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Claudio Martinelli

DISTIROIDISMI IN PEDIATRIA

Sviluppo, anatomia e fisiologia della tiroide


La tiroide è la prima ghiandola endocrina ad apparire nell'embrione umano, all'epoca della
quarta settimana di vita. La tiroide si sviluppa come una proliferazione dell'entoderma o, più
precisamente, come un ispessimento dell'epitelio sulla linea mediana del pavimento dell'
intestino faringeo. Il punto di origine è indicato, nell'adulto, dal forame cieco della lingua.
La proliferazione, o ispessimento, diviene ben presto un diverticolo che discende in basso
rimanendo connesso alla sua origine mediante il dotto tireoglosso, stretto e lungo.
Durante il secondo mese di vita embrionale il dotto tireoglosso scompare, lasciando in basso un
residuo di cellule che andranno a costituire il lobo piramidale della tiroide ed in alto una
fossetta, situata tra il terzo medio e il terzo posteriore della lingua, denominata forame cieco.
Altri residui del dotto tireoglosso possono formare cisti e tiroidi aberranti.
Durante la settima settimana, la tiroide primordiale riceve probabilmente un contributo dalla IV
tasca faringea e raggiunge la sua posizione finale (di fronte alla trachea).
Contemporaneamente si sviluppa la struttura istologica della ghiandola tiroide. L'ispessimento
epiteliale solido viene via via sostituito da cordoni cellulari disposti secondo moduli
organizzativi complessi ed interconnessi tra loro. Tra i cordoni cellulari si interpone tessuto
connettivo vascolarizzato.
Verso il terzo mese di vita embrionale i cordoni cellulari si trasformano in strutture tubulari e
ben presto in strutture follicolari, dapprima prive e subito dopo piene di colloide. La
formazione di tireoglobulina da parte dei follicoli primordiali ha inizio il 29° giorno di
gestazione, la sintesi del T4 non comincia prima dell'11° settimana. La sintesi ed il rilascio di
TSH da parte dell'adenoipofisi ha inizio tra la 10° e la 12° settimana e, pertanto, lo sviluppo
della tiroide fino a quell'epoca non dipende dal TSH.
La concentrazione del TSH nel siero aumenta rapidamente tra la 13° e la 26° settimana come
conseguenza della maturazione dell'ipotalamo e dell'aumentato rilascio di TRH .
La risposta dell'adenoipofisi al TRH così come la formazione e la degradazione del T4 sono
maggiori nel feto che nell'adulto. L'asse adenoipofisi-tiroide del feto è probabilmente

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indipendente da quello materno e, mentre il TSH materno non attraversa la placenta e non
raggiunge il feto, il T4 materno passa dalla madre al feto.
Nel feto gli ormoni tiroidei influenzano lo stadio finale della maturazione dello scheletro e dei
polmoni e sono necessari anche per il normale sviluppo del cervello e delle funzioni
intellettive.

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Maturation of thyroid gland development and function during gestation. Note that embryogenesis
and migration of the thyroid anlage are complete by the end of the fi rst trimester of pregnancy. Serum levels of T4,
free T4 and TSH remain low until mid-gestation, however, when the hypothalamicpituitary axis starts to mature and
the pituitary does not begin to respond to stimulatory or inhibitory signals until the end of the second trimester. For
this reason, during the fi rst half of pregnancy the fetus is dependent on maternal T4. Throughout gestation, the
serum level of T3 remains low and the concentration of reverse T3 is high, a consequence of low D1 activity. In the
fetus, like in the older child, high iodine exposure results in inhibition of thyroid hormone synthesis (Wolff–Chaikoff
effect) but the ability to escape from this inhibition does not mature until late in gestation. For this reason, the
premature infant is unusually susceptible to iodine overload. (From Brown & Larson [99] with permission.)

A completo sviluppo la tiroide risulta costituita da due lobi ghiandolari (destro e sinistro)
connessi tramite un sottile istmo. A volte può essere presente un terzo lobo, il lobo pramidale, a
partenza dall'istmo o dalle porzioni mediali dei lobi laterali. L'istmo si colloca tra il secondo ed
il quarto anello tracheale, i due lobi sono antero-laterali alla trachea, il terzo lobo è solitamente
anteriore e si porta in alto, anteriormente alla cartilagine tiroidea. I corni superiori dei due lobi
laterali raggiungono di solito il terzo inferiore del margine posteriore della cartilagine tiroidea.
La faccia posteriore dei lobi laterali è in rapposrto con il fascio vascolo-nervoso del collo.
Esternamente alla compagine ghiandolare si trova una capsula fibrosa, attorno alla quale si

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dispone la guaina peritiroidea (dipendenza della guaina viscerale). Fra queste due formazioni
avvolgenti l'organo si trovano vasi arteriosi e venosi. La ghiandola è in buona parte ricoperta
dai muscoli sterno-ioideo e sternotiroideo. L'esame fisico della tiroide inizia con l'ispezione del
collo, al fine di individuare tumefazioni visibili, ingrossamenti ed asimmetrie.

Segue la palpazione della ghiandolare con tecnica bimanuale da dietro e/o davanti al piccolo
paziente (quest'ultimo approccio è più sensibile nel riconoscimento di piccoli noduli e permette
una correlazione visiva durante la palpazione).

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La tiroide è mobile con con la deglutizione e questa caratteristica è molto utile per distinguere
la ghiandola ed eventuali tumefazioni di questa dalle strutture adiacenti. La ghiandola viene
palpata iniziando dalla linea mediana e spostandosi lateralmente.

L'unità funzionale della tiroide è il follicolo, costituito da un singolo strato di cellule epiteliali
(c.follicolari o tireociti) che delimita una cavità (lume follicolare) all'interno della quale si trova
la colloide (costituita essenzialmente da tireoglobulina). Adiacenti ai tireociti si trovano cellule
più grandi (cellule C) producenti calcitonina.
L'estrazione dello iodio dal plasma è un processo attivo alimentato dalla Na +/K+ ATPasi e
mediato da un simporto Na+/I- (NIS).

Lo iodio intracellulare (I-) viene ossidato dalla tireoperossidasi (TPO NADPH dip.) a I + e legato

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ai residui tirosinici della tireoglobulina (organificazione dello iodio). La tireoglobulina iodinata


viene riversata nel lume ove si accumula sotto forma di colloide.
La tireoglobulina presenta circa 134 residui tirosinici ed è composta da due subunità uguali tra
loro. Lo iodio attacca l'anello fenolico della tirosina in posizione 3 portando alla formazione
della 3-monoiodiotirosina o MIT. Lo iodio può attaccarsi anche in posizione 5 generando una
3-5 diiodiotirosina o DIT. La tireoperossidasi può catalizzare l'accoppiamento di una MIT con
una DIT (reazione di accoppiamento) con formazione di T3 (3-5-3' triiodiotironina) oppure di
due DIT portando alla formazione di T4 (3-5-3'-5' tetraiodiotironina).

Possono verificarsi anche altri accoppiamenti, come quelli tra due MIT (si forma la T2, priva di
valore biologico) o tra MIT e DIT ma in ordine invertito (si forma il T3 inverso o rT3 3-3'-5',
anch'esso privo di valore biologico). La secrezione degli ormoni tiroidei dipende dalla
proteolisi della tireoglobulina secreta nel lume, che viene internalizzata per pinocitosi e
successivamente idrolizzata con liberazione di T3, T4 e rT3 che entrano in circolo, secreti
rispettivamente nell'ordine del 10%, 80-90% e 1%. Le altre combinazioni (il T2) vengono
degradata intracellularmente dalla deiodasi.
Il T4, la forma predominante di ormone tiroideo in circolo, ha una bassa attività verso i
recettori intracellulari e viene convertito in T3 all'interno delle cellule (dalla deiodasi) prima di
esplicare la sua azione. Il T4 funge pertanto da pro-ormone per il T3.
Esistono tre forme di deiodasi: D1 (attivante e disattivante, espressa a livello della tiroide, del

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fegato, del muscolo scheletrico e del rene); D2 (attivante, a livello dei tessuti bersaglio,
dell'ipofisi, del SNC e della pacenta); D3 (inattivante, espressa a livello della cute, della
palcenta e del SNC).

T3 e T4 viaggiano nel sangue prevalentemente legati a proteine e solo una piccola frazione è
libera (free T3 o fT3 e free T4 o fT4). La principale proteina di trasporto è un alfa-globulina
epatica, la TBG (globulina legante la tiroxina). Altra proteina di trasporto molto specifica è la
TBPA (prealbumina legante la tiroxina o transtiretina). L' 80% degli ormoni è legato dalla

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TBG, il 15-20% dalla TBPA ed il 5-10% dall'albumina. Gli ormoni tiroidei vengono trasportati
anche da proteine molto meno specifiche come l'albumina. Le proteine di trasporto svolgono
anche un effetto regolatorio: se aumentano diminuisce la frazione di ormoni liberi (fT3 e fT4) e
viene stimolato il release di TSH; se le proteine di trasporto diminuiscono (es. nella sindrome
nefrosica, nella malnutrizione, nell'eccesso di glicocorticoidi) la frazione libera di ormoni
aumenta e diminuisce la stimolo al release di TSH. Solo le frazioni libere di ormone (fT3 e fT4)
posseggono attività biologica.

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T3 e T4 entrano nelle cellule probabilmente via trasporto attivo (sembra essere una endocitosi
mediata da recettore). All'interno della cellula T4 subisce un processo di deiodazione a T3.
Gran parte della T4 che viene trasformata in T3 a livello del fegato, del rene e del muscolo
scheletrico ritorna in circolo (meccanismo di produzione del T3 nel corpo umano, che quindi
non viene prodotto solo a livello tiroideo ma si forma anche perifericamente). Nelle malattie
epatiche, il difetto di deiodazione della T4 comporta infatti una ridotta produzione di T3.
Il T3 intracellulare riconosce un recettore nucleare e il legame al recettore determina una
modificazione dell'espressione genica della cellula.

