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OBIETTIVI della RISPOSTA INFIAMMATORIA

ISOLARE, NEUTRALIZZARE ed ELIMINARE la CAUSA - lafflusso di sangue e lessudazione diluisce le tossine, fa affluire le difese naturali (complemento), specifiche (anticorpi) ed i farmaci nella zona danneggiata - la formazione di fibrina limita la diffusione di batteri RIMUOVERE dal FOCOLAIO il TESSUTO DANNEGGIATO (tramite la fagocitosi da parte di fagociti professionali) INIZIARE e PROMUOVERE i PROCESSI RIPARATIVI

ESITI dellinfiammazione
ELIMINAZIONE dellAGENTE PATOGENO DEL TESSUTO DANNEGGIATO E RITORNO ALLOMEOSTASI TISSUTALE PERPETUAZIONE o CRONICIZZAZIONE - persistenza del danno - eccesso di fenomeni riparativi connettivali (fibrosi) - riduzione e perdita di funzionalit del tessuto o organo MALATTIA AUTOIMMUNE

CRITERI DI CLASSIFICAZIONE
Tipo di cellula predominante o essudato presente - angioflogosi (infiammazione acuta): prevalgono i fenomeni vascolari ed essudativi ; infiltrazioni di neutrofili e macrofagi - istoflogosi (infiammazione cronica): prevalgono i fenomeni di infiltrazione e proliferazione cellulare (st macrofagi, linfociti fibroblasti) Organo e Tessuto coinvolto: organo + suffisso ite (dermatite, polmonite ecc.)

Fasi dellINFIAMMAZIONE ACUTA


Fase di RICONOSCIMENTO del PERICOLO e di INIZIO Fenomeni VASCOLARI 1) FASE di VASODILATAZIONE O IPEREMIA ATTIVA 2) AUMENTO della PERMEABILITA' VASALE 3) ESSUDAZIONE LIQUIDA 4) RALLENTAMENTO del flusso (IPEREMIA PASSIVA e STASI) Fenomeni CELLULARI 1) RECLUTAMENTO di CELLULE infiammatorie (DIAPEDESI) 2) ATTIVAZIONE cellulare e RIMOZIONE della CAUSA di DANNO CONTROLLO, SPEGNIMENTO e RISOLUZIONE

Fase di RICONOSCIMENTO del danno


Le cellule del tessuto (cellule epiteliali, endoteliali, fibroiblasti, Macrofagi tissutali ecc. ) riconoscono molecole di diversa natura derivate dallagente patogeno biologico o dal tessuto necrotico
ATTIVAZIONE CELLULARE e PRODUZIONE di CITOCHINE
BATTERI

VIRUS TLR

DANNO E NECROSI TISSUTALE TLR


TLR

Danger Signals

Macrofago
endotelio fibroblasti

Risposta INFIAMMATORIA Molecole batteriche e virali


(PAMP:Pathogen Associated Molecular Pattern)
Lipoproteine, peptidoglicani, RNA e DNA virale, DNA batterico ecc.

Recettori (Toll-like receptor: TLR) sulle cellule tissutali

CITOCHINE E FASI FUNZIONALI dell INFIAMMAZIONE


RICONOSCIMENTO e ATTIVAZIONE PRECOCE DELLA FLOGOSI - riconoscimento del danno flogogeno e della causa - liberazione di segnali di inizio del processo flogistico
IL-1 TNF-
ATTIVAZIONE delle cellule endoteliali (CE) INDUZIONE di PROTEINE di ADESIONE sulle CE ATTIVAZIONE dei MONOCITI-MACROFAGI

IL-8 CSFs IL-1, IL-6

Chemiotassi Neutrofili STIMOLO EMOPOIESI MOBIIZZAZIONE di NEUTROFILI dal M.OSSEO;

