Ogni organismo è dotato di:

-flussi di energia, per sostenere le funzioni

-flussi di informazione, per integrare le funzioni

SOLE: fonte di energia per la biosfera, fissata dagli organismi fotoautotrofi nelle molecole organiche (es.
glucosio). Usate dagli organismi che mi autotrofi per ricavare energia sotto forma di ATP tramite le vie
metaboliche (usando l'ossigeno come carburante)

Metabolismo: trasformazione dell'energia chimica dei nutrienti in intermedi energetici e costituenti cellulari

-Anabolismo: energia usata per costruire strutture

-Catabolismo: demolizione delle sostanze nutritive per estrarre energia

Dall’ambiente ogni organismo trae energia per i propri metabolismi e vi rilascia le scorie.

TERMODINAMICA
Sistema: porzione del mondo col suo contenuto di materia
-sistema isolato
-sistema chiuso: scambio di energia con l’ambiente
-sistema aperto: scambio di materia ed energia con l’ambiente

1° principio della termodinamica: l'energia totale in un sistema isolato non si crea e non si distrugge, ma si
conserva

2° principio della termodinamica: le trasformazioni spontanee tendono a procedere nel verso di una
dispersione di energia e di materia; il sistema tende a passare da uno stato più ordinato ad uno stato
disordinato. Ciascun sistema isolato tende a raggiungere l'equilibrio termodinamico, quindi le
trasformazioni spontanee sono irreversibili.

Entropia: misura il grado di casualità del sistema

Enunciato di Clausius: l'entropia dell'universo e di ogni sistema isolato tende ad aumentare

L'energia di Gibbs o energia libera G del sistema espressa come ΔU (energia interna) =q(calore) +W(lavoro)

In un sistema isolato

- ΔG < 0 reazione esoergonica, cioè spontanea (procede nella direzione in cui è scritta)

- ΔG = 0 reazione all'equilibrio (non procede in nessuna direzione)

- ΔG > 0 reazione endoergonica (procede nella direzione opposta)

Alcuni processi nei sistemi biologici sono accoppiati, come ad esempio

Stato stazionario: mantenimento del livello di certe variabili (pressione, temperatura, pH…)

LIQUIDI CORPOREI
Circa il 60% del peso corporeo è formato da soluzioni acquose. I sistemi di membrana individuano due tipi
di comportamenti liquidi nel corpo:

-liquido intracellulare (LIC)

-liquido extracellulare (LEC)

Altri sotto compartimenti del LEC possono essere:

-liquido circolante (plasma): evitare il ristagno del LEC, il confine è la parete dei vasi che mediano gli scambi

-liquido interstiziale: si trova tra le cellule. Nel SNC ci sono lacune interne isolate, contenenti liquido
cefaloavacnidale; liquido sinoviale nelle articolazioni

Esempio: un uomo di 70 kg a 42 litri di acqua, di cui 28L di LIC, 11L di liquido interstiziale e 3L di volume del
plasma

Composizione dei liquidi corporei

le soluzioni acquose del corpo sono elettrolitiche, cioè hanno ioni disciolti

-Na e K hanno distribuzione opposta ( > K nel LIC e > Na nel LEC)

-Ca quasi assente nel LIC, ha un ruolo nella segnalazione cellulare e deve quindi poter subire rapide e
transitorie variazioni di concentrazione.

-proteine quasi sempre presenti come polianioni, cioè hanno molte cariche negative sugli amminoacidi

Enzimi: nel LIC

proteine plasmatiche (difesa immunitaria) e trasportatrici: nel plasma

OMEOSTASI
E’ il mantenimento delle condizioni stabili del corpo mediante meccanismi fisiologici coordinati che
utilizzano energia o feedback negativo o positivo.

-feedback negativo: il sensore misura la variabile e la compara ai valori di set point; se c'è discordanza tra il
set point e la misurazione di questa variabile attiva provvedimenti per correggere il segnale di errore.

-feedback positivo: anche detto destabilizzante, perché il sistema genera una risposta che ha lo stesso
segno dell’errore; ciò aumenta l'effetto della perturbazione in modo esponenziale. Solitamente associato
ad un feedback negativo. un esempio all' impulso elettrico (potenziale di azione)

TERMOREGOLAZIONE

-organismi endotermi (o omeotermi/regolatori): mantengono costante la loro temperatura corporea grazie

ai loro metabolismi. Consumo energetico maggiore

-organismi ectotermi (o eterotermi/conformi): la temperatura corporea varia in base a quella dell'ambiente

in cui vivono

Temperatura corporea: temperatura del nucleo corporeo, testa e tronco dove avviene la maggior parte
delle reazioni metaboliche (nell'uomo 37 °C)

Gli scambi di calore con l'esterno vengono regolati tramite i vasi periferici:
-vasodilatazione: dispersione di calore maggiore
-vasocostrizione: dispersione del calore minore

Un altro modo per conservare e produrre calore e quello di contrarre contemporaneamente i muscoli
antagonisti scheletrici per evitare che la contrazione dei singoli si traduca in lavoro.

I fenomeni termogenetici (produzione di calore) e quelli termo dispersivi devono bilanciarsi a vicenda.

Termogenesi: metabolismo basale, atti muscolari, ormoni, condizioni ambientali

Termodispersione: irraggiamento, conduzione, convezione, evaporazione

IPOTALAMO
Ipotalamo: termostato fisiologico, piccola regione dell'encefalo (SNC); insieme di cellule nervose
organizzate in circuiti. Esso regola funzioni integrative e vegetative come:

-bilancio idrico salino

-bilancio energetico
-termoregolazione
-risposte emotive, immunitarie, sessuali(con l'interazione con il sistema limbico)

Monitoraggio dei valori delle costanti [ feedback negativo ]

Esempio: FEBBRE

La febbre consiste nella modificazione del punto di regolazione del termostato corporeo che ha un set point
di 37 °C. Temperature maggiori possono impedire la crescita dei microrganismi, quindi la febbre interviene
se ci sono agenti patogeni nel corpo come endotossine batteriche, interleuchine, insulti meccanici sui centri
ipotalamici… questi manomettono il termostato tramite sostanze chimiche (es. prostaglandine)

Prostaglandine e interleuchine vengono prodotte dalle cellule dendritiche e arrivano all' ipotalamo.
Nel cervello le cellule endoteliali hanno recettori in grado di recepire le interleuchine, enzimi che dopo aver
recepito il segnale aumentano la propria attività. Viene indotta la produzione locale di prostaglandine che
essendo causata dai lipidi delle cellule può passare all'ambiente dove sono le cellule ipotalamiche. A questo
punto si modifica il set point.

Esempio: riflesso barocettivo di regolazione cardiovascolare

Controllo del riflesso barocettivo: regolazione della pressione arteriosa (detta diastolica) che ha set point
uguale a 100 mm Hg. i sensori della pressione sono cellule nervose dette barocettori.

Un aumento di pressione distende le pareti dei vasi e la dilatazione perturba la condizione delle cellule
nervose che quindi modificano il loro comportamento e inviano segnali ai centri del SNC tra cui l'ipotalamo
e il midollo allungato. La risposta riflessa attiva i neuroni con direzione opposta a quella dei barocettori, dal
SNC verso gli effettori che sono: il muscolo cardiaco (da cui dipende il volume di sangue messo in circolo) e
il sistema vasale, che tramite vasocostrizione o vasodilatazione contribuiscono a regolare la pressione.

La pressione arteriosa dipende da:

-gittata cardiaca: volume di sangue pompato in un minuto che dipende dalla frequenza cardiaca (numero di
battiti al minuto)

-resistenza dei vasi

Esempio: compensazione della pressione arteriosa dopo un'emorragia

Un' emorragia fa calare la pressione arteriosa; si attivano i barocettori periferici che inviano segnali al SNC
che risponde in vari modi:

-aumenta la frequenza e la gittata cardiaca

-diminuisce la perfusione di sangue agli organi non vitali e aumenta quella di quelli vitali
-aumenta la resistenza periferica dei vasi, cioè vi è vasocostrizione che aiuta a sostenere gli organi vitali
perché non disperde il sangue verso la periferia del corpo

Inoltre certe cellule dell'ipotalamo sono volocettori, cioè captano il volume di sangue in circolo; se la
pressione cala si attivano e generano segnali per attivare i circuiti che fanno aumentare i liquidi corporei.

-sete  ingresso d'acqua che corregge i valori di volemia

-l'ipotalamo rilascia un ormone proteico detto ormone antidiuretico (ADH) che fa calare la diuresi

Perdita ematica < 30%: recupero in prevalenza con [feedback negativo]

Perdita ematica > 30%: interviene il [feedback positivo] che porta allo shock cardiocircolatorio, non arriva
abbastanza sangue al cuore

FLUSSO DI INFORMAZIONE E CONTROLLO

1. SISTEMA NERVOSO (SN)

Diviso in più componenti: il sistema nervoso autonomo (o viscerale) che controlla lo stato vegetativo ed è a
sua volta suddiviso in sistema simpatico (attivo in condizioni di stress) e sistema parasimpatico. Questi di
solito gestiscono azioni opposte e i sistemi di fibre dei nervi che raggiungono gli organi ne determinano il
giusto set point (attivazione/disattivazione)
Il sistema nervoso controlla processi rapidi con risposte specifiche, rapide e di breve durata.

2. SISTEMA ENDOCRINO
Controlla processi lenti, con risposte diffuse, lente e durature, tramite il rilascio di ormoni nel sangue.
Vengono prodotti da ghiandole specializzate sui relativi bersagli dotati di recettori.

L'ipofisi è il punto di collegamento tra il SN e il SE (asse ipotalamo-ipofisi), quindi tramite esso i due sistemi
si scambiano informazioni.

ORMONI
Gli ormoni che non entrano nel sangue e agiscono vicino al luogo di produzione sono detti ormoni locali;
essi permettono lo scambio di segnali tra cellule vicine.

Vi sono varie classi di ormoni:

-ormoni peptidici: sono proteine e sono gli ormoni più semplici. Per esempio: ADH; ossitocina, che
controlla le ghiandole mammarie e la muscolatura uterina. Entrambi sono neurosecreti prodotti
dall'ipotalamo.
-ormoni steroidei: derivano tutti dal ciclopentanoperidrofenantrene. Per esempio: colesterolo, che
mantiene la struttura delle membrane; cortisolo, che è l'ormone dello stress ed è prodotto dalle surrenali;
testosterone

-ormoni derivati dagli amminoacidi: per esempio gli ormoni tiroidei, formati da due tirosine e iodio;
catecolamine, tra cui adrenalina e novadrenalina, che agiscono sia nel SN che nel sangue e sono prodotte
dalla midollare delle surrenali

Classi di appartenenza ormoni diverso funzionamento

Ad esempio gli ormoni steroidei sono apolari e nel sangue precipiterebbero, quindi necessitano di proteine
di trasporto per fluire nel circolo sanguigno e anche diversa velocità di risposta.

Se l’ormone è idrofobico passa attraverso la membrana plasmatica senza problemi e agisce direttamente
nel citosol o nel nucleo. Gli ormoni idrofili ci hanno sulle membrane delle cellule bersaglio recettori specifici
che sono proteine che traslocano il segnale all'interno

ASSE IPOTALAMO-IPOFISI

L'ipotalamo tramite un peduncolo si prolunga nell’ipofisi che è formata da due parti:

-neuroipofisi (ipofisi posteriore): formata dall' estensione del pavimento ipotalamico, quindi è composto da
tessuto nervoso e accoglie le terminazioni delle cellule nervose che qui rilasciano i loro neurosecreti.

-adenoipofisi (ipofisi anteriore): ha natura ghiandolare endocrina, cioè produce ormoni peptidici e si origina
dal foglietto ectodermico. E’ riccamente perfusa di sangue e presenta un sistema portale, cioè un tratto
vasale compreso tra un letto capillare in cui la velocità del flusso sanguigno cala così come la resistenza,
migliorando gli scambi tra il sistema circolatorio ed ipofisi in entrambi sensi. la rete capillare raccoglie gli
ormoni prodotti dall' ipotalamo che sono riversati nel sistema portale alle arteriose e poi arrivano alla
neuroipofisi.

Tappe della segnalazione ormonale:

1) immissione nel sistema portale di fattori di rilascio ipotalamici (RH) che sono proteine prodotte
dalle cellule ipotalamiche destinate all' ipofisi che a sua volta regola le ghiandole endocrine
dell'organismo. Se hanno funzione inibitoria si chiamano fattori di inibizione (IH).
2) i fattori RH raggiungono l'ipofisi che produce ormoni peptidici che entrano nella circolazione per
regolare altre ghiandole. Questi ormoni sono detti tropine; può produrre anche trofine che
stimolano processi di crescita

Esempio: l'ipofisi produce TSH che stimola la tiroidea a produrre gli ormoni tiroidei; produce RH, stimola le
surrenali a produrre a ACTH in risposta a eventi di stress; gonadotropine che attivano le ovaie (estrogeni,
ormone luteneizzante) e testicoli (testosterone, estrogeni)

Ci sono meccanismi che limitano la produzione ormonale, solitamente a feedback negativo ovvero la
produzione dell'ormone è inibita dal prodotto stesso.

FONTI ENERGETICHE PER I FLUSSI

L'equazione flusso-forza (equazione di Teorell) è alla base di tutti i flussi e dice che i flussi sono
direttamente proporzionali alla forza spingente (driving force) secondo la costante K; in base a questa
equazione si può capire se un flusso è spontaneo oppure no

Flusso= k (forza)
1) Forza chimica
-s'intende una differenza/gradiente di concentrazione ( ΔC ); per esempio la distribuzione di Na, K…
-la forza chimica genera energia potenziale per far avvenire la diffusione che avviene nella direzione del
gradiente cioè è spontanea (ΔG <0)
-la fonte energetica è in realtà dovuta all'energia cinetica, cioè all'agitazione termica delle molecole; si
tende a raggiungere l'equilibrio dinamico (assenza di flusso netto)

-assumendo che la diffusione avvenga in condizioni stazionarie (cioè il gradiente non varia nel tempo) il
processo è descritto dalla prima legge di Flick:

J= dQ/dt = -DA dC/dx = -DA (C1-C2)/ Δx mol/sec

Il coefficiente di diffusione D è definito dalle equazioni di Stokes-Eistein

D = kT/6πrη cm/sec

La costante di Bolt man e la costante di proporzionalità tra T e D, poiché un aumento di temperatura

causa un aumento dell'agitazione termica e quindi la diffusione è più rapida.
Inoltre:

R= costante universale dei gas

Inoltre D è inversamente proporzionale a r e a n.

Albumina: 5,9 x 10^-17

Fibrinogeno: 2 x 10^-7
KCl: 1,59 x 10^-5
Urea: 1,12 x 10^-15

Quanto tempo impiega una sostanza per diffondere?

Detto λ lo spostamento medio delle particelle lungo l'asse x, per l'equazione di Einstein ho:

λ = √ Dt  t= λ² / D

La segnalazione tramite ormoni richiede secondi o minuti (per fare um-mn) mentre la segnalazione per
mezzo di neurotrasmettitori avviene in molto meno di un secondo (10-100 nm), quindi è molto veloce.

Diffusione attraverso una membrana

Anche in questo caso il flusso è determinato dal ΔC, ma anche dalle caratteristiche della membrana,
come la permeabilità:

- P = 0 la membrana impedisce il flusso della diffusione

- P ≠ 0 la membrana permette il flusso

Le membrane sono costituite da:

-Fosfolipidi (componente lipidica) che formano un doppio strato anfipatico tristratificato (code idrofobiche
in mezzo e all'esterno teste polari idrofili che )che è in uno stato di cristallo liquido. sono formati da due
catene di acidi grassi esterificati con una molecola di glicerolo a cui si unisce un alcool

-colesterolo che ne regola la rigidità

-componente proteica formata da proteine di membrana che possono essere integrali (proteine di
canale…) o periferiche cioè ancorate ai lipidi. Molte proteine dette glicosilate hanno catene polisaccaridiche
che hanno varie funzioni: mediazione dei processi transmembrana, segnali di riconoscimento.

P= D/Δx cm/sec

P= Dβ /Δx

Riscrivo l’equazione flusso-forza: J= -PA ( C est – C int)

-PA C est = flusso verso l’interno -PA C int = flusso verso l’interno

FLUSSO DI SOSTANZE ATTRAVERSO LA MEMBRANA

•Tra gli anaelettroliti passano la membrana:

-molecole idrofobiche polari (benzene, ossido nitrico…)

-molecole gassose (N2, CO2, O2)

-piccole molecole polari non cariche (etanolo, urea, acqua) che diffondono con più difficoltà

•Gli elettroliti invece non possono diffondere attraverso la membrana

-ioni
-grosse molecole polari cariche o non cariche (glucosio, aminoacidi, ATP...)

Esempio: diffusione semplice in base a gradiente di concentrazione negli scambi respiratori

Gli scambi respiratori avvengono a livello delle barriere tra alveoli e capillari. L'area totale della superficie
alveolare è di circa 70 m quadri mentre quella capillare polmonare è di circa 100 m quadri. Gli alveoli
polmonari producono una sostanza detta surfattante, che abbassa la resistenza dei flussi; Per fare ciò
aumenta la sezione dei capillari alveolari, così il flusso rallenta, diminuisce la resistenza e migliorano gli
scambi gassosi.

Riscriviamo la legge di Fick: Flusso di gas= D gas A/d (P1 – P2)

In genere d è circa 0,5 e comprende: epitelio alveolare con relativa membrana basale, liquido
interstiziale tra le membrane basali e parete capillare con relativa membrana basale
P (O2) alveoli= 100 mmHg sangue= 40 mmHg gradiente=60 (O2 verso il sangue)
P (Co2) alveoli=40 mmHg sangue= 46 mmHg gradiente= -6 (Co2 verso l’alveolo)

La solubilità di CO2 due è circa 20 volte maggiore rispetto a quella di O2 quindi si crea una driving force
adatta a sostenere il processo diffusivo

TRASPORTO DEGLI IONI ATTRAVERSO LA MEMBRANA

Avviene grazie a proteine transmembrana dette canali ionici, che isolano questi elettroliti dall’ambiente
lipidico della membrana. I canali sono di varie tipologie:

• canali non regolati (o passivi): sono zone in cui la membrana e più permeabile
• canali regolati: hanno segnali /effettori che azionano l'apertura e quindi assumono uno stato aperto o
chiuso. Possono essere:

- ligando dipendenti (o chemio attivati): il canale si apre tramite segnale chimico (ligando)
- voltaggio dipendenti: si apre a causa di una variazione del potenziale elettrochimico di membrana
(di solito è di circa -70 mV e all'esterno è più positivo ); è un valore di setpoint che può variare per le attività
cellulari

GAP JUNCTIONS o GIUNZIONI COMUNICANTI

Le gap junctions sono strutture proteiche integrali affiancate, che formano strutture simili a canali e quindi
permettono un rapido trasporto.

Queste giunzioni sono formate da sei proteine separate dette connessine che si uniscono e formano le
pareti del canale detto connessone (diametro di 1,5)
Il canale completo e quindi formato dai connessoni di due cellule e le gap junction mettono in
comunicazione il citosol delle cellule adiacenti. Spesso in alcune zone si creano degli agglomerati di gap
junction (cellule cardiache, flusso di impulso elettrico)

Le gap hanno i domini N e C terminali nella regione intracellulare e domini ad Alfa elica uniti da loops nei
tratti TH delle connessine poiché gli amminoacidi che formano le eliche sono apolari e quindi interagiscono
correttamente con i fosfolipidi della membrana.

Esempi di segnali per le gap junctions: pH, T, Ca

FLUSSI DI ACQUA
L'acqua può di fatto passare attraverso la membrana, ma non tanto da giustificare gli elevati flussi che si
sono registrati

OSMOSI
L' osmosi è una tipologia di diffusione passiva che avviene in base al gradiente. La pressione osmotica è
una proprietà collegati va che dipende dal numero di particelle di soluto osmoticamente attive presenti in
una soluzione. una membrana semipermeabile permette il passaggio del solvente ma non del soluto.
In un sistema dotato di un osmometro e di un pistone mobile, mettendo una soluzione in un
compartimento e applicando una pressione osmotica con il pistone si genera un flusso d'acqua; la pressione
osmotica equivale al flusso d'acqua che va dalla soluzione più concentrata quella meno concentrata, quindi
è un fenomeno che va verso l'equilibrio. per soluzioni ideali la pressione osmotica è data dall' equazione di
Vant Horf: π = RT ∑ Cs

Osmolarità e molarità non sempre coincidono: NaCl = 10mM in acqua si dissocia la soluzione ha osmolarità
pari a 20 osm (10+10); il glucosio (10 osm) non si dissocia, osmolarità = 10 osm

A noi interessa la πdel LEC e del LIC che però non sono soluzioni ideali ma reali

π = RT ∑ ϕ Cs ϕ = coeff. osmotico

Nei mammiferi il plasma EI liquidi extracellulari hanno osmolarità = 300 osm/L, valore di setpoint
dell'osmolarità. il controllo della pressione osmotica nel LEC è regolato dal sistema escretore, che gestisce il
bilancio idrico salino.
In presenza di un gradiente di pressione tra due soluzioni separate da una membrana plasmatica si crea un
flusso netto di acqua descritto dall' equazione flusso- forza:

Flusso osmotico = AP (π int – π est)

TONICITA’ DI UNA SOLUZIONE

Comportamento di cellule immerse in una soluzione

-isotonica π int = π est c'è equilibrio e il volume della cellula è normale

-ipertonica int < est flusso d'acqua dalle cellule alla soluzione, le cellule e raggrinziscono

-ipotonica int > est flusso d'acqua verso le cellule, il volumeaumenta.se esplode si parla di necrosi

Le membrane reali hanno una permeabilità selettiva perché oltre all'acqua fanno passare anche soluti. Alla
pressione osmotica partecipano però solo le particelle non diffusibili mentre quelle diffusibili provocano
solo variazioni transitorie del volume cellulare.

Ampiezza ed entità dei flussi d'acqua attraverso le membrane: le acquaporine

Per alcuni anaelettroliti organici esiste una correlazione lineare tra il coefficiente di permeabilità della
membrana e il coefficiente di partizione olio/acqua. L'acqua ha un basso coefficiente di partizione.
Come fa a passare in così grandi quantità?

Esistono canali di membrana selettivi per l'acqua detti acquaporine, che possono essere modulati
quantitativamente, quindi in alcuni tessuti vi è una diversa densità di acquaporine in base alle necessità di
flusso. Le acquaporine sono un varco attivo.

La prima acquaporina e stata scoperta inserendo l'mRNA negli ovociti di rana e venne chiamata AQP1. ora
non esistono varie forme, vi è una grande distribuzione nei reni

Struttura molecolare a clessidra, cioè hanno un vestibolo ed extracellulare e uno intracellulare con il poro
nel mezzo. Sono formate da 6 domini proteici formati da alpha-eliche unite da 5 anse

L’ansa B e l’ansa E contengono due domini proteici detti NPA (asparagina, prolina, alanina) che ripiegandosi
all'interno del canale formano il poro attraverso cui passano le molecole di acqua e poche altre molecole
piccole come il glicerolo. Vi è quindi selettività rispetto ai corrispettivi acidi dell'acqua (H3O).

Inoltre nell’ansa E si trovano il sito d'attacco (cys) per i mercuriali che hanno azione anti diuretica
bloccando il riassortimento di acqua nelle acquaporine
NPA: carica netta positiva: selettività elettrica

Diametro: selettività dimensionale

AQP: proteine tetraneiche formate da 4 subunità identiche. nell'uomo sono note 14 isoforme

IL RENE
È un organo alloggiato a ridosso della parete addominale dorsale e irrorato dalla vena renale e dall' arteria
venale che porta il sangue da filtrare.

La sua unità funzionale e strutturale è detta nefrone, localizzato nel parenchima e il cui filtrato è raccolto
nella componente stromatica e poi espulso con l'urina attraverso l'uretere.

Inoltre distinguiamo due zone:

-corteccia: zona più esterna che contiene i nefroni

-midollare: zona più interna che ospita le piramidi il cui apice confluisce nella pelvi renale

Nefrone
Ha due estremità:

• una prende contatti con la rete capillare arteriosa. A differenza di una rete capillare normale è formata
da due parti arteriose: arteriola afferenti ed efferente. In particolare prende contatto con l'arteriola
afferente tramite il glomerulo

• l'altra sbocca nel dotto collettore che porta l'urina alle pelvi da cui poi va nell’uretere

L' arteriola efferente che esce dal glomerulo forma poi una rete capillare normale cioè dotata di una
porzione arteriosa e di una venosa che riporta il sangue povero di ossigeno al cuore.

