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IPERTERMIE E FEBBRE Mammiferi e uccelli sono omeotermi ,cio capaci di mantenere una temperatura entro i livelli costanti nonostante

vari la temperatura corporea nellambiente esterno.Altri animali (pesci,anfibi,rettili) sono poichilotermi,avendo la temperatura corporea simile a quella dellambiente esterno.La temperatura nelluomo 37C circa e ci sono delle variazioni fisiologiche imputabili allo sforzo fisico prolungato o alla digestione;nella donna in et fertile la temperatura pu variare a seconda della fase del ciclo mestruale: aumenta da circa 0.6C a 1C verso il 12-13 giorno,in coincidenza del verificarsi dellovulazione e per tutta la fase luteinica,poi decresce fino alla comparsa del flusso mestruale.Altre variazioni fisiologiche si hanno durante la giornata,tra le ore diurne e notturne,con un picco minimo alle 6 del mattino e massimo tra le 15 e le 18.Il meccanismo di termoregolazione mammifero comprende: -sensori di temperatura periferici e centrali -un centro neuronale di elaborazione dei dati che determina il set point o valore a cui sono regolate le funzioni per determinare la temperatura finale -una serie di effettori e reazioni ,centrali e periferiche,per aumentare o diminuire la temperatura Le principali alterazioni della termoregolazione avvengono nelle ipertermie e nella febbre. I sensori di temperatura rilevano info provenienti dalla periferia(terminazioni nervose per caldo o freddo afferenti) e dal sangue circolante avvertite direttamente dai neuroni ipotalamici,i cosidetti neuroni W (per warm). Lelaborazione di queste info avviene nellipotalamo.I nuclei preottici termoregolatori nellipotalamo anteriore ricevono queste 2 afferenze dai sensori.Oltre ai neuroni W nei nuclei termoregolatori ipotalamici vi sono anche una serie di altre cellule,per lo pi efferenti che inviano segnali nervosi e metabolici per mantenere i valori normali suddetti.Importanti sono i neuroni w per la termodispersione con efferenze ai centri vasomotori e alla neuroipofisi, e i neuroni c per la termoproduzione con efferenze al basso ipotalamo per gli ormoni regolatori delladenoipofisi. Altri neuroni come quelli i (insensibili alla temperatura) che hanno funzioni prevalentemente di integrazione. Il normale METABOLISMO BASALE a riposo produce pi calore di quanto necessario ,pertanto la prevalente attivit dellipotalamo in condizione di riposo finalizzata a disperdere calore,se la temperatura esterna non si discosta troppo da 37C.Quando lambiente esterno diventa freddo lattivit prevalente ipotalamica sar volta a conservare prima e poi produrre calore nei tessuti periferici(neotermogenesi).Per far questo si avvale di 3 azioni: aumento del circolo(vasodilatazione) superficiale , sudorazione/perspirazione per la termodispersione e infine dello shift del circolo dalla superficie ai visceri per la termoconservazione di questi, e infine allaumento del metabolismo basale per la neotermogenesi. [neuroni e loro interconnessione come li ho capiti dalle dispense:allora i neuroni W e I sono i neuroni che inviano vari tipi di stimoli ai neuroni effettori che si chiamano w e c e cambiano le condizioni in periferia,w serve per la termodispersione e c per la termoproduzione.I neuroni I per servono solo da interconnessione perch non sono in grado di percepire variazioni di temperatura,loro inviano segnali costitutivamente ai neuroni,quelli che cambiano la loro scarica a seconda della temperatura e fungono da TERMOSTATO sono i neuroni W,che in condizioni di temperatura normale inviano scariche di pari intensit alle costitutive inviate da I con una condizione in cui si mantiene lomeostasi della temperatura.Nel caso la temperatura scenda il corpo dovr

