PATOLOGIA GENERALE

Prof. Marialuisa Lavitrano

Effetti sistemici
dell’infiammazione
&
FEBBRE Febbre ::: dia 1
 TERMOREGOLAZIONE

Termogenesi Termodispersione

Temperatura di Riferimento

ALTERAZIONI DELLA TEMPERATURA CORPOREA

§  Ipertermie non febbrili
§  Ipertermie febbrili
§  ipotermie

Febbre ::: dia 2

 TERMOREGOLAZIONE
ASPETTI FISIOLOGICI
ESSERI VIVENTI

OMEOTERMI ETEROTERMI
Uccelli e mamiferi Pesci

UOMO: TEMPERATURA CORPOREA 36.8 °c

VARIAZIONI IN CONDIZIONI NORMALI

§  ± 1 °C - VARIAZIONE INDIVIDUALE
§  + 1 °C - NEONATO
§  ± 0.5 °C - VARIAZIONE DIURNA
§  ± 0.5 °C - VARIAZIONE CICLO MESTRUALE
Febbre ::: dia 3
 VARIAZIONI DELLA T
IN CONDIZIONI NORMALI

§  Il picco del livello di estrogeni, che

avviene poco prima dell’ovulazione,
corrisponde a un abbassamento
della temperatura basale
§  Il progesterone (fase ovulatoria)
invece determina l’innalzamento
della temperatura basale

Febbre ::: dia 4

 MISURAZIONE DELLA TEMPERATURA

§  SUBLINGUALE - precisa
§  CAVO ASCELLARE – < 0.5 ° C sangue
§  RETTALE – > 0.5 ° C sangue
§  TIMPANICA - precisa

§  LA COSTANZA DELLA TEMPERATURA CORPOREA E’ IL

RISULTATO DELL’EQUILIBRIO TRA IL CALORE PRODOTTO
DALL’ORGANISMO (TERMOGENESI) E QUELLO CEDUTO
ALL’AMBIENTE (TERMODISPERSIONE)

Febbre ::: dia 5

 RECETTORI PERIFERICI
SUPERFICIALI RECETTORI PROFONDI
Sensibili alla T ESTERNA Sensibili alla T SANGUE

TERMOSTATO BIOLOGICO
Tuber Cinereum SNC
Regione rostrale dell’Ipotalamo

ca. 36.8°C
termogenesi termodispersione

T di riferimento costante

Meccanismo mediato da ormoni

Febbre ::: dia 6
 TEMPERATURA DI RIFERIMENTO

§  È GENETICAMENTE PREDETERMINATA
§  È definita come la temperatura più bassa che
l’organismo può raggiungere senza che i centri
termoregolatori siano stimolati: 37°C ca.
§  I CENTRI TERMOREGOLATORI SONO REGOLATI ALLA T DI
RIFERIMENTO

Febbre ::: dia 7

 CENTRI DI TERMOREGOLAZIONE
SEDI DEPUTATE A PRESIEDERE AL CONTROLLO
DELL’EQUILIBRIO OMEOSTATICO CHE CONSENTE DI
MANTENERE COSTANTE LA TEMPERATURA
TERMOSTATO BIOLOGICO
Centri Superiori
NUCLEI PREOTTICI DELL’ IPOTALAMO (SNC)
§  Risposta termoregolatoria
§  Coordinamento e controllo Centri Inferiori

Centri inferiori
TRATTO INFERIORE DEL TRONCO ENCEFALICO
FORMAZIONE RETICOLARE
MIDOLLO SPINALE
GANGLI SIMPATICI
§  Risposta a variazioni temperatura
§  Soggiaciono al controllo dei Centri Superiori
Febbre ::: dia 8
 VARIAZIONE T DI RIFERIMENTO
Variazione T del sangue
Segnali termorecettori periferici

NEURONI TERMOREGOLATORI

Termogenesi + termoconservazione oppure termodispersione

Abbassamento Neuroni TRH*
TRH
temperatura secernenti

Tiroide Via Ematica TSH Adenoipofisi

Thyroid-stimulating hormone

Tutte le cellule
Tiroxina aumentano il Termogenesi
Metabolismo Basale
*thyrotropin releasing hormone, ormone secreto dai nuclei sopraottico e paraventricolare
dell’ipotalamo che, convogliato all’ipofisi attraverso l’asse ipotalamo-ipofisiario, ne stimola la
secrezione di tireotropina TSH
Febbre ::: dia 9
 TERMOGENESI
LA PRODUZIONE DI CALORE E’ PROPORZIONALE AL
CONSUMO DI OSSIGENO
(reazioni di ossido-riduzione)
↑ consumo ossigeno
↑ termogenesi
ATPasi
ATP ADP + Pi CALORE 8000 cal/mol ATP

METABOLISMO BASALE
Produzione di calore: - a digiuno
- a riposo
- ambiente 20°-27° C

70 Kcal/h ::: circa 1400 – 1800 Kcal./gg

Febbre ::: dia 10
 METABOLISMO BASALE

§  si esprime in Kilocalorie
§  dispendio energetico di un organismo
a riposo, comprendente l’energia
necessaria per le funzioni metaboliche
vitali (respirazione, circolazione
sanguigna, digestione ecc)
§  Rappresenta circa il 45-75% del
dispendio energetico totale nella
giornata.
Febbre ::: dia 11
 Calcolo del Metabolismo Basale
§  Il Metabolismo basale può essere misurato calcolando il
calore generato come effetto di reazioni biochimiche che
avvengono all'interno dell'organismo attraverso la
calorimetria in maniera diretta (camera calorimetrica)
oppure indiretta (calorimetro/metabolimetro).

§  Calorimetria diretta: valutare la spesa energetica a partire

dalla misurazione della dispersione di calore di un soggetto
posto all'interno di una stanza adeguatamente attrezzata.