Al pari degli ormoni steroidei, anche per gli ormini tiroidei sono state dimostrate azioni non
genomiche che avvengono a livello della plasmamembrana. Queste azioni influenzano canali
ionici, pompe ioniche, attività mitocondriale, il citoscheletro, i ribosomi e alcune proteine
citoplasmatiche. Si tratta di azioni rapide (dell'ordine di secondi o minuti) che vedono in parte
anche la partecipazione diretta della T4 come tale.
Per quanto concerne la regolazione della produzione e del release degli ormoni tiroidei da parte
della ghiandola tiroide, il TSH (prodotto a livello adenoipofisario) stimola l'ormonogenesi, la

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secrezione, la proliferazione cellulare e l'angiogenesi intratiroidea. La produzione di TSH è


regolata dalla concentrazione sierica degli ormoni tiroidei circolanti (feedback negativo) e dalla
produzione di TRH (ipotalamico). Gli ormoni tiroidei esercitano un feedback negativo a livello
ipotalamico inducendo una riduzione del release di TRH e l'induzione al release di
somatostatina (inibisce le cellule tireotrope ipofisarie).

Esiste anche un meccanismo autoregolatorio intrinseco: quando il tessuto tiroideo è


quantitativamente ridotto, quando esiste un difetto biochimico intraghiandolare, o nelle
situzioni di carenza iodica, il contenuto iodico tiroideo è parallelamente ridotto. In queste
circostanze vi è un aumento della produzione di MIT rispetto alla DIT e conseguentemente del
T3 rispetto al T4. E' un meccanismo inteso a risparmiare iodio favorendo la produzione diretta
del T3.

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Gli ormoni tiroidei stimolano la trascrizione di moltissimi geni


L'effetto generale dell'ormone tiroideo è quello di promuovere su larga scala la trascrizione
genica. Pertanto, sotto l'azione dell'ormone, in pratica in tutte le cellule aumentano nettamente
le proteine enzimatiche, le proteine strutturali, le proteine di trasporto e altre sostanze ancora.
Ne risulta un aumento generalizzato dell'attività funzionale di tutto l'organismo. Gli ormoni
tiroidei attivano recettori che si trovano nel nucleo delle cellule. I recettori per l'ormone tiroideo
si trovano sui filamenti del DNA o nelle loro immediate vicinanze. Il recettore dell'ormone
forma di solito un eterodimero con il recettore retinoide X (RXR) sul promotore della risposta
all'ormone tiroideo che si trova nel DNA. Una volta che il legame si è stabilito, il recettore
viene attivato, dando così inizio al processo di trascrizione. In seguito si ha la formazione di
diversi tipi di RNAm. seguita, entro un periodo variabile da alcuni minuti a qualche ora, dalla
traduzione dell'RNA sui ribosomi del citoplasma per formare centinaia di nuovi tipi di proteine.
Ma non tutte le proteine aumentano nella stessa misura: infatti, mentre alcune crescono
percentualmente solo di poco, altre almeno di 6 volte. Si ritiene che la maggior parte, se non la
totalità, delle azioni dell'ormone tiroideo siano dovute all'attività, enzimatica o di altra natura,
di queste proteine neoformate.

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Gli ormoni tiroidei stimolano il metabolismo cellulare


Gli ormoni tiroidei aumentano le attività metaboliche di quasi tutti i tessuti. Il metabolismo
basale può salire sino al 60-100% al di sopra della norma in risposta alla secrezione di forti
quantità di questi ormoni. L'utilizzazione delle sostanze nutritive a scopi energetici viene
notevolmente attivata e, per quanto riguarda le proteine, oltre alla loro sintesi aumenta anche il
loro catabolismo. L'accrescimento corporeo è fortemente accelerato, i processi mentali si
vivacizzano e la maggior parte delle ghiandole endocrine si attiva.
Gli ormoni tiroidei fanno aumentare i mitocondri e la loro attività. Dopo la somministrazione di

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tiroxina o di triiodotironina nell'animale, si ha un aumento delle dimensioni e del numero dei


mitocondri nella maggior parte delle cellule. Inoltre, la superficie totale delle membrane
mitocondriali si espande in rapporto quasi lineare con l'aumento del metabolismo basale. E
ovvio ipotizzare da questi dati che una delle principali funzioni della tiroxina potrebbe
consistere nell'incrementare l'attività e il numero dei mitocondri e, di conseguenza, la
formazione di adenosina trifosfato (ATP) e la disponibilità di energia per le funzioni cellulari.
D'altra parte si potrebbe anche ipotizzare che l'aumento del numero e dell'attività dei
mitocondri rappresenti il risultato piuttosto che la causa della maggiore attività delle cellule.

Gli ormoni tiroidei stimolano il trasporto attivo di ioni attraverso le membrane cellulari.
Uno degli enzimi che aumenta per effetto degli ormoni tiroidei è la Na+/K+ATPasi. Ne
consegue una maggiore velocità di trasporto del sodio e del potassio attraverso le membrane
cellulari di certi tessuti. Poiché questo processo avviene con dispendio di energia e comporta
anche un aumento della quantità di calore prodotto nell'organismo, si pensa che esso possa
rappresentare uno dei meccanismi con cui l'ormone tiroideo incrementa il metabolismo
energetico. Questo ormone, inoltre, ha l'effetto di aumentarne la permeabilità agli ioni sodio
sulla membrana della maggior parte delle cellule, con il risultato, perciò, di una maggiore
attivazione della pompa dello iodio e di un ulteriore aumento della produzione di calore.

Effetto dell'ormone tiroideo sull'accrescimento


Gli effetti esercitati dall'ormone tiroideo sulla crescita sono di tipo sia generale sia specifico. E'
noto da tempo, per esempio, che esso induce la metamorfosi nel girino della rana. Nell'uomo,
l'effetto sulla crescita è evidente soprattutto nel bambino. Nell'ipotiroidismo. infatti, la crescita
e fortemente ritardata, mentre nell'ipertiroidismo si ha spesso un accrescimento scheletrico
eccessivo per cui il bambino diventa molto più alto della norma per ogni data età. Si verifica,
però, una maturazione più rapida delle ossa e una saldatura precoce delle epifisi, per cui
l'accrescimento si arresta precocemente e, alla fine, la statura nell'adulto può risultare più bassa
della norma. Una piccola ma importante quantità di ormone tiroideo attraversa la placenta e la
tiroide fetale inizia ad essere funzionale a partire dall'11° settimana (fine del terzo mese) di
gravidanza. L'ormone è estremamente importante per lo sviluppo fetale in special modo osseo e

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neurologico. Durante il secondo trimestre di gravidanza, la moltiplicazione dei neuroblasti nel


cervello fetale raggiunge un picco per poi declinare. Con il progredire della gravidanza i
neuroblasti si differenziano in neuroni ed inizia il processo di formazione sinaptica che si
estende alla vita postnatale. Proprio dal secondo trimestre si ha l'innalzamento dei livelli di
ormone tiroideo fetale così come un aumento del numero dei recettori. Questi livelli sono critici
per lo sviluppo del SNC e la sua maturazione. Nei neonati, l'insufficienza di ormone tiroideo
può associarsi a cretinismo, caratterizzato da ritardo mentale e bassa statura.
Il T3 stimola l'ossificazione encondrale, la crescita lineare dell'osso e la maturazione dei centri
ossei epifisari. Promuove la maturazione e l'attività dei condrociti delle cartilagini di crescita.
Sebbene l'ormone non sia necessario per la crescita lineare fino alla nascita è assolutamente
importante per la normale maturazione dei centri di crescita ossei del feto. Il T3 inoltre stimola
il rimodellamento osseo nell'individuo adulto. La formazione e l'eruzione dei denti dipendono
dall'ormone tiroideo così come la crescita e la maturazione dell'epidermide, i suoi follicoli
piliferi e le unghie. Anche i normli processi degradativi di questi tessuti e strutture vengono
stimolati dall'ormone tiroideo (sia un eccesso che una deficienza ormonale si associano ad
alterazioni dei capelli e delle unghie). Il T3 influenza anche il sottocutaneo inibendo la sintesi
ed aumentando la degradazione dei mucopolisaccaridi (glicosaminoglicani) e della fibronectina
del connettivo extracellulare.

Effetti degli ormoni tiroidei su funzioni corporee specifiche


Stimolazione del metabolismo dei carboidrati.
L'ormone tiroideo esalta quasi tutti gli aspetti del metabolismo dei carboidrati, inclusi
l'assorbimento del glucosio nel tratto gastrointestinale, il suo uptake da parte delle cellule,
l'entità della glicolisi e della gliconeogenesi, la velocità dell'assorbimento intestinale, nonché la
secrezione di insulina, con conseguenti effetti secondari sul metabolismo glicidico. E' probabile
che tutti questi effetti dipendano dall'aumento globale degli enzimi indotto dall'ormone
tiroideo.

Stimolazione del metabolismo dei grassi.


Tutti gli aspetti del metabolismo dei grassi vengono sostanzialmente accelerati sotto l'azione

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dell'ormone tiroideo. Ma poiché i grassi costituiscono la fonte principale di energia a lungo


termine, i loro depositi tendono a esaurirsi in misura maggiore rispetto a quasi tutti gli altri
costituenti dei tessuti.
Nel tessuto adiposo vengono indotti gli enzimi per la sintesi degli acidi grassi come l'acetil-
CoA carbossilasi e la acido grasso sintasi e stimolata la lipolisi (via aumento del numero dei
recettori beta adrenergici). La mobilizzazione dei lipidi dai tessuto adiposo comporta un
aumento degli acidi grassi liberi nel plasma. L'ormone tiroideo incrementa anche la clearance
dei chilomicroni. Il turnover dei lipidi (release di FFA dal tessuto adiposo e loro ossidazione da
parte delle cellule) è aumentato.