attuare dei sistemi per incrementarla e in questo caso W(che solitamente v a stimolare w per la termodispersione)invier dei segnali pi deboli con la risultante che i segnali di I su c(per la termoproduzione e linibizione della termodispersione)prevarranno e attuando cos la termoproduzione,opposto se la temperatura corporea deve calare,aumenteranno i segnali di W rispetto ai sempre fissi di I e si avr un prevalere di W che aumenter la termodispersione e inibir i neuroni effettori c volti alla termoproduzione]questo quello che ho capito,si basa tutto sul bilanciamento dei segnali,solo quelli di W possono cambiare in base alla temperatura! TEMPERATURA CORPOREA: la temperatura delluomo di 36,8+/- 0,4C si pu misurare oralmente,a livello timpanico,oppure nel retto con valori un po superiori ma pi affidabili.Lattivit basale dei neuroni ipotalamici termoregolatori determina il normale set point a cui viene mantenuta la temperatura dagli effettori neuroendocrini a valle.Le alterazioni di questo set point derivano dalla modulazione di questa attivit basale.Nella febbre viene alterato questo set point con stimoli che convergono sui recettori EP3 della PGE2,nellipertermia sono alterati a valle soprattutto i meccanismi di termodispersione(insufficienti rispetto alle sollecitazioni che provengono dai centri termoregolatori,normalmente funzionanti senza perci alterazioni). MECCANISMI DI TERMODISPERSIONE Conduzione:perdita di calore da un corpo,unidirezionale,solo da corpo caldo a freddo,tra due oggetti a contatto. Convezione:tramite laria e le particelle interposta tra due corpi Irraggiamento:emissione di raggi infrarossi In questi 3 meccanismi importante la quantit di superficie esposta e il gradiente di temperatura tra il corpo caldo e quello che riceve.Nei corpi contenenti acqua la termodispersione avviene anche per evaporazione, sotto forma di vapore acqueo nella respirazione,nella perspiratio insensibilis della cute e delle mucose e infine nella sudorazione,per diretta eliminazione di liquidi.Questultima per regolazione nervosa simpatica ed endocrina(adrenalina) delle ghiandole sudoripare. DIFFERENZE TRA FEBBRE E IPERTERMIA La febbre v distinta dalle ipertermie.Ambedue vedono un aumento della temperatura corporea,ma differiscono nella patogenesi.La febbre unalterazione del centro termoregolatore con una regolazione verso lalto mentre nellipertermia,questo centro appare normale,ma risultano insufficienti le condizioni per lesecuzione delle azioni di termoregolazione e soprattutto impedita la termodispersione del calore che comunque viene prodotto in quelle condizioni(es esercizio fisico).Una tipica ipertermia si evidenzia nel colpo di calore favorito da condizioni ambientali (caldo e umidit) che rendono difficile la termodispersione,facendo aumentare la temperatura corporea anche solo attraverso il metabolismo di base(colpo di calore a riposo, che colpisce pi anziani e bambini nelle ondate di caldo-umido).La condizione pu essere aggravata dallesercizio fisico,da farmaci(cocaina e LSD) e da condizioni fisiopatologiche intercorrenti(ipertiroidismo)che aggiungendo altro calore a quello del normale metabolismo di base,portano la temperatura anche a valori letali di 42C. PATOGENESI DELLA FEBBRE La febbre uno dei segni sistemici caratteristici della flogosi ed dovuta agli adattamenti del circolo(diminuita termodispersione) e alla nuova espressione genica(aumento neotermogenesi) causati da un risettaggio del centro termoregolatore ipotalamico indotto da citochine pirogene(IL-1,TNF-,IL-6,PGE2 e altre)

MECCANISMI Laumento della T corporea avviene grazie a 2 contributi: -il primo precoce,di termoconservazione legato a vasocostrizione superficiale,con vasodilatazione in favore degli organi interni -il secondo pi tradivo, di neotermogenesi da parte di vari tessuti il cui metabolismo viene aumentato Questi aggiustamente diretti dal centro termoregolatore ipotalamico sono indotti dai pirogeni endogeni liberati nel corso della risposta infiammatoria.Questi mediatori pirogeni possono superare la barrieraematoencefalica a livello dellorganum vasculosum ipotalamico e stimolare i neuroni termoregolatori situati nelle vicinanze.La loro attivazione inizia una cascata che porta alla produzione di PGE2(e altre PG) e allattivazione del nucleo sopraottico e paraventricolare per rilascio di peptidi attivanti lipofisi e per segnali ai centri vasomotori.Dallipofisi partono :segnali dalla neuroipofisi ai centri vasomotori che servono per la ridistribuzione del sangue dalla superficie esterna ai tessuti interni e dalladenoipofisi dai cui originano i segnali endocrini per la neotermogenesi e i relativi adattamenti metabolici.In questo ha un ruolo centrale lasse TSH/T3-T4 nella febbre.Infatti i recettori per gli ormoni tiroidei,presenti dappertutto nei tessuti,sono in due isoforme e ,e generano vari tipi di segnali a seconda che siano posizioati sulla membrana plasmatica o nel citosol/nucleo.Nel primo caso danno segnali metabolici immediati attraverso lattivazione di alcune chinasi e del