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Vol. 99, N. 7-8, Luglio-Agosto 2008 Pagg.

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Nefropatia da proteinuria di Bence-Jones


Elena Strada1, Luisita Battistelli2, Giorgio Savazzi1
Riassunto. La proteinuria di Bence-Jones consiste nella presenza di catene leggere immunoglobuliniche monoclonali nelle urine. Le catene leggere normalmente vengono eliminate a livello renale ma, quando vengono prodotte in quantit eccessiva, determinano lesioni istologiche e funzionali a livello di tubuli, glomeruli e vasi sia per azione diretta, sia per rilascio di enzimi lisosomiali intracellulari, sia determinando lostruzione dei tubuli renali. Trattiamo di questi danni renali in chiave morfologica e funzionale. La proteinuria di Bence-Jones pu essere evidenziata attraverso elettroforesi, immunoelettroforesi, immunofissazione elettroforetica, elettroforesi su gel di poliacrilammide con sodiododecil-solfato, elettroforesi bidimensionale ed elettroforesi capillare. Parole chiave. Catene leggere, lesioni istologiche renali, proteinuria di Bence-Jones, tecniche elettroforetiche. Summary. Bence-Jones proteinuria and kidneys damages. Bence-Jones proteinuria consists in monoclonal light chains into the urine. Normally kidney eliminates light chains but, when light chains are in excess, they make histological and functional lesion to tubules, glomerulus and vessels both by direct action, or lysosomal enzyme releasing or making tubular obstruction. We analyse these kidneys damages from the morphological and functional point of view. Bence-Jones proteinuria can be detected by urinary protein electrophoresis, immunoelectrophoresis, immunofixation electrophoresis, sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis, two-dimensional electrophoresis and capillary electrophoresis. Key words. Bence-Jones proteinuria, electrophoretic technique, kidneys histological lesions, light chains.

Struttura delle immunoglobuline nella normalit e nella patologia Le immunoglobuline sono anticorpi prodotti dalle cellule B del sistema immunitario che servono allorganismo per difendersi da agenti estranei. In generale, ogni immunoglobulina costituita da due catene pesanti (identiche, dello stesso tipo) e da due catene leggere (identiche, dello stesso tipo). Le immunoglobuline sieriche vengono suddivise in 5 classi differenti (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) caratterizzate ognuna da un tipo particolare di catena pesante (, , , , ); le catene leggere possono essere o . Ogni catena leggera ed ogni catena pesante presentano una regione costante (Fc) ed una regione variabile (Fab); questultima quella deputata al riconoscimento di antigeni estranei. In condizioni fisiologiche le immunoglobuline sono quindi policlonali perch presentano ciascuna una particolare regione variabile specifica per un determinato antigene. La sintesi di catene pesanti e leggere avviene in modo ordinato e nelle quantit opportune.

La cellula, infatti, assembla catene pesanti e leggere a formare lintera molecola immunoglobulinica senza lasciare residui apprezzabili. In realt, nel siero sono normalmente presenti piccole quantit di catene leggere libere, indicando che la produzione di catene leggere in lieve eccesso rispetto a quella delle catene pesanti. La concentrazione plasmatica di catene leggere nel soggetto normale comunque molto bassa; esse infatti, grazie al loro basso peso molecolare, passano rapidamente nel filtrato glomerulare renale, vengono riassorbite a livello tubulare e qui vengono catabolizzate. In condizioni fisiologiche, quindi, la concentrazione anche urinaria di catene leggere libere molto bassa e le catene leggere presenti nelle urine sono di tipo policlonale. In alcune patologie possono essere presenti nel siero immunoglobuline monoclonali, ossia immunoglobuline strutturalmente identiche sia come catena pesante che come catena leggera, oppure si pu avere uno sbilanciamento nella sintesi di catene leggere o pesanti.

