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Fisiologia generale

PROGRAMMA
Introduzione. Temi centrali della fisiologia. Il principio di omeostasi. Il concetto di retroazione. Permeabilit e trasporto. Composizione delle membrane cellulari. Organizzazione della membrana. Permeabilit delle membrane. Meccanismi di permeazione passiva. Trasporto attivo. Trasporto attraverso gli epiteli. Ioni ed eccitamento. Propriet elettriche passive delle membrane. Equazioni di Nernst e di Goldman. Equilibrio di Donnan. Potenziale di riposo e potenziale d'azione. Voltage-clamp. I canali ionici. Patch-clamp e le correnti di singolo canale. Propagazione e trasmissione di segnali. Le cellule nervose. La propagazione degli impulsi nervosi. Il concetto di sinapsi. Sinapsi elettriche e chimiche. Recettori e canali postsinaptici. Neurotrasmettitori. Il rilascio del mediatore. L'integrazione sinaptica. Plasticit sinaptica. Meccanismi sensoriali. Organi e cellule sensoriali. Codifica dell'intensit dello stimolo. Chemorecezione. Meccanorecezione. Termorecettori. Fotorecettori. Pigmenti visivi. Muscoli e movimento. Struttura del sarcomero e teoria dello slittamento dei filamenti. Ruolo del calcio nella contrazione. Accoppiamento elettromeccanico. Propriet meccaniche del muscolo. Muscolo cardiaco e muscolo liscio. Elaborazione neurale e comportamento. I sistemi nervosi dei vertebrati. Sistema nervoso centrale. Sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Messaggeri e regolatori chimici. Meccanismi di trasduzione transmembrana. Il concetto di "primo" e di "secondo" messaggero. Classificazione degli ormoni. Sistemi endocrini dei vertebrati. Ormoni metabolici e dello sviluppo. Regolazione dellacqua e degli elettroliti. Ormoni sessuali e cicli riproduttivi. Cuore e circolazione. Schema generale del sistema cardiocircolatorio. Attivit elettrica e propriet meccaniche del cuore. Emodinamica. Sistemi arterioso, venoso e linfatico. Capillari. Controllo cardiovascolare da parte del sistema nervoso centrale. Lo scambio dei gas. Ossigeno ed anidride carbonica nel sangue. Pigmenti respiratori. Il polmone dei vertebrati. Controllo nervoso della respirazione. Osmoregolazione ed escrezione. Organi deputati allosmoregolazione. Il rene dei vertebrati. Lansa di Henle e i moltiplicatori controcorrente. Escrezione di residui azotati. Alimentazione, digestione, assorbimento. Sistemi alimentari. Molecole nutrienti. Canale alimentare. Fasi digestive. Motilit del canale alimentare. Secrezioni gastrointestinali. Assorbimento intestinale.

I grandi temi della fisiologia Rapporto struttura-funzione Omeostasi: l'organismo vivente tende a mantenere costanti alcuni dei suoi parametri chimico-fisici Feedback negativo: se il meccanismo di controllo rivela una differenza tra il sistema di riferimento e il segnale a seguito di una perturbazione, attiva il meccanismo attuatore che ripristina l'omeostasi Feedback positivo: fenomeno esplosivo (autorigenerativo). Feedforward: regolazione anticipativa, l'organo di percezione rileva un evento e prepara in anticipo l'organismo ad assorbire la perturbazione. Plasticit: in seguito a stimolazioni durature, l'organismo va incontro a modificazioni che

permangono per molto tempo. Ridondanza: una funzione pu essere realizzata da pi meccanismi (convergenza). Pleiotropia: un solo gene pu codificare per pi proteine (divergenza delle funzioni). Struttura della membrana La membrana formata da un doppio strato di fosfolipidi associati a colesterolo, idrofobico, che si posiziona nella zona delle code, conferendo fluidit alle membrane. Nelle membrane sono incluse proteine con funzioni di recettori, canali..., che sono molecole anfipatiche. La terza componente delle membrane sono le catene oligosaccaridiche associate a glicoproteine e glicolipidi di membrana, che si affacciano sulla superficie esterna della cellula. Le proteine di membrana possono muoversi nel mare dei fosfolipidi, i quali si comportano come un mosaico fluido. Le proteine transmembrana possono formare anse (loop), costituite da aminoacidi idrofilici, che si trovano immerse nell'ambiente polare intra o extracellulare. Argininga (R) e Leucina (K) sono aminoacidi carichi negativamente, Acido glutammico (E) ed Acido aspartico (D) sono carichi positivamente, e si trovano nei tratti della proteina a contatto con l'acqua; tratti poveri in questi aminoacidi, invece, sono probabilmente tratti transmembrana (una sequenza di una ventina di aminoacidi idrofobi). La topologia di membrana (numero di attraversamenti della membrana da parte di una proteina) pu quindi essere ricavata dall'analisi dei residui aminoacidici. Molte delle propriet della membrana dipendono dal tipo di proteine presenti sulla membrana, che possono avere attivit enzimatiche, di riconoscimento, di trasporto di sostanze attraverso le membrane. Diffusione La diffusione il processo mediante il quale le molecole diffondono, guidate dall'agitazione termica (movimento casuale), fino ad occupare tutto lo spazio a disposizione. La legge di Fick governa i fenomeni diffusivi: il flusso (in moli su secondo per centimetro quadrato) di una certa sostanza da un compartimento all'altro proporzionale alla permeabilit della membrana a quella sostanza ed alla concentrazione della sostanza nel compartimento di partenza; il flusso netto dato dalla permeabilit moltiplicata per la differenza di concentrazione tra i due compartimenti. Osmosi Ai lati di una membrana semipermeabile, la concentrazione dell'acqua minore dal lato in cui pi concentrato il soluto, e le molecole di acqua tendono ad attraversare la membrana per portarsi dal lato della membrana in cui sono meno concentrate, secondo la legge di Fick (differenza di flusso netto tende ad un minimo) e l'equilibrio di pressione idrostatica. La pressione osmotica viene descritta dalla legge di Van 't Hoff. I fluidi corporei Gli ioni non passano attraverso il doppio strato fosfolipidico della membrana cellulare, che idrofobo. Svariati organismi marini non osmoregolano la concentrazione di fluidi corporei extracellulari, mantenendola uguale a quella dell'acqua di mare. Sodio, cloro e calcio sono poco concentrati all'interno della cellula, a fronte di una concentrazione notevolmente superiore nell'ambiente extracellulare. Il calcio intracellulare un segnale che regola l'attivit degli enzimi nel citoplasma, e quindi l'attivit della cellula; a livello basale, ha una concentrazione che si aggira attorno a 100 nanomolare. Gli ioni non sono nudi in soluzione, ma circondati da molecole d'acqua che recano cariche parziali.

Meccanismi di permeazione passiva Non fanno uso di energia: processi spontanei. Tre differenti modalit: Diffusione semplice: molecole idrofobiche attraversano il doppio strato fosfolipidico secondo la legge di Fick; esempio: ormoni steroidei. Il flusso netto direttamente proporzionale alla differenza di concentrazione tra l'interno e l'esterno; relazione lineare tra la velocit di trasporto e la concentrazione extracellulare. Sistema dei canali: i canali ionici sono proteine con un passaggio interno regolato, che permettono il passaggio degli ioni nella direzione favorevole. Agiscono anche forze elettriche; la relazione tra la velocit di trasporto e la concentrazione extracellulare lineare solo inizialmente: il numero dei canali limitante per la velocit. Trasporto facilitato (sottocategoria del sistema dei canali): passaggio facilitato di molecole organiche attraverso la membrana. Trasportatori: proteine di membrana traslocano molecole dall'esterno all'interno della cellula, la relazione tra la velocit e la concentrazione extracellulare mostra saturazione. I canali attraverso cui passano gli ioni sono spesso selettivi: al filtro di selettivit del canale, si possono trovare aminoacidi carichi (Lisina, Arginina, Glutammato, Aspartato), che distinguono in base alla carica elettrica delle ione; il filtro di selettivit agisce anche da setaccio molecolare, selezionando cos in base alle dimensioni. Un canale selettivo per uno ione grande (ad esempio, potassio) discrimina da quello pi piccolo di uguale carica (ad esempio, sodio) in base alla forza con cui gli ioni trattengono le molecole d'acqua nel guscio di idratazione minore per gli ioni pi grandi. Attraverso questi canali pu passare solo lo ione nudo: ed i canali selettivi per il potassio facilitano la disidratazione del potassio, piuttosto che quella del sodio, che lega pi saldamente le molecole del guscio d'idratazione. Esistono anche i canali per l'acqua, le acquaporine, con filtri di selettivit per l'acqua. I trasportatori vengono studiati utilizzando leggi cinetiche, come l'equazione di Michaelis Menten. La costante di Michaelis Menten indica met della concentrazione di saturazione del flusso, ovvero la concentrazione di substrato per cui la velocit del trasportatore la met della velocit massima alla quale pu operare; se la costante piccola, basta poco substrato per ottenere met della velocit massima di reazione, cio enzima e substrato hanno forte tendenza a reagire. Canali ionici e trasportatori sono enzimi, nel senso che abbassano la barriera di attivazione per il trasporto degli ioni tra l'esterno e l'interno della membrana. Meccanismi di trasporto attivo L'ATP libera energia che viene utilizzata dalla cellula per produrre lavoro, tramite l'idrolisi da parte di enzimi e di sistemi di trasporto. Il trasporto attivo primario viene effettuato da trasportatori di membrana che idrolizzano direttamente l'ATP, mentre il trasporto attivo secondario correlato ad un gradiente transmembrana: i gradienti elettrochimici vengono usati dai sistemi di trasporto attivo primario o pompe. La pompa Na+/K+ costituita da dieci attraversamenti transmembrana; svolge il ruolo di estrudere gli ioni Na+ dal citoplasma, mentre introduce ioni K+. La principale ragione della differenza di concentrazione di sodio e potassio nell'ambiente intracellulare l'attivit della pompa. un sistema ad accesso alternato: ha due configurazioni fondamentali, una con la cavit rivolta verso il citoplasma, all'interno della quale presenta tre siti di legame (nicchie strutturali) per gli ioni sodio: quando la proteina lega tre ioni sodio, avviene l'idrolisi dell'ATP con produzione di ADP, mentre il terzo gruppo fosfato si lega ad un residuo della pompa e causa un cambiamento conformazionale (struttura-funzione!); la pompa attraversa, dapprima, uno stato transitorio, che porta successivamente la cavit a dare sull'esterno della

cellula ed induce i siti di legame a perdere di affinit per il sodio. Compaiono per siti di affinit per il potassio, che si lega all'esterno e viene catturato; la proteina si defosforila, e quindi cambia di conformazione, la cavit ritorna a dare sull'interno e libera nell'ambiente intracellulare gli ioni potassio, ed una nuova molecola di ATP si lega alla pompa. La stechiometria fissa per molecola di ATP utilizzata l'estrusione di tre ioni sodio per l'inclusione di due ioni potassio, il che contribuisce a creare una differenza di potenziale a cavallo della membrana. Trasporto attivo secondario (cotrasporto): il gradiente degli ioni (sodio o idrogeno) pu essere utilizzato per co-trasportare lo ione trainante con un'altra molecola, quest'ultima contro il suo gradiente di concentrazione. La variazione conformazionale avviene quando entrambi i substrati sono legati al cotrasportatore, che rilascia le molecole e gli ioni nell'ambiente intracellulare, e si riporta nella configurazione originale, pronto per ciclare nuovamente. I sistemi di cotrasporto si trovano nel sistema gastrointestinale, nel rene, nelle sinapsi (dove i neurotrasmettitori, come GABA e glutammato, vengono ricaptati sfruttando l'accoppiamento con il gradiente del sodio). Trasporto attivo secondario (coppia simporto/antiporto): il simporto accoppia il movimento secondo gradiente di uno ione ed un'altra sostanza; l'antiporto accoppia il movimento secondo gradiente in una direzione e contro gradiente nell'altra. Simporti: assorbimento di aminoacidi e zuccheri nellintestino; ricaptazione neurotrasmettitori. Antiporti: scambio Na+/Ca2+ nel cuore; scambio Cl-/HCO3- negli eritrociti.

Nella membrana della vescicola sinaptica (membrana di un organello) esistono dei sistemi attivi primari che consumano ATP e pompano protoni, e l'energia liberata viene usata per pompare protoni all'interno del citoplasma; il pH si abbassa e si forma un gradiente elettrochimico che tende a far uscire i protoni, e viene usato un sistema di cotrasporto per recuperare il neurotrasmettitore. Trasporto Epiteliale Il lume dell'intestino rivestito da cellule epiteliali, e cos anche il rene: le sostanze passano attraverso l'epitelio sfruttando i meccanismi di trasporto di membrana. Le cellule epiteliali dell'intestino sono saldate tra loro da giunzioni serrate, che evitano il passaggio paracellulare della maggior parte delle molecole. Le cellule dell'intestino tendono a massimizzare la superficie d'assorbimento, direttamente proporzionale al flusso nella legge di Fick; le cellule sono polarizzate strutturalmente e funzionalmente: i sistemi di trasporto sulla membrana mucosale sono differenti da quelli che si trovano sul lato serosale, in modo da garantire che il trasporto sia unidirezionale e specifico. Propriet elettriche delle membrane Di fondamentale importanza per il sistema nervoso, muscolare, cardiaco e per tutte le cellule. In un grafico pressione meccanica o differenza di potenziale(ordinate) tempo(ascisse), risulta possibile illustrare potenziali graduali (proporzionali all'impulso) o potenziali tutto-o-nulla, che si generano nel tempo di pochi millisecondi nel colletto assonico durante la propagazione di uno stimolo su lunghe distanze: non sono graduali, vengono generati tutti identici se e solo se lo stimolo sufficientemente forte, o non vengono generati per nulla. L'informazione percorre lunghe distanze: passando dal primo neurone sensoriale, facente parte del sistema nervoso periferico, ai cui dendriti passa attraverso un sistema di sinapsi (il segnale graduale attraverso le sinapsi o a livello recettoriale), si propaga con meccanismo tutto-o-nulla fino alle sinapsi localizzate sui dendriti di un secondo neurone, quindi raggiunge prima i neuroni del sistema nervoso centrale e poi il cervello. Per misurare il potenziale a cavallo della membrana di un neurone si utilizza un voltmetro collegato a due microelettrodi (capillari di vetro assottigliati in punta, circa 0.1 micron in diametro, riempiti di soluzione conduttrice, come cloruro di potassio 3 M, collegati ad un filo metallico che arriva al

