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Patologia generale, lezione 6, 16-10-2007 curata da Fabio Pau:

La volta scorsa: durante la lezione scorsa abbiamo incominciato a parlare dell’infiammazione, in particolare di
quella acuta che abbiamo descritto come una reazione “salutare” dell’organismo che è mirata a localizzare
l’agente clobogeno ed a mettere in atto una serie di modificazioni a livello del microcircolo il cui fine ultimo è
quello di favorire un trasmigrazione di cellule dai vasi fino al punto in cui è presente ciò che ha causato la risp
infiammatoria, in maniera tale che queste cell., dotate di attività fagocitaria (sono soprattutto
polimorfonucleati e monociti) possano poi eliminare la causa della risp. infiammatoria, ricordando che le
cause di quest’ultima possono essere molteplici. Abbiamo detto che fondamentalmente gli eventi chiave sono
rappresentati da modificazioni del microcircolo che consistono in una vasodilatazione alla quale farà seguito
un rallentamento del flusso sanguigno man mano che il diametro dei vasi si espande e una componente
fondamentale in questo è un aumento della permeabilità la quale, poi, concorre alla formazione dell’edema,
essudato infiammatorio, che è una raccolta di liquidi caratterizzata dalla presenza di una grande quantità di
proteine al contrario del trasudato il quale è un aumento temporaneo dei liquidi a livello interstiziale in cui la
comp. proteica è poco rappresentata.
In questo processo si vengono a determinare una serie di modificazioni tra le quali le più imp. sono
sicuramente l’apertura delle giunzioni fra le cell. endoteliali dovuta all’azione di med. chimici che in qualche
modo agiscono sul loro citoscheletro determinando una contrazione e favorendo quindi l’apertura di giunzioni
fra una cell. endotelile e l’altra e questo evento è accompagnato anche da un fenomeno che ha come
obbiettivo quello di reclutare granulociti neutrofili. Questo fenomeno è dovuto alla presentazione sulla
membrana da parte di cell. quali endoteliociti ed in parte anche dai leucociti di particolari molecole, che
normalmente non sono presenti, di adesione. Queste ultime, come abbiamo visto, sono collocabili all’interno
di varie classi, abbiamo detto che le prime che intervengono nel processo di adesione sono le selettine, ed
esse sono delle molecole di adesione che legano i granulo. neutrofili in maniera precaria, infatti questi ultimi
si attaccano, poi si staccano, poi si riattaccano in un altro punto determinando quel fenomeno noto come
ROTOLAMENTO. Successivamente si presentano altre modificazioni in molecole d’adesione come quelle
che avvengono nelle integrine, che sono recettori posti sulla superficie cellulari dei granuloc. neutrofili, che
modificando la loro conformazione fanno sì che possa formarsi un legame molto stretto fra il granulocita e la
cell endoteliale; queste mod. delle integrine sono dovute soprattutt. alla liberazione di altri mediatori chimici
che sono le CHEMOCHINE il cui nome significa citochine dall’attività chemiotattica e che fanno sì che ci
sia un aderenza stretta fra le cell. del sangue e quelle endoteliali, e solo il legame che si verrà a formare fra
questi due tipi cellulari consentirà una serie di modificazioni che avverranno all’interno del gran. che poi gli
consentiranno di cambiare morfologia e di inserirsi fra una cell e un'altra. E in questo modo siamo arrivati a
quello step che viene è definito di transmigrazione.
Nel momento in cui si verificano ste modificazioni avvengono anche altri fenomeni, un altro fenomeno
assolutamente imp., per capire la risp. inf., è la generazione di fattori che hanno attività chemiotattica.
CHEMIOTASSI: è quel processo per il quale le cell. una volta che superano il vaso vengono indirizzate in
manirera selettiva verso il sito clobogeno e questo consente una direzionalità molto stretta.
I fattori chemiotattici che possiamo osservare sono:
-batteri→ Essi o i loro prodotti, che sono dei peptidi formilati, sono fattori chemiot. di grande potenza; ciò
può apparire paradossale perché come vedete, il batterio ,che è causa dell’infiammazione, è anche artefice di
una risp che alla fine porterà alla sua stessa distruzione, è paragonabile ad un assassino che lascia delle tracce
talmente evidenti che poi la polizia può facilmente identificarle, arrivare ad lui e toglierlo dalla circolazione;
-componenti lipidici→ da ricordare il LEUCOTRIENE B4 che si forma ad opera di particolari enzimi che
intervengono nella degradazione dell’acido arachidonico;
-PAF→ che è acronimo di: fattore attivante le piastrine, esso è ugualmente il risultato di una degradazione di
fosfolipidi;
-componenti proteici→ come il C5a che è un fattore chemiotatt. che viene prodotto durante l’attivazione del
complemento che è una delle vie più imp. di produzionie di mediatori chimi,. dell’infiammazione
-una particolare classe di citochine→ sono le chemochine, sono quelle che hanno il compito di favorire
l’adesione dei leucociti all’endotelio modificandioo le integrine rendendole più affini al legame con il
recettore posto sugli endoteliociti. Fra di esse una importante è l’interleuchina 8.