1 Dipartimento di Clinica Medica e Nefrologia, Universit, Parma; 2U.O. Diagnostica Emato-Chimica, Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Parma. Pervenuto il 9 maggio 2008.

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In alcune situazioni si Queste catene leggere verifica una produzione immunoglobuliniche moPer proteinuria di Bence-Jones si intende la eccessiva di catene leggere noclonali sono presenti presenza nelle urine di catene leggere imcon conseguente accumulo nel siero (e successivamunoglobuliniche monoclonali, ossia prodelle stesse nel plasma. mente nelle urine) dei dotte da un singolo clone di cellula B. Le caPoich, come gi detto, le pazienti affetti da disortene leggere monoclonali sono proteine cacatene leggere sono moledini proliferativi B-celluratterizzate da una propria peculiare struttucole piccole, esse passano lari2, caratterizzati dalra della regione variabile della molecola1. liperproduzione di cateil filtro renale e, se vengone leggere. Le patologie no prodotte in una quantipi frequentemente ast tale da superare la casociate a proteinuria di Bence-Jones sono: miepacit di riassorbimento tubulare o se il rene preloma multiplo, macroglobulinemia di Waldensenta una insufficienza tubulare tale da ridurre la strm, linfomi maligni, leucemia linfatica cronicapacit di riassorbimento, possono essere eliminaca, M-GUS, amiloidosi3; in alcuni casi, la proteite con le urine. nuria di Bence-Jones pu essere idiopatica4 (taLe catene leggere urinarie possono quindi essere policlonali o monoclonali: in questo ultimo caso bella 1). costituiscono la proteinuria di Bence-Jones.
Tabella 1. Patologie associate ad iperproduzione di immunoglobuline monoclonali Mieloma multiplo Macroglobulinemia di Waldenstrm Linfomi e altre neoplasie linfoproliferative Leucemia linfatica cronica M-GUS Amiloidosi Malattia delle catene pesanti Malattia da deposito delle catene leggere Sindrome POEMS Crioglobulinemia di tipo I e II Malattia cronica da crioagglutinine Malattia di Castleman Infezioni (osteomieliti, pielonefriti) Neoplasie epiteliali Patologie associate ad iperproduzione di catene leggere monoclonali Mieloma multiplo (15-20% mieloma micromolecolare) Macroglobulinemia di Waldenstrm Leucemia linfatica cronica M-GUS Amiloidosi Malattia delle catene pesanti Malattia da deposito delle catene leggere Patologie associate ad iperproduzione di catene leggere policlonali Sarcoidosi Tubercolosi polmonare Lupus eritematoso sistemico Artrite reumatoide Crioglobulinemie miste

La proteinuria di Bence-Jones ed i danni renali La proteinuria di BenceJones associata a lesioni a livello renale. Il 25% dei pazienti affetti da mieloma multiplo sviluppa insufficienza renale, ma alterazioni renali sono presenti in pi del 50% dei pazienti5. Nonostante siano molti i fattori che contribuiscono alla disfunzione renale nei pazienti mielomatosi, il principale la filtrazione di grandi quantit di catene leggere a livello glomerulare, che determina un enorme carico di catene che vanno incontro al riassorbimento tubulare. Disfunzioni tubulari si osservano in pi del 98% dei pazienti che presentano proteinuria di Bence-Jones maggiore di 1 g/24 ore, ma va considerato che lesioni a livello tubulare associate allescrezione di catene leggere sono, praticamente, sempre presenti5. A causa del loro basso peso molecolare, le catene leggere vengono filtrate a livello glomerulare, riassorbite e catabolizzate a livello tubulare. Quando il carico filtrato eccessivo, la capacit di riassorbimento tubulare viene superata e le catene leggere compaiono nelle urine5.