voltmetro): quando entrambi i microelettrodi sono collocati all'esterno della membrana cellulare, non fanno segnare differenza di potenziale; quando uno dei due viene inserito all'interno della cellula, il voltmetro registra la differenza di potenziale. L'elettrodo intracellulare, non appena entra nella cellula, fa segnare un valore negativo rispetto all'elettrodo extracellulare (circa -70mV), che rimane costante in condizioni di riposo (il citoplasma equipotenziale): si definisce perci potenziale di riposo. Tutte le cellule esibiscono una differenza di potenziale transmembrana. La pompa sodio/potassio genera uno squilibrio di carica elettrica, ed il deficit di carica positiva in accordo con la DDP misurata a cavallo della membrana. Legge di Nernst e circuito RC equivalente: Attraverso una membrana semipermeabile selettiva per gli ioni, questi sono liberi di fluire da una parte all'altra secondo la legge di Fick; tuttavia, se la membrana permette il passaggio solo per ioni di carica positiva (o solo negativa), lo squilibrio nella carica elettrica genera una forza che controbilancia rapidamente i moti termici, come descritto dall'espressione del potenziale elettrochimico (equazione di Nernst), che rende conto della differenza di potenziale a cavallo della membrana dovuta al particolare ione che viene preso in considerazione, a partire dal logaritmo del rapporto tra la concentrazione esterna e quella interna della specie carica indicata. Il logaritmo del rapporto delle concentrazioni extra ed intracellulare del potassio, [K]out/[K]in, moltiplicato per una costante opportuna, rende conto da solo di una differenza di potenziale di circa -100mV. Il numero di ioni che attraversano la membrana per il raggiungimento dell'equilibrio estremamente piccolo, per via della prevalenza delle forze elettriche sui moti termici, perci si possono utilizzare i valori iniziali delle concentrazioni per determinare con ottima approssimazione la differenza di potenziale. Nonostante lo squilibrio di carica, le soluzioni intra ed extracellulari sono essenzialmente elettroneutre, perch le cariche si dispongono lungo il doppio strato fosfolipidico, che si comporta come un condensatore. Il condensatore si depolarizza quando cariche positive vengono introdotte nella cellula (o negative vengono allontanate), si iperpolarizza quando vengono allontanate cariche positive (o introdotte negative). Le proteine della membrana (in particolare, i canali) agiscono invece da resistenze attraverso cui le cariche possono fluire fisicamente; le resistenze sono collocate nel circuito equivalente in parallelo con i lipidi, dove questi ultimi fungono da condensatore. Questo pu essere verificato sperimentalmente inserendo nella cellula un microelettrodo collegato ad un generatore di corrente, che inietta un gradino di corrente nella cellula, e misurando la differenza di potenziale rispetto all'ambiente extracellulare, si trova che il potenziale di membrana varia nel tempo in maniera esponenziale. L'equilibrio di Donnan: L'ambiente intracellulare ricco in ioni Na+ e K+, ma estremamente povero in ioni Cl-: le restanti cariche negative, che rendono conto dell'elettroneutralit del citoplasma, sono portate dai residui delle proteine del citoplasma. Prendiamo una membrana permeabile a potassio e cloro, ma non alle macromolecole organiche con cariche negative (intracellulare) ed al sodio (extracellulare). La concentrazione di cloro interna minore dell'esterna, mentre l'inverso vale per il potassio, mentre per l'elettroneutralit il totale degli ioni cloro e potassio uguale. Lo stato di equilibrio, definito equilibrio di Donnan, viene raggiunto quando sono simultaneamente valide le equazioni di Nernst per il potenziale di equilibrio del cloro e del potassiocio quando i potenziali dei due ioni sono uguali, ed uguagliano anche il potenziale a cavallo della membrana. Ne viene che il prodotto delle concentrazioni esterne [K]out[Cl]out deve essere uguale al prodotto delle concentrazioni interne [K]in[Cl]in. L'equazione di Goldman: In condizioni di riposo, i canali del potassio e del cloro sono aperti, mentre quelli per il sodio sono chiusi: ma i potenziali di potassio e sodio non sono n tra loro identici, n uguali al potenziale di riposo a cavallo della membrana. La cellula viva consuma per energia per rimanere nello stato stazionario, lontano dall'equilibrio (condizione che non richiede energia per essere mantenuta), meglio descritto dall'equazione di Goldman che da quella di Nernst, che tiene conto della permeabilit della membrana alle

specie ioniche, che funge da peso per la concentrazione della specie ionica a cui associata nell'equazione; l'equazione di Goldman descrive anche il variare della differenza di potenziale a cavallo delle membrane con la variazione nella permeabilit agli ioni. Le cellule dispongono di numerosi canali per il potassio, e di pochi canali per il sodio; il gradiente elettrochimico del sodio ha le componenti elettrica (dovuta allo squilibrio di carica) e chimica (dovuta alla differenza di concentrazione tra interno ed esterno della cellula) di verso concorde tra loro, risultando in una forte tendenza ad entrare nella cellula. Il potassio ha le componenti del gradiente elettrochimico discordi tra loro, risultanti in una debole tendenza ad uscire: considerando il prodotto tra gradiente elettrochimico e numero di canali, si trova che questo corrisponde al flusso netto dei due ioni, ed circa uguale per il sodio e per il potassio. L'attivit della pompa sodiopotassio ripristina le concentrazioni che si ritrovano allo stato stazionario. Potenziale d'azione Il potenziale d'azione una rapida inversione del potenziale di membrana di un neurone, o di un'altra cellula eccitabile. Il potenziale d'azione viene attivato da uno stimolo depolarizzante: iniezione di correnti tramite un elettrodo in laboratorio, apertura di canali dovuta a stimoli chimici o sensoriali in condizioni fisiologiche. Convenzionalmente il potenziale di membrana definito E_interno E_esterno, da cui segue che le correnti uscenti dalla cellula hanno direzione positiva (direzione del movimento delle cariche positive) e le entranti negativa. Iniettando un gradino di corrente (positiva) attraverso un microelettrodo di stimolo (collegato al generatore di corrente) nella cellula, la risposta nella variazione del potenziale a cavallo della membrana segue una legge esponenziale, dovuta al tempo necessario al condensatore per caricarsi, che viene misurata dal microelettrodo di registrazione (collegato al voltmetro, che a propria volta utilizza l'ambiente extracellulare come riferimento). Lo spostamento del potenziale non segue per sempre la legge RC per gli impulsi positivi: se le correnti di stimolo sono sufficientemente grandi (valore soglia di circa -40mV), pu generarsi uno spike o potenziale d'azione, che porta il potenziale di membrana a valori positivi (anche +50mV) per un tempo brevissimo, e decade pi rapidamente dell'esponenziale. La fase in cui la membrana, polarizzata negativamente, si avvicina al potenziale zero o positivo, si definisce depolarizzazione rapida, mentre si definisce ripolarizzazione la fase in cui il potenziale d'azione decade, raggiungendo anche valori pi negativi di quelli del potenziale di riposo (potenziale postumo negativo) prima di ristabilirsi sul valore di -70mV (per il neurone). Il potenziale d'azione un fenomeno di retroazione positiva, di caratteristica tutto-o-nulla. Il potenziale d'azione vicino al potenziale di equilibrio del sodio: sperimentalmente, riducendo la concentrazione del sodio extracellulare, si riduceva il picco del potenziale d'azione; si ipotizz quindi che, durante il potenziale d'azione, la membrana diventasse molto pi permeabile al sodio; ipotesi che fu verificata con i traccianti radioattivi. Inoltre, durante il potenziale d'azione, aumentava drasticamente anche l'efflusso di potassio. Lo stimolo causa una depolarizzazione della membrana, che fa aprire i canali per il sodio, e lo ione entra secondo il suo gradiente elettrochimico; l'entrata del sodio, uno ione positivo, depolarizza ulteriormente la membrana, caricando il condensatore fino a quando si supera la soglia: se la si supera, si aprono i canali del sodio, aumenta la conduttanza, gli ioni sodio vanno a caricare ulteriormente il condensatore e si genera il potenziale d'azione. Voltage-Clamp Per analizzare un ciclo di feedback positivo, si utilizzano sistemi automatici: il ciclo di retroazione viene spezzato dirottando le cariche positive che entrano dai canali, che andrebbero a caricare il condensatore, innescando il potenziale d'azione. Per realizzare questa condizione si innesca un ciclo di retroazione negativo esterno: mentre nell'esperimento originale, detto di Current-Clamp, veniva iniettata nella cellula una corrente (variabile indipendente, cio controllata dallo sperimentatore) e

veniva studiato il potenziale, nell'esperimento di Voltage-Clamp il voltaggio la variabile indipendente, controllata dallo sperimentatore, attraverso un sistema di controllo automatico, mentre la corrente viene rilevata mediante un amperometro. Si porta quindi il potenziale sopra soglia: si aprono i canali del sodio, e gli ioni sodio vanno sul condensatore, ma il comparatore rileva che il potenziale si distacca da quello di comando, andando sopra soglia, e quindi invia una corrente di compensazione attraverso un secondo elettrodo, che inietta cariche negative. Viene rotto il ciclo di retroazione positiva nel punto in cui il sodio provocava una depolarizzazione: il flusso del sodio in ingresso viene misurato, perch l'andamento della corrente introdotta equivalente al flusso di sodio attraverso i canali. Appena registrato l'impulso del Voltage Clamp, si registra una corrente entrante, seguita immediatamente da una fase di corrente uscente: se si rid lo stesso impulso di comando in assenza di sodio dalla soluzione extracellulare, sparisce la fase di corrente entrante, ma si ha quella di corrente uscentequindi si ha la conferma che la corrente entrante sia trasportata da sodio; la componente verso l'esterno della corrente era invece dovuta al potassio, pi duratura di quella transiente del sodio (la corrente di sodio entra immediatamente a seguito dello stimolo, ma dura estremamente poco). La prova che la corrente uscente fosse dovuta al potassio venne da un esperimento con i radioisotopi, in cui si dimostrava la correlazione lineare tra efflusso di potassio marcato e corrente in uscita, avente per costante di proporzionalit l'inverso della costante di Faraday (tipico per gli ioni monovalenti). Si possono applicare numerosi potenziali diversi: utilizzando un potenziale di controllo superiore al potenziale di equilibrio del sodio, si osserva una corrente di efflusso dello stesso ione. Le conduttanze per gli ioni cambiano a diversi potenziali. L'analogo elettrico che rappresenta la membrana sottoposta a potenziale d'azione viene illustrato con un circuito con tre condensatori, ognuno in serie con una resistenza, in parallelo tra loro; la conduttanza associata ad ognuno degli ioni viene rappresentata variabile. La refrattariet un fenomeno che si osserva quando vengono dati due stimoli in rapida successione: un secondo stimolo sopra soglia non innesca un potenziale d'azione, se questo viene dato troppo presto rispetto al primo (a distanza di meno di trenta millisecondi circa). I canali ionici Proteine di membrana che lasciano passare gli ioni: determinano le variazioni nel potenziale di membrana. I canali sodio presentano due porte: una porta di attivazione e una di inattivazione; il canale del potassio ha solo la porta di attivazione. Uno stimolo che porta il potenziale sopra soglia fa aprire la porta di attivazione del sodio, genera depolarizzazione rapida, parte il potenziale d'azione; ma la corrente di sodio finisce molto presto: perch si chiude la porta di inattivazione. Le porte sono indipendenti, e a riposo quella di attivazione chiusa e quella di inattivazione aperta. Per un breve periodo sono aperte tutte e due, la porta di attivazione si apre molto rapidamente prima che la porta di inattivazione si chiuda, consentendo il flusso transitorio di ioni. Nello stesso tempo la depolarizzazione fa aprire i canali del potassio, che hanno solo una porta di attivazione, ed il potassio comincia ad uscire, la membrana ripolarizza, e si richiude la porta di attivazione del canale del sodio. Il canale del potassio rimane aperto, dando luogo alla iperpolarizzazione postuma. I canali hanno due modi di attivazione: Attivazione da voltaggio, il campo elettrico induce cambiamento conformazionale agendo sugli aminoacidi carichi. Attivazione da ligando, il passaggio per gli ioni si apre in seguito a cambiamento conformazionale indotto dal legame con una molecola. Sono voltaggio-dipendenti, per esempio, i canali ionici responsabili del potenziale d'azione nervoso e cardiaco, e quelli responsabili del rilascio di neurotrasmettitori. Tutti i canali possiedono regioni determinanti la selettivit ionica; i voltaggio-dipendenti possiedono sensori per il voltaggio di membrana, e tutti i canali possiedono porte. Nei canali sodio e calcio voltaggio-dipendenti, divisi in quattro domini omologhi, ciascuno dei quali costituito da sei segmenti, il quarto segmento di ogni dominio (segmento S4) costituisce il sensore del voltaggio. I quattro domini si avvolgono a

costituire un passaggio centrale, la via di permeazione, e l'ansa (ansa P) tra il segmento cinque e il segmento sei che si ritrova in ogni dominio forma le pareti del poro permeativo; qui sono contenute le strutture che determinano la selettivit. Il canale del potassio ha un'importante differenza: mentre i canali di sodio e calcio sono costituiti da un'unica lunga catena polipetidica divisa in pi domini funzionali, nel caso del potassio la struttura del canale costituita dall'associazione di quattro subunit indipendenti, ciascuna costituita da sei segmenti transmembrana. Anche in questo caso, il quarto segmento di ogni sub-unit costituisce il sensore del voltaggio. C' anche una tipologia a due segmenti transmembrana: solo gli ultimi due segmenti della tipologia a sei segmenti, con l'ansa P in mezzo; anche in questo caso si forma un tetramero (rimane costante il numero di anse P che costituiscono il poro, ovvero quattro). Questi tipi di canali, non avendo il quarto segmento, non sono sensibili al voltaggio; sono tendenzialmente aperti, conferendo alle membrane la caratteristica alta permeabilit al potassio. Anche il sodio possiede questa tipologia di canali, che si trovano soprattutto nel rene. La grande maggioranza dei canali ionici presenta il modulo a due segmenti attraversati dall'ansa P, regione essenziale a formare la regione di permeazione per gli ionimodulo permeativo. Il quarto segmento dei domini dei canali voltaggio-dipendenti, ovvero il sensore di voltaggio, contiene residui carichi positivamente (Arginina e Lisina) ogni tre aminoacidi. L'apertura mediata dal sensore del voltaggio (segmento S4) che, in seguito allo stimolo dovuto al cambiamento del potenziale transmembrana, si muove avanti e indietro, inducendo il cambiamento conformazionale alla proteina. La porta di inattivazione dei canali del sodio costituita da un loop di tre aminoacidi tra il III e il IV dominio, i quali costituiscono un coperchio, che ostruisce il canale. Canali voltaggio-dipendenti COSTANTE STRUTTUALE: QUATTRO DOMINI O QUATTRO SUBUNIT MODULO REGOLATORIOSEGMENTO S4 DI OGNI DOMINIO MODULO PERMEATIVOANSA P Patch Clamp La tecnica del patch clamp utilizza microelettrodi a punta molto pi grossa di quella degli elettrodi intracellulari, utilizzati nelle tecniche di voltage clamp: infatti, questi elettrodi vengono applicati alla membrana in modo da risucchiarne all'interno un pezzo, con l'intenzione di isolare un'unica proteina sotto la punta della pipetta, che deve perci aderire molto saldamente alla membrana: per realizzare questo sigillo ad alta resistenza si applica una depressione all'interno della pipetta, che offre un isolamento elettrico dietro una resistenza di numerosi GigaOhm. L'elettrodo metallico all'interno della pipetta misura l'intensit di corrente ionica passante per un singolo canale. La corrente che si misura (dell'ordine di picoAmpre) mostra una transizione tra due livelli, corrispondenti a stato chiuso (non passa corrente) e stato aperto (attraverso il canale passa una corrente costante). Un'unica molecola ha un comportamento stocastico, ovvero imprevedibile. Le frequenze di apertura e di chiusura dei canali ionici avvengono in relazione all'energia libera di Gibbs G=-RT*ln(K), K la costante di equilibrio ed il rapporto tra le costanti di velocit. La probabilit di trovare il canale nello stato aperto o in quello chiuso varia alterando il potenziale elettrico a cavallo della membrana, che sposta il profilo dell'energia libera. Se con il patch clamp si applica una depressione sufficientemente forte, rimane intatto il sigillo mentre si rompe un piccolissimo lembo di membrana, consentendo di operare una rilevazione intracellulare non invasiva. Avendo rotto un lembo di membrana, diventa possibile misurare la corrente attraverso i canali della membrana di tutta la cellula, quando la si depolarizza (fissando il voltaggio): le correnti sono dell'ordine dei nanoAmpre; questa corrente di insieme risulta dalla somma dei singoli tracciati. Si ottiene un risultato simile dando mille volte un impulso ad un singolo canale, isolato mediante la tecnica di patch-clamp, e sommando i tracciati ottenuti dalle rilevazioni sul singolo canale. Una tecnica comunemente utilizzata nello studio dei canali l'espressione eterologa in oociti di Xenopus, cellule grosse (quindi facili da studiare) e che esprimono relativamente poche altre proteine di membrana. Con un esperimento di patch-clamp stata misurata la corrente