Vi ho detto che i batteri sono un’imp. fonte di mediatori chimici infatti essi possono direttamente attivare la
produzione di un frammento reattivo, chiamato C5a, il quale funge da fatt. chemiotattico sia per i
polimorfonucleati che per i monociti, quindi è in grado di indirizzare entrambi questi due tipi cell. verso il sito
clobogeno. Non solo i batteri, ma anche i loro prodotti come i peptidi formilati sono in grado di svolgere
questa azione; ma ancora, dalla parete batterica si può produrre il lipopolisaccaride e l’ LPS è in grado di
attivare i macrofagi i quali ,una volta attivati, producono delle citochine come il TNF alfa e interleuchina1.
tenete presente che il TNF alfa, che abbiamo già visto, contribuisce al processo infiammatorio anche
stimolando la sintesi di selettine, quindi favorisce l’adesione, quindi contribuisce a far sì che questo processo
si avvii. Oltre questo quello che queste citochine fanno è anche quello di attivare sia cell. endoteliali che
fibroblasti facendo in modo che queste producano interleuchina 8 per esempio che, come abbiamo appena
visto, è un altro agente chemiotattico, e quindi come vedete questo processo tende a moltiplicarsi perchè da
un segnale se ne producono tanti altri che tutti insieme amplificano la risp infiammatoria. Dovete pensare alla
risp infiammatoria come un processo in cui a partire da un componente, per un fenomeno a network, si
producono altre sostanze tutte quante coinvolte nello stesso processo. La chemiotassi, quel processo per cui
queste cellule cominciano a recepire questi segnali e a capire che devono andare in un sito piuttosto che in un
altro, si accompagna ad un altro fenomeno chiamato ATTIVAZIONE LINFOCITARIA, il quale è un
fenomeno che contribuisce a far sì che questi granulociti, mentre stanno per arrivare nel sito, incomincino a
preparare tutta una serie di armi offensive nei confronti dell’agente clobogeno.
Come avvengono questi processi?
Questi processi sono ancora una volta attivati in seguito all’interazione, a livello della membrana plasmatica,
fra dei recettori, presenti sui granulociti, e dei particolari ligandi che sono, appunto fattori chemiotattici, fattori
in grado di attivare questo processo.
E come funziona la cosa?
Normalmente abbiamo un recettore che, in presenza di ligando, non trasmette nessun segno; quando però
arriva il mediatore chimico ciò che succede è che il recettore diventerà capace di legare, di reclutare, un
proteina G che normalmente è lontano da esso stesso. L’attivazione ed il reclutamento della proteina G fa sì
che venga attivata una fosolipasi C che normalmente non può agire perchè non è legata dalla proteina G;
questo fenomeno, l’attivazione della fosfolipasi C fa sì che il complesso agisca producendo un altro
intermedio chiamato inositoltrifosfato a partire da fosfotidilinositoltrifosfato (non si capisce tanto bene,
sembra che lo faccia a posta: quando dice nomi complessi li dice veloce!) il fosfoinosit. va a stimolare il reti
endopl. liscio che possiamo paragonare ad un cassetto che custodisce il calcio impedendo che quest’ultimo sia
presente libero nel citoplasma in cocentrazioni troppo alte. In questo caso la stimolazione da parte del ip3 fa sì
che il Ca vega liberato, ma non in concentrazioni letali per la cellula, ma necessarie per attivare altri processi,
dei quali uno dei più imp. consiste nell’assemblaggio di una serie di proteine che fanno parte del citosheletro,
soprattutto ACTINA e MIOSINA.
La formazione di queste proteine, sucessiva all’aumentata concentrazione di Ca, fa sì che la cell. acquisti la
capacità di movimento, ma non solo, incomincerà a modificare la sua conforntrazione, tanto è vero che una
delle primo conseguenze dell’aumento di Ca è la formzione del cosìddetto PSEUDOPODO che è
un’estremità della cellula che si spinge in avanti e, noi sappiamo, questo fenomeno fa sì che questo
pseudopodo trascini con sè tutto il resto della cellula acquistando una capacità di movimento TIPO
AMEBOIDE (una parte trascina l’altra...ecc.). Questo è importante perchè è ciò che consente al granulocita di
infiltrarsi fra le giunzioni delle cell. endoteliali formatesi in seguito all’aumento della permeabilità vascolare,
e che quindi gli consente di attraversare la parete vascolare. Un’altra cosa che il Ca produce è l’attivazione
della FOSFOLIPASI A2 (enzima), la quale è molto importante, e ciò lo vedremo meglio dopo, perchè agisce
su una classe particolare di fosfolipidi di membrana che sono le lecitine o fosfatidilcoline, dalla sua azione si
genera ac. arachidonico il quale è il precursore di una seri di medi. chimici fra i quali prostaglandine
trombossani leucotrieni ecc... quindi questo ac. è imp perchè attiva una via di produzione di mediatori chimici.
Infine il Ca favorisce l’affinità delle integrine per i recettori posti sulle cellule endoteliali quindi contribuisce a
quella formasione di uno stretto legame fra cell. che fino a quel momento scorrevano tranquille nel sangue, e
la parete endoteliale.
Questo tipo di interazione non porta solo a questi risultati, ma nell’attivazione leucocitaria è molto imp. anche
un altro fenomeno del quale è protagonista il diacilglicerolo il quale si lega con una proteinchinasi, chiamata
proteinchinasi C la quale è in grado di fosforilare, quindi aggiungere gruppi fosfato in particolari proteine, e
questo fenomeno porta successivamente a quella che viene definta come ESPLOSIONE RESPIRATORIA o
KILLING OSSIDATIVO con il risultato che si ha un enorme aumento nella produzione di specie ossidative
dell’ossigeno, in questo caso abbiamo il superossido cioé una produzione molto imp. di superossido, questo è
imp. perchè la produzione di specie reattive dell’ossigeno è una modalità con cui i neutrofili, una volta che
identificano il target, il batterio o cmq ciò che dev’essere distrutto, utilizzeranno i R.O.S. per eliminarlo.
Quindi ricordatevi: questo processo è mediato da recettori di membrana e porta a dei risultati fra i quali
i più importanti sono rappresentati dal conferimento di motilità alle cellule, attivazione di vie che
producono altri mediatori chimici, abbiamo detto tramite la FOSFOLIPASI A2; esso contribuisce ad
aumentare l’adesione alla parete endoteliale ed infine, cosa molto importante, a preparare tutte le armi
che poi il granulocita utilizzerà quando entrerà in contatto con il target.
Il granulocita quindi, attraversata la parete endoteliale, scioglie la membrana (basale) utilizzando vari enzimi
tra i quali COLLAGENASI, insomma enzimi litici di varia natura, quindi fora buca scioglie la membrana ed
arriva finalmente dall’altra parte; quel gradiente chemiotattico che si è venuto a creare lo trascinerà in qualche
modo ne punto in cui è presente l’agente clobogeno, a questo punto quindi il leucocita si è avvicinato al suo
target. Da questo momento in poi si avvia il processo di FAGOCITOSI, cioè il processo per il quale il
granulocita cercherà di inglobare il target, portarlo all’interno e dopodichè dovrà degradarlo attraverso
meccanismi che sono di diversa natura e che adesso vedremo.
Alcune considerazioni:
Come fa il polimorfonucleato a capire quale fra le tante cellule che si trovano in giro è quella che deve far
fuori? Questo fenomeno è dovuto al fatto che nella membrana del fagocita è presente un qualcosa che
riconosce qualcosa che c’è nella membrana della cellula target. Quindi siamo di fronte, in un primo momento
a quel fenomeno chiamato di riconoscimento, è chiaro che se non ci fosse la possibilità da parte del
granulocita di riconoscere il proprio target la reazione sarebbe LENTA ed IMPRODUTTIVA, ma non solo,
anche dannosa perchè questo granulocita potrebbe decidere di fagocitare anche delle cell. del tutto normali.
Una volta che è avvenuta la fase di riconoscimento, che è avvenuta grazie alla presenza di recettori presenti
sia sulla cell. target che sul granulocita, farà seguito l’attacco, quindi la formazione di evaginazioni nella
membrana, quindi la formazione di una membrana che provvederà all’avvolgimento completo del batterio
(per es.) e quindi la formazione di un fagosoma all’interno del fagocita, dopodichè nel fagosoma ci finiscono
dei lisosomi e quindi si forma il fagolisosoma ed a questo punto all’interno del fagolisosoma avviene il
processo di degradazione.