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Aggiungasi che se la quantit di catene leggere riassorbite dalla cellula tubulare supera la capacit catabolica della cellula stessa, le catene leggere si accumulano nella cellula con conseguente sofferenza cellulare, sia per effetto tossico diretto delle catene leggere sia per il rilascio di enzimi lisosomiali intracellulari6. In sintesi, leccessiva produzione di catene leggere in circolo procura un sovraccarico tubulare con conseguente proteinuria e danno tubulare. Non c differenza tra la nefrotossicit determinata dalle catene leggere di tipo kappa o lambda12, anche se non tutte le catene leggere danneggiano i nefroni allo stesso modo13. Ci sono infatti pazienti con proteinuria di Bence-Jones minima che sviluppano una rapida e irreversibile compromissione renale, mentre altri pazienti con proteinuria di Bence-Jones importante non presentano, per anni, danni renali. Allo stato attuale delle conoscenze, si ritiene che a modificare laffinit delle proteine per il rene siano la differente glicosilazione13 ed il diverso grado di aggregazione14 delle proteine di Bence-Jones. Le lesioni istologiche e le anomalie funzionali della proteinuria di Bence-Jones La proteinuria di Bence Jones pu determinare la comparsa di diversi tipi di lesioni a livello renale essendo le catene leggere in grado di danneggiare glomeruli, tubuli e vasi renali. Nella maggior parte dei casi, il coinvolgimento glomerulare si manifesta con un quadro di glomerulosclerosi nodulare, il danno tubulare determina la comparsa di sindrome di Fanconi o di tubulopatia ostruttiva, mentre il danno vasale tipicamente di tipo amiloidosico. La diagnosi di malattia da deposito di catene leggere viene posta con la dimostrazione allimmunoflurescenza di depositi di catene o monoclonali, in assenza di altre immunoglobuline o componenti del complemento7 a livello delle succitate strutture. Ma le lesioni renali pi frequenti riguardano i tubuli, soprattutto quelli distali e lansa di Henle, dove a livello del versante interstiziale delle membrane basali tubulari si osservano depositi nastriformi di materiale refrattile, eosinofilo, PAS positivo, non congofilo8. Lepitelio tubulare appare appiattito ed atrofico e le cellule epiteliali tubulari contengono gocciole di sostanza ialina6. Negli stadi pi avanzati compare marcata fibrosi interstiziale con depositi refrattili e lesioni tubulari severe. A livello intratubulare sono presenti cilindri ialini costituiti dalla proteina di Bence-Jones8; queste lesioni precedono anche di anni la comparsa di lesioni glomerulari e la ridotta filtrazione glomerulare8. La tubulotossicit delle catene leggere parzialmente metabolizzate dallepitelio tubulare re-