§  Calorimetria indiretta: valutare la spesa energetica

attraverso la misurazione delle variazioni di concentrazione
di ossigeno e anidride carbonica nei gas respiratori e di
calcolare inoltre l'ossidazione dei substrati energetici
(glucidi, lipidi, protidi).
Febbre ::: dia 12
 TERMOGENESI
PRODUZIONE DI CALORE

TERMOGENESI OBBLIGATORIA

§  Produzione basale di calore in condizioni di riposo e di

normale T ambiente
§  Energia richiesta per l’omeostasi fisiologica

§  Regolato dal SNC

§  Regolata da ormoni Tiroidei
§  Calore generato da attività metabolica

Febbre ::: dia 13

 TERMOGENESI
PRODUZIONE DI CALORE

TERMOGENESI FACOLTATIVA

§  Produzione di calore in eccesso

§  Regolata da CATECOLAMINE
§  Calore generato da ↑ attività metabolica
§  Calore generato da contrazione muscolatura striata

TERMOGENENSI CONTRAZIONALE
- Volontaria
- Involontaria (brivido)

§  Regolato da sistema nervoso vegetativo

Febbre ::: dia 14

 ORMONI TERMOGENICI
ADRENALINA, NORADRENALINA,
INSULINA, GLICOCORTICOIDI, TIROXINA

RECETTORI CELLULARI

↑↑ METABOLISMO CELLULARE in tutti I tessuti ma

soprattutto il Grasso Bruno (bambini) e Muscolatura Striata
(adulti)
AZIONE:
↑ substrati per ossidazione dei mitocondri
↑↑↑ flusso ioni (Ca++, Na+, K+) nel citosol
Attivazione ATPasi
Idrolisi ATP → ADP + Pi → Calore

Mitocondri → sintesi ATP

Febbre ::: dia 15
 PRODUZIONE DEL CALORE

COMPOSTI TERMOGENICI
§  Glucidi e lipidi
§  Amminoacidi

TRASFORMAZIONE OSSIDATIVA

50% CALORE 50% ATP

RISERVA
ENERGETICA

Febbre ::: dia 16

 DISTRIBUZIONE DEL CALORE

CELLULE E TESSUTI SANGUE E

RETE CAPILLARE

DISTRIBUZIONE
NEI VARI DISTRETTI

SANGUE ARTERIOSO = CALORE = SANGUE VENOSO

Febbre ::: dia 17

 TERMODISPERSIONE
PERDITA DI CALORE

PERSPIRATIO INSENSIBILIS 85%

EVAPORAZIONE - SUDORAZIONE
CONDUZIONE
CONVEZIONE
IRRAGGIAMENTO 15%
RISCALDAMENTO ARIA INSPIRATA
RISCALDAMENTO CIBI INGERITI
ESCREMENTI

Febbre ::: dia 18

 TERMODISPERSIONE
PERDITA DI CALORE
PERSPIRATIO INSENSIBILIS
§  Evaporazione del sottile strato di liquido che ricopre la
superficie corporea

EVAPORAZIONE - SUDORAZIONE
§  Passaggio di acqua dallo stato liquido allo stato
aeriforme
§  Molto efficiente: 100 ml di sudore evaporato abbassano
la T corporea di 1° C

Febbre ::: dia 19

 TERMODISPERSIONE
PERDITA DI CALORE
CONDUZIONE
§  Propagazione di calore da un corpo caldo ad uno
freddo
§  Modificazione dell’energia cinetica degli atomi
§  Richiede contatto fisico
§  È unidirezionale
§  Dipende dalla conduttività specifica dei corpi

CONVEZIONE
§  Trasferimento di calore per movimento diretto di
particelle (gas e fluidi) intorno alla cute

Febbre ::: dia 20

 TERMODISPERSIONE
PERDITA DI CALORE
IRRAGGIAMENTO
§  Trasferimento di energia termica mediato da onde
elettromagnetiche (INFRAROSSI)
§  Non è necessario contatto diretto
§  È bilaterale
§  Dipende dall differenza di temperatura tra T corpo e T
ambiente

RISCALDAMENTO ARIA INSPIRATA

§  Perdita di calore per cessione all’aria più fredda

Febbre ::: dia 21

 TERMODISPERSIONE
PERDITA DI CALORE
RISCALDAMENTO CIBI INGERITI
§  Perdita di calore per cessione ai cibi più freddi

ESCREMENTI
§  Perdita di calore attraverso emissione di feci e urine

Febbre ::: dia 22

 ALTERAZIONI DELLA T CORPOREA

§  ↑ T di riferimento
FEBBRILI
IPERTERMIE
NON FEBBRILI

§  ↓ T di riferimento

IPOTERMIE

Febbre ::: dia 23

 IPERTERMINE NON FEBBRILI
§  ECCESSIVA PRODUZIONE DI CALORE
§  ALTERATO FUNZIONAMENTO DEL TERMODISPERSIONE
§  T DI RIFERIMENTO NON CAMBIA: 37° C ca.

Caratteristiche:
§  No variazione della T diurna
§  Resistenza ai farmaci antipiretici

Cause:
ESOGENE: Colpo di Sole
Colpo di calore

ENDOGENE: Da sforzo muscolare

Disendocrine
Ipertermia maligna

Febbre ::: dia 24

 COLPO DI SOLE

§  Causa: PROLUNGATA ESPOSIZIONE DELLA TESTA AI RAGGI

SOLARI

§  Sintomatologia
- cefalea persistente
- delirio, allucinazioni

§  Meccanismo patogenetico:
maggior permeabilità capillare a livello del SNC

Febbre ::: dia 25

 COLPO DI CALORE

§  Causa: PROLUNGATA ESPOSIZIONE AL CALDO AMBIENTALE

Colpo di calore tropicale: si manifesta nelle regioni tropicali in

soggetti non acclimatati e/o che compiono sforzi fisici

§  Sintomatologia
- ↑ T corporea (anche fino 44° C)
- a volte coma, convulsioni, delirio
- cute tesa e secca (x disidratazione e ipovolemia)

§  Meccanismo patogenetico
grave deplezione idrica e salina → perdita di sudore
contenente poco NaCl → ↑ NaCl nel liquido interstiziale →
richiamo di acqua dallo spazio intracellulare
→ DISIDRATAZIONE CELLULARE
→ ALTERAZIONI EQUILIBRIO ACIDO - BASE
Febbre ::: dia 26
 COLPO DI CALORE