intramembrana e la sensibilit del segmento S4 al voltaggio: muovendo carica elettrica nello spessore della membrana, S4 genera una piccola corrente intramembrana (gating current, corrente di porta); S4 ingegnerizzati per portare meno residui carichi mostravano gating current ridotta. Permeazione e selettivit dei canali In un esperimento di patch-clamp si usa la stessa concentrazione di potassio all'interno della cellula e della pipetta, e si isola un singolo canale: si impongono differenze di potenziale controllate dallo sperimentatore, e si possono misurare le correnti entranti o uscenti dal canale quando la DDP viene variata; la conduttanza correla linearmente con il voltaggio. Il potenziale di inversione della corrente corrisponde al potenziale di equilibrio del potassio. Se il canale sottostante alla pipetta per patch-clamp non un canale per il potassio, la selettivit verso un differente catione rispetto al potassio pu essere indagata calcolando il rapporto tra le permeabilit quando le concentrazioni del potassio nella pipetta e dello ione nella cellula sono uguali. Ioni pi grandi sono pi facili da disidratare, rendendo possibile la selezione dei cationi potassio contro quelli sodio. Gli aminoacidi necessari per la selettivit del poro e quelli bloccanti sono stati studiati inducendo mutazioni puntiformi nella sequenza: si cos trovata la Potassium signature, una sequenza aminoacidica specifica per i canali del potassio. Pare che il primo canale ad emergere durante l'evoluzione molecolare sia stato un canale per il potassio, seguito da un canale misto, da cui deriv quello per il calcio. Un canale del calcio diventa selettivo per il sodio con solo due mutazioni puntiformi, che introducono aminoacidi specifici. Propagazione dell'impulso Il potenziale d'azione viene propagato rapidamente lungo gli assoni dei neuroni. Il potenziale viene generato nel colletto assonico, ed misurabile inserendo microelettrodi lungo l'assone, e rapportando la distanza tra gli elettrodi al tempo necessario a percorrere il tratto. Gli assoni sono simili a cavi telefonici sottomarini: un cavo contenente materiale conduttore (soluzione elettrolitica anzich il rame), avvolto da una membrana isolante (lipidica anzich in gomma) ed immerso in una soluzione salina. La corrente di sodio che entra in un punto attraverso i canali provoca dei circuiti locali, che depolarizzano le sezioni contigue sia a destra che a sinistra, ma la carica si disperde con l'uscita attraverso i canali ionici circostanti: per propagare sulle lunghe distanze i potenziali d'azione hanno quindi bisogno di stazioni di amplificazione, costituite da canali del sodio che si aprono dove l'impulso non ancora passato, mentre nell'altra direzione non possono aprirsi perch in periodo refrattario (porta di inattivazione chiusa). Esistono diverse strategie per aumentare la velocit di propagazione del segnale: all'aumentare della radice quadrata del raggio dell'assone aumenta la velocit, diminuendo la resistenza interna; nella mielinizzazione, cio l'avvolgimento di cellule del sistema nervoso attorno all'assone a formare una guaina, invece, aumenta l'isolamento dell'assone in questo caso le stazioni di amplificazione possono essere ben pi distanziate tra di loro, e si trovano in corrispondenza dei nodi di Ranvier. La propagazione negli assoni mielinizzati avviene anche pi rapidamente, perch non necessario portare di volta in volta sopra soglia il potenziale (conduzione saltatoria). Comunicazione tra cellule e proteine G Esistono diversi tipi di strutture di contatto; i desmosomi, che permettono l'isolamento paracellulare; le giunzioni gap costituite da proteine canale allineate sulla membrana di due cellule, e di questo tipo di giunzioni fanno parte le sinapsi elettriche; e le sinapsi chimiche, che secernono neurotrasmettitore. Nel caso delle sinapsi elettriche, la corrente di sodio pu essere trasferita dalla cellula pre-sinaptica alla cellula post-sinaptica semplicemente passando attraverso le proteine canale che costituiscono la giunzione. Il trasferimento elettrico dell'informazione estremamente rapido, quasi simultaneo, e questa velocit di trasferimento dell'impulso viene sfruttata dalle cellule

cardiache e dell'utero. Le proteine costituenti le giunzioni comunicanti sono i connessoni, che formano emicanali, e che sono formati da sei sub-unit, le connessine. Nel caso delle sinapsi chimiche, l'informazione di un neurotrasmettitore viene trasdotta nella cellula tramite un sistema di tre componenti: un recettore di membrana che recepisce l'informazione (che non pu attraversare la membrana se questa , ad esempio, recata da una molecola idrofila); un mediatore, la proteina G, e un effettore. Un segnale pi diretto agisce direttamente sul recettore che fosforila una proteina, che agir da segnale. I recettori metabotropici non possiedono canali; i recettori ionotropici invece hanno al proprio interno un canale ionico. Tra i recettori metabotropici vi la superfamiglia dei recettori a sette segmenti trans-membrana (terminale amminico extracellulare e carbossilico intracellulare), o GPCR (recettori associati a proteina G). Sono attivati da neurotrasmettitori, ormoni, fotoni, molecole organiche dei processi olfattivi, oppioidi. Le proteine G legano una molecola di GDP o GTP. La proteina G trimerica costituita di tre subunit differenti, con la subunit alfa che lega il GDP o GTP; essa si colloca sulla parete interna della membrana, interagendo con la parte interna del recettore, che attraversa la membrana; quando il recettore entra in contatto con un ligando (luce, odorante, neurotrasmettitore...), cambia di conformazione ed interagisce con la proteina G: questa perde di affinit per il GDP, che si distacca e viene sostituito con un GTP. Si distaccano le subunit beta e gamma, ed una delle tre subunit (solitamente alfa) pu interagire con effettori (proteine). La proteina alfa ha un'attivit GTPasica, che scinde il GTP in GDP, ridivenendo affine a beta e gamma, che si riassociano. Le proteine G possono modulare direttamente l'attivit di un canale vicino, ad esempio il canale GIRK, canale del potassio che si trova nel cuore, dove contribuisce alla regolarit della funzione cardiaca; le proteine G, in questo caso, possono essere attivate da recettori del cuore per acetilcolina o adrenalina. I recettori ad attivit tirosin-chinasica sono specifici per la fosforilazione dell'aminoacido tirosina. Due recettori legano contemporaneamente un ormone della crescita, e questo porta alla fosforilazione reciproca dei due recettori su tirosina, che si attivano completamente e fosforilano altre proteine su tirosina. Primi e secondi messaggeri Oltre ai trasduttori dall'esterno, la cellula ha modi di trasduzione nel citoplasma, tra le pi importanti la via di trasduzione dell'AMP ciclico (cAMP): in seguito alla recezione del segnale, il recettore attiva la proteina G, che a propria volta attiva l'adenilato ciclasi, un enzima che produce cAMP dall'ATP. Il cAMP solubile, e pu diffondere nel citoplasma; il cAMP viene definito secondo messaggero (il primo messaggero la molecola extracellulare legata al recettore, che non pu passare la membrana). Il cAMP attiva la PKA (protein-chinasi A), che fosforila una proteina bersaglio cellula-dipendente (il processo il medesimo in organi differenti, ma i bersagli sono di diverso tipo, a seconda della risposta attesa da quell'organo in seguito allo stimolo). Alternativamente, cAMP e cGMP possono attivare un canale (azione importante nel cuore e nella retina). L'inositolo trisfosfato (IP3) un secondo messaggero, che coinvolge nella via di trasduzione un fosfolipide di membrana, PiP2; questo viene scisso dalla fosfolipasi C in IP3 e DAG, in modo che la sua subunit DAG attivi la PKC insieme al calcio (l'IP3 si lega al reticolo endoplasmatico, dove stimola recettori ionotropici, che rilasciano il calcio). L'inositolo aumenta la concentrazione di calcio intracellulare, che funge da terzo messaggero. I sistemi di trasduzione sono composti da numerosi passaggi per produrre una forte amplificazione dell'informazione, a partire dal recettore, che pu attivare numerose proteine G, che possono attivare numerose fosfolipasi C, che possono dissociare numerosissimi PiP2 in DAG e IP3. La calmodulina si trova nel citoplasma di tutte le cellule; serve da mediatore dell'azione degli ioni calcio, legandone quattro a molecola e, in conseguenza di ci, attivandosi, e andando a propria volta ad attivare una proteina-chinasi. La troponina una calmodulina. Neurotrasmissione chimica

Al terminale di un assone la membrana della cellula neuronale pre-sinaptica estremamente ravvicinata alla membrana della cellula post-sinaptica. Quando arriva un potenziale d'azione in coda all'assone, la depolarizzazione fa aprire dei canali ionici per il calcio, voltaggio-dipendenti. L'ingresso del calcio dall'esterno stimola una esocitosi di vescicole di neurotrasmettitore nel ristretto spazio inter-sinaptico, che arriva a contatto con delle proteine recettore, le quali generano variazioni di potenziale di membrana a livello post-sinaptico. Si genera una depolarizzazione post-sinaptica eccitatoria, graduale, che innesca un potenziale d'azione. Le molecole di neurotrasmettitore vengono recuperate attraverso un cotrasporto accoppiato al sodio; le vescicole vengono riciclate e ricaricate di neurotrasmettitore attraverso un antiporto protoni-neurotrasmettitore. Vi una grande variet di recettori differenti per le stesse molecole, sia ionotropici che metabotropici. I recettori metabotropici dell'acetilcolina si dicono muscarinici (cio suscettibili alla muscarina, una molecola che si ritrova nel veleno di numerosi animali e alcuni funghi); i recettori ionotropici dell'acetilcolina si dicono invece nicotinici, perch attivabili dalla nicotina, e sono per questo contrassegnati dal prefisso n-. I recettori ionotropici per l'acetilcolina sono canali attivati da ligando, e sono permeabili ai cationi (azione eccitatoria sulla cellula post-sinaptica). Anche i recettori ionotropici per il glutammato mostrano permeabilit ai cationi. I recettori di GABA (recettori sia ionotropici che metabotropici) e glicina, invece, mostrano selettivit per gli anioni, con effetto inibitorio di iperpolarizzazione della membrana post-sinaptica. La serotonina ha un recettore ionotropico. L'ATP pu essere utilizzato come neurotrasmettitore, nei sistemi sensoriali nocicettivi (sensazioni dolorifiche). Il recettore nicotinico dell'acetilcolina formato da due sub-unit alfa e le tre beta gamma delta; le due sub-unit alfa legano l'acetilcolina. Sono presenti quattro attraversamenti trans-membrana (M1, M2, M3, M4), identificati da picchi idrofobici. I recettori ionotropici sono divisi in tre classi: sono cinque subunit, ognuna a quattro segmenti trans-membrana i recettori per l'acetilcolina, il GABA e la glicina; un tetramero a tre segmenti trans-membrana lo hanno i recettori per il glutammato. Il recettore per l'ATP fatto da un tetramero, con ogni subunit avente due segmenti trans-membrana. L'acetilcolina provoca un flusso di corrente entrante (depolarizzazione), potenziale post-sinaptico eccitatorio. Il recettore nicotinico permeabile sia al sodio che al potassio, come dimostra l'esistenza di correnti sia al potenziale di equilibrio del sodio (corrente uscente di potassio) che a quello del potassio (entra il sodio, per via del suo gradiente elettrochimico), rilevate mediante esperimenti di voltage-clamp. Il punto di inversione a 0mV. Il recettore ionotropico per il GABA un canale per il cloro, anione che entra secondo il suo gradiente ed iperpolarizza la membrana, rendendo pi difficile la partenza di un potenziale d'azione. I recettori canali del glutammato sono permeabili a sodio, potassio, come i recettori dell'acetilcolina, e al calcio. Sinapsi Nella giunzione neuromuscolare, il diametro delle terminazioni nervose (derivate dallo sfioccamento dell'assone), pre-sinaptiche, di pochi micron, mentre quello della fibra muscolare pu arrivare anche a 100 micron. A livello della placca neuromuscolare del muscolo scheletrico, il neurotrasmettitore l'acetilcolina. La superficie di membrana post-sinaptica aumentata da invaginazioni. Durante la risposta sinaptica, il calcio intracellulare aumenta all'interno della terminazione nervosa, il primo evento che innesca l'esocitosi delle vescicole, che scaricano neurotrasmettitore all'esterno. Si pu utilizzare un elettrodo per osservare la propagazione del potenziale d'azione che fa contrarre la fibra muscolare; il potenziale d'azione ha una forma differente vicino e lontano dalla sinapsi. Il curaro nella soluzione extracellulare blocca la giunzione neuromuscolare, e si pu osservare che il potenziale d'azione non parte, ma si registrano impulsi sotto la soglia per la partenza del potenziale d'azione vicino alla giunzione neuromuscolare; quindi la membrana muscolare possiede i propri canali del sodio voltaggio-dipendenti. Non esistono, nei vertebrati, potenziali post-sinaptici inibitori a livello della giunzione neuromuscolare. In condizioni di basso calcio si pu osservare che il rilascio delle vescicole del neurotrasmettitore

quantale, e vi un segnale basale spontaneo che si registra occasionalmente (rilascio di una singola vescicola), di cui i segnali pi intensi sono multipli interi. Gli studi sulla membrana pre-sinaptica sono difficili, e in genere si inferiscono dagli effetti a livello post-sinaptico. La trasmissione sinaptica termina con l'aiuto dell'acetilcolina-esterasi, un enzima che degrada l'acetilcolina ad acido acetico e colina, che viene recuperata attraverso un sistema di cotrasporto sodio-colina. L'acetilcolina-esterasi viene inibita dai gas nervini, impedendo la degradazione dell'acetilcolina ed il riassorbimento della colina. Il cotrasportatore per il recupero del GABA costituito da un dimero, mentre quello del glutammato da un trimero. Anche le vescicole vengono riciclate; inoltre, le vescicole stesse possiedono pompe per i protoni, ed utilizzano il gradiente d'uscita dei protoni per antiportare al loro interno il neurotrasmettitore. Integrazione Sinaptica L'integrazione sinaptica di fondamentale importanza a livello delle sinapsi dei neuroni. Al singolo neurone arrivano un gran numero di segnali, mentre ne parte uno solo, che si propaga lungo l'assone; normalmente, invece, nelle sinapsi neuromotorie vi un singolo contatto tra la terminazione nervosa e la fibra muscolare, che un semplice effettore. Lo stimolo post-sinaptico che arriva da una sinapsi a un neurone genera una corrente, che si diffonde in maniera passiva nel soma, che ha pochi canali per il sodio, e quindi non genera un potenziale d'azione; la corrente si disperde gradualmente: pu disperdersi completamente prima di avere occasione di arrivare ad innescare un potenziale d'azione a livello del colletto assonico. Ne segue che le sinapsi pi vicine all'assone hanno pi probabilit di innescare il potenziale d'azione. Tuttavia, vi un sistema di sommazione spaziale sinaptica: gli stimoli proveniente da pi sinapsi attivate allo stesso tempo generano uno stimolo sufficientemente a generare un potenziale d'azione. Vi sono anche sinapsi inibitorie, anch'esse con la propriet della sommazione, che tendono ad iperpolarizzare la membrana, rendendo pi difficile la partenza di un potenziale d'azione. Vi anche una sommazione di tipo temporale, in cui un'unica sinapsi si attiva ripetutamente. Il neurone pu quindi pesare gli input sinaptici. Plasticit sinaptica Processo rilevante per i processi di apprendimento e memoria. Tecnicamente una variazione dell'ampiezza dell'EPSP (potenziale post-sinaptico). Il fenomeno si osserva anche nelle fibre muscolari; nei circuiti del cervello si definisce LTP (potenziamento a lungo termine): una stimolazione a bassa frequenza genera una risposta costante; una stimolazione ad alta frequenza (tetano) aumenta l'efficienza sinaptica (che diventa cos pi efficiente nel far partire i potenziali d'azione) e, se si riprende la stimolazione a bassa frequenza, la risposta rimane aumentata, ed il potenziamento della sinapsi pu perdurare a lungo nel tempo. LTP occorre solo se vi una depolarizzazione di membrana durante il processo tetanico; se la depolarizzazione viene impedita con il voltage-clamp, dopo il tetano non permane l'effetto di potenziamento. I recettori per il glutammato AMPA e NMDA sono coinvolti nel LTP: gli MDA possono ospitare uno ione magnesio che funge da tappo, impedendo il funzionamento del canale associato al recettore (ionotropico); durante una stimolazione poco frequente solo il recettore AMPA funziona, mentre i recettori NMDA si sbloccano in seguito alla stimolazione tetanica, grazie alla forte depolarizzazione interna. Attraverso il canale NMDA pu entrare calcio nella cellula. Kandel studi abitudine e sensitizzazione nell'Aplisia. L'animale si abitua a non retrarre le branchie in conseguenza di stimoli non nocivi ripetuti sul sifone; la risposta di retrazione delle branchie diventa per molto pi forte (sensitizzazione) se il sifone viene toccato dopo aver inviato uno stimolo nocivo alla coda. Le informazioni tattili provenienti dal sifone raggiungono un neurone nel ganglio (neurone sensoriale). Un motoneurone in contatto con il neurone sensoriale riceve l'informazione sensoriale tramite una sinapsi. L'abitudine nell'Aplisia si spiega con l'esaurimento