sponsabile delle disfunzioni renali presenti nei pazienti con proteinuria di Bence-Jones ed istologicamente appare quindi con atrofia tubulare, fibrosi interstiziale e reazione macrofagica che circonda i tubuli contenenti i cristalli9. Il quadro clinico, raro ma caratteristico, della tubulopatia da paraproteine rappresentato dalla sindrome di Fanconi: acidosi tubulare, glicosuria, amminoaciduria, ipokaliemia, ipofosfatemia, ipouricemia, proteinuria; comune un difetto nellacidificazione renale6. La proteinuria di Bence-Jones, sebbene pi raramente, pu determinare alterazioni morfologiche anche a livello glomerulare. In circa il 60% dei casi presente un quadro di glomerulosclerosi nodulare6. I glomeruli appaiono ingranditi con espansione della matrice mangiale diffusa e nodulare, spesso accompagnata da ipercellularit mesangiale. Tipicamente, la membrana basale glomerulare appare normale o lievemente ispessita10. Negli altri casi i glomeruli possono mantenersi intatti o presentare espansione dellasse mesangiale con ipercellularit intercapillare ed aspetti di tipo membrano-proliferativo con o senza noduli centrolobulari. La proliferazione e la sclerosi possono talvolta assumere aspetti di tipo globulare6. Pu essere presente proliferazione extracapillare8. Allimmunofluorescenza si rilevano depositi di catene leggere nel contesto del mesangio e nelle pareti capillari, in assenza di componenti del complemento6; la tecnica permette di distinguere i vari tipi di catene che vanno a comporre i depositi. In circa l80% dei casi si tratta di catene leggere monoclonali di tipo 10. Queste catene si trovano principalmente a livello delle membrane basali tubulari e dei capillari che circondano le lesioni nodulari, pi che nei noduli stessi8. Quando le lesioni glomerulari sono minime, si pu utilizzare la microscopia elettronica per evidenziare depositi lineari elettrodensi sul versante sottoendoteliale delle membrane basali e del mesangio. Depositi si possono ritrovare anche a livello di arterie, arteriole e capillari peritubulari.8 Le catene leggere monoclonali possono depositarsi a livello dei vasi renali determinando la comparsa di un quadro di amiloidosi caratterizzata da deposizione perivascolare di proteine fibrillari patologiche. Tale materiale deriva dalla deposizione e metabolismo locale da parte di monocito-macrofagi di frammenti di gammaglobuline, complessate ad altre componenti proteiche. A livello renale si pu osservare deposizione mesangiale e, nelle anse capillari, deposizione di materiale amorfo, ialino, positivo alla colorazione con rosso Congo. Il coinvolgimento principalmente a livello delle piccole arterie, arteriole e delle membrane basali tubulari6 . Limmunofluorescenza permette di identificare la presenza di catene leggere monoclonali tipo o , che, generalmente, appaiono mutate nella composizione amminoacidica e nella struttura terziaria e quaternaria6. Sembra che unanomala glicosilazione delle catene leggere possa facilitare la deposizione di tali catene nei tessuti8.

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In pratica, quindi, la biopsia renale mostra ispessimento della membrana basale e cristalli elettrodensi nelle cellule epiteliali dei tubuli prossimali renali; limmunofluorescenza rivela deposizione di catene leggere nelle cellule epiteliali dei tubuli prossimali renali22. Alla microscopia immunoelettronica presente un significativo accumulo intracellulare di proteine di Bence-Jones neutre, deficit di acidificazione dei pre-lisosomi/lisosomi e ritenzione del recettore mannoso-6-fosfato catione-indipendente23. Alcune catene leggere determinano inizialmente la perdita dei microvilli a livello delle cellule dei tubuli prossimali renali e, successivamente, lesfoliazione e la frammentazione cellulare16. Si pu osservare, inoltre, espansione nodulare del mesangio con deposizione delle catene leggere (kappa o lambda) nello spazio mesangiale19. Le catene leggere si depositano a formare strutture fibrillari di materiale amorfo PAS positivo a livello delle pareti vasali, nei glomeruli e nel mesangio e possono essere evidenziate con il rosso Congo20. E presente notevole fibrosi interstiziale21. Ma quali sono i meccanismi patogenetici che portano a questi tipi di lesioni istologiche? Innanzitutto alcune catene leggere tendono ad aggregarsi tra loro diventando incapaci di passare la membrana glomerulare e di conseguenza tendono a precipitare nel mesangio11. Inoltre, come gi accennato, le catene leggere che raggiungono i tubuli renali si legano ad una proteina di trasporto, la cubilina (una grossa glicoproteina anatomicamente e funzionalmente associata alla megalina), che ne permette lendocitosi nelle cellule tubulari. Le catene leggere penetrate allinterno delle cellule tubulari vengono quindi catabolizzate da enzimi idrolitici intra-lisosomiali. In presenza di gammapatie monoclonali questo sistema di endocitosi-catabolismo viene saturato, con conseguente accumulo di catene leggere intratubulari e congestione dei processi catabolici lisosomiali dei tubuli prossimali11. Le catene leggere determinano danno alle cellule tubulari sia attraverso unazione diretta tossica sia indirettamente tramite il rilascio degli enzimi lisosomiali intracellulari5. Per quanto riguarda lazione tossica diretta, si visto che le catene leggere di tipo lambda riducono notevolmente lattivit della pompa Na-KATPasi, di GADPH, di beta-actina, di S 28 RNA e lincorporazione di timidina nelle cellule dei tubuli renali prossimali con modalit dose-dipendente15. Alcune catene leggere danneggiano le cellule tubulari renali andando ad alterare il trasporto intracellulare di amminoacidi, glucosio ed elettroliti16. Alcune proteine di Bence-Jones, inoltre, penetrano allinterno dei nuclei delle cellule dei tubuli prossimali renali e determinano frammentazione del DNA con morte cellulare17. Le proteine di Bence-Jones con attivit amidasica relativamente elevata sono citotossiche, alcune delle proteine di Bence-Jones con attivit DNasica hanno effetto citocida, le proteine di Bence-Jones con attivit

