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Gli alcaloidi

Una prima classe di metaboliti secondari è quella degli alcaloidi. Il termine è vago e nasce dal
fatto che presentano caratteristiche simili agli alcali. Anticamente un “alcaloide” era una
sostanza organica che presentava caratteristiche basiche, ossia possedeva un atomo di azoto con
numero di ossidazione negativo, tipico delle ammine, e un doppietto libero che poteva essere
protonato rendendo la molecola solubile in acqua; questo azoto era contenuto all'interno di un
eterociclo. Gli alcaloidi derivano dalla condensazione di un amminoacido decarbossilato ad
un'unità non portante azoti, alcuni esempi sono costituiti dalla cocaina, dalla morfina e
dall'eroina, e sono considerati tali solo quelli provenienti dal modo vegetale – gli alcaloidi
provenienti da anfibi e microrganismi devono essere segnalati in etichetta (penicillina). Più
avanti si scoprì però che alcuni alcaloidi presentano un atomo di azoto non basico (legato ad un
chetone e non protonabile perché privo di doppietti liberi, come nei gruppi ammidici) e/o non
rientrante in un eterociclo. A fronte di questa scoperta è stato necessario imporre una regola per
la categorizzazione degli alcaloidi: nel 1910 Winterstein e Trier stabilirono che il vero alcaloide
era quel composto che presentava un atomo di azoto interno all'eterociclo, costituito da una
struttura complessa, caratterizzato da un'attività farmacologica potente e limitato al mondo
vegetale; nel 1960 la nuova formulazione di Hegnauer – ancor oggi utilizzata – sanciva che il
vero alcaloide era colui che oltre alle caratteristiche sopra elencate era caratterizzato dalla
basicità, mentre i composti restanti erano suddivisi in pseudoalcaloidi e protoalcaloidi, la
differenza tra questi gruppi è tuttavia molto sottile e non sempre si riesce a distinguerli.
Gli alcaloidi sono 12000 e sono presenti solo nel 20% delle piante, normalmente come basi
libere con il doppietto protonato; se salificati diventano solubili in acqua (ad es. morfina solfato)
e ciò determina il modo di somministrazione. Possono essere classificati in base alla famiglia di
appartenenza (botanica), forma farmaceutica, struttura chimica o in base al precursore.
Normalmente sono presenti in traccia in tutte e parti della pianta ma sono specialmente
localizzati in alcune zone (l'oppio è maggiormente racchiuso nella capsula del papavero) e sono
prodotti da tessuti latticiferi. Di solito la sintesi avviene a partire dalle radici che poi dislocano i
metaboliti nelle varie parti della pianta, con eccezione della coca che sintetizza i metaboliti
nelle foglie. Questi composti e sulla muscolatura liscia e sono caratterizzati da un organolettica
particolare, infatti hanno un gusto amaro e sgradevole.

Pseudoalcaloidi: sono composti azotati che non derivano da un amminoacido ma


possono essere di natura isoprenica o polichetidica (solanidina e coniina).
Protoalcaloidi o ammine alcaloidee: derivano da amminoacidi aromatici e l'atomo di
azoto è presente all'esterno dell'eterociclo (efedrina, mescalina, capsaicina, sanshooli). Le
ammine hanno un odore sgradevole e prendono il nome dal contesto in cui sono state
scoperte (cadaverina, putrescina, ecc...responsabili anche dell'odore del pesce fresco e
neutralizzate dall'acido ascorbico che si trova nei limoni).

Capitolo 5.1. Alcaloidi dell'ornitina


L'ornitina è amminoacido non proteinogenico, cioè non implicato nella costituzione di una
proteina, prodotto a partire da glutammato nelle piante e dall'arginina negli animali; presenta
due atomi di azoto amminico, uno in posizione α e uno in δ rispetto al gruppo carbossilico,
necessari alla via biosintetica. Da L-ornitina derivano gli alcaloidi del tabacco, tra cui la
nicotina, e gli alcaloidi del tropano chiamati così perché presentano un nucleo preciso e difficile
da sintetizzare detto nucleo tropanico e sono la cocaina, la joscina e la scopolamina.

→ ALCALOIDI DEL TABACCO


Gli alcaloidi del tabacco sono contenuti nelle foglie della Nicotiana tabacum, le quali devono
essere raccolte e fatte seccare lentamente all'aria per favorire le reazioni di degradazione
enzimatica di alcune proteine, che se sottoposte a combustione darebbero un odore sgradevole,
e ridurre i volumi di nicotina, il principale metabolita: la nicotina è presente fino al 9% nelle
foglie, tuttavia è una dose tossica che deve essere portata tra l'1 e il 4%, infatti è un veleno molto
potente che tempo fa era usato come pesticida, stimolante delle contrazioni intestinali o come
lozione antiparassitario. La nicotina è un alcaloide piridinico che a piccole dosi è uno stimolante
respiratorio, mentre a dosi massicce causa depressione respiratoria; agisce legandosi ai recettori
nicotinici dell'acetilcolina, mentre ai recettori muscarinici si lega l'arecolina.

