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LA MICROIMMUNOTERAPIA LABO’ LIFE come

terapia di supporto nelle patologie cronico-


degenerative e nelle patologie autoimmuni

25 novembre 2017
Dr. Marco G. Monzani
Specialista in Endocrinologia e Malattie del Ricambio
Cos’è la MIT ?

La MIT (Microimmunoterapia) è un metodo


diagnostico e terapeutico volto a seguire un
paziente sia in una fase acuta di malattia
(infezione virale), sia in una fase cronica
(m.autoimmune, cancro ecc.) attraverso lo
studio della funzione immunitaria al fine di
modularla nella prospettiva di correggere
uno stato di immuno-disregolazione.
Ogni evento patologico acuto o cronico
riconosce sempre un impegno del Sistema
Immunitario, non sempre adeguato a
sostenere una difesa verso agenti estranei,
siano essi self o non-self.

Per questo, nella pratica clinica, è


importante aiutare l’azione del S.I. con
strumenti terapeutici il meno invasivi
possibile.
La Micro-Immunoterapia è un approccio
immunoterapico essenzialmente classico che
impiega gli stessi mezzi di comunicazione
utilizzati dal sistema immunitario.
Il suo aspetto innovativo risiede anche
nell’approccio diagnostico immunitario delle
malattie acute e croniche. Essa permette uno
sguardo nuovo della fisiopatologia sotto
l’aspetto immunitario al fine di conoscere
meglio le interazioni tra fattori endogeni ed
esogeni.

La Micro-Immunoterapia è caratterizzata da:


➢ una galenica omeopatica che caratterizza la sua


innocuità

➢ la somministrazione di sostanze immunocompetenti


in armonia con quelle del fisiologico funzionamento

➢ la somministrazione sequenziale coerente con la


successione delle reazioni immunitarie dei messaggi
citochinici utilizzati dal sistema immunitario

➢ l’assorbimento diretto per via per-linguale


sfruttando il vantaggio dell’immediata prossimità
delle cellule immunocompetenti…
IMMUNITA’
L’uomo ha acquisito, nel corso dell’evoluzione, tutta una
serie di meccanismi difensivi che nel loro complesso
costituiscono il sistema immunitario,
il quale, mediante una risposta specifica e coordinata
verso tutte le sostanze estranee, ha lo scopo di
proteggere l’organismo da tutti quegli elementi che lo
possono aggredire. 


L’obiettivo finale è quello di proteggere l’organismo da


agenti infettivi e/o antigeni estranei 

L’immunità non è solo antiinfettiva ma va intesa come
la capacità di conservare una identità e una
integrità e di mantenere costanti determinate
strutture organiche, di mantenere in pratica una
identità biologica
Le funzioni del Sistema Immunitario

Il sistema immunitario ha tre funzioni principali:

protegge l'organismo dagli agenti patogeni (invasori esterni che


causano malattie)

rimuove le cellule ed i tessuti danneggiati o morti ed i globuli rossi


invecchiati

riconosce e rimuove le cellule anomale, come quelle tumorali


(neoplastiche)



Importanza del sistema immunitario in
condizioni fisiologiche e patologiche
(Modificato da Abul K. Abbas et al., Le basi dell’immunologia, Ed. Edra, 5a Edizione)

Ruolo del sistema immunitario Implicazioni

Un sistema immunitario poco efficiente


Difesa contro le infezioni o debilitato aumenta il rischio di
infezioni (es. nell’AIDS)

Deficit sistema immunitario e


Difesa contro i tumori insorgenza tumori, potenziale
immunoterapia nei tumori

Il sistema immunitario può essere causa Ruolo del sistema immunitario nelle
di danno tessutale ed essere esso stesso allergie, patologie autoimmuni e
causa di patologia malattie a base infiammatoria

Il sistema immunitario riconosce Ruolo del sistema immunitario nelle


reagisce nei confronti di organi allergie, patologie autoimmuni e
trapiantati e qualsiasi nuova proteina malattie a base infiammatoria
Il Sistema Immunitario a difesa 

del nostro organismo

RISPOSTA IMMUNITARIA

INNATA ACQUISITA
(1 miliardo di anni fa) (360 milioni di anni fa)

Linfocita T Anticorpo
Barriere fisiche Fagociti
La Risposta Immunitaria

Risposta
immunitaria

Risposta
infiammatoria

Barriere fisiche
(meccaniche e
chimiche)
Entrambe le risposte immunitarie, innata ed
acquisita, devono funzionare
correttamente affinché la difesa verso
agenti esterni sia efficace. L’utilità della
risposta innata non è limitata al
“tamponamento” dell’insulto nell’attesa
dello sviluppo e del potenziamento della
risposta acquisita: in alcuni casi l’immunità
innata riesce a controllare la noxa
patogena ed è fondamentale per
l’induzione della risposta acquisita, grazie
alla produzione di diversi fattori, quali
molecole messaggere chiamate citochine.
Dal canto suo la risposta immunitaria specifica
può essere intesa come un’estensione più
sofisticata della risposta innata, dato che il
complesso del riconoscimento e le azioni
delle cellule della memoria (così dette
perché mantengono nel tempo la
specificità per l’antigene) inducono molti Foto di Andrea Monzani

degli effetti impiegati dalle cellule del


sistema innato per la rimozione dei diversi
tipi di insulto.
(Mak e Saunders, 2006)
Il sistema immunitario è come una squadra di calcio:
un insieme di giocatori che cooperano per far
funzionare le cose

pertanto non ha senso guardare al singolo giocatore…

(da Lauren Sompayrac “Come funziona il sistema immunitario edizione it. a cura di
Giorgio Scita e Andrea Distanza. Ed. Piccin)
Nel suo insieme, il sistema immunitario
rappresenta una complessa rete integrata
costituita da tre componenti essenziali che
contribuiscono all'immunità:

gli organi (linfatici primari e secondari)


le cellule (globuli bianchi, monociti,
macrofagi, plasmacellule)
i mediatori chimici (citochine)
Caratteristiche immunità innata e acquisita

IMMUNITA’ INNATA IMMUNITA’ ACQUISITA


• Non dipende dall’esposizione di • È indotta dall’esposizione di
agenti infettivi o sostanze agenti infettivi o molecole
estranee estranee
• •
• Aspecifica • Specifica
• •
• Riconosce strutture comuni • Riconosce strutture specifiche
• •
• Sempre operativa • Consegue al contatto
• •
• Sempre uguale, previene • Richiede l’infezione
l’infezione •
• • Attivazione più lenta
• Rapidamente attivabile •
• Potenziata da ripetuti attacchi
Cellule dell’immunità

innata e acquisita

IMMUNITA’ INNATA IMMUNITA’ ACQUISITA

➢ Macrofagi ➢ Linfociti:
➢ ➢
➢ Granulociti: - Linfociti B
- Neutrofili immunità umorale – anticorpi
- Basofili
- Eosinofili - Linfociti T
immunità cellulo-mediata
➢ Linfociti Natural Killers

➢ Cellule Dendritiche
IMMUNOLOGIA: un sistema a difesa
della nostra identità

IMMUNITA’ INNATA

IMMUNITA’ ACQUISITA
La risposta immunitaria innata
• si realizza rapidamente ogni volta che un agente esterno entra in
contatto con l’organismo e il processo che viene messo in atto
avviene in due fasi:
• una prima fase è caratterizzata dall’azione di elementi non specifici e
non inducibili dell’ospite, quali barriere anatomiche e fisiologiche
che operano in maniera passiva, ma costante, per impedire
l’ingresso degli agenti estranei.
• la seconda fase è invece caratterizzata dall’azione di elementi
effettori, dotati di recettori in grado di riconoscere un numero
limitato di pattern molecolari comuni alla maggior parte dei
patogeni (es. LPS, lipopolisaccaride batterico, e RNA a doppia
elica), che danno il via a meccanismi di difesa che nel loro
insieme vengono definiti con il termine di “infiammazione”

- (Mak et Saunders, 2006)


La risposta immunitaria innata

• È sempre operativa: le sue componenti sono già pronte prima


dell’incontro con il microbo o vengono attivate
immediatamente dopo (qualche ora)
• Riconosce varie componenti microbiche essenziali per la vita
dei microrganismi e che quindi non possono essere
eliminate dai microbi nel tentativo di sfuggire alla risposta
immune
• Sviluppa una risposta verso i microbi che è sempre identica
• Non ha memoria dell’avvenuto contatto
• Le cellule dell’immunità
innata come i fagociti e le
cellule dendritiche
riconoscono i microorganismi
e le cellule danneggiate
tramite recettori per i
• DAMPS (profili molecolari
associati al danno) e i
• PAMPS (profili molecolari
associati ai patogeni).

• Questi recettori sono i Toll-


like receptors e i recettori
lectinici (sulla membrana
cellulare) e i
• NOD e RIG e CDS che sono
recettori citoplasmatici
Trasduzione del segnale dei recettori Toll-like e NOD-like e avvio
della risposta infiammatoria e antivirale
L’infiammazione
è la risposta dei tessuti vascolarizzati dell’organismo ad un insulto locale
Si caratterizza per una serie di alterazioni nel letto vascolare, nel sangue
e nel tessuto connettivo che sono preposte all’eliminazione
dell’insulto e alla riparazione del tessuto danneggiato.
L’infiammazione coinvolge diversi tipi cellulari, fattori umorali e tissutali e
prende avvio a seguito di un danno di cellule o tessuti conseguente ad
infezioni (batteri, virus, parassiti, miceti), azione di sostanze
chimiche, fattori fisici, alterazioni immunitarie e neoplasie.
Se il processo flogistico si realizza in maniera inappropriata, può condurre
a profonde alterazioni sistemiche, determinando danni tissutali più
gravi di quelli prodotti dall’insulto originario (Gruys et al., 2005).
In aggiunta, i prodotti derivanti dal 

danneggiamento tissutale, quali le 

cellule necrotiche, contribuiscono 

al perpetuarsi della risposta 

infiammatoria in maniera 

sproporzionata 

(Bochsler et Slauson, 2002).
Immunità e infiammazione
1. Fase della risposta infiammatoria (tumor, rubor, calor, dolor, functio lesa)

• L’infiammazione è una risposta normale e necessaria per un tessuto


danneggiato
• La risposta infiammatoria può essere causata da lesione meccanica, tossine
chimiche, microorganismi (infezioni), reazioni di ipersensività e altre cause

Durante la risposta infiammatoria si hanno 3 importanti eventi:


• Aumento della vascolarizzazione a livello dell’area interessata
• Aumento della permeabilità capillare
• Migrazione dei leucociti dai capillari allo spazio interstiziale dell’area
lesionata
• Le citochine giocano un ruolo chiave come molecole di segnale tra i vari
attori della risposta infiammatoria

