Artrite Reumatoide CASO CLINICO

Il prof. inizia la lezione con un caso clinico per mostrarci la presentazione ed il quadro clinico della malattia.

Donna, 63 anni. Anamnesi Patologica Remota. Nel 1990 isterectomia per fibromatosi uterina Non patologie internistiche di rilievo Anamnesi Patologica Prossima: Nel Dicembre 2002, allet di 59 anni, comparsa di dolori articolari a mani, polsi e piedi bilateralmente. Non da grossa importanza al sintomo, che tampona con pomate o antidolorifici. Nel Giugno 2003, dato il persistere (con peggioramento) della sintomatologia ! visita reumatologica In cartella viene cos descritta: da circa 6 mesi la paziente riferisce artralgie a carico di mani, polsi e piedi bilateralmente (piccole articolazioni). La sintomatologia presente a riposo e particolarmente accentuata nelle ore notturne e al mattino. Si associa rigidit mattutina prolungata per circa 2 ore. Non febbre, non sintomi suggestivi per affezioni intercorrenti o malattie del connettivo. Familiarit per patologie autoimmuni: negativa Esame obiettivo articolare: Articolazioni dolenti alla palpazione (il dolore quindi evocato dalla digito-pressione del medico sulle articolazioni della paziente) : articolazioni metacarpo-falangee di destra dalla prima alla quinta, articolazioni metacarpo-falangee di sinistra dalla prima alla terza; articolazioni inter-falangee prossimali terza e quarta di sinistra, articolazioni dei polsi, articolazioni metatarso-falangee di destra seconda e terza, articolazioni metatarso-falangee di sinistra dalla seconda alla quarta. Articolazioni tumefatte: Articolazioni metacarpo-falangee di destra dalla seconda alla quarta Articolazioni metacarpo-falangee di sinistra seconda e terza polsi Deformit articolari non apprezzabili. Sono molto dolenti, alcune anche senza essere tumefatte (gonfie). Le articolazioni tumefatte vengono anche definite pastose, ma manca larrossamento. Esami di Laboratorio. Esami ematochimici VES (mm/h) PCR (mg/dl) Fibrinogeno (mg/dl) Globuli Rossi (unit/"l) Hb (g/dl) Globuli Bianchi (unit/"l) Piastrine (unit/"l) C3/C4 (mg/dl) FAN Hep2 ENA Reuma test (UI/ml) Paziente 54 24 515 3950000 112 7800 359000 120/20 negativi negativi 297 Valori normali <38 <0.5 200-400 (4200000-5400000) (12-16) (4800-10800) (130000-400000) 90-180/ 10-40 negativi negativi <14 Artrite Reumatoide !aumenta Aumenta aumenta anemia inam. anemia inam. leucocitosi piastrinosi ndn pos/neg negativi pos (~75%)/neg

Anticorpi anti-citrullina Markers HCV

positivi negativi

negativi negativi

positivi ndn

Nella tabella sono riportati i risultati degli esami di laboratorio della paziente, confrontati con i valori normali e con le alterazioni dimostrate in caso di Artrite Reumatoide Abbiamo un aumento della VES, del fibrinogeno e della proteina C reattiva. Sono i cosiddetti reagenti di fase acuta che si innalzano a-specificamente nelle patologie infiammatorie. Come tali, in genere manifestavo valori strettamente collegati tra loro; in particolare, se le gamma-globuline sono inferiori ai 2.5 g/dl, la VES correla direttamente con la fibrinogemia. Nelle disprotidemie (come le malattie epatiche), in cui non viene prodotto il fibrinogeno, ci pu comunque essere un aumento della VES, che dipender dallipergammaglobulinemia (sono infatti queste le proteine che determinano la VES). C una lieve anemia ipocromica, che tipica delle malattie infiammatorie croniche, mentre le piastrine sono leggermente aumentate; il livello del complemento normale. Presenta due anticorpi: fattore reumatoide e anticorpi anti-citrullina. Invece, gli altri auto-anticorpi sono negativi. Quindi il quadro clinico dimostra uninfiammazione delle piccole articolazioni, persistente, simmetrica, associata ad elevazione dei marker di artrite reumatoide e degli indici di flogosi Esami strumentali. Rx mani e polsi: Dimostra uniniziale degenerazione artrosica delle IFD, co-esistente al problema dellartrite (occorre sempre differenziare i casi in cui c o una, o laltra patologia, oppure se coesistono). Non ci sono alterazioni ossee ulteriori rx-percepibili. In particolare, le lesioni artrosiche sono antecedenti allesordio dellAR. Quindi possono essere un elemento di confusione nellinterpretazione della lastra. Invece, le articolazioni tumefatte NON presentano la degenerazione artrosica. Ecografia articolare: permette la valutazione dei tessuti molli e non dellosso (complementare dalla radiografia, recentemente diventata unanalisi essenziale nella diagnosi della patologia articolare). Dimostra quindi sinovite (infiammazione della sinovia) a cui si associa un segnale power doppler (che indica iperafflusso di sangue) a carico di numerose articolazioni metatarso-falangee, bilateralmente. Si associa distensione della capsula articolare per versamento intraarticolare. Tenosinovite (infiammazione dei tendini) degli estensori polso destro. A questo punto stata fatta la diagnosi di Artrite Reumatoide DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA una patologia che includiamo nellambito dei reumatismi infiammatori. Oltre allAR, in questo gruppo sono incluse: Spondiloartriti Artriti siero-negative Reumatismi infiammatori cronici dellinfanzia (tra cui una variante dellAR che colpisce in et giovanile, e sono casi particolarmente complessi, anche dal punto di vista psicologico) Forme transitorie o ricorrenti. Lartrite reumatode (AR) viene definita come malattia sistemica cronica a patogenesi autoimmune e ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da una sinovite simmetrica ed erosiva a carico delle articolazioni diartrodiali. Erosiva riferita al fatto che nellAR si ha la distruzione dei capi ossei che costituiscono le articolazioni interessate. Inoltre, tipicamente caratterizzata da manifestazioni extra-articolari (che ne giustificano la definizione di malattia sistemica) che interessano: Lapparato cardiovascolare Il sistema respiratorio Il sistema renale Il sistema nervoso periferico La cute Gli occhi Rispetto ad altre malattie reumatologiche, limpatto clinico di queste manifestazioni meno grave, ma sicuramente non assente n trascurabile.