→ ALCOLOIDI DEL TROPANO


Gli alcaloidi del tropano si possono trovare nella famiglia delle Solanacee e delle Eritroxilacee: le
Solanacee sono soprattutto piante allucinogene di cui fanno parte l' Atropa belladonna, la Datura
stramonium e lo Hyoscyamus niger, mentre delle Eritroxilacee è molto conosciuta la pianta
della coca (Erithroxylon coca). L'attività di questi alcaloidi si rivolge al SNC e in particolare alla
muscolatura liscia, su cui esercitano un'attività spasmolitica e rilassante – la scopolamina può
essere usata contro la cinetosi ed è meglio assorbita per via transdermica (cerotti) – però possono
dare importanti effetti collaterali – l'atropina ad esempio può dare la sindrome anticolinergica
centrale perché ha azione sui recettori per l'acetilcolina. Sono composti che in generale limitano
salivazione quindi danno secchezza delle fauci.
La josciamina è meglio conosciuta per la sua forma racemica o atropina (dal greco atropos =
“crudele”), di cui se ne faceva largo uso estetico nel Medioevo e tutt'oggi viene utilizzata dagli
oculisti per evidenziare i capillari oculari. La iosciamina levo-gira è l'enantiomero attivo,
mentre la destro-gira è silente, per cui l'atropina è meno tossica del composto puro. Il
Deltamidrina è un medicinale soggetto a prescrizione medica che contiene prendisole, atropina
solfato e fenilefrina ed è utilizzato come oftalmico; il Buscopan è un altro farmaco che contiene
alcaloidi di belladonna semi-sintetici ed è un anti-colinergico/antispastico del tratto GI e genito-
urinario.
La scopolamina è un derivato della iosciamina caratterizzato da un legame epossidico
intramolecolare che si forma per idrossilazione. Sia la iosciamina che la scopolanina (o ioscina)
presentano i sostituenti in posizione assiale a differenza della cocaina che li pone “all'equatore”.
La ioscina ha un'azione deprimente sul SNC e viene usata nelle patologie che portano ad una
parziale perdita di controllo dei movimenti o come “farmaco della verità” nella setta dei Tux,
adoranti della dea Kalì (il motivo è che causa perdita di volontà e sedazione ma l'individuo
rimane capace di rispondere alle domande). Gli effetti collaterali dipendono dal fatto che può
causare deliri ed era un tempo usata per rinforzare i preparati di oppio e cannabis giunti
dall'Oriente.
Le foglie di Erithroxylon coca contengono una serie di alcaloidi del tropano di cui il maggior
esponente è la cocaina (80%). Le foglie di coca venivano masticate dalle popolazioni andine,
unite a una pasta vegetale, per aumentare la resistenza alla fatica e acquietare la sensazione di
fame e sete, infatti la cocaina ha la capacità di favorire la resistenza fisica. Può essere assorbita
sia dalla mucosa buccale che dalla mucosa respiratoria, ma anche iniettata come base libera e
non protonata (crack – scopo euforizzante ma anche farmacologico e anestetico). Attualmente
non è più utilizzata in terapia per via degli effetti da dipendenza elevati e per via della tossicità,
se non nel Brompton, una soluzione di alcol dolcificato in cui sono aggiunti altri oppiacei e
l'eroina – utilizzato su malati terminale.
CURIOSITÀ Il mito che la coca cola fosse aromatizzata con le foglie di coca era vero, però le
traccie di cocaina presenti nella bevanda erano talmente irrilevanti che non potevano dare
dipendenza né tossicità (cosa che invece davano il caffè e lo zucchero) anche se poi questa
pratica è stata vietata. È una bevanda che beve fredda così da attutire la sensazione di dolce,
stesso motivo per cui è gasata.
ESTRAZIONE della COCAINA tra gli indigeni americani vi è una pratica antica che consiste ne
far macerare le foglie di coca nel petrolio, che essendo organico scioglie gli alcaloidi. Si aggiunge
poi dell'acqua acida che protona gli alcaloidi e gli assorbe; poiché non si miscela al petrolio
estrae il prodotto pulito senza contaminazioni. Alla fine del processo si aggiunge della calce per
neutralizzare il pH e deprotonare la cocaina, che precipita come polvere bianca.
Nel tempo sono stati realizzati dei derivati ispirati alla cocaina come la lidocaina (un anestetico
locale caratterizzato da un azoto amminico e uno ammidico, oltre che dall'anello aromatico), la
procaina (fu il primo derivato semi-sintetico progettato ma attualmente è scarsamente
utilizzato) e la benzocaina (simile alla procaina ma con un unico azoto, ha breve emivita).

Capitolo 5.2. Alcaloidi della lisina


La lisina è un amminoacido definito un omologo superiore dell'ornitina perché quest'ultima
presenta una struttura a 5 atomi mentre la lisina ne ha 6 e i cicli esagonali sono più stabili. La
lisina per decarbossilazione porta alla formazione di cadaverina e questa rappresenta un
substrato specifico per l'enzima diammina ossidasi: la cadaverina è quindi ossidata e ciclicizzata
naturalmente a dare il catione Δ1-piperidinio (la piperidina è una struttura ciclica a sei atomi, di
cui uno è un azoto). Il catione dimerizza e va a formare la L-lupinina, un
composto caratterizzato da un nucleo chinolizidinico (due anelli a sei atomi
condensati con un atomo di azoto in comune), per questo motivo alcuni
alcaloidi derivati dalla lisina si definiscono alcaloidi chinolizidinici. Capita
che intercorrino più unità di cadaverina a formare una biosintesi più complessa e si parla quindi
di D-Lupanina, una struttura bis-chinolizidinica che in più vede l'ossidazione del gruppo
alcolico a chetone.

→ ALCALOIDI CHINOLIZIDINICI
Questi alcaloidi sono caratteristici delle leguminose e in particolare del genere Lupinus, da cui
prendono il nome (lupinina, lupanina); ne esistono più di 200 esemplari e si pensi che solo il
genere Lupinus ne produce più di cento. Poiché il Lupinus viene coltivato nelle zone dove
difficilmente cresce la soia è una pianta molto ricca di amminoacidi, purtroppo gl alcaloidi che
contiene sono tossici per il sistema nervoso e per il muscolo cardiaco e uterino: una
concentrazione dell'1-2% è sufficiente per sviluppare l'effetto tossico, quindi vanno lasciati
macerare per molto tempo in acqua, che pian piano estrae gli alcaloidi, o in alternativa si può
coltivare il lupino dolce che contiene solo lo 0/0,15% di alcaloidi.
→ ALCALOIDI PIPERIDINICI
Abbiamo visto che il catione Δ1-piperidionio può dimerizzare e dare la L-lupinina, ma può
anche reagire diversamente, per esempio reagisce con gli acidi per dare gli alcaloidi piperidinici.
Tra questi vi è la lobelina, alcaloide della pianta della Lobelia inflata. La droga della Lobelia è
costituita dal caule fiorito della pianta ed è utilizzato in sostituzione del tabacco; la droga
contiene lipidi, oli essenziali volatili, gomme (quindi isoprenoidi a lunga catena) e alcaloidi, di
cui il più importante è appunto a lobelina. Questa molecola è un analettico respiratorio al pari
della nicotina, infatti può essere impiegata in caso da avvelenamento da barbiturici e oppiacei
(ovvero sostanze che paralizzano e rallentano la respirazione), o come sonda molecolare per lo
studio di patologie collegate alla disfunzione del recettore nicotinico e della sua struttura. La via
biosintetica è complessa e vede la partecipazione della lisina che dona il catione Δ1-piperidionio
e dell'acido cinnamico.