Il plasma filtrato a livello glomerulare subisce varie modifiche durante il tragitto nel nefrone perché impartì
le sostanze sono riassorbite e in parte sono espulse.

La porzione del tubulo renale che prende contatto con il glomerulo è detta capsula di Bowman. una volta
che il sangue da filtrare portato dall’arteriola afferente passa dal glomerulo alla capsula prosegue lungo il
tubulo contorto prossimale, l’ansa di Henle, il tubulo contorto distale e infine al dotto collettore.

V di acqua filtrato giornalmente dai reni: circa 180 L, riassorbita per il 99% urina giornaliera circa 1,5L

A livello del glomerulo c'è un flusso di massa, l'acqua è riassorbita passivamente grazie al gradiente
osmotico che si crea dal riassorbimento dei soluti. la pressione osmotica nella zona corticale è costante
(isosmotica)

Il riassorbimento che avviene a livello del tubulo contorto prossimale e della ansa di Henle è detto
riassorbimento isosmotico obbligatorio, in cui non sia separazione di assorbimento tra acqua e soluti. il
plasma del tubulo renale e del LEC hanno uguale concentrazione.

Viene riassorbito il 90% dell'acqua filtrata

Il riassorbimento che avviene a livello del tubulo contorto distale e del dotto collettore e invece detto
riassorbimento facoltativo, poiché è soggetto a regolazione da parte dei meccanismi di feedback in base
alle necessità idriche dell’organismo. è formato da cellule epiteliali e da acquaporine che mediano questi
processi di trasporto
Si crea quindi un gradiente di pressione tra la zona corticale e quella midollare dove si accumulano i soluti
creando un aumento di quattro volte tra l'osmolarità della corticale e della midollare per cui il
riassorbimento dei soluti non è a seguito da quello dell'acqua. L’accumulo di soluti e il gradiente di
pressione osmotica nel liquido interstiziale sono favoriti da:

-sodio

-urea, cioè una sostanza di scarto usata come sostanza di recupero cioè come componente osmoticamente
attiva per generare il gradiente che serve a riassorbire i soluti

Nel tubulo renale ho 300 m Osm mentre nell’interstizio ho 1200 m Osm, perciò si crea il gradiente che
permette di riassorbire l'acqua

Se il gradiente è costante il sistema può agire sulla permeabilità delle membrane cellulari per far avvenire il
riassorbimento tramite l'attivazione delle acquaporine. queste sono sia sulla membrana interna del tubulo
renale (membrana apicale o luminale) sia in quella esterna (membrana basale laterale) chi è bagnata dal
liquido interstiziale che a sua volta è a contatto con il plasma nei vasi e quindi l'acqua riassorbita passa
direttamente dal tubulo al sangue.

ORMONE ADH
Serve a diminuire la perdita di urina variando la permeabilità delle membrane (che dipende dalla densità di
acquaporine) regolando il numero di acquaporine sulla membrana luminale delle cellule che separano il
tubulo dalla componente vasale.

Se l'ipotalamo rileva delle variazioni nei valori di setpoint produce l'ormone ADH e lo riversa nel sangue.
Esso è recepito dalle cellule dei tubuli distali e dal dotto collettore tramite specifiche proteine recettoriali
(proteine G) che poi attivano risposte intracellulari tramite la trasduzione del segnale. Quando il recettore
lega l'ormone la proteina si attiva e idrolizza il GTP permettendo il distacco della subunità regolatrice e
attivando così quella catalitica che agisce su un effettore (l'adenilato ciclasi) che trasforma l’ATP in CAMP
(adenosina monofosfato ciclico).

Il CAMP genera la risposta, fosforilando la proteina chinasi A (PKA) a valle, la quale induce modifiche su un
sistema di endosomi. Questi sono vescicole sulle cui membrane ci sono acquaporine. si fondono con la
membrana luminale del tubulo e le acquaporine permettono il riassorbimento dell'acqua.

Quando il set point torna al punto normale l’ADH cala e gli enzimi vengono riassorbiti (feedback negativo)

Flussi idrici tra compartimenti (flussi di massa)

Si ha un flusso di massa: quando la forza motrice è il gradiente di pressione
Si ha quindi un flusso netto di liquido tra compartimenti dell'organismo in presenza di pressione idrostatica
e osmotica.

Jv = A lp (ΔP – ϭ Δπ) lp= permeabilità ϭ = π osservata - π tonica

Il V di sangue immesso dal cuore in un certo tempo (gittata = 5 L/min) si distribuisce ai vari organi che ne
possono assorbire più o meno in base al fatto di essere a riposo o sotto sforzo.

Esempi:
-cervello: 0,70 – 0,80 L/min
-cuore: 0,20 – 1,15
-reni: 1- 0,85
-muscoli scheletrici: 1,05 – 20
-cute: 0,25 – 0,65

Il flusso ematico è dato da:

Un flusso ematico maggiore favorisce il ricambio di gas e nutrienti e l'espulsione delle scorie, cioè in
generale favorisce gli scambi che avvengono a livello della rete capillare che si forma tra le arteriole e le
venule.

SISTEMA LINFATICO E CAPILLARI

Poiché è filtrato più liquido di quello che è poi riassorbito a fianco del sistema circolatorio c'è il sistema
linfatico che drena il filtrato in eccesso (quello presente nel LEC cioè in quello interstiziale); ogni giorno
valore di LEC filtrato è di 24 litri ma ne sono riassorbiti solo circa 22, quindi due o tre litri sono drenati dal
sistema linfatico. Ciò non avviene c'è ritenzione idrica.

Lungo le vie linfatiche ci sono gli organi linfatici detti linfonodi, che hanno una funzione di sorveglianza
immunitaria

Il lume dei capillari misura pochi um; aumentano gli scambi perchè diminuisce il flusso sanguigno
In molti tessuti ci sono punti di discontinuità nelle membrane delle cellule endoteliali che rivestono i
capillari (pori).

Questi pori non sono uguali in tutti i tessuti:

-ampie fenestrature molto permeabili (villi intestinali, endotelio del tubulo renale…)

-pori blindati (barriera emato-encefalica del sistema nervoso, in quanto l'endotelio continuo dei capillari
assieme agli astrociti formano un efficiente barriera contro le tossine

FORZE CHE PERMETTONO GLI SCAMBI TRA PLASMA E INTERSTIZI

1. concentrazione: genera processi diffusivi

2. pressione

Esempio: processi diffusivi nei letti capillari sistemici

Distanza media 20 diffusione di 02 e CO2 secondo gradiente di concentrazione. il glucosio necessita

invece di specifici trasportatori.

Le arteriole sono vasi di resistenza perché hanno una tonaca muscolare regolata e la sua contrazione
influenza il flusso sanguigno; inoltre presentano un aumento della sezione trasversale riducendo le
resistenze.

Il diametro delle arteriole incide sul coefficiente di diffusione delle sostanze in quanto regola la velocità del
flusso facendola calare, migliorando gli scambi

FLUSSO DI MASSA
FORZE DI STARLING: determinano filtrazione e assorbimento a livello delle reti capillari
Jv = A lp [(Pc – Pi) - Ϭ ( πc – πi)]

La pressione idrostatica deriva dall'azione di pompa del cuore

La pressione osmotica è legata alle concentrazioni dei soluti
Le proteine plasmatiche hanno verso l'interstizio e generano la pressione oncotica (o colloidosmotica)

P netta arteriosa:
P netta venosa:

filtrazione  riassorbimento

BILANCIO IDRICO-SALINO NEI RENI

Nel rene ci sono due tipi di reni, il cui compito e filtrare il plasma e riassorbire in parte acqua e soluti

-nefroni corticali

-nefroni iuxtamidollari, che si trovano a metà tra la regione corticale e la midollare e hanno anse di Henle
più profonde per rendere la zona dell'interstizio della midollare iperosmotica.

Si crea un gradiente perché c'è un'alta concentrazione di soluti nell’interstizio: iperosmoticità della
midollare. ciò serve a recuperare l'acqua tramite gradiente dai dotti collettori della midollare.
E’ a questo livello che funziona l'ormone ADH

Corpuscolo renale= glomerulo + capsula di Bowman. tra i due c'è lo spazio di Bowman che è lo spazio in cui
ha raccolto il plasma filtrato proveniente dall’arteriola afferente, che passa poi al tubulo renale.

Il foglietto interno della capsula avvolge ogni singolo capillare del glomerulo; la parte interna della capsula è
formato da cellule epiteliali particolari dette podociti, dotati di processi che si ramificano e che terminano
con dei pedicelli, che si avvolgono attorno al vaso capillare formando una rete (apparato di filtrazione a
doppio setaccio):

-setaccio molecolare: discrimina in base alla dimensione delle molecole

-filtro elettrostatico: maglie con cariche negative che fanno passare solo molecole neutre o positive

Le proteine plasmatiche, a causa di dimensione e carica, non sono normalmente presenti nel filtrato
globulare che prende il nome di ultrafiltrato.

Ancora una volta bisogna verificare P e per la legge di starling:

Le arteriole, grazie alla componente muscolare, hanno la possibilità di regolare la pressione idrostatica
mantenendola costante.

Mentre nelle normali reti capillari si verifica una filtrazione nel versante arterioso e un riassorbimento nel
versante venoso, nei capillari glomerulari avviene solo la filtrazione perché non c'è una forza netta utile per
il riassorbimento (in quanto la pressione oncotica si oppone a questo processo).

L'ultrafiltrato va poi incontro ad un lungo processo:

 1) filtrazione: capsula di Bowman
2) Riassorbimento: lungo il tubulo
3) secrezione: le cellule del tubulo renale riversano certe sostanze derivanti dal plasma nell’urina (tra
cui ormoni e farmaci ), svolgono quindi un azione detossificante
4) escrezione: le sostanze di scarto sono espulse sotto forma di urea; tuttavia il 50% viene riassorbito
per generare il gradiente osmotico nella midollare renale che serve per il riassorbimento di acqua a
livello del dotto collettore

TRASPORTO ATTRAVERSO LE MEMBRANE

Distinti in due categorie:

1) trasporto in forma libera: Molecole trasferite senza l’aiuto di mediatori, sono quindi meccanismi di
trasporto passivo, cioè termodinamicamente favorevoli, e sono equilibranti

Comprende:
- diffusione semplice attraverso la membrana
-migrazione in canali ionici di membrana; tendono a dissipare il gradiente, la diffusione
passiva è più veloce

2) trasporti mediati: le molecole necessitano di trasportatori, quindi sono meccanismi di trasporto

attivo che avvengono cioè contro gradiente (uso di ATP). non sono equilibranti
comprende:
-diffusione facilitata
-migrazione in canali di membrana: a metà tra semplice e facilitata
-trasporto attivo primario
-trasporto attivo secondario

Diffusione facilitata del glucosio nelle cellule

Solitamente il glucosio diffonde secondo gradiente (passivo) ma nei reni va recuperato contro
gradiente. Tuttavia non può attraversare abbastanza velocemente la membrana e quindi è trasportato
da delle proteine di membrana dette proteine GLUT di cui ne esistono varie forme che sono
trasportatori molto selettivi.

Per evitare che le cellule raggiungano l'equilibrio di glucosio con l'esterno esiste un meccanismo
cellulare che lo rimuove: reazione 1 della glicolisi, catalizzata dall' esochinasi, che usa ATP per
fosforilare il glucosio producendo glucosio 6-fosfato.

Glicolisi:

-condizioni aerobiche: ciclo di krebs e fosforilazione ossidativa

-condizioni anaerobiche: fermentazione o deacilazione

In condizioni di necessità metaboliche il glucosio 6-fosfato procede nel processo di degradazione

glicolica fino a formare due molecole di piruvato; se invece la concentrazione di glucosio è elevata esso
entra nella glicogenosintesi, creando le riserve di glicogeno che è la riserva metabolica animale

Glicogeno: polimero ramificato formato da residui di glucosio Uniti dal legame Alfa-1,4 glicosilico e Alfa-
1,6 nelle ramificazioni. Il cervello ne può accumulare poco, quindi necessita continuamente di glucosio

PROTEINE GLUT
Dopo essere state isolate e purificate, sono state inserite in vescicole dette liposomi per studiarne la
struttura e il meccanismo; la più conosciuta è la GLUT1: è una proteina monometrica con un dominio
TM formato da 12 Alfa eliche che la ancorano alla membrana plasmatica. Ha un peso molecolare di 50 k
Da e i domini N e C terminale sono entrambi sul lato citosolico della membrana.

Modello a flip flop: il trasportatore oscilla in due conformazioni casuali in base all'energia cinetica

-stato A: i siti di legame del trasportatore per il substrato sono esposti sul versante extracellulare della
membrana

-stato B: i siti di legame sono rivolti verso l'interno della cellula

Il substrato non cambia forma, così come non cambia l'affinità tra trasportatore e substrato ciò che
indica il trasporto e il gradiente di concentrazione

Velocità di trasporto:

La Km misura l'affinità di legame tra il substrato e l'enzima, in quanto indica la concentrazione a cui è
saturato il 50% dei siti di trasporto. Più Km è piccola, maggiore è l'affinità.

GLUT1 -eritrociti - 5 KM

GLUT2 - fegato, pancreas – 17 km

GLUT3 - neuroni – 1,5/1,8 Km

GLUT4 - muscolo scheletrico, tessuto adiposo – 4.6 Km

GLUT5 - intestino - 6 Km

Il valore di Km= 5m Mol della GLUT1 e il valore di setpoint della glicemia. La GLUT2 è espressa nel
quesito di glicogeno. Il pancreas endocrino ha invece delle isole che producono ormoni coinvolti nella
regolazione della glicemia, cioè controllano la concentrazione di glucosio ematica: l'insulina aumenta la
concentrazione di glucosio ematico mentre il glucagone la abbassa.

Le principali strutture del sistema endocrino che regolano l'azione glucostatica sono:

-midollare della surrenale: adrenalina e noradrenalina

-corteccia della surrenale: cortisolo (ormone dello stress), corticosterone…
-SN autonomo: controlla la midollare del surrene
-cellule Beta del pancreas endocrino: insulina (ormone proteico di 51 amminoacidi)
-cellule Alfa del pancreas endocrino: glucagone (ormone proteico di 29 amminoacidi)

Condizioni di sazietà: insulina Condizioni di digiuno: glucagone

- maggiore ossidazione del glucosio -maggior glicogenolisi
-maggior sintesi di glicogeno -maggior gluconeogenesi
-maggior sintesi di lipidi e proteine -maggior chetogenesi

La glicemia interviene sulle cellule adipose e muscolari, in quanto dotate di un recettore specifico per
l'insulina, detto recettore tirosina-chinasi (TK) che si auto fosforila quando lega il substrato e fosforilla
poi altre chinasi (cascata di fosforilazione); la trasduzione del segnale stimola l'esocitosi degli endosomi
e la loro incorporazione nella membrana plasmatica o sulla neosintesi di GLUT 4. Questa isoforma è
quindi quella legata alla regolazione della glicemia.
 GLUT ha specificità per gli isomeri del glucosio; l' affinità di glucosio 6-fosfato è estremamente bassa
rispetto al glucosio.  NO all'utilizzo dei canali per tornare all'esterno della cellula

MECCANISMI ATTIVI
Sono svolti da proteine di trasporto, che facilitano l'attraversamento della membrana e reperiscono
l'energia per farlo se i trasporti sono contro gradiente.

Trasporto attivo primario

Sono enzimi direttamente accoppiati dall' idrolisi di ATP, quindi sono pompe ioniche del genere ATPasi,
per il trasferimento di molecole contro gradiente di concentrazione.
Esistono vari tipi di pompe ioniche, divise in più classi:
-classe P: nel suo meccanismo è compresa una reazione di fosforilazione (P); il gruppo fosfato arriva
dall’idrolisi di ATP e alla fine ci sarà anche una defosforilazione. sono tetrameri formati da due subunità
Alfa (che sono le catalitiche in cui si realizza l'idrolisi di ATP e mediano il trasporto delle molecole) e due
subunità Beta (che sono le subunità regolatrici)

-classe V: sono formate da molte subunità e sono pompe protoniche associate alle membrane delle
vescicole intracellulari che creano un gradiente di potenziale elettrico. Si trovano anche sui tubuli
renali, dove avviene l'acidificazione dell'urina
-classe F: spesso sono ATP-sintetasi. sono all'origine del movimento dei flagelli batterici
-pompe ABC: membrana plasmatica di batteri e mammiferi, trasportano una grande varietà di
molecole. Ne esistono molte forme. Struttura: 2 subunità A con capacità catalitica di ATP, 2 subunità T
per il trasporto. La prima pompa ABC scoperta fu MDR1 (resistenza ad alcuni farmaci antitumorali,
espulsi dalle cellule da queste pompe controgradiente)

POMPE P – Pompa Na K-ATPasi, Pompa Ca-ATPasi, Pompa gastrica H-K

Hanno una porzione transmembrana e una citoplasmatica, nella membrana abbiamo 10 Alfa eliche
distribuite in modo tale che sei di esse svolgano il trasporto e le restanti quattro abbiano funzione di
supporto. Nel dominio citoplasmatico sono riconoscibili tre domini:
-dominio N: si lega all’ATP per essere idrolizzata
-dominio P: legame del gruppo fosfato che funge da innesco del ciclo di trasporto della proteina
-dominio A: funge da cinghia di trasmissione sulla porzione di proteina coinvolta nel trasporto, detto
dominio attuatore (A). ruotando, determina la variazione di apertura

Pompa Na K – ATPasi
Scambio attivo in antiporto: espelle tre molecole di Na e ne introduce due di K. mantiene la cellula
lontana dalle condizioni di equilibrio che i gradienti porterebbero. Può essere bloccata da certe tossine
vegetali come l’ouabaina, un alcaloide che si Lega nello stesso sito di legame del K inibendo la pompa.
Queste tossine sono chiamate anche glicosidi cardioattivi perché contrastano l'insufficienza cardiaca.

Pompa per il calcio, Ca-ATPasi

Nei mammiferi ne esistono di due tipi in base alla loro localizzazione:
-PMCA: sulle membrane plasmatiche
-SERCA: sulle membrane del reticolo endoplasmatico liscio. Importante nelle cellule muscolari dove il calcio
è l'induttore delle contrazioni.
E’ una pompa di tipo uni porto ed è una pompa elettro genica perché genera una differenza di potenziale.
Funziona come la Na K, al cambio conformazionale indotto dalla fosforilazione, i domini N e P si avvicinano
favorendo la variazione di affinità per gli ioni Ca

Pompa gastrica H K
sulla membrana apicale delle cellule gastriche rivolte verso il lume dello stomaco. Idrolizzando ATP e
autofosforilando immettono protoni nello stomaco, mantenendone il PH acido

Entità dei gradienti

Pompa Na K: 1 ordine di grandezza
Pompa Ca: 4 pH interno 0,1 ed esterno 1,2
Pompa gastrica: 6 pH interno 1 ed esterno 7,2

TRASPORTO ATTIVO SECONDARIO

Non usano come fonte energetica l'idrolisi di ATP ma il gradiente di una o più specie.

Trasporto transepiteliale del glucosio

Negli epiteli assorbenti l'assorbimento di glucosio avviene controgradiente. A differenza delle cellule
muscolari il glucosio non viene subito utilizzato o conservato; nel lume è infatti solo di passaggio verso il
plasma. Bisogna quindi andare contro gradiente

SGLT1: assieme al glucosio sono trasportati due ioni Na

Sulla membrana basolaterale c'è trasporto di glucosio secondo gradiente e la pompa Na K-ATPasi per
mantenere il gradiente Na/K

SGLT1: 14 domini

-dominio per il legame del glucosio: porzione C terminale

-dominio per il legame del sodio: porzione N terminale

Il legame dei due substrati è cooperativo: se manca una delle due componenti il sistema non funziona

I meccanismi di trasporto attivo servono anche per generare il gradiente di pressione osmotica che
permette il riassorbimento d'acqua
terapie di reidratazione: bere acqua e soluti (sale e glucosio)

Le vie seguite dalle sostanze per passare dal lume tubulare all' interstizio sono due:

-via transcellulare: le sostanze passano attraverso le cellule; Necessita di meccanismi di trasporto attivo sui
due versanti cellulari
-via paracellulare: le sostanze passano tra due cellule adiacenti della barriera epiteliale

Quindi le giunzioni tra cellule hanno:

-funzione meccanica: mantengono adese le cellule della barriera

-permettono il flusso para cellulare di sostanze in presenza di gradiente
-mantengono le cellule epiteliali in una condizione polarizzata, cioè isolano le componenti apicali da quelle
base laterali e quindi le proteine presenti in queste cellule non sono distribuite in modo omogeneo, ma
compartimentale

Le giunture proteiche tra le cellule sono unite anche da elementi citoscheletrici:

-gap junction: permettono un rapido trasferimento dei metaboliti da una cellula all'altra e anche un rapido
coordinamento dell'attività funzionale di queste cellule (come il mantenimento della polarizzazione )
-giunzioni strette: si trovano in prossimità della porzione apicale e formano una sorta di cintura che può
essere più o meno permissiva al passaggio delle sostanze in base al tessuto e che isola la porzione apicale
da quella baso laterale
-desmosomi: sono una sorta di saldatura tra due cellule che serve a stabilizzarli meccanicamente

Esperimento:
epitelio assorbente dotato di villi:
-lato apicale: Na/glucosio SGLT1
-lato baselaterale : pompa Na K-ATPasi, GLUT2

Viene marcata la proteina GLUT2 tramite la tecnica di immunolocalizzazione (si produce l'anticorpo della
proteina da localizzare e si fa la reazione immunitaria tra anti corpo e tessuto). si osserva che la
fluorescenza associata all' anticorpo è assente sul lato apicale, ma si localizza sulla porzione base laterale
delle cellule.
Le proteine possono diffondere sulla membrana, ma questo movimento è in parte impedito dalle giunzioni
strette che impediscono che le proteine passino da un versante all'altro

TRASPORTO MEDIATO DA VESCICOLE

Permette di importare o esportare dalle cellule materiali avvolti da membrane.
Sono:

-endocitosi: trasporto in entrata. Si creano invaginazione nella membrana che inglobano il materiale da
internalizzare; anche molecole grandi (macrofagi del sistema immunitario e cellule microgliali del sistema
nervoso
-esocitosi: trasporto in uscita di particelle
-pinocitosi: si introducono piccole porzioni del mezzo extracellulare ma esclude le molecole e le particelle
grandi
-endocitosi mediata da recettori: selettività grazie a recettori TM con una porzione rivolta verso il mezzo
extracellulare. si raggruppano in una zona della membrana impedendo di trasferire all'interno acqua e
soluti in eccesso
Esempio: trasporto del colesterolo

Il colesterolo, essendo una sostanza lipidica, e insolubile in acqua. E’ trasportato dall’intestino e dal fegato
alle cellule tramite le lipoproteine LDL. queste hanno un diametro di 20 nm e sono formate da un unico
avvolgimento esterno di fosfolipidi e da un nucleo contenente le molecole di colesterolo esterificato.
All'esterno della LDL c'è una componente proteica formata da apolipoproteina B, che conferisce la giusta
idrofilicità ed è il ligando del recettore TM.

Esempio: trasporto del ferro

Il ferro viaggia nel circolo sanguigno legato alla proteina vettore trasferrina; insieme formano la
ferrostrasferrina.
Ferrotrasferrina: recettore per la trasferrina; il basso PH causa il rilascio del ferro dal ligando che rimane
attaccato al recettore. il recettore e l’apoproteina sono riciclati e tornano sulla membrana trasportati da
vescicole.

TRANSCITOSI
Le proteine plasmatiche sono internalizzate per endocitosi in fossette sulla membrana delle cellule
endoteliali dei capillari dette caveole. In questo modo le proteine sono trasportate dal sangue all' interstizio
dove sono rilasciate tramite esocitosi.