L’infiammazione può essere acuta (risposta standard) con neutrofili e cellule


endoteliali a come principali protagonisti

Infiammazione cronica quando dura più di 15 giorni con principali effettori i


macrofagi,
2. Fase della risoluzione della risposta infiammatoria

La risposta infiammatoria è controllata da una serie di eventi che limitano la


durata l’intensità della infiammazione acuta

• La risoluzione della infiammazione è controllata da mediatori endogeni che


regolano i processi specifici per l’eliminazione delle cellule infiammatorie
dalla lesione e il ripristino dell’omeostasi tessutale

• Il difetto nelle “pathways” degli antinfiammatori endogeni predispongono


alla sviluppo delle malattie infiammatorie croniche

• I meccanismi antinfiammatori endogeni e pro-risolutivi sono strettamente


correlati e l’obiettivo principale nel trattamento delle malattie
infiammatorie croniche consiste nella inibizione della infiammazione
cronica e nel ripristinare la normale funzione tessutale.
Esiste una complessa rete di relazioni dinamiche tra l'immunità innata e l’adattativa e
l'infiammazione sistemica rappresenta il “trait d’union” tra patologie di natura
autoinfiammatoria e autoimmune.
Le prime derivano dall'attivazione anormale del sistema immunitario innato senza nessun
danno causato da trigger convenzionali e le seconde sono legate alla perdita di tolleranza e di
riconoscimento tra self e non self.
Le somiglianze cliniche e patofisiologiche suggeriscono un ruolo cruciale della interleuchina-1,
pertanto il concetto di autoinfiammazione si è ampliato per includere le malattie
autoimmunitarie, le malattie infiammatorie idiopatiche e le malattie metaboliche.
IMMUNOLOGIA: un sistema a difesa
della nostra identità

IMMUNITA’ INNATA

IMMUNITA’
ACQUISITA
La condizione di salute è legata alla “fixité du milieu intérieur “
(C. Bernard), grazie ad un network informazionale integrato (PNEI).
Sistemi di controllo OMEOSTATICO
cross-talk bi-direzionale o
meglio condivisione “in rete”

P
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
&
SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

N SISTEMA ENDOCRINO

E SISTEMA IMMUNITARIO

I Ader, R., Psychoneuroimmunology, IV edition, vol. 1 e 2, Academic Press, Amsterdam 2007.


It is the classical text on the matter, pubblished for the first time in 1981.
Concetto fondamentale

Anche se localizzate in uno specifico


tessuto o organo, le malattie sono
espressione di un disequilibrio
dell’intero asse P.N.E.I.
P
Pertanto lavorare sull’asse “I” (immunitario) della
PNEI con i farmaci della microimmunoterapia (MIT)
e con citochine “low doses” ci permette di
riequilibrare l’intero asse P.N.E.I. e contribuire al

N miglioramento delle patologie e dello stato di


benessere complessivo del paziente.

E
I
IMMUNOLOGIA: un sistema a difesa
della nostra identità

IMMUNITA’ INNATA

IMMUNITA’ ACQUISITA
Le cellule dendritiche - DCs

originano da precursori midollari


a livello ematico 2 subsets di DCs immature:
CD 11c+ e CD11 c-
in base alla localizzazione:
- di Langerhans (cute e mucose)
- dendritiche interstiziali (cuore, fegato,
polmone e GI)
- dendritiche interdigitanti (aree T-dipendenti
di timo e linfonodi)
- dendritiche circolanti (sangue e linfa)
The central role of Th17 and IL-23 and IL-17 in autoimmune diseases

Th0 +++
IL6
-- ++I
L-2
-I 1
L4 ++I
L-2
3

Th1 TReg Th2 Th17

IL1, INF-γ, IL2, TNF-α, IL6, IL 10, TGF-β


IL8, IL12 IL4, IL5, IL6, IL9, IL10, IL13,
IL 17
Autoimmunity Trigger

AUTOIMMUNE PATOLOGIES

Th subsets cross-regulate the expansion and functions of one another.


IL-4 stimulates Th2 differentiation and inhibits differentiation of Th1 cells and inhibits the
development of Th17.
- Bettelli E. et al. Th17: the third member of the effector T cell trilogy. Current Opinion in Immunology 2007, 19: 652-657
La risposta TH1 è orientata in senso La risposta TH2 è orientata in senso
citotossico nei confronti di virus e batteri anticorpale ed è tipica delle malattie allergiche
…nelle Allergie

Th2

•IL-4
•IL-5
Th1 •IL-13
…nell’Infiammazione

Th1
Th17

Inflammatory
Cytokines

•IL-1
•IL-6 Th2
•TNF-α ThReg
•IL-17 Anti-inflammatory
Cytokines
© Dipartimento Scientifico Guna S.p.a.
…in Immune “Deficiency”

Immunemodulating
Cytokines
Th2
• TGF-β
• IL-4
•IL-10
Immunestimulating
Cytokines

• Th1
IL-2
•IFN-γ
•IL-1
•GCSF
THE IMMUNE SYSTEM

Th1 Th2
Conoscere l’infiammazione, il sistema
immunitario e il paziente infiammato
Quale flogotipo?

-Infiammato
-Allergico
-Autoimmune
-Immunodepresso
INFIAMMATO


Il controllo della fisiologica risposta


infiammatoria è carente, la tendenza è di una
infiammazione automantenentesi che perde la
caratteristica di una risposta focale e limitata
nel tempo ed assume una modalità

AUTOINFIAMMATORIA

(prevale la risposta Th1)


IPOREATTIVO ALLERGICO

La risposta infiammatoria fisiologica è


orientata in senso “umorale” verso la linea
delle IgE con il risultato di un iporeattivita’
sistemica e/o di una risposta allergica. 


E’ presente un incremento della linea


eosinofila e di mediatori della risposta
infiammatoria quale l’istamina

Prevale la risposta Th2



IMMUNODEPRESSO

Incapacita’ di attivare una risposta


infiammatoria in senso Th1 o in senso Th2.
Suscettibilità ad infezioni recidivanti,
parassitosi, neoplasie.

E’ presente una OVER ESPRESSIONE Th3


(linfociti T reg.)
AUTOIMMUNE

E’ presente una down regulation dei Th3 con


conseguente perdita di tolleranza.
La risposta infiammatoria persistente e’ diretta
contro tessuti self e sani.

ELEVATA PRESENZA DI AUTOANTICORPI

Prevale una down regulation dei Th3


DISEASE
P
N •INFLAMMATION
IMMUNE
E HOMEOSTASIS

I •ATHOPY

DISEASE
Cytokines UP

HYPER
• IL-1
• IL-6 Cytokines DOWN
• TNF-α • TGF-β
• IL-17 • IL-4
• INF-γ • IL-10
• IL-2
• IL-8

Concentrazione
Fisiologica
Concentrazione Fisiologica
• IL-1
• TGF-β
• IL-6


TNF-α
IL-17
HEALTH • IL-4
• IL-10

• INF-γ
• IL-2
• IL-8
Cytokines DOWN
• IL-1 Cytokines UP
• IL-6 • TGF-β
• TNF-α • IL-4
• IL-17
•IL-10
HYPO
• INF-γ
• IL-2
• IL-8
I principali attori della 

risposta immunitaria
Linfociti B
Linfociti T4 (totali)
Linfociti T8 (totali)
Linfociti vergini (T4 naive)
Linfociti T attivati (Ta4 e Ta8)
Linfociti effettori (T4 helper e T8 citotossici)
Linfociti T senescenti o memoria (T8s)
Linfociti T regolatori (Treg)
Natural Killer (NK)
….uno per uno…
Linfociti B – agiscono verso gli antigeni producendo ANTICORPI
Linfociti T4 – rappresentano la risposta citotossica verso BATTERI
o FUNGHI
Linfociti T8 – rappresentano la risposta citotossica verso VIRUS o
C. TUMORALI
Linfociti Tn (T4 naive)– rappresentano i linfociti che NON hanno
MAI incontrato un Ag
Linfociti T attivati – linfociti che hanno APPENA incontrato un Ag
Linfociti T effettori – linfociti "armati" con attività citotossica
Linfociti T sen. o memoria – linfociti che ricordano precedenti …
battaglie
Linfociti T regolatori – la loro produzione "limita" la risposta
immunitaria
Natural Killer – linea di difesa non specifica e senza memoria
immunitaria verso virus e cell.tumorali.
MIT: i suoi fondamentali

Il razionale scientifico della


Microimmunoterapia poggia
sulle basi più avanzate
dell’ immunologia molecolare
e della virologia molecolare
Diffusione della MIT in Europa

Belgio
Francia
Germania
Austria
Spagna
Svizzera
Italia
Cronistoria della
Microimmunoterapia

Negli anni ’70 il medico belga dott. Maurice


Jenaer utilizza alte diluizioni omeopatiche
di DNA ed RNA di origine vegetale nel
trattamento di pazienti oncologici.

• Miglioramento della qualità di vita


• Allungamento dei tempi di sopravvivenza
Cronistoria della MicroImmunoterapia
La storia della Micro-Immunoterapia inizia nel 1967 grazie ai risultati
incoraggianti del Dr. Jenaer che somministra dell’ARN altamente diluito e
dinamizzato a pazienti malati di cancro, con l’intento di stimolare la loro
difesa immunitaria.
Ricerche più approfondite in immunologia, scienza all’epoca in piena
espansione, hanno consentito di mettere a punto delle formule sulla base
delle ultime scoperte scientifiche dei meccanismi immunitari.
Nel 1986, l’uso di un trattamento a base di IL-2 o di Interferone alfa è
ammesso nelle terapeutiche del cancro, dell’epatite e della sclerosi
multipla. Purtroppo, gli effetti secondari rendono la loro prescrizione
alquanto difficile.
Entusiasti dei risultati clinici ottenuti, nel 1990 alcuni ricercatori mettono a
punto degli Acidi Nucleici Specifici (SNA®). Alcuni anni più tardi, nel 1994,
le formule di Micro-Immunoterapia vedono la loro produzione industriale
espandersi in Europa. L’anno seguente, l’Istituto 3IDI, viene fondato come
gruppo di riflessione scientifica, per la formazione in Micro-Immunoterapia.
Nel 2002, il Laboratorio Labo’Life deposita un Brevetto sull’azione
terapeutica degli SNA® definendo la replicazione diretta dell’agente
patogeno.
Da quel momento, questa terapia si espande in Europa dove possiamo
contare, nel 2010, circa 3.000 Micro-Immunoterapeuti regolari e più di
15.000 pazienti al mese seguono un trattamento di Micro-Immunoterapia.
La sindrome metabolica è associata a “low grade chronic inflammation” con un
aumento del rischio di eventi cardiovascolari.
Come processo infiammatorio cronico si associa ad una disregolazione del profilo
citochinico.
Scopo degli autori è quello di valutare l’efficacia di un prodotto di micro-
immunoterapia (INFLAM, Labo’ Life) su markers di espressione genica in pz. con SM,
tramite la tecnologia di DNA microarray su 200 geni coinvolti soprattutto nello stress
ossidativi e nell’infiammazione e di geni correlati alla predisposizione al diabete.

