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Cancerogenesi

chimica e tumori
professionali

Intermedio
non reattivo
Fase I
(P450)

Fase II
UGT

pro-cancerogeni

metabolita
eliminabile

ST
GST

Intermedio reattivo
Addotti
al DNA
Riparazione

Iniziazione

Il processo multistadio della cancerogenesi chimica


Addotti carcinogeni-DNA
Riparazione

Replicazione
cellulare

Mutazione genica

Bersaglio
irrilevante

Mutazione puntiforme

Danno letale

Iniziazione

Mutazione
silente

Promozione
Progressione
CANCRO

Adattata da Talaska, Toxicol


Lett, 2002

La cancerogenesi come processo multistadio


Metastasi

Metastasi
espansione
clonale
selettiva

modificazione
genetica

eterogeneit
cellulare
?
Alterazioni
fenotipiche
Neoantigeni
S. paraneoplastiche
Difetti enzimatici
Proliferazione cell.
Sdifferenziazione
Neoangiogenesi

Iniziazione
t0

Promozione

Conversione

Periodo di latenza

Invasione
Metastasi
Neoantigeni
Alterazioni superficie cellulare
Alterazioni citoscheletriche
Anomalie cromosomiche

Progressione
30 anni

Classificazione patogenetica dei cancerogeni


Cancerogeni genotossici producono intermedi
reattivi elettrofili che danneggiano il DNA
formando addotti (legami covalenti)
Cancerogeni epigenetici non danneggiano il
DNA, ma favoriscono la crescita dei tumori con
meccanismi diversi
co-cancerogeni
concentrazione genotossici
riparazione DNA
promotori
proliferazione cellulare
integrit tessuto sano
immunosoppressione

Sono da considerare cancerogene, cio


capaci di aumentare la probabilit di tumori,
le sostanze in grado di
formare addotti al DNA
inibire gli enzimi di riparazione del DNA
competere a livello di bersagli non critici
impedire lapoptosi di cellule danneggiate
promuovere lespansione di cellule iniziate
favorire la progressione del tumore

Reagenti elettrofili
R

Radicali liberi

Esempi
1

N+

Cl
Cl

(diretto)

Cl

ROS
O2

.
OH -

HO
CYP2E1
MPO

OH

(indiretto)

OH

Amine eterocicliche e aromatiche


NH2

NHOH

Acetamidi
NHCOCH3

NHOR

OH

OCOCH3

NCOCH3

NH

Nitrocomposti
NO2

NO

NHOH

Idrocarburi policiclici aromatici


O

HO
OH

O
R

N
H

Epossidi

CHCl3

Ioni
nitrenio

Aloalcani

Aloalcheni
ClCH

CH2

O
ClCH

CH2

Esempi

Reagenti elettrofili
Ioni aziridinio

Ioni episolfuro

+ R
N
R

+
S R

CH2
CH 2
CH2CH2Cl

CH2CH 2Cl
CH2CH 2Cl

R N

Mostarde azotate

BrCH2CH2Br

GS

GS CH2CH2Br

CH2
CH2

1,2-dibromo-etano

Ioni diazonio

CH 3NHNHCH 3

+
CH 3N NCH 3
O

CH 3N NCH 3

Idrazine simmetriche

+
R-N N OH

N O
O
C CH 2CH 2CH N
OH CH 3

O
N O
C CH 2CH 2CH 2N
CH 3

2
N

+
CH 3-N N OH

N,N-dialchil-nitrosocomposti

Tumori professionali
Tumori nella cui genesi ha agito come causa (condizione
necessaria allavvenimento della lesione) o come
concausa (condizione necessaria ma non sufficiente)
lattivit lavorativa
le valutazioni sulla cancerogenicit delle diverse
sostanze e la loro classificazione

Commissione
Classificazione
CCTN
CEE
(direttiva 93/21/CCE)

Classificazione
ACGIH
Classificazione
IARC

Classificazione
EPA

CLASSIFICAZIONE IARC

GRUPPO1: cancerogeni per luomo. Vi evidenza sufficiente di


cancerogenicit per luomo

GRUPPO 2A: probabili effetti cancerogeni sulluomo. Levidenza


di cancerogenicit sulluomo limitata, sufficiente nellanimale

GRUPPO 2B: sospetti effetti cancerogeni sulluomo. Levidenza


di cancerogenicit sulluomo limitata, assenza di evidenza
sufficiente negli animali