DNasica relativamente elevata ma con attivit amidasica molto bassa non penetrano invece nelle cellule e non hanno effetto citotossico17. La tossicit cellulare indiretta delle proteine di Bence-Jones si concreta col riassorbimento delle catene leggere, che va ad attivare i lisosomi intracellulari con conseguente aumento degli enzimi citotossici a livello cellulare18. Gli enzimi lisosomiali vengono rilasciati allinterno del citosol delle cellule tubulari determinandone vacuolizzazione, frammentazione e desquamazione11. A causa della saturazione del meccanismo di endocitosi, alcune catene leggere raggiungono i tubuli distali dove vanno a formare cilindri11. La presenza di catene leggere nei tubuli renali determina un aumento della pressione intratubulare e lostruzione dei tubuli distali16. Cilindri tubulari si formano per laggregazione delle catene leggere con la proteina di Tamm-Horsfall che viene sintetizzata dalle cellule dellansa di Henle16. Le catene leggere, inoltre, riducono il riassorbimento di cloro nellansa di Henle, aumentandone la concentrazione a livello dei tubuli distali, fatto che facilita ulteriormente la formazione di cilindri16. Lostruzione tubulare causata dai cilindri determina una spiccata risposta infiammatoria16, amplificata dal fatto che le proteine riassorbite dalle cellule tubulari vengono in parte metabolizzate determinando un aumento dellammonio, il quale attiva il complemento18. Modalit di rilevamento della proteinuria di Bence-Jones Considerata lentit delle lesioni renali provocate dalla proteinuria di Bence-Jones, importante evidenziare la presenza di catene leggere nelle urine. La proteinuria viene generalmente valutata attraverso elettroforesi, immunoelettroforesi, immunofissazione elettroforetica, elettroforesi su gel di poliacrilammide con sodio-dodecil-solfato, elettroforesi bidimensionale o elettroforesi capillare24. I metodi elettroforetici vengono utilizzati routinariamente per lanalisi delle proteine urinarie sulla base della carica e della dimensione cellulare25. Questi metodi richiedono, innanzitutto, che le urine vengano concentrate, generalmente attraverso lultrafiltrazione25; tuttavia le procedure per concentrare le urine determinano problemi come perdita, aggregazione e degradazione delle proteine3. In alcuni casi, inoltre, i risultati sono di particolare difficolt interpretativa poich le proteine di BenceJones possono comigrare insieme ad immunoglobuline intatte ed a proteine di altro genere quali, ad esempio, la transferrina25. Lelettroforesi, infatti, separa le proteine in base al loro punto isoelettrico, ma non fornisce indicazioni sicure e dirette sulle proteine che compongono la banda elettroforetica.