Scambio intercellulare di segnali mediato da micro vescicole

Sono affidate direttamente all' interstizio o al sangue per essere trasferite alla cellula bersaglio che le
internalizza (c'è comunicazione tra la componente neurale e gliale)
Queste micro vescicole hanno origini diverse:
-ectosomi: si generano sulla superficie cellulare e poi si staccano
-corpi multivescicolari: vescicole dell’endosoma che escono ; contengono anche acidi nucleici e
macromolecole che in questo modo possono superare le barriere cellulari

FORZA ELETTRICA E POTENZIALE DI MEMBRANA

Forza elettrica che coinvolge le molecole cariche, rappresentata dalla legge di Coulomb:

F = k q1 q2/ r² dove k= 1/4 π Ԑ

Nella forza elettrica intervengono le forze elettrostatiche che sono di attrazione se le molecole hanno segno
opposto o di repulsione se hanno segno uguale.
Distinguo:

-anioni: specie cariche negativamente, si muovono verso l’anodo (+)

-cationi: specie cariche positivamente, si muovono verso il catodo (-)

Aggiornando l'equazione flusso-forza: J= z ke (Va – Vc)

La conduttività della soluzione dipende dal mezzo in cui avviene la migrazione e dal tipo di elettroliti.
L'equazione flusso forza e anche espressa dalla legge di ohm:

I = ΔV / R  I = g Δ V

Analisi del flusso in presenza di gradiente chimico ed elettrico

Il flusso elettrodiffusivo che si genera dalla somma del flusso diffusivo e del flusso elettrico è rappresentato
dalle equazioni di Nernst – Planck

Flusso elettrodiffusivo = k0 (C1 – C2) + zkԐ (V1 – V2) (legge di Fich + Legge di Ohm)

Gradiente elettrochimico
Il gradiente chimico insieme a quello elettrico genera il gradiente elettrochimico, che è una differenza di
potenziale elettrochimico.
Trasferimento dal mezzo extracellulare a quello intracellulare di Na

Na è più concentrato nel mezzo extracellulare (145mM) rispetto a quello intracellulare (12mM) quindi il
processo è spontaneo verso l'interno per il gradiente chimico

La membrana è interessata da una differenza di potenziale il cui valore standard è -70mV con il (-)
all'interno e il (+) all'esterno. Il gradiente dovuto al potenziale elettrico è ΔGe = -1,61 kca/mol

Quindi anche questo processo è favorevole.

La variazione di energia libera dovuta al potenziale elettrochimico è quindi ΔG = ΔGc + ΔGe = -3,06

Efficacia dell’acoppiamento energetico nel simporto Na/glucosio mediato da SGLUT

Il trasporto di glucosio e mediato dalla proteina Na-dipendente SGLUT che opera sulla membrana apicale
luminale degli epiteli assorbenti. per una mole di glucosio importata contro gradiente ne entrano 2 di Na
secondo gradiente

La ΔG complessiva è dovuta a:

-per il glucosio: solo al gradiente chimico, è una molecola priva di carica

-per il sodio: gradiente chimico ed elettrico, è uno ione carico

Tuttavia non conosciamo il gradiente chimico del glucosio, quindi non sappiamo all'equilibrio quale sia il
gradiente; possiamo calcolarlo vedendo per quanto tempo questo meccanismo riesce a concentrare
glucosio all'interno della cellula, una volta raggiunto l'equilibrio (ΔG=0)

Calcolo del potenziale di equilibrio di uno ione x attraverso la membrana ed equazione di Nernst

La tendenza di migrazione degli ioni è data dalla forza motrice:

Forza motrice dello ione = (Vm – Eione) segno (+) flusso entrante, segno (-) flusso uscente

Vm= potenziale di membrana indicativo a riposo; (-) all’interno, -70mV

Variare il potenziale di membrana equivale quindi a cambiare la forza motrice degli ioni

Generazione del potenziale di equilibrio attraverso la membrana in presenza di … chimico

Si crea una separazione di carica, cioè una differenza di potenziale elettrico, e attraverso la membrana si
genera un'attrazione elettrostatica tra le due componenti cariche separate perché gli ioni si dispongono
lungo la membrana risentendo dell’attrazione elettrostatica degli ioni con carica opposta disposti dall’altro
lato della membrana.
Con una differenza di concentrazione di 10 volte tra i due compartimenti, a 37 °C ottengo:

E k= -61 mV log (0,01/0,01) = -61 log10 = -61 mV

Le soluzioni rispondono al principio di elettro neutralità perché la quantità di ioni trasferita per generare un
potenziale V è in realtà relativamente piccola. Le interazioni elettrostatiche lungo la membrana fanno sì che
questa si comporti come un accumulatore di cariche, cioè un condensatore.
Il flusso netto di forze tende a interrompersi quando le due forze (sequenza di carica e condensatore)
tendono ad equilibrarsi.

Misura del potenziale di membrana -Vm

Vm= -70mV (può variare tra -110 e -40)
Per misurarlo si usano dei microelettrodi di vetro che hanno un’estremità capillare di vetro molto sottile,
compatibile con le dimensioni cellulari. All'interno contengono una soluzione conduttrice elettrolitica in cui
c'è un filo collegato ad un voltometro. Il potenziale misurato nella cellula viene confrontato con uno
rilevato all'esterno: inizialmente Vm=0 mV, poi inserito nella cellula Vm= -70mV.

Si ipotizza che siano gli ioni Na e K a determinare Vm.

Il potenziale di membrana non è un potenziale di equilibrio perché va mantenuto costantemente tramite

flussi ionici; ciò implica un continuo flusso di ioni attraverso la membrana.

Per descrivere il Vm si usa l'equazione di Goldman-Hodgkin-Katz

Non considero il flusso del Cl perché

Conferma che bisogna mantenere un flusso ionico continuo di K e Na; tra i due è K che influenza
maggiormente il potenziale di membrana, perché il suo potenziale di equilibrio si avvicina molto di più a Vm

E’ la pompa Na K-ATPasi che mantiene i gradienti di concentrazione dei due ioni:

-indirettamente influenza e mantiene costante Vm mantenendo il gradiente e quindi le condizioni per il

flusso
-direttamente grazie alla sua stechiometria di trasporto tende a separare cariche elettriche attraverso la
membrana (è una pompa elettrogenica)

Mantenere la polarizzazione della membrana ha un costo energetico, equivalente all’ATP bruciata dalla
pompa per mantenere i gradienti

Potenziale ed equilibrio di Gibbtys-Donnan: ruolo pompa Na-K-ATPasi

Inizialmente si perde il contributo diretto (pari a 5 mV), poi quello indiretto perché si perde l'alimentazione
della forza motrice, non c'è più flusso di ioni.

Anziché arrivare a 0 mV ci si stabilizza però a -20 mV, inizialmente mantenuto anche in assenza di pompa;
questo potenziale viene detto potenziale di Gibbs-Donnan che rappresenta l'equilibrio di Gibbs-Donnan

Come si instaura l'equilibrio di Gibbs-Donnan? Che conseguenze ha?

Membrana permeabile al sodio e al cloro, ma non alle proteine. il cloro diffonde da destra a sinistra
creando una separazione di carica attraverso la membrana. Per mantenere l'elettroneutralità gli ioni Na si
spostano. Quando si raggiunge l'equilibrio elettrochimico (18 mV) il potenziale di equilibrio degli ioni
presenti è uguale a quello di membrana: Vm = Ena = Ecl

Ottengo quindi l'equazione di Donnan (in ogni compartimento il prodotto delle cariche delle specie
diffusibili deve essere uguale)

Si crea una differenza di pressione osmotica; questo è pericoloso perché si creerebbe un flusso d'acqua da
destra sinistra che porterebbe al rigonfiamento e all' alterazione dell’equilibrio di Donnan.

Meccanismo per contrastare il flusso d'acqua: ipotesi doppio Donnan: deve essere presente una specie
fissa (il Na) cioè che mantiene costante la propria concentrazione e crea un flusso identico ma opposto di
pressione. questo equilibrio è mantenuto dalle pompe Na K-ATPasi che bilanciano i flussi in ingresso e in
uscita, eliminando le molecole di Na non appena queste entrano nelle cellule.

Quindi le pompe Na K-ATPasi hanno anche un ruolo fondamentale per il mantenimento del volume
cellulare.

DAI FLUSSI ALLE CORRENTI ELETTRICHE

Considerando le membrane cellulari come un circuito elettrico, ottengo come modello un circuito elettrico
equivalente che descrive i fenomeni elettrici cellulari.

I=J zF dove F= costante Favaday= 56,500 coul/mol ù

Proprietà elettriche passive della membrana: resistenza e conduttanza

Nella membrana ho:
-la batteria che produce la F elettromotrice che è il gradiente di Vm (-70 mV)
-i conduttori del circuito di membrana sono il mezzo extra/intra-cellulare, ovvero soluzioni elettrolitiche (?)
-la resistenza è data dalla membrana stessa, regolata dal numero di canali presenti; a volte è più utile usare
la conduttanza

LEGGE DI OHM: Resistenza: Conduttanza:

I = V/R R = V/I G=1/R

Disposizione di resistenze e conduttanze

R in serie R tot = R1 + R2 inparallelo 1/R tot = R1 + R2 / R1 x R2
g il contrario
Nelle membrane le resistenze e le conduttanze sono sempre disposte in parallelo e quindi più canali di
membrana ci sono, più si creano vie di transito per gli ioni e minore è la resistenza al flusso (maggiore è la
conduttanza).

Capacità

La membrana si comporta come un condensatore, cioè accumula cariche sulle piastre grazie alla corrente
capacitiva che causa un accumulo di cariche (+) su una piastra e (-) sull’altra.

Sono presenti due parti (le teste dei fosfolipidi e le superfici extra /intracellulari che bagnano la membrana
stessa) separate da un dielettrico (isolante con alta resistenza: nucleo fosfolipidico)

Capacità del condensatore: C = Ԑ A/d

Corrente capacitiva Ic = C dV / dt

C=Q/V

Una volta chiuso l'interruttore la corrente comincia a circolare ma prima di passare attraverso gli elementi
di resistenza (canali di membrana) va a caricare il condensatore; quindi la corrente prima si distribuisce
sotto forma di corrente capacitiva e solo dopo come corrente resistiva.

Essendo quando il potenziale è costante, la corrente capacitiva è zero.

Circuito RC equivalente della membrana cellulare

Sia R che C sono in parallelo per convenzione la corrente ionica è orientata secondo la direzione di
migrazione dei cationi:

I (Na) = g Na (Vm – E Na) I (k) = g k (Vm – Ek)

Esperimenti di Courrent-Clamp (blocco della corrente)

Micro elettrodo intracellulare collegato a un voltometro per misurare la variazione del potenziale di
membrana in seguito all'iniezione (centrante o uscente) di corrente

1) corrente entrante: entrano ioni (+) nella cellula; causa una depolarizzazione del Vm; questa
variazione non è immediata ma ha un andamento esponenziale fino a raggiungere un massimo la
“risposta ritardata” permette alla Cm di saturarsi. la velocità di risposta dipende dalla Cm; se è
piccola si satura prima e la risposta è più rapida mentre se è grande ci vuole più tempo
2) corrente uscente: rimuove ioni (+) dall’interno della cellula

Courrent-Clamp in cellule non eccitabili

Le cellule non eccitabili sono tutte eccetto quelle nervose e muscolari (e alcune endocrine); anche se non
sono eccitabili hanno un certo Vm di riposo, (-) all'interno.

-corrente uscente: Vm più negativo la cellula si è iperpolarizzata

-corrente entrante: Vm > -70mV; diventa più positivo, la cellula si è depolarizzata

Si può quindi disegnare un grafico corrente -voltaggio con andamento lineare che rappresenta l'equazione
di ohm (I = g V), in cui g è il coefficiente angolare della retta

Courrent-Clamp in cellule eccitabili

Sono le cellule nervose e muscolari

-corrente uscente: Vm più negativo, la cellula si è iper polarizzata

-corrente entrante: piccola intensità, depolarizzazione piccola e lineare, finchè si arriva ad un punto critico
detto soglia d’eccitazione (soglia del Vm), in cui si scatena una risposta che devia dal comportamento
ohmico ed è detta potenziale d’azione (o impulso).

La membrana non contiene solo elementi passivi ma anche attivi (R e g); la conduttanza varia quando si
raggiunge la soglia.

Il potenziale d’azione si propaga mantenendo la propria ampiezza in funzione della distanza.

Gli elementi attivi presenti nelle membrane delle cellule eccitabili sono i canali voltaggio-dipendenti, che
sono canali regolati che possono variare il proprio stato conformazionale a seconda dei valori del
potenziale
-riposo: canali chiusi: NO flusso ionico, NO corrente
-depolarizzazione: canali aperti: SI flusso ionico, SI corrente

I più importanti nelle cellule eccitabili sono i canali Na V e i canali K V, che sono altalmente selettivi

POTENZIALE D’AZIONE (PA)

La rappresentazione statica del potenziale d'azione (cioè non considerando la distanza di propagazione) ha
in ascissa il tempo e in ordinata il valore del potenziale di membrana.

Da una condizione di riposo stazionaria all' intervento di uno stimolo, ho:

1. stimoli di bassa intensità che producono risposte locali dette potenziali elettrotonici; sono detti anche
potenziali graduati, perché sono proporzionali allo stimolo che li ha prodotti, oppure sono detti potenziali
locali perché avvengono solo localmente e non si propagano ma si esauriscono rapidamente in funzione
della distanza

2. stimolo che provoca una variazione di 10/15 mV più positiva rispetto al potenziale di riposo; potenziale di
azione che attiva i canali voltaggio dipendenti
-fase di ascesa: dovuta all’apertura dei canali Na V. Il flusso entrante di ioni Na causa un'inversione del Vm
fino a raggiungere +40 mV. il gradiente elettrochimico si esaurisce quando si raggiunge il potenziale di
equilibrio del sodio (+60 mV).
-fase di discesa: si ha una fase di ripolarizzazione in cui il Vm è ricondotto al valore di riposo.
Ciò avviene grazie alla corrente uscente prodotta dai canali KVche si aprono alla soglia ma più lentamente.
Si muovono verso l'esterno verso il proprio potenziale di equilibrio (-94 mV) che si trova oltre il livello di
riposo. Ci sono quindi oscillazioni del Vm prima che questo possa tornare al suo valore di riposo stazionario
(fasi di potenziale postumo)

Ruolo fisiologico del PA

Potendosi propagare a distanza, il PA svolge la funzione di segnale. Il PA non può essere quantitativo ma
qualitativo; la comunicazione dipende quindi da scariche successive variando il tempo tra un PA e il
successivo, cioè la frequenza.

Esperimenti di Voltage-Clamp: elementi attivi nelle cellule eccitabili

Hodgkin e Huxley attorno al 1950 hanno chiarito le basi del PA studiando la sezione gigante di un calamaro.
neuroni raggruppati in gangli, tra cui ci sono i neuroni sensoriali che raccolgono, decodificano e
trasmettono le informazioni ai neuroni motori. Questi neuroni sono pochi e così grossi da avere assoni
giganti punto in questo modo si riesce a studiare il PA, la sua propagazione e il gradiente di concentrazione
dei principali ioni.

Durante il PA si verifica una violazione della resistenza della membrana e quindi un aumento della
conduttanza dei canali ionici. Obiettivo: ione (Vm, t) e poi g ione (Vm, t)

Adottavano il sistema sperimentale del blocco del voltaggio: blocco del Vm al valore desiderato, misura
della corrente corrispondente, misura della conduttanza

Tuttavia I m = Ii + I c (corrente di membrana= corrente ionica + capacitativa)

1° problema: isolare I i e I c dalla I m, tenendo bloccato il voltaggio

2° problema: isolare I na e I k. Bisogna bloccare alternativamente le componenti della I i, cioè I na=0 o
I k=0

Esperimento:

1) Segmento di assone di calamaro, conservando l’assoplasma (LIC, citosol)

2) Si unisce ad una soluzione simile al LEC che bagna queste cellule e le cui condizioni sono controllate
(T,Ph…)
3) il primo elettrodo da inserire è quello di derivazione intracellulare, collegato al voltometro per
misurare il Vm
4) si usa un dispositivo che permette di impostare un voltaggio di comando; per bloccare il potenziale
devo avere in ogni momento Vm=Vc. per fare ciò Vm e Vc sono collegati ad un amplificatore
differenziale: polo (+) al Vc e polo (-) al Vm. Se Vc è diverso da Vm genera una corrente che è
convogliata all'interno dell'assone tramite un elettrodo di iniezione. La corrente generata ha
un'intensità equivalente a quella che ha perturbato il Vm, ma a direzione opposta; per misurarla si
usa un amperometro.

1° esperimento: depolarizzazione

-imposto Vc= -9mV : depolarizzazione della membrana di 56 mV (da -70mV)

-misurazione della corrente capacitiva, di nanosecondi perché si ha solo quando varia il potenziale
-poiché la corrente capacitiva dura pochissimo non può sovrapporsi con la corrente ionica quindi le due
correnti sono separate e sia una corrente bifasica, formata da una fase precoce iniziale e da una fase
tardiva.
-feedback negativo: la rappresentazione delle correnti ioniche è opposta a quella degli esperimenti Current-
Clamp 1) corrente depolarizzante 2) corrente depolarizzante
-per valori di +52 mV manca la corrente entrante del sodio. il potenziale di equilibrio di 52 rappresenta
anche il potenziale di inversione della corrente.

Identificazione delle componenti ioniche delle correnti capacitative

-ipotesi che la corrente entrante appartenesse al sodio; per verificarla manipolarono la composizione del
mezzo extracellulare in cui è immerso l'assone: sostituzione del NaCl con cloruro di colina: manca la
corrente entrante; il gradiente del Na e rivolto verso l'esterno, si forma una piccola corrente uscente

non si toglie del tutto il sodio per ragioni elettriche e ragioni osmotiche

-soppressione della corrente del sodio modificando la concentrazione esterna in modo che Ena= -9mV: è
così possibile risolvere le due correnti individuali e svelare il loro completo andamento temporale

Separazione farmacologica delle correnti ioniche

Una volta scoperta la struttura dei canali ionici, uso tossine o veleni che agiscono riconoscendo un bersaglio
molecolare.

Esempi:
-Tedrotossina (TTX): batterio che vive in simbiosi con vari animali (es pesce palla). inattiva i canali Na V e
quindi impedisce l'eccitabilità delle cellule. Se in Na V sono bloccati ci sono solo correnti uscenti
-Tetraetil ammonio (TEA): blocca i canali K V, quindi spariscono le correnti uscenti tardive e ci sono solo le
correnti entranti precoci di Na

se non ci fossero i canali voltaggio dipendenti che variano la loro conduttanza in funzione del potenziale, si
otterrebbe un comportamento chimico lineare

Quindi: la conduttanza dei canali e variabile!

Conduttanza dipendente dal tempo

Le conduttanze specifiche si calcolano partendo dalle correnti misurate dall' amperometro, applicando la
legge di ohm. I valori di conduttanza in funzione del potenziale imposto formano delle curve con
andamento ad S. Le curve del Na e del K sono praticamente uguali, quindi entrambi i canali si aprono al
valore di soglia. Corrente bifasica:
-Na: la corrente aumenta e poi diminuisce (torna a zero); questo rapido declino della corrente è detto in
attivazione della corrente di sodio; i canali si bloccano ma non si chiudono.
-K: Bisogna aspettare alcuni millisecondi per vedere un aumento significativo, poi aumenta e raggiunge un
plateau, ma resta attiva finché il potenziale non cambia; quindi i canali K V hanno solo una fase di
attivazione

Modello fisico per le variazioni di conduttanza di Na e K

Fu supposto che ciascun canale avesse delle componenti (gate) sensibili al voltaggio, che cambiano il loro
stato (da zero ad uno) in funzione del voltaggio
1. per il canale Na V fu supposta l'esistenza di due gate:
-gate M: attivazione del canale, poco tempo per attivarsi e genera il PA
-gate H: inattivazione del canale, più tempo per attivarsi, blocca la corrente di sodio all' apice del PA
2.per il canale K V fu supposta l'esistenza del solo gate N che determina l'apertura del canale che poi resta
aperto finché il Vm non cambia

Compresero che il modello era di tipo esponenziale ( M= 1 – e ^ -t /T), dove l' esponente dipende dal
numero di passaggi dell’apertura e chiusura. Arrivarono a due equazioni che descrivono la conduttanza del
sodio del potassio:

g Na = g Na m^3 (V,t) h (V,t)

gk = g k n^4 (V,t)

Infine conoscendo le conduttanza si può ricavare la corrente e la V indotta da questa corrente; in questo
modo il potenziale calcolato e quello registrato coincidevano.

STRUTTURA DEI CANALI VOLTAGGIO-DIPENDENTI

Na V
-70mV: canale chiuso in grado di aprirsi
-55 mV < x < +30 mV: canale aperto (attivato)
+30 mV  -70 mV: canale bloccato e non in grado di aprirsi (inattivato)

KV
-70 mV  +30 mV: canale attivato alla soglia ma non ancora aperto
+30 mV  -70mV: canale ormai completamente aperto

La durata del PA varia in base alla distribuzione temporale delle componenti ioniche che compongono la
membrana (nelle cellule eccitabili di solito dura 1-2 millisecondi)

Il tempo tra un PA e un altro è detto periodo refrattario assoluto della membrana; questo dipende dalla
mancata possibilità di attivazione dei NaV.
Mentre i KV sono aperti, la membrana è in grado di rispondere ad uno stimolo successivo che però deve
essere più intenso del precedente per generare una risposta perché la soglia di attivazione è più elevata,
poiché nel frattempo la conduttanza dei KV ha raggiunto la soglia massima. Questo periodo in cui la
membrana non è refrattaria in modo assoluto è detto refrattarietà relativa.

Per individuare questi canali serve una tossina marcata con anticorpi o radioattiva che vi si leghi in modo
irreversibile e selettivo, per poterli isolare.
Questi canali V-dipendenti hanno domini ricorrenti e in particolare presentano 6 alpha eliche TM che
interagiscono con la componente lipidica della membrana, in quanto hanno una prevalenza di residui
amminoacidici apolari; In particolare:
• il canale Na V ha 4 domini, ognuno dei quali contiene queste sei Alfa eliche; inoltre la proteina che forma
il canale del sodio è una proteina monomerica

•il canale K V ha 4 domini, ma differenza dell'altro si tratta di una proteina tetramerica, cioè formata da
quattro subunità proteiche che si assemblano a formare il polo centrale

In tutti i canali V-dipendenti l'alfa elica S4 svolge la funzione di sensore del voltaggio e per fare ciò ha molti
gruppi carichi nella sua sequenza amminoacidica.

L’ansa tra 5 e 6 è detta ansa P, che confluisce all'interno della membrana e si pensa che sia la sequenza
amminoacidica di questa ansa a formare la parete del filtro di selettività del canale.
Ioni presenti in forma idrata (rivestiti da molecole di acqua) vengono desolvati e interagiscono con le pareti
del canale: il filtro del canale interagisce attivamente con gli ioni, catalizzando la migrazione secondo
gradiente.
Nel polo del canale occorrono gruppi amminoacidi c che simulino il comportamento delle molecole di
acqua; questa funzione è svolta dai gruppi carbonilici dell'ansa P, che hanno una parziale carica negativa
sull’ossigeno che interagisce con lo ione disidratato; quindi i gruppi carbonilici del filtro si comportano
come l'ossigeno nell'acqua.
Lo ione Na non può passare nel K V perché essendo più piccolo ha coordinazione più scarsa con gli ossigeni
(ogni 1000 ioni K passa solo uno ione Na).

Meccanismo di trasporto degli ioni attraverso i canali

Il poro ha quattro siti di legame: si è visto che in ogni momento gli ioni occupano i posti 1-3 o 2-4; da ciò si
dedusse che mi avanzano attraverso il poro tramite repulsione elettrostatica tra gli ioni stessi.

Sensore di voltaggio

Tutti i canali voltaggio dipendenti hanno l'elica S 4, che quindi è una struttura conservata. Questa ha delle
cariche positive disposte in posizioni fisse nella sequenza (di solito presenta un’arginina ogni tre
amminoacidi)

I modelli che spiegano il comportamento di S 4 sono 2:

1) modello dell’elica scorrevole: quando il potenziale è a riposo, è rivolta verso il versante interno della
membrana, perché questo ha carica negativa. Se la cellula si depolarizza, S4 è spinta verso il versante
extracellulare della membrana
2) modello a Pinna: quando la cellula si depolarizza, S4 da una posizione orizzontale è spinta verso la
superficie esterna della membrana verticalmente.