Colpo di calore comune: si manifesta periodo estivo con T

ambientale elevata

§  Sintomatologia
- uguale ma meno accentuata
- morte rara

§  Fattori predisponenti
- Età (> frequenza in bambini e anziani)
- Alterazioni della termodispersione (insufficienza cardiaca
→ riduzione afflusso ematico nei vasi superficiali)
- Alterazioni della sudorazione (displasia ectodermica →
assenza e/o riduzione ghiandole sudoripare - esiti di
ustioni)

Febbre ::: dia 27

 IPERTERMIE FEBBRILI
§  T DI RIFERIMENTO > 37° C
§  ALTERAZIONE FUNZIONALE DEI NEURONI DEI CENTRI
TERMOREGOLATORI, i quali invece di essere stimolati per
alterazioni di T da 37° C, lo diventano per T differenti es.
37.5° C, 39° C
§  NUOVA CONDIZIONE DI EQUILIBRIO
TERMOGENESI TERMODISPERSIONE

PATOGENESI
§  Lesioni del Centro nervoso
§  PIROGENI ESOGENI e PIROGENI ENDOGENI
pirogeno (dal greco) = generatore di calore
§  Compressione meccanica (es. tumori cerebrali)

Febbre ::: dia 28

 PIROGENI ESOGENI

ORIGINE MICROBICA ORIGINE NON MICROBICA

§  Batteri GRAM-
LPS §  BLEOMICINA
§  Batteri GRAM+ §  ADIUVANTI SINTETICI
peptidoglicani §  CRISTALLI URATI DI CALCIO
esotossine
§  FUNGHI
Polisaccaridi
§  VIRUS
§  MICOBATTERI
§  SPIROCHETE

Febbre ::: dia 29

 PIROGENI ESOGENI
ENDOTOSSINE BATTERICHE (GRAM - NEGATIVI)
§  Struttura fosfolipido – polisaccarido – proteica
§  Sono frazione strutturale della parete cellulare o anche
formazioni citoplasmatiche
§  Facilmente solubili in sol. acquosa

AZIONE PIROGENA MOLTO POTENTE

50 μg/kg di peso corporeo → ↑ T di 2° C

Polisaccaride
Fosfolipide B

Proteina
Lipide A

Febbre ::: dia 30

 PIROGENI ESOGENI
ENDOTOSSINE BATTERICHE (GRAM - NEGATIVI)
CARATTERISTICHE:

§  P.M. elevato
§  Azione patogena dopo un periodo di latenza
§  Termostabili = Non sensibili al calore
§  Effetto pirogeno annullato in soggetti leucopenici
§  Non distrutti dalla Tripsina
§  Sensibili all’antibiotico
POLIMIXINA B con affinità x lipide A

usato per preparazioni antipiretiche

Febbre ::: dia 31

 PIROGENI ESOGENI
GERMI GRAM - POSITIVI

§  Porzione attiva è MPD (MuramilDiPeptide)

Stafilococco: peptidoglucano

POTERE PIROGENO INFERIORE RISPETTO ALLE ENDOTOSSINE

GRAM NEGATIVE

Febbre ::: dia 32

 PIROGENI ENDOGENI
CITOCHINE

§  Le Cellule del sistema monocito –macrofagico rilasciano

pirogeni se stimolati da:
- Pirogeni esogeni
- Complessi antigene – anticorpo (+ complemento adeso)
- Componenti Complemento
- Prodotti linfocitari: citochine

Le Citochine pirogeniche sono prodotte da:

§  Sistema monocito – macrofagico
§  Neutrofili
§  Cheratinociti
§  Endotellociti
§  Miociti
§  C. nervose

Febbre ::: dia 33

 PIROGENI ENDOGENI
CITOCHINE

Azione sul bersaglio con meccanismo

§  Autocrino
§  Paracrino
§  Endocrino

IL 1α e 1β IL = INTERLEUCHINA
TNF α e β
INF α, β. γ TNF = TUMOR NECROSIS FACTOR
IL6, IL2, IL8 INF = INTERFERONE
MIP1
MIP = MACROPHAGE
Le più attive sono IL1 e TNF INFLAMMATORY PROTEIN

Febbre ::: dia 34

 PIROGENI ENDOGENI
CITOCHINE

CARATTERISTICHE:

§  Termosensibili
§  Effetto pirogeno 10-100 μg\kg
§  No periodo di latenza

MECCANISMO D’AZIONE: Oltrepassano la barriera

ematoencefalica in corrispondenza di OVLT (Organum
Vasculosum Laminae Terminalis) – regione preottica
(Ipotalamo)

IL1: polo vascolare → endotelio barriera E.E. → stimolo alla

produzione di IL1 da polo encefalico
MIP1: agisce direttamente sui neuroni dei centri regolatori
Altre CITOCHINE: endotelio → Produzione PGE2
Febbre ::: dia 35
 FARMACI ANTIPIRETICI

MECCANISMO D’AZIONE:
inibizione della CICLOSSIGENASI → NO PGE2

PGE → NEURONI W → INCAPACITA’ DI RICEVERE SEGNALI

TERMICI A 37 °C

AUMENTA LA SOGLIA DI RIFERIMENTO

Febbre ::: dia 36

 DECORSO DELLA FEBBRE
3 PERIODI

PERIODO DEL BRIVIDO

§  Vasocostrizione periferica → brividi → contrazione dei

muscoli erettori dei peli

§  Aumenta la termogenesi (brivido)

§  Diminuisce la termodispersione (Vasocostrizione
periferica) - ↑ PA - ↑ FC

§  Aumenta la temperatura corporea

Febbre ::: dia 37

 DECORSO DELLA FEBBRE
3 PERIODI
PERIODO DI STATO

§  Caldo → termoregolazione aggiustata ad un livello

superiore
§  T maggiore del normale
§  Superficie cutanea calda → vasodilatazione

§  Aumenta la produzione di calore

Febbre ::: dia 38

 DECORSO DELLA FEBBRE
3 PERIODI
PERIODO DI DEFERVESCENZA

§  Fine della febbre → ritorno alla T normale per

- LISI: T diminuisce gradatamente
- CRISI: T diminuisce bruscamente

§  Profusa sudorazione

Febbre ::: dia 39

 TIPI DI FEBBRE
Febbre continua
Febbre continua ad insorgenza e
remissione brusca
Febbre remittente o discontinua

Febbre intermittente

Febbre ondulante

Febbre ricorrente

La fase di fastigio assume andamenti caratteristici

a seconda delle cause che producono la febbre.
Febbre ::: dia 40
 TIPI DI FEBBRE
Febbre continua
§  la temperatura corporea raggiunge (fino
a) 40 °C e si mantiene pressoché
costante durante il periodo del fastigio,
§  le oscillazioni giornaliere della
temperatura corporea sono sempre
inferiori ad un grado centigrado senza
che mai si raggiunga la defervescenza.
§  È frequente nelle polmoniti.