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La tecnica elettroforetica pi frequentemente utilizzata per la quantificazione della proteinuria di Bence-Jones lelettroforesi su gel di agarosio di urine concentrate, seguita da densitometria; la concentrazione della proteinuria di Bence-Jones viene calcolata moltiplicando la frazione delle proteine urinarie totali nella banda di Bence-Jones per la concentrazione totale delle proteine urinarie27. Questo metodo presenta per due inconvenienti: il primo, come gi spiegato, che alcune proteine possono essere perse durante le procedure di concentrazione, ed il secondo che non tutti i laboratori utilizzano gli stessi metodi per quantificare la concentrazione totale delle proteine urinarie27. Per eliminare questi inconvenienti, si visto che lelettroforesi su gel di agarosio di urine non concentrate, insieme a serie di calibratori di albumina, seguita da colorazione con acido violetto e densitometria, abbastanza sensibile per quantificare la proteinuria di Bence-Jones27; tuttavia questa tecnica non viene utilizzata di routine. Unaltra tecnica che pu essere adottata per evidenziare le catene leggere (mono- o policlonali) lelettroforesi su gel di poliacrilammide con sodio-dodecil-solfato, che separa le proteine in base alla loro dimensione; differenzia inoltre la proteinuria di origine glomerulare da quella tubulare o mista25. Anche questa tecnica, tuttavia, non viene comunemente adoperata. Le tecniche elettroforetiche routinariamente impiegate sono di scarsa utilit nellindividuazione di proteinuria di Bence-Jones in quanto non permettono di individuare con certezza n la monoclonalit del picco n lentit della proteinuria. Il metodo pi sensibile per evidenziare proteinuria di Bence-Jones limmunofissazione elettroforetica di urine concentrate che si realizza combinando una tecnica separativa (lelettroforesi) con una tecnica immunologica (limmunoprecipitazione). Le tecniche immunoelettroforetiche (immunofissazione) permettono di evidenziare le due caratteristiche patognomoniche delle catene leggere: la monoclonalit e lassenza di catene pesanti26. Tuttavia questo esame permette solo una valutazione qualitativa27 della proteinuria. I metodi immunochimici, come la nefelometria e la turbidimetria che sono tecniche di immunoprecipitazione in fase liquida, permettono una valutazione quantitativa della proteinuria di Bence-Jones non sufficientemente accurata, a causa delle diverse forme molecolari (frammenti e polimeri) con cui si possono presentare le catene leggere nelle urine26. Le tecniche di immunoprecipitazione in fase liquida possono essere indirette, con antisieri anti catene leggere totali; oppure dirette, con antisieri anti catene leggere libere. Nel primo caso si determinano alcune proteine con limmunoprecipitazione che permettono di calcolare la presenza di catene leggere libere, ma i risultati cos ottenuti sono imprecisi sia qualitativamente sia quantitativamente.

Nel secondo caso si possono utilizzare campioni non concentrati che vengono fatti reagire con antisieri specifici anti catene leggere, ottenendo risultati buoni qualitativamente, ma quantitativamente non accurati, per la presenza di diverse forme di aggregazione delle proteine di Bence-Jones e per la mancanza di parallelismo tra calibratore e campione28.

Conclusioni: i punti chiave 1. Il miglior metodo per evidenziare proteinuria di Bence-Jones risulta essere la combinazione di immunofissazione, elettroforesi ed immunoprecipitazione in gel29. 2. Nella maggior parte dei casi, la determinazione quantitativa delle catene leggere nelle urine si effettua con la nefelometria e la monoclonalit della proteinuria di Bence-Jones viene confermata con limmunofissazione su gel di agarosio30. 3. Si pone tuttavia la questione di quanto effettivamente gli studi immunoforetici possano evidenziare la reale monoclonalit delle catene leggere e quantificarla. Infatti, limmunoreattivit antigenica delle catene leggere deve essere identica allimmunoreattivit antigenica del calibratore ed inoltre le catene leggere possono presentarsi come monomeri, dimeri o in frammenti, rendendo difficile il dosaggio quantitativo1.

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Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Giorgio Savazzi Azienda Ospedaliero-Universitaria Dipartimento di Clinica Medica e Nefrologia Via Gramsci, 14 43100 Parma E-mail: giorgio-savazzi@unipr.it