Capitolo 5.3. Alcaloidi dell'acido nicotinico


L'acido nicotinico è il precursore della nicotinammide, meglio conosciuta come niacina –
presente nel NAD+, NADP+ e NADP acido; è ampiamente presente negli alimenti come carne e
fegato e anche nelle piante, nella farina e nel lievito. Si trova molto pure nei cereali e nel mais,
in quest'ultimo però è legata in complessi e non è biodisponibile, per cui popoli che basano la
propria dieta su prodotti derivati dal mais possono averne una carenza e soffrire di pellagra, una
malattia che può essere confusa con la demenza perché si manifesta con disfunzioni gastriche,
dermatiti e dissenteria. L'insieme di niacina e acido nicotinico costituisce la vitamina B3. L'acido
nicotinico assunto da solo è molto mal tollerato e provoca irritazioni gastriche.
Nelle zone tropicali cresce una pianta detta Areca catechu (una palma di 15 metri ca e coltivata
soprattutto in India), dal cui seme si ricava una droga che viene masticata, avvolta in foglie
contenete pepe e calce, per il suo effetto euforizzante e anoressizzante verso la fame. È anche
uno stimolante e può dare dipendenza al pari del tabacco. L'effetto della droga è dovuto alla
presenza di alcaloidi tra cui l'arecolina, un derivato liquido dell'acido nicotinico che ad alte
concentrazioni è velenoso e può essere quindi utilizzato in veterinaria come antiparassitario per
il fatto che provoca delle peristalsi che espellono il verme. Farmacologicamente è un
parasimpatico mimetico e agisce come agonista dei recettori muscarinici e nicotinici (ad alte
dosi). Le persone che fanno uso di questa sostanza si riconoscono dalla lingua e dai denti che
appaiono rosso brillante e intenso.
Il Ricinus communis è una pianta tossica perché contiene la ricina, una glicoproteina, presente
soprattutto nella cuticola che riveste i semi: dai semi, attentamente spremuti e decorticati, si
può ottenere l'olio di ricino. La ricina blocca la sintesi proteica e provoca intense emorragie, se
però si riesce ad avere assistenza respiratoria e di riescono a superare i 3-5 giorni seguenti
all'intossicazione si hanno buone probabilità di salvarsi. Il Ricino contiene anche la ricinina che
deriva dalla nicotinammide; è un alcaloide tossico, ma importante perché serve ad evidenziare
l'intossicazione da ricino ed è rapidamente escreta. l'olio di ricino estratto dai semi presenta un
trigliceride che se idrolizzato forma l'acido ricinoleico (presente per 80% del prodotto), irrita la
mucosa intestinale favorendo la peristalsi – effetto purgante. È usato attualmente come purgante
per preparare l'intestino agli interventi chirurgici.
Capitolo 5.4. Alcaloidi della fenilalanina
NOTA Nel mondo animale la fenilalanina può convertirsi in tirosina e quest'ultima può dare
una reazione reversibile che pota all'L-dopa, mentre nel mondo vegetale fenilalanina e tirosina
non possono interagire.
Da frammenti di rami di varie specie dell' Ephedra officinalis si riescono ad ottenere da una
quota minima del 0,5% a un massimo del 2% di alcaloidi., di cui i principali sono efedrina (il più
abbondante), pseudoefedrina e efedrossano.
L'efedrina è simpaticomimetico, cioè stimola la liberazione di noradrenalina dai granuli post-
sinaptici. I suoi effetti sono simili all'adrenalina, tanto da essere utilizzato come dopante
soprattutto dai ciclisti, è un broncodilatatore che aumenta la perfusione ai polmoni e ai muscoli,
produce una lieve stimolazione del SNC e può essere utilizzata per il trattamento
dell'ipotensione ortostatica cronica.
La pseudoefedrina è un decongestionante nasale; la droga (intesa come fitocomplesso) è agisce
come antipiretico, antiasmatico (noto già dalla medicina tradizionale cinese), diaforetico (cioè
accelera il metabolismo e veniva per questo spesso inserito in prodotti dimagranti, a volte si
sommavano anche la caffeina – illecitamente perché questa miscela mima l'effetto delle
amfetamine – per un uso stimolante e anoressizzante). L'ECA stack è una miscela in rapporto
1:3:10 di efedrina, aspirina e caffeina, assunta da coloro che praticano palestra a livelli agonistici
per perdere peso e mettere su massa.
La pseudoefedrina in forma cloridrata viene usata per preparare le pastiglie effervescenti di
alcuni farmaci decongestionanti, come la Borocillina. Il Deltarinolo è un farmaco che contiene
invece efedrina cloridrata.
CURIOSITÀ Oggi l'efedrina e la pseudoefedrina utilizzate nei preparati medici sono di origine
biosintetica perché in laboratorio la loro produzione è più rapida e redditizia e viene fatta
partire dalla benzaldeide; il gene della pianta che codifica per la sintesi viene iniettato come
plasmide nel corredo genetico di alcuni batteri che all'interno di bioreattori creano enormi
quantità controllate di questi metaboliti.