metabolismo glicidico e lipidico,con aumento del consumo di O2 e di ATP.Nel secondo caso i recettori costituiscono fattori di trascrizione che attivano geni dipendenti da sequenze TRE la cui espressione ,spiega gli effetti di neotermogenesi a lungo termine degli ormoni tiroidei,vengono attivati: -i geni delle ATP-asi ioniche(pompa Na/K) che consumano grandi quantit di ATP producendo calore.LADP generato stimola la fosforilazione ossidativa e il consumo di O2. -le termogenine I e II del t adiposo,queste sono proteine disaccoppianti,situate sulla membrana mitocondriale interna,che dissipano il potenziale protonico sottoforma di calore.LADP in eccesso stimola ulteriormente il consumo di O2. -gli enzimi del metabolismo energetico e lipolitico necessari alla produzione degli intermedi energetici e dellATP necessario alle ATP-asi aumentate Tutte queste proteine e relative vie metaboliche sono stimolate dagli ormoni e dai pirogeni endogeni e esogeni,contribuendo alla neotermogenesi necessaria a mantenere la temperatura per 4-8 giorni,tipica della febbre. La febbre associata alla presenza dellagente dannoso e/o al danno da esso prodotto.Si visto che le endotossine,sono capaci di evocare la risposta febbrile.Tuttavia non agiscono direttamente sul centro regolatore,ma esistono altre sostanze(PG) che stimolate dallendotossine sono capaci di interagire con i neuroni ipotalamici.Queste sostanze(LPS,tossine batteriche e altre sostanze) in grado di rovocare indirettamente la febbre sono i pirogeni esogeni.Questi agiscono prevalentemente attraverso i recettori della famiglia TLR attivando NF-kB e la produzione di PG.Agiscono in maniera simile alcune molecole intracellulari liberate nel corso della necrosi cellulare,come HMGB1 e altri..Queste sostanze interagiscono con recettori vicini,che attivano anche loro NF-kB e i geni delle citochine pirogeniche.Le tossine batteriche quindi inducono nelle cellule infiammatorie e nellendotelio la produzione delle citochine pirogeniche tra cui IL 1,TNF,IFN e IL6 e di PG.Queste molecole prodotte da cell dellorganismo sono in grado di interagire direttamente a livello dei centri

termoregolatori ipotalamici e sono detti pirogeni endogeni .Come arrivano allipotalamo?VARIE TEORIE: Si fa anche notare che a livello dellorganum vasculosum della lamina terminalis dellipotalamo ,lendotelio abbia delle fenestrature e quindi non avrebbe quella controllata impermeabilit che avrebbe negli altri distretti cerebrali.Vi sono comunque altre due possibilit,cio 1)che le citochine pirogene possano agire con la mediazione della PGE2,prodotta dalle cellule endoteliali dei vasi ipotalamici e liberata sul versante cerebrale.Infatti la PGE2 la sostanza pi attiva e selettiva capace di resettare a una temperatura pi alta i neuroni del centro termoregolatore.La PGE2 ha 4 tipi di recettori EP,ma solo EP3 coinvolto nella patogenesi della febbre.Questo recettore abbondante nelle cell gliali che rispondono aumentando cAMP e altri nucleotidii ciclici che si comportano da NT capaci di influenzare lattivit dei neuroni termoregolatori direttamente o facilitando la liberazione di altri trasmettitori.2) oppure che le citochine pirogene siano prodotte direttamente dal microambiente ipotalamico,sia per una risposta intracerebrale al danno sia per una risposta delle cellule endoteliali,trasmessa dal versante ematico al cerebrale.Queste citochine infatti vengono indotte anche da danno endogeno(necrosi cellulare,infarto,ictus)tramite la liberazione di molecole intracellulari.Pertanto la febbre non origina solo da pirogeni esogeni ma soprattutto si mantiene grazie a pirogeni endogeni associati al danno necrotico nei vari distretti colpiti.La grande quantit di pirogeni endogeni pu provocare rialzi termici al di sopra dei 41,5 C.Questo tipo di febbre viene chiamata anche iperpiressia ed associata soprattutto alla rottura della barr. Ematoencefalica,come si verifica nelle emorragie del sistema nervoso centrale. Quando la febbre non mediata da pirogeni endogeni e dalla PGE2,ma vi una primitiva alterazione dellipotalamo (trauma,emorragia,tumore) questa viene detta febbre ipotalamica.Tuttavia questo avviene raramente,perch nelle stesse condizioni pi spesso si verifica una perdita di funzione ipotalamica,che non essendo pi in grado di rispondere con termoconservazione e neotermogenesi da luogo a ipotermie che si instaurano rapidamente