Allora, vi ho detto prima che il momento iniziale è attuato grazie alla fase di riconoscimento, la quale è attuata
per la presenza di particolari molecole chiamate opsonine, le quali possono essere di diversa natura, possono
essere:
-frammenti di immunoglobuline IgG
-un frammento del complemento →quel sistema che produce mediatori chimici e, che abbiamo visto essere il
produttore di un fattore chemiotattico che è il C5a, la stessa via però ne produce un altro, il C3b che è una
specie di target che va a posizionarsi sulla membrana del batterio in modo tale da indicare alla cellula le
cellule che devono essere distrutte
-le COLLETTINE→ esse fungono lo stesso da segnali di riconoscimento
Abbiamo quindi appena visto una fase importante che precede la fagocitosi vera e propria.
(il prof. fa vedere delle immagini e dice: “qui abbiamo il C3b, qui abbiamo un qualcosa che riconosce in
maniera specifica il C3b, questo consente l’attacco sulla superficie del batterio e successivamente si avrà la
fagocitosi)

FASE DI DEGRADAZIONE:
I granulociti hanno al loro interno dei granuli contenenti tutta una serie di enzimi capaci di distruggere il
batterio; questi granuli possono essere:
-SPECIFICI→contengono: lisozima, collagenasi, lattoferrina, l’attivatore del plasminogeno ecc.
-AZZURROFILI→contengono: mieloperossidasi (che è in assoluto il battericida più potente che esista, non
per niente la VARECCHINA è basata su questa reazione che nelle nostre cell. avviene da molto prima che
l’uomo facesse la varecchina), difensine, idrolasi acide e proteasi neutre (che non funzionano
necessariamente in un pH acido come quello che si trova all’interno del lisosoma).

Oltre a questi enzimi il granulocita ricorre, per poter distruggere gli agenti clobogeni, ad una serie di specie
chimiche estremamente reattive ottenute dall’ossigeno, i cosiddetti R.O.S., che, come abbiamo visto nelle
lezioni precedenti, sono sostanze molto tossiche nei confronti della cellula. Grazie a questo meccanismo, il
KILLING OSSIDATIVO, chiamato così perchè richiede la presenza di O2 perchè si possano formare le
specie reattive, è soprattutto basato sulla presenza di un enzima chiamato NADPasi (si è notata l’importanza
di questo enzima nel suddetto processo per il fatto che la sua assenza, causata da processi genetici, in
particolari individui, renda gli stessi particolarmente vulnerabili alle infezioni batteriche)

Questo sistema di offesa del granulocita è molto interessante e ciò perchè è costituito da diverse subunità ,
alcune delle quali stanno nel citoplasma ed altre stanno sulla membrana dei lisosomi, questo è un meccanismo
di protezione poichè se non fosse presente i granulociti ucciderebbero cellule senza che ce ne sia bisogno;
soltanto quando ci sarà un processo di infiammazione in atto queste subunità si assembleranno insieme e
soltanto quando le subunità entrano in contatto tra di loro può partire questa reazione. Questa reazione
consiste nell’utilizzare tutto l’O2 che si è ottenuto durante l’attivazione dei leucociti, vi ricordate, durante
l’esplosione respiratoria viene prodotto un sacco di O2, tutto questo ossigeno viene ridotto e naturalmente in
questo processo si generano anche specie che sono solo parzialmente ridotte come per esempio lo ione
superossido, il quale è sì tossico, ma non è la specie più potente in questo ambito, infatti viene convertito in
un’altra specie radicalica che è il perossido d’idrogeno il quale, in presenza di ferro reagisce per produrre il
radicale idrossilico che è molto più tossico di quanto non siano le altre due specie reattive dell’ossigeno.
In realtà ciò che può avere il max potere battericida è l’ipoclorito, il quale si forma grazie all’azione di un
enzima, la mieloperossidasi, che interviene sul perossido d’idrogeno più il cloro formando acido
IPOCLOROSO, ed è questo in grado di disrtuggere completamente il batterio. Quindi ricordate: questa
reazione è molto importante perchè consente, sfruttando l’O2 di formare dei composti, altamente reattivi,
capaci di indurre tossicità negli agenti microbici..
Quindi la NADPH ossidasi catalizza la reazione che, partendo dall’O2 porta alla formazione di ione
superossido il quale successivamente viene convertito in perossido d’idrogeno quindi arriva la
mieloperossidasi che interviene su qust’ultimo aggiungendo cloro e formando il radicale più potente, che
badate bene non è solo tossico per i batteri ma è in grado di distruggere tantissime altre forme viventi che
possono aver determinato la risposta infiammatoria.
Altri meccanismi di killing ossidativo con cui si arriva a produrre altre specie reattive:
-REAZIONE DI FENTON questa reazione che avviene in presenza di ferro che porta alla formazione del
radicale ossidrilico;
-reazione di AVERVAI (?...scusate non ho avuto il tempo di cercarlo n.d.F.) che parte dall’acqua ossigenata e
dallo ione super ossido per arrivare alla produzione del radicale ossidrilico.
In tutti questi casi la morte e la distruzione dell’agente batterico è dovuta al fatto che l’O2 venga convertito in
queste specie reattive, il problema è che ci possono essere delle situazioni in cui non c’è O2 disponibile, per
esempio nel caso di necrosi ischemica non è presente O2 a disposizione quindi il granulocita non potrebbe
mai usare questo tipo di meccanismo allora le nostre cellule hanno trovato dei sistemi alternativi per poter
uccidere l’agente clobogeno anche in assenza di O2, e questi meccanismi consentono la produzione di
proteine che sono in grado di distruggere i batteri.
Queste proteine sono le idrolasi lisosomiali e di queste ne esistono di varia natura, e poi ce ne sono alcune che
sono molto specifiche, per es. questa BPIP, si può dire: proteina che aumenta la permeabilità, ciò che motiva
questo nome è il fatto che si leghi alla membrana e favorisca l’ingresso di ioni di vario tipo ed acqua
(praticamente altera la permeabilità della membrana nei confronti di alcune specie chimiche n.d.F.) e questo
porta alla lisi del batterio. La stessa cosa fanno praticamente quelle proteine chiamate difensine.
Un meccanismo differente è al contrario utilizzato da un’altra proteina, chiamata lattoferrina. Questa
proteina sfrutta il fatto che i batteri, per poter replicare, abbiano bisogno di ferro, la cui assenza infatti
impedisce la loro proliferazione, la quale è sicuramente rappresentante lo scopo ultimo della loro vita; la
lattoferrina sequestra il ferro facendo sì che i batteri si trovino improvvisamente privi di un fattore essenziale
per la loro sopravvivenza, quindi mentre sino ad ora abbiamo parlato di proteine alteranti la membrana dei
batteri qui i batteri muoiono per sottrazione del ferro che è la loro principale fonte di vita.
Altra importante arma di offesa è rappresentata dal lisozima che però può agire soltanto sui peptidoglicani dei
GRAM POSITIVI e quindi è inefficace nei confronti dei GRAM NEGATIVI ovviamente (se non ricordo
male il lisozima agisce solo sui gram + non perchè riconosca solo il pdg presente in questi ultimi ma per il
fatto che nei gram – non possa raggiungere la parete batterica data la presenza di una membrana esterrna non
permeabile a tutte le molecole n.d.F.).