Conclusioni: i pazienti con SM che mostravano un alto grado di disregolazione genica


normalizzavano dopo 3 mesi di 2LINFLAM (range 64-90%) suggerendo un effetto
regolatorio della microimmunoterapia nel restaurare l’omeostasi immunitaria
Conclusioni: la negativizzazione dell’HPV ad alto rischio è stata riscontrata
nel 50% dei pianti trattati con 2L PAPI rispetto al 7% dei non trattati
Chi è il paziente
"arruolabile" per la
Micro-Immuno-Terapia?
1 – Pazienti portatori di patologia virale
acuta

Mononucleosi infettiva
Infezioni da Herpes Simplex (tipo 1 e 2)
Infezioni da Herpes Zoster
Infezioni da Citomegalovirus
Stati di Immunodeficienza (virus
stagionali)
2 – Pazienti portatori di Sindrome da
Fatica o Fatigue

Quadri clinici associati a riattivazione


virale

Quadri clinici associati a stress psico-


fisici
3 - Patologie cronico-degenerative
Malattie Autoimmuni
Tiroiditi
Artrite reumatoide
LES
Vasculiti
M.di Crhon
M.di Sjogren
Psoriasi
Epatopatie croniche (HCV e HBV correlate)
Patologie demielinizzanti del SNC e SNP
Cancro
IMPORTANTE

• Nelle patologie cronico-degenerative


la MIT rappresenta una

terapiadidisupporto
terapia supporto

• Non è mai indicata o consigliata la


sospensione della terapia proposta in
ambito specialistico
Case report: mononucleosi infettiva
acuta
E.S. 29 anni – donna

• Maggio 2012 – ricovero ospedaliero per febbre


alta, adenomegalie, faringo-tonsillite, grave
astenia
→ diagnosi: mononucleosi infettiva
• Maggio 2012 – tipizzazione linfocitaria e
serologia per herpes-virus
Titoli anticorpali IgG e IgM
VCA VCA CMV CMV
IgM IgG IgM IgG
EBV ˃160 45

CMV - -

Serologia che evoca una MNI acuta


Case report - controllo
• Maggio 2012 – inizio MIT con 2L EBV 2 cps al
giorno per due mesi, poi, il terzo mese, una
cps al giorno.

• Settembre 2012 – la paziente si sente bene.


Regressione completa di tutti i segni e
sintomi di malattia
Titoli anticorpali IgG e IgM post
VCA VCA CMV CMV
IgM IgG IgM IgG
EBV 46 269

CMV - -

Quadro serologico di MNC o riattivazione


virale
Microimmunoterapia

I presidi terapeutici

Gli strumenti diagnostici


COME è strutturata una formula MIT?

ACIDI NUCLEICI
SPECIFICI
CITOCHINE - DNA
- RNA
Le CITOCHINE
sono proteine (glicoproteine a basso pm)
di comunicazione tra le cellule del
sistema immunitario.
rappresentano le "parole" del sistema
immunitario.

coordinano l’azione degli attori


immunitari (cellule linfatiche).
Differenti tipi di CITOCHINE

• Interferoni ( es. IFNγ)

• Interleuchine (es. IL1, IL2…IL12)

• Fattori emopoietici di crescita (es. EPO)

• Altri fattori di crescita (es. NGF)

• Chemochine (es. IL8)


Interleuchine
• Favoriscono la comunicazione tra i globuli bianchi
• Mediano l’azione dei leucociti
CLASSIFICAZIONE Interferoni
ATTUALE DELLE • Interferiscono con l’infezione virale all’interno
CITOCHINE della cellula
(basata sulla Fattori di crescita emopoietici
capacità • Stimolano la produzione di cellule mieloidi
funzionale) Chemochine
• Attraggono le cellule verso il loro sito di
produzione
Citochine infiammatorie

CLASSIFICAZIONE STORICA
DELLE CITOCHINE Linfochine
(in base alle cellule da cui • Prodotte da linfociti
sono prodotte) Monochine
• Prodotte da macrofagi
CITOCHINE

• 1970/80 – DNA e RNA omeopatizzati

• 2000 - Citochine a dosi peri-


fisiologiche

• 2010 - Citochine low dose


CITOCHINE LOW DOSE
• Le low doses si posizionano, in termini di
concentrazione, al di sotto della minimal effective
pharmacological dose.
• Si è nel campo dei ng/pg/fg
• Queste concentrazioni corrispondono alla
concentrazione fisiologica di queste molecole a
livello della ECM (Matrice Extra Cellulare)
• I dati mostrano che solo il processo farmacologico di
preparazione di queste low dose, chiamato
DINAMIZZAZIONE , rende queste nano-
concentrazioni attive come al di sopra della dose
minima efficace.
Low dose oral administration of
cytokines for treatment of allergic
asthma

Volume 22, Number 6, pp 497-510, December 2009

Silvia Gariboldi, Marco Palazzo, Laura Zanobbio,
Giuseppina F Dusio, Valentina Mauro, Umberto
Solimene, Diego Cardani, Martina Mantovani, Cristiano
Rumio and S.G.M.P. contributed equally to this work


Reviewer #1: INTRUIGING WORK: Low dose oral administration of


IL-12 plus IFN-gamma for treatment in murine model of allergic
asthma solve BHR.

Anti-asthmatic activity for 8- 15 days confirmed by histological


analysis of lungs and balfluid cell count, it is convincing for this
murine model.

Serum OVA-specific IgE also inhibited by this low-dose activated


cytokines solution, SUGGESTING A NOVEL APPROACH.
…nelle Allergie

Th2

•IL-4
•IL-5
Th1 •IL-13
SE OGNI MALATTIA E’ L’ESPRESSIONE, LA
CONSEGUENZA DI MUTATE CONCENTRAZIONI DI
SIGNALING MOLECULES…

PROBLEMA
E’ possibile correggere
l’eccesso o il difetto di
interleuchine e di altre
signaling molecules?
IL CONCETTO DI BILANCIA IMMUNITARIA – RECIPROCITA’ tra TH CELLS

IL-12 UP-REGULATES Th0


IL-4 UP-REGULATES

Th1 Th2
Inflammatory diseases Allergy

IL-12, INF-γ IL-4


IL-4 DOWN-REGULATES

INF-γ DOWN-REGULATES

Le sottopopolazioni Th cross-regolano a
vicenda l’espressione e la funzione le une delle
altre.
- Cooke , A. Th17 in Inflammatory Conditions. 2006, Rev Diabetic Stud 3: 72-7
- Bettelli E. et al. Th17: the third member of the effector T cell trilogy. Current Opinion in Immunology
2007, 19: 652-657
EXPERIMENTAL PROTOCOL

DAY 1 DAY 7 DAY 13

LUCKY Injection of 1 Injection of 1 Aerosol of 1


MOUSE mg of egg- mg of egg- mg of egg-
albumin + 5 mg albumin + 5 mg albumin + 5 mg
Al(OH)3 in PBS Al(OH)3 in PBS Al(OH)3 in PBS
(IP) (IP)

TREATMENT WITH IL-12+IFN-γ

from DAY 18 until DAY 38


Blood drawing ALLERGIC
MOUSE

DAY 38 DAY 30 DAY 27


Bronchoalveolar 5% egg-albumin in Injection of 1 mg of
lavage fluid PBS 0,5. (Aerosol) egg-albumin + 5 mg
Al(OH)3 in PBS (IP)
•IL-4
•IL-5
•IL-13

Th1 Th2
•IL-4
•IL-5
•IL-13

Th1 Th2
Unit of measurement…
…the mistery… that is not a
mistery
we give… …we detect in
the blood

fg pg
4CH
Number of cells expressed in cells/BALF (x104)
91
LA RICERCA SCIENTIFICA GUNA

21
STUDI PRECLINICI E CLINICI SU
RIVISTE INDEXATE ED IMPATTATE

OLTRE 20
OVERVIEW E REVIEW PUBBLICATE SU
RIVISTE INTERNAZIONALI
CRONOBIOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE FISIOLOGICA

FLUTTUAZIONE DEI LIVELLI DI CITOCHINE ONSET MANTENIMENTO RISOLUZIONE

IL-6

TNF-α

IL-10
IL-1β

TGF-β

ORE
0 24 48 72 96
Petersen AM1, Pedersen BK. The anti-Inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol (1985). 2005 Apr;98(4):
1154-62
Modificata a fini didattici.
CRONOBIOLOGIA dell’infiammazione
Trend fisiologico

Concentrazione
Fisiologica
• IL-1
• IL-6
Concentrazione
• TNF-α
• IL-17
INFIAMMAZIONE Fisiologica
• TGF-β
• INF-γ
• IL-2
FISIOLOGICA • IL-4
• IL-10
• IL-8

Collins S M, Bercik P. The Relationship Between Intestinal Microbiota and the Central Nervous
System in Normal Gastrointestinal Function and Disease. GASTROENTEROLOGY 2009;136:2003–2014
CHRONOBIOLOGY OF ACUTE INFLAMMATION

ONSET MAINTENANCE RESOLUTION

IL-1β

IL-6
FLUCTUATION OF CYTOKINES’ LEVELS

TNF-α IL-10

TGF-β

ORE
0 24 48 72 96
Petersen AM1, Pedersen BK. The anti-Inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol (1985). 2005 Apr;98(4):
1154-62
Modificata a fini didattici.
Cytokines UP
• IL-1
Cytokines DOWN
• IL-6
• TNF-α INFIAMMAZIONE • TGF-β
• IL-4
• IL-17
• INF-γ •IL-10
• IL-2
• IL-8

Concentrazione
Fisiologica
• IL-1 Concentrazione


IL-6
TNF-α OMEOSTASI Fisiologica
• TGF-β
• IL-4


IL-17
INF-γ SALUTE • IL-10
• IL-2
• IL-8
…nell’INFIAMMAZIONE ACUTA

Th1
Th17
Th2
•IL-1
•IL-6 TReg
•TNF-α
•IL-17
IL-1 (α; ß) MECCANISMO D’AZIONE

IL-1 (α; ß) attiva:


1.cicloossigenasi di tipo 2 (COX2)
2.prostaglandina E2 (PGE2)
3.prostaglandina D2 (PGD2)
4.ossido nitrico (NO)
…nell’Infiammazione

Th1
Th17
Inflammatory
Cytokines
•IL-1
Th2
•IL-6
ThReg
•TNF-α Anti-inflammatory
•IL-17 Cytokines
…nell’INFIAMMAZIONE CHRONIC LOW GRADE

Th1
Th17

•IL-1 Th2
•TNF-α ThReg
•IL-6
Processo all’infiammazione

I grandi imputati:
IL-1
TNF-α

IL-6
CRONOBIOLOGIA dell’infiammazione
Trend patologico

ZA
EN
ST
SI
ER
P
CRONOBIOLOGIA DELL’INFIAMMAZIONE
CRONICA
ONSET MAINTENANCE Low
Grade
FLUCTUATION OF CYTOKINES’ LEVELS

IL-6

TNF-α Chronic
IL-1β
Inflammation

IL-10
TGF-β

ORE
0 24 48 72 96
Petersen AM1, Pedersen BK. The anti-Inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol (1985). 2005 Apr;98(4):
1154-62 Modificata a fini didattici.
Azione delle citochine
nell’infiammazione: l’immunoflogosi