INNESCO DELLINFIAMMAZIONE: CASCATA di CITOCHINE


Segnali di pericolo TNF- IL-1
Plasma Levels MEDIATORI

IL-6/IL-8

time

RECLUTAMENTO
INDUTTORI DI ADESIONE

IL-1, TNF-a , IFN-


CHEMIOCHINE Inducono e aumentano lespressione di Molecole di Adesione (Cell Adhesion Molecules : CAM) su: - cellule endoteliali (CE) - cellule infiammatorie (CIs): granulociti neutrofili e monociti - cellule immunitarie (cellule NK e Linfociti T) nel caso di attivazione della risposta immunitaria

FASE DI CHEMIOTASSI, DIAPEDESI e MIGRAZIONE NELLA SEDE INFIAMMATOIRIA CHEMOCHINE: circa 50 nelluomo e nel topo (8-10kDa) Le CHEMOCHINE sono divise in 4 gruppi (2 principali): 1) - CC (due cisteine adiacenti) 2) - CXC (due cisteine separate da un altro aa) 3) - C 4) - CX3C Nomenclatura CXCL- ; CCL- ; xCL-; CX3CLAgiscono su recettori specifici: es. CXCLR

chemochine CXC
IL-8 (CXCL8) NAP-2 CXCL9 GRO ,, (CXCL1-2-3)
MACROFAGI; LINFOCITI T; CELL. ENDOTELIALI, NEUTROFILI, CHERATINOCITI FIBROBLASTI, CONDROCITI

CHEMIOTASSI ed ATTIVAZIONE dei NEUTROFILI , linfociti T e basofili; > il BURST RESPIRATORIO nei NEUTROFILI; > espressione di adesine sui monociti; FATTORE ANGIOGENETICO

MONOCITI; CELL. ENDOTELIALI, FIBROBLASTI,

CHEMIOTASSI ed ATTIVAZIONE dei NEUTROFILI , linfociti immaturi; fibroplasia Fattore ngiogenetico

IP-10 (CXCL10) Mig (CXCL9)

MONOCITI; CELL. ENDOTELIALI, FIBROBLASTI, Cellule T

CHEMIOTASSI MONOCITI/MACROFAGI LINFOCITI T, NK Promuove la risposta Th1 Anti-angiogenetico

chemochine CC
MCP-1 (CCL2)
MONOCITI MACROFAGI; FIBROBLASTI CHERATINOCITI

CHEMIOTASSI MONOCITI, LINFOCITI T memoria NK, CELLULE DENDRITICHE e BASOFILI Adesione, diapedesi, attivazione dei MONOCITI CHEMIOTASSI ED ATTIVAZIONE EOSINOFILI, BASOFILI, MONOCITI, CELLULE DENDRITICHE Infiammazione cronica

RANTES (CCL5)

LINFOCITI T attivati

MCP-4 (CCL13) EOTASSINA

MONOCITI

CHEMIOTASSI EOSINOFILI , MONOCITI, LINFOCITI T

LINFOCITI T attivati

CHEMIOTASSI ED ATTIVAZIONE EOSINOFILI, BASOFILI, MONOCITI Ruolo nellinfiammazione allergica

chemochine CC,C, CX3C


MIP-1 (CCL3) MIP-3 (CCL20)
MACROFAGI; FIBROBLASTI

MACROFAGI; FIBROBLASTI

CHEMIOTASSI LINFOCITI T CD8 (MIP-1) e CD4 (MIP-1) DC,NK CHEMIOTASSI LINFOCITI T memoria, Naive B, DC immature

Fractalina Linfotactina IL-16

Monociti; Endotelio

CHEMIOTASSI MONOCITI e cellule T CHEMIOTASSI DC, NK

LT CD4+, LTCD8+

LT CD4+, LTCD8+

CHEMIOTASSI CD4+ ed EOSINOFILI

RUOLO delle CHEMOCHINE e loro RECETTORI


CCR5 CCR2 RANTES, MIP-1, MIP-1 MCP-1 Infiammazione; Infiammazione; produzione di ROS, MMP-3 Infiammazione acuta; angiogenesi Ricircolazione linfocitaria Migrazione linfociti B nei follicoli linfatici