In ogni caso se S 4 cambia la sua posizione, di conseguenza la cambiano anche tutte le altre Alfa eliche

Gate di attivazione

La porzione è l’alfa elica S6 (potrebbe essere M per NaV e N per KV); S6 si comporta come un componente
bipartito, cioè formato da due porzioni unite da un aminoacido che fa da cerniera: quando c'è una
depolarizzazione ed S6 è trascinato da S4, si muove usando come perno l'amminoacido cerniera per far
aprire il canale.

Gate di inattivazione

Modello a palla e catena: studiato nei canali KV mutanti di drosophila; ogni subunità del canale ha un tratto
terminale della sequenza amminoacidica detto catena, collegato alla S6 e ad un ammasso di catena che
forma la “palla”. Quando la membrana è a riposo la palla sta nel citosol, mentre quando è depolarizzata e il
canale si apre si ricreano gli spazi per fare entrare una delle quattro palle che bloccano la conduzione del
canale. C'è anche una subunità beta di regolazione.

Quindi la particella che funge da gate di inattivazione è V-indipendente in quanto non risponde al voltaggio
ma è una conseguenza dell'apertura V-dipendente.

I canali NaV sono formati da una singola subunità, quindi la particella di inattivazione è una sola e
corrisponde alla porzione formata da una sequenza di amminoacidi posta tra l'ansa che collega i domini 3 e
4.
ESPERIMENTI DI PATCH-CLAMP

Il risultato è la media di tutti i canali presenti in un segmento di membrana?

Bisogna confrontare le Intensità di corrente di un singolo canale con quelle specifiche della membrana, cioè
misurare la conduttanza di ogni canale.

Conoscendo la conduttanza specifica di un tratto di membrana che contiene un certo numero di canali, per
risalire alla g i basta contare quanti canali ci sono in quel frammento di membrana.

Usando TTX marcata radioattivamente, che va a legarsi ai Na V, si contano i canali Na V-TTX per unità di
superficie, cioè si calcola la densità.

In questo modo però non si riesce a sapere come g varia durante lo stato di attivazione; per registrare le I e
quindi le g di un singolo canale bisogna usare la tecnica del patch-clamp.
Permette di misurare la I che passa attraverso un singolo canale isolando un piccolo lembo della membrana.

Facendo una media di tutte le osservazioni su un singolo canale si ottiene un andamento della corrente
macroscopica che si misura con la tecnica di voltage clamp su 1 um di membrana.

NEURONI
I neuroni hanno una polarizzazione morfo-funzionale:

• porzione per la ricezione del segnale: formato dall' alberatura dendritica (insieme dei dendriti) che si
diparte dal corpo cellulare e da piccole protuberanze dette spine presenti sui dendriti.

• porzione di conduzione e integrazione del segnale: è la componente che integra i segnali ricevuti a livello
dei dendriti per poi generare una risposta in uscita, che consiste in un potenziale d'azione. L'elemento di
conduzione del segnale e l'assone, che si origina dal corpo cellulare tramite il cono d'emergenza dell'assone
e dove l'insieme dei segnali elettrici ricevuti ( Δ Vm) è confrontato con la soglia d’eccitazione: se la
depolarizzazione supera il livello di soglia è generato il PA a livello del cono d'emergenza. Affinché la
membrana del cono generi il potenziale d'azione deve essere più eccitabile e cioè avere una maggior
densità di NaV. Una volta generato il potenziale di azione esso deve propagarsi lungo l’assone, le cui
componenti attive (canali V-dipendenti) presenti sull’assonema permettono la propagazione del segnale
rigenerandolo continuamente lungo tutto l'assone. Spesso per avere una velocità maggiore gli assoni hanno
una guaina mielinica di rivestimento.

• porzione di propagazione e trasferimento del segnale: avviene a livello delle terminazioni assoniche, che
trasmettono il segnale agli effettori, i quali trasducono il segnale in una risposta.

Le cellule nervose devono anche comunicare tra loro per creare una rete nervosa, quindi in questo caso ho
una cellula nervosa a monte e una a valle.

TIPOLOGIE DI NEURONI

- Motoneuroni: sono i neuroni che vanno ad attivare i muscoli scheletrici. Hanno il corpo cellulare nel SNC
(midollo spinale) e un assone molto lungo; trasportano il segnale dal SNC alla periferia.
-neuroni sensoriali: generano impulsi elettrici sulla base di stimoli ambientali sensoriali di varia natura e
quindi trasportano i segnali dalla periferia al SNC. Il loro corpo centrale è contenuto in gangli periferici
mentre la porzione di trasmissione è a livello del SNC.

-neuroni del Purkinje: tutte le loro porzioni sono contenute nel SNC (cervelletto) che tra le varie funzioni
controlla l’attivazione delle vie motorie; hanno fitta alberatura dendritica e sono privi di guaina funzioni
mielinica.

Il più semplice circuito nervoso è il riflesso, che interviene automaticamente producendo un’azione che
allontana il corpo dalla fonte di pericolo (calore,dolore…) recepita dai neuroni sensoriali e precede la
percezione cosciente di ciò che è successo .

 moto neuroni  azione riflessa

Informazioni  neuroni sensoriali
 cervello  coscienza di ciò che è successo

Propagazione del PA lungo l’assone (conduzione)

Il potenziale d'azione è generato a livello del cono d'emergenza dell'assone: si propaga lungo l’assone come
un'onda di depolarizzazione, che eccita le porzioni successive dell'assone. Questo processo è dovuto alla
generazione di correnti elettrostatiche locali, che depolarizzano a livello soglia i tratti adiacenti
all'assonema. La diffusione passiva di queste correnti locali è unidirezionale e va dal cono d'emergenza alle
terminazioni assoniche.

Proprietà elettriche passive dell’assone

Assumendo che si comporti come un cavo elettrico coassiale, gli elementi elettrici passivi dell’assone sono:
-conduttore interno: soluzione intracellulare, citosol (LIC)
-isolante: membrana dell' assone (assonema)
-conduttore esterno: liquido interstiziale (LEC)

Nel caso degli assoni le correnti elettroniche sono influenzate da due membrane:
-resistenza di membrana (Rm): resistenza per l'attraversamento degli ioni e dipende dai canali; è piuttosto
bassa
-resistenza interna (Ri): dipende dal diametro dell' assone per la 2° legge di OHM; sono resistenze disposte
in serie lungo l’assone perciò si sommano.

Trasmissione e propagazione del segnale

Il potenziale d'azione è un fenomeno attivo che dipende dall’attivazione dei canali V-dipendenti presenti
nella membrana.

ESISTONO DUE CASI:

1. Propagazione di un potenziale elettrico

Una cellula non eccitabile (no canali V-dipendenti) trasmette i segnali in modo passivo, cioè come una
semplice depolarizzazione/iperpolarizzazione; non essendoci canali questa cellula non ha una soglia di
eccitazione e perciò la depolarizzazione o iperpolarizzazione è proporzionale alla corrente iniettata.

Stimolazione  la corrente si propaga lungo l’assone (da entrambi i lati) e quando i flussi ionici incontrano
le resistenze si attenuano sempre di più; il segnale tende a dissiparsi (2° legge OHM)

Il potenziale elettrotonico e quindi inefficace per trasportare impulsi elettrici (soprattutto su lunga distanza)
perché subisce decrementi a causa delle resistenze fino a che si dissipa completamente; inoltre la distanza
di conduzione è proporzionale a Rm/Ri

Secondo la legge di ohm: R= p L /A (p= resistività del conduttore)

Le proprietà di conduzione di un potenziale elettrotonico di una membrana risentono di due costanti:

-costante di spazio (alpha): varia in base al tipo di cellula e indica la distanza alla quale il valore iniziale di
ampiezza di potenziale si è ridotta al 37% (Vm= 37% Vo) cioè la distanza alla quale il valore iniziale
dell’ampiezza del potenziale si è dissipato del 63%. Dipende da Rm/Ri
-costante di tempo: indica dopo quanto tempo il potenziale raggiunge il 63% della sua ampiezza massima;
dipende dalla capacità della membrana. Nelle fibre muscolari varia tra 1-20 millisecondi Tm= Cm . Rm

2. Propagazione non decrementale di un PA

In cellule eccitabili, se I supera la soglia di Vm di eccitazione, si genera il PA. in questo caso il PA si propaga
mantenendo intatta la sua ampiezza, cioè il segnale arriva a destinazione senza essere distorto.

Modalità di propagazione del PA (conduzione nelle fibre nervose e muscolari)

A differenza del potenziale elettrotonico, il PA si propaga in modo unidirezionale dal cono d'emergenza
dell'assone verso la terminazione assonica a livello della quale il segnale è trasmesso alla cellula a valle.

1) Meccanismo di propagazione e unidirezionalità

Se somministro una corrente ad un assone, osservo una zona attiva in cui è presente il PC (massima
depolarizzazione). La depolarizzazione inverte potenziale nella zona attiva, che quindi diventa positivo nella
faccia interna della membrana. Invece nelle zone a monte e a valle resta negativo, perché a monte la
membrana è refrattaria e a volte è a riposo. Quindi lungo l’assoplasma e il LEC si genera un flusso di
correnti locali (o elettrotoniche) che causano un flusso di cariche dalla zona attiva e quindi la
depolarizzazione si propaga. Poiché la membrana è eccitabile, se la depolarizzazione è sufficiente a
superare la soglia, si aprono i Na V nel tratto a valle rispetto alla zona attiva generando il PA.
A monte, essendo refrattaria, non succede. Questo causa la direzionalità di trasferimento.

2) Velocità di propagazione

La velocità di propagazione del PA è regolata dalle costanti di spazio e tempo; indicandola con Ɵ, ho:
Ɵα / τm

Una rapida conduzione del PA è fondamentale.

Vi sono due strategie adattative:
-aumentare il diametro degli assoni: diminuisce Ri, non è una strategia adatta a sistemi complessi6
-guaina melinica attorno agli assoni: aumenta Rm e diminuisce Cm, riducendo quindi
Guaina mielinica e glia
La guaina funziona come un isolante ed è un avvolgimento discontinuo; gli spazi non avvolti, cioè dove
l'assonema è nudo, sono detti nodi di Ranvier. Negli internodi il numero di avvolgimenti varia da 10-20 fino
a un massimo di 150 (da moltiplicare x2).

Molte malattie neurologiche sono legate alla mancata mielinizzazione degli assoni (es. sclerosi multipla) che
porta alla generazione e morte del neurone.

il tessuto nervoso è formato sia dalle cellule nervose che da cellule della glia, che sono cellule non neuronali
dette gliociti. la glia è di due tipi:
• microglia: difesa del tessuto nervoso, formata da cellule microgliali
• macroglia: formata da due tipi di gliociti:
-astrociti: supporto strutturale , elaborazione dei segnali nervosi, coi pedicelli stabili; sono un collegamento
con l' endotelio dei vasi encefalici formando la barriera ematoencefalica, che impedisce l'accesso al SNC di
sostanze pericolose
-oligodendrociti: hanno processi che fanno parte della loro membrana attorno agli assoni del SNC, in
particolare attorno agli assoni dei motoneuroni e nei vasi sensoriali (midollo spinale ed encefalo), cioè sono
le cellule che depongono la guaina mielinica; un singolo oligodendrocita può deporre queste lamine sui vari
assoni.

Il SNP (sistema nervoso periferico) è formato da nervi; un nervo è un fascio di fibre.

Un singolo assone del SNP è avvolto da una guaina mielinica da parte di una cellula di Schwann
(oligodendrocita)

Conduzione saltatoria del PA

il punto in cui si genera il PA lungo una fibra mielinica è localizzato nei nodi di Rannier dove non c'è la
mielina-isolante e ci sono i NaV. la conduzione del PA è quindi saltatoria in quanto la depolarizzazione salta
da un nodo all'altro. Riducendo la generazione di PA a una porzione ridotta si riduce anche il lavoro
richiesto alla pompa per mantenere lo stato stazionario, quindi c'è un risparmio energetico oltre che una
propagazione più rapida.

TRASMISSIONE SEGNALE ELETTRICO

La trasmissione è legata alle sinapsi, che si generano nei punti di contatto tra le cellule nervose e sono le
unità strutturali e funzionali che mediano il trasferimento del segnale elettrico.
Distinguo:
-neuroni presinaptici: a monte delle sinapsi
-neuroni postsinaptici: a valle delle sinapsi

informazioni dall' ambiente esterno raccolte dai sensori invio attraverso i circuiti nervosi  risposte,
segnali elettrici che dal SNC vanno agli effettori (muscoli, ghiandole…)

la trasmissione dal pre al post sinaptico avviene grazie al bottone sinaptico che si trova in prossimità delle
terminazioni assoniche. Nel SNC di solito ogni neurone post sinaptico riceve moltissimi neuroni presinaptici
(ciò è detto innervazione); nel SNP invece questi rapporti sono più limitati e di solito si ha un contatto 1:1.

Le due cellule post/presinaptiche possono essere:

-in contatto tra le membrane delle due cellule (condizione continua): le membrane dei due neuroni si
sovrappongono ed entra in gioco anche la resistenza di contatto (Rc) che equivale a 2 Rm. causa una
dispersione della corrente, inefficace
-separate da uno spazio riempito dal liquido interstiziale (condizione discontinua): resistenza molto bassa,
si dissipa molta corrente nel LEC che ha una resistenza minore della Rm2. quindi anche questa via è
inefficace.

SINAPSI
• sinapsi elettriche: accoppiano elettricamente le cellule a contatto. Funzionano se la Rc è minima e per
fare ciò le membrane a contatto devono avere un'elevata densità di canali in particolare di gap junction,
ponti citoplasmatici che permettono liberi flussi ionici. Rimangono nei SN più semplici ma vengono
sostituite da quelle chimiche nei sistemi più complessi.
• sinapsi chimiche: usano dei radiatori chimici detti neurotrasmettitori. sono dette sinapsi discontinue:
segnale elettrico  segnale chimico  segnale elettrico (trasmissione più lenta)

Dimostrazione dell'esistenza delle sinapsi chimiche

Loewi dimostro il ruolo nella trasmissione di segnali elettrici delle sostanze chimiche, usando un preparato
con cuore e nervo vago di una rana. Il cuore ha attività ritmica propria grazie ad alcune cellule specializzate
(dette cellule pace-marker) che generano spontaneamente l'attività elettrica. Mettendo il cuore in una
soluzione salina a condizioni controllate esso continua a battere finché le cellule pace-maker trattengono il
nutrimento sufficiente per funzionare.

Innervazioni per regolare l'attività cardiaca: ramo eccitatorio (SN simpatico) e uno inibitorio
(parasimpatico). Il nervo vago contiene le fibre del SN parasimpatico, cioè quelle che rallentano il battito
cardiaco.
1° esperimento: stimolando le fibre del nervo vago si osservava un rallentamento della frequenza cardiaca
2° esperimento: cuore senza nervo vago, con aggiunta la soluzione condizionata dall' attivazione del nervo
vago: si osservava un rallentamento della frequenza cardiaca. una sostanza rilasciata nel primo
esperimento faceva rallentare la frequenza virgola non solo la corrente

anni dopo si trovò a che questo trasmettitore era l'acetilcolina (inizialmente chiamata vagustoff) che fu il
primo neurotrasmettitore ad essere descritto che agisce sia a livello periferico che centrale

Sinapsi chimiche
1) livello presinaptico
il PA si trasmette lungo l'assone e arriva al bottone sinaptico che ha quindi una membrana
depolarizzata. Su di essa ci sono canali per il calcio V-dipendenti che rispondono al PA aprendosi e
facendo entrare ioni Ca. questi sono messaggeri intracellulari.
Ingresso ioni Ca  liberazione neurotrasmettitore

I neurotrasmettitori sono molecole chimiche molto diverse tra loro e sono impacchettati all'interno di
vescicole di membrana dette vescicole sinaptiche, che sono dotate di sensori per il segnale calcio
aumenta la pressione del calcio  esocitosi dei neurotrasmettitori

Nel bottone sinaptico ci sono anche altri elementi che concorrono al suo funzionamento:
-mitocondri: producono ATP usata nel meccanismo attivo di caricamento delle vescicole con il
neurotrasmettitore prodotto nel citosol
-pompe protoniche: pompe della classe V. Gli ioni h con il loro gradiente di energia caricano i
 neurotrasmettitori nelle vescicole sinaptiche
-pompe ioniche del calcio: spingono il segnale innescato dal calcio trasportandolo fuori dalla cellula.
Più sono efficienti e maggiore è la frequenza di segnali che si possono mandare.

2) Livello postsinaptico
Tramite esocitosi le molecole di neurotrasmettitore diffondono nello spazio sinaptico e arrivano alla
membrana postsinaptica, dove ci sono i canali ligando dipendenti. Queste proteine recettoriali sono
connesse a meccanismi che portano all' attivazione di correnti nella cellula postsinaptica, che quindi deve
modificare il suo Vm per creare un nuovo segnale elettrico.

-Se la pressione del neurotrasmettitore è bassa: Vm è piccolo  potenziale locale (elettrotonico)

-se la pressione è elevata: Vm ampio  attivazione NaV  PA postsinaptico

GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE (o SINAPSI)

Sinapsi: neurone  neurone vs giunzione: moto neurone cellula muscolare

Ogni motoneurone (con le terminazioni assoniche) innerva più fibre muscolari scheletriche, ma ogni singola
fibra muscolare è innervata da un solo motoneurone.
Unità motoria: Un motoneurone che innerva una o più fibre muscolari; esistono unità motorie di varie
dimensioni in base alla precisione con cui le fibre sono coinvolte nel movimento e ciò serve quindi anche a
regolare la tensione prodotta dal muscolo

Meccanismo di trasmissione dell'impulso

a livello della giunzione le terminazioni perdono strettamente contatto con la membrana postsinaptica della
cellula muscolare e a questo livello e rilasciato il neurotrasmettitore acetilcolina, che in questo caso ha un
ruolo attivatorio e l'eccitazione è accoppiata alla contrazione muscolare.

a livello del bottone sinaptico l'assone non è mielinizzato ma le cellule di Shwann depositano strati di
membrana per isolare le terminazioni assoniche e proteggerle.

Il rilascio delle vescicole sinaptiche e calcio e depolarizzazione dipendente

la porzione postsinaptica della membrana muscolare prende anche il nome di placca motrice, che è una
sorta di incavo della membrana postsinaptica localizzato di fronte al bottone sinaptico. La membrana
postsinaptica presenta varie invaginazioni dette pieghe sinaptiche, che aumentano la superficie di
membrana su cui si trovano i recettori che legano e rispondono all' acetilcolina e in questo modo danno
sempre una risposta massimale, cioè correnti locali molto intense e quindi sempre in grado di generare un
PA postsinaptico.

I recettori per l'acetilcolina sono canali ionici ligando dipendenti: aumenta g di questi canali  il flusso di
ioni deve produrre una depolarizzazione abbastanza ampia da attivare i NaV e quindi generare un PA 
stato di eccitazione elettrica accoppiato ad uno stato di contrazione muscolare.

Analisi elettrofisiologica della risposta postsinaptica: il potenziale di placca

Si ha un preparato con moto neurone e cellule muscolari con elettrodi di iniezione ed elettrodi di
registrazione. per distinguere il potenziale elettronico locale dal potenziale d'azione bisogna impedire la
produzione del PA: si potrebbe agire a livello dei canali CaV o modulare la concentrazione degli ioni Ca
oppure usare tossine che bloccano i NaV oppure agire a livello dei recettori post sinaptici.
Nell’esperimento si scelse di bloccare parzialmente i recettori post sinaptici usando il curano, antagonista
del recettore colinergico nicotinico.

il potenziale locale posta sinaptico è anche detto potenziale di placca; è proporzionale alle correnti elettro
toniche che lo generano e tende a degradarsi secondo l'equazione:

Recettore colinergico nicotinico (nACnR)

E’ così chiamato perché può legare sia l'acetilcolina che la nicotina, che è un antagonista:
-agonista: ligando che simula gli effetti del ligando naturale cioè attiva il recettore
-antagonista: ligando che blocca gli effetti del recettori a livello periferico

il recettore colinergico nicotinico è un canale ligando dipendente che si apre quando lega due molecole di
acetilcolina. È permeabile ai cationi monovalenti e quindi contemporaneamente entra Na ed esce K.

le correnti di Na e K hanno effetti opposti sulla membrana. si genera però una corrente entrante
depolarizzante, quindi il flusso di Na è maggiore di quello di K e ciò dipende dalla lem:

-lem (Na) = -80 – (+69)= -140 mV

-lem (K) = -80 – (-90) = 10 mV

E’ un complesso proteico pentamerico, composto da 5 subunità che si assemblano a “botte” formando un

polo centrale. il legame delle due molecole di acetilcolina è cooperativo: il legame della prima facilita quello
della seconda. Il poro garantisce la selettività per i cationi monovalenti; Questa è garantita dalle Alfa eliche
di ogni subunità che sono amminoacidi (carichi negativamente) e attivano i cationi respingendo gli anioni.

Rilascio quantico di acetilcolina: ipotesi quantica di Fatt, Katze del castillo

Si osserva che anche a riposo ogni tanto nelle registrazioni comparivano delle piccole de polarizzazioni di
ampiezza costante.
Ipotesi quantica: il neurotrasmettitore non è rilasciato in modo continuo ma è rilasciato sotto forma di
quanti, rappresentati dal contenuto di una vescicola sinaptica, quindi anche in condizioni di riposo una
vescicola può rilasciare il neurotrasmettitore per esocitosi e ciò produce un potenziale di placca in
miniatura. Uno stimolo elettrico aumenta solo di molto la probabilità di esocitosi. Ciò è descritto dall'
equazione m = n P dove m = numero quanti rilasciati, n = numero quanti disponibili (numero vescicole),
P = probabilità di rilascio

Gli ioni Ca mediano il processo di eccitazione ed esocitosi

in che misura? Usando la tecnica Voltage-Clamp si considerano due situazioni:
-condizione di riposo (controllo): depolarizzazione  corrente ionica entrante a livello presinaptico, ma
prima di essa e alla fine si osserva un breve impulso di corrente uscente che corrisponde alla corrente
capacitiva; l' elettrodo post sinaptico registra una depolarizzazione indotta dal rilascio del
neurotrasmettitore
-blocco dei canali CaV: flusso di Ca impedito dal cadrio (oggi dalle canotossine); a causa di ciò manca la
corrente entrante e c'è solo la corrente capacitiva all'inizio e alla fine. l'elettrodo postsinaptico non misura
alcuna variazione di potenziale.