N.B. Insorgenza e defervescenza graduale (per lisi)

Insorgenza e defervescenza brusca (per crisi)
Febbre ::: dia 41
 TIPI DI FEBBRE

Febbre remittente o discontinua

§  il rialzo termico subisce durante il periodo

del fastigio oscillazioni giornaliere di due-
tre gradi, senza che mai si raggiunga la
defervescenza.
§  È frequente nelle setticemie e malattie
virali
§  È frequente nella tubercolosi

Febbre ::: dia 42

 TIPI DI FEBBRE
Febbre intermittente

§  periodi di ipertermia si alternano a periodi

di apiressia
§  le oscillazioni si osservano durante una
stessa giornata
§  E’ frequente in: sepsi, neoplasie, malattie
da farmaci
N.B. Una febbre alta (intorno ai 40 °C, o fra i
37 e 38 in presenza di sudorazione) e
associata a brividi è il sintomo di una febbre
settica di origine batterica.
Febbre ::: dia 43
Febbre ricorrente TIPI DI FEBBRE
§  periodi di ipertermia si alternano a periodi di
apiressia
§  le oscillazioni si osservano nell’arco di più
giorni
§  se il picco di ipertermia si osserva ogni quattro
giorni si parla di febbre quartana (malaria)
§  se il picco di ipertermia si osserva ogni tre
giorni si parla di febbre terzana (linfoma di
Hodgkin)
§  Febbre Mediterranea Familiare, periodo
febbrile oscilla tra 3 e 5 giorni
Febbre ::: dia 44
 TIPI DI FEBBRE
Febbre ondulante

§  È una febbre intermittente con il periodo

febbrile che oscilla da 10 a 15 giorni

Febbre ::: dia 45

Non tutti gli stati febbrili sono riconducibili ai tipi descritti.
Si parla di “febbricola” per aumenti modesti (0,5-0,8°) e persistenti:
possibili numerose cause, di solito infiammazioni ad andamento
cronico, ad eziologia infettiva o tumorale.
Il più delle volte, cause banali.
Si parla di “febbre di origine sconosciuta” per stati febbrili che
durano da almeno 3 settimane, e che sono ancora senza diagnosi.
Questi casi risultano poi essere:
- infezioni (40%)
- tumori (20%)
- collageno-patie (20%)
- altre condizioni note (10%)
- cause sconosciute (10%)
La maggior parte delle febbri di interesse chirurgico sono di tipo
remittente o intermittente (infezioni da piogeni, anche postoperatorie).
Le neoplasie di interesse chirurgico generale non danno solitamente
febbre, se non in presenza di complicanze. Possibili le Febbre
febbricole.
::: dia 46
Febbricola + 1°C v.n.
Media +1-2°C
Alta +2-3°C
Altissima, oltre 41,5°C

Febbre ::: dia 47

MANIFESTAZIONI CONNESSE CON LA FEBBRE

La febbre, percepita diversamente da paziente a paziente, può dare:

- Tachicardia (+10/min per ogni incremento di 1° C)
- Tachipnea (+ 2 atti/min per ogni incremento di 1° C)
(per entrambe, eccezione alcune condizioni; tipo, meningite, etc.)
- Aumento metab. basale (+7% per ogni incremento di 1° C)
- Malessere generale, cefalea, senso di freddo, brividi (non sempre)
- Agitazione psicomotoria o sonnolenza
- Aumento catabolismo azotato (gluconeogenesi protidica)
- Tendenza alla deplezione idro-elettrolitica (deidratazione)

Febbre ::: dia 48

 METABOLISMO

§  È NOTEVOLMENTE ALTERATO DALLA FEBBRE

§  LE REAZIONI CHIMICHE SONO PIU VELOCI PER AUMENTO
DELLA TEMPERATURA
§  AUMENTA IL METABOLISMO BASALE: 13% / +1°C

§  M. CARBOIDRATI: IPOGLICEMIA - ↓ Glicogeno del fegato

§  M. LIPIDI: CHETONEMIA – CHETONURIA – ACIDOSI
↓ riserva alcalina
§  M. PROTEINE: DEFICIT DEL BILANCIO AZOTATO
↑ escrezione di N (> 3%)
Urea e creatinina
§  M. IDRICO E SALINO: ↑ eliminazione di acqua (cute)
OLIGURIA
RITENZIONE DEI CLORURI
PERDITA DI K e FOSFATI

Febbre ::: dia 49

 NEURONI TERMOREGOLATORI

AREA PREOTTICA – 4 TIPOLOGIE:

§  W – Warm
sensibili ai segnali termici ↑ di 37° C e ↓ di 37° C e
§  I - Insensitive
Sensibili agli stimoli termici
§  w – Warm
effettori della termodispersione
§  C - Cold
effettori della termoconservazione + termogenesi

Febbre ::: dia 50

 NEURONI TERMOREGOLATORI

Modello di Hammel (1965)

§  WeI
controllano per via sinaptica la popolazione di neuroni
effettori nella quale sono presenti neuroni C e W

§  CeW
via Sinaptica → Neuroni che direttamente presedono ai
fenomeni di termoconservazione, termogenesi e
termodispersione

Febbre ::: dia 51

 Schema riassuntivo
INFEZIONI, TOSSINE, IMMUNOCOMPLESSI, NEOPLASIE

IL-1\TNF IL-6

Ipotalamo

Prostaglandine

Centri Vasomotori

Nervi Simpatici

Vasocontrizioni superficiale
Aumento del metabolismo
FEBBRE
Febbre ::: dia 52
 IPERTERMIE DISENDOCRINE

§  Causa: ipertiroidismo (+ frequente)