Il Khat – detto anche tè dell'Abissinia – è un tipo di pianta che non porta a compimento la
sintesi dei metaboliti, ma si ferma a livello del catinone, che ha struttura simile alle amfetamine.
Le foglie di Khat sono masticate dalla popolazione locale perché hanno un effetto stupefacente,
alleviano la fame e la fatica e danno euforia, un consumo prolungato però può causare insonnia
e ipertensione; è stato dimostrato che non da dipendenza psicologica ma solo fisica. Per avere
questi effetti la droga va consumata fresca poiché con l'essiccazione il catinone si degrada. Gli
effetti sono simili a quelli sviluppati dall'assunzione di amfetamine sintetiche e tra i loro derivati
sintetici troviamo:
• l'ecstasy o MDMA (metilendiossimetamfetamina), è data a persone che hanno estrema
necessità di dimagrire, ma provoca grandi effetti collaterali e depressivi per il Sistema
Nervoso Centrale che si manifestano a seguito della sospensione;
• MMDA (metossimetilendiossiamfetamina) che produce uno stato di euforia e empatia
che possono attenuare gli stati d'ansia; gli effetti collaterali includono midriasi moderata,
sonnolenza, rilassamento muscolare, dilatazione del tempo.
NOTA Le amfetamine possono essere somministrate per molte vie e si possono bloccare
assumendo sostanze deprimenti per il SNC. Si pensa che l'MDMA si formi metabolicamente
nell'organismo a seguito di assunzione di grandi quantità di noce moscata (effetti allucinogeni
ed euforizzanti a chili).

Tra i derivati della fenilalanina c'è anche la capsaicina, che si trova nei frutti delel piante
erbacee del genere Capsicum. La capsaicina però non è proprio un alcaloide, infatti contiene un
gruppo ammidico non eterociclico; è responsabile dell'effetto piccante del peperoncino in
quanto desensitivizza il recettore TRPV1 (è usato come anestetico sul dolore neuropatico e
rubefacente). La capsaicina è estratta dal peperoncino tramite la CO 2 supercritica che non lascia
residui perché si comporta come un solvente. La capsaicina si solubilizza nell'olio – ha carattere
lipofilo, non può mai essere cloridrata perché l'azoto non possiede le caratteristiche basiche e la
sensazione piccante sparisce attraverso l'assunzione di latte, derivati e olio, non con l'acqua!
Il capsiato è la varietà non piccante della capsaicina, si trova nei peperoni dolci e questa
particolarità è dovuta al fatto che non contiene il gruppo amminico (sostituito da un estere). La
vanillammina invece, se aggiunta all'acido oleico, dà l'olvanil che è un metabolita ancora più
piccante della capsaicina.

Ipotensione ortostatica cronica: si tratta di un'eccessiva caduta della pressione arteriosa


quando si passa alla posizione eretta.

Capitolo 5.5. Alcaloidi della tirosina


Dalla tirosina si ottengono alcuni metaboliti molto tossici, come i curari. Uno di questi alcaloidi
derivati si trova ad esempio nella pianta della Lophophora williamsii, le cui parti tagliate sono
chiamate con il termine peyote o “bottoni di mescal” dai messicani e venivano utilizzate nei
rituali. Questa pianta contiene infatti tra i vari alcaloidi uno più attivo, la mescalina, che
provoca allucinazioni e distorsioni visive/uditive, tanto che oggi è ancora usato nella psichiatria
sperimentale e per studiare i recettori. Le alterazioni fisiche dovute a mescalina comprendono
nausea, sudorazioni, tremori, tachicardia, midriasi e alterazioni pressorie, mentre le alterazioni
psichiche consistono di azioni a livello del SNC la cui intensità è influenzata sia dallo stato
emotivo dell'individuo sia dall'ambiente circostante, motivo per cui chi lo prova (di solito
turisti) è seguito e guidato. La mescalina è ottenibile facilmente per via sintetica.
La mescalina è prodotta oggi per via semi-sintetica perché è necessaria in grandi quantità.

→ I CURARI
I curari degli estratti molto tossici di legno, corteccia e radici provenienti da diverse piante
amazzoniche del genere Strychnos, Chondrodendron e Curarea. L'impasto si presenta come un
impasto bruno e gommoso ottenuto per ebollizione che gli indigeni deponevano sulla punta
della frecce allo scopo di immobilizzare le prede durante la caccia. Il curaro è inattivato per via
orale (per cui la carne si potava mangiare) ma se raggiunge la circolazione ha un immediato
effetto paralizzante per la muscolatura corporea e respiratoria.
Il curaro è classificato secondo diverse tipologie, ad esempio per il numero di alberi che la preda
riusciva a superare una volta colpita o in base al contenitore:
• calabassocuraro è il veleno conservato nelle zucche essiccate;
• il tubocuraro è conservato in una canna di bambù;
• curaro da vaso se contenuto in piccoli recipienti d'argilla.
La paralisi colpisce prima i muscoli del capo e quindi muscoli brevi, poi si estende agli arti e ai
muscoli lunghi. Oggi il curaro è ancora utilizzato, ma più che altro per ottenere altri derivati
oppure in alcuni casi come anestetico per i muscoli, tuttavia la sua azione è superficiale e breve.
Gli indigeni e gli esportatori lo classificano in base al contenitore – di solito in stagno e aventi
capienza per circa 1 kg di prodotto – invece gli scienziati lo classificano basandosi sulla struttura
chimica che può essere isochinolinica o indolica, che deriva dal triptofano.
NOTA Il triptofano ha in comune con la tirosina l'anello aromatico, inoltre entrambi hanno la
medesima attività e quindi agiscono da miorilassanti sul muscolo scheletrico.
I curari sono molecole molto grandi, dal peso molecolare elevato e molto rigide; presentano una
carica positiva dovuta a un metile in più su uno dei due atomi di azoto, per cui in natura si
presentano sempre come cationi: questa particolarità ne impedisce la biodisponibilità e
l'assorbimento da parte di alcuni compartimenti (encefalo e tratto GI), per cui la loro azione è
limitata al muscolo. A livello farmacologico le sostanze curaro-simili permettono di
somministrare una quantità di anestetico minore.
Il più studiato e il più utile è il tubocuraro il cui principio attivo è la tubocurarina, un alcaloide
di tipo isochinolinico composto da due anelli aromatici collegati al nucleo isochinolinico da un
ponte etereo e da un azoto cationico (conferisce solubilità in ambiente acquoso). La
tubocuranina agisce sulla placca neuromuscolare bloccando il passaggio dello stimolo nervoso e
provocando la paralisi, la sua azione è rapida e si riscontra in 4-6 minuti mentre la sua durata
d'azione può estendersi fino a 2 ore; è antagonista dei recettori nicotinici dell'acetilcolina.
La tubocurarina è stata studiata per ottenere degli antidoti, la neostigmina e la fisostigmina, da
utilizzare in caso di avvelenamento o per indurre il risveglio. In ultimo si è provato in passato a
semi-sintetizzare la tubocurarina partendo dal gruppo funzionale dell'acetilcolina,
raddoppiandolo e dando vita a una lunga catena alifatica
conosciuta come decametonio, struttura che
rappresentava al meglio la distanza tra i due gruppi
ammonio della tubocurarina; attualmente il decametonio
è stato sostituito da altri composti tra cui il sussametonio
– molto efficacie ma la sua emivita è brevissima perché i suoi gruppi esterei sono idrolizzati
molto facilmente – e il pancuronio – possiede una struttura steroidea ed è cinque volte più
potente, ha anceh due gruppi ammonio quaternari.
L'atracuronio è usato come anestetico per interventi locali e il fatto che debba essere
somministrato in loco è dovuto alla sua emivita di appenda 20 minuti.