(deplezione) delle vescicole di neurotrasmettitore che passano dal neurone sensoriale all'effettore: una stimolazione frequente porta le vescicole ad esaurirsi, prima che vengano riciclate. La sensitizzazione pi difficile da studiare: la retrazione delle branchie dura estremamente a lungo (memoria a lungo termine) se l'animale viene esposto a pi shock; il neurone sensoriale 5HT (serotonina) proveniente dalla coda, serotoninergico, comunica con il neurone sensoriale del sifone, dove rilascia serotonina, che viene captata a livello dei recettori di membrana, dove attiva una proteina G, la quale innesca la via dell'AMP ciclico, molecola che aumenta nel citoplasma del neurone sensoriale, andando ad attivare la PKA, che bersaglia canali di potassio e calcio voltaggiodipendenti: quando vengono fosforilati, i canali del calcio rimangono aperti pi a lungo, mentre i canali del potassio vengono inibiti, con l'effetto complessivo che, quando viene stimolato il sifone, il potenziale della cellula scende pi lentamente, la depolarizzazione dura pi a lungo grazie all'apertura dei canali per il calcio, e va cos a mobilitare vescicole provenienti da un pool di riserva del neurone sensoriale. La forza della connessione sinaptica tra neurone sensoriale, pre-sinaptico, e motoneurone, viene potenziata a seguito di tali eventi. Questo meccanismo spiega la memoria a breve termine; la memoria a lungo termine parte anch'essa dall'attivazione dei recettori della serotonina e dalla stessa cascata di eventi che portano all'attivazione della PKA, ma il fissarsi di questo comportamento, che si ottiene in seguito a training, modifica l'espressione genica nel nucleo, in modo da mantenere persistentemente attivata la PKA. Contrazione muscolare I muscoli scheletrici producono movimento attraverso la contrazione. Il muscolo una struttura allungata composta da fibre cilindriche, costituite da cellule fuse insieme in miotubi; le fibre hanno quindi una singola membrana, ma molti nuclei. Diverse aree della cellula, le miofibrille, si trovano separate dal reticolo sarcoplasmatico. La struttura bandeggiata del muscolo dovuta all'organizzazione delle proteine contrattili in sarcomeri, delimitati da linee Z. Le proteine nel sarcomero sono organizzati in filamenti che si estendono verso il centro della struttura; durante la contrazione muscolare, il sarcomero si accorcia, perch aumenta il grado di sovrapposizione, o interdigitazione, tra i filamenti sottili di actina (in banda I) e i filamenti spessi di miosina (in banda A), a riposo connessi da dei cross-bridge. La miosina una proteina dimerica, formata da due subunit uguali, ciascuna delle quali composta da tre proteine: la testa associata alle catene leggere della miosina. Le molecole di miosina polimerizzano spontaneamente, con aggregazione coda contro coda; la regione delle code forma la banda H, mentre le teste ai due lati hanno orientazione opposta, e formano i cross-bridge. L'actina una proteina globulare che polimerizza ad alfa elica, a formare la parte funzionalmente pi importante del filamento sottile. Al filamento sottile di actina sono associate le proteine troponina e tropomiosina. Lo scorrimento di miofilamenti, e quindi l'accorciamento del sarcomero, avviene quando le teste di miosina agganciano i filamenti di actina e li trascinano verso il centro del sarcomero stesso. Il ciclo di attacco, distorsione e distacco della singola testa di miosina si chiama working stroke. Le teste di miosina non lavorano in sincronia. La contrazione del muscolo pu essere isometrica (contrazione che non produce accorciamento del muscolo), che si realizza sperimentalmente tenendo agganciato il muscolo a due supporti. Nella contrazione isotonica il muscolo agganciato a un unico supporto e, quando viene stimolato, si pu accorciare, sollevando un peso presente all'altra estremit. In condizioni isometriche, in seguito a stimoli elettrici ripetuti (tetanici), il muscolo esercita tensione meccanica se i filamenti sottili e i filamenti spessi possono entrare in contatto; pi filamenti vengono portati a formare cross-bridge, pi la tensione meccanica aumenta, mentre la tensione torna a decrescere, fino a perdere completamente funzionalit se il sarcomero viene mantenuto troppo corto. Gli stimoli vengono ripetuti perch un singolo potenziale d'azione, anche in condizioni fisiologiche, non sufficiente a permettere la contrazione del muscolo: infatti il motoneurone applica stimoli ripetutamente al muscolo, e per tutto il tempo in cui necessario mantenere la contrazione. I cross-bridge in serie aumentano la velocit nella contrazione, mentre i cross-bridge in parallelo sviluppano pi forza. Actina e miosina in soluzione fisiologica formano un complesso stabile, il complesso acto-

miosinico; le teste della miosina hanno attivit ATPasica: la testa della miosina idrolizza l'ATP, e converte l'energia dell'idrolisi in energia meccanica del cambiamento conformazionale durante il working stroke. L'attivit ATPasica regolata dal calcio; le teste legano ATP, presente in abbondanza nel citoplasma cellulare, e lo idrolizzano ad ADP e fosfato inorgancio, che per non si distaccano dalla testa, infatti il fosfato si lega a un residuo della miosina, fosforilandola e fornendo energia alla proteina. Questa situazione stabile: anche a seguito della dissociazione, il rilascio di ADP e fosfato non avviene velocemente, a meno che alla miosina non si associ actina: in quel caso, si forma un complesso stabile, che si scinde solo in presenza di una nuova molecola di ATP. Per utilizzare l'energia fornita dall'ATP, la miosina necessita di associarsi all'actina, associazione che pu avvenire solo in presenza dello ione calcio.

Il calcio consente l'attracco della miosina all'actina, spostando la tropomiosina dal sito di aggancio. In una contrazione isometrica, l'energia viene consumata da un lavoro microscopico. In caso in cui non ci sia ATP nel muscolo, le teste di miosina non si dissociano dal filamento di actina, dando luogo al rigor mortis. Il segnale che porta alla contrazione meccanica il potenziale d'azione trasmesso a livello della placca motrice (giunzione neuromuscolare) attraverso l'acetilcolina nel muscolo scheletrico. I muscoli innescano il potenziale di placca, che depolarizza la membrana, permettendo l'ingresso di calcio. Se le cellule vengono spellate, possono essere immesse in soluzioni a concentrazione nota di calcio, e si verifica che la capacit ATPasica varia in funzione della concentrazione del calcio. I mediatori dell'attivit del calcio nell'attivit contrattile sono due proteine del filamento sottile, troponina e tropomiosina: la troponina una proteina eterotrimerica (una calmodulina), con la subunit C che lega il calcio, cambiando conformazione: in questo modo permette alla subunit T di interagire con la tropomiosina, l'elemento che impedisce l'interazione actomiosinica in assenza di calcio, la quale viene spostata dal sito di legame per la miosina sull'actina. Avviene il colpo di forza e la trazione dei filamenti sottili verso il centro del sarcomero. Nel processo di accoppiamento eccitazione elettrica-contrazione meccanica, il potenziale d'azione (evento elettrico) dura circa 2 millisecondi nel muscolo scheletrico, fa aumentare rapidamente la concentrazione di calcio, e con un minimo ritardo si ha la contrazione meccanica, che dura circa 20 millisecondi a seguito di un singolo potenziale d'azione. L'esperienza mostra che una microscossa genera contrazione solo se avviene in corrispondenza della banda chiara del sarcomero; i tubuli T, trasversali, sono invaginazioni della membrana (con il lume in comunicazione con la soluzione extracellulare) che si localizzano in corrispondenza delle linee Z, la regione sensibile alla stimolazione extracellulare: sono strettamente connessi ad un organello intracellulare, il reticolo sarcoplasmatico, la cui membrana reca pompe attive per il calcio, che importano nelle cisterne del reticolo lo ione, dove presente la proteina calsequestrina. La struttura in cui il tubulo a stretto

contatto con due cisterne del reticolo sarcoplasmatico si chiama triade. A livello delle triadi le cisterne sarcoplasmatiche sono associate, tramite il recettore rianodinico, al recettore diidropiridinico del tubulo T: quando la membrana del tubulo viene depolarizzata dal potenziale d'azione, i recettori diidropiridinici stimolano i canali rianodicini a rilasciare il calcio presente nel reticolo sarcoplasmatico. Questo meccanismo (calcio proveniente dall'interno) si sviluppato per rispondere ad esigenze di velocit nella risposta del muscolo volontario, che non sono richieste nei muscoli involontari, dove infatti la fonte di calcio proviene dall'esterno. Alla fine del ciclo di contrazione, il calcio viene riportato nel reticolo sarcoplasmatico dall'azione delle pompe di membrana per il calcio. Il muscolo cardiaco Il muscolo cardiaco un muscolo striato involontario, costituito da cellule molto pi piccole di quelle del muscolo scheletrico; il potenziale d'azione molto pi lungo, il sarcoplasma ricco in mitocondri, ed i tubuli T costituiscono strutture meno organizzate. Sono presenti giunzioni comunicanti tra le cellule, che funzionano come sinapsi elettrichea differenza delle cellule muscolari scheletriche, che sono ciascuna innervata da un motoneurone, le sinapsi elettriche permettono la propagazione di un singolo segnale elettrico a tutte le cellule. Sono presenti sia triadi che diadi, e vi sono tubuli che funzionano come canali per il calcio durante la fasi sistolica, che inducono l'apertura dei recettori rianodinici, che si aprono, facendo fuoriuscire altro calcio dal reticolo sarcoplasmatico, che attiva il materiale contrattile e viene poi recuperato durante la fase diastolica. Vi anche uno scambiatore sodio-calcio (trasporto attivo secondario che sfrutta il gradiente del sodio per cotrasportare il calcio in senso opposto), che contribuisce alla diastole, estrudendo calcio quando la contrazione deve terminare. Il muscolo liscio Le fibre del muscolo liscio si dividono in muscolo liscio unitario e multi-unitario. L'innervazione di tipo autonomo, diffusa, basata su varicosit distribuite lungo il percorso del nervo, che contatta pi cellule, e l'azione lenta. Nel muscolo multi-unitario ogni cellula indipendente, mentre nel muscolo unitario le cellule sono collegate da giunzioni di tipo elettrico. Non si vedono striature perch non esiste l'organizzazione in sarcomeri dei muscoli scheletrico e cardiaco: il materiale contrattile organizzato in filamenti di actina e miosina, non disposti in maniera precisa, ma che decorrono tra due zone della cellula attraverso complessi macromolecolari, i corpi densi (analoghi della linea Z nel sarcomero). Quando i filamenti sono attivati si contraggono scorrono l'uno sull'altro, avvicinando le zone distanti della membrana. Il muscolo liscio unitario pu generare potenziali d'azione, accoppiata a tensione meccanica misurabile; una diretta attivazione dell'azione meccanica pu per essere stimolata direttamente da sostanze chimiche, senza l'intervento di uno stimolo elettrico. Il calcio regola l'interazione tra actina e miosina; non sono presenti troponina e tropomiosina, essenziali per la regolazione nei muscoli striati. Il calcio proviene prevalentemente dall'esterno, e si lega alla calmodulina; il complesso di calcio e calmodulina si associa a una chinasi delle catene leggere della miosina (MLCK), che viene attivata e fosforila le catene leggere della miosina, svolgendo il ruolo di potenziamento energetico delle catene di miosina, e dando inizio al ciclo di contrazione. Quando il processo deve terminare, vi la defosforilazione ad opera della fosfatasi delle catene leggere della miosina (MLCP). Fisiologia sensoriale Il sistema sensoriale monitora l'ambiente esterno ed i parametri corporei. I sensi non sono solo cinque! La somestesia la sensazione del proprio corpo: comprende sensazioni di tipo tattile, termico, dolorifico, prurito e propriocettivo (informazioni elaborate dal sistema nervoso, inconsce). Il senso vestibolare un sistema che serve per accorgersi, inconsciamente, della posizione del

corpo rispetto alla gravit. Insieme a udito, vista, gusto e olfatto, questi sono i sensi degli esseri umani. Altri animali possiedono sensi aggiuntivi, come i recettori dell'infrarosso nei rettili, sensori del campo magnetico negli uccelli, sonar nei pipistrelli, organo della linea laterale nei pesci. L'intensit della sensazione , in tutti gli animali, uguale a una costante che moltiplica il logaritmo del rapporto tra lo stimolo ed un certo valore soglia. Le cellule recettrici trasformano gli stimoli in segnali elettrici, che inviano, tramite neuroni afferenti, al talamo (una parte del cervello) e poi alla corteccia. La morfologia degli assoni sottostanti alle cellule sensoriali caratteristica: l'assone si sfiocca in due. I neuroni sensoriali hanno il soma nei gangli dorsali, ed il potenziale d'azione viaggia in direzione del soma, prima di proseguire verso il cervello. Le cellule sensoriali sono specializzate, e separate dal neurone incaricato di portare l'informazione al sistema nervoso centrale, eccetto nei neuroni olfattivi. I recettori trasducono stimoli specifici (selettivit); lo stimolo viene ricevuto da un recettore a sette segmenti trans-membrana associato a proteina G trimerica, che innesca una cascata enzimatica (amplificazione), che attiva secondi messaggeri intracellulari. Si aprono i canali ionici e viene generato un potenziale d'azione. L'ampiezza dello stimolo viene convertita in frequenza dei potenziali d'azione. Somestesia I dermatomeri sono dischi corporei, accomunati dall'afferenza alla stessa regione della colonna vertebrale. L'adattamento comune nei sistemi sensoriali: le variazioni sono rilevate con prontezza, mentre la stimolazione costante viene trascurata. I sistemi di recezione tattile sono differenziati in molti tipi differenti. La percezione della somestesia avviene nel cervello, a livello della corteccia somatosensoriale. Gli assoni afferenti dei propriocettori hanno canali che rilevano lo stiramento delle fibre muscolari, controllando la lunghezza dei muscoli; regolati a feedback, permettono di compiere movimenti precisi. I propriocettori del tendine trasducono informazioni sulla forza esercitata dal muscolo. Chemorecettori Gusto e olfatto provengono da un'interazione di molecole dell'ambiente con i recettori di lingua e mucosa olfattiva (negli esseri umani). La percezione avviene nella corteccia sensoriale. Gli enterocettori sono simili ai propriocettori, e monitorano la presenza dei gas nel sangue, il pH e la temperatura corporea, ma non danno sensazioni consce: vengono utilizzati dal sistema nervoso centrale per svolgere regolazione automatica. Lo stimolo che genera sensazioni gustative deve essere disciolto in soluzione (la saliva), mentre sostanze volatili stimolano l'olfatto. La concentrazione necessaria per generare una sensazione estremamente bassa per l'apparato olfattivo, che deve rilevare stimoli a distanza, pi elevata per l'apparato gustativo (eccetto per il sapore amaro). Le qualit sensoriali del gusto sono solo il dolce, il salato, l'acido, l'amaro e l'umami; ci sono, invece, pi di un migliaio di qualit olfattive differenti. Le cellule epiteliali sensoriali che trasducono lo stimolo del gusto sono in comunicazione con i neuroni tramite sinapsi, le cellule recettoriali dell'olfatto sono esse stesse dei neuroni specializzati come recettori. Le proteine recettrici dello stimolo gustativo sono canali ionici o recettori a sette segmenti trans-membrana (GPCR), nel caso olfattivo sono tutte GPCR. Le papille, localizzate sulla lingua, sono bottoni gustativi, agglomerati di cellule epiteliali con polarizzazione morfologica: nella parte apicale delle cellule sono presenti microvilli, esposti alle molecole solute che arrivano dall'alto sulla lingua; nella parte baso-laterale sono presenti vescicole che rilasciano neurotrasmettitore che agisce su neuroni afferenti post-sinaptici, che mandano i potenziali d'azione verso le stazioni superiori. Il gusto per il salato conferito dal sodio, che viene eliminato nelle secrezioni, e deve essere reintegrato con la dieta. Il gusto amaro un gusto pericoloso, sgradevole, caratteristico di numerose sostanze tossiche vegetali; viene percepito in dosi estremamente piccole. L'acido una qualit solitamente negativa, rilevata da sensori del pH: indica frutta acerba, energeticamente poco efficace per l'animale.