Ormoni tiroidei hanno effetto sul metabolismo

T3 (Triidotironina) → recettori nucleari → nelle cellule renali,

epatiche e muscolari aumento dell’espressione dei geni
ATPasi Ca++, Na+, K+ dipendenti → nelle cellule epatiche
aumento dell lipolisi → degrado degli ac. grassi come
substrato di reazioni di ossido riduzione che generano
calore

§  Sintomatologia
- insofferenza al caldo
- vasodilatazione cutanea
- eccessiva sudorazione
- aumento dell’appetito (per aumento attività metabolica)

Febbre ::: dia 53

 IPERTERMIA MALIGNA

§  Malattia genetica ereditaria – autosomica dominante

§ 
DIFETTO ULTRASTRUTTURALE DEI CANALI Ca++
P.S. anche nella specie suina PPS (Porcine Stress Syndrome)

§  Cause scatenanti
- interventi chirurgici (anestetici)
quando si sospetta la mutazione genica prima dell’anestesia di esegue
biopsia muscolare → trattamento con caffeina o alotano → verifica
attività contrattile)
- stress da trasporto o da caldo
- mutazione puntiforme nel cromosoma 6 – gene RYR1con
sostituzione Citosina – Timina 1843 → recettore rianonina
nel muscolo striato → flusso di Ca++ nel reticolo liscio →
iperperfunzione canali Ca++
↑ mobilizzazione del Ca++ → ↑ termogenesi muscolare non
contrazionale
Febbre ::: dia 54
 IPERTERMIA MALIGNA

§  Sintomatologia
- attacchi di violenta ipertermia (anche > 46° C) con
rigidità muscolare
- Acidosi ↑ CO2 e accumulo acido lattico
- Parametri ematochimici alterati durante l’attacco:
iperglicemia, iperfosfatemia, ipermagnesemia,
ipercalemia, rabdomiolisi
- mortalità elevata

Febbre ::: dia 55

 IPERTERMIA MALIGNA

Fortemente sostenuta da vari metaboliti e funzioni Ca2+

dipendenti, tra cui la contrazione muscolare, metabolismi
ossidativi e funzioni ATP-asiche. Viene scatenata da vari
stimoli che permettono l’apertura abnome, per durata, del
canale ionico per il Ca2+ e della proteina sensore di
potenziale presenti entrambi sulla membrana
sarcoplamatica.
Le mutazioni con Gain of Function di questo canale si
esprimono con una maggiore sensibilità alle variazioni di
potenziale indotte dagli anestetici e da altri farmaci in grado
di modificare il potenziale soprattutto a livello muscolare.

Febbre ::: dia 56

 FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE

§  Malattia genetica ereditaria – autosomica

recessiva
§  caratterizzata da febbre ricorrente associata a
peritonite e/o pleurite
§  più frequente tra le popolazioni originarie del
Mediterraneo
§  MEFV ("Mediterranean Fever") è il gene
responsabile della malattia (cromosoma 16,
locus 16p13-3), codifica per una proteina PIRINA
presente in neutrofili, fibroblasti sinoviali e cellule
dendritiche, regola la secrezione di IL1 (pirogeno
endogeno)
Febbre ::: dia 57
 FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE
Le prime manifestazioni cliniche avvengono tra i 5 e i 15
anni di età. La durata del singolo episodio varia da 1 a
7-10 giorni, con una frequenza compresa, nella maggior
parte dei casi, fra le due e le quattro settimane

Sintomi:
•  Febbre ricorrente
•  Dolore addominale. Solitamente insorge in un
quadrante per poi diffondersi a tutto l'addome.
Talvolta può associarsi a nausea, vomito e rigidità
della parete addominale
•  Dolore toracico: generalmente unilaterale, può
presentarsi in associazione al dolore addominale
o precederlo
•  Dolore articolare Febbre ::: dia 58
EFFETTI DELLA FEBBRE SU ORGANI E APPARATI

§  SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO:
§  -prevalenza del sistema neurovegetativo simpatico che induce
vasocostrizione (nel periodo prodromico). Vasodilatazione nel
periodo della defervescenza
-tachicardia circa 8-10 battiti al minuto oltre la frequenza di
base, per ogni grado di temperatura al di sopra dei 37°C, con
una rara eccezione rappresentata dalla febbre dell'ileotifo
(bradicardia relativa).
§  APPARATO RESPIRATORIO: polipnea /tachipnea(aumento degli
atti respiratori nell’unità di tempo)
§  APPARATO DIGERENTE: disappetenza, nausea e talora vomito
§  SNC: torpore, astenia, adinamia muscolare

Febbre ::: dia 59

 PERCHÉ LA FEBBRE?
Meccanismo di difesa primitivo:
1.  La crescita e la virulenza di molte specie batteriche viene ad
essere diminuita ad alte temperature.
2.  L’aumento della temperatura aumenta il potere fagocitico e
battericida dei neutrofili
3.  Aumenta l’effetto citotossico dei linfociti

Problemi che la febbre comporta:

1.  Accelerazione dei processi catabolici (calo ponderale,
negativizzazione del bilancio d’azoto)
2.  Riduzione dell’acutezza mentale fino al delirium o allo stato
stuporoso (alta temperatura)
3.  Convulsioni febbrili nei bambini
4.  Rischio di anomalie fetali se la TC supera i 37,8°C nel primo
trimestre di gravidanza
Febbre ::: dia 60
NB
La febbre è un meccanismo di difesa
dell'organismo
•  ostacola la replicazione dei microorganismi
infettanti (specialmente virus).
•  Non è buona norma ricorrere ai farmaci
antipiretici in ogni occasione di febbre,
•  Usare farmaci antipiretici in condizioni di
febbre elevata (>39°C)
•  I farmaci antipiretici agiscono sul centro
termoregolatore, quindi sul sintomo, non
sulla causa della febbre, che deve essere
opportunamente trattata a parte con
antibiotici o altri provvedimenti.
Febbre ::: dia 61
 SINTOMI DI ACCOMPAGNAMENTO

Sintomi di accompagnamento della febbre:

Ø  BRIVIDO : mediato dal SNC (meccanismo involontario di
termoproduzione)

Ø RIGOR FEBBRILE: brivido profondo con piloerezione, battito di denti

e scuotimento imponente (influenza, rickettsiosi, infezioni batteriche,
leptospirosi, brucellosi, malaria, linfomi, ascessi, leucemie, epatoma,
carcinoma a cellule renali)

Ø SUDORAZIONE: determina termodispersione nella fase di

defervescenza dopo la terapia antipiretica

Ø ALTERAZIONI DELLO STATO MENTALE: soprattutto negli

anziani, nei defedati e nei pazienti molto giovani

Ø CONVULSIONI FEBBRILI: soprattutto nel bambino

Febbre ::: dia 62

Quando la febbre prosegue per 2-3
settimane e ripetuti esami e
indagini di laboratorio non
consentono di formulare una
diagnosi, viene posta la diagnosi
provvisoria di febbre da causa
ignota o indeterminata.