→ GLI OPPIACEI
L'oppio è il lattice essiccato che si ricava dalla recisione superficiale della
capsula immatura (ha un colore verde-bluastro) del Papaverum
sonniferum. Si ottiene da papaveri che solitamente non crescono nelle
nostre zone e raggiungono il metro di altezza. Il lattice viene raccolto
manualmente e fatto essiccare a 100° in panetti standardizzati da 200 g
l'uno circa – che all'aria diventano bruni – e contenenti una percentuale
di umidità del 20%; i panetti sono poi conservati sottovuoto, in condizione
di anaerobiosi. È un lavoro dispendioso che richiede molta manodopera: si pensi che per 1 kg di
lattice bisogna recidere più di 20.000 papaveri! All'inizio l'oppio è stato (ed è tuttora) la sostanza
narcotica più potente che l'uomo abbia mai avuto a disposizione; viene utilizzato da 4000 anni
come cura al dolore e il suo uso ricreativo è iniziato in Cina solo nel 17 secolo.
L'oppio contiene più di 50 alcaloidi di cui ne consideriamo solamente 4-5 e tra questi il più
conosciuto e potente è la morfina, ma a livello farmacologico il più usato è la codeina. Le
coltivazioni dei papaveri da oppio sono molto controllate dall'International Narcotics Control
Board of the United nations, ma ci sono varie vie di contrabbando come la falce d'oro e il
triangolo d'oro.
L'odore del panetto è molto forte e un sapore molto amaro. A livello microscopico sono
identificabili residui di foglie o capsule, ma non si devono trovare sali di ossalato e di granuli di
amido che sono usati per tagliare.
Gli alcaloidi dell'oppio presentano strutture molto diverse suddivisibili in benzilisochinolinici
(papaverina e noscapina) e fenantrenici (morfina, codeina e tebaina). Il primo ad essere
identificato fu la morfina nel 1806 da un farmacista ventiduenne; nell'ottocento ci si basava
soprattutto sulle piante per ottenere medicinali e lui notò che ogni volta che veniva utilizzato
l'oppio i pazienti rispondevano in modo diverso a seconda della zona di provenienza dell'oppio,
capì quindi che doveva esserci una differenza nella composizione e isolò le varie sostanze finché
non trovò la morfina. Ebbe così inizio la moderna drug discovery. La morfina da allora ha avuto
ampio utilizzo per le patologie più disparate e ampie vie di somministrazioni, soprattutto per
endovenosa da quando nel 1850 è stata inventata la siringa (si evitava così il problema del
gusto); non conoscendone gli effetti collaterali infatti veniva usata per tutto, anche per le
coliche neonatali, ma soprattutto era utilizzato il suo acetilato più potente, l'eroina.
Nell'oppio devono essere presenti piccole tracce di acido meconico che forma cristalli rombici
solubili in acqua e alcool ed è utilizzato negli screening fitochimici in presenza di ferro
tricloruro per l'individuazione della droga. La soluzione deve diventare rossa e deve restare
invariata anche dopo l'aggiunta di acido cloridrico.
Tra gli oppiacei troviamo:
• la papaverina, un composto non ipnotico che genera paralisi flaccida e quindi viene usato
per la sua azione rilassante a livello muscolare, ma principalmente per la sua azione
spasmolitica;
• la tebaina ha attività totalmente contraria alla papaverina, infatti causa paralisi tetanica e
non è applicabile a livello farmaceutico, ma solo utilizzabile per ottenere codeina e
morfina;
• la codeina è un ottimo antitussivo circa 10 volte meno analgesico della morfina, può
comunque essere utilizzata come anestetico ma è principalmente presente negli sciroppi
(ATTENZIONE nell'organismo è metabolizzata a morfina);
• la noscapina è stata utilizzata in passato ed era definita erroneamente narcotina anche se
non possiede carattere narcotico; è stata utilizzata come bechico (antitussivo) finché ci si
è resi conto che è teratogena, cioè tossica a livello genetico. Durante la guerra si dava ai
soldati il papaveretum che causava anestesia profonda (composto da 85.5% di morfina,
codeina 7.8%, papaverina 6.7% e poi noscapina che stata in seguito eliminata).
• la morfina può reagire coniugandosi all'acido glucoronico (un acido carbossilico) sia in
posizione 6 che in posizione 3: la coniugazione in posizione 6 è più analgesica e potente
rispetto alla morfina normale e viene controbilanciata da posizione 3 che invece è
inattiva.
NOTA La codeina spesso è sintetica perché non essendo preponderante è difficile ottenerla
naturalmente. Dalla tebaina si può ricavare una resa del 75% di codeina, sintetizzabile anche a
partire da oripavina. Ultimamente si sta cercando di selezionare piante di papaveri con più alto
contenuto di tebaina e oripavina, così da ridurre anche il contrabbando di morfina poiché in
questo caso non è più l'alcaloide principale e deve essere prodotta per via sintetica.
I derivati della morfina sono:
• la nalorfina che è poco utilizzata in clinica e ha azione agonista-antagonista rispetto alla
morfina, presenta cioè sempre un'attività analgesica e la mantiene, ma ha effetti emetici.
Era utilizzata in caso da avvelenamento di morfina ed è precursore del naloxone;
• il naloxone è un potente antagonista della morfina in tutti i suoi effetti ed è utilizzato per
trattare l'overdose e l'avvelenamento e nel caso in cui nascano bambini da eroinomani.
• Codeina;
• la folcodina è un antitussivo efficacie e aumenta la lipofililo, quindi facilmente
assorbibile;
• l'eroina è la forma diacetilata della morfina (non è quindi un derivato naturale) molto
più potente, lipofila e biodisponibile, ha un utilizzo stupefacente e a livello
farmacologico è somministrata ai malati terminali. All'inizio Felix Hoffmann, il suo
inventore, aveva l'intenzione di aumentare le proprietà antitussive della codeina così
come avevva fatto per l'aspirina.
• l'apomorfina è un prodotto di degradazione della morfina chimica (trattamento con acidi
e calore) ed è un potente emetico utilizzato in caso di intossicazione, soprattutto in
ambito veterinario.
Esistono anche dei derivati semi-sintetici della morfina ma perdono la struttura caratteristica:
• il destrometorfano è un antitussivo privo di azione analgesica e non causa dipendenza;
• il fentanile è dalle 50 alle 100 volte più potente della morfina ed è molto lipofilo, tant'è
che è applicabile come cerotto;
• la petidina è usata come analgesico, è molto potente e rapida la sua durata è breve;
• il metadone infine è un oppiaceo di sintesi usato per la disintossicazione perché mima gli
effetti della morfina, ma fa sì che l'astinenza si riduca nel tempo. Genera meno euforia,
ha minor attività ipnotica e soprattutto ha una sindrome di astinenza meno grave, ma
comunque genera dipendenza, quindi è come sostituire una dipendenza con un altra,
motivo per cui i furgoni sono sempre scortati.