Dal punto di vista epidemiologico, lAR vede un rapporto maschi/femmine (M:F) di 1 a 4. In reumatologia, il sesso femminile molto pi colpito; infatti, molte patologie hanno rapporti M:F anche di 1:10 (come nel lupus). Per questo, possiamo considerare quasi favorevole il rapporto di 1 a 4 di questa patologia. Lincidenza di 2/4 casi per 10.000 abitanti, mentre la prevalenza lo 0,4% della popolazione generale (questultima si riferisce a Pisa). L'et di esordio tipica compresa tra i quaranta ed i sessanta anni, che rappresenta comunque una delle fasce di et in cui lindividuo pi attivo/produttivo. Inoltre, osserviamo come la prevalenza di questa patologia sia simile a quella di altre patologie di importante impatto sociale: Patologia Cirrosi epatica Cirrosi HCV Epatocarcinoma Carcinoma mammella Scompenso cardiaco ARTRITE REUMATOIDE Prevalenza nella popolazione (%) 0.6 0.33 0.033 0.5 0.66 0.3 n di pazienti 360.000 200.000 20.000 300.000 400.000 160.000

Si avvicina quindi ai valori di prevalenza delle patologie epatiche, dello scompenso cardiaco e del cancro della mammella. quindi un problema sociale, anche perch, come malattia cronica, non si ha una reale guarigione del soggetto affetto. Mortalit. Vediamo un lavoro del 1999 (Pincus T, edito su Annals of Internal Medicine -> figura). Presumibilmente, la situazione attuale migliore di quella qui descritta, perch il lavoro stato pubblicato prima dellesplosione dei nuovi farmaci bio-tecnologici, che stanno cambiando il panorama globale delle terapie salva-vita. In ogni caso, lautore confronta il grado di sopravvivenza dei pazienti con artrite reumatoide con quelli che hanno alcune patologie gravi, quali il linfoma di Hodgkin (valutando le curve di mortalit in base alla stadiazione in quattro gradi dei linfomi) e la cardiopatia ischemica (le curve sono valutate considerando il numero di arterie coinvolte). La valutazione dellArtrite reumatoide viene effettuata in due modi: il primo correla la mortalit al numero di articolazioni coinvolte (si ha una drastica riduzione della sopravvivenza se sono coinvolte pi di 30 articolazioni), il secondo il punteggio ADL - activities of daily living ( uno score che valuta la compromissione delle normali attivit quotidiane del paziente per il dolore; la mortalit aumenta drasticamente se il punteggio inferiore a 80). rilevante osservare che nelle forme lievi (poche articolazioni coinvolte o alto ADL) la speranza di sopravvivenza molto buona. Se la forma grave, le curve diventano molto simili alle forme gravi di ischemia miocardica (quando la patologia coinvolge tre o pi vasi, in cui riconosciuto un drastico aumento della mortalit improvvisa) o di linfoma di Hodgkin (stadio IV della stadiazione dei linfomi, che indica una malattia diffusa a prognosi infausta). La mortalit dovuta alle complicanze sistemiche della malattia, non per la patologia articolare. Su tutte , le complicanze cardiovascolari sono quelle con la mortalit maggiore. Infatti, nellAR si verifica un'aterosclerosi precoce, a causa dell'infiammazione sistemica, che determiner manifestazioni potenzialmente mortali quali infarto del miocardio e ictus cerebrale. Anche luso cronico di cortisonici, necessario in questi pazienti per il controllo della malattia, comporta un aumento del rischio cardiovascolare del 16% (combinato con l'aterosclerosi precoce, rispetto ai pazienti che non ne fanno uso, in cui il rischio del 3-4%). La proteina C reattiva, se elevata, in questi pazienti con aterosclerosi rappresenta un fattore prognostico negativo importante (viene usata infatti nel monitoraggio del paziente aterosclerotico, non solo nel malato di AR). Anche le co-morbilit peggiorano nettamente la prognosi dei malati di AR.

Un dato importante lo si ricava da uno studio del 2008, che mostra come la mortalit nella popolazione dei pazienti con AR sia 1,6 volte pi alta che nella popolazione generale. Oltre alle malattie cardiovascolari, sono implicate le infezioni (soprattutto polmonari) e il danno renale. Prima dell'introduzione dei nuovi farmaci, una grossa percentuale dei soggetti perdeva la capacit di lavoro (a 10 anni dalla, la prevalenza dellinabilit era tra il 40 e il 50% della totalit dei pazienti, l80% a venti anni). LAR determina quindi una forte invalidit, che ancora oggi 4-5 volte maggiore che nella popolazione generale. La sintomatologia dolorosa, limitando i movimenti quotidiani, determina una drastica riduzione della qualit della vita, per cui necessario un intervento rapido ed efficace in fase iniziale, ed un monitoraggio continuo successivamente.
[A testimonianza di questa drastica riduzione della qualit della vita, il prof. porta come esempio un suo paziente che, nel contesto dellartrite reumatoide, aveva anche un linfoma. In caso di co-morbilit cos gravi (come anche in caso di et pediatrica e gravidanza) NON consentito luso dei nuovi farmaci. Il paziente in questione ha espressamente richiesto di poter ricevere la terapia, perch la sintomatologia dellAR era tale da non consentirli una vita accettabile (nonostante il forte rischio di peggioramento della neoplasia). stato necessaria lapprovazione del comitato etico per permettere questa terapia] [Insiste nuovamente sull'importanza della medicina narrativa ! anamnesi e dialogo con il paziente].

ANATOMIA PATOLOGICA
Ri-propone la classificazione delle articolazioni (comunque spiegata nella prima lezione) e lanatomia della camera sinoviale per rendere chiare le alterazioni anatomo-patologiche.

Classificazione delle articolazioni.