Febbre ::: dia 63

 Approccio al paziente febbrile
Un’anamnesi:

§  Ordine cronologico di comparsa dei sintomi

§  Uso di farmaci
§  Interventi chirurgici
§  Anamnesi lavorativa (contatti con animali,
esposizione a sostanze tossiche, agenti infettivi)
§  Anamnesi relative all’area geografica -
provenienza etnica
§  Abitudini alimentari (formaggi freschi, carni
crude..)
§  Allergie
§  Anamnesi familiare (tbc, malattie infettive,
connettiviti)

Febbre ::: dia 64

 APPROCCIO AL PAZIENTE
ESAME OBIETTIVO : con particolare riguardo alla pelle,
linfonodi, occhi, letti ungueali, sistema cardiovascolare,
torace, addome, sistema nervoso centrale. Anche
esplorazione rettale e esame genitali.

LABORATORIO: VES, emocromo, elettroliti, protidogramma,

azotemia, creatininemia, transaminasi, PCR, urine
-SIEROLOGICHE: monotest, Ab per cytomegalovirus,
sierodiagnosi per Tifo, Paratifo, Brucella
-COLTURALI: emocolture, urinocolture, coprocolture,
colture espettorato, tampone faringeo/uretrale/vaginale, es.
liquor
-STRUMENTALI: RX torace, ecografia addominale
Febbre ::: dia 65
 APPROCCIO AL PAZIENTE
-LABORATORIO: si ripetono per conferma quelli del 2°livello (incluse
le sierodiagnosi per Tifo, Paratifo e Brucella per positività tardiva)
+anticorpi anti Rickettsia (Febbre Q, Febbre Bottonosa).
-EMOCOLTURE: si ripetono lasciandole fino a 2 settimane
(gruppo HACEK, bacilli o coccobacilli Gram-negativi a scarsa virulenza,
che causano principalmente endocarditi, e che hanno tempi di crescita
anche molto lunghi)
-URINOCOLTURE: per micobatteri e funghi
-COLTURA DI CAMPIONI DIVERSAMENTE OTTENUTI:
biopsie, aspirati, broncolavaggi,ecc…
-ASPIRATO MIDOLLARE: per esame citologico e colturale
-ANA
-TEST CUTANEO ALLA TUBERCOLINA: negativo in miliare,
linfomi, AIDS, malnutrizione

INDAGINI DI SECONDO LIVELLO

Febbre ::: dia 66
 APPROCCIO AL PAZIENTE

-RX TORACE: riesaminare precedenti e ripetere se necessario

(conferma dati dubbi)
-RTC-RMN torace e addome (masse retroperitoneali, masse
addominali, linfonodali….)
-COLONSCOPIA: ca. colon causa comune di febbre nell’anziano
-ECOCARDIOGRAFIA: endocardite, pericardite,mixoma atriale
-SCINTIGRAFIA CON LEUCOCITI MARCATI: utili
nell’individuare sedi di flogosi (settica e non) non sospettate
(raccolte,osteomieliti,artriti)
I risultati sono poi confermati con TC mirata.
-BIOPSIA EPATICA E MIDOLLARE

INDAGINI DI TERZO LIVELLO

Febbre ::: dia 67

CAUSE PIU COMUNI DI FEBBRE:

•  Infezioni vie aeree superiori

•  Infezioni tratto urinario

•  Ascessi superficiali- celluliti

•  Polmoniti

•  Terapia sintomatica

•  Terapia antibiotica (complicazioni)

Febbre ::: dia 68
 FUO (FEVER OF UNKNOWN ORIGIN)

Termine introdotto da Petersdorf nel 1961 per indicare:

•  Febbre > 38, 3°C riscontrata in più occasioni
•  Febbre di durata > 3 settimane
•  Impossibilità a formulare una diagnosi

Febbre ::: dia 69

 FUO: CAUSE PIU’ FREQUENTI
INFEZIONI
Ascessi epatici, sottoepatici, della colecisti, subfrenici, splenici, periappendicolari,
perineali, pelvici e di altre sedi.
Granulomatosi, tubercolosi extrapolmonare e miliare, micobatteri atipici, infezioni fungine.
Intravascolari: endocardite da catetere, meningococcemia, gonococcemia,listeria,
brucella, febbre da morso di gatto, febbre recidivante
Virali, da rickettsie, clamidie: CMV, mononucleosi infettiva, HIV, epatite, febbre Q,
psittacosi
Parassitarie: amebiasi extraintestinale, malaria, toxoplasmosi

DISORDINI INFIAMMATORI NON INFETTIVI

Malattie del collagene, febbre reumatica, LES, AR, malattia di Still, vasculiti,
Granulomatosi: sarcoidosi, epatite granulomatosa, morbo di Crohn
Danno tissutale: embolia polmonare, anemia falciforme, anemia emolitica

FEBBRE DA FARMACI
Sulfonamidi, penicilline, tiouracili, barbiturici, chinidina, lassativi

FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE

Febbre ::: dia 70
Terapia della febbre

Terapia antipiretica non dotata di effetto

antinfiammatorio : paracetamolo

Terapia antipiretica dotata di effetto

antinfiammatorio: FANS

Steroidi

Febbre ::: dia 71

§  Farmaci antipiretici non dotati di effetto antiinfiammatorio:
PARACETAMOLO
Azione antipiretica attraverso l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi
con conseguente diminuzione della produzione di PGE2. Poiché tale
effetto per le caratteristiche del farmaco si evidenzia soltanto a
livello cerebrale, il paracetamolo è privo di effetti
antinfiammatori sistemici.