DOWN REGULATION

UP REGULATION
Modulazione del processo
infiammatorio attraverso la
down regulation delle
citochine pro-infiammatorie
e la up-regulation delle TNF α TGF β
citochine anti-infiammatorie
IL 1 IL 10
IL 6
IL 8
Modulazione delle diluizioni

(criterio empirico della MIT, secondo la legge di Arndt-Schultz)

Basse diluizioni
➔ stimolazione delle proprietà fisiologiche delle
molecole

Medie diluizioni
➔ modulazione delle proprietà fisiologiche delle
molecole

Alte diluizioni
➔ freno delle proprietà fisiologiche delle
molecole
ACIDI NUCLEICI SPECIFICI

SNA®

VIRALI
TUMORALI
Frammenti di DNA o
Frazioni di oncogeni
RNA virale (ottenuti
(triplette)
con tecniche di
HLA
ingegneria genetica)
SNA - Specific Nucleic
Acid

• L’SNA® è un oligonucleotide di sintesi omologo


di una sequenza del genoma (RNA o DNA)

• Corrisponde ad una piccolissima parte di un


• solo gene dell’organismo

• In alta diluizione mirano a contrastare la


sintesi del DNA o RNA patogeno
Int.J High Diluition Res 2012

• Evaluation of biological activities


of highly diluted nucleotide
sequences by using cellular models
•  
• Etienne Capieaux1, Ghada Alsaleh2, Chloé
Borde3, Dominique Wachsmann2, Vincent
Maréchal3, Pierre Dorfman1
•  
• 1 Labo’Life, Gembloux, Belgium

• 2 Laboratoire Physiopathologie des Arthrites, Université


de Strasbourg, Illkirch, France
• 3 Centre de Recherche des Cordeliers, Université Pierre et
Marie Curie, Paris, France
Esistono due categorie di SNA®

SNA® del non-


SNA® del self
self
SNA® non-self
• Specifico di un microrganismo infettivo
(ad es. un virus)
• Virus: insieme di proteine e genoma
• Se una proteina essenziale viene a
mancare il virus non è più vitale
• L’Acido Nucleico Specifico mira a
bloccare la sintesi di una proteina
"essenziale" del virus
SNA® del self
Può essere:

• un gene di una funzione immunitaria (ad es.


una proteina HLA)

• un gene non coinvolto in una funzione


immunitaria (ad es. un oncogene)

• proteine-chiave in una patologia (es. TNFα in


PR)
Esempio: Formula 2L PAPI

• Interleuchina 1 17 CH
• Interleuchina 2 17 CH
• Interferone α 17 CH
• Ciclosporina A 7 e 17 CH
• Acido Ribonucleico 18 CH
• Acido Nucleico Specifico SNA-PAPI 18 CH
• Acido Nucleico Specifico SNA-HLA II 18 CH
Formula 2L®PAPI : ipotesi di azione
Componenti Diluizioni Bersagli immunologici

! dell’infiammazione per inattivazione del


Interleukine-1 17 CH complesso

NF-kB (immunità innata)

! Della tolleranza virale tramite diminuzione del


Interleukine-2 17 CH
reclutamento dei Treg che controllano i T effettori

! dell’infiammazione attraversol’inattivazione del


Interferone-α 17 CH
complesso NF-kB (immunità innata)
! Della tolleranza virale attraverso una
Ciclosporine A 7/17 CH diminuzione del reclutamento dei Treg che
controllano i T effettori
! Secrezione di citochine pro-infiammatorie
ARNsb 18 CH
attraverso l’inibizione dei Toll like récepteurs

Modulazione dell’espressione del CMH di classe II


SNA-HLA II 16 CH
(facilitare il riconoscimento da parte del SI)

Inibizione dell’espressione di geni chiave della


SNA-specifico 16 CH
replicazione virale (protéine L1 & L2 del capside)
End point della MIT nell’infezione da HPV
1 – Riequilibrare la funzione immunitaria
controllando l’infiammazione cronica che aumenta
il rischio di oncogenicità.

2 – Impedire che il virus HPV si moltiplichi e infetti


nuove cellule sane.

3 – Permettere una migliore presentazione degli Ag


virali ai linfociti B aumentando le molecole HLA di
classe II nelle CPA, al fine di aumentare gli
anticorpi specifici anti-HPV.
Acido Nucleico Specifico SNA-PAPI

L’ S N A - PA P I è s t a t o p r e p a r a t o
aspecificamente per l’HPV virus. Gli
obiettivi sono i geni L1 e L2 che codificano
la maggior parte delle proteine capsidiche
degli HPV virus: HPV 6 e 11 (il quale causa i
maggiori danni ano-genitali), insieme ai due
maggiori HPV pro-carcinogeni (HPV 16 e 18).
Acido Nucleico Specifico SNA-PAPI

L’interesse di questi targets è che il genoma


dei due geni è conservato in differenti tipi
di HPV, permettendo all’SNA-PAPI di agire
non solo sui target specifici (HPV 6, 11, 16 e
18), ma anche su altri tipi di HPV.
Perché un SNA –HLA II ?

Espressione aberrante degli antigeni HLA-


DR
La progressione di una neoplasia intra-epiteliale
cervicale (CIN) è stata associata ad una
espressione spontanea di strutture HLA di tipo DR
sulla superficie di Keratinociti, cellule "non
professionali" per la presentazione dell’antigene.
L’espressione di molecole HLA-DR su "CPAs non
professionali" (HLA II), è legata direttamente
all’evoluzione del cancro della cervice.
SNA acidi nucleici specifici
DNA
RNA

IPOTESI IMPEDIRE LA REPLICAZIONE DEL DNA

MECCANISMO
D’AZIONE

BLOCCARE LA TRASCRIZIONE
DELL’RNA
Origine delle citochine in

Micro-ImmunoTerapia

• prodotte da biotecnologie

• da DNA ricombinati

• assenza di qualsiasi sostanza di


origine biologica animale
Una informazione sequenziale

• Una informazione ripartita nel tempo

• Bio mimetismo- Cronobiología


L’assorbimento a carico del circuito
linfatico
Assunzione sub-linguale:
contatto diretto con il
Sistema Immunitario
Aspetti caratteristici della 

Micro-Immunoterapia

• Le citochine
• Gli SNA®
• Le low-dose
• La modulazione delle diluizioni (up-down
regulation)
• Una strategia ad obiettivi multipli
• L’assorbimento a carico del circuito
linfatico
Cosa fareste?
• Paziente con astenia fisica che si protrae
da mesi
• Febbricola pomeridiana
• Dolori articolari migranti
• Negatività di esami ematochimici di
routine
• Rx torace negativo
• Ecografia addome superiore negativa
oppure…di fronte a queste
problematiche
• Patologie autoimmuni
• Infezioni recidivanti
• Poliposi nasale
• Eczema psoriasiforme
• Artrite acuta/cronica
• Patologie infiammatorie intestinali
• Basaliomi cutanei
• ………………………
FASE DIAGNOSTICA
- Sottopopolazioni
linfocitarie X
- Sierologia IgG e IgM
- Profilo Proteico
FASE DIAGNOSTICA
Sottopopolazioni FASE TERAPEUTICA
Linfocitarie e Serologia Utilizzo formule MIT e
IgG e IgM Citochine low doses
IL LABORATORIO per la 

MICRO-IMMUNO-TERAPIA
Perché le analisi biologiche?
• Per evidenziare e studiare lo stato
immunitario del paziente all’inizio della prima
visita o comunque all’inizio della terapia
• Per stabilire una condizione di "adeguatezza" o
" non adeguatezza" del S.I.
• Per stabilire uno condizione di iper o ipo-
reattività immunitaria
• Per gestire al meglio il follow-up del paziente e
monitorare l’impatto della terapia sul
paziente
Quali analisi biologiche prevede la
MIT?

• Sottopopolazioni linfocitarie

• Serologia Herpes-virus

• Dosaggio RsIL2
Quando è necessario ricorrere alle 

analisi biologiche?

• Astenia insolita e/o cronica


• Infezioni croniche recidivanti
• Malattie Autoimmuni
• Epatopatie croniche HBV e HCV
correlate
• Patologie croniche SNC e SNP
• Patologie ricorrenti
• Oncologia
La Tipizzazione Linfocitaria

interpretazione clinica del pannello immunitario
La Tipizzazione Linfocitaria
Si tratta di determinare quantitativamente
alcune popolazioni di cellule del S.I.presenti
nel sangue periferico:

i leucociti
i linfociti ed alcune sottopopolazioni
i natural killer
recettore solubile IL2
Quali agenti immunitari si misurano?
Leucociti
Linfociti - Linfociti B (CD19+)
- Linfociti T (CD3+)
T4 (CD4+)
naive= T4n (CD4+ CD45RA+)
attivati = T4a (CD4+ DR+)
helper veri= T4v (CD4+ CD29+)
T8 (CD8+)
attivati= T8a (CD8 DR+)
citotossici= T8c (CD8+ CD 57-)
senecenti (suppressor)= T8s (CD8+ CD 57+)
- Linfociti T regolatori
- Natural Killer
Ruolo delle singole sottopopolazioni

• Linfociti B – agiscono verso gli antigeni producendo ANTICORPI


• Linfociti T4 – rappresentano la risposta citotossica verso BATTERI
o FUNGHI
• Linfociti T8 – rappresentano la risposta citotossica verso VIRUS o
C. TUMORALI
• Linfociti T4n (T4 naive) – rappresentano i linfociti che NON
hanno MAI incontrato un Ag
• Linfociti T attivati – linfociti che hanno APPENA incontrato un Ag
• Linfociti effettori – linfociti "armati" con attività citotossica
• Linfociti T sen. o memoria – linfociti che ricordano precedenti …
battaglie
• Linfociti T regolatori – la loro produzione "limita" la risposta
immunitaria
• Natural Killer – linea di difesa non specifica e senza memoria
immunitaria verso virus e cell.tumorali.
La Tipizzazione Linfocitaria può orientare
verso una diagnosi di riattivazione virale
osservando gli elementi del pannello che
orientano verso una forte attivazione della
citolisi
TIPIZZAZIONE LINFOCITARIA

SISTEMA
SISTEMA
IMMUNITARIO
IMMUNITARIO
NON
ADEGUATO
ADEGUATO
Vantaggi della 

rappresentazione grafica

LETTURA
RAPIDA
DIAGNOSI
VISIVA

IMMAGINI
CARATTERISTICHE
Immagini caratteristiche del pannello
linfocitario

• Immagine a CATTEDRALE
• Immagine a PODIO
• Immagine a scala ASCENDENTE
• Immagine a scala DISCENDENTE
Pannello linfocitario: immagine a ‘cattedrale’ (glioblastoma)
L’immagine a ‘cattedrale’
Confronto dei T8
citotossici e dei T8
senescenti

Rivela la capacità di
adattamento del S.I. a
gestire un’aggressione
virale
Pannello linfocitario: immagine a ‘podio’
L’immagine a ‘podio’

Nel rapporto T8
citotossici e T8
senescenti, il valore
maggiore rivela che il
S.I. è inadeguato nei
confronti
dell’aggressore virale
Interpretazione clinica delle immagini
cattedrale e podio

Se esiste un’immagine Se esiste un immagine


"a cattedrale" il sistema "a podio", il sistema
immunitario è adeguato immunitario non si
ad affrontare un presenta adeguato e il
antigene ma la clinica t r a t t a m e n t o
potrà ugualmente immunomodulante
suggerire un dovrà essere più
trattamento MIT → 3-4 prolungato → 9 mesi
mesi
Recettore solubile IL2 (Rs IL2)

IL2 è necessaria per la sopravvivenza e per la


funzione dei Treg, che sopprimono le risposte
immunitarie verso Ag self.