Il tessuto sinoviale. Riveste lo spazio articolare delle articolazioni diartrodiali. Presenta le seguenti strutture, elencate dalla pi superficiale alla pi profonda. Intima. Parte superficiale di cellule (macrofagi e fibroblasti) e matrice specializzata, normalmente di spessore modesto Subintima. Relativamente acellulare, contiene scarsi fibroblasti e vasi sanguigni. Matrice sinoviale : collagene, fibronectina, laminina, acido ialuronico Una fitta rete vascolare presente sotto la superficie sinoviale

Le funzioni del tessuto sinoviale sono le seguenti: Mantenimento di una superficie non aderente, per consentire il movimento Controllo del volume e della composizione del liquido sinoviale. Essenzialmente compreso in un uno spazio virtuale. Lubrificazione della cartilagine Nutrimento dei sottostanti condrociti

Anatomia patologica. Avviene una sinovite (infiammazione del tessuto sinoviale, che lalterazione anatomica marker della malattia), con le caratteristiche che seguono: Il tessuto appare edematoso, con pliche e villi Iperplasia intimale pluristrato. Infiltrato massivo di linfociti T, B e macrofagi nella subintima Aumentato numero di vasi sanguigni Si sviluppa quindi un vero e proprio tessuto proliferativo di tipo infiammatorioio. Questo si caratterizza per la formazione da prima di villi, che determinano aumento della produzione della sinovia, che progrediscono tessuto caratteristico definito panno sinoviale. Questultimo mostra le caratteristiche di una iperplasia villosa diffusa lungo tutta la superficie della sinoviale dellarticolazione coinvolta, con digitazioni che possono

raggiungere i 2.5 cm di altezza. Quando queste strutture raggiungono uneccessiva altezza, necessario intervenire chirurgicamente (raschiatura). Il Da questo il processo infiammatorio dalla sinoviale poi si estende allosso. Infatti, i fenomeni proliferativi sono pi marcati a livello del punto di passaggio tra membrana sinoviale, osso subcondrale e cartilagine articolare. Da questa sede il panno sinoviale invade losso subcondrale e la cartilagine articolare. L'aggressione dell'osso determina la distruzione dell'osso. Riepiloghiamo rapidamente le fasi (figura a lato). 1) Vediamo dapprima una sinovia normale, con la cartilagine che ricopre losso e quindi tutte le strutture sono sane. 2) In fase iniziale si formano i villi a causa del processo flogistico che determina infiltrato infiammatorio. La sinovia diventa iperplastica, c la neoangiogenesi e i sinoviociti diventano ipertrofici. 3) A questo punto, viene invasa la cavit fino all'osso non protetto dalla cartilagine, estendendo quindi il processo infiammatorio al tessuto con distruzione di tutti i tessuti articolari 4) Nella fase finale, c' una vera e propria fusione dei due capi articolari, conseguente al processo inflitrativo che ha sostituito la struttura della diartosi. EZIOLOGIA LAR una patologia ad eziologia multifattoriale, in cui c' una predisposizione genetica che per determinare la patologia necessita di fattori scatenanti. Dal punto di vista genetico, c una forte associazione con alcuni epitopi degli antigeni di istocompatibilit di classe II, in particolar mondo i seguenti: HLA-DR B1*0401, 0404, 0405 - nei pazienti Nord Europei e Americani HLA-DRB1* 0101- nei pazienti Italiani, Ebrei, Israeliani, Ispanici Sono epitopi condivisi dai soggetti malati di AR, che hanno prevalenze diverse in base alla popolazione a cui appartengono i soggetti malati. Questi hanno tra loro in comune una sequenza pentapetidica nella terza regione ipervariabile della catena beta-1, che caratterizza di fatto la predisposizione genetica. Inoltre, la predisposizione genetica dimostrata da una forte concordanza tra gemelli; in particolar modo nei gemelli monocoriali, la concordanza aumenta al 20-40% (rispetto allincidenza nella popolazione generale dello 0,4%). Non possiamo per definire lAR una malattia genetica ad ereditariet mendeliana, ma una malattia associata ad una ereditariet poligenica potenzialmente predisponente (la mutazione genetica non in grado da sola di determinare lo stato di malattia). Di conseguenza, si cercato di identificare (senza un reale successo) dei fattori scatenanti.
[queste ricerche per seguono un po' la moda del momento. In era pre-antibiotica si pensava sempre alla tubercolosi come fattore scatenante, poi emerso lo streptococco, poi i virus. Il prof ritiene che comunque un innesco infettivo sia effettivamente reale, tipicamente virale].

I pi promettenti fattori scatenanti sono alcuni virus e i fattori neurormonali. Comunque, si pu ritenere probabile che nel determinare la malattia, debbono comunque concorrere pi fattori scatenati, pi che uno unico. Virus. Ne sono stati proposti molti. Tra questi, sembrano possibili i seguenti Virus di Epstein-Barr Parvovirus V19 Citomegalovirus

[Sulla slide compare anche Chlamydia Trachomatis. Dando per scontato che un batterio - che condivide con i virus lessere patogeno intracellulare obbligato -, si pu presupporre che anche linfezione da Chlamydia sia stata proposta come possibile innesco dellAR]

Fattori neurormonali. Alcuni studi hanno dimostrato che lAR si manifesta pi facilmente in soggetti sottoposti a forte stress psicologico o che mantengono abitudini particolari; tra questi, uno ha dimostrato che pi frequente nei divorziati. Si tentato di dare una risposta concreta a questi studi, analizzando alcuni ormoni che in qualche misura, anche fisiologicamente, intervengono nella modulazione della risposta immune. Tra questi, sono emerse le seguenti relazioni: I soggetti affetti hanno un picco notturno pi precoce e pi protratto dei soggetti normali della melatonina e della prolattina, che inducono rilascio massivo di citochine infiammatorie Hanno un picco di cortisolo (5 a.m.), che un ormone ad attivit immunosoppressiva, relativamente inadeguato a fronteggiare la cascata di citochine infiammatorie determinata dal picco notturno di melatonina e prolattina (vedi sintomi quali la rigidit mattutina e dolore articolare massimo al risveglio) Presentano unalterazione del metabolismo degli estrogeni a livello dei tessuti periferici, dove le citochine inducono le aromatasi a convertire in maniera accelerata gli androgeni in estrogeni. Ipovitaminosi D. La Vitamina D attivata in forma ormonale - calcitriolo - inibisce la differenziazione dei linfociti T helper 1 (pi avanti c il ruolo patogenetico dei Th1). Questi fattori (ipovitaminosi, estrogeni attivati), nel complesso, vanno ad alterare il normale ritmo circadiano del cortisolo, che, risultando mancante, perde la sua attivit immunomodulante. In questo modo, il sistema immune pu attivarsi progredendo verso lAR. Anche la dieta potrebbe avere un ruolo nel precipitare la malattia
[Digressione sul placebo e sulla dieta. Noi siamo quello che mangiamo. Sono state provate delle diete per curare l'artrite, bocciate dagli studi, sebbene una correlazione tenue ci sia. Molto importante la correlazione con la salute mentale]. [Esperimento molto bello sul condizionamento del sistema immune da parte del cervello. Sono stati presi topi stessa et ecc e con lo stesso corredo genetico. Li hanno immunizzati con lo stesso antigene, e poi divisi in due gabbie. Essendo uguali tra loro dal punto di vista genetico, si presupponeva che la risposta allantigene sarebbe stata identica in entrambe le popolazioni. Queste, per, erano sottoposte a condizioni ambientali differenti. In una gabbia venivano colpiti con una scarica elettrica, che provocava dolore senza per causare un danno reale -, senza una correlazione con ulteriori avvenimenti, casualmente. Nellaltra gabbia, questi topi venivano colpiti solo se pigiavano un bottone - quindi in relazione ad un avvenimento - per cui impararono ad evitarla. I topi nella prima gabbia diventavano nevrotici, e questo ha determinato un grave calo della produzione di anticorpi rispetto allaltra popolazione. Lo stress aveva alterato la responsivit del sistema immune]