§  Farmaci antipiretici dotati di effetto antinfiammatorio:

ASPIRINA, NIMESULIDE, KETOPROFENE, ECC.
A differenza del paracetamolo, inibiscono l'enzima cicloossigenasi
in tutti i distretti dell'organismo. Per questa ragione sono dotati
anche di una spiccata azione antinfiammatoria.

§  Steroidi:
il loro impiego è estremamente limitato per il loro effetto
immunodepressivo: sono controindicati, salvo particolari eccezioni,
soprattutto negli stati febbrili dovuti ad infezioni

Febbre ::: dia 72

 TERAPIA DELLA FEBBRE

–  SOSPENSIONE DEL FARMACO SOSPETTO (febbre da

farmaci)
–  INTERRUZIONE DELL’ANESTESIA E
SOMMINISTRAZIONE DI DANTROLENE SODICO
(Ipertermia maligna)
–  SPUGNATURE, COPERTE REFRIGERANTI, LAVANDA
GASTRICA O PERITONEALE CON SOLUZIONE
FISIOLOGICA FREDDA (ipertermie)
–  ANTIPIRETICI
ATTENZIONE A NON MASCHERARE
–  GLUCOCORTICOIDI
L’ANDAMENTO DELLA FEBBRE!!
–  TERAPIA SPECIFICA DELLA MALATTIA DI BASE
Febbre ::: dia 73
Effetti sistemici dell’infiammazione

Produzione di proteine della fase acuta

Attivazione della risposta allo stress
Leucocitosi
Induzione della febbre
Febbre ::: dia 74
La stessa citochina può dare effetti locali o sistemici secondo la concentrazione

Febbre ::: dia 75

 RISPOSTA DI FASE ACUTA

Il-1
IL-1
TNF
IL-6
TNF

Diminuzione di albumina
e dei livelli di Ferro

Aumento di:
Fibrinogeno
Α1- antitripsina
Pentrassine
Febbre ::: dia 76
 PROTEINE DELLA FASE ACUTA

Processo infiammatorio

Citochine (TNF, IL-1, IL-6) liberate dalle cellule presenti

nel focolaio infiammatorio

Sintesi epatica delle proteine plasmatiche: aumento

assoluto del contenuto proteico, con aumento della
sintesi di alcune proteine specifiche (proteine della fase acuta)

E’ una reazione aspecifica, il cui significato biologico

è quello di rendere più efficiente e modulabile
la reazione infiammatoria
Febbre ::: dia 77
 PROTEINE DELLA FASE ACUTA
(concentrazione e loro aumento
durante il processo infiammatorio.

Febbre ::: dia 78

Attività delle proteine della fase acuta

Amplificazione della risposta flogistica per

aumento delle proteasi plasmatiche

Opsonizzazione
Attivazione del complemento

Febbre ::: dia 79

•  Pentrassina, prodotta dal fegato (livelli sierici sono molto ridotti
(5mg/L)
•  Interagisce con la parete dei batteri (fosfatilcolina)
generando siti che vengono riconosciuti dal complemento (C1q)
•  Lega detriti necrotici favorendone l’eliminazione
Innalzamento dei livelli di PCR in:
•  Infezioni batteriche
•  Traumi
•  Decorso post operatorio
•  Infarto del miocardio
•  Infezioni virali gravi
•  Infezioni croniche
•  Artrite Reumatoide e Febbre Reumatica
•  Lupus Eritematoso Sistemico
•  Tumori maligni Febbre ::: dia 80
 Proteine di fase acuta
§  Aumento C3 §  Difesa
§  Aumento antibatterica
ceruloplasmina §  Scavenger radicali
§  Aumento proteina liberi
C reattiva §  Opsonina
§  Aumento alfa-1-
antitripsina §  Inattiva proteasi
§  Aumento cellulari
fibrinogeno §  Arresto emorragia
§  Aumento SAA §  Opsonizzazione

Febbre ::: dia 81

 VES
Dipende dal processo di aggregazione degli eritrociti
Il fibrinogeno si lega ai globuli rossi, si formano accumuli di
eritrociti che sedimentano più velocemente

“Rouleaux formation” it happens with increased serum proteins,

particularly fibrinogen and globulins.
Such long chains of RBC's sediment more readily.
This is the mechanism for the sedimentation rate,
which increases non-specifically with inflammation and increased "acute phase" serum proteins.
Febbre ::: dia 82
 VELOCITA' DI ERITROSEDIMENTAZIONE (VES)
Misura la rapidità con cui le emazie sedimentano nel plasma in cui sono sospese

VALORI NORMALI DELLA VES

- NEONATO: non oltre 2 mm/ora
- SOGGETTI GIOVANI E ADULTI: maschi (fino a12 mm/ora) femmine( fino a 15 mm/ora
- SOGGETTI ANZIANI (oltre 65 - 70 anni) fino a 38 mm/ora

Variazioni della VES

- MALATTIE INFETTIVE ACUTE E CRONICHE (no infezioni virali)
- MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE
- MALATTIA ACCOMPAGNATE DA DANNO TESSUTALE
(ustioni estese, traumi, necrosi ischemiche)
- TUMORI MALIGNI (++ se accompagnati da metastasi)
- INFARTO DEL MIOCARDIO
- GRAVIDANZA (dal 3. mese)
- USO DI ESTROPROGESTINICI
- IPO E IPERTIROIDISMO
-  ANEMIE GRAVI
I valori più elevati si rilevano nelle neoplasie specie metastatiche, malattie ematologiche
(mieloma), malattie del collageno, mal renali con insufficienza renale, infezioni.