Allora, quando avviene la fagocitosi in realtà da quello che vi ho appena detto sembrerebbe che tutti questi
processi si svolgano all’interno del granulocita e soprattutto all’interno dei lisosomi senza che il mondo
esterno ne venga interessato, in reltà non è così perchè nella risp. infiammatoria abbiamo una liberazione
all’esterno di una serie di fattori che sono tossici anche per le cellule normali, tanto è vero che noi assistiamo
spesso e volentieri anche a danno tissutale nel caso in cui l’infiamm. sia piuttosto violenta. Questo danno
tissutale è dovuto alla liberazione all’esterno per esempio di enzimi lisosomiali, oppure di specie reattive
dell’O2, o anche di altri mediatori chimici dell’infiamm. quali per esempio le prostaglandine ed i
leucotrieni.
Ma quand’è che queste sostanze vengono liberate all’esterno, visto che fino ad adesso abbiamo detto che tutto
quanto normalmente avviene all’interno del leucocita?
Ci sono alcune situazioni, allora, questa qui è quella della quale abbiamo parlato sin ora, qui c’è il granulocita
neutrofilo, qui c’è il batterio “targettato” con la frazione del complemento oppure l’immunoglobulina o quello
che è, che viene riconosciuto, quindi internalizzato e sottoposto a tutte le armi di offesa del leucocita e infine
viene distrutto; in questo caso parliamo di fagocitosi senza esocitosi, ciò senza che niente esca fuori.
Ci sono però altri fenomeni, uno è stato denominato RIGURGITO DURANTE IL PASTO. In questo caso
accade che l’infezione sia talmente forte che il granulocita tenterà di colpire ed acchiappare tutte le cellule
bersaglio, ma quello che succede è che i target sono talmente tanti che a questo punto questa reazione
(produzione di mediatori chimici, specie reattive dell’O2 ecc...) cominci ad avvenire prima ancora che sia del
tutto completata quella membrana che ha il compito di isolare il target all’interno del fagosoma. Quindi in
poche parole incomincia a scaricare all’esterno tutte quelle cose che prima abbiamo visto essere trasferite
all’interno del fagolisosoma.
Un altro fenomeno che porta a conseguenze simili è definito come FAGOCITOSI FRUSTRATA, in questo
caso il target è talmente grande che il leucocita, in seguito al riconoscimento ed al legame con il target, tenterà
di portarlo dentro inutilmente, nel frattempo però, avendolo riconosciuto ha attivato tutte quelle armi di offesa
e, permanendo questo stato in cui il target non viene internalizzato alla fine si arriva al rilascio all’esterno di
tutti questi enzimi e R.O.S. che abbiamo detto essere dannosi anche per le cellule normali, ed è proprio
quest’ultima considerazione che ci permette di comprendere come ci possa essere danno tissutale nel
momento in cui sta avvenendo questo processo di fagocitosi.
Noi però possiamo vedere questo processo anche in termini non negativi perchè liberare sostanze
proinfiammatorie all’esterno ed indurre danno alle altre cellule significa amplificare in qualche modo la risp
infiammatoria quindi noi potremmo anche vederlo come un meccanismo con cui tutto quanto viene
accellerato, in quanto se aumentiamo il danno avremo anche una risposta amplificata che interverrà
per eliminare il danno.
Allora, fagocitosi difettosa, abbiamo visto come i fagociti fanno fuori gli agenti clobogeni e abbiamo visto che
ci sono delle situazioni in cui invece certi individui non riescono a svolgere questa funzione in maniera
adeguata e questo è quello che accade in questa particolare sindrome (SINDROME DI CHEDIAK-
HIGASHI) in cui quello che succede è che noi abbiamo un rallentato killing microbico perchè gli enzimi
lisosomiali non vengono trasferiti al fagosoma, quindi l’agente batterico è all’interno del fagosoma ma questo
non si fonde con il lisosoma di conseguenza esso non viene disrtutto.
C’è poi un’altra malattia, la LA MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA, che si manifesta con la
presenza di granulomi nei tessuti molli, come per es. nel polmone, e gli individi che la presentano vanno in
contro ad infezioni batteriche ricorrenti perchè hanno un difetto relativo al sistema enzimatico rappresentato
dalla NADPH ossidasi, cioè questo enzima non funziona quindi non si produce lo ione superossido che
avvierà quella reazione che serve anche per innescare la mieloprossidasi che abbiamo detto essere l’enzima a
potere battericida più forte.
Quindi in questi due casi in cui abbiamo delle alterazioni nel processo di fagocitosi, che è quello che serve in
ultima analisi per la distruzione dell’agente globogeno, si avranno delle conseguenze importanti.
Con questo abbiamo definito tutta quella serie di eventi che avvengono a carico delle cell. durante una risp.
infiammatoria acuta, quindi abbiamo visto come le cell. a partire da queste piccole modificazioni facciano un
particolare percorso sino ad arrivare al sito clobogeno, nel frattempo vengono attivate, quindi riconosceranno
la particella da distruggere dopodiché mettono in atto tutti quei meccanismi che vi ho appena descritto e
quindi mettono in atto l’eliminazione dell’agente clobogeno.
Ci manca adesso da definire quelle che sono le menti o quella che abbiamo definito come l’intelligence nella
prima lezione, e cioè tutti quei fattori che sono responsabili di tutte queste modificazioni a carico di cellule di
differente natura, cioè dobbiamo stabilire chi e perchè riesce a far sì che le cellule, che stanno normalmente
all’interno del vaso, ad un certo punto aderiscano alle pareti poi le superino, poi acquistino attività fagocitaria
e così via. Queste sostanze vengono definite come MEDIATORI CHIMICI. Questi sono molto numerosi, e
possono essere presenti in cellule differenti, questo crea dei piccola problemi nella delineazione di una loro
classificazione. Qui la classificazione si basa esclusivamente sulla fonte dei mediatori chimici, infatti li
possiamo raggruppare in 2 classi:
-quelli che si formano in sede cellulare
-quelli che si formano in circolo, essi sono generalmente prodotti a livello epatico, secreti e circolano
tranquilamente senza dare fastidio a nessuno sino a quando non succede qualcosa che gli attivi. Vengono
chiamati PLASMATICI.
I primi sono liberati da cellule, è opportuno fare, all’interno di questa cetegoria, un’ulteriore distinzione:
-mediatori chimici preformati, quindi sono già presenti nelle cellule in forma inattiva, ed alcuni di questi sono
confinati all’interno di granuli secretori e l’istamina è una di questi fattori;
-med. chimici che devono essere sintetizzati, fra questi, per es., abbiamo le citochine (il TNF richiede un
processo di sintesi che a sua volta dev’esser stimolato da qualcosaltro);
-mediatori che si liberano in maniera passiva come risultato della distrusione della cellula, cioè mentre il
rilascio dell’istamina è un processo attivo, il rilascio di proteine lisosomiali è passivo perchè succede nel
momento in cui la cellula è stata distrutta e questa cosa qui viene liberata all’esterno.