CXCR2/CXCR1

IL-8, GROa

CCR7 CXCR5, CXCR4

CCL21/CCL19 BCA-1 (CXCL13) SDF-1 (CXCL12)

CCR2

MCP-1

Indotta da TNF-a, INF-, PDGF; inibita da GCs; Angiotensina II

Ruolo cruciale nel reclutamento cellulare infimmatorio Coinvolta nellinfiammazione allergica Coinvolta in RA, nella fibrosi polmonare, aterosclerosi, angiogenesi e tumori

MOLECOLE di ADESIONE
CONNESSIONI CELLULA-CELLULA nei TESSUTI ADESIONE e RICONOSCIMENTO CELLULARE E CELLULA- MATRICE Sistemi di COMUNICAZIONE cellula-cellula nella FLOGOSI e nellATTIVAZIONE IMMUNITARIA
SUPERFAMIGLIA DELLE IMMUNOGLOBULINE (IgSF)
NOME PRESENZA SU FUNZIONI LEGAME CON

ICAM-1

Espressione basale su MONOCITI e CELL.ENDOTELIALI. Inducibile su LINFOCITI B e T, Cell. DENDRITICHE e EPITELIALI

- ADESIONE dei LEUCOCITI allENDOTELIO ATTIVATO - INTERAZIONE DEI LINFOCITI T (LT) con le cellule APCs e con cellule bersaglio. - INTERAZIONI LT-LT e Linfociti B(LB)-LB

LFA-1, Mac-1, CD43

ICAM-2

CELL.ENDOTELIALI. LINFOCITI T, Cell. DENDRITICHE

- CIRCOLAZIONE DEI LINFOCITI - INTERAZIONE DEI LINFOCITI T (LT) con le cellule presentanti lantigene (APCs) e con cellule bersaglio.

LFA-1

VCAM-1

CELL.ENDOTELIALI ATTIVATE. MACROFAGI, Cell. DENDRITICHE

- ADESIONE DEI LINFOCITI, MONOCITI ed EOSINOFILI allENDOTELIO ATTIVATO

VLA-4

B7

LINFOCITI B ATTIVATI MONOCITI

- INTERAZIONE DEI LINFOCITI T (LT)


con le cellule DENDRITICHE

CD28, CTLA-4

- INTERAZIONE DEI LINFOCITI T (LT) con i LINFOCITI B nella risposta immune

MOLECOLE DI ADESIONE
SELECTINE
E-selectine ELAM-1
CELL. ENDOTELIALI

INIZIALE LEGAME DEI LEUCOTI ALLENDOTELIO INFIAMMATO

TETRASACCARI DE con gruppi SIALICI (SLeX)

L- selectine LECAM-1

NEUTROFILI, MONOCITI, LINFOCITIT T e B, EOSINOFILI, BASOFILI

MEDIATORE DEL LEGAME dei LEUCOCITI allENDOTELIO ATTIVATO

TETRASACCARI DE FUCOSILATO

P-selectine LECAM-3

PIASTRINE, CELL. ENDOTELIALI

ADESIONE MONOCITI E NEUTROFILI ALLE PIASTRINE ed ALL ENDOTELIO ATTIVATO

SLeX

INTEGRINE
NOME PRESENZA SU FUNZIONI
LEGAME CON

VLA-4

LINFOCITI, MONOCITI, EOSINOFILI. TIMOCITI, CELL. NK

- MIGRAZIONE DELLE CELLULE MONONUCLEATE durante la FLOGOSI - ADESIONE LT-LB

VCAM-1

LFA-1

LINFOCITI T, MONOCITI, NEUTROFILI, MACROFAGI

- ADESIONE delle CELLULE INFIAMMATORIE allENDOTELIO ATTIVATO - ADESIONE DEI LINFOCITI T citotossici (LTC) alle cellule bersaglio - INTERAZIONI LT-LB nella risposta anticorpale - ADESIONE MONOCITI/MACROFAGI alle CELLULE ENDOTELIALI nellINFIAMMAZIONE - FAGOCITOSI MEDIATA DA OPSONINE

ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3

Mac-1

MONOCITI,NEUTROFILI, MACROFAGI, cell. NK

ICAM-1, C3bi

ALTRE MOLECOLE DI ADESIONE


LINFOCITI, MONOCITI, NEUTROFILI, CELL. EPITELIALI, CELL. GLIALI, FIBROBLASTI, MIOCITI INTERAZIONE CELL-CELL, CELL-MATRICE CIRCOLAZIONE LINFOCITARIA ATTIVAZIONE E LINFOCITI T MARKER TUMORALE (carcinoma del colon, melanoma maligno, carcinoma polmonare, vescicale, ovarico, mammario)

CD44

IALURONATO FIBRONECTINA

FASE DI RIMOZIONE del PATOGENO

ATTIVAZIONE delle cellule infiammatorie IFN-/


azione antivirale; > l espressione di MHC I; attivita antitumorale attivazione neutrofili e macrofagi attivazione NK attivazione LTh: > produzionedi IL-2

IL-1, TNF-

IL-12

Differenziamento e Attivazione LTh1; maturazione delle cellule dendritiche

IL-27, IL-15 IL-6

Attivazione LTc, NK Proliferazione , differenziamento LB

IFN-
LINFOCITI Th1
CELLULE NK

debole azione antivirale; regolazione della risposta infiammatoria e innata (fase precoce) e della risposta immunitaria specifica attivazione dei granulociti e st. macrofagi
> fagocitosi, prod. di IL-1 e TNF-, > burst respiratorio., ADCC) > espressione di MHC I e II

aumenta l attivit NK attiva i Linfociti Th1 e limmunit cellulo-mediata differenziazione e attivit dei linfociti T citotossici > lespressione di molecole di adesione e di MHC .

Rilascio citochine e mediatori

Macrofago

Granulociti neutrofili

Rilascio citochine e mediatori

IL-1 TNF
Monocita

NK

Aumento citotossicit

SNC Fegato M.osseo Ipofisi


Attivazione delle cellule endoteliali
Cellule endoteliali

Macrofago

Aumento attivit Attivit antivirale diretta

IFN /

MHC

CD80/86

Cellule endoteliali

NK

Aumento citotossicit Aumento produzione IFN-

Maturazione DC

Aumento molecole di adesione e reclutamento leucociti

Cellule endoteliali

Aumento molecole di adesione

Cellula Dendritica

Aumento dellespressione di MHC e della presentazione dellantigene

LT / LTh1

IFN-
NK

LTc

LTh1 LTh1 LTh1

Attivazione Citotossicit naturale e specifica Proliferazione e switch ad anticorpi Opsonizzanti (IgG, IgM)

Differenziazione e Proliferazione di LTh1

Attivazione dei macrofagi: aumento fagocitosi ed attivit micorbicida

Principali citochine e loro ruolo nella risposta infiammatoria e immunitaria


NOME
IL-1

CELLULE PRODUTTRICI
MACROFAGI; LINFOCITI MOLTI ALTRE CELLULE

PRINCIPALI FUNZIONI

INTERLEUCHINE
localmente coinvolta in INFIAMMAZIONE (attivazione endoteliale e delle cellule infiammatorie, nella RIPARAZIONE, nella RISPOSTA IMMUNITARIA (attivazione NK); EFFETTI SISTEMICI della flogosi, FEBBRE

IL-2

LINFOCITI T

CRESCITA di LINFOCITI T e B ATTIVATI; ATTIVAZIONE CELLULE NK e linfociti T citotossici

IL-3

LINFOCITI T ; MASTOCITI, EOSINOFILI LINFOCITI T (ST. Th2) attivati MASTOCITI

STIMOLA LA CRESCITA DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE PLURIPOTENTI

IL-4

INDUZIONE ed ATTIVAZIONE di LTh2, ATTIVAZIONE e CAMBIAMENTO DI CLASSE a IgE e IgA; FATTORE di CRESCITA per I MASTOCITI; INIBIZIONE sui MACROFAGI INFIAMMATORI (riduce la sintesi di IL-1, TNF, IL-8 e prostaglandine); ruolo nelle INFIAMMAZIONI ALLERGICHE