Quindi il rilascio di neurotrasmettitori è Ca-dipendente (mediato da vescicole) e depolarizzazione

dipendente

Tappe dell'esocitosi dei neurotrasmettitori

1. migrazione: vescicole nel bottone o sotto forma di deposito (pool di riserva )o migrano verso la
membrana presinaptica (pool di rilascio )
2. ancoraggio: interazione tra le vescicole e la membrana presinaptica
3. complesso di fusione: si prepara l'incorporazione delle vescicole nella membrana in quanto la membrana
delle vescicole e quella presinaptica devono fondersi
4. apertura delle vescicole e rilascio del neurotrasmettitore: questo si muove per diffusione verso la
membrana postsinaptica
5. recupero e riciclo delle vescicole: le vescicole sono reinglobate all'interno della terminazione sinaptica
per essere riciclate o degradate

Le vescicole sinaptiche sulla loro membrana hanno varie proteine :

• pompa protonica di tipo V: genera un gradiente protonico usato come fonte di energia potenziale per
caricare il neurotrasmettitore all'interno delle vescicole (che hanno PH acido)
• trasportatore: sfrutta il gradiente protonico per trasportare all'interno il neurotrasmettitore (es. V glut)
• proteine V Share e T Share: le proteine V Share sono associati alla superficie delle vescicole e riconoscono
e interagiscono con le proteine T Share complementari virgola che sono inglobate nella faccia interna della
membrana presinaptica. Queste due classi interagiscono tra loro grazie alle code che sporgono dalla
membrana; le indicazioni a supporto del loro ruolo derivano dall'uso delle tossine clostidiali che si
comportano da proteasi (digeriscono le Share). sono prodotti da batteri e impediscono il rilascio del
neurotrasmettitore:
-botulino: agiscono a livello periferico impedendo il rilascio di acetilcolina e quindi la contrazione muscolare
(contrazione spastica)
-tetano: agisce a livello centrale modulando le sinapsi dèl SNC e in particolare impedisce il rilascio del
neurotrasmettitore GABA che è il principale inibitore del SNC. Sia quindi un eccesso di effetti eccitatori 
eccesso di attivazione dei motoneuroni  eccesso di rilascio di acetilcolina (stato di eccitazione spastica)

• sinaptotagmina: è il sensore del calcio

Come prove:
-se assente o scarsa sia esocitosi
-i topi con delezione del gene che codifica per la sinaptotagmina non sopravvivono

Biochimica delle sinapsi colinergiche

• reazione di sintesi presinaptica del neurotrasmettitore: e una condensazione tra colina e acetato,
catalizzata dall' enzima colina acetil transferasi (ChAT)
• reazione per rimuovere il neurotrasmettitore: avviene nello spazio sinaptico e serve a non saturare la
linea di trasmissione; a livello della placca motrice di enzima acetilcolina esterasi (AChE) catalizza l'idrolisi
dell'acetilcolina da cui è rilasciata colina, che è recuperata con spesa di ATP.
CONNESSIONI SINAPTICHE TRA NEURONI DEL SNC
Cervello: circa 100^10^9 neuroni e 10^14 sinapsi; alcuni neuroni del SNC possono ricevere fino a 100.000
input sinaptici, solitamente un neurone centrale riceve 1000 input (polinnervazione). i meccanismi di
trasmissione sono uguali a quelli della giunzione neuromuscolare, tuttavia qui il problema è integrare tutti
gli input in quanto questi producono piccoli effetti da sommare e il neurone centrale deve poi confrontare
gli input integrati con le sue proprietà eccitatorie.
Le sinapsi hanno morfologie eterogenee e coinvolgono varie parti dei neuroni:
-sinapsi asso-dendritiche: terminazione assonico-dendritica di un neurone postsinaptico
-sinapsi asso-assoniche: assone presinaptico-assone postsinaptico
-sinapsi asso-somatiche: terminazione presinaptica e il corpo cellulare del neurone postsinaptico
-sinapsi somato-somatiche: tra i corpi cellulari di due neuroni

Sinapsi tripartita e intervento delle cellule gliali

Sinapsi tripartita: internazione tra tre componenti: astrociti, neurone presinaptico e postsinaptico

certe volte nelle cellule gliali ci sono vescicole; Si pensa che queste intervengano in vari modi per favorire la
gestione dei segnali; ad esempio possiedono dei trasportatori per rimuovere un eccesso di
neurotrasmettitori dallo spazio sinaptico. Inoltre le cellule gliali possono rilasciare gliotrasmettitori che
sono in grado di modulare la risposta sinaptica in certe condizioni.

la sola forma di eccitazione che le cellule gliali possono produrre è però il gradiente di calcio, che può
essere recepito da altre cellule gliali

Potenziali postsinaptici
Nel SNC Ci sono due tipi di sinapsi:
• sinapsi eccitatorie: de polarizzano la membrana postsinaptica, cioè producono un potenziale
postsinaptico eccitatorio (PPE) ovvero una risposta depolarizzante.
• Sinapsi inibitorie: producono un potenziale postsinaptico inibitorio (PPI) ovvero una risposta
iperpolarizzante

La differenza dipende dal neurotrasmettitore usato e dal recettore che lo lega. Il neurone deve sommare gli
effetti inibitori ed eccitatori che riceve e poi produrre una risposta.
I contatti sinaptici occupano posizioni diverse nel neurone postsinaptico:
-le sinapsi eccitatorie occupano posizioni più distali (periferiche) nei dendriti
-le sinapsi inibitorie sono meno numerose e si concentrano nei nodi cioè dove i rami dendritici convergono,
in quanto regolano il flusso elettrico eccitatorio

Integrazione degli input sinaptici

• sommazione spaziale: gli input sono sommati spazialmente, cioè in base a dove e come sono distribuite
le sinapsi. La somma spaziale è più efficace per valori elevati di λ (lambda) perché maggiore è λ e maggiore
è la probabilità di avere un residuo di potenziale che possa sommarsi ad uno nuovo.
• sommazione temporale: bisogna considerare la frequenza di scarica degli input sul neurone
postsinaptico. Maggiore è la frequenza di scarica e maggiore è la probabilità che le risposte si sommino con
minore dispersione raggiungendo quindi la soglia di eccitazione e generando un PA postsinaptico. la
sommazione temporale è più efficace per valori elevati di r perché significa che il potenziale impiega più
tempo a raggiungere la sua ampiezza massima, ma anche per decadere. c'è quindi più tempo disponibile
per aggiungere il contributo di un ulteriore attivazione sinaptica

NEUROTRASMETTITORI
I neurotrasmettitori sono molecole chimicamente molto eterogenee io sono suddivisi in due classi:

1) neurotrasmettitori classici: hanno basso peso molecolare e comprendono:

• acetilcolina
• sostanze di natura aminoacidica:
-un esempio è il glutammato che è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC. le cellule gliali sono
coinvolte nel meccanismo di allontanamento del glutammato dallo spazio sinaptico e nel riciclo del pool
neurotrasmettitoriali tramite i meccanismi attivi  gradiente di Na per trasformare il glutammato in
glutammina che sarà poi ritrasformata in glutammato nella terminazione nervosa (ciclo glutammato -
glutammina). il glutammato e compartimentato in un pool vescico lato e spesso è coadiuvato nella sua
funzione dall' aspartato.
-un altro esempio è il GABA (acido amminoglutimico) che ha prodotto dalla decarbossilazione del
glutammato catalizzata dall' enzima GAD ed è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, che è
sostenuto nella sua funzione dalla glicina, anch'essa inibitrice
• ammine biogene: distribuite in più famiglie:
-catecolammine: famiglia principale per tappe successive; il gruppo è formato da due gruppi OH. (esempi:
dopamina, adrenalina, noradrenalina)
-indolammine (es. seratonina)
-imidazolammine (es. istamina, coinvolta nelle reazioni allergiche)
• purine: ad esempio l’ATP che modula i segnali sinaptici nelle sinapsi tripartite. E’ coinvolto nei meccanismi
di corilascio, in cui l'attivazione di una sinapsi può produrre il rilascio di uno o entrambi i neurotrasmettitori
immagazzinati a livello della terminazione stessa

2) Neurotrasmettitori peptidici: hanno alto peso molecolare io sono proteine formate da brevi
catene peptidiche (max 40 amminoacidi); possono essere rilasciati assieme ad altri
neurotrasmettitori (neuromodulazione) in una sinapsi. sono sintetizzati come precursori molto più
lunghi e sono poi tagliati dopo la traduzione da enzimi specifici fino ad isolare la sostanza attiva.
esempi:
- sostanza P: formata da 11 amminoacidi, media la trasmissione delle informazioni a livello dei
sistemi delle fibre dolorifiche
-ormone che rilascia la tireotropina (TRH/ormone iuteneizzante): propine prodotte
dall’adenoipofisi e destinate ad altre ghiandole endocrine. Questi fattori di rilascio agiscono sia
come ormoni (se sono rilasciati nel circolo portale) sia come neurotrasmettitori

-endorfine: dette anche “oppiacei interni o endogeni”; studiando gli effetti degli oppiacei trovarono dei
recettori a livello cerebrale con alta affinità: esistenza di sostanze endogeni che li usavano con effetti simili

I neuropeptidi sono sintetizzati a livello del corpo cellulare (golgi) dove sono anche impacchettati nelle
vescicole; devono anche percorrere distanze notevoli (meccanismi di trasporto attivo endocellulari)
Le due classi di neurotrasmettitori si distinguono anche in base alle vescicole che li contengono:
-vescicole piccole a centro chiaro: neurotrasmettitori classici; hanno centro chiaro perché il loro contenuto
appare poco denso agli elettroni
-vescicole grandi a centro denso: contengono i neuropeptidi e alcune ammine; il contenuto appare denso
agli elettroni
-vescicole piccole e centro denso: contengono solo le catecolammine

Esempio di modulazione sinaptica: cotrasmissione di neurotrasmettitori

vengono rilasciati un neurotrasmettitore classico e uno neuropeptide; di solito il classico a recettori

postsinaptici ma ci sono casi in cui sono presenti anche recettori presinaptici detti autorecettori che
riconoscono la sostanza rilasciata e modulano la trasmissione sinaptica

PA di bassa intensità/frequenza: solo neurotrasmettitori classici

PA di alta intensità/frequenza: con rilascio di neurotrasmettitori classici e peptidici

TRASPORTO ASSONICO
vescicole sinaptiche terminazione sinaptica; tramite un meccanismo attivo endocellulare detto trasporto
assonico.

Questo trasporto utilizza due componenti:

• proteina motrice: è l'elemento attivo, usa ATP per produrre movimento, quindi sono ATPasi. sono
bipolari cioè hanno due estremità: una interagisce col microtubulo e l'altra con la molecola da trasportare.
Le principali sono:
-chinesina: catalizza il trasporto anterogrado (dal corpo cellulare alla periferia)
-dineina: catalizza il trasporto retrogrado (dalla periferia al corpo cellulare)
• microtubuli: componente del citoscheletro lungo cui si muovono le proteine motrici grazie a interazioni
chimiche che implicano l' idrolisi di ATP per far avvenire il movimento

le proteine motrici sostengono:

-trasporto assonico rapido: vescicole a nucleo denso e altri organelli membranosi
-trasporto assonico lento: proteine strutturali ed enzimi

RECETTORI POSTSINAPTICI PER I NEUROTRASMETTITORI

Sono distinti in due categorie in base al meccanismo d'azione:
• recettori ionotropici: canali ionici ligando dipendenti, formati da 4-5 subunità , ognuna con quattro Alfa
eliche TM di cui una impartisce la selettività al polo. È il meccanismo più rapido
esempi:
-recettore colinergico nicotinico, pentamerico
-recettore per il glutammato, tetramerico
-ricettore per il GABA, penta

• recettori metabotropici: non sono canali ionici ma recettori accoppiati a proteine G nel versante
intracellulare, che trasducono il segnale ad un enzima effettore. Quindi l'attivazione delle correnti
postsinaptiche non è diretta ma viene tramite una cascata di segnali intracellulari che mandano un 2°
messaggero.
Sono formati da proteine nanometriche la cui unica subunità è formata da 7 Alfa eliche TM:
-glutammato: ricettore mGluR + proteina Gq
-noradrenalina: recettore B-adrenergico + proteina Gs
-dopamina: recettore Dopamina D2+proteina Gi

Trasduzione del segnale per i recettori metabotropici

Le proteine G a cui è associato il recettore sono tetrameriche e le tre subunità da cui sono formate sono α,
β e δ. Quando la proteina è a riposo alla subunità Alpha è associata 1 GTP mentre quando si attiva la
subunità Alfa idrolizza GTP in GDPC (attività GTPasica). si stacca dal complesso e interagisce con l’effettore
intracellulare che produce Il Messaggero 2° che a sua volta attiva una proteina chinasi che fosforila proteine
bersaglio per attivare o inattivare proteine che catalizzano la parte finale della cascata di trasduzione
intracellulare.

Le funzioni catalizzate delle proteine G non sono sempre uguali e ciò rappresenta un ulteriore meccanismo
di controllo sulle sinapsi, che quindi sono estremamente modulabili.

i principali messaggeri 2° sono:

• nucleotidi ciclici: GAMP e cGMP
• fosfoinositidi: DAG (diaglicerolo) che resta nella membrana cellulare e attiva dei bersagli (es chinasi) e IP3
(inositolo trifosfato) che diffonde nel citosol e si Lega ai recettori associati alle membrane del reticolo
endoplasmatico che sono canali per il calcio
• ioni calcio: sono un modulatore universale, Messaggero 2° più importante

questi recettori di trasduzione amplificano la risposta perché in varie tappe il segnale è amplificato

E’ possibile diversificare la risposta anche in base al tempo:

-tempi brevi: sinapsi elettriche e recettori ionitropici
-tempi lunghi: sinapsi chimiche e recettori metabotropici; le risposte a lungo termine si hanno quando la
cascata di trasduzione intracellulare attiva fattori di trascrizione

1) recettori postsinaptici per l'acetilcolina

l'acetilcolina è rilasciata dai motoneuroni e agisce sia a livello periferico (cioè induce la contrazione dei
muscoli scheletrici) sia a livello centrale.
Esistono due tipi di recettori:
• recettore colinergico nicotinico: si trova a livello delle giunzioni neuromuscolari e nelle sinapsi del SNC (la
dipendenza causata dalla nicotina agisce sui recettori di queste sinapsi); è un recettore di tipo ionotropico e
il canale ligando dipendente a cui è associato si apre quando alle subunità Alfa del recettore si legano due
molecole di acetilcolina; l'apertura del canale provoca il passaggio di una corrente entrante depolarizzante,
cioè eccitatoria.
• recettore colinergico muscaninico: recettore di tipo metabotropico; oltre all' acetilcolina può legare la
muscanina prodotta dal fungo Amanita Muscania. si trova nel muscolo cardiaco, in particolare nelle cellule
pace-marker e nelle sinapsi del SNP e SNP; producono correnti di K e quindi risposte iperpolarizzanti e
inibitorie.

2) Recettori postsinaptici per il GABA

Il GABA è il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC che funge da filtro dei segnali elettrici; ha a
disposizione tre tipi di recettori:

-GABA A: il più diffuso, recettore ionotropico pentamerico,selettivo per Cl, che crea un flusso ionico verso
l'interno della cellula, causando iperpolarizzazione inibitoria
-GABA B: recettori metabotropico inibitorio che modula la corrente uscente di K
-GABA C: recettore ionotropico
I modulatori di questi recettori sono anche farmaci , come i Barbitunici e la Benzodiazepina, che hanno
azione sedativa e antiepilettica; i loro effetti sono ottenuti potenziando l'attività del GABA

3) Recettori postsinaptici per il glutammato

E’ il principale neurotrasmettitore eccitatorio del SNC e si Lega a diversi tipi di recettori posta sinaptici
virgola che sono coinvolti in funzioni anche molto complesse e che possono trovarsi contemporaneamente
sulla membrana postsinaptica:
• recettori metabotropici: risposte sia eccitatorie che inibitorie, ma soprattutto modulano il segnale
• recettori ionotropici: comprendono due tipi di recettori:
-NMDAC (N-metil diaspartato): Lega sia il glutammato che l' aspartato virgola che ne simula le
funzioni. E’ tetramerico ma le subunità possono differire. Oltre al sito di legame per il GLUT ne contiene
anche uno per la glicina virgola che si comporta come coagonista del NMDA (quindi il recettore deve legare
entrambi per attivarsi)  corrente depolarizzante.
E’ permeabile agli ioni Ca e nella parte interna del poro a ioni Mg che bloccano il canale.
-non-NMDA: Esempi sono il recettore Kainato (amminoacido agonista che causa un eccesso di risposta
glutammatergica) e il recettore AMPA (acido amminopropinico) che assicura il flusso di informazione
eccitatoria nel SNC, aprendosi quando legano il glutammato.

SISTEMI SENSORIALI
Da dove provengono gli stimoli che attivano i neuroni? Sono di diversa forma energetica (meccanici,
chimici, fisici, magnetici…) ma devono comunque indurre risposte da parte del sistema nervoso.

ORGANIZZAZIONE DEL SISTEMA NERVOSO

• sistema nervoso centrale (SNC): formato da:
-encefalo: a sua volta formato da cervello (insieme di due emisferi e di alcuni nuclei al di sotto del livello
corticale) e cervelletto; dall’encefalo si diparte il midollo allungato da cui a sua volta si riparte il midollo
spinale
-midollo spinale: vi si individuano varie sezioni, relativa al controllo di diverse parti del corpo:
-cervicale: contiene i nervi periferici che vanno agli arti superiori
-toracico

-lombare: contiene i nervi periferici che vanno agli arti inferiori

-sacrale

Ogni nervo spinale emerge dal punto di contatto tra due vertebre e quindi nell'uomo ci sono 31 paia di
nervi spinali; l'ultimo tratto del midollo spinale è formato solo da nervi e non da midollo perciò è detto coda
equina
• sistema nervoso periferico (SNP): formato dall'insieme dei nervi periferici, cioè dagli assoni dei
motoneuroni (fibre efferenti) e dai neuroni sensoriali (fibre afferenti)

Midollo spinale
al suo interno è formato da due regioni:

-sostanza grigia: è la regione più interna, che ha una forma a farfalla; è formato dai corpi cellulari, dai
dendriti dei neuroni e anche dagli interneuroni virgola che risiedono completamente nel SNC perché
svolgono la funzione di collegamento tra neuroni afferenti ed efferenti e sono coinvolti nelle risposte
riflesse

-sostanza bianca: è più esterna ed è formata dalle fibre mieliniche

I fasci di fibre contengono un gran numero sia di fibre efferenti (motorie) che afferenti (sensoriali), che di
solito sono mielinizzate, ma alcune fibre sensoriali sono amieliniche; le fibre sono più o meno grandi in base
al segnale che devono trasferire.

• il corpo cellulare dei motoneuroni è presente a livello delle corna ventrali della sostanza grigia (porzione
anteriore del midollo) quindi i loro assoni emergono dalle corna ventrali e vanno a riunirsi all'interno del
nervo spinale corrispondente. Le corna ventrali quindi contengono le fibre efferenti

• i neuroni pseudounipolari (o neuroni a T) sono neuroni sensoriali che mancano dell'alberatura dendritica
e che hanno un assone formato da una doppia componente, cioè ha:

-un ramo mielinizzato che termina presso le strutture periferiche

-un ramo centrale mielinizzato che entra nel midollo spinale; è un dendrite che si è specializzato come un
tratto dell'assone

I loro corpi cellulari non si trovano nel midollo spinale ma sono localizzati nei gangli delle radici dorsali che
accedono alle corna dorsali del midollo spinale. Invece i rami periferici si raggruppano assieme alle fibre
motorie nel nervo corrispondente diretto a un distretto periferico.

Dal dermatomero si dipartono i nervi sensoriali afferenti che se ricevono uno stimolo sensoriale generano
un segnale elettrico che accede alla porzione dorsale del midollo spinale; i motoneuroni tramite lo stesso
nervo trasferiscono poi il segnale agli effettori, cioè ai muscoli della parte del corpo controllata.

i collegamenti tra input e output possono essere generati direttamente tramite un contatto sinaptico e
questo è il tipo di collegamento più semplice detto riflesso: il ramo centrale del neurone sensoriale, una
volta che entra nelle corna dorsali del midollo spinale, può andare a comunicare direttamente la propria
informazione hai molto neuroni, che elaborano localmente una risposta immediata indirizzata al settore del
corpo dov'è stato generato lo stimolo

la risposta è così rapida perché non implica altri neuroni e quindi anticipa anche la percezione cosciente
dello stimolo; il neurone sensoriale e il motoneurone coinvolgono però gli interneuroni, che oltre a mediare
la risposta locale inviano ai centri di elaborazione superiori i loro assoni ascendenti.

Quindi ci sono:

-fasci di fibre ascendenti: dal midollo spinale all' encefalo

-fasci di fibre discendenti: dall’encefalo ai corpi cellulari dei motoneuroni
ENCEFALO
•la struttura sopra il midollo spinale è il tronco encefalico che collega il midollo all' encefalo ed è formato
da tre porzioni:

-bulbo (midollo allungato). e la parte dell'encefalo a contatto con il midollo; qui sono localizzati i centri della
sostanza grigia che controllano l'attività respiratoria e cardiocircolatoria
-ponte
-mesencefalo: è formato principalmente da sostanza bianca ma contiene anche nuclei di sostanza grigia e
le radici dei nervi cranici

• al di sopra del mesencefalo si trova il prosencefalo , formato da:

-telencefalo: formato da due emisferi cerebrali e da nuclei sottocorticali
-deincefalo: formato da:
-epitalamo: sopra al talamo; controlla i ritmi circadiani dell organismo tramite la produzione
dell'ormone melatonina
-talamo: vi convergono tutte le vie afferenti sensoriali e insegnali sono poi condotti tramite gli assoni
dei neuroni tal amici a livello della corteccia cerebrale, dove sono elaborati
-ipotalamo: controlla le funzioni vegetative (omeostasi dell organismo)

• posteriormente al tronco encefalico c'è il cervelletto che ha importanti funzioni nel controllo e nella
modulazione dell'attività motoria (equilibrio e coordinazione)
Il cervelletto e il tronco encefalico sono simili in tutti gli organismi

CORTECCIA
La corteccia del cervello è formata da numerose pieghe e circonvoluzioni che sono più o meno numerose. È
rappresentata dal mantello che avvolge la sostanza bianca e la sostanza grigia; Nell'uomo e spessa 2-4 mm
ed è molto complessa, essendo formato da molti neuroni e contatti sinaptici, perché questa è l'area di
massima attività elaborativa e integrativa del SNC.