→ ALCALOIDI DELLA URAGOGA IPECACUANHA


Dalle radici della ipecacuanha, un arbusto che cresce Brasile, si ottengono degli alcaloidi
isochinolinici (contenuti per il 2-2,5%) quali emetina, cefelina, psicotrina ed emetamina,
assieme ad amido e ossalato di calcio. Sono composti ad uso emetico, espettorante e
antiamebico: la cefalina è più attiva come emetico, mentre l'emetina è più attiva come
espettorante e antiamebico; è un alcaloide isochinolinico e bisogna aspettare il periodo delle
piogge per raccoglierlo in quanto la pianta (che deve aver raggiunto il 3-4 anno di età) viene
sradicata e poi ripiantata e perché attecchisca il terreno deve essere soffice.
Sono alcaloidi soggetti a fattori esogeni e il loro rapporto varia a seconda della zona in cui
vengono coltivate, ad esempio gli esemplari di U. ipecacuanha cresciuti in Costa Rica hanno un
rapporto cefaline/emetina di 2 a 1, invece quelle cresciute a Mato Grosso (Brasile) hanno un
rapporto di 1 a 2.
L'emetina viene utilizzata come antiparassitario per la sua elevata capacità di indurre nausea e
vomito e la medicina tradizionale la impiegava già contro gli avvelenamenti; il fitocomplesso ha
un'azione emetica più lenta dell'emetina pura perché presenta tannini e antrachinoni che
rallentano l'assorbimento intestinale degli alcaloidi. Per identificare la presenza di emetina in
una droga bisogna aggiungere ad una soluzione di acido cloridrico in acqua la radice in polvere,
si filtra poi il tutto e si aggiunge cloruro di potassio KCl: se il colore della soluzione appare giallo
ed entro un'ora vira al rosso scuro allora è presente l'alcaloide.
La cefalina è ancora più attiva sulla mucosa gastrica dell'emetina e si usa in caso da
avvelenamenti da farmaci.

→ ALCALOIDI DEL COLCHICUM AUTUMNALE


Il Colchico autumnale è una pianta ornamentale e tuttavia molto tossica. I suoi semi contengono
degli alcaloidi a nucleo tropolonico di cui la più importante è la colchicina, un composto avente
un anello aromatico e un anello eptanico recante un azoto esociclico; ha caratteri lievemente
basici. La colchicina era usato come farmaco anti-gottoso ed ancora oggi è l'unico esistente
contro questa malattia; veniva anche usata come antitumorale perché era in grado di legarsi ad
una proteina, la tubulina, importante per la formazione del fuso mitotico, ma poi è stata
accantonata poichè tossica. Ad oggi viene impiegata per causare poliploidia nelle piante
coltivate e per la semi-sintesi di composti antitumorali, come la demecolcina che tratta il
tumore del linfoma maligno e della leucemia mielogenica.