IL-5

LINFOCITI T; MASTOCITI; EOSINOFILI

PROLIFERAZIONE ed ATTIVAZIONE degli EOSINOFILI PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI B, PRODUZIONE DI IgM E IgA

IL-6

LINFOCITI T, MACROFAGI; FIBROBLASTI; EPATOCITI; CELL. ENDOTELIALI CELL. STROMALI M. OSSEO

EFFETTI SISTEMICI della FLOGOSI: FEBBRE, SINTESI di PROTEINE della FASE ACUTA DIFFERENZIAZIONE dei LINFOCITI B;

IL-7

CELL. M.OSSEO;

FATTORE di CRESCITA per PROGENITORI dei LINFOCITI B e T

IL-1O

LINFOCITI T e B, MACROFAGI

Inibisce i MACROFAGI INFIAMMATORI (inibisce la produzione di IL1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-) inibizione della risposta LTh1, diminuisce la SECREZIONE di IFN-; inibisce la produzione di IL-4 e IL-5 da parte deii Th2 ATTIVAZIONE delle CELLULE NK ed aumento dellattivit ADCC; aumenta la produzione di IFN- dai linfociti T e dalle cellule NK; Stimola la proliferazione ed induce la differenziazione dei linfociti Th1 STIMOLA LA PROLIFERAZIONE delle cellule T e NK Induzione di IFN-; induce la DIFFERENZIAZIONE dei Th1; sopprime la sintesi di IgE; favorisce il rilascio di istamina e IL-4

IL-12

MACROFAGI, APCs CHERATINOCITI

IL-15 IL-18

MONOCITI, CELL. EPITELIALI MACROFAGI CHERATINOCITI

Principali citochine e loro ruolo nella risposta infiammatoria e immunitaria


NOME
CHEMOCHINE IL-8
MACROFAGI; LINFOCITI T; CELL. ENDOTELIALI, NEUTROFILI, CHERATINOCITI FIBROBLASTI, CONDROCITI MACROFAGI; FIBROBLASTI LINFOCITI T attivati CHEMIOTASSI ed ATTIVAZIONE dei NEUTROFILI linfociti T e basofili; > il BURST RESPIRATORIO ; nei NEUTROFILI; > espressione di adesine sui monociti CHEMIOTASSI, > BURST OSSIDATIVO dei MACROFAGI CHEMIOTASSI ed ATTIVAZIONE EOSINOFILI, BASOFILI, MONOCITI CHEMIOTASSI CD8 (MIP-1) e CD4 (MIP-1)

CELLULE PRODUTTRICI

FUNZIONI

MCP-1/2/3

RANTES MIP-1 / EOTASSINA IL-16

MACROFAGI; FIBROBLASTI MACROFAGI; FIBROBLASTI

CHEMIOTASSI degli EOSINOFILI CHEMIOTASSI CD4+ ed EOSINOFILI

FATTORI DI NECROSI TUMORALE TNF-


MACROFAGI; LINFOCITI B e T; CELLULE NK; altre cellule PROCESSI INFIAMMATORI (Attivit procoagulante, > sintesi IL-1,IL-8, > molecole di adesione sui GN, attivazione dei Macrofagi); EFFETTI SISTEMICI della flogosi effetti sistemici della flogosi); > attivazione linfociti T citotossici e Natural Killer; Ruolo nello SHOCK endotossico e nella CACHESSIA neoplastica Secreto o associato alla membrana con linfotossina ; induttore di apoptosi