È suddivisa in vari lobi, in base alle ossa craniche corrispondenti; facilmente distinguibili perché sono
separati da solchi detti scissure (solco centrale, scissura di Silvio, scissura di Roland)
-lobo frontale
-lobo temporale
-lobo parietale
-lobo occipitale

ogni lobo controlla specifiche funzioni, mentre altre aree si occupano di integrare ed elaborare le varie
funzioni e informazioni relative alle funzioni dei lobi

queste diverse aree della corteccia sono state mappate in vari modi:
-in passato furono mappate in seguito a lesioni o alterazioni: perdita del controllo della funzione
-approccio moderno: tecniche di visualizzazione funzionale dell'encefalo come la PET, che sfrutta l'aumento
del metabolismo dei neuroni presente nell'aria accesa

i due emisferi sono separati da una profonda incisione ma al tempo stesso restano in contatto tramite fibre
di interconnessione formate da sostanza bianca che formano il corpo calloso. queste aree di proiezione
permettono un rapido scambio di informazioni tra le diverse aree. Sotto la neocorteccia ci sono tre nuclei
formati da sostanza grigia detti “nuclei della base” (tra cui l'ippocampo), che sono popolati da cellule
coinvolte in varie funzioni
NERVI CRANICI
Essi si originano dal tronco encefalico, dove hanno i loro nuclei. Nell’uomo sono 12 paia: nervo olfattivo,
ottico, oculomotore, trocleare, trigemino, abducente, facciale, vestibolo cocleare, glosso faringeo, vago,
accessorio, ipoglosso.
In base al tipo di fibre vi sono tre tipi di nervi cranici:
-nervi cranici misti: sia afferenti che efferenti
-nervi cranici sensoriali: solo fibre afferenti
-nervi cranici motori: solo fibre efferenti

Esempio: nervo ottico

gli assoni delle cellule gangliari hanno il corpo nella retina. Arrivano al talamo dove incontrano gli assoni
dell'altro occhio. quindi tramite il nervo o oculomotore conducono il messaggio e motorio ai muscoli
dell'occhio

Il SNC integra poi tutte le informazioni sensoriali ricevute e produce una risposta cognitiva o motoria.

stimoloSNP (sensoriale)SNCSNP (somato-motorio e somato-viscerale)effettori(muscoli/ghiandole)

CODIFICAZIONE DEGLI STIMOLI SENSORIALI

Modalità sensoriale: legata sia ai 5 sensi principali che alle informazioni relative agli stimoli sensoriali
interni, cioè una particolare sensibilità ad uno stimolo o ad una classe di stimoli

Ogni modalità ha un'interfaccia di varia natura con l'esterno e tutte le vie provenienti dalle informazioni
sensoriali raggiungono poi l'encefalo tramite i nervi cranici

i segnali che viaggiano lungo i nervi sono PA, ma sono segnali non adatti a trasferire informazioni
dettagliate. Per questo bisogna mantenere separate le vie di comunicazione

Muller: il SNC è in grado di riconoscere qualitativamente le informazioni sensoriali in base al canale di

provenienza
Si hanno in sequenza:
-stimoli
-trasduzione: attivazione di correnti locali (comparsa del potenziale del recettore )
-codifica: scarica d PA nella fibra sensitiva (afferente)
-conduzione
-trasmissione: eventi pre e post sinaptici, integrazione neuronale e circuito
-decodifica: elaborazione del segnale e mappatura dello stimolo
-ricostruzione dello stimolo
-elaborazione cognitiva e generazione di comandi motori
-effetti periferici (muscoli o ghiandole )
-risposte comportamentali o vegetative

Trasduzione e codifica dell'informazione

i recettori sensoriali possono essere di due tipi:
-cellule nervose: la porzione di recezione sensoriale è costituita dalle terminazioni assoniche
-il recettore sensoriale comunica con un neurone sensitivo: elaborano localmente il segnale e lo
trasducono alla fibra afferente
trasduzione generazione di un potenziale ogni recettore sensoriale sulla membrana a proteine di
membrana che sono canali ionici. Quindi i recettori sensoriali trasducono l'energia degli stimoli in segnali
elettrici grazie a proteine di membrana.
Sono classificati in vado allo stimolo che raccolgono:
-esterocettori: recettori che fungono da interfaccia tra l'esterno e il SNC
-propriocettori: recettori che raccolgono informazioni relative all' organismo stesso, cioè relative alla
disposizione del corpo e delle sue parti nello spazio
-enterocettori: recettori che raccolgono informazioni sullo stato corporeo interno

propriocettori + esterocettori = sensibilità somatica

Ogni recettore ha una certa energia di stimolazione associata e quindi ciascuna modalità sensoriale è
attivata da uno stimolo specifico:
-meccanorecettori: proteine di membrana attivati da stimoli meccanici tra cellule sensibili alle modificazioni
della struttura, che causano l'apertura del canale
-chemiorecettori: 2° Messaggero, spesso sono recettori metabotropici associati a proteine G
-fotorecettori: coinvolgono proteine specializzate dette fotopigmenti, i quali assorbono i quanti di luce e
usano l'energia luminosa per variare la gm e generare le correnti locali alla base del PA
-nocicettori: raccolgono informazioni nocive , ad esempio quelle dolorifiche

Intensità dello stimolo e frequenza di scarica

Stimolo apertura dei canali potenziale locale detto potenziale di recettore o detto anche potenziale
generatore

sotto una certa soglia lo stimolo non produce una risposta sensoriale perché produce un potenziale di
recettore minore della soglia (soglia di sensibilità psicofisica)

il codice di frequenza serve a codificare l'intensità dello stimolo determinata sulla base della frequenza di
scarica e in base alla quantità di popolazione neuronale attivata (cioè il numero di recettori e di fibre
afferenti)

CODIFICAZIONE DEGLI STIMOLI SENSORIALI: ADATTAMENTO DEI RECETTORI

Si riferisce alle informazioni riguardanti la persistenza dello stimolo punto i recettori hanno un diverso
adattamento nei confronti dello stimolo sensoriale:
-adattamento lento, recettore tonico: il recettore produce una risposta tonica cioè produce PA per tutto il
tempo in cui permane lo stimolo
-adattamento rapido, recettore fasico: il recettore produce una risposta fasica cioè segnala
tempestivamente l'ingresso e l'uscita di uno stimolo. in questo caso il potenziale di recettore si esaurisce
rapidamente

CORPUSCOLO DEL PACINI

possono esserci situazioni intermedie tra i due adattamenti ed un esempio è il meccanorecettore profondo
della cute detto corpuscolo del Pacini; e dotato di una struttura accessoria formata da una serie di
avvolgimenti di cellule connettivali attorno alle terminazioni sensoriali dendritiche dell'assone.
Esperimento di Lowenstein e Mendelson (1965):
-condizioni naturali: applicando uno stimolo il corpuscolo risponde come un recettore fasico con
adattamento rapido
-con rimozione delle lamelle connettivali: il corpuscolo risponde con una risposta fasica iniziale e poi come
un recettore tonico con andamento lento

quindi l'avvolgimento connettivale funziona da ammortizzatore, cioè smorza lo stimolo

DISCRIMINAZIONE SPAZIALE E ACUITA’ SENSORIALE

L’acuità sensoriale dipende da:

-densità recettoriale
-convergenza centrale
-ampiezza del campo recettivo
-inibizione laterale

L’acuità non è distribuita in modo omogeneo in tutto il corpo. L’acuità tattile e la capacità di localizzare uno
stimolo (distanza minima a cui due stimoli sono avvertiti come distinti)

ORGANIZZAZIONE GENERALE DEI CIRCUITI SENSORIALI

innanzitutto occorre distinguere tra:

-convergenza: da più neuroni presinaptici ad un neurone postsinaptico

-divergenza: da un neurone presinaptico ha più neuroni postsinaptici

i neuroni sensitivi si distinguono in ordini:

-neuroni di 1° ordine: sono direttamente a contatto con lo stimolo oppure tramite una cellula non nervosa
punto sono neuroni periferici che tramite i nervi periferici accedono al midollo spinale
-neuroni di 2° ordine: elaborate di se dai primi, producono eventualmente scariche di Pia EI loro assoni
arrivano all'area della corteccia primaria addetta a quel tipo di stimolo

A TUTTI I LIVELLI VI SONO FENOMENI DI CONVERGENZA E DIVERGENZA

CAMPO RECETTIVO (CR)

Denota l'area del distretto periferico la cui stimolazione influenza la scarica di un certo neurone, cioè l'area
sensoriale di quel neurone; In ogni caso il campo recettivo di un neurone 1° e molto limitato.
Mano a mano che aumenta l'ordine del neurone, aumenta anche il suo campo recettivo perché è dato dalla
somma di tutti i campi dei neuroni che vi convergono

INIBIZIONE LATERALE (CONTRASTO)

Facilita la localizzazione del sito di stimolazione; il centro recettivo ha una struttura a due settori:
-un centro: i neuroni che occupano il centro hanno una maggiore sollecitazione sensoriale
-una periferia
ogni ramo laterale ha una terminazione sinaptica su un neurone postsinaptico, ma interposti ci sono gli
interneuroni. Sono inibitori GABAergici, quindi quando si eccitano inibiscono i neuroni postsinaptici che
decorrono nelle zone periferiche del campo recettivo. Grazie a questo contrasto la frequenza di scarica del
neurone che occupa il campo centrale aumenta rispetto a quella dei neuroni della zona periferica.
MECCANORECETTORI DEL SISTEMA SOMATO-SENSORIALE
Sono molto eterogenei sia per la morfologia che per la localizzazione; permettono di captare
stimoli tattili di diversa natura:
-recettori fasici: corpuscolo di Meissner, corpuscolo di Pacini
-recettori tonici: corpuscolo di Ruffini, dischi di Merkel
-recettori aspecifici: scarsa specializzazione, soglia di eccitazione elevata e in genere associati a vie
polimodali; sono associati a fibre amieliniche lente e coinvolti negli stimoli termici e dolorifici
la velocità di conduzione dipende dal diametro delle fibre e dal fatto che le fibre siano mieliniche o
amieliniche
TERMORECETTORI
Sono esterocettori che captano le variazioni di T° esterna; non sono precisi come gli enterocettori
dell’ipotalamo e sono lenti, quindi captano variazioni esterne:
-termorecettori per il freddo: sono più numerosi di quelli per il caldo e hanno fibre mieliniche a
conduzione rapida; funzionano tra 10-30°C
-termorecettori per il caldo: sono meno numerosi e dotati di fibre amieliniche a conduzione lenta;
funzionano tra 30-43°C; oltre i 43°Cnon funzionano e si attivano i nocicettori, che producono
sensazioni dolorifiche. A 28 -35 °C c'è una zona percettivamente neutra, in cui cioè non si
avvertono né sensazioni di caldo nei di freddo.
lo stimolo sensoriale è trasformato in segnale elettrico da specifici recettori io non tropici
molecolari detti canali TRP, che sono canali poco selettivi permeabili ai cationi (Na e Ca).
reagiscono alla temperatura ma anche a stimoli chimici e fisici.

NOCICETTORI CUTANEI
Le fibre nocicettive sono polimodali, cioè sono attivate da stimoli potenzialmente dannosi di
diversa natura. La percezione però è sempre dolorifica.
recentemente sono stati scoperti dei vanilloidi endogeni prodotti da tessuti in risposta a situazioni
di danneggiamento
ORGANIZZAZIONE DEL SISTEMA SOMATO-SENSORIALE
Spesso si ha una decussazione, cioè un incrocio di fibre per cui le fibre provenienti da un lato si
portano sulla porzione opposta del sistema nervoso.
Dal talamo c'è un altro contatto sinaptico tra la fibra 2° e la 3°, infine l'informazione arriva alla
corteccia somatosensoriale, dove sono decodificate ed elaborate. Intervengono anche le cortecce
associative che producono un livello percettivo superiore tramite l'elaborazione contemporanea
delle informazioni sensoriali.
Si può quindi costruire una mappa somato-topica corticale che riproduce la struttura della
superficie sensoriale. Queste mappe sono fortemente deformate e vengono dette Homunculus
Somatosensoriale. Alcune aree somatosensoriali sono quindi più sviluppate di altre e possono
riorganizzarsi
MODALITA’ OLFATTIVA
Gli organi dell'olfatto ospitano i recettori olfattivi che sono neuroni olfattivi (di primo ordine)
nell’epitelio olfattivo che si trova nella parte alta del naso ed è formato da cellule epiteliali
colonnari, che hanno funzione di sostegno per i neuroni olfattivi. Gli stimoli chimici devono diluirsi
nel muco per raggiungere i neuroni. Questi hanno assoni amielinici e bipolari cioè hanno:
-una porzione dendritica rivolta verso la cavità nasale
-assoni rivolti verso la scatola cranica che si raccolgono in fasci formando il nervo olfattivo e
attraversano i fori ora dell’etnoide per arrivare al bulbo olfattivo.
Gli assoni dei neuroni olfattivi trasmettono le informazioni a cellule del bulbo dette cellule mitrali;
i fenomeni di trasmissione sinaptica si raccolgono in strutture dette glomeruli: sostanza grigia delle
terminazioni dendritiche del nervo olfattivo che sinaptano con le cellule mitrali.
dalle cellule mitrali degli interneuroni trasmettono i segnali olfattivi all'area della corteccia detta
corteccia piriforme, nella posizione ventrale del lobo temporale, senza passare dal talamo
all' apice dendritico di ogni neurone olfattivo ci sono ciglia olfattive simili a microvilli che
consentono un forte aumento della superficie sensoriale. su queste ciglia si trovano i recettori
molecolari per la traslazione delle molecole chimiche in segnale elettrico
le ghiandole di Bowmann sono ghiandole esocrine che secernono il muco, che ha funzione
protettiva verso gli agenti patogeni esterni e diluisce le molecole odorose
cellule dell'epitelio olfattivo molto stressate  rapido turnover; anche i neuroni olfattivi sono
rimpiazzati circa ogni due mesi da cellule staminali dette cellule basali. Il processo di rigenerazione
avviene anche nel bulbo dove i glomeruli sono continuamente rimpiazzati.
Le soglie di sensibilità odorosa per l'uomo sono:
-0.01 di 2-isobutil-3-metossiparazina
-2mM di alcol etilico
Alcune fibre olfattive non vanno al bulbo olfattivo ma ad altri centri:
-sistema limbico: regioni che hanno a che vedere con le emozioni
-membrana olfattiva: tra le più persistenti, associazione tra odori ed emozioni
il sistema olfattivo può captare anche sostanze chimiche dette feromoni, captate dal l'organo
vomero-nasale, localizzato nel palato e vengono condotte all' ipotalamo, dove ci sono i centri di
controllo per il comportamento sessuale. nell'uomo questo organo sembra non esserci
un altro caso sono i comportamenti parentali cioè quando l'odore permette il riconoscimento tra
madre e figlio
Meccanismi cellulari che consentono la trasduzione degli stimoli olfattivi
recettori molecolari metabotropiciproteina golf associata attivazione canali Na e Ca
depolarizzazione superata la soglia si genera un PA
Il Ca funziona anche come messaggero in quanto attiva canali per il cloro la cui uscita aumenta la
depolarizzazione (trasportatori per il cloro che lo portano dentro per aumentare il gradiente e
farlo uscire)
Le proteine-recettori molecolari delle molecole odorose sono proteine monomeri che formate da
7 Alfa eliche TM; ci sono varie famiglie ma ogni neurone esprime un solo tipo di recettore
come? Codice combinatorio: ogni molecola olfattiva è codificata da una distinta combinazione di
recettori

MODALITA’ GUSTATIVA
Sulla lingua, nel palato e in qualche punto dell'esofago si trovano le papille gustative che sono di diverse
forme:
-fungiformi: fungo che sporge dalla superficie linguale, sono molte nella zona mediana e anteriore
-fogliate: zona posteriore
-circumrallate: infossate nella lingua e sulla parete della bocca ci sono le cellule sensoriali

Le papille gustative ospitano l'unità sensoriale, ovvero i bottoni gustativi sono circa 100 cellule suddivise in
tre tipologie:
-cellule di sostegno: cellule colonnari che assistono l'omeostasi del mezzo extracellulare che bagna i bottoni
e li sostengono
-cellule basali: cellule staminali che rimpiazzano le vecchie cellule usurate
-cellule gustative: le cellule sensoriali sono cellule neuro epiteliali che acquisiscono segnali chimici
sensoriali; sono cellule non eccitabili che quindi inducono solo potenziali di recettore. hanno microvilli
apicali che captano gli stimoli gustativi che poi sono diluiti nella saliva

le modalità gustative principali trasdotte sono: dolce, salato, amaro, acido

anche questi arrivano alla corteccia tramite canali separati. In più il cibo contiene sostanze volatili che dalla
bocca passano per via retronasale alla mucosa olfattiva

Trasduzione del segnale chimico ad elettrico nelle cellule neuro epiteliali

soglia di sensibilità gustativa nell'uomo:
-10-20 mM per sale e saccarosio
-0,1 um per le sostanze amare (perché sono associati a sostanze pericolose)

I meccanismi di trasduzione degli stimoli gustativi sono diversi in base al tipo di stimolo:
• dolce/salato/umami: recettori metabotropici associati a proteine G: attivazione dell'effettore Fosfolipasi
C, che idrolizza ai fosfolipidi in DAG e IP3, il quale agisce da secondo Messaggero che attiva il canale TRPM5
oppure libera i depositi di Ca intracellulari: depolarizzazione  PA  encefalo
• salato: incremento locale della pressione Na. I canali epiteliali del sodio (ENAC) aumentano G Na. il sodio
entrante de polarizza la membrana attivando i Ca V e attivando l'esercitosi del neurotrasmettitore

Vie e aree centrali del sistema gustativo

Ci sono più nervi cranici coinvolti nella conduzione di informazioni gustative:
• nervo cranico facciale: raccoglie le fibre dai bottoni gustativi anteriori, cioè dalle papille fungiformi
anteriori della lingua, che accedono al nucleo del fascicolo solitario, che è una stazione intermedia nel
percorso fino al talamo

• nervo glossofaringeo: raccoglie le fibre dai bottoni gustativi della porzione più posteriore della lingua e
dalle zone limitrofe della cavità orale ; anche queste fibre accedono al nucleo del fascicolo solitario

• nervo vago: raccoglie le fibre dai bottoni gustativi della porzione superiore dell'esofago e della faringe e
anche queste arrivano al nucleo del fascicolo solitario

Nucleo del fascicolo solitarioneuroni di secondo ordine che accedono al talamofasci di fibre che
arrivano alla porzione insulare della corteccia, che è addetta all' elaborazione degli stimoli gustativi

MODALITA’ VISIVA
Retina: porzione nervosa dell'occhio, appartiene al SNC

L'occhio è l'organo contenente la retina e che media le informazioni relative alla luce; è formato da due
componenti:
-componente nervosa: retina, che genera in segnali elettrici e su cui è proiettata l'immagine
-componente ottica: sistema di lenti formato dalla cornea e dal cristallino
anche per il sistema visivo è elaborata una mappa retino-tropica a livello corticale

Anatomia dell'occhio umano

L'occhio ha un involucro esterno rigido detto sclera, che connettivale su cui si inseriscono i muscoli
oculomotori. nella parte anteriore è formata dalla cornea, che è sempre un tessuto fibroso connettivale ma
è trasparente per far passare la luce.
Verso l'interno a ridosso della sclera c'è uno strato pigmentato e altamente vascolarizzato detto conoide,
che nella porzione anteriore a muscoli collegati al cristallino che è la lente vera e propria dell'occhio ed è
collegato ai muscoli ciliari, che lo fanno contrarre per mettere a fuoco le immagini (l' accomodazione e la
regolazione della curvatura della lente).
un'altra struttura muscolare e l'iride, formata da una muscolatura circolare interna e una radiale più
esterna che contraendosi o rilassando si restringe o allarga il diametro della pupilla in base alla luce.

l'occhio ha due camere:

• iride-cristallino: occupato da Humor acqueo, contiene le sostanze nutritive per mantenere efficiente la
cornea e il cristallino. liquido rinnovante continuamente
• cristallino-retina: più grande, contiene Humor Vitreo, una sostanza gelatinosa contenente varie sostanze
chiara funzione di mantenere la forma e il volume dell occhio. Tra le cellule ci sono i macrofagi,che devono
rimuovere eventuali ostacoli che possono perturbare il percorso della luce

RETINA
qui avvengono i processi di trasduzione per trasformare i fotoni in segnali elettrici.
la sclera ha un'apertura posteriore detta disco ottico, da cui si origina il nervo ottico che è formato dagli
assoni delle cellule gangliari della retina. Non avendo cellule fotorecettrici il disco ottico viene chiamato
“punto cieco”
La macula lutea ha un colore giallo che le è conferito dal pigmento xantofill, che ha una funzione protettiva
in quanto filtra i raggi UV. al centro della macula lutea c’è la fovea, un infossamento vicino all'origine del
nervo ottico che origina la visione distinta e la creazione di immagini a colori perché vi convergono i raggi
luminosi. La fovea è formata solo da fotorecettori

La retina è formata da varie tipologie di cellule:

-cellule sensoriali: sono i fotorecettori a livello dei quali avviene la trasduzione; sono detti Coni e bastoncelli

-cellule bipolari: un dendrite a contatto con le estremità sinaptiche dei fotorecettori e l’assone a contatto
con le cellule gangliari
-cellule gangliari: i loro assoni formano il nervo ottico e stabiliscono contatti sinaptici a livello del talamo
-cellule orizzontali: stabiliscono contatti orizzontali tra i fotorecettori e le cellule bipolari
-cellule amacrine: stabiliscono contatti trasversali tra le cellule gangliari e quelle bipolari

Luce  cel. gangliari  cel. bipolari  foto recettori: retina inversa (tipica dei mammiferi)

l'estremità dei fotorecettori sono a contatto con uno strato di cellule epiteliali pigmentate che formano
l'epitelio pigmentato interfaccia retina-coroidefunzione ottica: assorbe l'eccesso di luce non assorbito
dai fotorecettori NO riflessi

FOTORECETTORI
Retina umana: circa 100. 10^6 bastoncelli e 6.10^6 coni; questi due tipi di fotorecettori in base all'asse di
simmetria ottico che passa per la fovea sono distribuiti in modo diverso:
-a livello della fovea ci sono quasi solo coni
-andando verso la periferia diminuiscono i coni e aumentano i bastoncelli, ma da un certo punto in poi
tornano a diminuire

Soglie di sensibilità dei fotorecettori:

• visione scotopica: i più sensibili alla luce sono i bastoncelli, che originano la visione scotopica

• visione mesopica: in condizione di luce crepuscolare i bastoncelli sono saturati e quindi intervengono i
coni

• visione fotopica: origina immagini dettagliate perché l’acuità visiva è massima; lavorano quasi
esclusivamente i coni

la radiazione elettromagnetica è quantizzata e quindi la luce si può misurare sia in concentrazione di fotoni
che in candele/m^2

I fotorecettori sono suddivisi in 3 parti:

• segmento esterno: rivolto verso l'epitelio pigmentato; è la porzione sensibile

• segmento interno: è il corpo cellulare di queste cellule, contenente i vari apparati e organelli
• terminazione sinaptica: presenta le vescicole sinaptiche contenenti il neurotrasmettitore

Le differenze tra coni e bastoncelli suono nel segmento esterno:

-coni: all'interno della membrana plasmatica esterna ci sono pieghe di membrana
-bastoncelli: ci sono vescicole appiattite sovrapposte rivestite da membrana, che ampliano la membrana

la manutenzione e il rinnovo delle membrane foto sensibili è svolto dall' epitelio pigmentato, le cui cellule
circondano l'apice del segmento esterno e rimuovono periodicamente le estremità vecchie.
il processo di neo sintesi ha origine nelle porzioni più vicine al corpo cellulare e le membrane di nuova
formazione procedono spostandosi verso l'epitelio pigmentato
Risposta alla luce dei fotorecettori
I coni sono di tre tipologie e ognuno ha una propria conospina, quindi assorbe a diverse:

-max nel blu (onde Corte)

-max nel verde (medie)
-Max nel rosso (lunghe)

le informazioni generate dai tre tipi di Coni sono poi integrate per generare la visione a colori

la risposta generata dal fotorecettore al segnale luminoso e un potenziale di recettore, cioè un potenziale
graduato

stimolazione luminosa di intensità variabileregistrazione delle modificazioni fotoindotte dal

potenzialeidentificazioni della cellula “impalata”

in questo modo ad ogni recettore posso assegnare in un certo tipo di risposta elettrica:

-buio completo: potenziale a riposo = Vm= -40mV, quindi parzialmente depolarizzante

-stimolo luminoso con intensità crescente: maggior iperpolarizzazione fino alla saturazione a Vm= -60 mV

al buio sia una corrente entrante di Ca e Na detto corrente al buio che causa la depolarizzazione. Quando la
luce arriva la corrente al buio diminuisce e si ha iperpolarizzazione. Tuttavia essendo il rilascio del
neurotrasmettitore depolarizzazione-dipendente, i fotorecettori rilasciano il neurotrasmettitore al buio

FOTOCORRENTI
Si possono registrare le fotocorrenti dei singoli fotorecettori tramite elettrodi a suzione; lefoto correnti
sono le correnti uscenti che si misurano in condizioni di illuminazione e sono quindi responsabili
dell'iperpolarizzazione, essendo proporzionali all' intensità dello stimolo

Meccanismi cellulari alla base della variazione del potenziale

si è scoperto un 2° Messaggero detto cGMP la cui pressione varia proporzionalmente e che media la foto
trasduzione. questo Messaggero è prodotto dalla Guanilatociclasi attivata dalla proteina G. ogni canale
Na/Ca è ligando dipendente dal cGMP e al buio e attivo perché il ligando è disponibile, mentre alla luce il
canale è chiuso

Perché la pressione osmotica cala in risposta alla luce?

Membrana dei dischi del segmento esterno dei bastoncelli: recettore per lo stimolo luminoso che è il
fotopigmento rodopsina, in grado di assorbire la luce. A questa è associata una molecola aldeidica che
funziona da antenna cioè da cromoforo, detto retinale. La rodospina è formata da 7 alpha eliche TM e il
retinale vi è connesso dall’amminoacido 296.
Nella porzione C-terminale della rodopsina ci sono molti siti di fosforilazione: quando la proteina è
fosforilata diventa bersaglio di altre proteine dette arrestine, che ne bloccano la funzionalità.
con molta luce le molecole di Rodopsina si saturano, mentre le Arrestine invertono questa condizione di
saturazione per permettere nuove stimolazioni visive e per fare ciò bloccano la fototrasduzione.

alla luce il Retinale è isomerizzato: 11-cos  11-trans. l' isomerizzazione si trasmette alla rodopsina e la
attiva questa trasmette l'attivazione anche alla proteina G portando a una cascata di trasduzione
intracellulare

il Retinale-trans si stacca dalla rodopsina e deve essere rigenerato. Per fare ciò interviene l' epitelio
pigmentato (3° funzione dopo quella ottica e la rigenerazione dei fotorecettori)
la proteina G trasducina è attivata, la subunità Alfa va ad attivare l' effettore PDE (fosfodiesterasi) che
idrolizza il CGMP  diminuisci la pressione del GMP i canali si chiudono  minor corrente al buio
iperpolarizzazione

i recettori devono essere messi in condizione di poter rispondere nuovamente agli stimoli e per fare ciò i
canali cGMP-dipendenti devono tornare almeno in parte conduttivi

Gli ioni Ca regolano l'azione della Guanilatociclasi:

-buio: inibiscono l'enzima si produce poco cGMP e i canali sono aperti
-luce: si chiudono i canali e il calo di ioni Ca attiva la Guanilatociclasi che produce cGMP e i canali si riaprono

meccanismo di amplificazione chimica:

Modello strutturale del canale Cgmp-dipendente:

sono proteine monomeri che formate da 6 Alpha elice Tm. nel tetto C-terminale si trova una sequenza di
amminoacidi che funziona da sito attivo per il legame di cGMP, che una volta legato induce la modificazione
al canale facendolo aprire

Circuito retinico
le informazioni visive che arrivano alla corteccia della retina sono già ampiamente elaborate.

in qualche modo l'iperpolarizzazione dei fotorecettori corrisponde alla depolarizzazione e quindi

all’eccitazione delle cellule gangliari.