Effetto sui lipidi del plasma e del fegato.


Se l'ormone tiroideo viene prodotto in eccesso, il colesterolo, i fosfolipidi e i trigliceridi del
plasma diminuiscono, anche se la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta. Viceversa,
una minore secrezione tiroidea fa aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche di
colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi e quasi sempre dà origine a un eccessivo accumulo di
grasso nel fegato. Il forte aumento della concentrazione di colesterolo nel plasma
nell'ipotiroidismo di lunga durata è spesso associata ad arteriosclerosi grave. Uno dei
meccanismi mediante i quali l'ormone tiroideo riduce la concentrazione del colesterolo
plasmatico consiste nel farne aumentare significativamente la secrezione nella bile e, quindi,
facilitarne la perdita attraverso le feci. E possibile che questa maggiore secrezione del
colesterolo sia dovuta a un aumento, provocato dall'ormone tiroideo, del numero dei recettori
delle cellule epatiche per le lipoproteine a bassa densità, per cui queste vengono rapidamente
rimosse dal plasma, per opera del fegato, e il colesterolo che contengono secreto nella bile dagli
epatociti.

Effetto sul metabolismo proteico.


La sintesi ed il catabolismo proteico sono stimolati, ma con netta prevalenza di quest'ultimo
(proteolisi, liberazione di aminoacidi dal tessuto muscolare). Quando l'ormone tiroideo è in
eccesso il bilancio azotato si negativizza ed aumenta l'escrezione urinaria di azoto. A livello
dei muscoli scheletrici l'effetto catabolico determina liberazione di creatina (eliminata in

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grandi quantità con le urine) e atrofia muscolare. Analogamente a livello osseo si assiste ad una
diminuzione della matrice proteica con liberazione di calcio, ipercalcemia, ipercalciuria ed
osteoporosi.

Aumento della richiesta di vitamine.


Dato che l'ormone tiroideo induce un incremento di numerosi enzimi e poiché le vitamine
costituiscono parti essenziali di alcuni enzimi o coenzimi, l'ormone provoca l'aumento del
fabbisogno vitaminico. Perciò, se l'attività tiroidea è eccessiva, è possibile che si manifesti una
carenza di vitamine, salvo che non aumenti la loro disponibilità.

Aumento del metabolismo basale.


Poiché l'ormone tiroideo esalta il metabolismo di quasi tutte le cellule, un eccesso della sua
secrezione stimola il metabolismo basale, che può raggiungere valori del 60-100% al di sopra
della norma. Quando, invece, la secrezione dell'ormone è fortemente ridotta, o addirittura
assente, il metabolismo basale può quasi dimezzarsi. Il T3 aumenta il consumo di O2 e la
produzione di calore (l'ipertiroidismo è associato ad intolleranza al caldo; l'ipotiroidismo ad
intolleranza al freddo).

Diminuzione del peso corporeo.


Un forte aumento della secrezione dell'ormone tiroideo determina quasi sempre un calo
ponderale; al contrario, una forte diminuzione dell'ormone provoca, nella maggior parte dei
casi, un aumento di peso. Questi effetti, però, non sempre si verificano in quanto l'ormone
stimola l'appetito, evento che può controbilanciare l'effetto ormonale di stimolazione del
metabolismo energetico.

Effetto sul sistema simpatico.


Gli ormoni tiroidei aumentano il numero dei recettori beta adrenergici a livello del cuore, del
muscolo scheletrico, del tessuto adiposo e dei linfociti. Possono inoltre amplificare l'azione
catecolaminica anche a livello post-recettoriale. Molte delle manifestazioni cliniche della
tireotossicosi riflettono l'aumentata sensibilità all'azione delle catecolamine.

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Effetti sull'apparato cardiovascolare.


L'aumento del metabolismo tissutale determina un maggior consumo di ossigeno ed il release
di una maggior quantità di metaboliti (es. CO2). Ciò provoca vasodilatazione a livello tissutale
ed un incremento del flusso sanguigno. Come conseguenza anche l'output cardiaco viene
incrementato (anche del 60% in caso di ipertiroidismo).
La frequenza cardiaca subisce aumenti considerevoli sotto l'influenza dell'ormone tiroideo
(effetto cronotropo positivo da aumentata risposta alle catecolamine), superiori a quelli previsti
per il semplice incremento dell'output cardiaco. L'ormone sembra esercitare un effetto diretto
sull'eccitabilità cardiaca. Anche la forza di contrazione del cuore aumenta, sebbene l'eccessiva
secrezione (come avviene nell'ipertiroidismo) si associa depressione della funzione aìcontrattile
per via dell'eccessvo catabolismo proteico.
L'effetto inotropo positivo del T3 è sia diretto che indiretto (anch'esso mediato da un amento
della risposta alle catecolamine per incremento di numero ed affinità dei recettori beta
adrenergici). L'uptake di Ca++ da parte del miocardio è aumentato anche grazie all'inibizione,
da parte dell'ormone tiroideo, dell'antiporto Na+/Ca++ con conseguente incremento della
concentrazione intracellulare di calcio. Il T3 aumenta anche il numero dei recettori rianodinici
del reticolo sarcoplasmatico promuovendo un maggior rilascio dello ione durante la sistole.
Aumentano anche le pompe Ca++ATPasi (SERCA), sempre del reticolo, con conseguente più
rapido sequestro del Ca++ durante la diastole con conseguente riduzione del tempo di
rilassamento del muscolo cardiaco.
La pressione arteriosa media rimane normale ma la sistolica è moderatamente aumentata
mentre la distolica diminuita. Ne risulta un polso pressorio più ampio che riflette gli effetti
combinati dell'aumentato volume di eiezione e della riduzione della resistenza vascolare
periferica (secondaria alla vasodilatazione cutanea, muscolare e cardiaca). Il volume ematico
totale è incrementato dall'attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e
probabilmente da un maggior riassorbimento tubulare del sodio.

Effetti sull'apparato respiratorio.


Come conseguenza dell'aumentato metabolismo e consumo di ossigeno (e formazione di
anidride carbonica), l'ormone tiroideo tende a stimolare la respirazione inducendo una aumento

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della frequenza e dell'ampiezza del respiro.

Effetti sull'apparato gastroenterico.


Parallelamente all'incremento dell'appetito e dell'introduzione di cibo, l'ormone tiroideo stimola
la secrezione dei fluidi digestivi e la motilità del tratto gastroenterico. Nell'ipertiroidismo è
infatti frequente la diarrea, mentre nell'ipotiroidismo la stipsi.

Effetti eccitatori sul SNC.


I processi mentali sono accelerati dell'ormone, rallentati in caso di carenza. Il soggetto
ipertiroideo è spesso nervoso, ansioso e talvolta paranoico.

Effetti sulla funzione muscolare.


L'ormone stimola l'attività muscolare facendo sì che i muscoli reagiscano con maggior vigore.
Tuttavia un suo eccesso si associa a debolezza muscolare per via dell'eccessivo catabolismo
proteico (come succede a livello cardiaco). Una delle caratteristiche dei soggetti ipertiroidei è il
tremore fine (si evidenzia facilmente facendo tenere sulla mano aperta un foglio di carta). E'
probabilmente in relazione ad una aumentata attività delle sinapsi neuronali.

Effetto sul sonno.


Quando in eccesso, gli effetti eccitatori si associano ad insonnia e stanchezza.
Nell'ipotiroidismo invece si osserva sonnolenza con un prolungamento delle ore di sonno (12-
14 al giorno)

Effetto sulle altre ghiandole endocrine.


L'ormone tiroideo determina un'aumentata attività della maggior parte delle ghiandole
endocrine ed incrementa anche l'esigenza ormonale dei tessuti. Per esempio,
contemporaneamente all'aumentato metabolismo glucidico si ha un aumento della secrezione
insulinica da parte del pancreas endocrino. In maniera simile, stimolando l'attività metabolica
ossea determina una maggior secrezione di PTH. Stimolando, inoltre, l'inattivazione dei
glucocorticoidi da parte del fegato induce (per feedback) un aumento della secrezione di ACTH

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ipofisario e di glucocorticoidi surrenalici.

Ipotiroidismo congenito
L'ipotiroidismo congenito colpisce 1 su 3-4000 nati vivi (in Italia 1 caso ogni 3.200), con
alcune oscillazioni a seconda dei paesi. Numerose possono essere le cause di ipotiroidismo in
età neonatale; alcune di queste sono responsabili di ipotiroidismo permanente, altre provocano
un ipotiroidismo transitorio.

La disgenesia tiroidea, responsabile della maggior parte delle forme sporadiche, ha


un'incidenza di 1:4500 nati vivi. Colpisce le femmine 2-3 volte più frequentemente dei maschi.
La tiroide nel 25-35% dei casi è assente (agenesia), nel 40-60% dei casi è ectopica con

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localizzazione dalla base della lingua al mediastino e nel 5% dei casi è ipoplasica. Nel 50% dei
casi la tiroide ectopica è situata in sede retro-linguale, nel 25% tra la base della lingua e l'osso
ioide ed infine nel 25% dei casi tra l'osso ioide e la sua sede abituale.
Gli errori congeniti dell'ormonogenesi tiroidea, responsabili delle forme familiari, sono più
frequenti nelle zone ad alta endogamia ed hanno un'incidenza di 1:30.000 nati, di gran lunga
inferiore alle forme sporadiche.
Le forme di ipotiroidismo congenito causate da anticorpi materni e da ipotiroidismo centrale
(ipotalamo-ipofisario) presentano una frequenza addirittura di 1:100.000 nati. Anche se sono
state invocate cause ambientali, autoimmunitarie e genetiche, nella maggior parte dei soggetti
con disgenesia tiroidea non è possibile definire la causa.

