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Paracelso (1493-1541)
Antonio
Mutti
Risposte, %
La relazione dose-risposta:
paradigma
fondamentale
della tossicologia
100
80
60
40
20
0
Esposizione/Dose, U.A.
Antonio
Mutti
Risposte, %
80
60
40
20
0
Esposizione/Dose, U.A.
Antonio
Mutti
Rischio chimico:
le dimensioni del problema
# prodotti conosciuti a base di sostanze
chimiche:
>11.000.000
# sostanze tossiche censite in banche
dati (Toxline, ECDIN, ecc.):
>100.000
# sostanze chimiche esistenti nel
1981 (tossicit poco conosciuta):
~30.000
# sostanze abbastanza conosciute da
essere regolamentate:
~ 700
Antonio
Mutti
900
Partecipazione
Emotiva
Cautela
Im
ar
zi
a
ic
Et
r
P
m
g
a
at
o
m
is
al
it
Razionalit
Prudenza
Antonio
Mutti
Evidence-based prevention:
approccio scientifico o slogan
vuoto?
II tipo:
<0.2)
lanalisi
Governo della
prevenzione
EBP
(PBE)
Monitoraggio del rischio
Entit dellimpegno
Stima del
rischio
Monitoraggio
precauzionale
Coinvolgimento
parti in causa
Interventi
evidencebased
Interventi
precauzionali
Ricerca di
conferma
Percezione
del rischio
Ricerca
iniziale
Tempo/Grado di certezza
Da P. Grandjean: IMPLICATIONS OF THE PRECAUTIONARY
PRINCIPLE FOR PRIMARY PREVENTION AND RESEARCH
Annu. Rev. Public Health 2004. 25:199223
Antonio
Mutti
Different levels of
proof may be needed
for different
purposes, depending
on the severity of the
problem.
Da P. Grandjean: IMPLICATIONS OF THE PRECAUTIONARY PRINCIPLE FOR
PRIMARY PREVENTION AND RESEARCH Annu. Rev. Public Health 2004. 25:199223
Antonio
Mutti
Antonio
Mutti
Determinanti del
rischio Rischio come
Tossicit
della sostanza
Probabilit
Possibilit
(IUPAC, WHO)
Rischio
Livelli di
esposizione
Numero e
suscettibilit
degli esposti
Antonio
Mutti
MODELLO GENERALE
(National Academy of Science, USA, 1983)
1
Caratterizzazione del
rischio
(Quali sono la probabilit
e la gravit del danno per
la salute?)
Sviluppo di opzioni
Antonio
Mutti
Antonio
Mutti
Effetti attesi
Malattia
Classi di
esposizione
Esposizione
professionale a dosi:
Moderate
Effetti
irreversibili VdR
Effetti critici
Elevate
TLV = Threshold
Limit Value
Effetti subcritici
Adattamento
0.5
1.0
Risposta, %
100
80
Prevalenza
spontanea
60
Effetto 1
(Cancro)
40
Effetto 2
20
0
Effetto 3
Dose, U.A.
Antonio
Mutti
Exposure Assessment
Quantificazione o misura dellesposizione
Esposizione
Interpretazione
a livello di gruppo
Monitoraggi
o
biologico
OEL
BEI
Dose
Monitoraggi
o
ambientale
BLV
Risposta
Interpretazione
a livello individuale
Antonio
Mutti
Acuti o cronici
Locali o sistemici
Precoci o tardivi
Reversibili o irreversibili
Con soglia o stocastici
Antonio
Mutti
Monitoraggio ambientale
Misura periodica della concentrazione di
inquinanti aerodispersi, per confrontare le
misure ottenute con appropriati standard
igienici
Antonio
Mutti
Monitoraggio biologico
Misura periodica della concentrazione di un
inquinante o di suoi metaboliti in matrici
biologiche accessibili, per confrontare le
misure ottenute con appropriati valori di
riferimento
significato
assorbimento
durante
lesposizione
esposizione nei
giorni precedenti
dose accumulata nei
mesi/anni precedenti
Antonio
Mutti
Il monitoraggio
biologico pu essere
finalizzato a:
Definire lesposizione, per
ridurre gli errori di
classificazione in epidemiologia;
Valutare la dose al bersaglio
(organo, cellula o molecola);
Valutare le relazioni doseeffetto e dose-risposta.