FISIOPATOLOGIA In ogni caso, quale che sia la causa eziologica, la patologia precipita quando abbiamo -unattivazione dellimmunit cellulo-mediata (linea Th1) -unattivazione dei processi di riassorbimento osseo -unattiva della via immunitaria umorale (linfociti B) Immunit cellulo-mediata. C' un ruolo chiave dei linfociti T helper di tipo 1 (Th1), noto da moltissimi anni e ritenuto il fulcro della patogenesi della malattia. Tradizionalmente, lAR veniva considerata malattia della linea cellulare; infatti, per anni la terapia mirava ad abbassare la risposta T (anticorpi monoclonali e inibitori dei recettori delle citochine infiammatorie pro-Th1). In particolare, i Th1 sono coinvolti nella produzione di Interleuchina-2 e Interferone gamma, che hanno come bersaglio le cellule della linea monocito-macrofagica. Queste vengono indotte a rilasciare le citochine effettrici del processo flogistico tumor necrosis factor-alfa (TNF-a) e Interleuchina-1 (IL-1) TNF-a e IL-1 agiscono su tutti gli attori del processo di produzione e regolazione del liquido sinoviale (sinoviociti, condrociti, osteoblasti, cellule endoteliali), per cui mediano tutti gli aspetti del danno articolare e della flogosi Danno Erosivo (figura). Come si correla la sinovite con la distruzione ossea? La risposta viene da una branca emergente, che la osteo-immunologia. C' un collegamento, un sinergismo, tra il sistema immune (in particolar modo la via T) e i meccanismi del riassorbimento osseo. In particolare, TNF-a e IL-1 inducono lespressione della citochina RANK-ligando (RANK-L) sugli osteoblasti e sugli stessi linfociti T. A questo punto, RANK-L si lega al suo recettore RANK, presente sia sugli osteoclasti che sui loro precursori. Dei secondi ne favorisce la differenziazione e la maturazione, dei primi lattivit: sono le cellule deputate al riassorbimento osseo, per cui

determinano la distruzione della matrice ossea. In questo modo, nel contesto patologico della sinovite, mediano il processo erosivo e la distruzione ossea. C infatti una terapia che, associata alla terapia immunosoppressiva, diretta ad impedire la distruzione ossea agendo a questo livello. Immunit Umorale. Successivamente emerso un ruolo chiave dei linfociti B. Infatti, queste cellule hanno la funzione di cellule presentanti lantigene nei confronti dei linfociti T, oltre alla produzione citochine infiammatorie che mantengono il processo infiammatorio. Infine sono queste cellule che producono le due principali categorie di auto-anticorpi, che sono il fattore reumatoide e gli anticorpi anti-citrullina. Oltre alla notevole importanza diagnostica nota gi da tempo (vedi oltre), a questi auto-anticorpi stato assegnato recentemente un ruolo nellamplificazione del processo flogistico dellAR. Infatti, creando depositi di immunocomplessi, determinano lattivazione del complemento e richiamo di neutrofili a livello intra-articolare. Questo ruolo dellimmunit umorale venne scoperto in un paziente che presentava sia AR che un linfoma a cellule B. Il rituximab, anticorpo monoclonale anti CD-20 (il CD-20 una molecola tipica dei linfociti B, per cui una terapia selettiva per le patologie dei linfociti B) usato per la terapia dei linfomi, ha migliorato, in questo paziente, il quadro clinico dell'artrite. Da questo fatto derivata la sperimentazione del farmaco in questo contesto, ed entrato a far parte della terapia d'elezione per l'AR. Naturalmente, nessuno dei farmaci di elezione per lAR agisce per pi del 50% dei casi. I meccanismi misti (immunit cellulo-mediata ed umorale) spiegano la risposta parziale. CLINICA: MANIFESTAZIONI ARTICOLARI La descrizione della clinica, contrariamente a quella della patogenesi, rimasta invariata negli ultimi decenni. Essendo, pur nella sua variabilit, caratteristica, lelemento fondamentale per effettuare la diagnosi e la gestione del paziente. Esordio. tipicamene insidioso. Le caratteristiche principali sono: Tumefazione delle articolazioni Dolore bilaterale, simmetrico, in crescendo delle piccole articolazioni di mani e piedi. Tipicamente (95% dei casi), allesordio sono coinvolte queste piccole articolazioni. In realt, si pu manifestare allesordio da qualsiasi articolazione, anche dalle articolazioni maggiori (ginocchio, gomito, spalla, coxo-femorale), che nella maggior parte dei casi sono coinvolte tardivamente. (Porta lesempio di una paziente in cui lAR ha esordito dallarticolazione coxo-femorale. Presumibilmente, il precedente trauma stato fattore scatenante la malattia). Rigidit al risveglio che perdura per pi di unora, che si riduce con il movimento Febbricola Malessere astenia Fase avanzata. Il danno avanza potenzialmente fino alla deformit delle articolazioni, a cui conseguono patologiche contratture in flessione. Inoltre, abbiamo adesso le manifestazioni extra-articolari della malattia, tra cui: noduli reumatoidi, interstiziopatia polmonare, sierositi, episcleriti, vasculite cutanea, arteriosclerosi, amiloidosi Manifestazioni articolari. Ricordiamoci che queste patologie che stiamo analizzando sono tutte malattie infiammatorie: come tali iniziano con linfiammazione e terminano con il processo cicatriziale, che come tale irreversibile. Quest'arco deve essere sempre tenuto presente: se curiamo il paziente in fase precoce, abbiamo la remissione completa dei sintomi (non la guarigione per dalla patologia), in fase tardiva il processo cicatriziale determina la deformit e quindi unalterazione funzionale permanente. Per la clinica precoce rischiosa: aggrediamo malattie che non sono l'artrite reumatoide. C' il rischio di un eccesso terapeutico. Leccessiva prudenza, invece, pu determinare una grave progressione della malattia verso la deformit. un difficile equilibrio ! mantenimento del principio treat the target. Di conseguenza, le manifestazioni articolari dellAR possono essere: Reversibili: i segni e sintomi sono reversibili e correlati alla sinovite