La disgenesia tiroidea costituisce la causa più comune di ipotiroidismo congenito permanente.


La condizione è determinata da un disturbo della formazione dell'abbozzo ghiandolare o della
sua migrazione in un punto qualsiasi del tratto compreso tra la base della lingua e la loggia
tiroidea. Negli ultimi anni sono stati identificati almeno 3 geni che codificano proteine che
intervengono durante l'embriogenesi nello sviluppo e nella migrazione della tiroide dalla base
della lingua alla regione pretracheale: Thyroid Transcription Factor 1 e 2 (TTF-1, TTF-2) e
PAX8. Il thyroid transcription factor 1 (TTF-1) è codificato dal gene titfl localizzato sul
cromosoma 14ql3; il thyroid transcription factor 2 (TTF-2) è codificato dal gene titf2
localizzato sul cromosoma 9q22. Il PAX 8 è localizzato sul cromosoma 2q12-q14 (Macchia,
2000). Esistono dati che evidenziano che alcuni fattori genetici possono essere implicati nella
disgenesia tiroidea, come la dimostrazione che la disgenesia tiroidea si verifica in entrambi i
gemelli monozigoti, sebbene non ci siano ancora casi sufficienti per determinare la totale
concordanza nei gemelli. Inoltre sono stati descritti almeno 4 casi di ectopia tiroidea familiare;
in rari casi è stata dimostrata anche una associazione con tiroidite autoimmune materna, anche
se non è stato ancora evidenziato un rapporto di causalità tra i due eventi. In ogni caso nelle
famiglie di questi soggetti è presente una maggiore incidenza di malattie tiroidee. È anche più
frequente nella sindrome di Down.

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Claudio Martinelli

La forma conseguente ad errori congeniti dell'ormonogenesi tiroidea costituisce il 10-15% dei


casi di ipotiroidismo congenito. La tiroide è in sede, generalmente aumentata di volume (gozzo
fetale e neonatale), e i difetti sono trasmessi con modalità autosomica recessiva.
Il deficit di trasporto dello iodio (mutazioni del NIS) è piuttosto raro, essendone descritti solo
alcune decine di casi; al contrario il deficit relativo o assoluto della incorporazione dello ioduro
nelle molecole organiche (deficit di organificazione per mutazioni del gene della TPO)
costituisce una delle alterazioni ormonogenetiche più diffuse: appartiene a questa forma di
disormonogenesi la sindrome di Pendred, caratterizzata da gozzo e sordomutismo, che viene
trasmessa anch'essa con carattere autosomico recessivo ed ha una frequenza nell'ordine di 1,5-
3:100.000. Da rilevare che la maggior parte delle anomalie riguardanti la tireoglobulina, la cui
prevalenza è 1:40.000 soggetti, è trasmessa con carattere autosomico recessivo, anche se una
trasmissione dominante parziale è stata suggerita in alcuni casi.
La deficienza di deiodasi (desiodasi, deiodinasi) può produrre un difetto ereditario che può
determinare si ipotiroidismo congenito o una meno severa forma di gozzo familiare.
L'incapacità di desiodare le MIT e le DIT tiroidee rilasciate dalla tireoglobulina determina una
perdita di iodio in quanto queste iodiotirosine non deiodinate vengono rilasciate dalla tiroide ed
escrete con le urine. Lo iodio viene quindi perduto piuttosto che riciclato nella ghiandola. Il
difetto di desiodazione può interessare la sola ghiandola tiroide, i soli tessuti periferici o
entrambi. I deficit parziali di desiodazione posso rimanere compensati qualora l'introito di iodio
sia elevato.

L'ipotiroidismo da alterazioni ipotalamo-ipofisarie è una forma mollo rara causata da deficit


di TSH che spesso si associa a deficit di altri ormoni ipofisari (GH, FSH, LH e ACTH), nel
quadro di un ipopituitarismo congenito. Può essere associato ad altre sindromi congenite come
difetti della linea mediana (displasia setto-ottica, palatoschisi e ipoplasia facciale), difetti del
gene HESX1, oloprosencefalia. Nei neonati affetti da ipotiroidismo centrale associato a quello
di altri ormoni ipofisari, in particolare il GH, si può manifestare una ipoglicemia neonatale,
micropene o criptorchidismo e ittero prolungato. L'ipotiroidismo congenito centrale può
sfuggire alla diagnosi se allo screening viene dosato il solo TSH, invece di TSH e FT4.

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Claudio Martinelli

La resistenza all'azione del TSH è provocata da mutazioni del gene per il recettore. Il recettore
per il TSH appartiene alla superfamiglia dei recettori associati a proteine G. Le mutazioni
riportate dimostrano il coinvolgimento della parte extracellulare del recettore, della porzione
transmembrana e dei domains intracellulari. Gli effetti sulla funzione recettoriale sono variabili
e dipendono dal tipo di mutazione. I fenotipi clinici quindi variano da una moderata resistenza
all'azione del TSH con ipertropinemia eutiroidea ad un (raro) ipotiroidismo congenito franco. Il
disordine è solitamente ereditato con modalità autosomica recessiva.

Un certo numero di farmaci somministrati alla madre durante la gravidanza è in grado di


attraversare la barriera placentare e di bloccare la sintesi ormonale tiroidea o di danneggiare
la tiroide fetale. Si tratta degli antitiroidei (propiltiuracile e metimazolo), di ioduri, di farmaci
contenenti iodio (es. amiodarone), di radioiodio somministrato inavvertitamente ad una donna
incinta o altri farmaci (sertralina, acido aminosalicilico, litio, aminoglutetimide, alcuni
anticonvulsivanti).

Gli anticorpi materni bloccanti il recettore per il TSH (TRBAb) sono una causa non frequente
(1:50.000-100.000) di ipotiroidismo congenito transitorio. Questa forma di ipotiroidismo deve
essere sospettato ogni qualvolta esista una storia di malattia tiroidea autoimmune nella madre
(es. tiroidite di Hashimoto, malattia di Graves).

Per sindrome da resistenza generalizzata agli ormoni tiroidei si intende una ridotta o assente
risposta dei vari tessuti agli ormoni tiroidei causata da una mutazione del recettore per gli
ormoni tiroidei, Trβ, e che si trasmette in modo autosomico dominante.
Le sindromi da resistenza agli ormoni tiroidei sono caratterizzate da aumentati livelli totali di
T3 e T4, aumentati livelli di fT3 e fT4, valori normali o aumentati di TSH e ridotte
manifestazioni cliniche e biochimiche relative all'eccesso di ormoni. Esistono due varietà di
sindromi da resistenza:
• resistenza tissutale generalizzata (determina ipotiroidismo)
• resistenza ipofisaria (determina ipertiroidismo)
Si riconoscono due principali forme di recettore nucleare tiroideo: alfa (cromosoma 17) e beta

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Claudio Martinelli

(cromosoma 3). Esistono inoltre, per ciascuna forma, diverse varianti.


• Recettore alfa-1: recettore ampiamente espresso e presente particolarmente nel muscolo
cardiaco e scheletrico.
• Recettore alfa-2: non in grado di legare l' ormone. Interferenza (regolazione) sull'azione
nucleare del T3.
• Recettore alfa-3: non in grado di legare l' ormone. Interferenza (regolazione) sull'azione
nucleare del T3.
• Recettore beta-1: espresso principalmente nel cervello, fegato e reni.
• Recettore beta-2: presente in regioni limitate del corpo umano come ipotalamo e ipofisi.

I recettori più diffusi sono α1 e β1. Il recettore β2 è quello ipofisario. Solitamente i difetti
recettoriali coinvolgono i recettori beta. Le manifestazioni cliniche della resistenza
generalizzata sono spesso sfumate. Lo screening neonatale non riesce ad evidenziarla in quanto
i livelli di T4 sono elevati e quelli di TSH normali o leggermente aumentati. Alcuni tessuti
possono essere coinvolti maggiormente di altri probabilmente per via delle variazioni
individuali nei difetti molecolari e nella distribuzione dei recettori. La resistenza tissutale
generalizzata determina un quadro di ipotiroidismo che può manifestarsi (seppur raramente)
con segni evidenti quali bassa statura, deficit di crescita, ritardato sviluppo mentale. Gozzo,
iperattività, irrequietezza, nervosismo e tachicardia sono caratteristiche comuni tra i bambini, e
possono far sospettare una sindrome da iperattività o un ipertiroidismo. La causa è
probabilmente da ricercare nella variabile risposta tissutale all'ormone tiroideo. Il trattamento di
questa forma di ipotiroidismo è difficile e deve essere personalizzato.
La resistenza ipofisaria all'ormone tiroideo determina ipertiroidismo.

Lievi segni di ipotiroidismo possono essere provati da alterazioni nelle proteine che
trasportano gli ormoni tiroidei in circolo. Sono state descritte delle alterazioni relative a
ciascuna delle tre proteine leganti gli ormoni tiroidei: thyroxin binding globulin (TBG), T4-
binding pre-albumina (TBPA) e albumina. Nonostante la ridotta concentrazione totale degli
ormoni, i livelli delle forme libere, l'attività della ghiandola tiroidea e lo stato metabolico del
paziente risultano normali. L'andamento favorevole della condizione clinica consente di

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Claudio Martinelli

spiegare la relativa frequenza di tali anomalie ereditarie nella popolazione: 1 ogni 2.800 maschi
ha un deficit di TBG, che è trasmesso con modalità X-linked e circa 1 ogni 25.000 la presenza
di una variante TBPA che possiede una aumentata affinità per la T4 e che viene trasmessa con
modalità autosomica dominante. È stata descritta anche la presenza di una albumina variante,
con una affinità per la T4 dieci volte superiore la norma e che viene trasmessa con carattere
autosomico dominante. Viene generalmente scoperta casualmente in soggetti eutiroidei; può
comunque talvolta determinare la comparsa di lievi segni di ipotiroidismo.