Espettorante: farmaco o rimedio che facilita l'espulsione del catarro bronchiale per via
orale
Antiamebico: farmaco che cura la amebiasi, malattia causata da un protozoo che si nutre
della flora batterica

Capitolo 5.6. Alcaloidi del triptofano


I composti derivanti dal triptofano sono stati scoperti negli ultimi anni e la ricerca è stata spinta
dalle loro doti terapeutiche interessanti: si tratta di alcaloidi stupefacenti (come l'LSD) e sono
importanti per la profilassi dell'emicrania. Possono essere divisi in tre categorie:
• indolalchilammine semplici,
• basi beta-carboniliche semplici,
• alcaloidi derivati da triptofano e da unità atomi di 5 e 10 atomi di carbonio (indolici e
terpenoidici).
La loro via biosintetica considera interseca una sintesi amminoacidica (parte dal triptofano) e
una molecola derivante dai terpenoidi.

→ DERIVATI DALL'ACIDO LISERGICO (ALCALOIDI DELL'ERGOT)


Il gruppo più importante è costituito dagli alcaloidi del nucleo dell'ergot ottenuti dalla segale
cornuta: nelle normali condizioni di coltivazione non vengono prodotti, ma se la pianta è
parassitata da un fungo (ergotismo), conosciuto come Claviceps purpurea, si generano
protuberanze rossicce nella pianta che producono degli alcaloidi tossici. Purtroppo questo fungo
è molto stabile e resiste anche alla cottura, per cui ci sono state diverse intossicazioni dovute alla
sua potenza, soprattutto perché la segale era usata per fare il pane (i casi di intossicazione si
registrano dal 600 a.C fino al 1900).
Gli alcaloidi dell'ergot causano potente vasocostrizione presente sia a livello del SNC – porta a
demenza, allucinazioni, comportamenti psicotropi – sia a livello degli arti – gangrena. In
farmacologia sono usati per la profilassi dall'emicrania causata dalla vasodilatazione dei vasi
celebrali e come antiemorragico.
Tutte le molecole considerate “ergoliniche” presentano come struttura base l'acido lisergico,
detto “nucleo ergolinico”. Quest'acido porta un gruppo carbossilico che è necessario per dare
origine ad alcuni derivati ed è esociclico: i derivati possono essere semplici se solubili in acqua, o
complessi – ma sono anche detti alcaloidi amminoacidici – se insolubili in acqua; tutti questi
derivati sono molto importanti ma purtroppo sono instabili alla luce, all'aria, al calore, al
trattamento con alcune basi e all'ossigeno.
Dalla segale cornuta isoliamo l'ergometrina, un derivato semplice dell'acido lisergico, che può
essere somministrata anche oralemente e può essere prescritta per indurre il parto in quanto
stimola le contrazioni del muscolo uterino, e come antiemorragico; la sua azione è più rapida
rispetto ad altri derivati. Si estrae anche l'ergotamina che invece è un derivato complesso e
quindi non solubile, si usa nella profilassi delle emicranie causate da vasodilatazione perché ha
un potere vasocostrittore. Questi sono farmaci che vanno attentamente dosati perché sono
molto potenti e danno effetti collaterali diversi a seconda di vari individui, possono comparire
ad esempio formicolii a mani e piedi che indicano eccessiva vasocostrizione.
Dall'acido lisergico deriva anche l'LSD, un composto molto assorbito e facilmente disponibile,
ma soprattutto è molto attivo a concentrazioni basse (al contrario della mescalina) infatti
bastano 20-30 microgrammi per dare l'attività biologica. Sintetizzato da Hoffman nel 1943, è
stata una delle sostanze più abusate data la sua natura di agonista-antagonista dei recettori della
serina, è instabile e può causare allucinazioni sia visive che uditive, distorsione della realtà e
percezione dei colori alterata. È pericoloso perché non ha una dose massima – infatti
potenzialmente non è letale – e sembrerebbe non generare dipendenza, tuttavia, anche solo
dopo una singola somministrazione, a distanza di anni si può andare incontro a disturbi quali
schizofrenia. Si dice che non si abbia mai la riproduzione della stessa esperienza.

→ TERPENO INDOLICI
La Rauwolfa serpentina contiene nelle radici numerosi alcaloidi di cui i principali (ormai quasi
non più usati) sono la reserpina e la deserpidina. Le radici (fitocomplesso) venivano già usate da
tempo dalle popolazioni locali, anche se la loro importanza farmacologica fu documentata negli
anni 40-50, per la loro azione ipertensiva, ansiolitica-calmante. Furono una rivoluzione per le
malattie mentali finché non si scoprì che la somministrazione di alcaloidi puri causava una forte
depressione. Ad oggi è usato solo in veterinaria per sedare gli animali di grossa taglia e
raramente come rimedio all'ipertensione in associazione agli antidiuretici.

Altri alcaloidi indolici possono essere ottenuti dalla Catharantus roseus o pervinca del
Madagascar; questa pianta all'inizio la pianta era usata come antidiabetico, ma eseguendo studi
mirati sui pazienti si è scoperto che questi erano più soggetti ad infezioni batteriche perché il
loro numero di globuli bianchi era drasticamente calato: di fronte a ciò si pensò quindi di
iniziare a utilizzarla come cura per la leucemia. La pervinca contiene due alcaloidi principali:
• la vinblastina è usata per morbo di Hodgkin (un tumore che colpisce ghiandole
linfatiche, milza e fegato);
• la vincristina è più tossica ed è utilizzata nella cura della leucemia infantile;
• la vindesina in fine è un derivato semi-sintetico (ottenere una sintesi è molto difficile
perché la pianta non può essere coltivata altrove, quindi gli elementi disponibili sono
pochi, e gli alcaloidi hanno una struttura molto complessa – si pensi che in origine da 15
tonnellate di pianta si ottenevano 15 ml di prodotto, ora da 500 kg ne otteniamo 1 kg)
che ha un ampio spettro di azione anti-neoplastico e minori effetti neurotossici. Può
costituire un rimedio alle leucemie linfoidi acute nel bambino e viene somministrata per
os.
Sono farmaci che costano molto come già detto ma a cui è stato applicato un prezzo politico
basso perché rientranti nella categoria dei farmaci salvavita.