Detto questo, quali sono i mediatori chimici imp. nella risp. infiammatoria?
-ISTAMINA, è stata la prima ad essere stata identificata (nel 1927) ed è un med. chimico prodotto in primo
luogo dai MASTOCITI, ed in misura minore dalle piastrine e dai basofili;
-SEROTONINA, fà nè più nè meno quello che fa l’istamina ma , a differenza della prima, è presente solo
nelle piastrine e non nelle MASTCELL; la serotonina, se si guardano le altre specie animali, è molto più imp.
dell’istamina, nell’uomo avviene l’esatto contrario;
-enzimi lisosomiali, sono contenuti soprattutto in quelle cellule con attività fagocitaria che utilizzano questi
enzimi proprio nell’attività di killing, e quindi sarà presente nei neutrofili, nei monociti, nei macrofagi ecc.

Med. chimici sempre di origine cell. ma che invece necessitano processi di neosintesi per essere sintetizzati
sono tanti:
-PROSTAGLANDINE, sono presenti praticamente in tutte le cell. della serie bianca, nelle piastrine ed anche
nelle cell. endoteliali;
-LEUCOTRIENI, anche questi presenti praticamente in tutti i leucociti;
-PAF, il quale è anche un agente chemiotattico; è presente in tutti i leucociti e nelle cellule endoteliali;
-R.O.S., presenti ovviamente in tutti i leucociti;
-OSSIDO NITRICO (NO), presente soprattutto nei macrofagi;
-CITOCHINE, prodotte nei linfociti, nei macrofagi, e nelle cell. endoteliali.

Ora focalizziamo l’attenzione su quelli di origine plasmatica:


-FATTORE 12, detto anche fattore di Hagerman, è un fattore estremamente imp. nei processi di coagulazione,
tanto che il suo nome deriva da quello di un ferroviere con difficoltà nella coagulazione del sangue per la
carenza proprio di questo fattore. Oltre che nel processo di coagulazione la sua attivazione lo rende importante
anche nella risposta infiammatoria. È imp. perchè implicato in altre 2 vie che portano alla sintesi di med.
chimici del processo dell’infiammazione:
1) il sistema delle CHININE
2) il sistema della FIBRINOLISI
Quindi abbiamo coagulazione, fibrinolisi e sistema delle chinine, che sono 3 sistemi che generano mediatori
chimici, ed in tutti e 3 i sistemi il fattore 12 di Hagerman svolge un ruolo molto importante.
La quarta fonte di mediatori chimici di origine plasmatica è rappresentata dal complemento

SECONDA PARTE:
allora, stavamo parlando di mediatori chimici dell’infiammazione. Abbiamo detto che possono essere
mediatori preformati, per cui la loro azione dipende solo dal fatto che siano disloccati dai siti in cui sono
immagazzinati; oppure possono essere mediatori che richiedono neosintesi; oppure possono essere quei
mediatori che vengono liberati quando la cell. è distrutta, diciamo per liberazione passiva.
Adesso vedremo i mediatori uno per uno:
ISTAMINA: che è normalmente presente soprattutto nei mastociti, e che si genera in seguito ad una reazione
che comporta questo enzima (che è catalizzata da questo enzima sarebbe più comprensibile… n.d.F) che è
l’istidina decarbossilasi. L’istamina è normalmente non funzionante perchè contenuta all’interno di granuli,
quest’ultimi possono essere diciamo lisati, portando alla liberazione d’istamina, in seguito all’azione di tutta
una serie di particolari situazioni nelle quali si vengono a formare per esempio anafilotossine, citochine,
neuropeptidi, traumi, reazioni fra anticorpi e questi mastociti e così via. l’istamina è responsabile di vari
aspetti ,che abbiamo già descritto, nel corso della risposta infiammatoria:
-dilatazione a livello arteriolare
-è responsabile dell’aumento della permeabilità delle venule che, vi ricordate, è quella zona del microcircolo
che è normalmente interessata nella risp. infiammatoria; questo aumento della permeabilità è dovuto
all’azione dell’istamina nei confronti delle cell. endoteliali.
Una volta che l’istamina viene liberata agisce legandosi a dei recettori, presenti nelle cell. endoteliali, che
sono dei recettori di classe H1. Il legame con questi ultimi fà sì che ci sia una contrazione delle cell.
endoteliali, e da ciò deriva una rottura delle giunzioni, quindi ci sarà uno scollamemto delle cell. endoteliali, le
quali tendono a contrarsi e quindi facilitano fenomeni come quello della permeabilità e, naturalmente
successivamente, del passaggio di diverse cellule.
Questa azione, di contrazione delle cell. endoteliali sembra essere mediata da un’altro fattore, chiamato fattore
rilassante le cell. endoteliali e che poi sembra essere nient’altro che l’OSSIDO D’AZOTO il quale è un altro
medi. chimico dell’infiammazione che vedremo più avanti.
Quindi ciò che l’istamina fa è inibire la contrattilità delle cell. muscolari lisce e poi soprattutto, a livello delle
cell. endoteliali, favorisce un aumento delle aperture fra cell. e cell. e quindi un aumento della permeabilità
vascolare.
-è stimolatore delle selettine, vi ricordate? Esse sono quelle molecole già presenti e che poi si spostano sulla
superficie e che quindi sono tra le prime ad intervenire, esse vengono appunto stimolate dall’istamina e queste
selettine erano le P-SELETTINE cioè quelle selettine che sono presenti non solo nelle cell. endoteliali ma
anche nelle piastrine .
SEROTONINA: mediatore chimico di derivazione soprattutto piastrinica e quindi non derivante dai mastociti
ed ha gli stessi effetti dell’istamina, sembra essere meno imp. e quindi diciamo che non c’è molto da
aggiungere su di essa.
CASCATA DELL’ACIDO ARACHIDONICO: su di essa c’è molto da dire, l’acido arachidonico è un
acido grasso a lunga catena presente nei fosfolipidi, quindi da ciò consegue che, per la genesi di questo acido,
la cell. dovrà avvalersi dell’utilizzo di particolari FOSFOLIPASI, le quali sono sostanzialmente la
FOSFOLIPASI A2 e la FOSFOLIPASI C. Qual è la differenza fra le due?
La prima agisce selettivamente sulla fosfatidilcolina (lecitina) e quindi in un singolo step da questa molecola
viene staccato l’ac. Arachidonico; al contrario la fosfolipasi C agisce su altri fosfolipidi, genera prima il
diacilglicerolo e poi ci sarà la necessità di un secondo enzima, chiamato diacilglicerolo lipasi che alla fine
stacca l’ac. Arachidonico. Il risultato è sempre lo stesso, a variare sarà il target delle fosfolipasi, alla fine ci
sarà il distacco dell’ac. arachidonico dai fosfolipidi.
Cosa fa l’ac. arachidonico? Esso viene riconosciuto da due famiglie di enzimi:
-CICLOSSIGENASI→come indica il loro nome tendono a ciclizzare l’ac. e formano una serie di composti
intermedi che poi man mano vengono ulteriormente metabolizzati fino a formare due classi di mediatori
chimici:
1)PROSTAGLANDINE, le quali e soprattutto questa, chiamata prostaciclina, sono presenti nell’endotelio,
mentre il trombossano è presente nelle piastrine; le prostacicline hanno una funzione antiaggregante. Le
prostaglandine in generale sono responsabili della vasodilatazione, aumentano la permeabilità, la
prostaglandine 2 ha anche un effetto algogeno quindi è responsabile del senso di dolore che si avverte nel
corso di un processo infiammatorio, inoltre le prostacicline hanno una funzione soprattutto antiaggregante,
qundi un’azione che sfavorisce l’aggregazione piastrinica e sono anche responsabili dell’aumento della
temperatura, quindi la febbre si può verificare nel corso della risposta infiammatoria, cosa alla quale
contribuisce in maniera determinante quella classe di mediatori chiamati citochine soprattutto il ?? (forse ha
detto TNF ma potrebbe anche essere l’INF)
2)TROMBOSSANI, che favoriscono l’aggregazione piastrinica e quindi la formazione di trombi. Hanno
un’azione proaggregante (proaggreganti piastrinici), e sono vasocostrittori (esattamente il contrario delle
prostacicline)
Prostacicline e trombossani svolgono funzioni diametralmente opposte, quindi dipenderà dal bilancio di
prostacicline e trombossani l’esito del processo di formazione di trombi. Normalmente sono in equilibrio il
quale però si modificherà a seconda della risposta infiammatoria
-LIPOSSIGENASI→praticamente formano una classe di composti chiamati leucotrieni, i quali sono altri
med. chimici importanti e sono responsabili, anche a seconda del leucotriene che si forma (infatti ce ne sono
di vario tipo C4 A4 ecc.), di vari fenomeni. Infatti tente spacie di leucotrieni sono responsabili per es. dello
spasmo bronchiale, possono essere vasocostrittori; e tra i leucotrieni uno che ci interessa particolarmente per il
processo infiammatorio è il B4 perchè questo è uno dei più potenti mediatori chemiotattici che noi troviamo
nella risp. infiammatoria, ed è chemiotattico per un ampio spettro di cellule come polimorfonucleati,
monociti, macrofagi ecc..
Allora questa via è molto imp. perchè genera molti mediatori chimici, e tra questi non vi ho nominato quello
che viene chiamato PAF che è il risultato ugualmente della degradazione della fosfatidilcolina. Nel momento
in cui noi formiamo ac. arachidonico formiamo anche una certa quantità di questo mediatore chimico.
Allora questa via serve a produrre mediatori chimici che sono imp. per la risp. infiammatoria.