GRUPPO 3: agenti non classificabili come cancerogeni per


luomo. Agenti che non ricadono negli altri gruppi

GRUPPO 4: agenti probabilmente non cancerogeni per luomo Al


gruppo appartengono sostanze per le quali vi evidenza di non
cancerogenicit nelluomo e nellanimale (solo il caprolattame)

Carcinogeni professionali del Gruppo 1


IARC: Organi bersaglio (1/3)
Agente

Tumori Certi

Probabili

Agenti fisici
Radiazioni ionizzanti

Leucemia, Polmone
Tiroide, Cute

Solar radiation

Cute, Melanoma

Polveri Respirabili e fibre


Asbesto

Mesotelioma maligno
polmone

Talco contenente fibre di asbesto


Silice libera cristallina

Idem
Polmone (associato a
silicosi

Polveri di legni duri

Seni paranasali

laringe, GI

Carcinogeni professionali del Gruppo 1


IARC: Organi bersaglio (2/3)
Agente

Tumori Certi

Probabili

Arsenico e composti dellarsenico

Cute, polmone

Fegato

Berillio e composti del berillio

Polmone

Cadmio e composti del cadmio

Polmone

Prostata

Composti del cromo esavalente

Polmone

Naso

Nichel e composti del nichel

Polmone, seni paranasali

Elementi metallici e loro composti

Combustibili fossili e derivati


Benzene

Leucemia mieloide acuta

Catrame e pece
Oli minerali

Cute, Polmone
Cute

Polmone
Naso

Carcinogeni professionali del Gruppo 1


IARC: Organi bersaglio (3/3)
Agente

Tumori Certi

Probabili

Monomeri
Cloruro di vinile monomero

Angiosarcoma epatico

Intermedi nella produzione di plastica e gomma


BCME e CMME

Polmone

Amine aromatiche (coloranti)


4-Aminobifenile

Vescica

Benzidina

Vescica

2-Naftilamina

Vescica

Altri
Ossido di etilene

Leucemia

Diossine

Tutti

Formaldeide

Seni paranasali

Leucemia

Gas mostarda

Laringe

Polmone

Fumo Passivo

Polmone

TABELLA DELLE MALATTIE PROFESSIONALI NELLINDUSTRIA


(Allegato n. 4 del D.P.R. 30-6-1965, n. 1124 come modificato dal D.P.R.
13-4-1994, n. 336)
Arsenico

Carcinoma del polmone,


epitelioma cutaneo

Berillio

Carcinoma del polmone

Cadmio

Carcinoma del polmone

Cromo

Carcinoma del polmone,


carcinoma dei seni paranasali;
carcinoma delle cavit nasali

Nichel leghe e composti

Carcinoma del polmone.


Carcinoma delle cavit nasali,
carcinoma dei seni paranasali

Malattie causate da n.esano e altri idrocarburi alifatici Tumori del sistema emolinfopoietico
lineari e ciclici
(butadiene e miscele che lo contengono
Malattie causate da idrocarburi aromatici
mononucleari

Leucemia mieloide
(prevalentemente mieloblastica)

Malattie causate dalla esposizione a idrocarburi


policiclici aromatici

Carcinoma del polmone,

Malattie causate dal cloruro di vinile

Angiosarcoma epatico

Malattie causate da ammine aromatiche e derivati

Tumori della vescica

Malattie neoplastiche causate dalla


esposizione per la produzione di alcool
isopropilico

Tumori delle cavit nasali,


tumori dei seni paranasali

Malattie causate da eteri e loro derivati

Tumori del sistema emolinfopoietico

Malattie da asbesto

Mesotelioma pleurico
Mesotelioma pericardico
Mesotelioma della tunica vaginale e del
testicolo
Carcinoma polmonare

Malattie da erionite

Mesotelioma pleurico
Mesotelioma peritoneale

Malattie neoplastiche causate da polveri di


legno duro

Tumori delle cavit nasali


Tumori dei seni paranasali

Malattie neoplastiche causate da polveri di


cuoio

Tumori delle cavit nasali


Tumori dei seni paranasali

Malattie causate da radiazioni ionizzanti

Tumori solidi
Tumori del sistema emolinfopoietico

Malattie causate dalle radiazioni U.V.