IL2 stimola sopravvivenza, proliferazione e


differenziazione dei linfociti attivati dall’Ag.

IL2 induce proliferazione e differenziazione


di cellule NK.
Il recettore solubile dell’Interleuchina 2
(RsIL2)

IL-2

T4
IL-2 IL-2

IL-2

Ly B T8

NK
Rs IL2
Clinicamente l’aumento dei livelli serici
di questa proteina rappresenta un
indicatore di una forte stimolazione
antigenica

La sua diminuzione rappresenta la scarsa


attività di risposta immunitaria cellulo-
mediata
Clinicamente l’aumento dei livelli serici di
questa proteina rappresenta un’indicatore
di una forte stimolazione antigenica
• Le cellule NK (Natural Killer) agiscono
nelle risposte immunitarie innate per
uccidere cellule infettate da microbi e
attivare fagociti mediante la secrezione di
INFγ

• Si attivano nella risposta tumorale


LA RIATTIVAZIONE VIRALE
RIATTIVAZIONE VIRALE
Condizione clinica nella quale:

IL VIRUS SI
ESPRIME
Dopo l’infezione primaria, molti virus
persistono nell’organismo, anche per
lunghi periodi di tempo, se non
addirittura, per tutta la vita.

Normalmente si prospettano due distinte


situazioni di persistenza virale.
Riattivazione virale: fase di latenza

Più esattamente, la riattivazione virale è una


condizione in cui un virus sfugge al controllo
del sistema immunitario e si replica in modo
massivo passando da una fase di latenza ad
una fase litica all’interno dei linfociti B.

Nella fase di latenza il virus non si replica e


quindi non dà luogo ad una malattia.

Non possono essere eliminati perché non


esistono peptidi virali legati al sistema MHC
sulla membrana delle cellule infettate a
rilevarne la presenza
Riattivazione virale
Lo stato attuale dell’arte non permette di dare
giudizi definitivi su tutti gli aspetti clinici della
R.V.
Da oltre venti anni esistono numerosi lavori
clinici sul legame tra attività virale e patologie
croniche-degenerative
Questa realtà non è ancora presente nella
pratica quotidiana
Manca una terapia specifica in ambito
allopatico
Gli Herpes virus
Origine del nome dal greco (Ippocrate) herpein:
insinuarsi, strisciare, essere furtivo.

...O'er ladies lips, who straight on kisses dream, which oft the
angry Mab with blisters plagues,…

...o sulle labbra delle donne che sognano baci, e che invece
spesso la perfida fata Regina Mab
ricopre di bollicine,…

Romeo and Juliet, W. Shakespeare, Act 1, Scene 4, Page 4


Tropismo virale
HSV1-2 Neurone

CMV Ghiandole salivari

EBV Linfociti B memoria

HIV Linfociti T CD4+ a riposo

Extrait de Kane & Golovkina. J Virol 2010; 84(9):4116-23


Virus di Epstein-Barr (EBV)  

- La sede del primo impianto sono le cellule epiteliali


del faringe, dove si instaura un’infezione produttiva.
- Da qui il virus viene trasmesso ai linfociti B, dove
instaura un’infezione non produttiva (latenza).
- Recettore cellulare per l’EBV
CR2, CD21: recettore per il C3d del complemento
corecettore: molecole di classe II HLA
Linfociti B, cell. epitelio oro- e naso-faringe, cellule
dendritiche follicolari, cell. cervice uterina
Condizioni di una infezione
persistente

Sfugge al controllo della risposta


primaria

Costituzione di un bacino di riserva

Sfugge alla risposta immunitaria


- a mediazione umorale
- a mediazione cellulare
Infezione virale: possibili evoluzioni

Agente patogeno

Malattia
acuta
Infezione
persistente
Infezione
cronica
Differenti tipi di infezione virale
A. B.
Production virale

• Grippe • Virus Epstein-Barr


• Calicivirus • Herpesvirus 1/2
• Rhinovirus • VZV

temps
Infection aiguë (non-persistante)
Infection latente

C. D.
Virus chorioméningite lymphocytaire (souris)
• VIH
Phénomène de tolérance immunitaire
• HTLV-I
• HepB chronique

Infection chronique Infection chronique


Riattivazione virale: quadri di virosi
cronica

INFEZIONI DA HERPES VIRUS

CITOMEGALOVIRUS EPSTEIN-BARR VIRUS

HERPES 1 e 2 VARICELLA/ZONA
Esempio: Epstein-Barr Virus

Malattia acuta → mononucleosi infettiva

Riattivazione
Infezione cronica → mononucleosi cronica

virale
Infezione persistente → riattivazione virale
Principali sintomi collegati a una sospetta
riattivazione virale

quadro di astenia fisica prolungata (fatigue)


febbricola
cefalea
eruzioni cutanee
aftosi
polimialgie e poliartralgie
parestesie
disturbi motori
alterazioni dell’umore (ansia,depressione, stati
psicotici maggiori)
Il laboratorio e le serologie
specifiche

vanno ricercati i titoli anticorpali IgG (in


dosaggio quantitativo).

se questi superano il valore del cut-off di


5-10 volte, è possibile parlare di
riattivazione virale
Principali titoli anticorpali da
ricercare

• anticorpi anti-EBNA
• anticorpi anti-EA (early antigen)
• anticorpi anti-VCA IgG
• anticorpi anti-CMV IgG
• anticorpi anti-herpes 1 e 2 IgG
• anticorpi anti-varicella/zona IgG
Riattivazione virale
Bibliografia Internazionale
(al settembre 2017)

• Viral reactivation 8599 voci bibliografiche


• EBV reactivation 1264 voci bibliografiche
• HERPES reactivation 4951 voci bibliografiche
• ZONA reactivation 1043 voci bibliografiche
• CMV reactivation 1641 voci bibliografiche
Riattivazione virale
Molti studi clinici confermano che
l’argomento della R.V. non è ancora del
tutto chiaro sia nella sua patogenesi, sia
nelle sue correlazioni e manifestazioni
cliniche

• Traylen CM et coll. Virus reactivation: a panoramic


view in human infection - Future Virol 2011 Apr;6(4):
451-463
Cosa concludere dai molti studi
considerati?
• Dal punto di vista diagnostico:
– Ogni soggetto sottoposto a stress può presentare una
« riattivazione»localizzata e transitoria di herpes virus
– I marcatori biologici convenzionalmente utilizzati per
« quantificare » la riattivazione virale non permettono di
predire come reagirà l’ospite
– Non esiste un limite definito di anticorpi per affermare che
ci sia riattivazione
• Dal punto di vista terapeutico:
– Non esiste un trattamento convenzionale in caso di infezione
persistente neanche nel caso di predisposizione patologica
– L’evidenza di una riattivazione virale non implica
l’obbligatorietà di un trattamento di Micro-Immunoterapia
ATTENZIONE!
numerose patologie cronico-degenerative
(autoimmuni, oncologiche, neurologiche)
possono essere correlate ad uno stato di
riattivazione virale.
su questo argomento esiste una ricca
documentazione bibliografica in letteratura
ma questa correlazione deve solo far
supporre che il virus partecipi e/o alimenti
uno stato di malattia.
Non ne rappresenta la sua patogenesi!
Attenzione al virus nascosto!!!

Un virus può
nasconderne
un altro!
Condizioni che favoriscono la RV

• Immunodepressione

• Bacino virale alto

• Stressors
Pathway della RIATTIVAZIONE VIRALE

STRESS (psichico, chimico, fisico..)

IMMUNO-DIS-REGOLAZIONE

RIATTIVAZIONE VIRALE

SLATENTIZZAZIONE ESPRESSIONE
HLA
Poliposi nasale
POLIPOSI PATOLOGIE SINTOMI TERAPIA TERAPIA TERAPIA MIT CONTROLLO
NASALE ASSOCIATE CLINICI CHIRURGICA MEDICA

A.F 38 K MAMMELLA ANEUSMIA 3 INTERVENTI DI CORTISONICI 2 LEBV MIGOLIORAMENTO


ALLERGIA AGEUSIA ERADICAZIONE TOTALE ANTISTAMINICI SINTOMI CLINICI
aa. 1 capsula al
RINITE CRONICA
Donna giorno SCOMPARSA AGEUSIA E
Per 6 mesi ANOSMIA

MIGLIOEAMENTO
RESPIRAZIONE

NESSUNA RECIDIVA

C.L. 40 ALLERGIE ANOSMIA 2 INTERVENTI DI CORTISONICI 2 LEBV MIGOLIORAMENTO


RESPIRATORI AGEUSIA ERADICAZIONE TOTALE ANTISTAMINICI SINTOMI CLINICI
aa. 1 capsula al
ASMA APNEE FANS
Donna BRONCHIALE NOTTURNE
giorno SCOMPARSA AGEUSIA E
Per 6 mesi ANOSMIA

MIGLIOEAMENTO
RESPIRAZIONE

NESSUNA RECIDIVA
EBV Tropismo limitato dal recettore per il C3d del complemento
(detto anche CR2 o CD21) e da un corecettore costituito dalle REGRESSIONE DI
LESIONE
molecole di classe II del sistema HLA espresso su: • linfociti B •
cellule epiteliali dell’orofaringe e nasofaringe
Généralités

Arsenale terapeutico della MI


Incentrato
sull’agente infettivo Adattato alla
Diagnostica clinica e biologica reattività del SI
• Comportamento alimentare…
HYPO HYPER • ATCD personale, familiare… 2LEID 2LEAI
2LEBV • Anamnesi, esami clinici…
2LXFS
2LCMV • Serologiea…
2LHERP • Tipizzazione linfocitaria…
2LZONA
• Altri esami…
2LHC 2LHDX
2LHD
Incentrato sulle disfunzioni immunitarie in
2LPAPI rapporto con le patologie o con i disturbi
neuropsichici