Nel 3% dei casi è aumentata in assenza di malattia rilevabile

Febbre ::: dia 83

 Risposta allo stress
•  Aumentata increzione della surrenale corticale: glucocorticoidi
•  Aumentata increzione della surrenale midollare: catecolamine

Conseguenze metaboliche:
•  gluconeogenesi e iperglicemia
•  catabolismo delle proteine muscolari
•  lipolisi, chetogenesi e acidosi
•  dispepsia
•  ritenzione idrica e ipertensione
•  Aumento della: frequenza cardiaca e della pressione arteriosa
•  Diminuzione della sudorazione
•  Freddo, Anoressia, Sonnolenza
•  Malessere (dovuto all’effetto delle citochine sulle cellule cerebrali)
Febbre ::: dia 84
 IL-1,TNF

IL-6,G-MCSF,
CSF, IL-5

Febbre ::: dia 85

 LEUCOCITOSI
Aumento del numero dei leucociti nel sangue circolante

Valori normali : 4.000 –10.000 cellule/mm3

Leucocitosi : 11.000 – 20.000 cellule/mm3
40.000 – 100.000 cellule/mm3 = reazioni leucemoidi

NELLA VALUTAZIONE DEI GLOBULI BIANCHI SI DEVE CONSIDERARE

SIA IL NUMERO TOTALE SIA LA FORMULA LEUCOCITARIA→
neutrofilia, linfocitosi, eosinofilia, monocitosi, basofilia

assoluto
Aumento di una classe di leucociti
relativo
Cellule infiammatorie
↓
a) liberazione di citochine (IL-1,TNF)→aumento di rilascio di cellule dal pool di riserva

b) aumento di CSFs → proliferazione dei precursori emopoietici

LEUCOPENIA = diminuzione del numero di leucociti circolanti

Numero inferiore a 3000/mm3
Nel corso di alcune infezioni (febbre tifoide, alcuni virus, rickettsiosi) –
in alcune forme di infiammazione croniche
Febbre ::: dia 86
 LEUCOCITOSI
Numero leucociti aumenta fino a
15000/20000 cellule/mm3

IL-1 e TNF

Meccanismo per amplificare

l’immunità innata dovuto

Fattori Chemotattici Produzione di fattori di crescita

IL-6
GM-CSF
IL-3
Reclutamento del pool IL-5
dei leucociti marginati
Agiscono a livello del midollo osseo
aumentando la produzione di leucociti
maturi e il loro rilascio in circolo
Febbre ::: dia 87
 Leucocitosi
•  1 Mobilizzazione dal circolo e dal midollo
•  2 Aumento della produzione midollare

Neutrofilia nelle infezioni batteriche

Eosinofilia nelle allergie e nelle infestazioni
(asma bronchiale, parassiti)

Linfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali

(mononucleosi, parotite, rosolia)

Febbre ::: dia 88

 Valori normali leucociti
§  Totale (per ml) §  4000-11000
§  Neutrofili §  60%
§  Eosinofili §  3%
§  Basofili §  0.6%
§  Monociti §  4%
§  Linfociti §  33%
Leucocitosi
§  Numero leucociti aumenta fino a 15000/20000 cellule/mm3
§  Aumento rilascio dal pool riserva midollare (IL1 e TNF)
§  Neutrofilia: infezioni batteriche
§  Linfocitosi: mononucleosi, parotite, rosolia
§  Eosinofilia: asma bronchiale,parassiti
Febbre ::: dia 89
 Cause di leucocitosi neutrofila

§  Fisiologiche: attività fisica,stress,

§  Infezioni: batteri, malattie fungine,
parassiti,virus
§  Infiammazioni: ustioni, necrosi,
malattie del collageno
§  Alterazioni metaboliche:
Chetoacidosi, gotta
§  Alcuni tumori, emorragie

Febbre ::: dia 90

 SIRS

Gli induttori della risposta infiammatoria Attivano tutte

sono presenti in circolo le cellule monocitico-macrofagiche
ed endoteliali

Acidosi, tumori, Traumi, Dialisi, Ustioni

Materiali bioincompatibili

Monociti
Macrofagi

TNF, IL-1, IL-6

SIRS
Febbre ::: dia 91
 E’ una risposta infiammatoria sistemica innescata
da prodotti di degradazione tissutale
Presente in gravi traumi, es. ustioni

E’ caratterizzata dalla presenza in circolo di agenti microbici

Lo shock settico
è la manifestazione più grave di una sindrome
infiammatoria sistemica causata da agenti microbici
Febbre ::: dia 92
 Definizione
INFEZIONE: risposta infiammatoria alla presenza di un
microrganismo o l’invasione di tessuti normalmente sterili da
parte di microrganismi.

SEPSI: risposta sistemica all’infezione che risponde ad almeno

due dei seguenti requisiti:
Temperatura >38˚C o <36˚C
Frequenza cardiaca >90 battiti/min
Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO2<32 mmHg
Leucociti >12000 o <4000 o forme immature >10%

SHOCK SETTICO: sepsi con ipotensione che non risponde ai fluidi

con segni di ipoperfusione, oliguria e improvvisa alterazione dello
stato mentale.
Febbre ::: dia 93
 Dati epidemiologici

•  INCIDENZA: 3 casi/1000 individui

750 000 casi/anno

Responsabile del:
30% di mortalità nei reparti di terapia intensiva
40% di mortalità nelle persone anziane
50% di mortalità nelle persone con shock settico

Febbre ::: dia 94

 Entrata dei microrganismi:
Polmoni
Cavità addominale
Sistema urinario
Infezioni primitive del sangue

INFEZIONE Fattori non infettivi

RISPOSTA INFIAMMATORIA
SISTEMICA

Immunità innata
Citochine,
fattori attivanti,inibenti
Immunità adattativa

Espressione clinica

Febbre ::: dia 95

Febbre ::: dia 96
 Strutture microbiche che interagiscono con il sistema immune
innato vengono denominate PATHOGEN-ASSOCIATED
MOLECULAR PATTERNS- PAMPS.

I Gram – agiscono mediante l’LPS

Struttura della parete dei Gram -

Struttura dell’ LPS

Febbre ::: dia 97

 Attivazione della cascata coagulativa

La sepsi altera l’equilibrio

tra i meccanismi procoagulanti e anticoagulanti
Aumento della formazione di coaguli di fibrina nel microcircolo
Alterata ossigenazione dei tessuti
Danno cellulare. Febbre ::: dia 98
 LPS e gli altri componenti
microbici attivano
contemporaneamente più
cascate.
La combinazione di difetti di
contrazione miocardica,
alterazione del tono vasale
periferico,
occlusione del microcircolo
inducono
ipoperfusione tissutale e
inadeguata ossigenazione

danno d’organo.

Febbre ::: dia 99