TNF-

LINFOCITI Th1 e CTL

INTERFERONI IFN-
LINFOCITI T CELLULE NK REGOLAZIONE PRECOCE di TUTTE le FASI della RISPOSTA IMUNITARIA e INFIAMMATORIA: ATTIVAZIONE MACROFAGI e GRANULOCITI ( > fagocitosi, produzione di IL-1 e TNF-a, > burst respiratorio); > LESPRESSIONE di MHC I e II sui MACROFAGI ed altre cellule; AZIONI ANTAGONISTE ALL IL-4 (attiva LTh1 e inibisce LTh2) ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T citotossici e delle CELLULE NK LIMITATA AZIONE ANTIVIRALE AZIONE ANTIVIRALE DIRETTA; AUMENTA L ESPRESSIONE di MHC I e II; ATTIVAZIONE CELLULE NK E CELLULE DENDRITICHE

IFN- IFN-

Linfociti, Monociti FIBROBLASTI

CONTROLLO e SPEGNIMENTO
- GLICOCORTICOIDI (< sintesi di TNF-, > TGF-, < risposta all IL-1) - TGF- (blocca la proliferazione IL-2 indotta, la prod. di TNF e , IFN , < sintesi di IL-1R e IL-12R - IL-10 (inib. funzioni dei macrofagi , < IL-12R, > IL-RA) - IL-4 (aumenta IL-1Ra, <IL-12R) - IL-13 (inibisce macrofagi, > IL-RA)

CITOCHINE ad AZIONE PROINFIAMMATORIA IL-1, TNF- IL-12, IL-18, IL-27 (Th1 driving), IFN-, IL-17 IL-22

AZIONE ANTINFIAMMATORIA- IMMUNOSOPPRESSIVA IL-10, TGF- IL-4, IL-13, IL-25 (sulla risposta LTh1)

Lattivazione dellasse Ipotalamo-ipofisi surrene [Hypothalamus-PituitaryAdrenal (HPA) e la secrezione GLICOCORTICOIDI (GCs) sono fondamentali per lINIBIZIONE , CONTROLLO e SPEGNIMENTO della flogosi sia come evento locale che sistemico AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA/IMMUNOSOPPRESSIVA DEI GLICOCORTICOIDI
< sintesi di TNF-,, < risposta all IL-1, inibizione MCP-1 INIBIZIONE sistemica del TNF- INIBIZIONE sistemica dellIFN- INIBIZIONE dellazione dellIL-12 upregulation di IL-10, IL-4, TGF- shift verso Th2 con controllo su una eccessiva inflammazione Th1 mediata

ESEMPI DI CITOCHINE COME BERSAGLIO TERAPEUTICO


Agonisti, antagonisti, recettori come bersaglio di farmaci o farmaci per lartrite reumatoide (RA) TNF-/ CCR5 CCR2 IL-1 IL-1Ra IL-6R Infiammazione Infiammazione; prod.MMPs Infiammazione; produzione di ROS, MMP-3 IL-8, GROa MCP-1, IP-10, Mig Infiammazione acuta; angiogenesi Proliferazione sinoviale

RANTES, MIP-1, MIP-1 MCP-1

CXCR2/CXCR1 CCL2, CXCR3

In studio

IL-23/IL-17 - IL-18

Infiammazione Acuta

Citochine come farmaci e recettori come bersaglio di farmaci per la sclerosi multipla (MS) IFN- CCR2, CCR6 MCP-1; MIP Uso come farmaco Infiammazione;infiltrazione linfociti

In studio

Blocco IL-6 - IL-17 - IFN-

Recettori e agonisti come bersaglio di farmaci per lasma IL-4/IL-5 CCR3 IL-13 IL-4R e IL-13R Infiammazione Th2 mediata Infiammazione allergica

Eotassina, MCP-2,3, 4

INFIAMMAZIONE CRONICA
LINFIAMMAZIONE CRONICA una sorta di EQUILIBRIO tra:
DANNO TISSUTALE RISPOSTA INFIAMMATORIA PROCESSI RIPARATIVI

Il tessuto con INFIAMMAZIONE CRONICA interessato da - DANNO che si AGGRAVA (PERSISTENZA di tess. NECROTICO) - INFILTRATO DI CELLULE INFIAMMATORIE - FENOMENI RIPARATIVI stimolati dallinfiammazione che sostituiscono il tessuto funzionale con TESSUTO FIBROSO