Quando la risp. infiammatoria assume delle caratteristiche troppo forti, cioè si arriva ad una esacerbazione
( esacerbazione = aggravamento repentino ed intollerabile di un’ostilità o di un’asprezza più o meno latenti…
n.d.F.) della risp. infiamatoria noi generalmente ricorriamo a degli antinfiammatori, alcuni di quelli che
usiamo più frequentemente vengono classificati sotto il nome di FANS, che sta ad indicare agenti
antinfiammatori di natura non steroidea, tra questi quello che sicuramente voi conoscete è l’aspirina, la quale
non è altro che ac. acetilsalicilico.
Com’è che agisce l’aspirina, perchè noi usiamo l’aspirina? Perchè l’ac. acetil salicilico si lega all’ac.
arachidonico nel sito oggetto dell’attività della CICLOSSIGENASI. Quindi somministrando l’aspirina noi
inibiamo selettivamente la via che porta alla formazione di prostglandine e di trombossano. Al contrario non
può essere inibita la via di formazione dei med. chimici mediata dalla lipossigenasi; tanto che oggi giorno c’è
una grande corsa, da parte delle ditte farmaceutiche per la sintesi di farmaci che siano mirati ad inibire anche
l’altra via.
Ricordatevi che di ciclossigenasi ne esistono due, che sono la:
-COX1→è costitutiva, ed è protettore dell’acidità, come per es. dell’acidità gastrica, tanto è vero che uno
degli effetti spiacevoli derivati dall’uso dell’aspirina consiste nel fatto che ci sia una diminuzione dell’acidità
-COX2→non è presente normalmente ma la sua formazione viene indotta durante il processo infiammatorio.
Quindi si è pensato di produrre dei farmaci capaci di inibire la cox 2 per bloccare una risp. infiammatoria
troppo violenta senza toccare la cox 1, in modo tale da preservare gli effetti desiderati indotti da quest’ultima.
E quindi sono stati sintetizzati questi inibitori della cox2 che ora sono anche utilizzati per cercare di
contrastare la risposta infiammatoria nel colon associata poi al processo tumorale del colon ecc. ma tanto per
tagliar corto vi dirò che per quanto riguarda i risultati che si aspetavano, questi non sono stati molto piacevoli
(esaudienti...) ed in certi casi addirittura c’è stato un peggioramento, per cui adesso, a parte qualche caso, si
consiglia di tornare alla vecchia aspirina e di buttare via molti di questi inibitori delle cox2.
Allora, noi abbiamo definito questi farmaci come inibitori di natura NON STEROIDEA, qusta definizione
deriva dal fatto che noi possiamo bloccare questa via di produzione di mediatori chimici anche utilizzando dei
CORTICOSTEROIDI. Questi agiscono a monte rispetto all’aspirina, infatti queste sostanze sono capaci di
legarsi a particolari sequenze di DNA e stimolare la trascricione di geni che codificano per proteine tipo le
lipoprotine (o lipocottine) che sono potenti inibitori della fosfolipasi A2, in questo modo noi blocchiamo la
produzione di questo enzima e blocchiamo addirittura la produzione di ac. arachidonico. Quindi quando
usiamo questo tipo di farmaci noi blocchiamo tutta la risp. che si verifica in seguito alla liberazione dell’ac.
arachidonico, ok? Quindi è una risp. più aspecifica nel senso che blocca tutta la via mediata dall’acido
arachidonico, mentre con i FANS noi interveniamo solo su questa tappa (allude alla via della ciclossigenasi).
DOMANDA DI GG: “non ci sarebbe anche l’altravia? Quella della fosfolipasi C?”
RISP. PROF.: “blocca tutte le fosfolipasi, in generale diciamo che ha un’azione inbitoria nei confronti di
quegli enzimi che intervengono per staccare l’ac. arachidonico, mentre con l’aspirina stiamo agendo
downstream rispetto all’ac. arachidonico.