 Irreversibili: sono il risultato del danno articolare irreversibile (distruzione ossea e processo cicatriziale) Il danno strutturale inizia precocemente, di solito nel primo anno di malattia. Le deformit articolari hanno poi una serie di conseguenze che determinano un netto peggioramento delle qualit di vita: Immobilizzazione delle articolazioni. dovuta al dolore e porta alla perdita del movimento Spasmo ed accorciamento dei muscoli che attraversano le zone infiammate Distruzione di osso e cartilagine: le superfici articolari diventano incongrue, possono verificarsi fusioni ossee Lassit dei legamenti che causa instabilit articolare e sublussazioni che si uniscono al danno meccanico nel provocare alcune manifestazioni, quali la deviazione ulnare delle dita. Alterata funzione dei tendini: inspessimento flogistico o rottura Vediamo adesso le singole manifestazioni sulle varie articolazioni. Nella tabella, vediamo le principali articolazioni e la relativa frequenza con cui sono colpite. Da notare il fatto che vengono rispsarmiate sostanzialmente tutte le articolazioni inter-vertebrali (eccetto la atlanto-epistrofea) e le interfalangee distali.
Articolazioni metacarpofalangee e interfalangee prossimali Polsi Caviglie Articolazioni metatarsofalangee Ginocchio Spalle Articolazioni coxofemorali Gomiti Colonna cervicale Nota: vedi ppt per le immagini delle seguenti manifestazioni. 90% 80% 80% 90% 80% 60% 50% 50% 40%

Mano (figura). Le articolazioni della mano sono le pi colpite dallAR, e nella gran parte dei casi sono anche il sito desordio della malattia. Nel dettaglio, sono coinvolte le articolazioni: Dei polsi, Metacarpo- falangee interfalangee prossimali (le articolazioni interfalangee distali sono risparmiate) I danni a queste articolazioni determinano poi dei quadri clinici particolari: Deviazione ulnare delle articolazioni metacarpo-falangee Deformit en boutonniere: flessione dellarticolazione interfalangia prossimale associata ad iperestensione dellarticolazione interfalangea distale Deformit a collo di cigno: flessione delle articolazioni metacarpo-falangee, iperestensione delle interfalangee prossimali, flessione delle interfalangee distali. Sindromi da compressione di nervi periferici: sindrome del tunnel carpale Rotture tendinee In fase iniziale, quindi, la mano reumatoide si presenta con alcune articolazioni tumefatte e altre sane. Pi tardivamente, inizia linfiammazione della guaina degli estensori, la tumefazione dei muscoli interossei ed iniziano le deformazioni della mano stessa (i segni di cui sopra). In questo stadio, iniziano le difficolt ad eseguire i movimenti, per cui inizia il disagio per il paziente. In fase terminale, si arriva ad una forte e definitiva compromissione anatomico-funzionale delle mani stesse. Serie di immagini che mostrano ancora le alterazioni di cui sopra. Fa vedere unimmagine del collo di cigno, con deviazione ulnare, e una mano con un pollice a zeta: dovuta al fatto che il paziente fa dei movimenti col pollice per preservarne la capacit di opporsi. (Ulteriori immagini della boutonniere e della deviazione

ulnare delle dita). Unaltra possibile alterazione la contrattura degli interossei associata a deviazione ulnare. Piede e caviglie. Poich si tratta di articolazioni che sopportano il peso del corpo, il loro impegno causa disfunzione e dolore maggiori rispetto allimpegno delle estremit superiori. Inoltre, possibile lo sviluppo di deformit simili a quelle delle mani, ma aggravate dal fatto che c lo stimolo meccanico del peso corporeo. Queste sono: La sublussazione delle articolazioni metatarsofalangee La pronazione e leversione del piede Possibili neuropatie da compressione Ginocchia. Presenza di tumefazione e versamento, di solito ben evidenziabili allesame obiettivo Possibile erniazione posteriore della capsula articolare con formazione di cisti di Baker, localizzate dietro al cavo popliteo. Le cisti di backer possono venir sottovalutate o non essere riconosciute (fa lesempio di un caso in cui una cisti di backer complicata che era stata scambiata per una flebite). Nel caso in cui il soggetto si sottoponga ad esercizio fisico, pu crearsi un meccanismo a valvola; in questo caso, la cisti si impegna (si fa spazio) nelle fasce muscolari: il fluido entra ma non esce pi. Anche se si toglie il peso dallarticolazione (si fa sdraiare il paziente), il liquido resta incarcerato. La cisti incarcerata perde liquido: se noi andiamo ad aprire queste lesioni, troviamo una sorta di gelatina; lessudato infiammatorio si addensato a causa della perdita di liquido. Inoltre, sono recidivanti: per cui vengono operate mal volentieri. Spalle. Si tende a pensare che siano poco colpite dallAR: non del tutto vero, si osservano soprattutto in terza et. [Ricorda che la clinica molto variabile. Quelle che spiega sono le manifestazioni principali, ma il paziente pu presentarsi in modo estremamente vario. QUALSIASI ARTICOLAZIONE PUO' ESSERE PRECOCEMENTE COLPITA] La presenza di versamento a questo livello spesso non rilevabile con lesame obiettivo; in genere si manifesta solo una riduzione del movimento attuata dal paziente per limitare il dolore. Tale atteggiamento pu causare la sindrome da spalla congelata. Oltre alla terapia per lAR, in questi pazienti necessaria la fisioterapia, in quanto questa una delle principali articolazioni per la vita del paziente e la sua compromissione fortemente limitante. Inoltre, unarticolazione complessa: come se fossero tre articolazioni insieme. I primi movimenti che si perdono per il coinvolgimento della spalla sono quelli di estensione del braccio, mentre per ultimi si perdono quelli di flessione. Anche. Sono colpite nel 50% dei pazienti. Essendo una frequente sede di artrosi, necessario effettuare una diagnosi differenziale precisa, senza dimenticare che i due problemi possono anche coesistere. Allinizio, limpegno in questa sede non evidente, ed difficile evidenziare la presenza di segni di flogosi. I problemi iniziali riferiti dal paziente consistono nella comparsa di difficolt nel mettere scarpe e calzini. Solo successivamente compaiono dolore e limitazione funzionale. Il quadro pu progredire molto rapidamente e rendere necessaria la protesi danca.
[Domanda e digressione sulla terapia con protesi d'anca. I pazienti con AR sono operati malvolentieri: alcuni pazienti devono essere continuamente operati. In particolar modo, l'interessamento generale del soggetto che determina l'efficacia della protesi. In ogni caso, attualmente la tecnica permette di avere protesi perfettamente funzionanti anche in questi pazienti. Talvolta, alcuni pazienti hanno bisogno di pi interventi, sia sulla stessa articolazione che su articolazioni diverse (pu anche essere necessaria la sostituzione di una protesi precedentemente messa). La terapia corticosteroidea un fattore che pu indurre gli ortopedici a non operare il paziente, come la correlazione con interessamento del ginocchio, a causa delle comorbit che si possono sviluppare, in particolar modo quelle infettive.]