Una rarissima causa di ipotiroidismo congenito può essere il difetto di trasporto dell'ormone
tiroideo. Il passaggio dell'ormone nelle cellule è facilitato da trasportatori presenti a livello
della plasmamembrana. Una mutazione in uno dei geni per questi trasportatori
(monocarboxylate transporter 8 o MCT8), localizzao sul cromosoma X è stata riportata in un
ristretto numero di ragazzi con ritardo mentale X-linked. Il trasportatore difettoso determina
una alterazione del passaggio del T3 all'interno dei neuroni.

L’Osteodistrofia Ereditaria di Albright (AHO) è una rara condizione genetica caratterizzata


una ridotta attività biologica della proteina Gs. Nei pazienti si formano nella cute e nel tessuto
sottocutaneo piccole quantità di ossificazioni in associazione con malformazioni scheletriche
minori e una alterata risposta delle ghiandole endocrine ad alcuni ormoni (quando c’è
resistenza ormonale, i malati sono anche descritti come affetti da Pseudoipoparatiroidismo tipo
Ia o PHPIa). Le ghiandole endocrine in genere coinvolte nell’AHO/PHPIa sono le paratiroidi,
che controllano il metabolismo del calcio, e la tiroide.

Ipotiroidismo transitorio neonatale

L'incidenza è elevata soprattutto nei neonati con basso peso alla nascita e nelle zone di carenza
di iodio, per cui la frequenza della condizione varia notevolmente in rapporto alle diverse aree
geografiche: infatti negli Stati Uniti l'incidenza è di appena 1 caso ogni 46.000 nati, mentre in
Europa è di 1 ogni 10.000 nati. Alcuni studi italiani hanno dimostrato una incidenza di 1 caso
ogni 5.000-15.000 nati. Comprende diverse varietà:

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Claudio Martinelli

Ipotiroxinemia transitoria. I valori della T4 totale e libera sono ridotti, quelli del TSH basali e
dopo TRH sono normali o ridotti. È tipico soprattutto dei soggetti pre-termine, in particolare di
quelli con la sindrome da distress respiratorio: riflette un certo ritardo della maturazione
dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide rappresentando in definitiva un esempio di ipotiroidismo
ipotalamico terziario. Interessa il 23% dei neonati a termine e fino al 50% dei pretermine nati
prima della 30° settimana di gestazione e si corregge spontaneamente entro 4-8 settimane.
Ipotiroidismo primitivo transitorio. La T4 è ridotta ed i valori del TSH sono elevati. È
dovuto ad ingestione materna di sostanze gozzigene, alla somministrazione di farmaci
antitiroidei o a base di iodio, come gli antisettici locali (la dose di iodio necessaria per
determinare tale effetto è calcolata di 50-100 ng/kg/die) o più frequentemente dipende da
carenza ambientale di iodio, come dimostrato dalla sua elevata frequenza nelle aree con
carenza iodica e la sua riduzione dopo supplementazione con iodio dei pre-termine nati nelle
zone carenziali. È più frequente in Europa nei confronti degli Stati Uniti: in Belgio la
prevalenza è del 20% dei pretermine. L'incidenza aumenta col ridursi dell'età gestazionale.
Spesso questa condizione si può sovrapporre all'ipotiroxinemia transitoria tipica del pretermine.
Ipertireotropinemia transitoria. Nonostante 1' aumento del TSH, talora marcato, i valori di
T3 e T4 sono normali ed il neonato è clinicamente eutiroideo. E una condizione rara: in
Giappone ha una prevalenza di 1:15.000-20.000 neonati; in Europa ed in America non è nota
con precisione, ma è sicuramente più bassa. Non se ne conosce con esattezza la causa: è
probabilmente determinata da una ritardata maturazione del feedback ipotalamo-ipofisario o
dal passaggio transplacentare di anticorpi bloccanti il recettore del TSH o da una ridotta
risposta tiroidea al TSH, o da un deficit di iodio o, infine, da una esposizione acuta di iodio
durante il periodo prenatale o postnatale, come i mezzi di contrasto iodati impiegati in età
perinatale (amniofetografìa, indagini radiologiche con mezzo di contrasto). La concentrazione
di TSH può rimanere elevata fino a 9 mesi di vita prima di normalizzarsi.
La sindrome da bassa T3 Si osserva soprattutto nei pretermine nei quali deve essere
considerata come una condizione fisiologica in quanto i livelli di T3 sono generalmente ridotti
rispetto al nato a termine, fino alla sesta-settimana di vita postnatale. La condizione si
caratterizza per la presenza di valori normali o aumentati di T4 totale, valori di FT4 normali per
soggetti prematuri e normali livelli di TSH; generalmente i livelli di FT3 sono elevati. La

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Claudio Martinelli

malnutrizione fetale, le infezioni croniche e gli interventi chirurgici possono aggravare la


condizione. Essa è determinata da una inibizione della conversione periferica della T4 a T3.

Clinica dell'ipotiroidismo congenito


Nella descrizione dei sintomi dell'ipotiroidismo congenito non possiamo prescindere
dall'esistenza dello screening neonatale. Mentre in epoca pre-screening era la regola osservare a
varie età, dal neonato all'età prescolare, i quadri classici dell'ipotiroidismo, attualmente in
epoca post-screening vengono all'osservazione solo le forme sfuggite allo screening o per
incidenti di comunicazione o perché non eseguito o perché la tiroide, ectopica o sede di un
difetto dell'ormonogenesi, comincia a scompensarsi solo tardivamente.
Dall'avvento dello screening neonatale per l'ipotiroidismo congenito, è divenuto chiaro che la
grandezza, il peso, l'aspetto, il comportamento, l'adattabilità extrauterina e l'immediato
sviluppo postnatale sono normali alla nascita nella maggior parte dei bambini con
ipotiroidismo congenito, anche in quelli con agenesia della tiroide. I segni dell'ipotiroidismo
intrauterino sono spesso rappresentati soltanto dall'aumentata concentrazione di TSH e dalle
basse concentrazioni di T4 del siero.
La maturazione ossea è ritardata nel 60% dei casi. Meno del 5% dei bambini manifesta segni
d'ipotiroidismo nel periodo neonatale; i segni classici si sviluppano dopo le prime settimane o
i primi mesi di vita extrauterina. L'assenza di sintomi o segni nella maggior parte dei neonati
suggerisce che il metabolismo e lo sviluppo del feto non dipendono solo dalla T4 fetale, ma che
piccole quantità di ormone tiroideo materno, passate nella circolazione fetale, sono sufficienti
per prevenire la maggior parte delle manifestazioni cliniche della deficienza tiroidea.
Lo screening dell'ipotiroidismo congenito è a tutt'oggi diffuso in gran parte dei paesi
sviluppati, il dosaggio del TSH e della T4 (metodo RIA) è eseguito su eluato di sangue intero
raccolto su carta da filtro tramite puntura di tallone al 2°-4° giorno di vita e il cartoncino viene
inviato al centro di screening (American Academy of Pediatrics, 1999).
Gli ormoni T3 e T4 esercitano elettiva funzione sulla proliferazione e differenziazione
cellulare, particolarmente importante a livello del SNC, il cui sviluppo è precoce e rilevante
nella vita intrauterina. Già alla nascita, quindi, la carenza più o meno marcata degli ormoni

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Claudio Martinelli

tiroidei si palesa su tale apparato, sostenuta da un'ipocellularità, povertà di dendriti e ritardo di


mielinizzazione. Tali alterazioni, tanto più irreversibili quanto più precoci, sono in parte
eliminate, e quindi ridotti gli esiti, quanto più precocemente viene istituita la terapia
sostitutiva, che non dovrebbe tardare oltre il 20-25 giorno di vita. Anche se il latte materno
contiene una minima quantità di T4, essa è insufficiente a modificare il quadro clinico o
comunque ad alterare le prove di screening. Il neonato ipotiroideo nasce quasi sempre da una
gestazione superiore alla 42° settimana, ha un peso e una lunghezza normali, la circonferenza
cranica risulta sempre un po' aumentata; elemento di grande importanza è l'ittero cosiddetto
fisiologico, che si prolunga al di là del 15° giorno di vita (ittero prolungato), per un ritardo
nella maturazione dell'enzima glicuronil-transferasi.
Il lattante ha poco appetito, è sonnolento, pigro, risponde poco agli stimoli; la lingua è grossa
e può creare difficoltà respiratorie, essa spesso protrude dalle labbra. Vi è spesso costipazione;
l'addome è batraciano e su di esso spicca un'evidente e ampia ernia ombelicale.
La sua temperatura è bassa, a 35 °C, la sua pelle è fredda e marezzata. Il mixedema può essere
presente fin dai primi giorni ai genitali e agli arti inferiori. E spesso presente cardiomegalia e
sono udibili rumorii di soffio; c'è anemia.
L'inizio di tutti questi sintomi e segni non è contemporaneo e spesso nelle prime settimane essi
sono solo sfumati. Ma senza riconoscerli e senza iniziare il trattamento, queste manifestazioni
progrediscono per raggiungere il loro massimo a 3-6 mesi, quando sono molto evidenti un
grave ritardo mentale e un ritardo e uno sviluppo disarmonico del corpo, caratterizzato da un
tronco lungo e da estremità particolarmente corte (nanismo disarmonico). La circonferenza
cranica è aumentata, la fontanella anteriore è ampia e quella posteriore è ancora aperta a
qualche mese di vita. Gli occhi appaiono distanti e il naso è a sella. La rima oculare è ristretta
e le palpebre sono edematose. La dentizione è molto ritardata. Il collo è corto e tozzo. A volte
la cute ha, a qualche mese di vita, un colorito giallastro, ma le congiuntive sono bianche
normali: si tratta di un accumulo di caroteni, sempre per una ridotta attività degli enzimi, adibiti
ai diversi metabolismi epatici. I capelli sono radi e fragili; la loro linea d'inserzione sulla fronte
è bassa. II neonato sta a sedere in ritardo e cammina in ritardo; è in ritardo anche per tutti gli
appuntamenti della vita di relazione; la voce è rauca. In generale la muscolatura è ipotrofica;
ma a volte si presenta una forma particolare di ipotiroidismo congenito con ipertrofia

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Claudio Martinelli

muscolare generalizzata (sindrome di Debré-Sémélaigne). L'ipotiroidismo congenito con gozzo


è abbastanza raro: meno del 5% dei casi. La presenza del gozzo suggerisce l'esistenza di un
errore congenito del metabolismo degli ormoni tiroidei o è dovuto al passaggio transplacentare
di farmaci antitiroidei.