LIPOTOSSINE: altra classe di mediatori chimici molto imp., sono anch’essi prodotti in seguito al
metabolismo dell’ac. arachidonico. Una loro peculiarità consiste nel fatto che la loro via di sintesi venga
definita come una biosintesi transcellulare, cioè ci vogliono due tipi cellulari diversi perchè si arrivi alla
produzione di questa classe di mediatori chimici. Ciò vuol dire che una volta che arriva un qualche stimolo
che attiva questa risposta, l’ac. arachidonico che è presente per es. nei polimorfonucleati viene attaccato da un
enzima chiamato 5-lipossigenasi, quindi un enzima della classe delle lipossigenasi, si forma il leucotriene A4
che a sua volta genera il leucotriene B4 che come vi ricordate è un potente chemiotattico e quindi questo
andrà in giro a reclutare granulociti, dopodichè però parte del leucotrien A4 passa in un altro tipo cellulare
quale è la piastrina ivi viene attaccato da questo enzima che è una SINTETASI, si produce quindi un’altro tipo
di leucotriene e poi, in seguito all’intervento di un’altra lipossigenasi, questa volta la 12. si producono le
lipotossine.
RICAPITOLIAMO: il precursore è presente nel polimorfonucleato, ma soprattutto nel polimorfonucleato è
presente questa 5-lipossigenasi che è quella che serve per iniziare la reazione. Se manca l’enzima presente
nelle piastrine (e solo in quelle) le lipotossine non si formano. Quindi risulta chiaro che le lipotossine si
formino solo nelle piastrine.
La loro attività è molto strana in quanto possiedono azione sia antinfiammatoria che proinfiammatoria, e
addirittura, secondo qualcuno esiste una relazione inversa fra quantità di lipotossine prodotte e risposta
infiammatoria. Tanto è vero che oggi si tende a sostenere che la lipotossine siano degli antinfiammatori in
quanto contrastino l’azione dei leucotrieni. Quindi ancora una volta si presenta una processo durante il quale
da un lato viene prodotto l’agente mediatore dell’infiammazione, per es. molti leucotrieni come l’LT-B4
(CHE è UN FATTORE CHEMIOTATTICO), dall’altro nello stesso tempo vengono prodotti altri med. per
contrastare l’azione proinfiamatoria dei primi; è una sorta di meccanismo di controllo che provvede a far sì
che la risposta non diventi troppo violenta.
PAF: altro mediatore di origine cellulare che si forma durante la degradazione dei fosfolipidi è presente in
moltissimi tipi cellulari e, da degli esperimenti fatti in vitro sembrerebbe emergere che il PAF sia il med.
chimico più potente che si conosca. A parità di concentrazione è da 100 a 10000 volte più potente
dell’istamina nel causare per es. aumento della vasopermebilità della vasodilatazione ecc.; ha un’azione
proaggregante per le piastrine, favorisce l’adesione dei leucociti, induce chemiotassi, stimola la
degranulazione dei polimorfonucleati quindi aumenta la mobilità fagocitaria e così via. Tutto questo parrebbe
indicare che il PAF sia un med. chimico potentissimo.
In realtà io su questo non voglio insistere troppo perchè poi alla prova dei fatti, nel corso di una
infiammazione vera e propria, l’importanza del PAF non è ancora ben chiara quindi dette queste cose valutate
anche un pò voi quelle che sono le evidenze dell’importanza del PAF nell’infiammazione.
CITOCHINE: altri med. chimici di origine cellulare, essi richiedono sintesi, sono prodotti soprattutto da
macrofagi, monociti e linfociti una volta che questi ultimi sono stati attivati dai macrofagi.
Esse agiscono per via:
ENDOCRINA :la cell. produce delle citochine che poi vanno in circolo e raggiungono la cell. bersaglio;
PARACRINA :la cell. X produce una citochina e questa agisce su una cellula di un altro tipo che sta vicina
perchè solo quella cell. ha il recettore che può legare la citochina. Per es. nel fegato le cell. del kupfer
producono il TNF e quest’ultimo agisce solo sull’epatocita perchè solo l’epatocita ha il recettore;
AUTOCRINA: la cell. che le ha prodotte risente degli effetti perchè possiedono un recettore per la citochina.
Quindi produce la citochina, la quale esce fuori, poi questa si lega ad un recettore presente nella membrana
della cell. che l’ha prodotta facendo sì che la stessa cell. che l’ha generata risenta dei suoi effetti.
I macrofagi producono soprattutto TNF alfa ed interleuchina 1, mentre i linfociti T producono interferone-γ
eTNF-β che non funziona come l’α.
Una particolare classe di citochine è rappresentata dalle chemochine: tra queste ricordatevi soprattutto
l’interleuchina 8. appunto abbiamo visto che hanno un’azione chemiotattica, che intervengono nel processo
di adesione dei leucociti, quindi non stiamo lì a ripetere queste cose nuovamente.
Le citochine sono importanti perchè hanno due tipi di effetti:
-LOCALI→questi vengono esercitati generalmente per es. sulle cell. endoteliali, ma possono anche essere
esercitati su leucociti ma anche su fibroblasti quando parliamo di infiammazione cronica soprattutto, oppure
quando si parla di riparazione delle ferite, in questo caso i fibroblasti diventano delle cell. molto imp..
-SISTEMICI→consistono in reazioni di fase acuta, che sono delle reazioni che si instaurano rapidamanete
dopo un trauma, o in generale nel momento in cui si instaura una risp. infiammatoria, e sono rezioni in cui, in
pratica, si cerca di proteggere dalla distruzione tutta una serie di proteine.
Le citochine sono anche molto imp. nel determinare un aumento di temperatura, e tutti quei fenomeni
associati ad una risp infiammatoria di una certa gravità come mancanza di appetito, sonno (stanchezza),
ipotensione ecc.. quindi dal punto di vista dell’alterazione sitemica le citochine svolgono un ruolo molto
importante.
Com’è che le citochine vengono interessate a questo processo? Generalmente QUESTE COSE QUI attivano i
macrofagi, ed anche altrecellule naturalemente, ed una volta attivati secernono TNF- α ED
INTERLEUCHINA 1 dopodichè queste cell. hanno un’azione a livello sistemico, che è quella che abbiamo
visto prima, hanno effetti locali sull’endotelio che consistono per esempio nell’aumento dell’adesione dei
leucociti perchè sono in grado di indurre la sintesi di E-selettine, le quali, dopo essere state sintetizzate si
spostano sulla membrana e interagiscono con i recettori dei granulociti e quindi ne aumentano l’adesione.
Hanno un’attività procoagulante ed anticoagulante e poi stimolano anche la liberazione di fattori di crescita
come per es. il PDGF (FATTORE DI CRESCITA DERIVANTE DALL’EPITELIO) e poi di altre citochine e
chemochine quali quelle viste qui.
Vi ho detto prima che le citochine sono molto importanti nel determinare una risp. ad opera dei fibroblasti
perchè fungono da fattori di crescita e quindi stimolano la proliferazione dei fibroblasti, aumentano la
lorocapacità di sintetizzare collagene; sui leucociti hanno un’azione stimolante la produzione di altre
citochine e quindi con questo si ha un’amplificazione del fenomenno.
OSSIDO D’AZOTO: ricordatevi che è una sorrta di radicale libero, quindi per lui valgono le cose che
valgono per le specie reattive dell’O2, l’unica cosa che volevo dire è che viene prodotto da cellule dello stesso
tipo e viene prodotto ad opera di questo enzima che è la sintetasi (Nitric oxide sintetasi, credo... n.d.F) che
agisce sull’arginina, in presenza di O2 e NADPH e si forma NO. Questo enzima è presente in diversi tipi
cellulari, per es. è presente nei neuroni, ed in questo caso è costitutivo e dipende dalla presenza di Ca.
Invece quest’altra forma di sintetasi, chiamata sintetasi inducibile è prodotta in queste cellule e normalmente
non agisce; ma agisce solo in seguito a stimolazione, questa stimolazione però non dipende dalla presenza del
Ca.
Infine c’è un’altra sintetasi chiamata E perchè è presente soprattutto nell’endotelio ed è anch’essa costitutiva e
Ca dipendente, e se vi ricordate è quella che subisce l’azione dell’istamina nel favorire la contrazione delle
cell. endoteliali e quindi nel favorire l’aumento della permeabilità.
-I marcofagi→utilizano questa specie rattiva come fattore citotossico nei confronti di cell. microbiche e
secondo alcuni viene anche utilizzato per distruggere le cell. tumorali;
-le cell.endoteliali→lo usano come inibitore della contrattilità delle fibrocellule muscolari lisce;
-in un processo infiammatorio in generale→si pensa che antagonizzi quel processo di attivazione delle
piastrine che poi porterà alla formazione di trombi e così via.
ENZIMI PRESENTI PRESENTI NEI LISOSOMI (quindi si parla soprattutto di polimorfonucleati, di
macrofagi e di monociti) : sono un altra classe di mediatori chimici.
A questa categoria appartengono proteasi ACIDE e proteasi NEUTRE. Le prime funzionano a BASSO pH
all’interno dei lisosomi che sono a loro volta caratterizzati da una forte acidità; le seconde sono invece più
pericolose perchè agiscono meglio a pH più elevato, esse sono elastasi, collagenasi, fosfolipasi ecc.. Il
problema rappresentato da queste proteasi è dato dal fatto che spesso vadano a danneggiare la matrice
extracellulare e la distruzione di quest’ultima è qualcosa che può rappresentare un grosso problema. Infatti
anche un processo rigenerativo è difficile che si svolga bene se è stata danneggiata la matrice, in quanto non
c’è più lo stampo sul quale le cell. possono avviare i processi replicativi.