Gomito. In questo distretto, la sinovite evidente alla palpazione. Anche larticolazione del gomito pu deformarsi, determinando un limite nell'estensione dellavambraccio e una deformit in flessione. Il nervo ulnare pu venire compresso con la comparsa di parestesie a carico del 4-5 dito della mano. Colonna cervicale. A questo livello occorre fare la diagnosi differenziale con l'artrosi cervicale. L'AR colpisce l'articolazione atlanto-assiale, determinando instabilit nei movimenti del collo ( lunica articolazione del rachide ad essere colpita dallAR; questa una differenza profonda con lartrosi, che generalmente coinvolge massicciamente la colonna). Quando si flette il collo normalmente stabile; invece, nellAR cervicale c' uninstabilit che pu determinare la morte improvvisa del soggetto. Un segno importante per il riconoscimento dellinteressamento cervicale dellAR lirradiazione del del dolore alla mandibola ( una caratteristica generale del dolore che esordisce da C1; si verifica anche nei traumi della colonna cervicale). Con la TAC

verifichiamo i tessuti molli della zona, per identificare la sinovite. un'emergenza che deve essere trattata ! necessaria la neurochirurgia. In particolare, questa manifestazione presenta le seguenti caratteristiche: La tenosinovite del legamento trasverso di C1 (legamento che stabilizza il processo odontoide di C2), pu causare una grave instabilit dellarticolazione C1-C2, determinando la sublussazione della articolazione atlanto-assiale Si possono sviluppare erosioni del dente dellepistrofeo (che valutiamo alla TAC) Rischio di sviluppare un danno midollare da compressione, che determina la morte improvvisa. CLINICA: MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI Noduli cutanei. Sono i caratteristici noduli reumatoidi. Sono escrescenze che vengono alle articolazioni, ai gomiti, alle mani. Dal punto di vista anatomo-patologico, sono dei granulomi. Se il soggetto positivo al fattore reumatoide, si pu far diagnosi di AR. Alcuni pazienti infatti non hanno l'artrite manifesta ma presentano i noduli. Quindi rivediamo le caratteristiche di questi elementi: Sono sottocutanei Si manifestano nel 20% dei pazienti con fattore reumatoide, sono rari nei pazienti senza fattore reumatoide Si associano a malattia grave Si sviluppano nelle aree sottoposte a pressione: gomiti, dita delle mani, prominenze ischiatica e sacrale, tendine di Achille Duri e spesso aderenti al periostio sottostante Dal punto di vista fisiopatologico, si formano con processi di necrosi fibrinoide centrale (tipica del granuloma) con successiva infiltrazione di fibroblasti Possono regredire con il trattamento della artrite Sono reversibili: possono crescere e decrescere, e lo osserviamo durante il monitoraggio del paziente con AR. Quindi possiamo avere, nellambito delle forme cliniche dei soggetti positivi al fattore reumatoide: pazienti che mostrano solo lartrite, pazienti che mostrano sia lartrite che i noduli reumatoidi, pazienti che mostrano solo i noduli. Solo raramente raggiungono dimensioni notevoli come quelli mostrati sulle slides (cio dellordine di alcuni centimetri di diametro), pi spesso sono di dimensione ridotta. Ulteriori manifestazioni extra-articolari dellAR. Occhi. Si manifestano processi infiammatori a carico delle varie strutture del bulbo oculare: - cherato-congiuntivite, - episclerite, - sclerite. Sono manifestazioni tipiche delle forme giovanili della malattia. Fegato. Viene coinvolto con una iperplasia nodulare rigenerativa. Il processo di danno epatico determina aumento delle transaminasi. Cuore. La manifestazione principale a questo livello la pericardite. Polmone. LAR determina processi di fibrosi polmonare conseguente alla formazione di noduli analoghi, dal punto di vista anatomo-patologico, a quelli sottocutanei. Il processo infiammatorio pu determinare versamento pleurico. Questo quadro clinico definito polmone reumatoide. DIAGNOSI: ESAMI DI LABORATORIO Ad un normale esame emocromo, noi possiamo ritrovare: 1) Innalzamento dei valori degli indici di flogosi. I principali sono la velocit di eterosedimentazione (VES), la proteina C-Reattiva e il fibrinogeno. Non definiscono la diagnosi, ma permettono il monitoraggio del paziente in terapia. Inoltre, sono indici che si innalzano quando ho un coinvolgimento importante del soggetto. Se si ha la manifestazione localizzata solo ad una piccola articolazione, il processo infiammatorio non tale da far aumentare i marcatori di flogosi a livello sistemico. Quando vengono interessate pi articolazioni, o una grossa articolazione, o si hanno le manifestazioni sistemiche, allora si ha uno stato infiammatorio generale che determina linnalzamento di questi indici. Quindi, i marcatori di flogosi sono utili per inquadrare il coinvolgimento generale del paziente e per monitorare lefficacia della terapia; non sono invece utili per escludere lo stato di malattia. 2) Anemia refrattaria da malattia infiammatoria cronica. normocromica (o lievemente ipocromica) e normocitica; lemoglobina si attesta tra i 10 e i 12 g/dl (anemia di grado lieve). 3) Piastrinosi e leucocitosi. Anche questi sono segni dello stato infiammatorio generale.