Umami il sapore delle proteine, in particolare del glutammato, ed il dolce il sapore che indica la principale fonte energetica per l'organismo. Il meccanismo di trasduzione per il salato dipende dalla depolarizzazione di cellule che possiedono canali per il sodio: se il sodio presente in concentrazione sostanziale sulla lingua, esso penetra nelle cellule, inducendo depolarizzazione, e genera un potenziale d'azione. I recettori dell'acidit sono ligando-dipendenti; presente un canale per il sodio, che si apre solo in presenza di acidit, e quindi il sodio pu entrare (e generare un potenziale d'azione) solo se l'ambiente sopra-linguale viene acidificato da protoni. Dolce, amaro e umami usano il sistema di trasduzione dipendente da G proteine: quando il ligando contatta il recettore di dolce, amaro o umami sulla lingua, la proteina G sottostante si scinde, e le subunit beta e gamma attivano una cascata enzimatica, responsabile della sensibilit elevata all'amaro. La variet di sapori distinguibili dipende dalla combinazione a livello corticale dei segnali delle diverse qualit gustative; l'apprezzamento degli alimenti dipende, infine, da una combinazione di gusto, olfatto, caratteristiche tattili del cibo e condizionamento culturale. I recettori dell'olfatto si trovano nella mucosa olfattiva della cavit nasale (nei mammiferi). Non vi la mediazione di una cellula epiteliale, i neuroni sensoriali mandano i loro assoni nel bulbo olfattivo. Ogni cellula recettrice esprime un solo recettore molecolare, e le cellule sono disperse uniformemente, ma gli assoni di tutte le cellule che esprimono lo stesso recettore mandano il proprio assone nel medesimo glomerulo del bulbo olfattivo. La codifica del potenziale di recettore avviene in frequenza; il potenziale di recettore dura a lungo se lo stimolo persiste, e maggiore l'intensit dello stimolo maggiore il potenziale di recettore, e maggiore la frequenza dei potenziali di azionei potenziali d'azione non possono variare in ampiezza (segnali tutto-o-nulla, ma solo in frequenza). Il meccanismo di trasduzione attiva una proteina G trimerica, che attiva la via dell'AMP ciclico, che attiva la PKA. L'AMP ciclico regola il canale ionico CNG (cyclic nucleotide gated channel), che lascia entrare sodio e calcio, che depolarizzano la membrana. La combinazione dei segnali permette di discriminare tra molti tipi di odori. Udito Le onde di pressione interpretate come suoni sono zone di elevata pressione delle particelle atmosferiche, alternate a zone in cui le particelle sono pi rarefatte. Lo stimolo costituito da un fattore collegato alla frequenza, e da uno collegato all'ampiezza dell'ondal'intensit del suono. Questa stimolazione viene rilevata dalle cellule ciliate, cellule epiteliali dotate di polarizzazione morfologica e funzionale: sulla parete baso-laterale presente una sinapsi chimica, mentre sulla superficie esterna sono presenti stereociglia e un chinociglio. Le cellule ciliate sono meccanorecettori, che trasducono lo stimolo attraverso la stimolazione delle ciglia: la depolarizzazione si ha quando le stereociglia sono piegate verso il chinociglio, mentre quando sono orientate in verso contrario si ha iperpolarizzazione (lo stimolo ha ampiezza e direzione). Anche in assenza di stimolo c' attivit sinaptica, che produce una frequenza basale di potenziali d'azione, e che pu essere aumentata o ridotta dalla stimolazione meccanica verso o dalla parte opposta del chinociglio. Vi sono collegamenti proteici tra le ciglia ed il chinociglio: questi collegamenti possono ostruire i canali ionici per gli ioni positivi quando le ciglia sono orientate in direzione opposta al chinociglio, o permettere l'apertura completa del canale quando le ciglia sono orientate nella direzione del chinociglio. Queste cellule vengono utilizzate nell'orecchio dei mammiferi e nell'organo della linea laterale dei pesci. L'organo dell'udito la coclea; i canali semicircolari (apparato vestibolare o labirinto) ad essa collegati vengono utilizzati per il controllo motorio. Nell'apparato vestibolare presente endolinfa, ricca di potassio, che pu entrare a depolarizzare la membrana delle cellule ciliate quando vi stimolazione meccanica, dovuta al movimento del capo. La coclea viene invece stimolata dall'arrivo delle onde di pressione attraverso la membrana della finestra ovale, che viene messa in attivit dal movimento del sistema degli ossicini connessi al timpano. Nella coclea sono presenti tre canali in parallelo: la scala vestibolare, su cui agisce il martello percorre tutta la coclea; all'apice della coclea la vibrazione torna indietro attraverso la scala timpanica, che sfoga le vibrazioni sulla finestra rotonda, in comunicazione con la tromba di Eustachio. Tra le due scale

presente un terzo canale, la scala media, che non in contatto con le scale esterne, e che contiene l'organo sensoriale, l'organo di Corti. Nell'organo di Corti ci sono quattro strati di cellule ciliate, sotto ad una membrana tettoria; le ciglia delle cellule sensoriali, sfregando contro la membrana tettoria messa in agitazione dal flusso di fluido nella scala vestibolare, le ciglia delle cellule recettoriali si muovono, e generano potenziali d'azione. A livello corticale vi la corteccia uditiva primaria, dove vengono riportati i suoni, separati in base alla frequenza. Vista Nell'occhio, il cristallino funge da lente; modificando la curvatura, mette a fuoco l'immagine. La retina un sensore su cui viene proiettata l'immagine, invertita, dello stimolo esterno, ed costituita da cellule fotorecettrici. L'iride l'equivalente del diaframma; la pupilla lo spazio lasciato libero dall'iride, che regola la quantit di luce che pu arrivare al cristallino. Il nervo ottico un fascio di assoni che fuoriesce dalla retina attraverso la papilla ottica. L'immagine su cui focalizziamo l'attenzione si forma sempre su una specifica regione della retina, la fovea, mentre la zona periferica coglie ci che si vede con la coda dell'occhio. La luce nello spettro del visibile eccita i fotorecettori, e le differenti frequenze della radiazione elettromagnetica forniscono diverse sensazioni. La retina costituita da cellule che trasducono l'energia luminosa, i coni (piccoli, responsabili della visione a colori) e i bastoncelli (pi grandi), e altre cellule, organizzate in reti complesse, che generano un'immagine locale. La cellula eccitabile la cellula gangliare da cui si diparte l'assone, che fa parte del nervo ottico. Le cellule fotorecettrici sono a contatto con uno strato cellulare trasparente, che si occupa di rigenerare le molecole incaricate della fotorecezione. Nella fovea ci sono quasi esclusivamente coni, mentre i bastoncelli sono presenti nelle regioni periferiche. I neuroni sottostanti alla regione dei bastoncelli raccolgono informazione proveniente da numerose cellule, attraverso una interconnessione con un numero elevato di cellule dipolari; al contrario, nella fovea, dove presente la miglior risoluzione spaziale, le immagini vengono distinte nitidamente (alta risoluzione) perch ogni recettore comunica con una sola cellula dipolare, che a sua volta comunica con un unico neurone. Nella retina periferica la risoluzione bassa, ma la sensibilit alla luce elevata (pochi fotoni possono generare il potenziale d'azione). I bastoncelli e i coni sono suddivisi in segmento esterno, contenente gli elementi necessari al compito fototrasduttivo, ed il segmento interno, che contiene gli organelli necessari alla vita della cellula, ma con i bastoncelli che hanno un segmento esterno pi piccolo, e anzich dei dischi ci sono dei ripiegamenti, che in ogni caso hanno la funzione di aumentare la superficie di membrana (dove sono localizzate le molecole fotoricettive). La rodopsina una proteina a sette segmenti trans-membrana, che si trova nella membrana dei dischi dei bastoncelli; la molecola che capta lo stimolo il retinale, un gruppo prostetico dell'opsina (opsina e retinale, insieme, formano la rodopsina). Il legame tra retinale ed opsina stabile fino a quando il retinale nella conformazione cis; l'energia del fotone isomerizza il retinale a tutto trans, che perde affinit per l'opsina e si distacca. L'opsina si attiva ed interagisce con una proteina G trimerica, la trasducina, che scambia GDP con GTP e attiva la subunit alfa, che a propria volta attiva la fosfodiesterasi, che linearizza il GMP ciclico, molto concentrato al buio quando arriva la luce diminuisce la concentrazione del secondo messaggero, che mantiene aperti i canali CNG. Al buio presente una corrente di buio, dovuta all'entrata di sodio e calcio attraverso i canali CNG, e il potenziale di membrana non molto negativo (circa -15mV); con la chiusura dei canali alla luce, la membrana dei bastoncelli si iperpolarizza. Al buio le vescicole modulano le cellule della membrana post-sinaptica (di cellule bipolari o cellule orizzontali), mentre l'attivit post-sinaptica viene diminuita alla luce. Al buio il GMP ciclico viene rigenerato dalla guanilato ciclasi con un meccanismo dipendente dal calcio. I coni distinguono tra diverse lunghezze d'onda: l'opsina dei coni presente in tre isoforme, che differiscono per alcuni aminoacidi: la short (che assorbe nel blu), la medium (che assorbe nel verde) e la long (per il rosso). Quando pi coni vengono stimolati in contemporanea, gli stimoli si sommano (sintesi additiva) e compongono i colori a partire dalle tre qualit sensoriali fondamentali per il colore. I colori sono percepiti come pi chiari quanti pi coni sono presenti nella retina con la rodopsina adatta a captarli. I coni che

esprimono la rodopsina rossa sono i pi numerosi nella retina, seguiti dai verdi e da pochi coni blu. I segnali delle retine decorrono lungo il nervo ottico fino al chiasmo ottico, e le informazioni provenienti dall'emicampo sinistro finiscono nell'emisfero destro, e viceversa per l'emicampo destro, le cui informazioni finiscono nella parte sinistra della corteccia visiva primaria. Nella corteccia visiva primaria le percezioni vengono mappate. Inibizione laterale: avviene in tutti i sistemi sensoriali. L'entrata sensoriale, prima di essere inviata alla corteccia, subisce un filtraggio, che discrimina le informazioni pi importanti. L'inibizione laterale utile per evidenziare i bordi degli oggetti; il filtraggio sensoriale una selezione per l'informazione rilevante. Le cellule bipolari, le orizzontali e le amacrine formano la rete di filtraggio, e di fatto si trovano interposte fisicamente tra i bastoncelli (o coni) ed i neuroni sottostanti. Nella fovea non sono presenti cellule orizzontali e amacrine, i coni sono direttamente connessi con la cellula bipolare; le connessioni orizzontali servono infatti per connettere assieme i bastoncelli (ampliamento del campo recettoriale). Nella retina periferica, si possono distinguere le cellule del campo recettoriale direttamente connesse alle cellule dipolari, e quelle che sono connesse alle cellule dipolari tramite sinapsi con cellule orizzontali. Le cellule gangliari si comportano in maniera differente a seconda che lo stimolo gli arrivi direttamente dalla dipolare on (ed in quel caso genera potenziali d'azione frequenti); ma se alla dipolare on si arriva tramite una sinapsi con le cellule orizzontali, la cellula gangliare viene inibita (inibizione laterale). Il converso vale per le cellule dipolari off. Il sistema nervoso centrale Attraverso le sinapsi si possono costituire microcircuiti; le reti circuitali di neuroni sono alla base dei comportamenti complessi. Il sistema nervoso collega un sistema sensoriale (ingresso informativo) a una cellula effettrice (muscolo, ghiandola). Questa disposizione si dice arco ricurvo ( presente un ingresso ed una uscita). Nel caso in cui il neurone afferente ed il neurone efferente siano cellule distinte, la sinapsi in mezzo il pi piccolo esempio di sistema nervoso centrale; se vi una cellula intermedia, questo si chiama interneurone. Il SNC composto da cervello e midollo spinale. Le informazioni provenienti dalla parte sinistra del corpo sono elaborate nella parte destra del cervello, e viceversa (controlateralizzazione). Il corpo calloso connette i due emisferi. Il midollo spinale ha quattro vie di connessione con la periferia, le radici, due ventrali e due dorsali. Le informazioni afferenti entrano dalle radici dorsali, e le efferenti escono dalle radici ventrali. La materia grigia del midollo spinale ospita gli interneuroni ed il soma dei motoneuroni; ricca in assoni non mielinizzati (l'informazione non deve percorrere grandi distanze per collegare due interneuroni), mentre nella materia bianca, esterna, gli assoni sono mielinizzati per assicurare maggiore velocit di trasmissione dal cervello lungo il midollo spinale. Il midollo spinale ospita meccanismi a feedback di tipo arco riflesso: il fuso neuromuscolare invia tramite ganglio dorsale un'informazione al midollo spinale, che ritorna un'informazione compensativa tramite motoneuroni, mentre inibisce l'attivazione del muscolo antagonista. I circuiti locali generano una risposta automatica, una rete in uscita dal sistema nervoso che genera risposte stereotipate, indipendenti dal controllo superiore. Il sistema nervoso autonomo Suddiviso in sistema nervoso simpatico e parasimpatico. Non sotto il controllo volontario, serve a mantenere l'omeostasi o per generare risposte veloci, automatiche. I due sistemi lavorano in opposizione l'uno sull'altro; il sistema simpatico prevale in condizioni di forte attivit dell'animale, mentre il parasimpatico prevale negli stati di quiete. Il sistema nervoso simpatico ha neuroni che fuoriescono dalle radici ventrali delle vertebre del tratto toraco-lombare, che arrivano nei gangli para-vertebrali (vicino alla colonna vertebrale). Questi neuroni si definiscono pre-gangliari; dai gangli partono i neuroni post-gangliari, che arrivano ad innervare gli organi. In un caso, i neuroni