Ogni cellula della retina ha un proprio campo recettivo; inoltre, anche nel circuito retinico ci sono fenomeni
di divergenza o convergenza, dai fotorecettori alle cellule gangliari:

-coni: minore divergenza: 1 cono1 cellula bipolare1 cellula gangliare; perciò i campi recettivi a livello
della fovea sono più piccoli e l’acuità sensoriale dei coni è maggiore dei bastoncelli
-bastoncelli: maggior divergenza, quindi minore acuità; ciò gli permette di produrre risposte anche al buio
ma meno dettagliate

1 retina: 10^6 cellule gangliari con in entrata 100 . 10^6 bastoncelli: grande convergenza

In che punto della retina devono cadere gli stimoli per attivare una cellula gangliare?

Esperimento di Kuffler (1950)

le cellule gangliari, anche in assenza di stimoli luminosi, hanno un'attività spontanea basale che in presenza
di uno stimolo può modificarsi in due modi:
-aumentare, aumenta il PA
-diminuire, diminuisce il PA

notarono che:
-gli stimoli che davano una risposta erano concentrati in una regione circolare
-gli stimoli che non davano una risposta erano in un'altra regione circolare, concentrica alla prima

campo recettivo delle cellule gangliari: formato da due campi recettivi organizzati in modo antagonistico.
Ciò ha consentito di distinguere due tipologie di cellule gangliari:

-A centro ON e periferia OFF

-A centro OFF e periferia ON

in condizioni di alta luminosità sia nel centro che nella periferia il sistema visivo si confonde perché le
cellule a centro ON/OFF producono la stessa risposta e le due si annullano a vicenda

Quindi in ogni momento il cervello riceve due informazioni differenti sotto forma di PA, relativi al centro e
alla periferia del campo recettivo. Infatti il circuito retinico non si comporta da trasduttore dell intensità
dello stimolo ma opera sul contrasto.

Perché uno stesso evento presinaptico produce risposte opposte a livello postsinaptico?
si pensa che il sistema visivo abbia due canali di trasferimento dell'informazione sensoriale e che ogni foto
recettore sia collegato sinaptica menter con entrambe:
- linea a centro off
-linea a centro on

Se il centro del campo recettivo è illuminato il fotorecettore si iper polarizza, bloccando il rilascio di
neurotrasmettitore e ciò produce due effetti diversi sulle due vie:

• la cellula a centro on si depolarizza, quindi rilascia il glutammato che attiva la cellula gangliale e quindi la
sua frequenza di scarica aumenta
• la cellula a centro off si iper polarizza che smette di rilasciare glutammato; la frequenza diminuisce

le risposte postsinaptiche variano in base al recettore:

-la cellula bipolare a centro on ha recettori metabotropici di tipo mGluR6 per il glutammato
-la cellula bipolare a centro off ha recettori ionotropici del tipo AMPA per il glutammato

1) al buio: rilascio glutammato

-centro on: il recettore Mglur6 è associato ad una proteina G che fa aumentare la pressione
osmotica di CGMP e porta a iperpolarizzazione
-centro off: il recettore AMPA lega il glutammato e il canale si apre: depolarizzazione
2) alla luce: no rilascio di glutammato
-centro on: il recettore non Lega il glutammato , G non si attiva, c'è depolarizzazione
-centro off: AMPA non legga il glutammato e c'è iperpolarizzazione

Vie visive centrali

Le vie visive centrali sono riassumibili nella via retino-genicolo-corticale:
-retina: assoni delle cellule gangli ali che formano il nervo ottico diretto al talamo
-talamo: il nervo ottico arriva al nucleo genicolato laterale da cui partono assoni di cellule talami che dirette
alla corteccia
-corteccia visiva primaria: nel lobo occipitale, riceve le informazioni provenienti dalla retina.
Il punto in cui le fibre provenienti dai due nervi ottici si incrociano e decussano è detto chiasma ottico; ciò
permette di isolare le informazioni provenienti dai due campi visivi

PROPRIOCETTORI
sono recettori distribuiti a livello dei muscoli e delle capsule articolari; fanno parte della propriocezione e
quindi della sensibilità somatica

la maggior parte dei muscoli sono ancorati alle ossa tramite i tendini e fungono da leve per il movimento
degli arti
i muscoli sono formati da fibre allungate tra loro parallele, comandati dalle unità motorie, cioè una fibra e
controllata da un motoneurone Alfa che trasferisce al muscolo i PA tramite la giunzione neuromuscolare

la struttura del muscolo è data dai vari livelli:

-muscolo intero: avvolto dalla membrana connettivale detta epimisio
-fascicolo: raggruppamento di fibre circondate da membrane connettivali dette perimisio
-fibra muscolare: ogni fibra è circondata da una membrana connettivale detta endomisio
-miofibrilla: unità contrattile
-miofilamenti: compongono la miofibrilla, filamenti di actina e miosina

Fusi neuromuscolari
Nel muscolo, tra le fibre, ci sono propriocettori detti Fusi Neuromuscolari, formati da cellule muscolari
modificate che hanno perso la funzione contrattile acquisendo una specializzazione sensoriale in quanto
rilevano il livello di allungamento e stiramento del muscolo
Sono innervati da fibre afferenti sensoriali che trasferiscono l'informazione al midollo spinale
sono paralleli alle fibre muscolari e si inseriscono nell’osso
 più un'azione deve essere precisa e più i fusi sono necessari

i fusi sono avvolti da una capsula connettivale che gli conferisce una forma affusolata; invase alla capsula le
fibre muscolari sono:
• fibre muscolari intrafusali: all'interno della capsula insieme al fuso - funzione sensoriale
• fibre muscolari extra fusali: all'esterno della capsula, sono le fibre muscolari ordinarie contrattili. sono sia
afferenti che efferenti e innervano le fibre muscolari ordinarie che devono contrarsi.
si distinguono in:
- fibre fusi motorie: provengono dal SNC - sono quelle che trasportano le informazioni più velocemente
- fibre sensoriali I a: conducono le informazioni a velocità elevata perché sono miel inizate e hanno un
diametro abbastanza ampio - sono dirette al SNC
- fibre sensoriali II: sono fibre mieliniche di diametro inferiore e quindi conducono più lentamente - dirette
al SNC

Inoltre sia le fibre intra che extrafusali sono cellule polinucleate in quanto derivano dalla fusione di
mioblasti durante lo sviluppo embrionale; si distinguono due tipi cellulari in riferimento alla disposizione dei
nuclei:
-fibra intrafusale a catena di nuclei: i nuclei sono in fila
-fibra intrafusale a sacco di nuclei: nuclei raggruppati al centro della cellula

sulla membrana delle cellule muscolari ci sono canali meccano sensibili (cioè regolati da stimoli meccanici)
appartenenti alla famiglia dei canali TRP, poco selettivi e permeabili ai cationi. perciò in presenza di
stimolazione meccanica si aprono e generano una corrente entrante locale depolarizzante che se è
abbastanza intensa genera il PA dal cono d'emergenza.

nonostante le cellule in trasfusa li abbiano perso quasi del tutto le strutture contrattili, le hanno mantenute
all'estremità e i motoneuroni fanno giunzioni neuromuscolari proprio con i poli delle cellule intra fusa lì per
farli contrarre. Contraendosi operano una risposta che pone in tensione la porzione centrale della cellula.

Perché nel fuso ci sono due sistemi di fibre afferenti con diversa velocità di conduzione?

di solito i muscoli non sono quasi mai completamente a riposo, ma hanno un tono muscolare indotto dai
motoneuroni. Quando una forza incide su muscolo all'inizio ne causa un allungamento che attiva il sistema
nervoso, il quale induce il muscolo a contrarsi per contrastare la forza.
L'allungamento ha due componenti:
-componente statica: dipende da quanto la forza continua ad insistere sul muscolo; affidata alle fibre
sensoriali II che conducono più lentamente
-componente dinamica: gli stimoli non hanno sempre la stessa velocità, può esserci un allungamento lento
o immediato; è affidata alle fibre sensoriali Ia più veloci

Le due componenti insieme costituiscono la risposta fasico-tonica; applicando uno stiramento del fuso
neuromuscolare si osserva che:
-fase dinamica: le fibre II incrementano di poco la frequenza di scarica di PA; le fibre I a aumentano la loro
frequenza di scarica
-fase tonica: frequenza delle fibre I a cala, aumenta quella delle fibre II

Perché c'è un’innervazione motoria sulle fibre intrafusali?

L' innervazione dei motoneuroni Gamma mantiene le fibre intrafusali in condizione di rispondere allo
stimolo, tre le mantiene nella stessa condizione delle fibre muscolari ordinarie e regola quindi la sensibilità
del fuso, per permettere ai muscoli di reagire a nuovi stimoli.

quando si attivano i motoneuroni Alfa diretti alle fibre muscolari ordinarie si devono attivare anche i
motoneuroni Gamma che stimolano le estremità contratti del fuso, cioè i due tipi di motoneuroni si
coattivano.
-A riposo: la forza P allunga il muscolo e questa alterazione si esercita anche sul fuso che scarica PA, cioè
trans Duce lo stimolo al SNC
-stimolo: allungamento  SNC stimola la contrazione delle fibre extra fusa lì per opporsi alla forza. Se le
fibre extra fusa li si contraggono, si accorciano e tendono a collassare per tutta la durata della contrazione
ma in questo modo un nuovo stimolo non le farebbe contrarre.
per evitare questa situazione i motoneuroni gamma stimolano l'accorciamento delle fibre intrafusali che ciò
dice al SNC di riallungare le fibre extrafusali.

Organo tendineo del Golgi

Propriocettore associato ai muscoli formato da terminazioni di fibre afferenti sensitive di tipo Ib
(mieliniche) che si collocano tra le fibre collagene dei tendini e captano quindi la tensione dei tendini
quando il muscolo si contrae

sono posti in serie rispetto al fuso neuromuscolare.

sulla membrana delle fibre afferenti ci sono canali ionici regolati meccanicamente, quindi quando le fibre
collagene si deformano, questa deformazione è trasmessa alle terminazioni nervose , i canali si aprono ed
entrano cationi che causano depolarizzazione.

Questi propriocettori rispondono relativamente poco a riposo; quando invece il muscolo si contrae
trasferendo l'attenzione prodotta dalle cellule extra fusa lì sul tendine, l'organo tendineo del golgi si attiva.
Quindi esso traduce soprattutto informazioni riguardanti lo stato contratto dei muscoli e può anche
produrre risposte riflesse per evitare eccessivi stiramenti del muscolo, causando un brusco rilassamento
dello stesso.

i muscoli si contraggono in due modi:

• contrazione isotonica: il muscolo si contrae a forza costante > Festema
• contrazione isometrica: il muscolo si contrae a lunghezza costante < Festema
E’ importante il controllo del muscolo durante l’isometrica, l'organo Golgi può intervenire per
salvaguardare il muscolo stesso in caso di eccessiva tensione

SEMPLICE ARCO RIFLESSO MONOSINAPTICO

E’ Il tipo più semplice di circuito nervoso e può essere sia un riflesso somatico che un riflesso vegetativo
viscerale. L'arco riflesso monosinaptico coinvolge:

• recettori sensoriali, collegati ad un neurone afferente sensitivo diretto al centro riflesso

• centro riflesso nel midollo spinale che produce un comando diretto agli effettori tramite il motoneurone
• effettori collegati ad un neurone efferente motorio proveniente dal centro riflesso

Arcoriflesso polisinaptico: neuroneinterneuronemotoneuronefibra muscolare

Arcoriflesso monosinaptico: neuronemotoneuronefibra muscolare

Riflesso miotatico
L'arco riflesso miotatico è anche detto riflesso di stiramento e coinvolge i fusi neuromuscolari.
molti muscoli sono innervati in modo caratteristico perché qualsiasi loro movimento è controllato da gruppi
di muscoli antagonisti che si contraggono in fasi alterne:
-muscolo flessore: determina la flessione di un muscolo
-muscolo estensore: determina l'estensione del muscolo antagonista
c'è un ibridazione reciproca dei muscoli antagonisti che può essere registrata con tracciati elettromiografici.
questo avviene perché lo stesso input ingresso proveniente dal fuso neuromuscolare produce due diverse
vie di output: una via attiva il muscolo sinergico e l'altra inibisce il muscolo antagonista.

a livello del centro riflesso i neuroni afferenti prendono contatto sinaptico con gli interneuroni, che sono
neuroni inibitori, tre quando sono eccitati side polarizzano attivando l'esocitosi del neurotrasmettitore
inibitorio, il quale induce iperpolarizzazione nei motoneuroni che collegano il midollo ai muscoli effettori
antagonisti rispetto a quello che ha prodotto lo stimolo, che invece è eccitato.

riflesso patellare: riflesso miotatico con significato diagnostico, che permette di controllare l'efficienza del
riflesso.

Sollecitando il tendine rotuleo con un martelletto si attivano i neuroni sensoriali che inviano le informazioni
al midollo spinale lombare, dove avvengono le connessioni sinaptiche con i motoneuroni che attivano il
quadricipite facendo estendere la gamba e gli interneuroni inibitori sopprimono l'attivazione dei muscoli
antagonisti

MUSCOLI SCHELETRICI
i muscoli scheletrici formano il 40-50% della massa corporea e la loro funzione principale è la locomozione.
Permettono anche di mantenere la postura e di compiere l'attività respiratoria; sono muscoli volontari,
quindi rispondono ai comandi del SNC

in genere sono formati da fibre muscolari allungate parallele tra loro, ma alcuni hanno una diversa
struttura; la loro organizzazione strutturale è:
-muscolo: avvolto dall’esimio
-fascicoli: avvolti da perimisio
-fibre muscolari: avvolte dal sacrolemma e dall’endomisio
-miofibrilla: struttura contrattile
le varie guaine connettivali tanti perché insieme formano la componente elastica del muscolo

Fibra muscolare
il muscolo scheletrico è un muscolo striato, formato da bande chiare e scure che si alternano:
-banda A: anisotropa; è birifrangente alla luce polarizzata, a metà e tagliata dalla stria M che ancora i
filamenti di spessore maggiore ed è circondata da due bande H più chiare ai lati
-banda I: isotropa; è monorifragente alla luce polarizzata; ogni banda I è tagliata a metà dalla stria Z che
ancora i filamenti sottili; 2 strie Z successive individuano l'unità funzionale e strutturale del muscolo, detta
sarcomero

in una miofibrilla i sarcomeri sono disposti in serie mentre le fibre sono in parallelo. Questi sono lunghi fino
a 20 cm. maggiore è il numero di miofibrille e maggiore alla forza del muscolo.

le cellule muscolari sono polinucleate e derivano da un processo di infusione di mioblasti. Alcuni però
restano nel muscolo come cellule staminali indifferenziate e possono originare nuove fibre se il muscolo
subisce lesioni.

Lungo tutta l'estensione della fibra ci sono i reticoli sarcoplasmatici, che sono una specializzazione del REL e
sono il deposito intracellulare di ioni Ca. ogni reticolo termina con due cisterne terminali di dimensioni
maggiori ai lati, addossate ad un tubulo trasverso, che è un'invaginazione del sarcolemma verso l'interno
della cellula. i tubuli avvolgono ogni miofibrilla permettendo l'arrivo della depolarizzazione e quindi di
eccitarsi. Stretta relazione funzionale tra le cisterne terminali del RS EI tubuli trasversi
2 cisterne + 1 tubulo = triade

La contrazione è un processo attivo che trasforma ATP in energia meccanica e quindi nelle fibre muscolari ci
sono vari mitocondri che producono ATP. inoltre le cellule muscolari accumulano glicogeno come riserva di
ATP.

Miofibrilla
sono gli elementi contrattili delle fibre muscolari in virtù dell'accorciamento dei sarcomeri disposti in serie
nelle fibre

le bande chiare e scure sono dovute a:

-filamenti sottili: ancorati alla stria Z e formati da actina
-filamenti spessi: ancorati alla stria M e formati da miosina

il miofilamenti hanno una disposizione regolare e ordinata:

-uno spesso al centro di un esagono regolare i cui vertici sono formati da sei sottili
-uno sottile e al centro di un triangolo i cui vertici sono tre spessi

Sarcomero
E’ l'unità strutturale e funzionale del muscolo; ognuno produce un certo livello di tensione e per calcolare
quella prodotta dal muscolo interno bisogna moltiplicare la tensione in prodotta da tutti i sarcomeri in serie
e poi per tutte le miofibrille in parallelo.
dai filamenti spessi sporgono delle propaggini che sono le teste della miosina e che formano strutture dette
punti trasversi, che stabiliscono interazioni funzionali con i filamenti sottili.

la stria Z è formata da , tra cui Alfa actina

anche la stria M è formata da un aggregato proteico e filamenti spessi

Struttura dei miofilamenti
• i filamenti spessi sono fasci che derivano dalla polimerizzazione della miosina, un dimero formato da:
-2 catene pesanti a volte che formano la coda e la testa, in cui ci sono due domini importanti: dominio di
legame per l'actina e dominio di legame per l’ATP (idrolizzata per produrre movimento, quindi la miosina ha
attività ATP-asica)
-4 catene leggere che regolano il comportamento della proteina

più molecole di miosina escono a livello delle code e le teste sporgono dal filamento spesso con una
disposizione regolare a spirale per coprire tutto il corpo del filamento e rendere quindi capillari le
interazioni con i filamenti sottili mediate dai cross bridges (in quanto è l'unione tra teste di miosina e
filamenti sottili che genera la tensione e quindi la contrazione muscolare)

La miosina è una proteina motrice in quanto può muoversi grazie alla sua attività enzimatica ATPasica e
quindi i filamenti spessi scorrono su quelli sottili.

• i filamenti sottili sono formati da due microfilamenti di actina avvolti ad elica. l'elica di F-actinabderiva
dalla polimerizzazione della G-actina monomerica.

Sono inoltre formati da proteine regolatrici:

-troponina: proteina trimerica con tre subunità
-I (inibitoria): impedisce l'azione actina miosina col muscolo a riposo
-T (tropomissina): collega troponina e tropomissina
-C (Calcio): il calcio contenuto nel RS si Lega alla subunità C quando il muscolo deve contrarsi,
rimuovendo l' inibizione per il legame actina-miosina

-tropomiosina: proteina filamentosa che forma lunghi filamenti; Essi si avvolgono ad elica attorno all’F-
actina, ancorandosi al sito di legame sul monomero di G-actina, quando il muscolo è a riposo; quando
invece deve contrarsi si deve staccare per permettere il legame dell'actina con la miosina

Modello dello scorrimento dei filamenti

la tensione e la contrazione del muscolo si generano dall' accorciamento del sarcomero durante il quale le
due strie Z si avvicinano, grazie alla reazione tra actina e miosina; i filamenti spessi di miosina scorrono su
quelli sottili di actina. Si distinguono bande I e H, non i filamenti.

Ciclo dei ponti trasversi

1. Muscolo a riposo = condizione ad alta energia, perché il dominio della testa della miosina ha già
legato e idrolizzato l’ATP; aumenta la pressione osmotica del Ca  si legano alla subunità C della
Troporina per permettere il legame actina-miosina
2. Il ponte trasverso formato dalla testa della miosina può legarsi al filamento sottile di actina
3. il ponte trasverso si flette con un movimento a cerniera generando il colpo di forza cioè la
contrazione, in quanto il ponte trasverso spinge verso la stria M il filamento sottile e lo
spostamento produce una tensione di 1pN
4. la testa di miosina si deve staccare dall' actina per porre fine alla contrazione. Per fare ciò nuova
ATP si deve legare alla testa, che poi la idrolizza per riassumere la condizione ad alta energia; senza
ATP il muscolo resta contratto
Accoppiamento eccitazione-contrazione: cosa induce l'aumento di Ca?
Processi di eccitazione elettrica del sarcolemma e aumento pressione osmotica interna del Ca

Nei muscoli scheletrici il sensore di voltaggio subisce un cambiamento conformazionale con la

depolarizzazione e questa modifica si trasmette anche al canale Ca sulla membrana del RS per trasmissione
elettromeccanica.

L'accoppiamento eccitazione-contrazione avviene tra:

-recettore sensibile alla diidropiridina (DHPR): localizzato sulla membrana dei tubuli T del sarcolemma,
formato da una tetrade di proteine V-sensibili; di fatto è un canale CaV, ma nel muscolo la sua funzione è
quella di proteina sensore del voltaggio (la DHPR è una tossina antagonista che la blocca)
-recettori sensibili alla rianodina (RyR): si trovano sulla faccia interna della membrana del RS e sono
formati da tetrameri di proteine; hanno funzione di canali Ca-dipendenti, cioè sensibili al calcio stesso ,
quindi si innesca un meccanismo a feedback positivo che produce la fuoriuscita di calcio.
(Rianolina= tossina agonista che induce l'apertura dei canali). questi canali a riposo sono chiusi e si aprono
per trasmissione elettromeccanica dovuta a un cambiamento conformazionale del recettore V-sensibile
localizzato sul sarcolemma.

Complesso di regolazione Troponina-Tropomiosina

La Tn C (Troponina, subunità C) ha una struttura simile a quella della proteina Calmodulina che lega il calcio,
possiede 4 siti di legame per il calcio, di cui:

-2 siti ad alta affinità, con Ca sempre legato

-2 siti a bassa affinità, con aumento di pressione osmotica del Ca per legarlo; ciò si verifica durante
l'accoppiamento eccitazione-contrazione

A riposo: sito di legame per la miosina sulla G-actina inaccessibile, occupato dalla Tropomiosina
Eccitazione: aumento della pressione osmotica del Ca, si Lega alla TnC a bassa affinità, produce hanno
cambiamenti conformazionali che provocano il distacco della Tropomiosina dalla G-Actina, permettendo
l'attacco della miosina

in seguito alla contrazione, il Ca intracellulare va rimosso e ciò può avvenire in due modi:
-espulso nel mezzo extracellulare
-riportato nel RS

In entrambi i casi operano trasportatori attivi quali pompe per il Ca SERCA e PMCA

RISPOSTA MECCANICA DEI MUSCOLI

A fine ‘800 si usava un miografo impiegando muscoli di anfibio montati su sistemi di leve collegati ad un
chimiografo.

Modello meccanico del muscolo scheletrico

il muscolo scheletrico ha due componenti:

-componente contrattile attiva, costituita dal sarcomero formato dai miofilamenti
-componente elastica passiva, costituita dalle membrane connettivali che avvolgono i muscoli; quella in
serie corrisponde ai tendini

la forza prodotta dai muscoli e detta tensione muscolare e una parte è assorbita dalla componente elastica,
quindi la contrazione è ritardata
Contrazione isometrica
di solito i muscoli si contraggono in condizione isometrica, in cui producono calore ma non lavoro perché
non possono accorciarsi fissando le estremità a due supporti. all'inizio il muscolo si contrae e produce
un'attenzione, poi si rilassa una volta che si riduce la pressione osmotica del Ca; se questo non è rimosso il
muscolo resta contratto finché l'apparato contrattile non è più in grado di produrre lo stesso livello di
tensione e subentra lo stato di fatica

Relazione temporale eccitazione-contrazione in una fibra muscolare scheletrica

un singolo PA origina una sola scossa muscolare che era risposta meccanica del muscolo al PA.

è formata da tre fasi

-prima della contrazione c'è una fase di latenza, dovuta sia all' accoppiamento che alla parte di tensione
usata per distendere la componente elastica
-poi avviene la contrazione; a fronte del breve PA le scosse durano molto di più in quanto prima che una
scossa si esaurisca può intervenire un nuovo PA, quindi le scosse si sommano tra loro
-infine c'è il periodo di rilassamento in cui la componente elastica riporta il muscolo allo stato originario di
riposo

Relazione frequenza di stimolazione-tensione

i motoneuroni scaricano PA a frequenza variabile: se la frequenza è bassa e la distanza tra 2 PA supera la
durata della scossa, sono prodotte scosse separate ; se invece la frequenza è più alta le scosse si
sovrappongono e si sommano, incrementando la tensione.
Se la frequenza è molto alta si arriva ad un plateau di tensione massima, detta stimolazione tetanica

Relazione tensione-lunghezza del muscolo striato

la tensione muscolare è proporzionale alla lunghezza del muscolo, cioè allo stiramento passivo operato da
una forza sul muscolo. sottraendo dalla tensione generale l'attenzione passiva e distribuendo i valori in un
grafico tensione-lunghezza, si ottiene una curva a campana che rappresenta la tensione attiva, che ha due
fasi:
-la tensione isometrica massima si ha in presenza di L (0) (ottimale) e prima di raggiungere la T (0) la
tensione isometrica aumenta all'aumentare della lunghezza
-successivamente la tensione cala all'aumentare della lunghezza

Inoltre la tensione attiva sviluppata nel sarcomero direttamente proporzionale al numero di ponti trasversi
che si formano.