2LC1
2LCL1
Etc.…

181
Le formule della
MICROIMMUNOTERAPIA
Riequilibrio del S.I. in caso di virosi o
riattivazione virale specifica

➢ 2L EBV
➢ 2L CMV
➢ 2L HERP
➢ 2L ZONA
➢ 2L TOXO
Il Papilloma-virus
➢ 2L PAPI

- Patologie CIN 1, 2 e 3
es. displasie cervicali
- Condilomi ano-genitali
- Tumori testa-collo HPV
correlati
MIT ed Epatopatie Croniche
Epatopatie HBV correlate
Epatopatie HCV correlate

➢ 2L HC
➢ 2L HCX
2L EID – Un aiuto importante nella
immuno-dis-regolazione
• Formula di eccellenza a sostegno di tutti gli
stati di immunodisregolazione
• Nelle infezioni virali quando vi è un
insuccesso di altre terapie per forte
alterazione del S.I.
• Prevenzione per chi viaggia e si reca in
zone a rischio epidemico ed endemico
2L EID - Formula
Processi infiammatori acuti o
cronici
➢ 2L ARTH – Stati infiammatori acuti e
cronici non solo dell’apparato muscolo-
scheletrico

• Consigliate 2 capsule
al giorno, rispettando la
sequenza
Stress e senescenza
➢ 2L MISEN
• Stress psico-fisici ( lutti, dispiaceri,
paure, periodi di esami…stress da lavoro)
• Stati di senescenza
• Coadiuvante negli stati diabetici
Terapia di supporto in ambito
oncologico
➢ 2L C1
➢ 2L C2
➢ 2L CL1
➢ 2L CL2
➢ 2L CLM
➢ 2L KAH
Basalioma ulcerato dopo 20 gg. di
terapia MIT con 2L C1
Casi clinici
Sindrome astenica… e non solo
S.V., femmina 32 aa

Nonno paterno materno deceduti per ictus


Familiarità materna per IMA e diabete
Mamma 60 aa buona salute
Padre 63 aa con intolleranza ai carboidrati

Nata a termine, da parto eutocico.


Riscontro ovaio micropolicistico, fibroadenomatosi mammaria
25 aa, riscontro di aumento del sanguinamento in conseguenza di piccole lesioni, dato che
viene poi riferito presente sin dall’infanzia. Alla valutazione test coagulativi riscontro di
alterazioni del tempo di emorragia, nella norma la conta piastrinica. Inviata da ematologo
con riscontro di carenza del fattore VII della coagulazione. I valori sono però superiori al
50% pertanto non viene ritenuto necessario nessun intervento terapeutico neppure in caso
di manovre invasive o interventi chirurgici.
Allergie a piante, graminacee e pelo di cane.

Lamenta da tempo astenia importante e non correlata all’esercizio fisico

• Esami eseguiti:
• Riscontro ipovitaminosi D (attualmente 22,2 ng/ml)
• Test di intolleranze alimentari (natrix) con riscontro intolleranza al grano, uovo, segale,
e sospetta al lattosio.
CRITERI PER STABILIRE L’ADEGUATEZZA O LA NON ADEGUATEZZA DEL SISTEMA IMMUNITARIO CRITERI PER STABILIRE LO STATO DI IPER- O IPO-REATTIVITA’ IMMUNITARIA

I 5 criteri sono tutti al di sopra del range di normalità? Uno dei 4 criteri è al di sotto del range di normalità?

SI NO
T4 SI NO
T8
Rapporto T8c/T8s T4
Rapporto T4v/T4n T8 Nessun valore è al
1 o più criteri T8c I 4 criteri sono nella
RsIL2 1 o più criteri di sotto e almeno 1
sono normali e nessuno Linfociti B norma
sono al di sotto è al di sopra
al di sotto

S.I. non adattato S.I. non adattato S.I. adattato


T4/T8 T8c/T8s

Sostenere il S.I. IPER- IPER-


Frenare il S.I. Sostenere o frenare IPO- IPO- IPER- IPO-
perchè troppo
perchè troppo attivo il S.I.
debole

S.V.
S.V.
R.G., femmina 54 aa

Padre deceduto per ca polmonare a 63 anni fumatore,


IMA , ipertensione.
Madre vivente 83 aa affetta da k mammella, celiachia,
stenosi arteria femorale, fumatrice
Familiarità per celiachia
Madre con noduli tiroidei e 1 sorella con diagnosi di ca papillare tiroide
APR:
Nata di 7 mesi, parto eutocico.
Pregressa safenectomia, calcolosi ghiandola salivare inf, asportazione polipo uterino.
Test per celiachia negativo compreso prelievo villi duodenali ma challenge test
positivo —-> diagnosi di “gluten sensivity” Tipizzazione genomica positiva per
celiachia DR4/DQ8 e DR7/DQ2 positivi.
Da marzo 2017 comparsa di tachicardia e astenia con riscontro di ipertiroidismo
(TSH 0,014 microU/ml e FT3 35,5 pg/ml)
Nel settembre 2016 i valori tiroidei erano nella norma
Su indicazione specialistica inizia Tapazole 2 cpr x 3 al dì con comparsa dopo una
settimana di febbre e malessere generale —> PS riscontro aumento transaminasi e
viene pertanto sospeso il Tapazole.
CRITERI PER STABILIRE L’ADEGUATEZZA O LA NON ADEGUATEZZA DEL SISTEMA IMMUNITARIO CRITERI PER STABILIRE LO STATO DI IPER- O IPO-REATTIVITA’ IMMUNITARIA

I 5 criteri sono tutti al di sopra del range di normalità? Uno dei 4 criteri è al di sotto del range di normalità?

SI NO
T4 SI NO
T8
Rapporto T8c/T8s T4
Rapporto T4v/T4n T8 Nessun valore è al
1 o più criteri T8c I 4 criteri sono nella
RsIL2 1 o più criteri di sotto e almeno 1
sono normali e nessuno Linfociti B norma
sono al di sotto è al di sopra
al di sotto

S.I. non adattato S.I. non adattato S.I. adattato


T4/T8 T8c/T8s

Sostenere il S.I. IPER- IPER-


Frenare il S.I. Sostenere o frenare IPO- IPO- IPER- IPO-
perchè troppo
perchè troppo attivo il S.I.
debole

R.G.
R.G.
M.R., maschio 46 aa

Padre vivente 73 aa con storia di pregresso IMA


Madre in buona salute, ipertesa, nonno
materno con IMA
APR: nato a termine da parto eutocico, allattamento al seno,
tonsillectomia a 8 anni, episodio di broncopolmonite a 20 anni.
Episodio di FA ad esordio improvviso durante attività sportiva con
rientro spontaneo del ritmo. Da allora episodi di attacchi di panico e
ansia —> in terapia psicologica.
Esami specialistici cardiologici negativi, accessi in PS per precordialgie
atipiche senza riscontro di problematiche cardiache. Ernia natale e
reflusso GE che potrebbero giustificare la sintomatologia.
Riferisce astenia importante da molto tempo che viene imputata
alla situazione di stato ansioso.
CRITERI PER STABILIRE L’ADEGUATEZZA O LA NON ADEGUATEZZA DEL SISTEMA CRITERI PER STABILIRE LO STATO DI IPER- O IPO-REATTIVITA’

I 5 criteri sono tutti al di sopra del range di normalità? Uno dei 4 criteri è al di sotto del range di normalità?

SI NO
T4 SI NO
T8 T4
Rapporto T8c/T8s T8
Nessun valore è al
Rapporto T4v/T4n 1 o più criteri 1 o più criteri T8c I 4 criteri sono
di sotto e almeno
RsIL2 sono al di sotto sono normali e nessuno Linfociti B nella norma
1 è al di sopra
al di sotto

S.I. non adattato S.I. non adattato S.I. adattato


T4/T8 T8c/T8s

Frenare il S.I. Sostenere il S.I. Sostenere o


perchè troppo perchè troppo frenare il S.I. IPO- IPER- IPER- IPO- IPER- IPO-

M.R.
M.R.
HPA activation

IL-6

triptofano 2,3-diossigenasi (TDO), attivata dagli ormoni dello stress, e l’indolammina 2,3-diossigenasi (IDO),
attivata da citochine pro-infiammatorie

Leonard BE. Inflammation, Depression and Dementia: Are they Connected? Neurochem Res 2007
• Z.L., professore di liceo, 54 aa, 

affetto da DM LADA (latent
autoimmune diabetes in adults),
buona salute. 

Ha sempre praticato intensa
attività sportiva che ha dovuto
interrompere per

profonda astenia da alcuni mesi
in conseguenza di forte stress
psico-fisico.

• Si richiede esame MIT pannello


completo
CRITERI PER STABILIRE L’ADEGUATEZZA O LA NON ADEGUATEZZA DEL SISTEMA CRITERI PER STABILIRE LO STATO DI IPER- O IPO-REATTIVITA’

I 5 criteri sono tutti al di sopra del range di normalità? Uno dei 4 criteri è al di sotto del range di normalità?

SI NO
T4 SI NO
T8 T4
Rapporto T8c/T8s T8
Nessun valore è al
Rapporto T4v/T4n 1 o più criteri 1 o più criteri T8c I 4 criteri sono
di sotto e almeno
RsIL2 sono al di sotto sono normali e Linfociti B nella norma
nessuno al di sotto 1 è al di sopra

S.I. non adattato S.I. non adattato S.I. adattato


T4/T8 T8c/T8s

Frenare il S.I. Sostenere il S.I. Sostenere o


perchè troppo perchè troppo frenare il S.I. IPO- IPER- IPER- IPO- IPER- IPO-
M.G. insegnante, 61 aa, buona
salute,
Riferisce astenia nei cambi di
stagione e frequenti problemi
infettivi, parainfluenzali
durante l’inverno
CRITERI PER STABILIRE L’ADEGUATEZZA O LA NON ADEGUATEZZA DEL SISTEMA CRITERI PER STABILIRE LO STATO DI IPER- O IPO-REATTIVITA’

Uno dei 4 criteri è al di sotto del range di normalità?


I 5 criteri sono tutti al di sopra del range di normalità?
SI NO

T4 SI NO T4
T8 T8
Rapporto T8c/T8s Nessun valore è al
T8c I 4 criteri sono
Rapporto T4v/T4n di sotto e almeno
1 o più criteri Linfociti B nella norma
1 o più criteri 1 è al di sopra
RsIL2 sono normali e
sono al di sotto
nessuno al di sotto

T4/T8 T8c/T8s
S.I. non adattato S.I. non adattato S.I. adattato

IPO- IPER- IPER- IPO- IPER- IPO-


Frenare il S.I. Sostenere il S.I. Sostenere o
perchè troppo perchè troppo frenare il S.I.
M.MR, femmina, 67 anni, buona salute, intolleranza a latticini e gluten
sensivity, sindrome astenica da alcuni mesi anche in concomitanza con seri
problemi familiari.
M.MR
Fibromialgia e sindrome fibromialgica
C.E., maschio, 50 anni.