Antonio
Mutti
Validit
intrinseca
Pertinenza,
Stabilit,
Sensibilit,
Specificit,
Accuratezza,
Precisione
Validit esterna
Meccanismo
dazione
Vantaggi rispetto
ad altri metodi
Controllo dei
fattori
interferenti
Valore diagnostico
e
prognostico
Antonio
Mutti
Variabilit interindividuale:
dettaglio fastidioso o fattore
determinante?
Da ridurre :
differenze legate al campionamento
fattori pre-analitici
fattori analitici
Da spiegare:
differenze nellassorbimento
differenze nella biotrasformazione
differenze nelle capacit di eliminazione
Exposure Assessment
Quantificazione o misura dellesposizione
Esposizione
Interpretazione
a livello di gruppo
Monitoraggi
o
biologico
OEL
BEI
Dose
Monitoraggi
o
ambientale
BLV
Risposta
Interpretazione
a livello individuale
Antonio
Mutti
BEIx
BEIY
Limite inferiore
dellIC 95 %
OEL
X
Livello di esposizione
Antonio
Mutti
Carico di
lavoro
moderato
BEIA
leggero
BEIX
riposo
BEIY
OEL
X
Esposizione ad A
biomarker per A
BEIA
BEIx
In miscela
OEL
Esposizione ad A
Antonio
Mutti
Limiti di esposizione a
miscele
Indice di esposizione a miscele =
C1
C2
C3
Cn
...
TLV1 TLV2 TLV3
TLVn
> 1 supera il TLVmix
Il concetto applicabile ai
limiti biologici di
esposizione?
Antonio
Mutti
X
E
Benzene
Toluene
Etilbenzene
Xilene
Diclorometano
Diclorometano
Puro
5
4
3
Miscela
2
1
0
2
Toluene
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
Tempo (ore)
Benzene
1.8
1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
3.5
Concentrazione venosa(mg/L)
Etilbenzene
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
Tempo (ore)
2
3.5
m-Xilene
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
0
Tempo (ore)
Antonio
Mutti
Antonio
Mutti
Esposizion
e
Dose
Dose al
bersagli
o
Indicatori di effetto
Alterata
funzione/
struttura
Malattia
Indicatori di suscettibilit
Antonio
Mutti
Classificazione degli
indicatori biologici:
dose
effetto
suscettibilit
Biomarkers di
Dose, Effetto e
Suscettibilit
Markers
Polimorfismi
Immunogenetici
Polimorfismi
di Enzimi della
Metabolici riparazione del DNA (es., HLA Ag)
Esposizione
Dose
intern
a
Sostanze tal
quali o
metaboliti
ematici, urinari,
ecc.
Addotti alle
proteine (es.,
Hb)
Dose al
bersaglio
Addotti
al DNA:
in situ
in GB
in
urina
Effetto
biologico
precoce
Mutazioni in
oncogeni o
geni
soppressori
Citogenetica
(CA, SCE, MN,
FISH)
Proteinuria
Ormoni, ecc.
Alterata
struttura
funzione
Malattia
Spettri
mutazionali
nei tumori
Antigeni
tumorespecifici
circolanti, ecc.
Antonio
Mutti
Antonio
Mutti
Addotti al DNA
Prodotti di legame covalente tra composti
elettrofili e gruppi nucleofili C, N, O, P del
DNA.
integrano:
lesposizione a genotossici
le differenze nella biotrasformazione
le differenze nei meccanismi di
riparazione
Biomarkers di
Dose, Effetto e
Suscettibilit
Markers
Polimorfismi
Immunogenetici
Polimorfismi
di Enzimi della
Metabolici riparazione del DNA (es., HLA Ag)
Esposizione
Dose
interna
Sostanze tal
quali o
metaboliti
ematici, urinari,
ecc.
Addotti alle
proteine (es.,
Hb)
Dose al
bersaglio
Addotti
al DNA:
in situ
in GB
in
urina
Effetto
biologico
precoce
Mutazioni in
oncogeni o
geni
soppressori
Cytogenetica
(CA, SCE, MN,
FISH)
Proteinuria
Ormoni, ecc.
Alterata
struttura
funzione
Malattia
Spettri
mutazionali
nei tumori
Antigeni
tumorespecifici
circolanti, ecc.
