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ISOLARE, NEUTRALIZZARE ed ELIMINARE la CAUSA - lafflusso di sangue e lessudazione diluisce le tossine, fa affluire le difese naturali (complemento), specifiche (anticorpi) ed i farmaci nella zona danneggiata - la formazione di fibrina limita la diffusione di batteri RIMUOVERE dal FOCOLAIO il TESSUTO DANNEGGIATO (tramite la fagocitosi da parte di fagociti professionali) INIZIARE e PROMUOVERE i PROCESSI RIPARATIVI
ESITI dellinfiammazione
ELIMINAZIONE dellAGENTE PATOGENO DEL TESSUTO DANNEGGIATO E RITORNO ALLOMEOSTASI TISSUTALE PERPETUAZIONE o CRONICIZZAZIONE - persistenza del danno - eccesso di fenomeni riparativi connettivali (fibrosi) - riduzione e perdita di funzionalit del tessuto o organo MALATTIA AUTOIMMUNE
CRITERI DI CLASSIFICAZIONE
Tipo di cellula predominante o essudato presente - angioflogosi (infiammazione acuta): prevalgono i fenomeni vascolari ed essudativi ; infiltrazioni di neutrofili e macrofagi - istoflogosi (infiammazione cronica): prevalgono i fenomeni di infiltrazione e proliferazione cellulare (st macrofagi, linfociti fibroblasti) Organo e Tessuto coinvolto: organo + suffisso ite (dermatite, polmonite ecc.)
VIRUS TLR
Danger Signals
Macrofago
endotelio fibroblasti
IL-6/IL-8
time
RECLUTAMENTO
INDUTTORI DI ADESIONE
FASE DI CHEMIOTASSI, DIAPEDESI e MIGRAZIONE NELLA SEDE INFIAMMATOIRIA CHEMOCHINE: circa 50 nelluomo e nel topo (8-10kDa) Le CHEMOCHINE sono divise in 4 gruppi (2 principali): 1) - CC (due cisteine adiacenti) 2) - CXC (due cisteine separate da un altro aa) 3) - C 4) - CX3C Nomenclatura CXCL- ; CCL- ; xCL-; CX3CLAgiscono su recettori specifici: es. CXCLR
chemochine CXC
IL-8 (CXCL8) NAP-2 CXCL9 GRO ,, (CXCL1-2-3)
MACROFAGI; LINFOCITI T; CELL. ENDOTELIALI, NEUTROFILI, CHERATINOCITI FIBROBLASTI, CONDROCITI
CHEMIOTASSI ed ATTIVAZIONE dei NEUTROFILI , linfociti T e basofili; > il BURST RESPIRATORIO nei NEUTROFILI; > espressione di adesine sui monociti; FATTORE ANGIOGENETICO
chemochine CC
MCP-1 (CCL2)
MONOCITI MACROFAGI; FIBROBLASTI CHERATINOCITI
CHEMIOTASSI MONOCITI, LINFOCITI T memoria NK, CELLULE DENDRITICHE e BASOFILI Adesione, diapedesi, attivazione dei MONOCITI CHEMIOTASSI ED ATTIVAZIONE EOSINOFILI, BASOFILI, MONOCITI, CELLULE DENDRITICHE Infiammazione cronica
RANTES (CCL5)
LINFOCITI T attivati
MONOCITI
LINFOCITI T attivati
MACROFAGI; FIBROBLASTI
CHEMIOTASSI LINFOCITI T CD8 (MIP-1) e CD4 (MIP-1) DC,NK CHEMIOTASSI LINFOCITI T memoria, Naive B, DC immature
Monociti; Endotelio
LT CD4+, LTCD8+
LT CD4+, LTCD8+
CXCR2/CXCR1
IL-8, GROa
CCR2
MCP-1
Ruolo cruciale nel reclutamento cellulare infimmatorio Coinvolta nellinfiammazione allergica Coinvolta in RA, nella fibrosi polmonare, aterosclerosi, angiogenesi e tumori
MOLECOLE di ADESIONE
CONNESSIONI CELLULA-CELLULA nei TESSUTI ADESIONE e RICONOSCIMENTO CELLULARE E CELLULA- MATRICE Sistemi di COMUNICAZIONE cellula-cellula nella FLOGOSI e nellATTIVAZIONE IMMUNITARIA
SUPERFAMIGLIA DELLE IMMUNOGLOBULINE (IgSF)
NOME PRESENZA SU FUNZIONI LEGAME CON
ICAM-1
- ADESIONE dei LEUCOCITI allENDOTELIO ATTIVATO - INTERAZIONE DEI LINFOCITI T (LT) con le cellule APCs e con cellule bersaglio. - INTERAZIONI LT-LT e Linfociti B(LB)-LB
ICAM-2
- CIRCOLAZIONE DEI LINFOCITI - INTERAZIONE DEI LINFOCITI T (LT) con le cellule presentanti lantigene (APCs) e con cellule bersaglio.