non arrivano sui gangli, ma sulla ghiandola surrenale, che rilascia adrenalina quando si attiva il neuronee funziona perci da neurone post-gangliare. Nel sistema parasimpatico i neuroni fuoriescono dalle vertebre cranio-sacrali; gli organi innervati sono gli stessi, e ci sono ancora due neuroni in serie: uno pre-gangliare forma sinapsi con il post-gangliari, ma adesso il pre-gangliare ad essere lungo, ed il post-gangliare corto, quindi le sinapsi sono vicine all'organo bersaglio. Nel sistema nervoso somatico, che porta i comandi a muscoli e ghiandole, vi un singolo neurone con il soma nel SNC, che innerva un solo effettore e usa come neurotrasmettitore l'acetilcolina. Nel sistema parasimpatico il neurotrasmettitore l'acetilcolina, ma il recettore sulla membrana postsinaptica un recettore ionotropico, nicotinico. L'eccitazione del neurone pre-gangliare stimola il neurone post-gangliare, che usa l'acetilcolina sulle sinapsi degli effettori, che hanno recettori muscarinici. I neuroni post-gangliari sono solitamente amielinici, perch il tratto da percorrere breve. Nel sistema nervoso simpatico la sinapsi tra i neuroni acetilcolina, ed i recettori sono nicotinici neuronali; il neurotrasmettitore usato sull'organo bersaglio l'adrenalina o la noradrenalina. I recettori di adrenalina e noradrenalina sono a sette segmenti trans-membrana. La ghiandola surrenale costituita di due parti distinte, la midollare e la corticale; la midollare la principale fonte di adrenalina nell'organismo degli animali. Il neurone pre-gangliare simpatico libera acetilcolina sulla midollare del surrene, ma le cellule post-sinaptiche sono cellule neuroendocrine, e la cellula del surrene rilascia adrenalina attraverso vescicole, che entrano nel circolo sanguigno: l'adrenalina si diffonde nel corpo (effetto generalizzato, concomitante a quello sui singoli organi del sistema simpatico). Punto di collegamento tra sistema endocrino e nervoso (simpatico). Le cellule muscolari lisce sono pervase dal sistema nervoso autonomo; nel multiunitario, ogni cellula viene stimolata indipendentemente dalle altre. Gli effetti del rilascio di acetilcolina dipendono dal recettore presente sull'organo; l'effetto opposto a quello dell'adrenalina, ad esempio fa diminuire la concentrazione di secondo messaggero mentre l'adrenalina ha funzione di farla aumentare. Nel sistema autonomo presente anche una parte efferente, che porta l'informazione sull'interno dell'organismo. L'ingresso una radice dorsale, ed il neurone dipolare con il nucleo nel ganglio della radice dorsale; l'uscita dorsale. La frequenza cardiaca viene aumentata dalla funzione del simpatico, diminuita da quella del parasimpatico; inoltre aumenta la forza di contrazione del ventricolo. Il sistema parasimpatico provoca vasodilatazione, mentre il sistema simpatico una vasocostrizione, indirizzando il sangue a muscoli e cervello. Il pancreas viene inibito dal sistema simpatico, ed attivato dal parasimpatico. Il fegato viene stimolato dal simpatico a rilasciare glucosio, e ad immagazzinare glicogeno dal parasimpatico. Sistema endocrino Tra i tipi di comunicazione cellulare, vi quella che avviene in giunzioni comunicanti, attraverso cui possono passare correnti elettriche o piccole molecole organiche, come AMP ciclico; la comunicazione per contatto si realizza tra cellule comunicanti grazie a proteine; ed infine vi il messaggio chimico rilasciato dalla cellula sorgente,e rilevato da una cellula bersaglio, che pu anche essere la cellula stessa che lo ha rilasciato (comunicazione autocrina), se la cellula ha un recettore sulla propria membrana per l'ormone che rilascia (generalmente in condizioni patologiche). La cellula bersaglio pu trovarsi sufficientemente vicina da essere raggiunta dall'ormone che diffonde nella sostanza extracellulare, comunicazione paracrina; la comunicazione endocrina presuppone invece cellule bersaglio lontane, e l'ormone viene trasportato dal sangue. Gli ormoni si trovano nel sangue in concentrazioni piccolissime, ed il recettore necessita quindi di essere molto sensibile. Le cellule sorgente possono essere neuroni, nel processo neuroendocrino. In una sinapsi tradizionale, il neurone comunica alla cellula bersaglio tramite una sinapsi a breve distanza, in cui rilascia le vescicole di neurotrasmettitore a seguito dell'entrata di calcio; nel caso della cellula endocrina, le vescicole contenenti ormone vengono esocitate, ad opera del calcio proveniente dal reticolo endoplasmatico, nel capillare; nelle cellule neuroendocrine, il neurone esocita le vescicole in un capillare. Nel sistema endocrino, le cellule sorgenti sono spesso localizzate in ghiandole endocrine; tuttavia, vi sono anche messaggeri chimici rilasciati da organi o

tessuti con diverse funzioni primarie, come il cuore (fattore natriuretico atriale) e lo stomaco e l'intestino (ormoni gastrointestinali). L'epifisi una ghiandola nel cervello, che produce melatonina, implicata nella regolazione dei ritmi circadiani. L'ipotalamo la sede di numerosi neuroni neurosecretori; in connessione con l'ipofisi, la ghiandola endocrina pi importante. La tiroide rilascia tiroxina, ed in associazione con le paratiroidi. Il timo implicato nella difesa immunologica. Le ghiandole surrenali rilasciano noradrenalina e adrenalina (parte medullare) ed ormoni steroidei, i corticosteroidi (parte corticale). Il pancreas presenta cellule a carattere endocrino che rilasciano insulina e glucagone, inframezzate a cellule che rilasciano enzimi digestivi, che non fanno parte del sistema endocrino. Le gonadi svolgono importanti funzioni endocrine. L'ipofisi suddivisa in neuroipofisi ed adenoipofisi; la neuroipofisi ospita le terminazioni nervose dell'ipotalamo, ad attivit neuroendocrina, e qui vengono rilasciati ossitocina e ormone antidiuretico. La tiroide rilascia tiroxina, che controlla crescita e metabolismo ossidativo. Le paratiroidi controllano la concentrazione di calcio nel sangue. La midollare del surrene un punto di contatto tra il sistema nervoso e il sistema endocrino. Dal sistema nervoso centrale vengono rilasciate le endorfine, con attivit antidolorifica. Gli ormoni non costituiscono una classe chimica: possono essere dei peptidi, come l'insulina; derivati di aminoacidi sono la tiroxina e l'adrenalina; gli steoridi sono derivati del colesterolo, e sono lipofili, a differenza di peptidi e ammine, e viaggiano nel sangue associati a proteine. Le prostaglandine sono ormoni paracrini. Un certo grado di comunanza tra gli ormoni con struttura chimica simile si ha nel meccanismo di penetrazione delle membrane: la traduzione transmembrana dell'informazione avviene tramite recettori nel caso delle molecole idrosolubili, che non possono attraversare la membrana; viene generato un messaggero secondario, IP3, AMPc, etc., che attiva una chinasi, enzima che produce fosforilazioni, che portano a cascate enzimatiche che generano una risposta. Nel caso dell'insulina il recettore non a sette segmenti trans-membrana, ma un recettore chinasi membranaria, che fosforila su residui di tirosina. Questi meccanismi generano risposte veloci, ma transitorie. Nel caso di ormoni lipofili e tiroxina non presente un recettore di membrana, attraversando il doppio strato fosfolipidico; le molecole vengono trasportate nel sangue. Gli ormoni lipofili possono entrare in tutte le cellule, ma hanno bisogno di incontrare un recettore citoplasmatico o nucleare nella cellula bersaglio, ed hanno azione di regolazione della trascrizione genica. Questo processo non basato su fosforilazione, ma richiede la sintesi di nuove proteine: effetti lenti, ma duraturi (richiede il completamento del turn-over delle proteine); gli ormoni sessuali, per esempio, sono responsabili del differenziamento, e sono lipofili. L'attivit di un tessuto pu essere regolata tramite vari passaggi (un ormone che stimola un tessuto a produrre un altro ormone, che ha l'effetto desiderato sul tessuto bersaglio) e segnali di feedback: lo stesso ormone pu avere effetti di retroazione negativa a scopi regolativi. I recettori ad attivit tirosin-chinasica di membrana, come quelli per l'insulina, sono costituiti da un solo segmento trans-membrana, e si trovano in situazione monomerica, mentre sono inattivi: il ligando si lega a due recettori contemporaneamente, e li tiene vicini, favorendo l'auto-fosforilazione reciproca, che li attiva. I recettori per gli ormoni steroidei sono intracellulari, costituiti da cinque sub-unit, una delle quali pu interagire con il DNA solo quando si lega l'ormone ligando. Ipofisi L'ipofisi localizzata al di sotto dell'ipotalamo, a cui connessa strettamente. L'ipofisi suddivisa in due parti principali: la parte posteriore la neuroipofisi, l'anteriore l'adenoipofisi. La neuroipofisi un organo neurosecretorio, ospita le terminazioni nervose dell'ipotalamo; qui questi sono in contatto con vasi e, quando i neuroni vengono eccitati, rilasciano ormoni tramite vescicole: gli ormoni rilasciati sono l'ormone antidiuretico (anche chiamato ADH o vasopressina) e l'ossitocina. L'ormone antidiuretico ha per bersaglio le cellule del dotto collettore del tubulo renale. L'ossitocina provoca contrazioni della muscolatura liscia, ed i suoi livelli aumentano durante il parto per favorire la contrazione uterina e durante l'allattamento. L'adenoipofisi rilascia sette ormoni differenti, in maniera regolata dall'ipotalamo tramite fattori di rilascio e inibizione, che vengono

raccolti da capillari locali (circolazione portale) proprio per essere portati dall'ipotalamo all'adenoipofisi e regolarne l'attivit secretoria. Gli ormoni dell'adenoipofisi entrano nella circolazione e raggiungono gli organi bersaglio con meccanismo endocrino. Tra i sette ormoni prodotti dall'adenoipofisi: l'ormone della crescita ha per bersaglio le ossa; ACTH l'ormone adrenocorticotropico, (tropico agisce su un'altra ghiandola endocrina), agisce sulla parte corticale della ghiandola surrenale; TSH: tireotropina, agisce sulla tiroide, la stimola a rilasciare tiroxina; FSH stimola i follicoli ed LH l'ormone luteinizzante, agiscono sulle gonadi: collettivamente si chiamano gonadotropine ipofisarie. La melanotropina stimola la produzione di melanina nella pelle. La prolattina ha per bersaglio la ghiandola mammaria e stimola la sintesi del latte, non una tropina. Sono tutti ormoni idrofili. Ad ogni ormone dell'ipofisi corrisponde un fattore specifico proveniente dall'ipotalamo tramite la circolazione portale; l'ipotalamo viene eccitato a rilasciare ADH (ormone antidiuretico) tramite la neuroipofisi dai propriocettori. L'ormone della crescita ha bersagli generali, in particolare ossa e muscolo; deve stimolare la sintesi proteica. Gli organi endocrini sono controllati da cicli di feedback negativo, a partire dal sistema ipofisi-ipotalamo: gli stessi ormoni rilasciati dall'ipotalamo per il controllo dell'adenoipofisi hanno azione inibitoria sull'ipotalamo. Surrenali La ghiandola surrenale costituita dalla parte midollare, interna, e dalla corticale, con origine embriologica diversa: la parte midollare ha origine nervosa, ed strutturalmente e funzionalmente simile ai neuroni (composta da cellule capaci di generare potenziali d'azione). La parte corticale invece composta da cellule endocrine. Le cellule della parte midollare ricevono un input sinaptico (terminazioni del sistema simpatico, provenienti dal midollo spinale), assente in quelle della corticale; rilasciano adrenalina e noradrenalina nel sangue. La parte corticale produce gli ormoni steroidei corticosteroidi, prodotti anche dalle gonadi. Qui si producono mineralocorticoidi, che regolano le concentrazioni di ioni nel plasma, glucocorticoidi che regolano il metabolismo cellulare, come il cortisolo, e intermedi per la produzione degli ormoni sessuali. Il rilascio degli ormoni steroidi (lipofili) pu essere regolato solo regolandone la sintesi, perch possono attraversare le membrane. Gonadi Nelle gonadi l'ormone FSH contribuisce alla spermatogenesi, insieme al testosterone. L'ormone LH stimola la sintesi di testosterone. Il testosterone determina i caratteri maschili primari e secondari, ed influenza anche il SNC. Il testosterone viene prodotto sia dalla ghiandola surrenale che dal testicolo; nella gonade femminile il testosterone un intermedio per la sintesi dell'estradiolo. FSH ed LH agiscono sull'ovaio, in cui sono contenuti i follicoli, all'interno dei quali sono presenti gli oociti. Il numero di follicoli non aumenta dopo la nascita, ma l'accrescimento e la maturazione viene stimolata da FSH; inoltre, FSH stimola il rilascio di estrogeni da parte del follicolo. Gli estrogeni determinano i caratteri femminili primari e secondari. Anche l'inibina viene rilasciata dal follicolo, ed agisce con retroazione negativa sull'adenoipofisi. Nelle femmine dei mammiferi presente il ciclo riproduttivo: quando la concentrazione degli estrogeni supera un certo valore soglia, vi una retroazione positiva che induce l'ipofisi a rilasciare pi FSH, con aumento molto rapido sia di FSH che di LH, che porta alla rottura del follicolo e all'ovulazione: quello che resta del follicolo, il corpo luteo, non secerne pi estrogeni, ma secerne invece progesterone, un precursore degli estrogeni, che ha un effetto di retroazione negativa sull'ipofisi, e fa scendere i livelli di FSH e LH. Con la degenerazione del corpo luteo i livelli di progesterone ed estrogeni scendono ai livelli basali. Il progesterone ha anche un effetto trofico sull'utero: ne aumenta lo spessore dell'endometrio (parete interna dell'utero) e la vascolarizzazione. Se l'oocita viene fecondato, si innesta nell'endometrio e diventa sorgente di gonadotropina corionica, molto simile al FSH: esso agisce sul corpo luteo e lo stimola a sopravvivere (anzich degenerare e dar luogo alle mestruazioni). I test di

gravidanza rilevano la presenza dell'ormone prodotto dall'embrione, la gonadotropina corionica. Pancreas Il pancreas ha due funzioni: di tipo endocrino ed esocrino. Il pancreas esocrino rilascia enzimi digestivi che vanno nell'intestino, mentre il pancreas endocrino rilascia tre ormoni, i pi importanti dei quali sono l'insulina e glucagone, implicati nella regolazione dei livelli di glucosio nel sangue (glicemia). La metabolizzazione di glucosio nelle cellule la principale fonte di ATP, ed i livelli di glucosio nel sangue sono regolati dall'azione degli ormoni del pancreas endocrino; in ogni caso, la concentrazione di glucosio non regolata strettamente quanto quella degli ioni. Piuttosto, le cellule vengono stimolate ad assorbirlo se presente, e rilasciarlo nel sangue (azione del glucagone) se non presente. I due ormoni vengono rilasciati dalle isole di Langherans del pancreas, le cellule alfa rilasciano glucagone, le cellule beta rilasciano insulina quando c' molto glucosio nel sangue, generalmente dopo i pasti: promuove l'assorbimento del glucosio da parte delle cellule in tutti i tessuti. Ha effetti specifici su fegato (riserva per l'organismo) e muscolo scheletrico (riserva locale), dove stimola la sintesi di glicogeno, la forma polimerica del glucosio, forma di immagazzinamento. Quando la concentrazione di glucosio bassa, il glucagone viene rilasciato dalle cellule alfa ed agisce sul fegato, stimolando a rilasciare il glucosio e facilitandone il rilascio del sangue, installando un sistema di trasporto facilitato nelle cellule del fegato. L'insulina ha recettori tirosinchinasici senza secondi messaggeri, mentre il glucagone utilizza la via del cAMP. Le ghiandole esocrine rilasciano enzimi al di fuori del corpo; sono composte da un acino e da un dotto che comunica con l'esterno. Tiroide La tiroide rilascia le tiroxine (tri-iodo-tirosina e tetra-iodo-tirosina) sotto l'azione della tiroxina, rilasciata dall'adenoipofisi sotto l'azione della stimolazione da parte dell'ipotalamo. Gli ormoni della tiroide stimolano il metabolismo cellulare ed hanno cos effetto termicola glicolisi include reazioni esotermiche, rilevanti per il mantenimento di una temperatura corporea costante negli omeotermi. Le tiroxine interagiscono anche con l'ormone della crescita, e sono corresponsabili dello sviluppo corporeo; gli ormoni tiroidei sono ad esempio fondamentali per promuovere la metamorfosi dei girini. Gli ormoni tiroidei hanno un effetto di retroazione negativa su ipofisi ed ipotalamo: non c' troppa secrezione di ormoni tiroidei grazie a questo controllo. Il feedback negativo dipende dallo iodio, che necessario per la sintesi degli ormoni tiroidei; in assenza di esso la tiroide viene sovrastimolata con effetti morfologici evidentiil gozzo. Le paratiroidi secernono paratormone e la tiroide rilascia calcitonina, ormoni che regolano la concentrazione di calcio. In assenza di calcio, il paratormone stimola le ossa a rilasciare calcio e promuove il riassorbimento di calcio dalle urine nel rene e l'assorbimento di calcio nell'intestino. In presenza di eccessiva concentrazione di calcio, la calcitonina stimola l'assorbimento di calcio nello scheletro. Cuore e circolazione L'ossigeno deve essere portato ai tessuti, e l'anidride carbonica dai tessuti all'ambiente esterno; i nutrienti e gli ormoni devono raggiungere i tessuti bersaglio, e altri scarti del metabolismo devono essere espulsi attraverso l'urina. Il sangue il sistema di trasporto delle sostanze, e circola in un sistema chiuso di condotti; i sistemi di circolatori chiusi non esistono in animali molto piccoli, dove non sono necessari: il fluido contenuto nel celoma si muove e trasporta le sostanze quando l'animale si muove. Nei mammiferi, il cuore il motore della circolazione, e ci sono due circuiti separati: la circolazione polmonare, che raggiunge i polmoni, dove si rifornisce di ossigeno, e la circolazione sistemica, quest'ultima che porta il sangue a tutti i distretti corporeicircolazione in parallelo. Nei tessuti ci sono capillari attraverso cui avvengono gli scambi. In un pesce non ci sono circolazioni separate: il sangue povero di ossigeno, tramite l'azione del cuore, raggiunge l'organo respiratorio, le