al decrescere della temperatura esterna.Altra situazione quando la temperatura aumenta per aumento dellasse TSH/T3T4,nellipertiroidismo primitivo o secondario(tumori ipofisari).Ultima da ricordare infine il caso dellipertermia maligna, una rara malattia ereditaria dovuta alla mutazione di un gene mappato nel cromosoma 19, trasmessa per via autosomica dominante. Nella vita quotidiana i portatori della mutazione sono del tutto asintomatici.La malattia si manifesta in occasione di interventi chirurgici come grave reazione ad alcune classi di farmaci usati per l'anestesia generale.Questa condizione potenzialmente letale: provoca un aumento incontrollato del metabolismo ossidativo del tessuto muscolare, che supera la capacit dell'organismo di fornire ossigeno e smaltire anidride carbonica, portando alla fine a un collasso cardiocircolatorio e alla morte del paziente.Dovuta solitamente alla mutazione del gene per il recettore della rianodina Ryr1 presente nei muscoli scheletrici, Ryr1 in presenza dei tipi di anestetici citati viene attivato con rilascio di calcio(apertura abnorme e perdurata nel tempo). Cio' porta ad una massiccia e generalizzata contrazione muscolare, con un aumento della temperatura corporea fino a 46 C.Luso precoce di Ca-antagonisti ha mitigato lesito drammatico in queste situazioni. SINDROMI FEBBRILI EREDITARIE La febbre pu essere legata a condizioni di abnorme regolazione della risposta immunitaria attivata da stimoli per le persone normali insignificanti(sindromi febbrili familiari).3 casi: -febbre mediterranea familiare: legata a mutazioni di una proteina chiamata pirina o marenostrina,importante nella funzione infiammatoria dei granulociti,dando luogo a

risposte infiammatorie patologiche come la febbre periodica e ricorrente. -febbre periodica associata a mutazione del recettore per il TNF,tali mutazioni impedirebbero il distacco del recettore di TNF-,per linattivazione,e comporterebbe cos un eccessivo signaling infiammatorio da TNF. -C poi un tipo di febbre periodica familiare associata costantemente a elevati livelli plasmatici di IgD,ci per una mutazione del gene che codifica la mevalonato chinasi,enzima coinvolto nella via di sintesi di composti isoprenici e per il metabolismo del colesterolo,causando rigidit della membrana. ASPETTI CLINICI DELLA FEBBRE La febbre viene descritta da una curva che evidenzia aspetti qualitativi e quantitativi del fenomeno.Ci sono vari tipi di febbre che spesso permettono un orientamento diagnostico sulla causa che si sottende alla sua genesi.La curva profondamente influenzata dalla causa sottostante,dalla disponibilit di pirogeni esogeni e dalla produzione di endogeni. CURVA TERMICA La curva descrive landamento della temperatura nelle varie fasi.3 fasi: innalzamento,fastigio e defervescenza.Queste si correlano bene con le variazioni della concentrazione delle citochine pirogeniche la cui produzione,a sua volta,dipende dalla presenza e dalla quantit di pirogeni esogeni. RIALZO TERMICOquesta fase lenta o rapida a seconda di come avviene il resettaggio dei centri termoregolatori da parte della PGE2.Un innalzamento rapido associato a neotermogenesiaccessuale che si estrinseca caratteristicamente con i brividi,contrazioni muscolari generalizzate fino al raggiungimento di un nuovo set point.Un contributo viene dato anche da coperte e vestiti che aiutano nella termoconservazione. FASTIGIOquesta fase molto variabile ma si caratterizza per i valori raggiunti,per come vengono mantenuti e per la durata.Anche questa fase legata alla catena che poi arriva a segnalare ai neuroni ipotalamici il cambio termico.A seconda dellinnalzamento termico,la febbre pu essere bassa o febbricola,media o alta,fino ad arrivare altissima,nel caso detto anche iperpiressia.Questi valori possono essere mantenuti in maniera continua o discontinua,con oscillazioni periodiche lungo la giornata o periodi maggiori.Infine la durata della febbre molto variabile da qualche ora a settimane a anni(associati a infiammazioni croniche o tumori). DEFERVESCENZAdipende essenzialmente da come avviene leliminazione e la scomparsa dei pirogeni esogeni,e quindi in sostanza la guarigione.Questa fase pu avvenire per crisi o per lisi.Per crisi la febbre pu scendere nel giro di qualche ora,associata ad unattiva termodispersione ottenuta mediante abbondante sudorazione,invece nel caso di lisi,la febbre decade progressivamente,nel giro di qualche giorno senza labbondante sudorazione. Nel caso della tempesta citochinica(shock settico,tumori..)la febbre alta continua si correlabene con landamento del danno generalizzato e dellintensit del danno da necrosi. TIPI DI FEBBRE -febbre da polmonite pneumococcica caratterizzata dalla comparsa improvvisa con brivido,pu raggiungere valori molto alti e sono mantenuti per 4-5 giorni.Successivamente scompare per crisi nel giro di qualche ora dopo abbondante sudorazione(infezione da pneumococco resta negli alveoli e poi eliminata da parte dei neutrofili e macrofagi)