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Claudio Martinelli

In quasi tutte le regioni italiane viene eseguito lo screening neonatale per l'ipotiroidismo.
In soggetti ipotiroidei il livello di T4 è basso e il livello di TSH è elevato. Normalmente viene
misurata la T4 totale, ma per l'importanza della T4 libera spesso si ricorre al suo dosaggio (nel
deficit congenito di TBG -1 caso su 10.000- si riscontrano un basso livello di T4 totale ma un
normale valore di T4 libera e di TSH: non è accompagnato da alcun segno clinico, né
abbisogna di trattamento.).
I principali dati diagnostici di laboratorio dell'ipotiroidismo congenito sono costituiti da:

• T4 e fT4 basse (T4 < 7 mcg/dl e fT4 < 0,8 ng/dl)


• TSH elevato ( >10 mcU/ml basale)
• colesterolemia spesso elevata
• CPK spesso elevata
• anemia ipocromica
• Alterazioni ECG ed EEG
• Ritardo di maturazione scheletrica all'Rx

All'ECG si rilevano alterazioni quali allungamento del tempo di conduzione e basso voltaggio e
così anche all'EEG. All'esame Rx si osserva notevole ritardo della maturazione scheletrica,
aumentata densità ossea (da rallentato metabolismo della vit. D e del turnover del Ca),
disgenesia epifisaria, sella turcica ampia (da iperplasia delle cellule tireotrope ipofisarie che
regredisce con la terapia). La scintigrafia (con I123, tempo di dimezzamento di 13 ore) è utile per
confermare la diagnosi e l'eziologia, ma l'attesa per questa prova non deve ritardare il
trattamento.

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Claudio Martinelli

Terapia dell'ipotiroidismo congenito


La terapia è sostitutiva, a base di ormoni tiroidei, qualunque sia l'origine dell'ipotiroidismo,
per tutta la vita. Gli obiettivi del trattamento sono:

• ripristinare al più presto le funzioni metaboliche essenziali (termoregolazione,


respirazione, deglutizione e metabolismo cardiaco e muscolare);
• riportare alla norma per l'età cronologica lo sviluppo fisico;
• riportare alla normalità il livello biologico di maturazione.

La terapia va messa a punto e controllata nella sua adeguatezza mediante controlli clinici e di
laboratorio ogni 2-4 mesi nei primi 2 anni di vita, poi anche ogni 6 mesi. Vanno praticati:

• il dosaggio della fT4 , che deve mantenersi nella metà superiore del range dei valori
normali e il dosaggio del TSH;
• il controllo dell'accrescimento staturale, che inizialmente è notevolmente accelerato
dalla terapia;
• il controllo della maturazione scheletrica, mediante valutazione dell'età ossea, anch'essa
inizialmente in notevole accelerazione e che poi deve allinearsi all'età cronologica;
• la valutazione dello sviluppo del sistema nervoso centrale.

In passato si usava la polvere di tiroide essiccata (bovina o porcina), attualmente si utilizza la


L-tiroxina sintetica, che ha la stessa emivita (6-9 giorni), è costante nella composizione e va
somministrata, sempre in dose unica, preferibilmente la mattina a digiuno con un dosaggio che
varia a seconda dell'età. Se il sottodosaggio è negativo, anche il sovradosaggio è da evitare, sia
per i sintomi clinici (tachicardia, sudorazione, insonnia, diarrea) che per il danno neurologico
da accelerato termine dei processi proliferativi cellulari ed il rischio di craniostenosi e
accelerata maturazione ossea.
Per quel che riguarda l'accrescimento staturale di soggetti con ipotiroidismo congenito è stato
osservato che esso è tanto più soddisfacente, entrando nella statura bersaglio, quanto più
precoce è il trattamento rispetto all'insorgenza della insufficienza tiroidea: in particolare nei

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Claudio Martinelli

soggetti diagnosticati con lo screening neonatale la statura raggiunta a 9 anni, sotto terapia, è
inversamente correlata alla durata dell'ipotiroidismo intrauterino. Infine, per quanto riguarda gli
effetti sul sistema nervoso, nell'era pre-screening sono state riportate gravi sequele che, oltre
che il QI, coinvolgevano il sistema sottocorticale e il cervelletto. I neonati con ipotiroidismo
congentio, identificati con i programmi di screening e trattati precocemente, hanno nella
maggior parte dei casi un QI normale a 5-7 anni di età, insieme a normali crescita e sviluppo.
Il trattamento di prima scelta è la L-tiroxina (Eutirox 50 e 100, compresse da 50 e da 100 mcg)
alla dose iniziale di 10-15 mcg/kg/die (cioè fra 37.5 e 50 mcg/die). Il goal della terapia è la
normalizzazione del T4 in 2 settimane e del TSH in un mese. Durante la terapia T4, e fT4,
vanno monitorati a cadenze precise e viene suggerito di mantenerli nella parte alta del range
normale con il TSH medio-basso (ma non sotto range altrimenti significa che la L-tiroxina è
sovradosata), soprattutto nei primi 3 anni di vita. Infatti viene sottolineato che i lattanti con
livelli sierici di T4 al di sotto di 10 mg/L e TSH al di sopra di 15 mU/L nel 1° anno di vita
raggiungono un quoziente intellettivo più basso dei pazienti che hanno concentrazioni di T4
costantemente più alte.

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Claudio Martinelli

Ipotiroidismo acquisito

Ipotiroidiso acquisito primitivo


Iatrogeno
Tiroidectomia (ipotiroidismo tireoprivo)
Terapia con radioiodio (ipotiroidismo tireoprivo)
Terapia radiante (ipotiroidismo tireoprivo)
Terapia con farmaci antitiroidei
Terapia con amiodarone
Flogistico
Autoimmune (ipotiroidismo gozzigeno)
Tiroidite atrofica
Tiroidite subacuta (ipotiroidismo transitorio)
Carenza di substrato
Carenza iodica (ipotiroidismo gozzigeno)
Sostanze esogene come litio e gozzigeni naturali (ipotiroidismo gozzigeno)
Ipotiroidismo acquisito centrale (secondario, sovratiroideo, trofoprivo)
Neoplasie
Adenoma pituitarico, Craniofaringioma
Meningioma, Glioma
Tumori metastatici
Lesioni granulomatose
Tubercolosi
Sarcoidosi
Istiocitosi
Lesioni vascolari
Necrosi ischemica da shock
Iatrogeno
Ipofisecotmia
Terapia radiante

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Claudio Martinelli

L'ipotiroidismo acquisito può essere una condizione difficile da riconoscere per la maniera
subdola e lenta con cui i sintomi iniziano a manifestarsi.
Questa condizione riconosce numerose cause tra cui la tiroidite linfocitaria di Hashimoto o
tiroidite autoimmune, la deficienza di iodio, l'esposizione a pregressa radioterapia del collo o a
farmaci antitiroidei o a sostanze gozzigene. Ovviamente un'altra causa di ipotiroidismo
iatrogeno è la tireoidectomia totale.
L'ipotiroidismo acquisito può anche essere secondario al craniofaringioma o ad altri tumori
della regione ipotalamo-ipofisaria, a interventi di neurochirurgia o alla terapia radiante a
carico del cranio.

La storia di un bambino che sviluppa ipotiroidismo è caratterizzata dall'incremento del peso


associato alla riduzione della velocità di crescita staturale o a una franca bassa statura e può
essere accompagnata dalla comparsa di alcuni dei sintomi tipici come l'astenia, la stipsi,
l'intolleranza al freddo, lo scarso rendimento scolastico. Si possono anche associare il ritardo
puberale e la presenza di altri disordini autoimmuni. In genere vi è una storia familiare di
disfunzione tiroidea o di altre condizioni autoimmuni.
I segni con cui l'ipotiroidismo può manifestarsi possono essere a carico della cute (mixedema,
pallore, secchezza della pelle, vitiligo) in pazienti in sovrappeso od obesi con un'altezza
inferiore al loro target familiare. Eventualmente vi possono essere un gozzo, una certa
debolezza dei muscoli prossimali e alterazioni della pubertà (di solito ritardata, ma a volte
anche precoce).
È importante sospettare questa condizione clinica in ogni bambino che improvvisamente
dimostri un arresto nella velocità di crescita non accompagnato da un arresto del peso.
Se si dispone di dati auxologici precedenti potrebbe essere possibile ipotizzare il periodo in cui
si è verificata la disfunzione tiroidea.

La diagnosi anche nell'ipotiroidismo acquisito si basa sulla riduzione dei livelli di FT4 e
sull'aumento dei livelli di TSH (tranne il caso in cui sia di origine centrale); l'FT, è di solito
ridotto ma può essere normale. Si può evidenziare un aumento dei livelli di TSH con livelli di
FT4 normali: in questo caso l'ipotiroidismo viene definito compensato o subclinico.