comprese le radiazioni solari

Epiteliomi cutanei delle sedi fotoesposte

I tumori professionali sono stati denunciati e


riconosciuti in maggior numero dopo l'inclusione
nella tabella di cui al D.P.R. n. 333/94

Per le malattie multifattoriali e multistadio


come il cancro:
La causa non mai certa
Fondamentale il ruolo dellepidemiologia nel
dimostrare un eccesso di rischio in soggetti esposti
ad agenti o coinvolti in processi identificabili come
cancerogeni per luomo
Quando leccesso di rischio molto elevato, i
tumori sono patognomonici e la causa
ragionevolmente certa

Interazioni GeniAmbiente nella patologia


degenerativa

Dobbiamo risalire le scale?


90
DNA

80

RNA Molecola

70

Tossicologia
60

Cellula Tessuto Sistema

2000
Biochimica
Genomica

Biologia

Istologia

Anatomia

La tecnologia gi disponibile permette


lanalisi molecolare dei sistemi biologici.
DNA

Sequenza del genoma

mRNA

Micro-arrays, Chips, etc.

Proteine
Analisi di metaboliti &
interazioni funzionali

Elettroforesi bidimensionale
Spettrometria di massa
Ecc.

Attivit o Funzioni

Da: Kelvin H. Lee, Proteomics: a technology-driven and technology-limited discovery science.


Trends in Biotechnology, 2001, 19:6:217-222

N. coppie di basi, 10 9

Andamento della GeneBank


3
2
1

1982

2000

GeneSNPs Public Internet Resource


per Classe Funzionale
# SNPS

400
300
200

100
0
N=

135

43

75

12

96

19

86

110

D
Es
Ci
M
Co
St Ri
O
iv
m
et
cl
p
is mu rut ar pre
e
o
os ab
a
ce ion ni
t
s
ol
ur zio
si
ta
ca
ll u
e
is
a
zi
ne one si
m
la
on
o
re
D
e
N
A

Consequenze degli SNPs


alterazione neutra: nessuna influenza sulla
codifica amino-acidica;
alterazione conservativa: variazione della
composizione con effetti minimi
sulla
struttura e sulla funzione della
proteina;
alterazione non conservativa: la modifica
strutturale pu alterare la stabilit
della proteina, la sua affinit per il
substrato, o la sua attivit.

Contributo genetico al cancro


Geni del cancro

rari

Responsabili di forme
familiari

Ruolo causale:
necessari e sufficienti

alto rischio individuale

Esempi:
BRCA1, Li-Fraumeni,
XP, VHL (mutazioni)

Geni della suscettibilit

frequenti

Responsabili di forme
sporadiche

Ruolo concausale: non


necessari, n sufficienti

basso rischio individuale

Esempi: polimorfismi
genetici enzimi della
biotrasformazione e
riparazione del DNA

Uno sguardo alla letteratura

Gli enzimi polimorfici sono fattori di


rischio per le malattie degenerative?
Variations neither useful nor injurious
would not be affected by natural
selection, and would be left a fluctuating
element, as perhaps we see in the species
called polymorphic1.
1

Darwin, Charles: The Origin of Species, Penguin Classics,

London, 1983, p. 131. First Edition published by John Murray,


London, 1859, withthe original title The Origin of Species by
Means of Natural Selection or the Preservation of Favoured
Races in the Struggle for Life.

Tuttavia...

La selezione naturale opera soprattutto nellet


fertile, mentre le mutazioni e la patologia
tumorale assumono un andamento esponenziale
dopo i 45-50 anni di et, come se venissero
meno meccanismi di protezione atti a mantenere
integro il genoma delle cellule germinali.
I polimorfismi genetici attuali sono stati
selezionati in assenza di esposizione a sostanze
chimiche di sintesi che oggi inquinano lambiente:
questi polimorfismi possono essere ancora
considerati come varianti genetiche
favorevoli?

N. di casi

Interazioni Geni-Ambiente nei tumori

Geni
x
Ambiente

Solo
Geni
5

Solo
Ambiente
95

Contributo relativo dellambiente

Complessit delle interazioni gene-ambiente

Gene 6
Gene 5
Gene 4
Gene 3
Gene 2
Gene 1

Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Fattore
Disease 2

di rischio 1

Environment 3
Fattore
Environment
2
ambientale 1

I geni possono
interagire tra
loro e con
Malattia 1
lambiente
causando una
singola malattia

Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Malattia 1

Ma

Ciascun gene pu interagire con molti fattori di


rischio ed essere associato con molte malattie.

