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chimica
Antonio Mutti
Intermedio
non reattivo
Fase I
(P450)
Fase II
UGT
pro-cancerogeni
metabolita
eliminabile
ST
GST
Intermedio reattivo
Addotti
al DNA
Riparazione
Antonio Mutti,
Universit di
Iniziazione
Replicazione
cellulare
Mutazione genica
Bersaglio
irrilevante
Mutazione puntiforme
Danno letale
Iniziazione
Mutazione
silente
Promozione
Progressione
CANCRO
Antonio Mutti,
Universit di
Adattata da Talaska,
Toxicol Lett, 2002
Metastasi
espansione
clonale
selettiva
modificazione
genetica
eterogeneit
cellulare
?
Alterazioni
fenotipiche
Neoantigeni
S. paraneoplastiche
Difetti enzimatici
Proliferazione cell.
Sdifferenziazione
Neoangiogenesi
Iniziazione
t0
Antonio Mutti,
Universit di
Promozione
Conversione
Periodo di latenza
Invasione
Metastasi
Neoantigeni
Alterazioni superficie cellulare
Alterazioni citoscheletriche
Anomalie cromosomiche
Progressione
30 anni
Reagenti elettrofili
R
Radicali liberi
Esempi
1
N+
(diretto)
ROS
O2
.
OH -
HO
CYP2E1
MPO
OH
(indiretto)
OH
NHOH
Acetamidi
NHCOCH3
NHOR
OH
OCOCH3
NCOCH3
NH
Nitrocomposti
NO2
NO
NHOH
R
R
N
H
HO
OH
Antonio Mutti,
Universit di
Cl
Cl
Cl
Epossidi
CHCl3
Ioni
nitrenio
Aloalcani
Aloalcheni
ClCH
CH2
O
ClCH
CH2
Esempi
Reagenti elettrofili
Ioni aziridinio
Ioni episolfuro
+ R
N
R
+
S R
CH2
CH 2
CH2CH2Cl
CH2CH 2Cl
CH2CH 2Cl
R N
Mostarde azotate
BrCH2CH2Br
GS
GS CH2CH2Br
CH2
CH2
1,2-dibromo-etano
Ioni diazonio
CH 3NHNHCH 3
+
CH 3N NCH 3
O
CH 3N NCH 3
Idrazine simmetriche
+
R-N N OH
N O
O
C CH 2CH 2CH N
OH CH 3
O
N O
C CH 2CH 2CH 2N
CH 3
2
N
+
CH 3-N N OH
N,N-dialchil-nitrosocomposti
Antonio Mutti,
Universit di
Antonio Mutti,
Universit di
Antonio Mutti,
Universit di
Antonio Mutti,
Universit di
80
RNA Molecola
70
Tossicologia
60
2000
Biochimica
Genomica
Antonio Mutti,
Universit di
Biologia
Istologia
Anatomia
mRNA
Proteine
Analisi di metaboliti &
interazioni funzionali
Elettroforesi bidimensionale
Spettrometria di massa
Ecc.
Attivit o Funzioni
N. coppie di basi, 10 9
Antonio Mutti,
Universit di
3
2
1
1982
2000
400
300
200
100
0
N=
Antonio Mutti,
Universit di
135
43
75
12
96
19
86
110
D
Es
Ci
M
Co
St Ri
O
iv
m
et
cl
p
is mu rut ar pre
e
o
os ab
a
ce ion ni
t
s
ol
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ta
ca
ll u
e
is
a
zi
ne one si
m
la
on
o
re
D
e
N
A
rari
Responsabili di forme
familiari
Ruolo causale:
necessari e sufficienti
Esempi:
BRCA1, Li-Fraumeni,
XP, VHL (mutazioni)
Antonio Mutti,
Universit di
frequenti
Responsabili di forme
sporadiche
Esempi: polimorfismi
genetici enzimi della
biotrasformazione e
riparazione del DNA
Antonio Mutti,
Universit di
Tuttavia...
N. di casi
Geni
x
Ambiente
Solo
Geni
5
Solo
Ambiente
95
Gene 6
Gene 5
Gene 4
Gene 3
Gene 2
Gene 1
Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Fattore
Disease 2
di rischio 1
Environment 3
Fattore
Environment
2
ambientale 1
I geni possono
interagire tra
loro e con
Malattia 1
lambiente
causando una
singola malattia
Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Malattia 1
Ma
ovvero,
Complessit delle vie che
conducono al cancro
Ciclo cellulare
Danno al DNA
Fattori crescita
Sopravvivenza
Apoptosi
Telomerasi
Oncogeni virali
Arresto del ciclo
Antonio Mutti,
Universit di
Evasione dallapoptosi
P53
Resistenza alla
inibizione della crescita
pRB
Immortalizzazione
Indipendenza dallo
stimolo mitogeno
(proteina del
Retinoblastoma)
Angiogenesi
Metastasi ed invasione
Antonio Mutti,
Universit di
Fattori
di rischio
Fattori di
suscettibilit
Esposizione
x
Genotipo 1
Esposizione
y
Genotipo 2
Esposizione
z
Genotipo 3
X + Y + Z
Oppure
X Y Z
Genotipi
1+2+3
Associazioni
Accessibili
Implicite
Antonio Mutti,
Universit di
Esito
clinico
Malattia
Somma di
fattori
Interazioni
tra fattori
Esposizione
Esposizione
S
No
RR
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
No
2.5
No
Genotipo a rischio
RR
RR
No
7
6
5
4
3
2
1
0
1.5
1
0.5
0
No
Genotipo a rischio
Antonio Mutti,
Universit di
G*
A*
Casi
Controlli
ah/bg
G. & A.
ch/dg
Solo G.
+
-
eh/fg
Solo A.
Riferimento
*G = gene, *A = Ambiente
Antonio Mutti,
Universit di
O. R. Informazione
inibizione
assorbimento
aggressione
escrezione
Pro-ossidante
danno
difesa
Anti-ossidante
attivazione
riparazione
consapevolezza
Antonio Mutti,
Universit di
induzione
ignoranza
inattivazione
In conclusione