Dopo necessaria l'analisi anticorpale, soprattutto riguardo due auto-anticorpi: 1) FATTORE REUMATOIDE: lautoanticorpo pi comune nella AR. Si lega alla porzione Fc delle IgG e normalmente si tratta di un anticorpo IgM; meno frequentemente si tratta di un anticorpi di classe IgG o IgA. Il nome deriva dal fatto che la prima patologia in cui stato identificato proprio lAR. Questo NON significa che sia specifico per questa malattia, anzi: Si osserva nell60-70% dei pazienti con AR, (quindi in questa malattia pu anche mancare) e nel 2-10% della popolazione sana (et avanzata). Un titolo elevato predittivo di una prognosi peggiore della malattia. In particolar modo, unelevazione di questi auto-anticorpi si associa con una maggiore insorgenza delle manifestazioni sistemiche della malattia. Inoltre, possono insorgere complicanze quali artrite erosiva vasculite NON E' SPECIFICO: questo significa che la presenza dellautoanticorpo fattore reumatoide NON FA DIAGNOSI di artrite reumatoide. Per spiegare questa non specificit, il prof. espone unesperimento. Se noi vogliamo produrre anticorpi del tipo fattore reumatoide, possiamo iniettare un siero bovino in un coniglio. Il sistema immunitario dellanimale causer la produzione di auto-anticorpi fattore reumatoide. Questo perch il fattore reumatoide serve per eliminare gli immunocomplessi: ha quindi anche un ruolo protettivo e si sviluppa in tutte le malattie cronico-infiammatorie. In questo modo, viene limitato il danno che consegue alla formazione di immunocomplessi (quindi deposito degli stessi, attivazione della via classica del complemento). Tra le condizioni che in un paziente sano possono determinare una salita dei livelli sierici di fattore reumatoide ci sono - artefatti di laboratorio. Questo perch il dosaggio di questi anticorpi prevede la scomplementazione del siero del paziente (si sfrutta la termolabilit delle proteine del complemento: a 50-60 C, si distruggono. Invece gli anticorpi, che sono molecole molto pi resistenti agli agenti fisici, non vengono distrutte da questi livelli di calore). Se questa operazione non viene eseguita correttamente, anzich il fattore reumatoide, viene dosata la molecola C1q del complemento. Questo perch entrambe (Fattore reumatoide e C1q) hanno come bersaglio gli immunocomplessi. Questo per lunghi anni ha determinato la causa di anche gravi errori diagnostici. - Altre patologie reumatologiche. Produzione di questi auto-anticorpi la vediamo in patologie quali le crioglobulinemie o la sindrome di Sjogren. 2) ANTICORPI ANTI-PEPTIDI CITRULLINATI (anti-citrullina). Si sviluppano nel 50-60% dei pazienti con AR e sono pi specifici del precedente (la specificit del 98%). Identificano precocemente l'artrite in quanto vengono prodotti fin dalla fase di esordio della malattia. In particolare, la combinazione dei due autoanticorpi, fattore reumatoide e anticorpi anti-peptidi citrullinati, di grande rilevanza per diagnosticare la malattia nelle prime fasi. Sono un gruppo di autoanticorpi diretti contro un ampio spettro di proteine citrullinate, incluso: le forme deiminate dellalfa e della beta fibrina, il fibrinogeno citrullinato, la forma citrullinata dellenolasi peptidi citrullinati del collagene di tipo I e II Questi sono molto importanti per la diagnosi differenziale con le forme reattive di artrite. Queste, sia che colpiscano ununica articolazione, sia nella forma di poliartrite, sono patologie reversibili, che recedono spontaneamente nellarco di poche settimane (8-16). In questi casi, si tratta di uninfiammazione aspecifica, che se noi trattiamo come lartrite reumatoide, facciamo una terapia dannosa nei confronti dei pazienti, che in realt guarirebbero senza bisogno di alcuna terapia. Se invece alla sintomatologia dolorosa si associa lelevazione dei biomarker, siamo autorizzati a fare diagnosi di AR Unulteriore considerazione che possiamo fare su questi auto-anticorpi che essi possono precedere di molti anni linsorgenza clinica della malattia. La comprensione di questo fatto avvenuta grazie allo studio della documentazione clinica collegata allarruolamento per il servizio militare. Alla visita di routine il prelievo ematico, che viene conservato in frigorifero (il siero pu essere conservato in questo modo). Alcuni di questi pazienti negli anni successivi hanno sviluppato alcune patologie reumatologiche (lupus, ecc...): lanalisi dei campioni prelevati nel contesto della visita militare ha dimostrato la presenza degli auto-anticorpi marker.

DIAGNOSI: INDAGINI STRUMENTALI RADIOLOGIA lesame classico. Ci dimostra: Le erosioni ossee ( lindagine di elezione per lanalisi delle strutture ossee delle articolazioni coinvolte dalla malattia) che cominciano nelle aree non coperte da cartilagine. la lesione marker: quando noi dobbiamo determinare la natura di un processo artritico, dobbiamo vedere se erosiva o meno. La perdita cartilaginea. Quando si ha erosione cartilaginea, nelle fasi iniziali, si vede lassottigliamento della rima articolare. La osteopenia iuxta-articolare, nelle fasi pi tardive, con perdita di massa ossea iuxta-articolare. La tumefazione dei tessuti molli (anche se non particolarmente

Evoluzione del danno articolare nella AR: articolazioni interfalangee prossimali

Fig. A: Articolazione normale (3/1989);Fig. B: Tumefazione dei tessuti molli (11/1990);Fig. C: piccola erosione e restringimento dello spazio articolare (3/1992);Fig. D: erosioni pi grosse con marcato restringimento dello spazio articolare (11/1993);Fig. E: gravi erosioni, con impastamento degli ossicini delle articolazioni (1/1995);Fig. F: Erosioni mutilanti (6/1996).

indicata per lanalisi di questi tessuti) unindagine tardiva. Infatti, lerosione ossea si realizza quando il processo infiammatorio gi instaurato da tempo. gi un danno irreversibile. Illustra la serie di immagini radiologiche riportata a inizio pagina. utile perch mostra levoluzione del coinvolgimento articolare negli anni, come descritto nella didascalia dellimmagine. Sono le immagini che non vorremmo vedere pi, ma che ancora oggi riscontriamo.