-febbre remittente dellendocardite batterica subacuta caratterizzata da variazioni giornaliere superiori a 1C,senza mai raggiungere la defervescenza,e pu essere di lunga durata.Lo streptococco beta emolitico immesso in circolo dai recessi delle valvole cardiache in ragione dei cicli di proliferazione. -febbre ricorrente o periodicaNelle curve delle febbri periodiche o ricorrenti si osservano caratteristicamente picchi febbrili,a volte anche iperpiressia.Il periodo tra un picco e laltro,con valori normali di temperatura, chiaramente determinato dalle cinetiche di disponibilit dei pirogeni esogeni da parte del parassita.Nella sepsi gonococcica e nelle leishmaniosi,si ha una febbre biquotidiana,con 2 picchi giornalieri.Nella malaria da plasmodium vivax si ha la terzana,con un picco febbrile a giorni alterni,con un intenso brivido e scomparendo il giorno dopo con crisi e sudorazione abbondante.La ciclicit associata al periodo di proliferazione del protozoo e alla sua accessuale immissione in circolo.Nella quartana c una febbre periodica in cui il picco compare ogni 4 giorni .Nelle rickettsiosi quintana la comparsa.Nellascesso epatico si ha febbre intermittente con modalit che simulano quelle delle febbre malariche. -febbre ondulanteIn alcune condizioni patologiche ,come il linfoma di Hodgkin e altri tumori,la curva pu rappresentare ampie variazioni giornaliere,con picchi che vengono raggiunti periodicamente,senza precisa e prevedibile durata in ogni ciclo.Questa legata alla immissione in circolo di detriti cellulari derivati dalla necrosi che per quantit del tutto imprevedibile,ed innescano la liberazione di pirogeni endogeni.La febbre tumorale,quando possibile escludere infezioni intercorrenti, dovuta o alle citochine prodotte dal tumore e/o alla risposta flogistica evocata dai fenomeni di necrosi tumorale. I farmaci che agiscono direttamente sullagente causale o sullattivit delle citochine,e anche con luso estensivo degli antipiretici,le curve descritte per le fasi della febbre possono essere profondamente modificate,non tanto nellinsorgenza,ma quanto nella durata,nei picchi raggiunti e nella ciclicit caratteristica. TRATTAMENTO DELLA FEBBRE Si usano sempre farmaci antipiretici in caso di un accenno di febbrile.Ma questo non sempre la soluzione migliore,infatti elimina importanti info per la diagnosi,inoltre la febbre stata considerata una risposta difensiva dellorganismo che accelera molte vie metaboliche utili nella produzione di effettori di difesa e nellaccorciare i tempi di riparazione,quindi eliminarla non sempre (per valori di rialzo bassi) la cosa pi giusta. I farmaci antipiretici comprendono gli inibitori della ciclossigenasi e i glucocorticoidi.I primi agiscono in varia maniera sia con la COX1 che con la COX2,inibendo la produzione di PGE2 e annullando il risettaggio dei neuronitermoregolatori,e quindi la febbre.Tra questi quasi tutti i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) hanno azione antipiretica,inibendo con varia affinit le due forme di COX. Laspirina o acido acetil-salicilico rimane tra quelli pi utilizzati per la bassa tossicit in definitiva ben tollerata e accettabile.Lefficacia antipiretica legata alla capacit di inibire COX cerebrale, e perci il farmaco supera la barriera ematoencefalica.Luso cronico di FANS non abbassa ulteriormente il set point,per cui la temperatura corporea non si abbassa,ma viene mantenuta ai valori normali. I glucocorticoidi hanno una doppia azione antipiretica.Inibiscono la fosfolipasi A2,che altrimenti libererebbe ac arachidonico dai fosfolipidi di membrana,rendendolo disponibile per la sintesi di PGE2 pirogena.La seconda attivit antipirogena si esplica con linibizione dellespressione di numerosi geni proinfiammatori come quelli delle

citochine pirogene.