Dai semi di Strychnos nux-vomica (noce vomica) si ottiene la stricnina ottenuta dai semi. Il
frutto della noce vomica è costituito da una grossa bacca che presenta semi schiacciati e grigi,
contenenti il 5% di alcaloidi di cui i principali sono appunto la stricnina e la brucina – meno
potente. Nel seme secco la stricnina è concentrata all'1%; è cristallina e ha una bassa solubilità
in acqua, ma purtroppo è un potente veleno e non può essere usato altrimenti che come
rodenticida. Causa infatti paralisi tetanica agendo sul sistema cerebro spinale e bloccando gli
effetti della glicina, senza provocare modificazioni anatomiche rilevanti, la dose mortale è
inferiore a 100 mg, la sua azione e rapida (giunge in 20 minuti) e si manifesta con congestione
del cuore e di altri organi vitali; viene escreta lentamente dall'organismo. Un tempo si usava
come analettico respiratorio in caso di intossicazione da barbiturico e come stimolante
dell'appetito per il gusto amaro dei suoi alcaloidi (è nota per essere una delle piante più amare),
tanto che oggi è utilizzata solo per valutare il gusto amaro di altri alcaloidi. Non è più impiegata
come rodenticida.
Nel 1900 la stricnina in piccole dosi non era illegale come analettico e veniva usata come
dopante per gli sportivi, è noto infatti il caso del maratoneta Thomas Hicks che ha partecipato
alle olimpiadi del 1904: al 32 km Hicks manifestava segni di affaticamento e il suo allenatore
(era permesso seguire gli atleti in macchina) gli fece assumere un preparato a base di 1 mg di
stricnina in 2 chiave d'uovo, non ottenendo però un risultato soddisfacente dato che appena 2
km dopo l'atleta mostrava nuovamente segni di malanno. Gli fu così preparato dall'allenatore un
secondo mg di stricnina sciolto in un bicchiere di cognac francese, che permise a Hicks di
terminare la gara in volata e vincere la medaglia d'oro.

→ ALCALOIDI CHINOLINICI
Dalla corteccia essiccata di svariate specie di Cinchona, alberi alti fino a 30 m e originari
dell'America Centro-Meridionale, si può ottenere dal 5% ad un massimo del 9% di alcaloidi; la
droga era storicamente conosciuta e impiegata dalla popolazione locale sin dal 1630 come
antimalarico (i suoi principi sono attivi contro tutte e quattro le specie di plasmodio) e
antipiretico. Era solita essere somministrata come base libera intercalata al DNA e data insieme
al gin perché molto amara e sgradevole. Gli alcaloidi più importanti in essa contenuti sono
alcaloidi chinolinici e sono uno l'enantiomero dell'altro: chinina e chinidina, cinconidina e
cinconina; se la droga è somministrata contenente tutti e quattro non purificati si parla di
totachina e contiene anche dei tannini. Dei quattro alcaloidi il più importante è la chinina che
ha azione antimalarica anche se ora è più come amaro alimentare per prodotti quali l'acqua
tonica o il Vermont; la chinidina è utilizzata per le aritmie cardiache perché agisce sui canali del
sodio.
NOTA La droga, per poter essere utilizzata a scopo farmaceutico o di ricerca deve essere titolata
almeno al 6,5% minimo di alcaloidi totali, di cui dal 30 al 60% di chinina.
Poiché producono effetti collaterali anche gravi, come il cinconismo, oggi gli alcaloidi della
China sono importanti più come punto di partenza per semi-sintetizzare i loro derivati
(principalmente meflochina e clorochina, hanno sempre funzione antimalarica) che non per la
terapia.
Una tipologia di alcaloidi resistenti alla vinblastina e alla vincristina derivano dalla
Camptotheca acuminata, una pianta che non cresce nei nostri climi e presenta nelle foglie –
soprattutto se giovani – una resa elevata di camptotecina, infatti ne produce circa 4-5 ml di
sostanza pura per ogni 1 g di droga. La camptotecina ha un effetto anti-neoplastico, tuttavia è
una molecola instabile e non può essere usata in terapia, anche perché in aggiunta è molto
tossica e non solubile in acqua; la camptotecina ha permesso però la semi-sintesi di alcuni
derivati che invece possono essere utilizzati in terapia, come il topotecano e l'irinotecano che
sono impiegati nella profilassi del tumore al colon e alle ovaie in quanto bloccano la
topoisomerasi.

→ ALCALOIDI PUINICI
Gli alcaloidi purinici, detti così perché hanno un'analogia strutturale con le purine, vengono
assunti quotidianamente dalla dieta. Derivano dalla xantina e la loro sintesi è complessa perché
coinvolge diversi enzimi e successive metilazioni; il loro azoto non ha proprietà basiche e sono
tutti solubili in etanolo o alcool in generale.
Tra questi i più conosciuti sono:
• la caffeina che si trova nel caffè, è solubile anche in acqua e questa proprietà aumenta se
l'acqua è calda – quindi fare il caffè è un ottimo metodo di estrazione della caffeina; è
usata nella profilassi dell'emicrania in associazione all'ergotamina (favorisce il bio-
assorbimento di quest'ultima) o altri antinfiammatori. Può aumentare il metabolismo
basale delle cellule
• la teofillina che si trova a concentrazioni basse nel te è un antiasmatico disponibile a
bassi costi e trova un possibile impiego nei paesi in via di sviluppo – nei paesi
industrializzati è stato sostituito da farmaci simpaticomimetici per curare l'asma acuta o
da antinfiammatori per curare l'asma cronica
• la teobronina che si trova nel cacao ha una scarsa azione stimolante ed è interessante più
dal punto di vista diuretico e miorilassante, anche se non viene usata nella pratica
medica.
Queste sostanze sono definite come analettici ma hanno una maggiore importanza alimentare.

Chiave: unità di misura culinaria


Enantiomero: un composto che chirale e speculare ad un altro composto, ma con
proprietà fisiche-chimiche diverse
Cinconismo: causa disturbi gastro-intestinali e ha una tossicità permanente sul sistema
uditivo e visivo