie e piastrine, disgregazione del mesangio (mesangiolisi); il capillare

interessato da necrosi fibrinoide, occlusione trombotica, cos come le arteriole afferenti e i vasi prossimali.
Alla fase acuto succedono processi riparativi, che portano a glomerulosclerosi e arteriolosclerosi, che
quando prevalgono i fenomeni fibrotici intimali, conferisce ai vasi laspetto a bulbo di cipolla).
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
E caratterizzata dalla presenza di estese trombosi venose, infarti cerebrali, intestinali, sindrome di BuddChiari, livedo reticularis. Oltre alle lesioni glomerulari e dei piccoli vasi (come lo anche per la SEU), si
osservano alterazioni anche delle arterie di maggior calibro.
Rispetto alla SEU sono colpiti anche i vasi di maggior calibro, sempre come trombosi acute.
CID
Le lesioni a carico di capillari glomerulari e arteriole aff e eff si limitano allocclusione trombotica
primaria (trombi ricchi in fibrina) in assenza di danno alla parete vasale.
Infarto
Fisiopatologicamente sempre espressione di un fenomeno trombo-embolico arterioso; il caso pi
rappresentato di unocclusione a livello di arteria interlobulare con corrispondente necrosi coagulativa di
un cuneo/piramide corticale a vertice rivolto allilo; se preso un vaso arcuato coinvolta anche una
porzione midollare. Il classico aspetto di un infarto parenchimale l impallidimento-opacamento e
aumento di consistenza nella fase acuta; le zone marginali, dove lirrorazione critica ma non assente,
mostrano necrosi tubulare acuta e infiltrazione di PMN. Se lembolo di tipo settico larea di infarto va
incontro ad ascessualizzazione.la riparazione avviene con trasformazione sclerotica che produce
contrazione di volume dellarea infartuata.
Linfarto normalmente sintomatico, in quanto genera dolore, ematuria fugace e ipertensione.
Ateroembolismo renale
Causato dalla frammentazione spontanea o iatrogena di lesione ateromasiche aortiche; per la particolare
composizione del materiale lipidico embolico raro il caso di un infarto (che si verifica solonei rari casi di
ostruzione di arterie interlobulari o arciformi);lesame al mo evidenzia occlusione disseminata a livello
glomerulare, con cristalli colesterinici aghiformi, circondati da materiale trobotico. Il colesterolo richiama
macrofagi che successivamente formano cellule giganti plurinucleate. In fasi pi tardive locclusione
consolida per la proliferazione intimale. Dato il carattere pi progressivo che acuto dellostruzione, le
conseguenze a valle non sono di tipo necrotico, ma regressivo, determinando principalmente atrofia
tubulare e fibrosi interstiziale.
IRC di CLASSE V: END STAGE KIDNEY
Questa dizione inglese descrive un preciso stato funzionale (e clinico) che costituisce lesito comune di tutte
le patologie renali progressive a IRC.
I caratteri anatomopatologici microscopici sono spesso sovrapponibili (atrofia tubulare, fibrosi interstiziale
con vari gradi di infiammazione cronica, scleroialinosi glomerulare) sia perch sono lesioni comuni a
patologie renali diverse, sia perch derivano in parte dai comuni meccanismi compensatori alla riduzione
funzionale renale. In casi selezionati si pu riscontrare traccia della patologia originaria (es: policistosi
renale). Dal punto di vista macroscopico c pi variabilit, considerando che il rene grinzo (aspetto
prevalente del rene end stage) moderatamente ridotto di volume e solcato da molteplici cicatrici (pi fini e
diffuse nelle forme sclerotico-ipertensive e post-glomerulonefritiche; pi grossolane nelle forme postpielonefritiche con rene molto ipotrofico). Hanno un aspetto pi specifico i reni end-stage da amiloidosi, da
uropatia ostruttiva, da policistosi.
Luremia poi quella sindrome clinica caratteristica della IRC terminale le cui lesioni e stigmate derivano
direttamente dallaccumulo in circolo dei cataboliti a fisiologica eliminazione renale.
Luremia si estrinseca con un complesso di di manifestazioni cliniche che trovano il loro substrato in
alterazioni anatomopatologiche extrarenali:
Cardiovascolari: pericardite fibrinosa e fibrinoso-emorragica; CMPD; ATS
App respiratorio: pleurite fibrinosa; polmonite uremica
App GI: mucositi e ulcerazioni da bocca ad ano; PA, PC
App ematopoietico: ipoplasia midollare specie eritroblastica; necrosi coagulativa focale della milza
SNC: edema cerebrale
App osteoarticolare: osteoporosi, osteomalacia, osteite fibrosa
Sistema endocrino: iperplasia secondaria paratiroidea
App tegumentario: brina uremica; iperpigmentazione cutanea

RIGETTO:
Pu essere classificato in base a criteri immunologici e cronologici:
Iperacuto: insorge dopo pochi minuti dal trapianto ed Ab mediato; caratterizzato dal
rigonfiamento degli endoteli e emarginazione di PMN, con successiva trombosi diffusaquadro
clinico di oligo-anuria con sintomi sistemici
Acuto accelerato: Ab mediato; si verifica dopo pochi giorni dal trapianto
Acuto: si verifica entro il primo anno e pu essere dovuto ad un meccanismo cellulo-mediato, con
infiltrazione di linfociti T, tubulite e necrosi dellepitelio tubulare
Cronico: lesioni sia del glomerulo (simile a quelle di SEU), sia dei vasi.
Alcuni farmaci immunosoppressori possono provocare lesioni tossiche:
Danno acutosintomatologia simile a quella del rigetto acuto
Lesioni vascolari
Lesioni tubulari
Danno cronicoialinosi arteriolare con riduzione della perfusione e comparsa di aree di fibrosi e
atrofia tubulare
I soggetti trapiantati, essendo immunodepressi, possono andare incontro ad infezioni virali con
localizzazione renale; una di queste linfezione da Polyomavirus (BKVdi solito questa colpisce quasi la
totalit della popolazione, ma rimane latente): determina un quadro di una tubulointerstiziopatia con
infiltrato infiammatorio principalmente linfoide e plasma cellulare. Lelemento determinante la presenza
nelle cellule tubulari, di caratteristiche inclusioni intranucleari, la cui natura virale trova confermata nella
reazione IIC con Ab anti SV40, capaci di reazioni crociate con epitopi di BKV.