Buona salute sino al 2007. 2007 comparso 



di attacco di panico notturno legato a stress

lavorativo con perdita dei ritmi sonno veglia 

e frequenti risvegli mattutini (alle 3) sempre con stress.

2010 inizia a seguire la mamma cui viene diagnostico un K pancreas.

Dopo la morte della mamma 2011 (gennaio) crollo psico-fisico trattato
con sertralina 50 mg per alcuni mesi.
A seguire separazione dalla compagna.
Inizia a questo punto (settembre-ottobre 2013) stanchezza psico-fisica
importante, dolore alla parte sx della testa, e acufeni a sx. 2015
chiude l’attività lavorativa in proprio per impossibilità a continuare per
la stanchezza. Esofagite da GERD. Esegue molti accertamenti in merito
senza una conclusione diagnostica. Settembre 2014 miglioramento del
dolore alla testa ma inizio di dolori muscolari diffusi, emicrania con
cefalea tensiva dolenzia diffusa, stanchezza cronica etc. Viene posta
diagnosi di sospetta fibromialgia.
Ipo o iperattivo?
Adeguato?
Un altro pannello di pz. con fibromialgia
C.P. femmina, 54 aa

Madre affetta da DM, cardiopatia ischemica


Padre e fratelli con cardiopatia ischemica.
Distiroidismo in 3 sorelle su 4.
3 fratelli nessuno con problemi tiroidei.

4 ischemie cerebrali transitorie (TIA) in aterosclerosi carotidea.


Intervento NCH per problemi rachide lombare.
Trauma ginocchio dx con intervento chirurgico e placca.
Fibromialgia.

Giunge a visita specialistica endocrinologia per controllo.


Lieve potiroidismo dal 2005 in terapia attualmente con Eutirox 100 mcg
al dì con positività degli anticorpi antitiroide.

Ultimo controllo eseguito in 07/06/2017 con riscontro di TSH 0.25 mUI/


ml
FT4 0.86 ng/ml e FT33.02 pg ml

Consiglio ridurre un poco la terapia sostitutiva in atto.

Si richiedono esami MIT


C.P.
C.P.
FIBROMYALGIA

IL-6

PAIN FATIGUE DEPRESSION


Sindrome bocca che brucia
La sindrome della bocca che brucia si caratterizza
per una sintomatologia urente in assenza di lesioni
obiettivabili a carico della mucosa orale. Coinvolge
prevalentemente donne di mezza età. La patologia ha
un’eziologia multifattoriale.
La “burning mouth syndrome”,
ovvero BMS, è stata definita
dalla IASP (Società
Internazionale per lo Studio del
Dolore) come «una sensazione
di tipo urente che interessa la
lingua e/o altre mucose del
cavo orale in assenza di
patologie e lesioni locali»
Tra le possibili cause locali di BMS
prese in considerazione in questi
ultimi venti anni, ci sono quelle che
depongono a favore di meccanismi di
tipo infiammatorio e infettivo,
processi allergici, immunitari,
degenerativi e infine componenti
micro-traumatiche e vascolari.

Heckmann SM , Haeckmann JG, Hilz MJ, Popp M, Marthol H, Neundorfer B, Kummel T.


Oral mucosal blood in patients with burning mouth sindrome. Pain 2001; 90: 281-286.
Sindrome Anamnesi Sintomi Terapia Terapia Controllo Serologia e Serologia e
della associati Medica MIT tipizzazione tipizzazione
bocca che controllo

S
brucia

C.S. ndr Astenia Arnica 2LZONA 1 cp Scomparsa Riattivazione Non eseguita


compositum 1 x 3 mesi varicella zoster,
femmina sintomi
cpr x 3/die EBV, HV 1-2

B.MG ndr Pannello


femmina = 2LHERP 1 cp Idem Riattivazione normale
x 3 mesi EBV, HV 1-2

R.G.
ndr Astenia = 2LZONA 1 cp Riattivazione
femmina x 3 mesi Idem varicella zoster Pannello
normale

EBV VCA IgG EBNA Early CMV ZONA HV 1-2 RsIL2


IgG Antigene IgG IgG IgG

C.S. 631 132 3241 24,8

B.MG 244 556 20 144 888 20,4 394

R.G. 40 40 30 1900 2,9

v.n. >20 >20 >40 >14 >165 >1,1 158-623


O.V.A. maschio, 54 aa

Buona salute
Diagnosi nel 2010 di timoma scoperto casualmente durante
ricovero successivo a broncopolmonite, trattato
chirurgicamente e con ciclo di RT.
Riscontro in tale occasione di deficit immunoglobuline.
Da allora infezioni ricorrenti (almeno due polmoniti all’anno).

Si prende visione del pannello linfocitario riscontro di un


sistema immunitario complessivamente iporeattivo
soprattutto a carico dei CD3+CD4+ e con livelli pressoché
assenti di linfociti B.

La condizione di ipogammaglobulinemia associata a timoma


sembrerebbe prospettare la sindrome di Good.

In attesa di eventuale terapia con immunoglobuline come


consigliato da specialista ematologo (se necessarie) suggerirei
una terapia con integratori utili al potenziamento del sistema
immunitario.
Viusid buste, 1 busta alla sera per cicli di 2-3 mesi
2LEID 1 cps da aprire e versare il contenuto in granuli sotto la lingua rispettando
l’ordine delle cps per un ciclo di 6 mesi al mattino a digiuno.
O.V.A.
O.V.A.
A.A., femmina 58 aa

Due gravidanze a termine con TC.


In tenera etå riferiti cicli di penicillina per dolori reumatici (reumatismo articolare
acuto ??).
A 14 anni ricovero per edema della papilla trattato con terapia steroidea con
risoluzione.
2001 colecistectomia per litiasi.
2003 emitiroidectornia sinistra per oncocitoma.
2006 asportazione di nodulo mammario benigno.
2015 asportazione di granuloma anulare elastolitico ad avambraccio sinistro
2016 emicolectomia sinistra per diverticolosi.
Nel Novembre 2011 in seguito ad episodio di faringodinia comparsa di astenia e
toracodinia eseguito ecocardiogramma per persistenza di astenia e toracodinia con
riscontro di versamento pericardico modesto.
Inizia terapia antiinfiammatoria (brufen 600 x 3 x 10 giorni + ciprofloxacina) con
risoluzione ecografica del versamento Dopo pochi giorni ricomparsa di sintomatologia
dolorosa toracica aspecifica con dimostrazione di versamento di lieve entità - ripresa
terapia antinfiammatoria con brufen. Per continue recidive di versamento (sempre di
pochi mm) ma con importante dolore a gennaio 2012 viene introdotta terapia steroidea
con deltacortene a bassa dose (max 12.5 mg/die con dose media inferiore a 5 mg/die)
senza nessun beneficio, oltre a diversi tentativi di terapia antiinfiammatoria con FANS
(indometacina, aspirina, naprossene) e colchicina, quest’ultima mal tollerata per
cefalea ed altri effetti collaterali.
Nuovo tentativo terapeutico con plaquenil 400 sospeso dopo 10 mesi per effetti
collaterali oculari gravi (trazione vitreale con lacerazione retinica secondaria trattata
con laser terapia).
Nel Gennaio 2014 per riscontro di alta viremia HHV6 praticata terapia con
valganciclovir nel dubbio di possibile correlazione con le pericarditi recidivanti
e refrattarie alla terapia medica, sospesa a Marzo 2014 per assenza di beneficio.

La paziente é seguita da 5 anni presso l’ambulatorio pericarditi di Bergamo


(Prof. Brucato) per numerose recidive di pericardite con attacchi frequenti di
dolore puntorio toracico sin, ma sopratutto importante astenia e mialgie diffuse
prevalentemente ai cingoli che perdurano per almeno 48 ore dalla comparsa del
dolore toracico. Gli attacchi negli ultimi anni sono più frequenti (almeno 1 volta
a settimana) e sono invalidanti, regrediscono con terapia antinfiammatoria con
aspirina dopo qualche giorno. Gli attacchi non sono mai stati associati a rialzo
degli indici di flogosi (non movimento dei GB e solo in due occasioni dal 2011 si
é osservato debole movimento della PCR) e con versamento pericardico sempre
molto modesto (max 1 cm), assente all’ultimo, controllo nel Maggio 2017 in
momento di benessere.
Riscontro di ANA debolmente positivi.
Visita cardiologica e internistica Maggio 2017: sospesa indometacina, consigliata
colchicina per 6 mesi e screening polimorfismi per malattie autoinfiammatorie.

La storia clinica e gli accertamenti ematochimici consentono di escludere


malattia sistemica ANA correlata (la positivitå isolata di ANA a titolo medio-
basso é del tutto aspecifica). L’assenza di segni di attivazione infiammatoria
(PCR, leucocitosi) in relazione ai flares sierositici non è suggestiva per malattia
autoinfiammatoria.
La paziente ha assunto i farmaci più frequentemente utilizzati in caso di
pericarditi croniche recidivanti con problematiche di efficacia e
tollerabilità in particolare non tollerata la colchicina).

Non ritengo che vi sia indicazione a trattamento immunosoppressore


"convenzionale" (es MTX) stante l’assenza di carattere francamente
autoimmune Non ritengo nemmeno indicato, almeno per ora, trattamento
con farmaco anti IL- 1 (anakinra), stante l’assenza di attivazione
infiammatoria.
Considerando che quanto sembra condizionare maggiormente la qualità di
vita é rappresentata da dolore e soprattutto astenia che stanno divenendo
quasi quotidiani e che gli accertamenti cardiologici (in particolare vedi
ultima valutazione cardiologica ed ecocardiografica) non dimostrano un
danno cronico cardiopericardico, ritengo si possa pensare di utilizzare
trattamento analgesico piuttosto che anti-infiammatorio (manterrei
I’indicazione cardiologica ad uso di ASA in acuto in occasione di recidive,
tenendo in conto della elevata gastrotossicitå di ASA e della opportunitå
di assunzioni per brevi cicli).
Nuove evidenze nelle pericarditi: meccanismi patologici e
target terapeutici
New Insights into Pericarditis: Mechanisms of Injury and Therapeutic Targets

Xu B, Harb SC, Cremer PC. Curr Cardiol Rep 2017;19(7):60.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28528454

Il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) rappresenta lo standard terapeutico


nelle pericarditi acute. In particolare, durante un episodio acuto i FANS vengono somministrati ogni 8 ore,
insieme a un gastroprotettore, fino alla normalizzazione dei livelli di proteina C reattiva.

In aggiunta alla terapia antinfiammatoria standard, colchicina migliora la risposta ai FANS,


prolungando i periodi di remissione e diminuendo il rischio di ricorrenze. Nelle pericarditi, l'efficacia
di colchicina è correlata alla sua capacità di inibire l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3. In particolare,
colchicina inibisce la formazione di pori tramite i recettori purinergici P2X2 e P2X7, che rappresenta uno
dei primi segnali di attivazione dell'inflammasoma NLRP3. Inoltre, colchicina inibisce la caspasi-1, così
come il fattore di necrosi tumorale α e le specie reattive dell'ossigeno. In ultimo, colchicina ho dimostrato
di possedere effetti inibitori sull'inflammasoma NALP3.