PERDITA di FUNZIONALITA del TESSUTO/ORGANO


Rimozione del tessuto necrotico

persistenza Stimolo (tessuto necrotico, agente biologico, antigene non tollerato)

+
Necrosi

Infiammazione cronica

+
riparazione

Cessazione stimolo

Inadeguatezza della risposta riparativa

Patogenesi dellINFIAMMAZIONE CRONICA


PERSISTENZA DELLAGENTE PATOGENO PERSISTENZA di tessuto NECROTICO che non viene eliminato

PERSISTENZA dell INFIAMMAZIONE - infiltrazione di cellule infiammatorie cd. Croniche (macrofagi, linfociti, plasmacellule)

PROCESSI RIPARATIVI Infiltrazione di fibroblasti Produzione di tessuto connettivo fibroso

CRONICIZZAZIONE
(da persistenza dello stimolo antigenico)
Alti e persistenti livelli di citochine
IL-1 TNF-

sovraespressione di CAM richiamo LT contatto con lantigene produzione di IL-1 e TNF- ulteriore espressione di CAM sullendotelio

TNF- TNF-

Riduce la sensibilit periferica ai GCs Eccessivo e protratto danno infiammatorio Induce catabolismo tissutale, resistenza allazione del Ormone della crescita (GH/IGF-1), causa anoressia/disoressia Resistenza all azione dell insulina

TNF-

IL-1/ TNF-

RUOLO dellIL-6 nellinfiammazione cronica


Principale induttore delle proteine di fase acuta I livelli di IL-6 sono critici per la durata e lintensit della Infiammazione acuta Il complesso IL-6/sIL-6R (recettore solubile) viene liberato e stimola la produzione di MCP-1 e favorisce il passaggio dalla fase di reclutamento dei neutrofili al reclutamento deimonociti/macrofagi Eccessivi e persistenti livelli di IL-6 influenzano il richiamo e laccumulo di monociti, angiogenesi e effetto antiapoptotico sui linfociti T Stimola la produzione di glicocorticoidi Altera la biodisponibilit di zinco incrementando la produzione di Metallotioneine (MT) che sequestrano metalli Livelli elevati di IL-6 sono presenti in malattie infiammatorie croniche e autoimmuni: - artrite reumatoide - artrite sistemica giovanile - LES (lupus eritematoso sistemico) - spondilite anchilosante - psoriasi - morbo di Chron

CRONICIZZAZIONE
(da persistenza dello stimolo antigenico)

TGF- TGF- ?

presente nei neutrofili e monociti: neovascolarizzazione, attivit mitogenica

PROCESSI RIPARATIVI - chemiotassi dei fibroblasti - stimola la sintesi di collageno I e fibronectina - inibizione del processo angiogenetico COINVOLGIMENTO nella FIBROSI durante processi infiammatori Cronici (polmone, fegato, rene)

- ECCESSIVI e/o PERSISTENTI LIVELLI DI GLICOCORTICOIDI che determinano: GH resistenza Ridotto anabolismo e aumento del catabolismo tissutale Azione timosoppressiva PERDITA DI ZINCO ed altri microelementi ad azione proiimmunitaria ridotta risposta Th1 con eccessiva risposta Th2 (> IL-10)

L azione IMMUNOSOPPRESSIVA aumenta il rischio di sovrainfezioni batteriche

REAZIONI DI FASE ACUTA [Acute Phase Reactions (APR)]


a) Febbre

b) Modificazione ematologiche
- Leucocitosi - Aumento VES

e) f) g)

Proteine della FASE ACUTA Variazioni di ioni nel sangue Modificazioni metaboliche