LFA-1
VCAM-1
VLA-4
B7
CD28, CTLA-4
MOLECOLE DI ADESIONE
SELECTINE
E-selectine ELAM-1
CELL. ENDOTELIALI
L- selectine LECAM-1
TETRASACCARI DE FUCOSILATO
P-selectine LECAM-3
SLeX
INTEGRINE
NOME PRESENZA SU FUNZIONI
LEGAME CON
VLA-4
VCAM-1
LFA-1
- ADESIONE delle CELLULE INFIAMMATORIE allENDOTELIO ATTIVATO - ADESIONE DEI LINFOCITI T citotossici (LTC) alle cellule bersaglio - INTERAZIONI LT-LB nella risposta anticorpale - ADESIONE MONOCITI/MACROFAGI alle CELLULE ENDOTELIALI nellINFIAMMAZIONE - FAGOCITOSI MEDIATA DA OPSONINE
Mac-1
ICAM-1, C3bi
CD44
IALURONATO FIBRONECTINA
IL-1, TNF-
IL-12
IFN-
LINFOCITI Th1
CELLULE NK
debole azione antivirale; regolazione della risposta infiammatoria e innata (fase precoce) e della risposta immunitaria specifica attivazione dei granulociti e st. macrofagi
> fagocitosi, prod. di IL-1 e TNF-, > burst respiratorio., ADCC) > espressione di MHC I e II
aumenta l attivit NK attiva i Linfociti Th1 e limmunit cellulo-mediata differenziazione e attivit dei linfociti T citotossici > lespressione di molecole di adesione e di MHC .
Macrofago
Granulociti neutrofili
IL-1 TNF
Monocita
NK
Aumento citotossicit
Macrofago
IFN /
MHC
CD80/86
Cellule endoteliali
NK
Maturazione DC
Cellule endoteliali
Cellula Dendritica
LT / LTh1
IFN-
NK
LTc
Attivazione Citotossicit naturale e specifica Proliferazione e switch ad anticorpi Opsonizzanti (IgG, IgM)
CELLULE PRODUTTRICI
MACROFAGI; LINFOCITI MOLTI ALTRE CELLULE
PRINCIPALI FUNZIONI
INTERLEUCHINE
localmente coinvolta in INFIAMMAZIONE (attivazione endoteliale e delle cellule infiammatorie, nella RIPARAZIONE, nella RISPOSTA IMMUNITARIA (attivazione NK); EFFETTI SISTEMICI della flogosi, FEBBRE
IL-2
LINFOCITI T
IL-3
IL-4
INDUZIONE ed ATTIVAZIONE di LTh2, ATTIVAZIONE e CAMBIAMENTO DI CLASSE a IgE e IgA; FATTORE di CRESCITA per I MASTOCITI; INIBIZIONE sui MACROFAGI INFIAMMATORI (riduce la sintesi di IL-1, TNF, IL-8 e prostaglandine); ruolo nelle INFIAMMAZIONI ALLERGICHE
IL-5
PROLIFERAZIONE ed ATTIVAZIONE degli EOSINOFILI PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI B, PRODUZIONE DI IgM E IgA
IL-6
EFFETTI SISTEMICI della FLOGOSI: FEBBRE, SINTESI di PROTEINE della FASE ACUTA DIFFERENZIAZIONE dei LINFOCITI B;
IL-7
CELL. M.OSSEO;
IL-1O
LINFOCITI T e B, MACROFAGI
Inibisce i MACROFAGI INFIAMMATORI (inibisce la produzione di IL1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-) inibizione della risposta LTh1, diminuisce la SECREZIONE di IFN-; inibisce la produzione di IL-4 e IL-5 da parte deii Th2 ATTIVAZIONE delle CELLULE NK ed aumento dellattivit ADCC; aumenta la produzione di IFN- dai linfociti T e dalle cellule NK; Stimola la proliferazione ed induce la differenziazione dei linfociti Th1 STIMOLA LA PROLIFERAZIONE delle cellule T e NK Induzione di IFN-; induce la DIFFERENZIAZIONE dei Th1; sopprime la sintesi di IgE; favorisce il rilascio di istamina e IL-4
IL-12
IL-15 IL-18
CELLULE PRODUTTRICI
FUNZIONI
MCP-1/2/3
TNF-
INTERFERONI IFN-