I corticosteroidi possono offrire una rapida risoluzione dei sintomi e del versamento pericardico. Bloccando i
fattori di trascrizione (per esempio NF-kB) e attivando la proteina AP-1, indispensabili per la trascrizione di
mediatori infiammatori, i corticosteroidi inibiscono la sintesi di numerose citochine infiammatorie. Tuttavia la
terapia corticosteroidea, in particolare ad alte dosi, ha dimostrato di aumentare il rischio di pericarditi
ricorrenti e di eventi avversi gravi. Pertanto il trattamento con corticosteroidi, somministrati a basse dosi,
va considerato solo in casi selezionati, quando la terapia standard con FANS e colchicina si rivela
inefficace
Anakinra, un agonista del recettore IL-1 a breve durata d'azione, è una promettente opzione terapeutica per
la gestione delle pericarditi refrattarie. Approvata nel 2001 dalla FDA per il trattamento dell'artrite reumatoide,
anakinra viene utilizzata nel trattamento off-label di diverse patologie autoinfiammatorie e autoimmuni.
L'efficacia di anakinra nelle pericarditi è stata documentata unicamente da una serie di casi clinici
A.A.
A.A.
PERICARDITE RECIDIVANTE
La gestione della pericardite acuta di per sé non sarebbero un particolare problema se non tendessero a
recidivare nel 15-30% dei casi …

La spiegazione che viene data di tali recidive è che un soggetto geneticamente predisposto tende a
riattivare una infiammazione a carico del pericardio; è come se l’individuo, memore  della precedente
infiammazione che aveva coinvolto il  pericardio magari per eliminare un virus,  scatenasse ancora delle
battaglie “a sproposito” coinvolgenti ancora il pericardio. In altre parole l’organismo “si sbaglia”, e pensa
che il virus sia ancora presente e fa una battaglia per eliminarlo; tale battaglia però dura un certo periodo,
ma poi si risolve, grazie anche alle terapie anti-infiammatorie impiegate.

A. Brucato, GILP -Gruppo Italiano per la lotta alle pericarditi e miocarditi.


IL-1 (α; ß) MECCANISMO D’AZIONE

IL-1 (α; ß) attiva:


1.cicloossigenasi di tipo 2 (COX2)
2.prostaglandina E2 (PGE2)
3.prostaglandina D2 (PGD2)
4.ossido nitrico (NO)
FARMACI CHE BLOCCANO GLI EFFETTI DI
INTELEUCHINA-1

FANS CORTISONICI ASA

- - -
COX2 PGE2 NO
FARMACI “BIOLOGICI” CHE BLOCCANO
GLI EFFETTI DI INTELEUCHINA-1
Anticorpo Guna Anti Interleukins -1 (α and β)
Low dose SKA Antibody nella gestione
dell’infiammazione

IL-1 BLOCCA GUNA-ANTI IL-1

- -
- Anti Interleuchina-1 (α; ß)
agisce similmente ai FANS,
COX2 PGE2 NO al cortisone e, in parte, ai
salicilati , senza gli effetti
collaterali tipici di questi
farmaci allopatici.
PUBLISHED ON: ADVANCED
THERAPIES, N.6-2014
Una prospettiva molto moderna:
L’infiammazione come IMMUNOFLOGOSI
Arnica montana un potente
antinfiammatorio
Il ruolo centrale della Elenalina

ELENALINA
LATTONE SESQUITERPENICO ESTRATTO DALLE
INFIORESCENZE DI ARNICA MONTANA

“Helenalin, an anti-inflammatory sesquiterpene lactone from


Arnica, selectively inhibits transcription factor NF-kappaB.”
ELENALINA Lyss G. et al. Biol Chem. 1997

SAGGIO IN VITRO PER


VALUTARE L’INIBIZIONE
NF-kB DEL MARKER
PROINFIAMMATORIO
NF-kB

Lyss G. et al. The anti-inflammatory sesquiterpene lactone helenalin inhibits the transcription factor NF-
kappaB by directly targeting p65. J Biol Chem. 1998
ARNICA COMP. –HEEL
è attivo su tutti i segni e sintomi
dell’infiammazione
2LARTH Labo’ Life Inizio terapia 30 giugno
2LZONA Labo’ Life
GUNA ANTI IL 1, 4 CH, 20 gtt mattino e sera
GUNA-INTERLEUKIN 10, 4CH, 20 gtt mattino e sera
ARNICA COMPOSITUM cpr 1 cpr x 3 volte al dì e anche
oltre se necessario

Visita del 02 ottobre 2017


Dal 22 aprile una recidiva alla settimana. In precedenza recidive mensili o quindicinali con
strascichi della durata anche di giorni/settimane dal singolo episodio acuto con stanchezza,
dolori diffusi e impossibilità all’attività lavorativa.

Dall’inizio della terapia al 15 agosto recidive settimanali ma con minore gravità della
sintomatologia e con veloce ripresa post riacutizzazione. Segnalata una settimana di completo
benessere a metà luglio durante una settimana di vacanza in montagna.
Ultima recidiva 15 agosto.

Da allora non più recidive, non più assunzione di FANS o salicilati dall’inizio della terapia MIT e
citochine Low doses. Sensazione di inizio della sintomatologia che però regredisce quasi
spontaneamente.

GUNA ANTI IL 1, 4CH, 20 gtt mattino e sera


GUNA INTERLEUKIN 10, 4CH, 20 gtt mattino e sera
ARNICA COMPOSITUM 3 cpr al dì o più secondo necessità.
2LCMV 1 cps con le solite modaltà a digiuno.
Oncologia
P.B. maschio, prima visita 2 maggio 2014, 69 aa

Affetto da RCU (polarizzazione Th2) dal 2006 con numerose riacutizzazioni.


In anamnesi s. depressiva (2011), m di Parkinson (2011), stent coronarico per
C.I.(2011), episodio di sepsi in neutropenia fine 2013 (da immunosoppressori ?).
Era stato posto in terapia con steroidi ad alte dosi e 6-mercaptopurina per RCU
refrattaria
Alla mia visita già in sospensione da immunosoppressori. Solo in terapia con
Mesalazina 800 x 3.

Recente comparsa di Kaposi arti inferiori e due lesioni gastriche da Kaposi in


antro e corpo. Prescrivo esami MIT.

Si prende visione del pannello linfocitario e si consiglia terapia con 2LEID 1 cpr/
die x 6 mesi + Guna Interferon gamma 4CH + Guna IL-12 4CH x ciclo di 3 mesi .

Controllo gastroscopico (novembre 2014) riscontro di una sola lesione a livello


dell’antro e cicatrice a livello della lesione a livello del corpo,
netto miglioramento anche delle lesioni a livello cutaneo.

Agosto 2015: gastroscopia, ernia natale da scivolamento, esiti


cicatriziali in antro. Istologia: gastrite cronica lieve, Hp assente,
flogosi cronica lieve della giunzione esofago gastrica.
Visita oncologica di controllo (Aviano) settembre 2015: remissione parziale del
KS per scomparsa delle lesioni gastriche e regressione delle lesioni alle gambe e
piedi e stabilità delle lesioni cutanee coscia dx.

Visita dermatologica: bene all’obiettività, si mantiene osservazione clinica.

Febbraio 2016: basaliomi regione temporale dx, lesioni cutanee sospette sul
dorso e lesione cutanea sospetta sottoungueale dito medio di dx.
Successiva rimozione chirurgica (Via Pace, Clinica Dermatologica) delle lesioni
del dorso con diagnosi di dermatofibromi ed e amputazione falange (post
exeresi non risultata radicale) per carcinoma squamocellulare ben
differenziato.

Novembre 2016 (Aviano): si confermano indicazioni a soli controlli e alla


sospensione della terapia immunosoppressiva.
Non nuove lesioni kaposiane. Terapia con aldara per i ca basocellulari.

In tutto il periodo cicli di Colostro Noni e Probiotici (Proflora o Proklama).


B.T., femmina 87 anni

Visita agosto 2016

A.P. Numerosi interventi per varici venose arti inferiori.


Buona salute, non assume farmaci tranne venlafaxina per s. depressiva e Valium al bisogno.
1 fratello deceduto per leucemia a 59 aa, i fratello deceduto a 95 aa per vecchiaia, sorella a 92 anni.

A 80 anni (11.03.2009) intervento di resezione ileo-ciecale per occlusione intestinale (H. Vaprio) con
istologico: adenoca G2 con evidenza di emboli neoplastici endovasali, insorto su adenoma villoso,
margini indenni (pT2N0).

Comparsa di dolori addominali nel marzo-aprile 2016 con riscontro ecografico di lesione epatica.
Ha eseguito ecografia con mdc in data 13.07.2016 con riscontro di vasta area disomogeneamente
iperecogena al VI-VII segmento epatico con fugace impregnazione in fase arteriosa, rapida dismissione
disomogenea in fase venosa, risultando infine nettamente ipoecogena rispetto al parenchima
circostante. Nel contesto di tale zona è dimostrabile, specie in fase tardiva, la presenza di dilatazione
dell’alberatura bilare distrettuale che appare occupata da tessuto endoluminale. Quadro compatibile
con colangioca intraparenchimale epatico.
Ripresa biochimica ed epatica nel luglio 2016

CEA, 8.6 ng/ml al 19.04.2016


CEA, 14.6 ng/ml al 12.07.2016
CA 19.9, 13.2
Sangue occulto feci negativo

Inizia terapia con 2LC1 su mia indicazione.


Consiglio continuare con terapia in atto 2LC1 1 cps al mattino a digiuno seguendo lo schema
posologico.
In aggiunta Guna rerio 40 gtt a digiuno per 3 volte al dì

Controllo marcatori ed esami epatici tra un mese


Controllo del 10.11.2016

Esami del 19.10.2016


LDH: 252 UI/L (vn 135-214)
CEA 12.32
CA 19-9 9.2

Ecografia addome: incremento dimensionale della nota lesione etero formativa primitiva ad
eco struttura disomogeneamente iperecogena localizzata tra VII e VI segmento con dimensioni
attuali massime di circa 8,2 cm vs 7 cm.

VISITA ONCOLOGICA:
11/03/09 resezione ileo-ciecale in urgenza per occiusione
ET: adenoca G2, con evidenza di emboli neoplastici endovasali, insorto su adenoma villoso;
margini indenni
pT2NO (23 linfonodi)
Settembre 2016 accesso in PS per addominalgia: riscontro di ittero transitorio
19/10/2016 HB= 13.3 CEA= 12.3 vs 14
25/10/2016 Eco addome ( incremento della nota lesione eteroproduttiva a livello del VII-VI
segmento epatico, passata da 7 a 8 cm

Attualmente pur con un peggioramento delle condizioni generali e con marcatori tumorali in
aumento la pz. è ancora vivente
GRAZIE
per la vostra
ATTENZIONE
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