REAZIONI GENERALIZZATE (SISTEMICHE) DI VARIA INTENSITA' E NATURA DEFINITE COME

REAZIONI DELLA FASE ACUTA

MODIFICAZIONI DI PARAMETRI FISICO-CHIMICI, METABOLICI, EMATOLOGICI CHE POSSONO AVER INIZIO DOPO POCHE ORE O 24-48 ORE E: A) POSSONO ESAURIRSI IN POCHI GIORNI PER IL RITORNO ALLE NORMALI FUNZIONI DELL0RGANISMO B) PERSISTERE A LUNGO CONTRASSEGNANDO IL PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO PER TUTTA LA SUA DURATA C) DIVENIRE MANIFESTAZIONE DI UN PROCESSO INFIAMMATORIO CRONICO

MACROFAGI RICHIAMATI E ATTIVATI DA VARI STIMOLI

L IL-1 e il TNF-alfa agiscono sulle cellule stromali (FIBROBLASTI E CELLULE ENDOTELIALI

SECONDO RILASCIO DI CITOCHINE (IL-1, IL-6, IL-11)

REAZIONI DI FASE ACUTA

BATTERI

VIRUS

ESOTOSSINE,

LPS

TRAUMA/ISCHEMIA

DANNO TISSUTALE
endotelio cheratinociti
MACROFAGO

fibroblasti

NO

IL-1,TNF- IL-6, IL-11

IL-1,TNF- IL-8, IL-18

MACROFAGO

NK
FLOGOSI IMMUNITA INNATA

SNC e SNE

ROS, NO

IL-1,TNF- IL- 6, IL-11

GN
Risposta NEUROENDOCRINA

c. kuppfer

FEGATO

IL- 6
LEUCOCITOSI LINFOCITOSI

Cortisolo

+
PROTEINE di FASE ACUTA

epatociti
Muscolo

Catabolismo Muscolare

INFEZIONE, RISPOSTA IMMUNITARIA, RISPOSTA NEUROENDOCRINA

BATTERI, VIRUS, PARASSITI

Riconoscimento del pericolo e Precoce risposta difensiva (CITOCHINE)

CITOCHINE/ORMONI

Infiammazione e Reazioni di Fase Acuta

Risposta NeuroEndocrina Risposta Immunitaria

CITOCHINE/ORMONI

Risposta allinfezione e assenza di malattia

Attivit metabolica

Sistema Neuroendocrino IL-1, TNF-, IL-6, IFN-

IPOTALAMO

IPOFISI
ACTH ADRENALE
GH PRL

IL-1, TNF-, IL6

TIMO CORTISOLO

+
ATTIVAZIONE TLR mediata
Prodotti virali e batterici

Sistema Immunitario

INFLAMMATIONE/ IMMUNITA INNATA

Patogeno

CNS

Anoressia Dosoressia

Adiponectina
GH/IGF-1 LEPTIN

IL-1, TNF-, IL6


Adipochine

CRP, SAA

APPs Hepatic
MT activity

IL-1, TNF-, IL6

W. A. T. (Tessuto Adiposo)
Lipolisi THYMUS activity

Tessuto Muscolare
Proteolisi

ZINC POOL
Reduced Zn bioavailability

Energia

INFLAMMATION/ INNATE IMMUNITY

IMMUNITA SPECIFICA

Catabolismo

Feedback NEGATIVO

INFLAMMAZIONE INCONTROLLATA

RISPOSTA IMMUNITARIA CONTROLLATA Energia e metabolismo ripartito verso il sistema immunitario

HPA disregolazione Espressione dei recettori per i GCs

GCs

Inflammazione/ Risposta innata

INFIAMMAZIONE e DANNO del TESSUTO

IL-1, TNF-, IL6, IL-15, IFN-

GH

GH

IGF-1 INFIAMMAZIONE CRONICA

Infezione

Tessuto adipso e muscolare

INFEZIONE PERSISTENTE/SEPSI
IL-1, TNF-, IL-6 b d a
leptin

GH

Biodisponibilit di zinco

Resistenza allinsulina

IGF-1 attivit

IGF-1

GCs IL-10 e c

Catabolismo

Ridotta assunzione di cibo

Metabolismo dei tessuti periferici

Immunosoppressione Inibizione della crescita Sovreainfezione batterica