LINFOCITI T CELLULE NK REGOLAZIONE PRECOCE di TUTTE le FASI della RISPOSTA IMUNITARIA e INFIAMMATORIA: ATTIVAZIONE MACROFAGI e GRANULOCITI ( > fagocitosi, produzione di IL-1 e TNF-a, > burst respiratorio); > LESPRESSIONE di MHC I e II sui MACROFAGI ed altre cellule; AZIONI ANTAGONISTE ALL IL-4 (attiva LTh1 e inibisce LTh2) ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T citotossici e delle CELLULE NK LIMITATA AZIONE ANTIVIRALE AZIONE ANTIVIRALE DIRETTA; AUMENTA L ESPRESSIONE di MHC I e II; ATTIVAZIONE CELLULE NK E CELLULE DENDRITICHE
IFN- IFN-
CONTROLLO e SPEGNIMENTO
- GLICOCORTICOIDI (< sintesi di TNF-, > TGF-, < risposta all IL-1) - TGF- (blocca la proliferazione IL-2 indotta, la prod. di TNF e , IFN , < sintesi di IL-1R e IL-12R - IL-10 (inib. funzioni dei macrofagi , < IL-12R, > IL-RA) - IL-4 (aumenta IL-1Ra, <IL-12R) - IL-13 (inibisce macrofagi, > IL-RA)
CITOCHINE ad AZIONE PROINFIAMMATORIA IL-1, TNF- IL-12, IL-18, IL-27 (Th1 driving), IFN-, IL-17 IL-22
AZIONE ANTINFIAMMATORIA- IMMUNOSOPPRESSIVA IL-10, TGF- IL-4, IL-13, IL-25 (sulla risposta LTh1)
Lattivazione dellasse Ipotalamo-ipofisi surrene [Hypothalamus-PituitaryAdrenal (HPA) e la secrezione GLICOCORTICOIDI (GCs) sono fondamentali per lINIBIZIONE , CONTROLLO e SPEGNIMENTO della flogosi sia come evento locale che sistemico AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA/IMMUNOSOPPRESSIVA DEI GLICOCORTICOIDI
< sintesi di TNF-,, < risposta all IL-1, inibizione MCP-1 INIBIZIONE sistemica del TNF- INIBIZIONE sistemica dellIFN- INIBIZIONE dellazione dellIL-12 upregulation di IL-10, IL-4, TGF- shift verso Th2 con controllo su una eccessiva inflammazione Th1 mediata
In studio
IL-23/IL-17 - IL-18
Infiammazione Acuta
Citochine come farmaci e recettori come bersaglio di farmaci per la sclerosi multipla (MS) IFN- CCR2, CCR6 MCP-1; MIP Uso come farmaco Infiammazione;infiltrazione linfociti
In studio
Recettori e agonisti come bersaglio di farmaci per lasma IL-4/IL-5 CCR3 IL-13 IL-4R e IL-13R Infiammazione Th2 mediata Infiammazione allergica
Eotassina, MCP-2,3, 4
INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFIAMMAZIONE CRONICA una sorta di EQUILIBRIO tra:
DANNO TISSUTALE RISPOSTA INFIAMMATORIA PROCESSI RIPARATIVI
Il tessuto con INFIAMMAZIONE CRONICA interessato da - DANNO che si AGGRAVA (PERSISTENZA di tess. NECROTICO) - INFILTRATO DI CELLULE INFIAMMATORIE - FENOMENI RIPARATIVI stimolati dallinfiammazione che sostituiscono il tessuto funzionale con TESSUTO FIBROSO
+
Necrosi
Infiammazione cronica
+
riparazione
Cessazione stimolo
PERSISTENZA dell INFIAMMAZIONE - infiltrazione di cellule infiammatorie cd. Croniche (macrofagi, linfociti, plasmacellule)
CRONICIZZAZIONE
(da persistenza dello stimolo antigenico)
Alti e persistenti livelli di citochine
IL-1 TNF-
sovraespressione di CAM richiamo LT contatto con lantigene produzione di IL-1 e TNF- ulteriore espressione di CAM sullendotelio
TNF- TNF-
Riduce la sensibilit periferica ai GCs Eccessivo e protratto danno infiammatorio Induce catabolismo tissutale, resistenza allazione del Ormone della crescita (GH/IGF-1), causa anoressia/disoressia Resistenza all azione dell insulina
TNF-
IL-1/ TNF-
CRONICIZZAZIONE
(da persistenza dello stimolo antigenico)
TGF- TGF- ?