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Claudio Martinelli

Diagnosi di ipotiroidismo acquisito


Ipotiroidismo primitivo franco
TSH aumentato
fT4 ed fT3 ridotti
Ipotiroidismo subclinico
TSH aumentato
fT4 ed fT3 normali
Ipotiroidismo primitivo lieve
TSH aumentato
fT4 ridotto
fT3 normale (meccanismo autoregolatorio di risparmio dello iodio)
Ipotiroidismo centrale
TSH ridotto (normale o aumentato in caso di forme anomale)
fT4 ed fT3 ridotti

È utile valutare la presenza di anticorpi anti-perossidasi tiroidea (TPO) e anti-tireglobulina


(TC), presenti nel 90% dei casi di tiroidite autoimmune. Può essere anche opportuno valutare
l'età ossea del paziente mediante la radiografia della mano e del polso sinistro. La presenza di
valori bassi di FT4 associata a valori bassi di TSH fornisce l'indicazione a eseguire il test da
stimolo con Thyrotropin Releasing Hormone (TRH). Questo test infatti valuta l'integrità
dell'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Viene eseguito somministrando TRH (Irtonin) EV in bolo
alla dose di 7 mcg/kg (dose massima 200 mcg) e prelevando campioni di sangue per
determinare il TSH ai tempi -15, 0, +20, +30, +60 minuti. Nel soggetto normale la
somministrazione del TRH stimola un aumento del TSH in circa 10-30 minuti, con
normalizzazione entro i 60 minuti. In caso di disfunzione ipofisaria (ipotiroidismo centrale o
secondario) il TSH non aumenta dopo la somministrazione del TRH. In caso di disfunzione
ipotalamica (ipotiroidismo terziario) il TSH aumenta lentamente raggiungendo un picco
piuttosto attorno a +60 che a 20 minuti.

La terapia consiste nella somministrazione di L-tiroxina alla dose di 100 mcg/m 2/die in singola

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Claudio Martinelli

somministrazione. I bambini con ipotiroidismo manifesto dovrebbero iniziare la terapia con un


quarto della dose ideale per il 1° mese, aumentando gradualmente fino alla dose piena nei 2-3
mesi successivi. L'accrescimento staturo-ponderale va monitorizzato, in genere dovrebbe
esservi un calo ponderale e un aumento della velocità di crescita. È controverso invece
l'approccio all'ipotiroidismo compensato: alcuni autori suggeriscono che il trattamento
sostitutivo è opportuno se il TSH è superiore a 15 mU/L oppure se è superiore a 6 mU/L in
presenza di gozzo.

Tiroiditi
Sono flogosi della ghiandola tiroide. La tiroidite linfocitaria cronica, o tiroidite autoimmune di
Hashimoto, è la causa più frequente di malattia della tiroide nei bambini e adolescenti,
rappresentando anche la causa più comune di ipotiroidismo giovanile.
A tipica eziologia autoimmune organo-specifica, si caratterizza istologicamente per
l'infiltrazione linfocitaria della tiroide. Il 90% dei pazienti risulta positivo per la presenza nel
siero di anticorpi antiperossidasi tiroidea. Questa patologia è da 4 a 7 volte più frequente nelle
femmine rispetto ai maschi, può manifestarsi già nei primi 3 anni di vita ma diventa più
comune dopo i 6 anni e raggiunge un'incidenza massima durante l'adolescenza. Il gozzo può
comparire in maniera insidiosa, il volume può variare da lieve a marcato ma solitamente la
tiroide si presenta diffusamente ingrossata, fissa e dolente. A parte gli eventuali sintomi da
compressione, la maggior parte dei bambini affetti è clinicamente eutiroidea e asintomatica. Il
decorso clinico è variabile. Il gozzo può scomparire spontaneamente oppure persistere per anni
mentre il paziente rimane eutiroideo. Una significativa percentuale dei pazienti, inizialmente
eutiroidei, sviluppa gradualmente, in un arco di mesi o anni, una condizione di ipotiroidismo.
Altre forme più rare sono rappresentate dalla tiroidite suppurativa acuta (conseguente a
faringiti, tonsilliti, sepsi generalizzata e facilitata da persistenza del dotto tireoglosso o da
fistola del seno piriforme di sinistra, caratterizzata da tiroide dolente, possibile disfagia, tosse,
febbre con brivido), dalla tiroidite non suppurativa subacuta (malattia di de Quervain, rara nei
bambini, ad eziologia virale -coxsackie, influenza, parotite, adenovirus-, granulomatosa, con
fase iniziale ipertiroidea, poi ipotiroidea ed infine eutiroidea di recupero) e dalla tiroidite di
Riedel (cronica, a patogenesi probabilmente immunitaria, con tiroide duro lignea, non dolente,

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che conduce ad ipotiroidismo nella fase finale).

La tiroidite autoimmune di Hashimoto rappresenta, insieme al diabete mellito, la più comune


endocrinopatia autoimmune in età adolescenziale ed è caratterizzata da iperplasia della
ghiandola ed infiltrazione linfocitaria, seguita da atrofia dei follicoli e fibrosi diffusa: infatti
questo tipo di tiroidite costituisce un modello di patologia autoimmune in cui la capacità di
rigenerazione cellulare è inferiore al processo distruttivo, alla base del quale ci sarebbe
un'esasperazione Fas-mediata del fenomeno di apoptosi o morte cellulare programmata.
La tiroidite autoimmune può manifestarsi in forma isolata o associata ad altra malattia
autoimmune (malattia celiaca, diabete di tipo 1, m. di Addison) e complessivamente
rappresenta più del 60% delle forme di ipotiroidismo acquisito in età adolescenziale.
La diagnosi si avvale di criteri clinici, laboratoristici e strumentali. La manifestazione clinica
più comune è rappresentata dal gozzo associato o meno a segni/sintomi di ipertiroidismo
(Hashitossicosi) o ipotiroidismo. Più raramente possono essere riscontrati alopecia, vitiligine,
glomerulonefrite da immunocomplessi, piastrinopenia, MEN. Da notare che oltre il 50% delle
forme di tiroidite, sia isolate che associate ad altra patologia, esordiscono con un quadro di
ipotiroidismo subclinico. L'ipertiroidismo transitorio (<10%) è invece dovuto alla rottura dei
follicoli ed alla liberazione in circolo di T4. Nella maggior parte dei casi sono presenti in
circolo anticorpi antitiroide. I più utili nella diagnosi sono gli anticorpi antiperossidasi e
antitireoglobulina e sono presenti nell'80-100% dei pazienti, mentre i TRAb del tipo bloccante
l'attività del recettore solo circa il 15%. Va inoltre ricordata la possibile discordanza tra AbTg e
AbTPO (+/- o -/+). In circa il 10% dei pazienti possono essere del tutto assenti gli
autoanticorpi a livello sierico, verosimilmente a causa della completa localizzazione degli
stessi a livello tiroideo.
Per quanto riguarda gli ormoni TSH, fT3 e fT4 possono essere normali, alterati come in
ipotiroidismo (TSH elevato, fT4 basso) o nell'ambito dell'ipotiroidismo cosiddetto preclinico o
subclinico con TSH a valori, anche se modestamente elevati, e fT4 e fT3 normali.
Tra i criteri strumentali un ruolo preponderante è svolto dall'ecografia e dall'ago-biopsia.
L'ecografia consente di misurare il volume della tiroide (gozzo: volume tiroideo >2 DS rispetto
ai valori di riferimento per età e area di residenza) ed è caratteristica se dimostra aree di

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ipoecogenicità e nodulari; può inoltre mettere in evidenza linfonodi loco-regionali.


È possibile identificare quattro pattern diversi che correlano con quattro gradi di gravità:

• G1 (danno minimo) se ghiandola diffusamente ingrandita, normoecogena;


• G2 (danno lieve) se focolai multipli di ipoecogenicità in ghiandola normale;
• G3 (danno moderato) se ghiandola ingrandita, moderatamente diffusamente ipoeco-
gena;
• G4 (danno grave) se ghiandola ingrandita, nettamente (>STM) e diffusamente
ipoecogena.

Il ruolo della scintigrafia nella diagnostica della tiroidite non risulta più attuale, come il test al
perclorato (positivo solo nel 50-60% dei casi). L'ago-aspirato eco-guidato è una procedura
indicata nei casi di inquadramento diagnostico incerto e comunque fortemente consigliabile se
sono presenti noduli di diametro >1 cm e/o linfonodi regionali sospetti, che aumentano di
volume nel corso di controlli ecografici ravvicinati (ogni 3 mesi). Questa metodica risulta utile
non solo per confermare la diagnosi di tiroidite, ma soprattutto per escludere le forme di
carcinoma tiroideo che - se pur raramente - possono coesistere.
La diagnosi differenziale di tiroidite autoimmune deve prendere in considerazione il morbo di
Graves-Basedow se la tiroidite è in fase ipertiroidea, il carcinoma tiroideo se la tiroidite è
associata alla presenza di noduli e/o linfonodi, la carenza iodica in caso di eco normale,
anticorpi borderline, piccolo struma (utile in tal caso la determinazione dell'escrezione urinaria
di iodio). La terapia specifica per l'aspetto autoimmune della tiroidite (cortisonici,
immunosoppressori, immunoglobuline ad alte dosi endovena) non è risultata efficace. Mentre
nonostante alcune controversie circa inizio, dosi e modalità, l'unica terapia di cui ci si avvale è
quella ormonale con L-tiroxina che mira a controllare un iniziale scompenso (solo TSH
modicamente elevato), o sostituire una palese ipofunzione, senza effetti sul processo
autoimmune. Una volta instaurata la terapia, questa andrebbe proseguita per almeno 2 anni
confortati da una valutazione periodica clinica, biochimica ed ecografica.