branchie, si carica di ossigeno, e non torna al cuore: va invece ad irrorare tutti i tessuti circolazione in serie. La pressione uguale dappertutto nel secondo caso, mentre due pressioni diverse (molto pi alta nel circolo sistemico) vengono utilizzate per distribuire il sangue in maniera controllata, attraversare i capillari e migliorare l'ultra-filtrazione nei reni; la pressione viene mantenuta bassa nel circolo polmonare per migliorare gli scambi gassosi: se la pressione fosse troppo alta gli alveoli si riempirebbero di acqua, e la diffusione dei gas verrebbe ostacolata. Nella circolazione polmonare il sangue viene spinto dalla contrazione del ventricolo destro, con bassa forza di contrazione, mentre viene spinto dalla contrazione del ventricolo sinistro nella circolazione sistemica. Anche nei tessuti c' un travaso di acqua dai capillari, per via della pressione elevata; vi un recupero di acqua dai tessuti, mediato dal sistema di condotti linfatico, un sistema di condotti ciechi che drena l'acqua e la reimmette nella circolazione, tramite sistemi di pompaggio autonomi. Sopra i ventricoli, che costituiscono le camere di pompaggio, ci sono gli atri; nell'atrio destro arriva il sangue venoso, deossigenato, della circolazione sistemica, tramite le due vene cave (superiore e inferiore), e si raccoglie l'acqua proveniente dal sistema linfatico. Dall'atrio destro il sangue passa al ventricolo destro, viene pompato nell'arteria polmonare, viene ossigenato ai polmoni ed arriva all'atrio sinistro, da esso entra nel ventricolo sinistro, e viene pompato tramite l'aorta nella circolazione sistemica. I setti interatriali e interventricolari sono continui, mentre una valvola permette di comunicare ad atrio e ventricolo dello stesso lato. Propriet elettriche del cuore Le cellule del nodo seno-atriale, situato nell'atrio destro, sono cellule pacemaker: esse generano il ritmo cardiacoil cuore non comandato da un motoneurone, ma batte ritmicamente grazie all'attivit spontanea di generazione di potenziali d'azione. Le cellule del cuore sono tutte cellule muscolari striate, ma le cellule del nodo seno-atriale sono poco contrattili, hanno principalmente comportamento autoritmico; cellule pi allungate, poco contrattili, conducono rapidamente il potenziale d'azione, e le cellule dei ventricoli miocardiali sono molto contrattili ed hanno la funzione di pompare il sangue. L'attivit contrattile attivata dal segnale elettrico; non vi mai un potenziale di riposo: dopo la fine di un potenziale d'azione si attiva un potenziale di pacemaker, una lenta depolarizzazione che porta all'insorgenza di un nuovo potenziale d'azione. La durata dei potenziali cardiaci di centinaia di millisecondi, in contrasto con la durata di pochi millisecondi del potenziale d'azione nel muscolo scheletrico. Tutte le cellule muscolari cardiache sono collegate tra loro attraverso giunzioni gap (sincizio funzionale), che permette di propagare rapidamente l'eccitazione elettrica generata nel nodo seno-atriale. La cellula atriale genera un potenziale d'azione che ne provoca la contrazione, ma ha un potenziale di riposo: non autoritmica, genera potenziali d'azione solo in seguito allo stimolo proveniente dalle cellule del nodo seno-atriale. Il nodo atrioventricolare una via di passaggio obbligata per l'eccitazione, che genera un ritardo nell'altrimenti velocissimo sistema di propagazione dell'eccitazione elettrica. Le cellule del nodo sono anche capaci di attivit spontanea, e non hanno potenziale di riposo; generano tuttavia una ritmicit pi lenta, che viene quindi sovrascritta da quella associata alle cellule del nodo seno-atriale in condizioni normali, e costituiscono un fattore di sicurezza nel caso di malfunzionamento del pacemaker primario. Vi conduzione veloce, tramite giunzioni gap, alle cellule dei ventricoli. Il ritardo dovuto al collo di bottiglia del nodo atrio-ventricolare permette di separare la contrazione atriale da quella ventricolare. Si possono isolare diverse forme d'onda nelle differenti zone del cuore, le pi caratteristiche sono quelle del potenziale pacemaker, fonte di autoritmicit, e quella delle cellule ventricolari, che comprende una fase di plateau, in cui le cellule rimangono polarizzate per circa 200 millisecondi, prima di depolarizzarsi di nuovo molto rapidamente. Nella cellula muscolare scheletrica il calcio si libera quando il potenziale d'azione praticamente finito, e resta libero nella cellula per circa 20 millisecondi; la tensione meccanica, successiva, dura poche decine di millisecondi. Una singola stimolazione non permette al muscolo scheletrico di compiere un lavoro significativo: solo con una stimolazione tetanica il calcio rimane libero per un tempo sufficiente alla contrazione del muscolo. Nella cellula cardiaca il potenziale d'azione dura un

centinaio di millisecondi, e si sovrappone all'aumento di calcio; nella fase di plateau del potenziale d'azione nel muscolo cardiaco il calcio entra dall'esterno, poich restano aperti i canali selettivi per lo ione (oltre ad una componente proveniente dal reticolo sarcoplasmatico). I canali si chiudono solo durante la ripolarizzazione. Il calcio viene estruso attraverso l'attivit della pompa ATPasica del calcio e con uno scambiatore sodio-calcionon uno scambiatore neutro, ma ripolarizza il potenziale d'azione. La contrazione meccanica ritardata rispetto all'entrata del calcio. Il plateau nel potenziale d'azione serve quindi per mantenere aperti i canali per il calcio e per mantenere un periodo refrattario durante il potenziale d'azione in corso, in modo da avere una protezione contro le aritmie ventricolari. La variet di canali ionici nel cuore pu essere bersaglio di farmaci, regolazioni ormonali o nervose: per esempio, l'attivit del sistema parasimpatico rallenta la frequenza cardiaca, mentre il sistema simpatico la accelera. L'attivit meccanica del cuore Consiste di cicli di contrazione e rilassamento. La pressione nel ventricolo destro varia tra circa 5 e 30/40 mm Hg, nel ventricolo sinistro tra circa 10 e 120 mm Hg. In una situazione diastolica il ventricolo rilasciato ed il sangue deve entrare e riempire prima l'atrio, e poi il ventricolo attraverso una valvola atrio-ventricolare. La pressione minima quella che si ha nell'aorta in condizioni di diastole. Il pacemaker genera un potenziale d'azione che si espande sulle pareti atriali, genera una sistole atriale che riempie i ventricoli di sangue; con un piccolo ritardo, comincia la sistole ventricolare, e le valvole atrio-ventricolari si chiudono per opporsi al reflusso del sangue dai ventricoli agli atri. I ventricoli sono completamente chiusi all'inizio della sistole ventricolare, e si contraggono isometricamente, generando pressione. Quando la pressione del ventricolo sinistro uguaglia quella dell'aorta, la valvola che separa il ventricolo dalla stessa si apre; la contrazione continua: la pressione nel ventricolo sale ma il volume diminuisce (viene misurata la massima), e ricomincia il rilassamento del ventricolo. Il ciclo meccanico del cuore pu essere rappresentato in un grafico pressione-volume. Nelle due circolazioni la pressione molto differente, ma il volume di sangue praticamente identico. Il lavoro esercitato dal ventricolo sinistro molto maggiore, e la sua parete , di conseguenza, pi spessa. Nella fase fetale, la circolazione polmonare non necessaria, perch il feto non respira. Il cuore fetale ha due aperture che scompaiono dopo la nascita: il forame ovale, a livello del setto interatriale, e il dotto arterioso. Circolazione Circa il 20% del sangue si trova nella circolazione polmonare. Attorno al 20% nelle arterie, il 12% nei capillari (zone della caduta di pressione) e il 40% nel sistema venoso; circa il 2% del totale si trova in ciascun ventricolo. Il sangue viene spinto ad alta pressione nelle arterie; il ritorno venoso dalle zone inferiori avviene a bassa pressione, favorito da valvole presenti nelle vene, che impediscono il reflusso del sangue verso il basso. Le arterie, a partire dall'aorta, si ramificano e diminuiscono di volume, fino ad arrivare ai piccolissimi capillari, che consentono lo scambio di sostanze; i capillari convergono a formare venule, e si riassociano con un processo inverso alla ramificazione, fino ad arrivare a formare due vene: le vene cave superiore e inferiore, che convergono nell'atrio destro. La velocit di flusso inversamente proporzionale alla sezione del condotto: la velocit di flusso nei capillari molto bassa perch, nonostante ogni singolo capillare sia piccolissimo, l'area totale della sezione dei capillari enorme. Il sistema arterioso un serbatoio di pressione per spingere il sangue nei capillari in cui, essendo questi ultimi estremamente sottili, la pressione crolla. Il cuore viene alimentato da una circolazione locale, la circolazione coronarica, un sistema esterno di capillari. L'involucro che costituisce le arterie stratificato; le cellule endoteliali sono le pi interne, e sono le uniche cellule a costituire la parete dei capillariestremamente sottile e permeabile per consentire gli scambi. Nei vasi pi grossi evidente uno strato muscolare che serve per regolarne il calibro,

sotto il controllo del sistema nervoso autonomo: vasocostrizione ad opera del sistema simpatico, vasodilatazione ad opera del parasimpatico. Lo spessore della parete delle vene minore: esse sono pi cedevoli per accomodare volumi variabili di sangue, costituendo il serbatoio di volume del sistema circolatorio. La perdita d'acqua dai capillari nei tessuti a causa della pressione controbilanciata dalla pressione osmotica; questo meccanismo non sufficiente a recuperare tutta l'acqua persa, che viene drenata dal linfatico e riportata all'atrio destro del cuore. La regolazione del sistema circolatorio Gli effetti sulla forza di contrazione vengono chiamati effetti inotropi (positivi e negativi), quelli sulla frequenza cronotropi (positivi e negativi). La gittata cardiaca il volume di sangue emesso nell'unit di tempo, mentre la gittata sistolica il volume di sangue emesso per ogni contrazione. I propriocettori collegati al cuore si trovano nell'arco dell'aorta e nel seno carotideo, e si distinguono in sensori della pressione (barocettori) e chemorecettori per i livelli di ossigeno e CO2 nel sangue. Le afferenze sensoriali finiscono nel midollo allungato (alla base del cervello). Il sistema parasimpatico rilascia acetilcolina sul cuore con effetto cronotropo negativo (agendo sul pacemaker). Il sistema simpatico rilascia noradrenalina sul cuore, con effetto cronotropo positivo (agendo sul pacemaker) e inotropo positivo (agendo sulle cellule contrattili). Lo scambio dei gas Gli animali assumono ossigeno e rilasciano anidride carbonica. Animali molto piccoli scambiano i gas per semplice diffusione, mentre animali pi grandi necessitano di apparati organizzati. Nell'aria, la pressione parziale dell'O2 di 150 mm Hg. In un animale grande, l'O2 deve raggiungere il sangue tramite una superficie di scambio: l'epitelio respiratorio, dove gli scambi avvengono per diffusione. I gas nelle vicinanze dell'epitelio respiratorio vengono rinnovati tramite un sistema attivo di pompaggio del fluido, la ventilazione. Nei tessuti, la PP dell'O2 di circa 20 mm Hg, perch qui viene bruciato, producendo CO2. La quantit di gas che si pu sciogliere nel sangue proporzionale alla pressione parziale nella fase gassosa, in base ad un coefficiente di solubilit molto basso sia per l'ossigeno che per l'anidride carbonica (0.5 mL O2/100 mL acqua per l'O2); per questo motivo, viene utilizzato un pigmento respiratorio, nei vertebrati l'emoglobina, che aumenta l'affinit per l'ossigeno (20 mL O2/100 mL sangue). In tutti i sistemi respiratori, l'epitelio respiratorio ha un'area estremamente estesaper la legge di Fick, l'efficienza degli scambi aumenta con l'area, mentre diminuisce con lo spessore del setto che separa gli ambienti: per questo motivo, l'epitelio respiratorio sottilissimo. L'emoglobina un tetramero di quattro subunit, due alfa e due beta, ognuna delle subunit contiene il gruppo prostetico (molecola associata) eme, che contiene un atomo di Fe, essenziale per il legame dell'ossigeno molecolare (quattro gruppi eme consentono il legame di quattro molecole di O2). L'emoglobina contenuta nei globuli rossi, non si trova libera nel plasma. Negli alveoli la pressione di mercurio di 100-120 mm Hg, perch il ricambio dell'aria con l'espirazione non totale; ad una tale pressione, quasi il 100% delle molecole di emoglobina legano O2. Al contrario, dove la pressione parziale bassa (circa 20 mm Hg), la percentuale di molecole di emoglobina che legano l'ossigeno meno del 50%: cos tutte le molecole si legano all'ossigeno nei polmoni, e lo rilasciano nei tessuti. L'effetto Bohr la descrizione del cambiamento delle curve di affinit con il pH del sangue; tutte le curve arrivano al 100% di saturazione, ma se il sangue leggermente acido l'affinit pi bassa, se leggermente alcalino la sua affinit aumenta; nei polmoni il pH leggermente alcalino e l'emoglobina lega l'ossigeno meglio, nei tessuti il pH pi acido, e l'emoglobina cede meglio l'ossigeno. Nel feto il sangue si ossigena grazie all'emoglobina pi affine all'ossigeno di quella materna, grazie alla presenza di subunit gamma anzich beta. Anche l'anidride carbonica scarsamente affine per i liquidi. La CO2 esce dalle cellule secondo il suo gradiente, e arriva nel sangue e quindi negli eritrociti, dove reagisce con l'acqua in una reazione