[A proposito degli esiti della terapia, il prof illustra uno studio pubblicato dal gruppo di Pisa sugli esiti che si sono avuti sul territorio pisano nel trattamento dellAR. Questo ha rilevato un problema: una certa popolazione di medici, soprattutto della generazione precedente a quella del professore, non conosce le patologie reumatologiche. Questo perch la reumatologia una branca relativamente recente della medicina. Questo implica che questi medici non sono in grado di riconoscere precocemente la malattia (soprattutto i medici di medicina generale della periferia), determinando lo sviluppo dellAR verso le condizioni terminali. In particolar modo, 2/3 dei medici di medicina generale della provincia di Pisa ha sottostimato lincidenza, nella popolazione dei suoi pazienti, dellAR, non inviandoli al centro di riferimento].

Mostra quindi la serie di immagini a fondo pagina. Anche queste mostrano levolutivit delle lesioni ossee che incorrono nellAR (descritte nella didascalia). ECOGRAFIA ARTICOLARE Quindi, per veicolare la tardivit della diagnosi radiologica, stata introdotta lindagine ecografica, che presenta i seguenti vantaggi: Non invasiva Permette di valutare la presenza o lassenza di sinovite e di darle uno score di attivit Permette di valutare limpegno tendineo concomitante Permette di evidenziare erosioni in fase precoce Con la tecnica eco-doppler, permette di valutare lentit del flusso sanguigno che si realizza nel quadro infiammatorio. Ed proprio questo il metodo con cui evidenziamo le erosioni precoci. La quantit di vascolarizzazione una misura che, indirettamente, predice lentit del Evoluzione del danno articolare a livello del polsi futuro, o concomitante, danno erosivo. Fig. A: Articolazioni normali (3/1989);Fig. B: Tumefazione dei tessuti molli e RISONANZA MAGNETICA D unimmagine plastica delle articolazioni, tridimensionale. Per le erosioni meno sensibile delle due indagini precedenti. Sicuramente utile per avere unimmagine complessiva dellanatomia delle articolazioni.
riduzione degli spazi articolari (11/1990);Fig. C: Numerose piccole erosioni e chiaro restringimento degli spazi articolari (3/1992); Fig. D: Erosioni multiple con marcata riduzione degli spazi articolari (11/1993);Fig. E: Erosioni multiple con alterazioni distruttive. Rimangono piccole parti delle superci articolari (1/1995);Fig. F: Completa distruzione delle superci articolari prossimali e distali (6/1996).

DIAGNOSI: CRITERI CLASSIFICATIVI E VALUTAZIONE GLOBALE DEL PAZIENTE I criteri classificativi permettono una valutazione clinica del paziente, per permettere un adeguato percorso diagnostico: 1) Rigidit articolare al risveglio 2) Tumefazione di tre o pi articolazioni 3) Tumefazione delle articolazioni delle mani (MCF, IFP o polsi) 4) Tumefazione simmetrica 5) Noduli sottocutanei 6) Fattore reumatoide o anticorpi anti-peptidi citrullinat 7) Erosioni e/o osteoporosi periarticolare alle radiografie delle mani o dei polsi I criteri da 1 a 4 devono essere stati presenti per almeno sei settimane consecutive ed i criteri da 2 a 5 devono essere osservati da un medico. La classificazione della malattia richiede che siano soddisfatti almeno quattro criteri. Sono i criteri pi restrittivi per fare la diagnosi di artrite reumatoide. Devono essere presenti almeno 4 di questi criteri per fare questa diagnosi.
Inoltre, con i seguenti parametri viene effettuala la valutazione globale del paziente Conteggio delle articolazioni dolenti (28/44 sedi) Conteggio delle articolazioni tumefatte (28/44 sedi) Indici di flogosi (VES, PCR) VAS (scala visuale analogica del dolore) Punteggio del giudizio globale sullo stato di salute espresso dal paziente Punteggio del giudizio globale sullo stato di salute espresso dal reumatologo Questionario della capacit funzionale (HAQ)

CASO CLINICO
Viene rapidamente ripreso il caso clinico iniziale e vengono mostrati i miglioramenti, in larga parte dovuti alla terapia precoce. Quindi fondamentale la diagnosi precoce Miglioramento della sintomatologia soggettiva Riduzione rigidit mattutina < 30 EO articolare: Articolazioni dolenti: II MCF bil, III IFP dx, IV IFP sx, polsi Articolazioni tumefatte: II MCF bil, polsi Non deformit articolari apprezzabili Netto miglioramento dei parametri di laboratorio, con VES diminuita, fibrinogeno e proteina C reattiva normalizzati. Piastrine e altri valori nella norma, non si sono modificati i pattern anticorpali (vedi slide per i parametri).

Conclude con le red flags, cio quei sintomi e segni che devono spingere il medico di medicina generale a suggerire al paziente una visita reumatologica (immagine). DOMANDA SUL DOLORE. Il dolore spontaneo, verificabile con la palpazione. Questa viene eseguita applicando una pressione sullarticolazione dolente. Segno della Gronda: consiste nella compressione delle articolazioni metacarpo-falangee: positivo se c dolore. Inoltre, hanno prodotto un questionario ROAD (Recent Onset Arthritis Disability), utile sia per lautovalutazione del paziente che per lanamnesi svolta dal medico di medicina generale (aiutando le domande discriminanti per la patologia).
I questionari che vengono in senso lato sottoposti ai pazienti (di qualunque genere) possono essere validati o non validati. I primi possono essere autonomamente eseguiti dal paziente, i secondi necessitano di una guida medica o infermieristica. Lo studio per il questionario ROAD si caratterizzato per lanalisi di tutte le domande su tutte le possibili sintomatologie di tutte le articolazioni nei questionari validati proposti dalle varie aziende sanitarie, trovando un insieme di seicento domande. Di queste, molte erano in comune tra i vari questionari, per cui le hanno ridotte a 130. Sono state ulteriormente scremate da una popolazione di 30 esperti mondiali. Il questionario finale contiene circa 70 domande. Quindi sono state sottoposte a uninsieme di pazienti reali, per la validazione finale. Alla fine sono state identificate 12 domande fondamentali. Successivamente, hanno fatto delle curve per la sensibilit e la specificit. Il primo segno che pu far insospettire di AR la stretta di mano: il paziente con AR sente dolore!