Antonio
Mutti
Biomarker of susceptibility
an indicator of an
inherited or acquired
limitation of an organisms
ability to respond to the
challenge of exposure to a
specific xenobiotic
substance
Antonio
Mutti
Fase 2
Riparazione DNA
Reversione diretta
Excisione di basi
Rotture a doppio
filamento
Proliferazione, apoptosi
Controllo ormonale
Controllo nervoso
Controllo immunitario
Antonio
Mutti
Idrofobiche
Idrofile
Polari
Accumulo nel
Tessuto adiposo
Metabolismo (fase I):
ossidazione, idrolisi
(in genere attivazione)
Metabolismo (fase II)
coniugazione (in genere
detossificazione)
Escrezione
urinariaAntonio
o biliare
Mutti
Biomarkers di suscettibilit
Polimorfismi
metabolici
Esposizione
Dose
interna
Agenti chimici
o metaboliti
nel sangue,
nelle urine,
ecc.
Addotti alle
Proteine,
specie allHb
Polimorfismi di
Enzimi di riparazione del DNA
Doseal
bersaglio
Addotti al
DNA :
in situ
nei GB
nelle urine
Effetti
precoci
Malattia
Mutazioni di
- Spettri mutazionali
oncogenio di
nei tumori (es. p53)
geni soppressori
Test citogenetici
(CA,SCE,MN,
FISH)
Ormoni
- Marcatori tumorali
circolanti
- Citologia esfoliativa
INDICATORI DI DOSE:
INDICATORI DI EFFETTO:
INDICATORI DI SUSCETTIBILITA
Soglia
Nota
Esposizione
background
coerentemente correlato
Considerati
con lesposizione1
ed interferenti
Effetto
lincidenza
coerentemente correlato
Considerata
con il rischio di malattia2 spontanea
Suscettibilit
esposizione
A parit di
Antonio
Mutti
Dose
Dose al
Esposizione
assorbita
bersaglio
Effetto
Biologico
Precoce
Alterata
Struttura
Funzione
Malattia
Tossicocinetica
Tossicodinamica
Patogenesi
Antonio
Mutti
Prospettiva Genetica
Malattia
Antonio
Mutti
Prospettiva Igienistica
Esposizione
Malattia
Antonio
Mutti
Prospettiva Epidemiologica
S
Esposizione
I
Malattia
Antonio
Mutti
Prospettiva Clinica
Alterata
Struttura
o
Funzione
Malatti
a
Patogenesi
Antonio
Mutti
Prospettiva Tossicologica
Esposizione
Dose
Dose
al
Bersaglio
Effetto
Biologic
o
Precoce
Alterata
Struttura
o
Funzione
Tossicocinetica
Tossicodinamica
Antonio
Mutti
Valutazione del
Rischio:
effetti stocastici
Antonio
Mutti
Determinanti del
rischio
Tossicit
della sostanza
Rischio come
Probabilit
Possibilit
(IUPAC, WHO)
Rischio
Livelli di
esposizione
Numero e
suscettibilit
degli esposti
Antonio
Mutti
N. di casi
Geni
Solo
x
Geni Ambiente
5
Solo
Ambiente
95
Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Fattore
di rischio 1
Diversi geni
Environment 3
possono
Fattore
Environment
2
interagire
ambientale 1
con fattori
ambientali
Malattiacausando
1
una
sola malattia
Ma
Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Malattia 1
assorbimento
induzione
aggressione
escrezione
Pro-ossidante
Anti-ossidante
attivazione
danno
difesa
inattivazione
riparazione
consapevolezza
ignoranza
Antonio
Mutti
Il problema della
sorveglianza
sanitaria.
Antonio
Mutti
Sorveglianza sanitaria e
monitoraggio degli effetti biologici
Sorveglianza
sanitaria
Individui
Chi
Monitoraggio
effetti biologici
Perch
Gruppi
Idoneit del lavoro
Metodologia Epidemiologica
Variabili
Continue
Attivit
Molto
importanti
Diagnosi
Screening
Sorveglianza
Moderati
Monitoraggio
effetti biologici
Modesti
Analisi, Stima,
Valutazione, Misura,
Determinazione, Quantificazione
Assenti
Aspett
i
etici
Antonio
Mutti
Antonio
Mutti