catalizzata dall'anidrasi carbonica a dare HCO3- e H+, ioni carichi che si sciolgono bene in acqua. I protoni generati nella reazione sono la ragione dell'acidit del sangue nei tessuti: per effetto Bohr i protoni tendono a legarsi all'emoglobina, causando il rilascio di ossigeno. L'HCO3- viene portato fuori dai globuli rossi scambiandolo con il cloro. Nei polmoni la pressione parziale di O2 alta e quella di CO2 bassa, favorendo gli scambi. L'HCO3- viene ritrasformato in CO2 e diffonde via. Nei mammiferi, la pompa dell'aria funziona tramite l'azione di muscoli scheletrici che causano pressioni per buttare fuori aria, e depressioni per risucchiarla all'interno. Aumentando il volume dei polmoni durante l'inspirazione, la pressione diminuisce, e si causa la depressione; durante un'espirazione si riduce il volume della gabbia toracica e quindi dei polmoni, quindi aumenta la pressione e l'aria esce. L'apparato respiratorio costituito dalla trachea, che si dirama in bronchi, quindi bronchioli, con ramificazioni sempre pi sottili, fino a terminare negli alveoli polmonari. La superficie totale degli alveoli del polmone dell'uomo di oltre 100 metri quadrati. La parete endoteliale degli alveoli e le cellule endoteliali che formano la parete del capillare sottostante sono spesse, in tutto, pochi micron. Le cellule alveolari hanno alcuni specializzazioni: le cellule di tipo III secernono sodio e cloro nel capillare, generando pressione osmotica e favorendo il riassorbimento dell'acqua. Le cellule di tipo II secernono surfattante: la pressione all'interno di un contenitore legata alla tensione superficiale ed inversamente al raggio del contenitore, e la differenza di pressione in alveoli di differente dimensione porterebbe al collasso alveolare (la pressione pi alta in alveoli pi piccoli tenderebbe a spingere l'aria esclusivamente negli alveoli pi grandi, riducendo la superficie di scambio effettivamente disponibile, di fatto scartando la possibilit di utilizzare gli alveoli piccoli). Il surfattante una secrezione a base di acqua e glicoproteine, che fa diminuire la tensione superficiale negli alveoli pi piccoli, contrastando l'effetto del raggio. Regolazione del sistema respiratorio I propriocettori portano le informazioni sui livelli di gas nel midollo allungato. I muscoli della respirazione sono innervati da motoneuroni; il nervo frenico contiene i motoneuroni indirizzati a questi muscoli. I muscoli inspiratori sono regolati da un meccanismo a feedback dipendente da meccano-recettori. Durante l'espirazione viene persa acqua corporea e calore. L'aria in uscita dal naso si condensa sulle mucose nasali, evitando di perdere l'acqua di cui si caricata nei polmoni, che si trovano a temperatura corporea. Osmosi ed escrezione Lo scarto principale sono i residui azotati, prodotti del catabolismo delle proteine che vengono trasformati in ammoniaca, sostanza pericolosa per il metabolismo animale. I pesci ed altri animali acquatici eliminano i sottoprodotti azotati sotto forma di ammoniaca; animali terrestri eliminano acido urico (nel guano degli uccelli), o urea (sotto forma di urina) nel caso dei mammiferi. L'acqua persa nel processo pu essere rilevante: il rene l'organo principale per l'osmoregolazione. I reni sono suddivisi in parte corticale e midollare; l'unit funzionale del rene il nefrone, che produce l'urina che verr raccolta nella pelvi renale, che sfocia nella vescica e quindi nell'uretra, da cui viene eliminata. Il rene viene irrorato dall'arteria renale, ed ha il compito di ripulire il sangue dagli scarti. L'arteria si dirama in arteriole, che circondano le piramidi renali (parte midollare). Ogni rene ospita milioni di nefroni. Nella corticale del rene si trovano i glomeruli, regione del nefrone in cui arriva il sangue, dalla forma di un gomitolo di capillari. Il filtraggio avviene attraverso un setaccio, e i residui vengono raccolti in un tubulo prossimale (vicino al glomerulo), che va verso la pelvi (il centro del rene, parte midollare). L'ansa di Henle un tubulo discendente a U, in cui il tubulo ripassa vicino al glomerulo, e forma il tubulo distale; questo si congiunge al dotto collettore, che ritorna verticalmente verso la pelvi e qui sfocia. Nel nefrone avviene la rimozione degli scarti e la regolazione dell'osmolarit. Le fasi della formazione dell'urina sono tre: nella prima il sangue arriva nel glomerulo. Il sangue si riversa nella

capsula di Bowman, che avvolge il glomerulo, subendo cos una filtrazione aspecifica, per dimensionenon passano nel filtrato n le cellule del sangue n le grosse proteine. Le sostanze utili, acqua e soluti, vengono riassorbite nel tubulo prossimale. Nel tubulo distale vengono secrete altre sostanze: ad esempio sostanze tossiche provenienti dal fegato, o ioni allo scopo di regolare l'omeostasi ionica. I capillari del glomerulo sono avvolti da cellule che formano un setaccio, e sono molto permeabili (endotelio fenestrato); la filtrazione avviene grazie alla pressione. Il capillare avvolto da podociti, cellule a pettine. La pressione nella capsula di Bowman molto pi bassa di quella nel glomerulo (che viene mantenuto in pressione dal sangue che arriva dall'arteriola) per permettere il passaggio agevole delle molecole. Il sangue che viene filtrato di circa 125mL al minuto, cio 180L/giorno. Acqua e ioni passano tutti nell'ultrafiltrato, anche se possono poi venire escreti in concentrazioni molto variabili. Il glucosio viene riassorbito completamente in condizioni fisiologiche, si trova glucosio nelle urine se il sistema dell'insulina non in grado di captare quello contenuto nel sangue. L'urea non viene riassorbita affatto. L'osmolalit ed il pH possono venire regolati fortemente. Il tubulo renale formato da una parete di cellule che possiedono una popolazione di sistemi di trasporto adatti ad alterare la concentrazione di ci che passa nel lume. Nel tubulo contorto prossimale, dove avviene la maggior parte del riassorbimento, le cellule sono polarizzate morfologicamente e funzionalmente: i sistemi di trasporto sono direzionati. Sulla membrana basolaterale delle cellule presente la pompa sodio-potassio, che crea i gradienti ionici necessari al trasporto attivo secondario di altre sostanze: glucosio, galattosio e aminoacidi, cotrasportati per mezzo del gradiente del sodio sul lato apicale, e che usciranno sul lato baso-laterale secondo trasporti facilitati, ma secondo gradiente. La parte baso-laterale della cellula diventa elettropositiva rispetto al lume in seguito all'attivit della pompa: questo attira il cloro, che passa attraverso una via paracellulare e viene cos recuperato dal lume. Grazie al recupero degli ioni, si crea un gradiente osmotico che permette il riassorbimento dell'acqua dal lume al sangue. Nell'ansa di Henle, nel tratto ascendente, il motore baso-laterale costituito dalla pompa sodio-potassio; sul lato apicale potassio, cloro e sodio vengono cotrasportati quando legati tutti insieme al trasportatore. Il potassio pu uscire di nuovo nel lume (secrezione implicata nella regolazione osmotica del potassio), mentre il sodio ed il cloro diffondono secondo gradiente nel sangue, cio in direzione della membrana basolaterale. Nel tubulo contorto distale la componente attiva la pompa sulla membrana baso-laterale, mentre il tubulo riassorbe sodio e potassio dal lume. Anche il dotto collettore ha canali del sodio e del potassio, che ne regolano la concentrazione nelle urine. La parete del tubulo collettore costituita anche da cellule intercalari. La cellula intercalare di tipo A regola l'acidit dell'urina, smaltendo l'eccesso di protoni nel sangue; nei tessuti vi sono CO2 ed acqua, l'anidrasi carbonica presente nelle cellule intercalate e favorisce la reazione che produce acido carbonico, che si dissocia. I protoni vengono estrusi dalla cellula verso il lume del rene tramite una pompa, mentre il bicarbonato viene scambiato con il cloro del sangue. Nel caso di eccessiva alcalinit del sangue funzionano le cellule di tipo B: esse hanno pompa ATPasica protonica sulla membrana basolaterale, i protoni vengono estrusi nel sangue ed il bicarbonato viene eliminato nell'urina. Nel tratto discendente dell'ansa di Henle l'epitelio permeabile all'acqua ma ha pochi canali ionici. Nel tratto ascendente l'epitelio non permeabile all'acqua, ma permeabile passivamente a sodio e cloro. Nel tubulo distale intervengono pompe attive di sodio. Nell'ansa di Henle si ha un sistema controcorrente, che produce un'elevata concentrazione allungando il percorso, anzich impiegando pompe potenti: acqua esce dal tubulo, tramite acquaporine, nel tratto discendente dell'ansa, rendendo il filtrato ipertonico; nel tratto ascendente, impermeabile all'acqua, ioni vengono recuperati tramite pompe e inviati al fluido interstiziale, che diventa ipertonico e crea un gradiente di pressione osmotica, che richiama acqua dal tratto discendente dell'ansa di Henle. Il dotto collettore diventa molto permeabile all'acqua quando deve essere prodotta urina molto concentrata; la permeabilit regolata dall'ormone ADH, tramite acquaporine. Sotto stimolazione di ADH aumenta il numero di acquaporine nel dotto collettore. Un recettore a sette segmenti transmembrana attiva la via dell'AMP ciclico, che responsabile di trasporto alla membrana apicale di proteine (acquaporine di tipo 2) presenti in vescicole che si fondono con la membrana cellulare

apicale delle cellule del dotto collettore. Sistema gastrointestinale La luce solare viene convertita in molecole energeticamente ricche da parte degli autotrofi. Animali eterotrofi convertono queste molecole in ATP e molecole strutturali secondo differenti vie metaboliche. Il canale alimentare, caratteristico della maggior parte degli animali superiori una struttura tubulare con entrata e uscita, diviso in regioni specializzate: la regione ricevente, quella di conduzione e deposito, regione di digestione e assorbimento e infine regione di riassorbimento di acqua e defecazione. La digestione la suddivisione dell'alimento ingerito in parti progressivamente sempre pi piccole, fino a ridurre i polimeri di molecole nutrienti in singoli monomeri; questo processo richiede enzimi specializzati. La digestione viene effettuata in due fasi successive: la prima digestione di tipo spintamente acido, nello stomaco; la successiva digestione in condizioni blandamente alcaline, ed la fase in cui gli alimenti cominciano a venire assorbiti. Gli enzimi digestivi che vengono riversati nel canale alimentare comportano una idratazione del cibo, e le feci vengono disidratate (e l'acqua recuperata) prima di essere estruse. Nell'uomo allo stomaco fa seguito l'intestino tenue (le cui parti sono il duodeno, il digiuno e l'ileo) e quindi l'intestino crasso. Non fanno parte del canale digerente, ma riversano in esso sostanze utili per la digestione il fegato, la cistifellea ed il pancreas. Il succo pancreatico contiene enzimi digestivi. I nutrienti fondamentali per fornire energia sono zuccheri e grassi. Proteine e aminoacidi servono per costruire tessuti: accrescimento corporeo, turn-over delle proteine. Acqua e minerali vanno reintegrati. Le vitamine essenziali sono molecole non appartenenti ad uno specifico gruppo chimico o funzionale, ma sono dei cofattori fondamentali in alcune reazioni enzimatiche. Con nutrienti essenziali si intendono le sostanze che devono essere ingerite, perch non possono essere prodotte dall'animale. Il sistema digestivo rompe legami a basso contenuto energetico, come il legame peptidico e quello tra molecole di glucosio nel glicogeno: vengono preservati i legami ad alta energia, che verranno utilizzati dall'animale. La saliva contiene amilasi. Nello stomaco viene riversato il succo gastrico, che contiene pepsinogeno, precursore della pepsina, e acido cloridrico. Attraverso la cistifellea viene riversata la bile. Nell'intestino viene riversato bicarbonato ed il succo pancreatico, i cui enzimi funzionano a pH basico. Le ghiandole salivari formano acini: le cellule riversano nel lume dell'acino la secrezione, che percorre il dotto fino a venir riversato nella bocca. Il muco (acqua e glicoproteine) lubrifica il cibo e la ptialina (alfa amilasi) inizia la digestione degli zuccheri. Il cibo passa attraverso l'esofago ed arriva nello stomaco, attraverso lo sfintere esofageo; avviene la prima digestione, acida, i cui prodotti vengono riversati nell'intestino attraverso il piloro. Il canale alimentare rivestito di cellule muscolari lisce, che ne assicurano movimenti e passaggi da una parte all'altra. Le cellule pi importanti della parete gastrica sono tre: le cellule caliciformi secernono muco, le cellule parietali che secernono acido cloridrico, ed il pepsinogeno viene secreto dalle cellule principali. I villi che protrudono verso il lume dello stomaco sono chiamati ghiandole gastriche; sono responsabili delle secrezioni nello stomaco. La secrezione di acido cloridrico e pepsinogeno sono collegate; la pepsina una proteasi, derivata dal pepsinogeno, che spezzetta le proteine. Le cellule gastriche hanno proteine parietali, che sono protette dall'azione della pepsina perch il pepsinogeno una forma inattiva dell'enzima, la cui attivazione avviene a pH acido, nel lume dello stomaco: il muco secreto dalle caliciformi contiene bicarbonato, e la superficie dello stomaco rivestita da questo muco, la barriera gastrica mucosale. L'acido cloridrico attraversa lo strato di muco e raggiunge il lume dello stomaco. L'anidrasi carbonica nelle cellule dello stomaco forma l'acido carbonico; i protoni vengono pompati contro gradiente verso il lume dello stomaco. Il bicarbonato viene scambiato con il cloro. Nello stomaco avviene la prima digestione delle proteine; nell'intestino tenue arrivano le secrezioni locali della bile (il dotto biliare sfocia nel duodeno) e del pancreas. La parte esocrina del pancreas costituita da cellule che raccolgono in un dotto principale gli enzimi digestivi: proteasi, amilasi e lipasi. Tutti gli enzimi vengono secreti come precursori inattivi, detti zimogeni: il tripsinogeno una molecola inattiva, precursore della potente proteasi tripsina, che si attiva grazie alla enterochinasi, secreta dalle cellule dell'intestino. Quando viene

attivata, la tripsina attiva gli altri enzimi del succo pancreatico. Gli enzimi dell'intestino tenue svolgono la digestione finale in monomeri prima dell'assorbimento. La secrezione biliare, che arriva dal fegato attraverso la cistifellea, contiene acidi biliari, derivati del colesterolo coniugati con aminoacidi: queste molecole sono anfipatiche, ed hanno la funzione di solubilizzare i grassi. La bile ed il succo pancreatico secernono anche bicarbonato, che serve per tamponare l'acidit proveniente dallo stomaco. L'intestino avvolto da due tuniche muscolari, una esterna ed una interna, che insieme danno luogo al movimento peristaltico. I muscoli sono innervati. Sotto lo strato muscolare c' la sottomucosa, ed a diretto contatto con il lume c' la mucosa, ricoperta di villi e che ospita cellule a calice: la presenza di villi un adattamento funzionale ad aumentare la superficie di scambio. All'interno dei villi sono presenti dei vasi. L'assorbimento delle sostanze avviene tramite cotrasporti sulla membrana apicale, in cui il movimento del sodio viene accoppiato con il movimento della molecola di interesse (aminoacidi e zuccheri). Il movimento del glucosio raggiunge il sangue secondo gradiente, attraverso un sistema di trasporto facilitato sulla membrana baso-laterale. I lipidi non hanno bisogno di trasportatori, ma devono essere digeriti a monogliceridi e poi ad acidi grassi liberi dalle lipasi. Il riassorbimento dell'acqua segue un meccanismo osmotico. Le pompe sodio-potassio sono localizzate tra cellule adiacenti dell'epitelio, dove il volume piccolo e l'osmolarit cresce rapidamente: diventa cos elevata che l'acqua viene riassorbita per mezzo dell'osmosi locale. La regolazione del sistema gastrointestinale principalmente paracrina (secrezione locale). La regolazione nervosa dipende da simpatico (inibitorio) e parasimpatico (stimolatorio). La stimolazione pu essere quella della motilit peristaltica (progressione del bolo) nell'intestino, rimescolazione nello stomaco, chiusura di sfinteri. L'attivit di base spontanea, miogenica, autoritmica, dovuta a variazioni di potenziale della membrana delle cellule muscolari lisce dell'intestino.