Contrazione isotonica
durante la contrazione isotonica viene prodotto lavoro. Si fissa Un'estremità e si attacca un carico all'altra.
applicando uno stimolo il muscolo inizia a produrre tensione ma all'inizio non vedo aumento di lunghezza
perché la tensione deve prima eguagliare P (inizio: risposta isometrica)
Quando P=T, la tensione resta costante (contrazione isotonica) e fa contrarre il muscolo per fargli sollevare
il carico. quindi:
-carico molto pesante: tensione maggiore per sollevarlo
-carico troppo pesante: la tensione non è sufficiente e si dissipa in calore
-carico molto leggero: velocità di sollevamento rapida

Relazione carico-velocità di sollevamento

-carico leggero: maggior velocità, minore latenza
-carico intermedio: bassa velocità e alta latenza
-carico pesante: bassissima velocità e altissima all'agenza

Potenza (W, efficienza) di un muscolo, velocità con cui il muscolo produce lavoro in funzione del carico (W=
F x V)

Conclusione:

per ogni muscolo esiste:

-una lunghezza ottimale (L 0) alla quale il muscolo sviluppa la massima tensione possibile (T 0)
-un carico ottimale al quale il muscolo sviluppa la massima potenza (Wmax)

METABOLISMO DEI MUSCOLI

Classificazione delle fibre muscolari in base alla modalità con cui scambiano ATP e energia meccanica.
Tutte le cellule muscolari hanno una concentrazione intracellulare di ATP pressoché fissa.
Ciò significa che questa quantità di ATP è continuamente reintegrata tramite tre diverse vie:
1. fosforilazione diretta: reintegra direttamente ATP
2. glicolisi anaerobica
3. fosforilazione ossidativa: demolisce glucosio e altri substrati energetici per produrre ATP, acqua e CO2

1) fosforilazione diretta

sull’ADP è trasferito un P per generare direttamente una nuova molecola di ATP; l' enzima che catalizza
questa reazione e la Creatina Chinasi che usa come substrato la Fosfocreatina, la quale cede il suo gruppo
fosfato all’ADP e si trasforma in Creatina

ADP + PC  ATP + C

Affinché ciò avvenga la Creatina Chinasi deve trovarsi in alte concentrazioni e inoltre è un marker per il
danneggiamento cellulare. Questa è una reazione velocissima ma lungo andare le riserve di Fosfocreatina si
esauriscono

2) Glicolisi anaerobica

è un processo veloce che può avvenire in condizioni anaerobiche che si verificano in condizioni di
contrazione isometrica. il glucosio è scisso solo parzialmente (2 piruvato) e quindi l'efficienza della reazione
è bassa perché 1 glucosio2 moli di ATP (dal glicogeno se ne producono 3)

3) Fosforilazione ossidativa

demolisce completamente i substrati derivanti dalla glicolisi tramite il ciclo di Krebs e la fosforilazione
ossidativa vera e propria; è un processo lento ma la resa energetica è molto elevata: 1glucosio36 ATP;
usata in caso di sforzo prolungato

Classificazione delle fibre muscolari in base al metabolismo

Le fibre vengono individuate tramite una reazione immunoistochimica per l' enzima mitocondriale
Succinato Deidrogenasi
-fibre ossidative aerobiche: sono quelle che si colorano più intensamente, alta pressione enzimatica
-fibre glicolitiche anaerobiche: quasi per nulla colorate, enzima scarso
-fibre intermedie: si colorano poco intensamente e usano sia la via glicolica che la fosforilazione ossidativa

Ogni muscolo contiene un numero diverso di queste fibre in base alla specializzazione, ma le diverse
tipologie di fibre possono aumentare o calare con l'allenamento
Classificazione in base alla velocità di accorciamento
in questo modo si distinguono: fibre rapide e fibre lente

la velocità di accorciamento dipende dal tipo di miosina presente in quanto è la proteina che idrolizza l’ATP
e più l'idrolisi è veloce più aumenta la velocità
le isoforme di questa proteina sono quindi caratterizzate da diverse velocità di idrolisi dell’ATP

Tipi di fibra e fatica muscolare

la fatica è da intendersi come riduzione della tensione in funzione del tempo. vi sono:
• fibre rosse ossidative: sono aerobie e molto resistenti perché il processo metabolico (ciclo di krebs e
fosforilazione ossidativa) e lento ma produce molta ATP; il loro tempo di recupero è molto lungo
• fibre bianche glicolitiche: producono grandi quantità di tensione in breve tempo, usando come processo
metabolico la glicolisi; quindi si affaticano rapidamente perché le riserve di ATP sono esaurite in poco
tempo, ma hanno un rapido tempo di recupero

il colore delle fibre e dei muscoli dipende dalla Mioglobina, (che come l'emoglobina contiene il gruppo
prostetico EME) è in grado di legare ossigeno che poi è ceduto ai tessuti. nei muscoli aerobi la Mioglobina
funziona da trasportatore di ossigeno e da riserva locale di ossigeno, svincolando la cellula dalle possibili
oscillazioni nel flusso sanguigno.
La Mioglobina è quindi molto abbondanti nelle fibre rosse ossidative, il cui colore è dato dal ferro
contenuto nel gruppo EME.

ogni fibra, dopo la fatica, deve tornare efficiente e quindi una parte di energia è usata per ricostruire la
riserva di ATP, glicogeno e Fosfocreatina. Dopo la contrazione c'è un picco nell’attività metabolica che usa
una quantità extra di ossigeno per ricostruire le riserve.

condizione anaerobica: piruvato derivante dalla glicolisi  acido lattico che acidifica il pH cellulare, causa
affaticamento e va allontanato

L’acidosi regola inoltre l'attività ventilatoria: maggior PH e maggior ritmo della ventilazione per assorbire
una maggiore quantità di ossigeno
altra possibile causa dell'affaticamento muscolare è il calo delle scorte di glicogeno e glucosio, forse per
ragioni correlate all' accoppiamento eccitazione-contrazione

Controllo centrale della tensione muscolare

le dimensioni delle unità (cioè il rapporto fibre-motoneurone) sono variabili:
-i movimenti precisi necessitano di piccole unità motorie per produrre piccole variazioni di tensione
-i movimenti di potenza che devono produrre elevate tensioni necessitano di grandi unità motorie, in cui
un motoneurone controlla migliaia di fibre.

quindi il SN recluta progressivamente nella risposta un numero variabile di unità motorie; ciò è definito
processo di reclutamento delle unità motorie e avviene in base al tipo e alle dimensioni dell'unità. Esistono
due tipi di unità motorie: glicolitiche e ossidative.

quindi un nuoto neurone controlla anche il tipo di unità motoria attivata, cioè il tipo di fibre.
il processo di reclutamento delle diverse fibre è possibile perché in motoneuroni hanno diverse eccitabilità:
-moto neuroni più piccoli eccitati più facilmente, formano le unità ossidative
-motoneuroni più grandi eccitati meno facilmente, formano le unità glicolitiche

Fattori che determinano la tensione sviluppata da un muscolo

 1. tensione generata da ogni fibra, che dipende da:
-frequenza dei PA
-lunghezza della fibra
-densità della fibra (numero di elementi contrattili)
-tipo di fibra (ossidative o glicolitiche)
-grado di affaticamento della fibra
2. numero di fibre in contrazione, che dipende da:
-dimensioni delle unità motorie (numero di fibre x unità)
-numero di unità attivate

MUSCOLO CARDIACO
E’ un muscolo striato, ma ha anche caratteristiche del muscolo liscio.
ruolo di pompa idraulica che spinge il sangue nel sistema circolatorio; nei mammiferi la circolazione è
doppia, cioè è formata da due circoli:
-circolo sistemico (grande circolo)
-circolo polmonare (piccolo circolo)
ogni circolo è servito da una pompa, quindi il cuore formato da due pompe che operano in maniera
sincrona tra i due polmoni, sopra il diaframma.

La relazione flusso - forza è: F= P/R

Cellule muscolari cardiache

le pareti del cuore sono formate da fibre muscolari che sono lunghe al massimo 20-30 um
il cuore destro ha meno fibre rispetto al cuore sinistro.
le fibre muscolari cardiache sono mononucleate ma i loro citoplasma sono connessi quindi c'è una stretta
comunicazione funzionale tra le cellule cardiache; ciò è detto Sincizio Funzionale.

le fibre formano delle fasce che si avvolgono a formare le pareti delle quattro cavità cardiache; in questo
modo quando le fibre si contraggono il volume interno del cuore si riduce

anche nelle fibre miocardiche ci sono i mitocondri fibre ossidative

l'estensione del RS è molto ridotta e meno organizzata, e anche il rapporto RS-tubuli è diverso, non ci sono
triadi ma biadi, perché i tubuli del RS terminano direttamente sui tubuli T.
questo è dovuto al fatto che la contrazione cardiaca non è innescata solo dal Ca contenuto nel RS ma anche
dal calcio extracellulare.

le cellule cardiache hanno ramificazioni e ogni ramo di una cellula è legato ad un'altra per formare una
rete: le fibre sono coese sia meccanicamente che funzionalmente ed elettricamente tramite particolari
giunzioni dette dischi intercalari:

-accoppiamento elettrico  gap junctions nei dischi  flusso elettrolitico conduzione del PA
-accoppiamento meccanico  punti di saldatura nei dischi detti desmosomi, giunzioni strette che mediano
l'accoppiamento tra cellule e sono formate da placche proteiche che interagiscono con il citoscheletro

Struttura anatomica
il tessuto muscolare delle camere è detto tessuto miocardico; all'esterno è circondato dall’epicardio,
mentre all'interno è rivestito da uno strato endoteliale.
Il cuore nel suo complesso e avvolto in un involucro fibroso detto pericardio, separato dall' epicardio da un
liquido che funge da lubrificante durante la contrazione.
i due ventricoli sono separati da un setto intraventricolare.
i vasi che portano sangue al cuore sono la vena cava e la vena polmonare mentre quelli che partono dal
cuore sono l' arteria polmonare e l' aorta; dall'arco aortico partono arterie di calibro minori tra cui anche le
arterie cononariche, che riforniscono di nutrienti il cuore.

l'atrio e il ventricolo destro sono collegati dalla valvola tricuspide, mentre l'altro e il ventricolo sinistro sono
collegati dalla valvola bicuspide.

le valvole atrioventricolari sono collegate da corde tendinee a protrusioni della parete muscolare interna
del ventricolo dette muscoli papillari. quando si contraggono si accorciano mettendo intenzione le corde
tendine e mantenendo in posizione i lembi della valvola per evitare che il sangue scorra al contrario.

le valvole che collegano i ventricoli alle arterie sono dette valvole semilunari e sono passive; i loro lembi
fibrosi sono aperti e chiusi da gradienti di pressione tra le camere che mettono in comunicazione

Tessuto di conduzione
il muscolo cardiaco è involontario, cioè l'eccitazione ha origine nel cuore stesso in quanto una porzione del
tessuto muscolare cardiaco ha perso le caratteristiche contrattili e sia invece specializzata assumendo la
caratteristica di produrre PA, cioè è in grado di auto eccitarsi.

Queste porzioni sono dette tessuto di conduzione e sono specializzate sia nella generazione che nella
conduzione dell'impulso, in quanto conducono più o meno velocemente il PA alla muscolatura vera e
propria. Questo tessuto rappresenta circa l'1% della massa muscolare cardiaca, mentre il resto è formato
da miocardio comune, che genera tensione.

Il tessuto di conduzione è formato da:

• nodo senoatriale (o centro pacemarker): è detto generatore primario di conduzione ed è una piccola
porzione del tessuto di conduzione che si trova nella parete dell'atrio destro, subito sotto lo sbocco della
vena cava; questa porzione genera il PA e stabilisce la frequenza cardiaca
• nodo atrioventricolare: riceve i PA dal nodo senoatriale tramite la muscolatura atriale e anch'esso è un
centro pacemaker, quindi può generare impulsi; deve sottostare però alla frequenza imposta dal nodo
senoatriale
• fascio di His: dal nodo atrioventricolare partono le fibre che formano il fascio di His, che trasferisce il PA
dall' atrio al ventricolo passando prima dal setto intraventricolare e poi si be forca in una branca destra e in
una sinistra, che trasferiscono il PA alle due porzioni del cuore e terminano all' apice del cuore
• fibre del Purkinje: dalla porzione apicale del cuore, proseguendo dal fascio di His, partono queste fibre
che avendo un diametro molto ampio hanno una maggiore velocità di conduzione e ciò fa contrarre
contemporaneamente i due ventricoli

Tra atri e ventricoli c'è una lamina di tessuto fibroso che funziona sia da impalcatura che da barriera di
conduzione, cioè impedisce il passaggio diretto di corrente dagli altri ventricoli e in questo modo solo il
nodo atrioventricolare permette il passaggio dei PA. ciò serve a controllare il flusso eccitatorio che deve
essere ordinato:

1. atri contratti
2. ventricoli contratti che si riempono di sangue

il ritardo nella contrazione dei ventricoli dipende dal diametro delle fibre muscolari del nodo
atrioventricolare, che funzionano da filtri per il PA.
elettrocardiogramma: tracciato delle variazioni del potenziale originato a livello profondo dall’attività
cardiaca

1. si depolarizza il nodo seno-atriale, correnti troppo piccole per essere registrate

2. Onda P: contrazione di entrambi gli atri (depolarizzazione)
3. si depolarizza il nodo atrioventricolare
4. Onda QRS: contrazione dei ventricoli, Q= setto ventricolare, R= gran parte dei ventricoli, S=
contrazione delle porzioni più alte dei ventricoli
5. Onda T: ripolarizzazione dei ventricoli
6. Onda U: ripolarizzazione dei muscoli papillari

PA in una cellula del miocardio ventricolare

potenziale di riposo = -90 mV : molto polarizzata

la durata del PA è molto maggiore rispetto a quella del muscolo, dura fino a 0,4 millisecondi

si possono individuare varie fasi del PA cardiaco:

-fase 0: rapida scesa del potenziale

-fase 1: leggera ripolarizzazione della membrana

-fase 2: prolungamento della fase di depolarizzazione

-fase 3: ripolarizzazione della membrana
-fase 4: fasi di riposo

Il PA delle cellule del miocardio comune e quello delle cellule nodali è diverso nella fase 4; nelle cellule
nodali manca la fase quattro perché si eccitano spontaneamente e quindi non necessitano di uno stimolo
esterno per de polarizzarsi

Potenziale ventricolare
E’ anche detto potenziale rapido perché la fase zero è molto rapida in quanto c'è una corrente esplosiva che
si attiva velocemente ed e polarizza la membrana.

Parte da -90mV quindi la conduttanza per K a riposo e quasi nulla

la fase due è detta fase di plateau, ha una durata elevata e corrisponde ad un periodo di refrattarietà
il potenziale di riposo della fase quattro è detto potenziale diastolico

Potenziale nodale
E’ anche detto potenziale lento perché la fase zero è molto meno esplosiva

la fase quattro è instabile perché le cellule nodali mancano della fase di riposo; ciò perché queste cellule
devono depolarizzarsi spontaneamente e per fare ciò devono avere Vm = -60 mV. la depolarizzazione
spontanea è anche detta potenziale pacemarker, che si riferisce alla depolarizzazione che rende instabile le
cellule. non presenta la fase 2 di plateau

Flusso ionico alla base del potenziale ventricolare

Fase 0: apertura canali Na-V dipendenti rapidi; depolarizzazione rapida
Fase 1: leggera ripolarizzazione per ingresso di K, ma chiusura dei canali rettificanti d'ingresso per K
Fase 2: attivazione canali Ca V-dipendenti di tipo L (longlasting) responsabili della fase di Plateau
Fase 3: ripolarizzazione grazie ai canali a rettificazione ritardata per K

la fase di plateau evita la condizione tetanica mantenendo la membrana refrattaria durante tutta la
contrazione

Flusso ionico alla base del potenziale nodale

Fase 0: assente perché mancano i Na V rapidi, ci sono i canali Ca V di tipo L
Fase 1 Fase 3: canali a rettificazione ritardata, ripolarizzazione
Fase 4: le cellule si autodepolarizzano grazie ai canali Na funny e ai canali Ca di tipo T

Accoppiamento eccitazione - contrazione

nel muscolo cardiaco gli ioni Ca extracellulari devono sia entrare per depolarizzare la membrana che
indurre poi la contrazione.

entrano tramite i canali Ca di tipo L: depolarizzazione

ciò che induce il rilascio di Ca dal RS sono gli stessi Ca entrati dal mezzo extracellulare. dopo la contrazione
il calcio deve essere rimosso e la rimozione è catalizzata dalle pompe Ca-ATPasi:

-PMCA: espelle il calcio verso il versante extracellulare

-SERCA: ripompa il Ca nel RS
-Antiporto Na/Ca (NCX): questa pompa e inibita dai glicosidi cardioattivi (Ouabaina e Pigitossina). se ci sono
glicosidi si blocca la pompa e quindi Na aumenta all'interno e perciò è abbattuto il gradiente per il sodio; di
conseguenza il calcio tende a restare nelle cellule e quindi potenzia la contrazione

Il cuore funziona come una pompa

il cuore in ogni ciclo attraversa due fasi:
-Diastole: il muscolo è in condizione di rilassamento e carica il sangue venoso
-Sistole: il cuore si contrae in seguito al PA prodotto dalle cellule nodali ed espelle il sangue, producendo
lavoro:

t1

L= P x V = L = ∫ ⅆV
L=D V =t 0
ρ

Ciclo pressione - volume nel ventricolo sinistro

considerando la pompa ventricolare sinistra ho:

-diastole: sangue dall' atrio al ventricolo tramite la valvola bicuspide, mentre la semilunare è chiusa perché
la pressione arteriosa è maggiore di quella venosa
-sistole: pressione venosa maggiore di quella arteriosa; apertura valvola semilunare e flusso di sangue

quando il sangue accede al ventricolo tramite la valvola bicuspide questo non è del tutto vuoto perché
dopo ogni contrazione resta un piccolo volume di sangue detto volume telesistolico (A); il volume aumenta
fino a che entrano circa 70 ml di sangue, volume detto gettata sistolica, cioè il volume espulso ad ogni
contrazione.
alla fine del riempimento diastolico c'è un leggero aumento di pressione perché si contraggono gli atri
(sistole atriale) quando ricevono il PA dal nodo senoatriale; questa sistole completa il riempimento
ventricolare (importante durante l'esercizio fisico)

dopo la sistole atriale, il ventricolo è pieno e il volume presente ed è detto volume telediastolico (B).
Sia una fase di contrazione isovolumetrica, in cui il muscolo è in contrazione ma il volume non varia

Pv > Pa si apre la valvola semilunare aortica (C) la pressione è in aumento ma il volume inizia a ridursi
perché il sangue fluisce nell’aorta; in corrispondenza del massimo sistolico (120 mmHg) si ha l’eiezione
massima

la pressione si riduce, quando scende al di sotto di quella aortica si chiude la valvola (D) e il muscolo entro
in condizione di rilassamento . il rilassamento ventricolare è isovolumetrico (di nuovo A); quando Pv < Pa si
apre la valvola bicuspide.

mentre la valvola aortica è aperta, il sangue è accelerato all'interno delle arterie e quindi c'è anche una
componente cinetica da aggiungere all' integrale , importante in condizione di esercizio:

REGOLAZIONE DELLA GETTATA CARDIACA

gettata cardiaca: gettata sistolica x frequenza cardiaca  GC= GS x fc = 5 L/MIN

la regolazione della gittata cardiaca è data da:

-meccanismi che regolano la frequenza cardiaca
-meccanismi che regolano la gettata sistolica
in particolare esistono meccanismi di due tipi:
• intrinseci: propri del cuore, ne regolano la capacità contrattile in base alle condizioni fisiche e ambientali
• estrinseci: arrivano al cuore tramite la via nervosa e unovale, che veicola molecole segnale

Meccanismi estrinseci: controllo nervoso dell'attività cardiaca

il cuore è innervato dal sistema nervoso autonomo , diviso in parasimpatico e simpatico, che svolgono
funzioni contrapposte: di solito il SS media risposte associate a condizioni di stress o emergenza mentre il
SP è associato a condizioni di riposo. Inoltre:
-SPS: le fibre sono contenute nei nervi cranici e nei nervi spinali sacrali; i gangli non sono organizzati
precisamente e si trovano in prossimità dell'organo innervato
-SS: le fibre hanno le radici nelle sezioni toraciche e lombari del midollo spinale; i gangli hanno un elevato
livello di organizzazione e costituiscono due catene ordinate ai lati della colonna vertebrale, dette catene
paravertebrali dei gangli simpatici.

Le fibre pregangliari e post gangliari usano neurotrasmettitori diversi:

-pregangliari: sono fibre colinergiche cioè rilasciano acetilcolina
-postgangliari: nel SP sono colinergiche mentre nel SS rilasciano noradrenalina

Il bersaglio delle post gangliari sono principalmente le cellule nodali che generano il PA:

-SPS: alcune fibre del nervo vago raggiungono il nodo senoatriale mentre altre sinaptano con il nodo
atrioventricolare; quindi hanno controllo diretto delle cellule nodali
-SS: i neuroni pregangliari si originano dal midollo toracico e sinaptico nella catena paravertebrale con le
fibre postgangliari, che controllano sia le cellule nodali che il miocardio ventricolare, quindi possono
modificare sia la frequenza di contrazione che il ritmo cardiaco
Circuito di regolazione autonoma del cuore (estrinseca)
I barocettori sono cellule nervose che funzionano da intercettori che captano la pressione e sono disposti
sull’arco aortico e sulle carotidi, su cui si trovano anche che mi accettori che captano la pressione parziale di
gas respiratori.

questi generano PA diretti al bulbo dove ci sono due nuclei che integrano le informazioni il producono una
risposta di testa diretta agli organi tramite sistema simpatico e parasimpatico che raggiungono sia il cuore
che i vasi sanguigni

Effetti della stimolazione S e PS sulla frequenza cardiaca (POTENZIALE PACEMARKER)

SPS: risposte inibitorie, minor frequenza cardiaca vs. SS: risposte eccitatorie, maggior frequenza cardiaca

Il SPS mantiene bassa la FC cioè c'è un tono parasimpatico quindi il sistema parasimpatico ha un ruolo
prevalente nella regolazione della frequenza appunto inoltre fa raggiungere un potenziale più negativo (-
65) cioè causa iperpolarizzazione

-Noradrenalina: recettore B1 metabotropo: effetto cronotropico positivo (depolarizzazione)

-Acetilcolina: ricettore muscarinico metabotropo: effetto cronotropico negativo (iperpolarizzazione)

Effetti della stimolazione S e PS sulla forza di contrazione

sia la Noradrenalina che l’Adrenalina sì legano al recettore B1 e la chinasi attivata da CAMP attiva:

-canali L per il calcio

-uscita di calcio dal RS
-potenza le pompe che rimuovono il calcio per indurre nuove contrazioni
-stimola la fosforilazione della miosina

Meccanismi intrinseci di regolazione della gettata sistolica

Nell'esperimento Frenck Sterling (‘800) si usò un preparato di cuore e polmoni in cui il grande circolo era
interamente sostituito da un circolo artificiale extracorporeo che consentiva di variare i parametri
emodinamici e misurare direttamente la gittata cardiaca, mentre il piccolo circolo era mantenuto integro.
Permetteva quindi di controllare anche precarico e postcarico.

Fu elaborata la Legge del cuore (1918) per cui in un certo intervallo fisiologico la gettata sistolica dipende
dal grado di riempimento ventricolare durante la sistole

aumento ritorno venoso  aumento volume telediastolico aumento gettata sistolica aumento gettata
cardiaca