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Ipertiroidismo
La tireotossicosi nel bambino e nell'adolescente è in genere causata dalla malattia di Graves,
che è una malattia multisistemica che comprende ipertiroidismo, manifestazioni oculari e
dermopatia. La malattia di Graves è una malattia autoimmune che colpisce una popolazione
geneticamente predisposta, come anche per la tiroidite di Hashimoto.
La malattia può colpire bambini in età prescolare e raramente l'età del lattante, mentre c'è un
netto aumento di incidenza nell'età adolescenziale. Le femmine sono colpite 6-8 volte più dei
maschi. Spesso è presente un'anamnesi familiare di gozzo, ipertiroidismo e ipotiroidismo.
Tra gli anticorpi diretti contro la propria tiroide nella malattia di Graves sono le
immunoglobuline con attività stimolante la ghiandola (TSAb), o meglio recettore per il TSH.
Nella malattia di Graves sono presenti anche gli anticorpi anti-tireoglobulina e anti-perossidasi
ma a titoli inferiori rispetto alla tiroidite di Hashimoto.
I bambini con la tireotossicosi possono presentare nervosismo, palpitazioni, aumento
dell'appetito, debolezza muscolare, notevole dimagramento, turbe del comportamento,
riduzione del rendimento scolastico. Questi sintomi sono aspecifici, mentre l'esoftalmo e il
gozzo sono più strettamente specifici.
L'aumento di volume della tiroide è molto variabile e il gozzo può sfuggire al paziente quando
è molto lieve. I segni oculari sono variabili. Nei bambini, comunque, è rara una grave oftalmo-
patia e l'esoftalmo maligno è praticamente sconosciuto. Alcuni dei segni oculari sono secondari
alla iperattività simpatica: lo sguardo è fìsso, la palpebra superiore è retratta sicché la rima
palpebrale è ampia e nel rivolgere lo sguardo in basso si verifica un ritardo nella discesa della
palpebra superiore. Molti altri segni sono dovuti ad iperattività simpatica, quali la tachicardia,
l'attività cardiaca concitata e visibile al precordio, la pressione arteriosa differenziale alta, il
tremore, l'eccessiva sudorazione e intolleranza al caldo. Può essere presente un aummento
della frequenza dell'alvo fino alla diarrea.

Alcuni segni semeiologici dell'ipertiroidismo meritano particolare attenzione e sono facilmente


riconoscibili nei bambini più grandi e negli adolescenti.

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• Facies ansiosa: espressione attonita, terrorizzata, sguardo fisso, retrazione palpebrale


(aummento della rima o segno di Dalrymple), volto magro a lineamenti marcati.
• Rarità dell'ammiccamento (segno di Stelwag)
• Le palpebre superiori non si abbassano ( o lo fanno lentamente ed in misura minore)
nei movimenti dello sguardo verso il basso (segno di Graefe)
• Segni di oftalmopatia autoimmune: esoftalmo, incorretta convergenza dei bulbi oculari
(segno di Moebius), edema delle palpebre e della congiuntiva bulbare, chemosi,
iniezione congiuntivale.
• Cute tireotossica: calda, arrossata, umida (iperidrosi), aspetto liscio, privo di rughe,
sottile. Flushing facciale.
• Capelli soffici e sottili.
• Unghie sottili, orbide, tendenti alla rottura.
• Mixedema pretibiale: noduli o placche sul profilo anteriore delle gambe, edema non
improntabile, pella con aspetto a buccia d'arancia.
• Acropachia: dita a bacchetta di tamburo
• Gozzo: diffuso (gozzo diffuso tossico), con fremito palpatorio ghiandolare dovuto alla
ipervascoalrizzazione.

L'oftalmopatia può essere benigna (retrazione palpebrale, rarità dell'ammiccamento, ecc... e


lagata all'iperattività simpatica), oppure maligna (infiltrativa retrobulbare con protrusione
bulbare, diplopia, limitazioni dei movimenti dei bulbi, chemosi, ulcerazione corneale, edema
palpebrale e congiuntivale, ecc...).

La presenza di gozzo associato a elevati livelli ematici di T3 e T4, diminuzione del TSH e
presenza di anticorpi contro il recettore per il TSH confermano la diagnosi. La scintigrafìa è
necessaria solo in caso di dubbio diagnostico con la tiroidite di Hashimoto e il gozzo tossico
nodulare.

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La scelta terapeutica deve essere personalizzata in base alla gravità della sintomatologia.
L'obiettivo fondamentale è quello di ridurre la produzione e la secrezione di ormoni tiroidei da
parte della ghiandola. Il primo approccio terapeutico è di tipo medico mediante la
somministrazione di farmaci antitiroidei. Circa il 25% dei pazienti risponde alla terapia entro 2
anni dall'inizio, mentre un ulteriore 25% guarisce entro 4 anni. In alcuni casi la terapia medica
viene interrotta in seguito alla comparsa di complicanze quali granulocitopenia,
trombocitopenia. disfunzioni epatiche oltre a nausea, rush cutaneo e prurito intenso.
In alternativa alla terapia con farmaci antitiroidei, è possibile avvalersi della radioiodioterapia o
del trattamento chirurgico. Nei bambini la radioiodioterapia è sconsigliata per l'elevalo rischio
di mutazioni genetiche, neoplasie e infertilità legate all'esposizione a radiazioni ionizzanti,
sebbene studi recenti abbiano dimostrato che tale rischio non differisce da quello della
popolazione generale. La complicanza più frequente, a breve termine, è rappresentata dalla
comparsa di ipotiroidismo che necessita, per tutta la vita, di terapia con ormoni tiroidei per os
(88% dei bambini trattati).
La tiroidectomia rappresenta una soluzione rapida e permanente. A tutt'oggi permangono delle
controversie circa l'esecuzione di una tiroidectomia totale o subtotale. Le complicanze più
temibili includono il rischio di lesione delle ghiandole paratiroidi e dei nervi laringei ricorrenti,
nonché di persistenza dell'ipertiroidismo in caso di tiroidectomia subtotale.
L'ipotiroidismo compare in tutti i casi trattati con tiroidectomia totale e nel 54% di quelli
sottoposti a tiroidectomia subtotale. I bambini con ipertiroidismo richiedono, comunque, un
periodo di trattamento medico preoperatorio per ridurre le dimensioni e la vascolarizzazione
della ghiandola (circa 2-8 settimane).

Il gozzo nodulare tossico può essere una seconda causa, più rara, di ipertiroidismo.
Comprende l'adenoma tossico (morbo di Plummer), nodulo tiroideo iperfunzionante ed
ipercaptante alla scintigrafia (per mutazione acquisita del gene che codifica per il TSHr), ed il
gozzo multinodulate tossico, conseguenza di un gozzo semplice che evolve verso l'autonomia
funzionale (TSH indipendenza).
Altra forma di tireotossicosi è l'iperproduzione primitiva di TSH (TSHoma ipofisario con
gozzo uniformemente ipercaptante). Tireotissicosi può verificarsi nella tiroidite di Hashimoto

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(Hashitossicosi), nelle tiroiditi acute, nella tiroidite subacuta di de Quervain, per


somministrazione di amiodarone, nella resistenza centrale (ipofisaria) agli ormoni tiroidei,
in caso di assunzione di ormoni tiroidei o eccesso di iodio, trattamento radiante al collo,
metastasi funzionanti di carcinomi tiroidei, tumori secernenti ormoni tiroidei.

Tireotossicosi neonatale
Il morbo di Graves neonatale è raro, per la rarità della malattia durante la gravidanza (1-2 casi
su ogni 1000 gravidanze) ed anche perché a sua volta esso si verifica con una frequenza di 1:70
casi di tireotossicosi in gravidanza. Nella maggior parte dei casi la malattia è dovuta al
passaggio transplacentare di anticorpi tiroidostimolanti dalla madre con una malattia di
Graves attiva o inattiva o una tiroidite di Hashimoto.
Se in generale è diffìcile predire la malattia del neonato dallo stato clinico della madre, è però
possibile prevederla nelle forme con alti livelli di anticorpi tiroidostimolanti nella gestante.
Talora vengono trasmessi anticorpi stimolanti i recettori per il TSH ed anticorpi bloccanti il
recettore per il TSH (TRab), per cui questi ultimi ostacolano l'effetto degli anticorpi stimolanti
per almeno 4-6 settimane sicché il neonato manifesta la tireotossicosi dopo questo periodo.
I sintomi sono irritabilità, vampate di rossore, tachicardia, ipertensione, scarso accrescimento
ponderale, gozzo, esoftalmo. Sono stati osservati piastrinopenia, epatosplenomegalia, ittero e
bassi livelli di protrombina, craniostenosi e avanzata maturazione ossea. Aritmie, scompenso di
cuore possono verificarsi se la tireotossicosi è grave e il trattamento inadeguato. La mortalità
perinatale è ancora alta (25%). Se i sintomi insorgono a 8-9 giorni, il gozzo può essere così
grave da richiedere l'intubazione. Il T3 aumentato insieme al T4, fT4 e fT3 e il TSH basso nel
sangue del neonato (tra i 2 e i 5 giorni di vita) e non in quello del cordone. La durata del Graves
neonatale è all'incirca 3-11 settimane, ma può anche rimanere permanente.
Nella terapia vanno usati sedativi, liquido di Lugol (1 goccia 3 volte/die = 24 mg),
propiltiouracile 5-10 mg/kg/die in 3 somministrazioni ogni 8 ore e il metimazolo o il
carbimazolo in dosi 10 volte inferiori. Cortisonici e propranololo (1-2 mg/kg/die) sono anche
utili in caso di grave gozzo e tachicardia. Entro 36 ore si ha una risposta alla terapia, per cui sia
il farmaco antitiroideo che lo ioduro vanno dimezzati. Quando la terapia viene sospesa occorre
un accurato controllo per essere sicuri che non si verifichino ricadute.

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