Come agiscono queste proteasi neutre? Agiscono con meccanismi diretti ed indiretti.
L’ELASTASI è un enzima capace di degradare il collagene ed anche la fibronectina, l’abbiamo sfiorata
quando abbiamo parlato dell’alfa-1 antitripsina, ed abbiamo detto che quest’ultimo è un enzima
antielastasico, tanto è vero che il sequestro di questo enzima a livello epatico per una mutazione, che fa sì che
questa proteina non venga secreta, determina per esempio enfisema polmonare perchè l’azione dell’elastasi
non può essere contrastata.
Com’è che queste proteasi causano danno? Tramite un meccanismo indiretto possono favorire reazioni che
generano mediatori. Per esempio noi abbiamo una particolare sostanza che si chiama chininogeno che è una
struttura piuttosto grossa che, una volta che viene tagliata (clivata) genera un med.chimico molto potente che
è la BRADICHININA che invece è una molecla molto piccola composta da circa 9 aminoacidi. A svolgere
questa reazione possono essere queste proteasi, il che significa che se queste sono molto attive intervengono
favorendo la produzione di un med. chimico dell’infiammazione e quindi amplificando la risp infiammatoria.
La stessa cosa la fanno attivando l’elastasi, cosa che ad un certo punto porta al taglio di componenti del
complemento che liberano dei frammenti attivi come C3a e C5a che sono delle anafilotossine, cioè sono dei
frammenti in grado di aumentare la permeabilità vascolare.
L’altra modalità con cui possono agire è quella di catalizzare reazioni che portano alla disrtuzione di inibitori
di sistemi generanti mediatori. Allora, la via del complemento, almeno la via classica, è attivata in seguito
all’acquisizione di capacità enzimatica da parte di un frammento chiamato C1 (si chiama così perchè è il
primo di una catena di frammenti che si liberano), normalmente esso non viene attivato perchè c’è un altra
cosa che si chiama inibitore del C1 che impedisce la sua attivazione. Se queste proteasi inattivano l’inibitore è
come se stessero attivando il C1. quindi il risultato è lo stesso ma in realtà loro non agiscono direttamente
attivando il C1, ma si limitano ad inattivare ciò che dovrebbe a sua volta inattivare il C1. poichè queste
proteasi sono potenzialmente molto dannose, questo lo vedremo meglio la prox volta, ricordatevi sempre che
per ogniuno di questi enzimi noi abbiamo anche dei sistemi di regolazione perchè se noi non controllassimo
una risposta che è giusto che avvenga perchè io ho bisogno di una risp. infiammatoria, ma allo stesso tempo
questa risp. deve essere controllata perchè potrebbe andare fuori da quelle che sono le capacità di contollo.
Noi abbiamo creato tutta una serie di inbitori che sono in questo caso delle antiproteasi. L’alfa2antiglobulina
è una di queste antiproteasi che inbisce specificamente alcune di queste proteasi tipo L’ELASTASI o la
CATEPSINA G, e poi, ne abbiamo già parlato, un altro inibitore di queste proteasi è l’alfa-1-antitripsina,
tanto è vero che abbiamo detto che se mancasse allora le elastasi agirebbero in maniera incontrollata.
NEUROPEPTIDI VE LI GUARDATE DA SOLI!!
Abbiamo finalmente esaurito tutti i mediatori chimici di origine cellulare e la prox volta partiamo direttamente
da quelli di origine plasmatica.
FINE