PROCESSI RIPARATIVI - chemiotassi dei fibroblasti - stimola la sintesi di collageno I e fibronectina - inibizione del processo angiogenetico COINVOLGIMENTO nella FIBROSI durante processi infiammatori Cronici (polmone, fegato, rene)
- ECCESSIVI e/o PERSISTENTI LIVELLI DI GLICOCORTICOIDI che determinano: GH resistenza Ridotto anabolismo e aumento del catabolismo tissutale Azione timosoppressiva PERDITA DI ZINCO ed altri microelementi ad azione proiimmunitaria ridotta risposta Th1 con eccessiva risposta Th2 (> IL-10)
b) Modificazione ematologiche
- Leucocitosi - Aumento VES
e) f) g)
Proteine della FASE ACUTA Variazioni di ioni nel sangue Modificazioni metaboliche
MODIFICAZIONI DI PARAMETRI FISICO-CHIMICI, METABOLICI, EMATOLOGICI CHE POSSONO AVER INIZIO DOPO POCHE ORE O 24-48 ORE E: A) POSSONO ESAURIRSI IN POCHI GIORNI PER IL RITORNO ALLE NORMALI FUNZIONI DELL0RGANISMO B) PERSISTERE A LUNGO CONTRASSEGNANDO IL PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO PER TUTTA LA SUA DURATA C) DIVENIRE MANIFESTAZIONE DI UN PROCESSO INFIAMMATORIO CRONICO
BATTERI
VIRUS
ESOTOSSINE,
LPS
TRAUMA/ISCHEMIA
DANNO TISSUTALE
endotelio cheratinociti
MACROFAGO
fibroblasti
NO
MACROFAGO
NK
FLOGOSI IMMUNITA INNATA
SNC e SNE
ROS, NO
GN
Risposta NEUROENDOCRINA
c. kuppfer
FEGATO
IL- 6
LEUCOCITOSI LINFOCITOSI
Cortisolo
+
PROTEINE di FASE ACUTA
epatociti
Muscolo
Catabolismo Muscolare
CITOCHINE/ORMONI
CITOCHINE/ORMONI
Attivit metabolica
IPOTALAMO
IPOFISI
ACTH ADRENALE
GH PRL
TIMO CORTISOLO
+
ATTIVAZIONE TLR mediata
Prodotti virali e batterici
Sistema Immunitario
Patogeno
CNS
Anoressia Dosoressia
Adiponectina
GH/IGF-1 LEPTIN
CRP, SAA
APPs Hepatic
MT activity
W. A. T. (Tessuto Adiposo)
Lipolisi THYMUS activity
Tessuto Muscolare
Proteolisi
ZINC POOL
Reduced Zn bioavailability
Energia
IMMUNITA SPECIFICA
Catabolismo
Feedback NEGATIVO
INFLAMMAZIONE INCONTROLLATA
GCs
GH
GH
Infezione
INFEZIONE PERSISTENTE/SEPSI
IL-1, TNF-, IL-6 b d a
leptin
GH
Biodisponibilit di zinco
Resistenza allinsulina
IGF-1 attivit
IGF-1
GCs IL-10 e c
Catabolismo