Nature Reviews Cancer 2, 331-341 (2002)

MODELLING THE MOLECULAR CIRCUITRY OF CANCER


WilliamC.Hahn & RobertA.Weinberg
Whitehead Institute for Biomedical Research, Cambridge, USA.
Department of Adult Oncology,Brigham and Women's Hospital, Boston, USA.
3
Department of Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, USA.
1

Cancer arises from a stepwise accumulation of genetic


changes that liberates neoplastic cells from the
homeostatic mechanisms that govern normal cell
proliferation. In humans, at least four to six
mutations are required to reach this state, but fewer
seem to be required in mice. By rationalizing the
elements of human and mouse models of cancer, we
should be able to identify the molecular circuits that
function differently in humans and mice, and use this
knowledge to improve existing models of cancer.

Regole emergenti nella patogenesi del cancro


Propriet acquisite
dalle cellule neoplastiche

Evidenze dalla trasformazione


sperimentale di cellule umane

Evasione dallapoptosi

P53

Resistenza alla
inibizione della crescita

pRB

Immortalizzazione
Indipendenza dallo
stimolo mitogeno

(proteina del
Retinoblastoma)

Trascrittasi inversa della


Telomerasi umana
Ras

Angiogenesi
Metastasi ed invasione

Da Hahn e Weinberg, N Eng J Me


14 nov 2002: 347, 1593-1603

Le discrepanze tra studi che hanno


considerato il genotipo metabolico come un
fattore di rischio possono dipendere da:
Scarsa correlazione genotipo/fenotipo;

metodi analitici inadeguati misclassificazione;


disegno non corretto errore sistematico;
dimensioni inadeguate instabilit della stima;
espressione in periferia rispetto al bersaglio;
pertinenza in periferia rispetto al bersaglio;
ridondanza del metabolismo (vie multiple);
fattori individuali associati (stile di vita, nutrizione);
interazioni con esposizioni ambientali.

Fattori
di rischio

Fattori di
suscettibilit

Esposizione
x

Genotipo 1

Esposizione
y

Genotipo 2

Esposizione
z

Genotipo 3

X + Y + Z
Oppure
X Y Z

Genotipi
1+2+3

Associazioni
Accessibili
Implicite

Esito
clinico

Malattia

Somma di
fattori

Interazioni
tra fattori
Esposizione

Esposizione
S

No

RR

3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0

No

2.5

No

Genotipo a rischio

RR

RR

No

7
6
5
4
3
2
1
0

1.5
1
0.5
0

No

Genotipo a rischio

Schema di analisi delle interazioni


geni-ambiente: studio limitato ai casi.
Genotipo suscettibile
Esposizione
+
-

COR, Case-only odds ratio = ad / bc,


Se esposizione e genotipo sono indipendenti,
COR = indice di sinergismo

Interazione Geni-Ambiente: la classica tabella


Due x Quattro dello studio caso-controllo

G*

A*

Casi

Controlli

ah/bg

G. & A.

ch/dg

Solo G.

+
-

eh/fg

Solo A.

Riferimento

*G = gene, *A = Ambiente

O. R. Informazione

Da Botto & Khouri, 2001

Lo studio delle interazioni


geni-ambiente delicato e occorre:
Evitare di andare a pesca
Evitare le trappole
Formulare ipotesi di lavoro ed
accettare risultati inattesi

A grain in the balance will determine which


individual shall live and which shall die

Charles Darwin, 1859

inibizione

assorbimento

aggressione

escrezione

Pro-ossidante

danno

induzione

Anti-ossidante
attivazione

riparazione

consapevolezza

difesa

ignoranza

inattivazione

In conclusione

No allo screening genetico


Limitata validit diagnostica dei markers
Problemi etici, specie in un contesto lavorativo
No ad atteggiamenti dogmatici in difesa di posizioni
assunte a prescindere
S a programmi di sorveglianza sanitaria sugli ex-esposti
S a programmi rigorosi e non estemporanei per soggetti
ad alto rischio
S alla identificazione dei fattori di rischio nei soggetti
suscettibili (counseling)
S ad una caratterizzazione del rischio che tenga conto
della crescente comprensione dei processi connessi con la
cancerogenesi