Sei sulla pagina 1di 50

Modulo 2

• Parte prima
Lez 4 Infiammazione

Glifo egizio che indicherebbe “infiammazione”


Difesa e Riparo
Infiammazione o flogosi
risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a stimoli
endogeni o esogeni che causano danno

(angioflogosi e istoflogosi)

• Acuta: si sviluppa in un arco di tempo relativamente breve (minuti,


ore, pochi giorni). Caratterizzata dall'accumulo di liquidi e proteine
plasmatiche (edema) oltre che dal reclutamento di una popolazione di
leucociti fra cui predominano i neutrofili

• Cronica: L'infiammazione cronica è un processo di più lunga durata


in cui in generale predomina l'accumulo di linfociti e macrofagi. Spesso
accompagnata da formazione di nuovi vasi e da rimodellamento del tessuti
con fibrosi.

Segni cardinali dell’infiammazione

Celso (Egitto, primo secolo dopo Cristo):


-Calor (calore)
-Rubor (arrossamento)
-Tumor (turgore)
-Dolor (dolore)

Virchow (secolo 19):


-Functio lesa (perdita di funzione)
::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::

Elie Metchnikoff (Messina, fine 800)


-ruolo dei fagociti

William Avery (anni 30 del 900)


-proteina C reattiva (PCR), lega polisaccaride C
dello pneumococco
Componenti e proprietà dell’immunità

• Innata • Specifica o adattativa


• Limitata capacità • Alta capacità di
di riconoscimento riconoscimento (specializzazione verso
antigeni diversi)

• Barriere fisiche: a) • Memoria


(epiteli, sostanze microbiche prodotte

da epiteli; b) componenti • Componenti: linfociti e


ematiche:complemento e mediatori
dell’infiammazione; c) fagociti: loro prodotti (anticorpi)
neutrofili, macrofagi e cellule NK
TABELLA 1 - STRATEGIE DI RICONOSCIMENTO DIVERSE UTILIZZATE DAI RECETTORI DELL'IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA
_______ _______________ ________________ _______________ _______________ ________________ _______________ __
Immunità innata Immunità adattativa
_______ _______________ ________________ _______________ _______________ ________________ _______________ __
Cellule Diverse, in particolare fagociti, Linfociti T e B
cellule NK, cellule dendritiche

Tempo per l'attivazione Minuti-ore Giorni-settimane


delle difese

Memoria No Si

Recettori: Pattern recognition receptors: Anticorpi, T cell receptor


TLR, MBL, pentrassine

- specificità Bassa Elevatissima

- affinità Bassa-elevata Elevata-elevatissima

- geni che li codificano In forma germinativa, non Riarrangiati


riarrangiata

- repertorio Limitato (<100 specificità) Enorme (>1010 specificità)

- espressione cellulare Più tipi sulla stessa cellula Distribuzione in modo


clonale (una cellula, un
recettore con una specificità)

Strutture Spesso essenziali per la vita dei Epitopi casuali


riconosciute patogeni
_______ _______________ ________________ _______________ _______________ ________________ _______________ ___

MBL: lectina legante il mannosio


TABELLA 2 - RECETTORI DELL'IMMUNITA' INNATA E DELL'INFIAMMAZIONE
_______________________________________________________________

Solubili, presenti nel sangue Fattori del complemento (C3)


e nei liquidi biologici Collettine:
Lettina legante il mannosio (MBL)
Proteina A del surfattante (SP-A)
Proteina D del surfattante (SP-D)
Pentrassine:
- Corte (proteina C reattiva), prodotte nel
fegato
- Lunghe (PTX3), prodotte nei tessuti
extraepatici

Di membrana Recettori per i peptidi formilati


Recettori lettinici (es.recettore per il mannosio)
Recettori "spazzini" (scavenger)
CD14
Recettori della famiglia Toll (toll-like receptors,
TLR)

Citoplasmatici NOD
_______________________________________________________________
Fase di riconoscimento recettori immunità innata
– fase effettrice
Classi di “Pattern Recognition Receptors”
ante-antebodies: Dominio molecolare tipo collagenico.
Riconoscono strutture circolanti di funghi e batteri

Riconoscono cellule apoptotiche.


Controllano autoimmunità

Da degradazione di proteoglicani gram+


(lisozima)

(muramildipeptide)

RIG-I-like receptor (RLR)

IFN-dependent-
es: TLR9: sequenze CpG, tpiche i del TRIF-IRF3
DNA ipometilato dei batteri
Struttura delle collettine (ante-antibodies)
Riconoscono strutture di membrana di batteri e fungi

MBL, SP-A, SP-B: spesso rilasciate durante la risposta di fase acuta


PRR a 7 domini transmembrana
della famiglia fPR come PRR
I recettori 7TM

Recettori lettinici (es.: recettore per il mannosio) riconoscono zuccheri,


mannosio

Recettori tipo scavenger (es.: SRA) riconoscono componenti microbiche,


ma anche lipoproteine alterate
Filogenesi dei PRR

Sviluppo dorsoventrale della drosophila


e per resistenza ai funghi
La famiglia dei “Toll-like Receptors” e i suoi ligandi

ac. lipoteicoico
antivirale
peptidoglicani

Proteoglicani: Gram-
Funghi, micoplasmi,
spirocheti, parassiti TIR: Toll/IL-1 receptor domain
(dominio di interazione proteina-proteina)
Il riconoscimento di LPS
TLR e IL-1R attivano
vie di trasduzione del segnale analoghe

serin treonin kinase chinasi da stress

Polimorfismi:
TLR4: aterosclerosi
IRAK4: aumento suscettibilità
Infezioni germi piogeni gram+

IRAK: IL-1 receptor activated kinase NOD: morbo di Crohn (autoimmune)


Infiammazione come programma trascrizionale
Cascata citochinica
Citochine: mediatori polipeptidici del sistema immunitario non antigene
specifici che fungono da segnale di comunicazione fra le cellule del sistema
immunitario e fra queste e diversi organi e tessuti
Network citochinico nella risposta infiammatoria
HPAA: Citochine Ipofisi ACTH surrene glucocorticoidi
asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Classificazione funzionale citochine: a) emopoietiche, b) dell’immunità specifica;


c) infiammatorie primarie; d) anti-infiammatorie o immunosoppressive; e) infiammatorie secondarie (chemochine)
Il sistema di IL-1 (IL-1α e IL-1β) ICE: IL-1 converting enzyme

Agisce su cellule sistema immunitario e ipotalamo (IL-6-PGE2-effetto pirogeno). Anoressia e astenia


sono segni dell’infiammazione sistemica. Glucocorticoidi antagonizzano effetti di IL-1

Promuove sintesi prostacicline e NO-vasodilatazione


Induce cascata procoagulante (induce TF e attività procoagulante). Promuove fase acuta via IL-6.
Inibisce contrattitilà cardiaca e catabolismo proteico
(Tumor-Necrosis Factor)
Il sistema di TNFα e β o linfotossina

TACE: TNFα-converting enzyme

Effetti in gran parte sovrapponibili a IL-1. Si distingue l’effetto


inibitorio sui precursori emopoietici (anemia associata a patologie croniche
Il sistema di IL-6 (risposta fase acuta, differenziazione megacariociti,
stimolatore della proliferazione dei linfociti T e B)

Trans-signaling:endotelio

Comune ad altri recettori


citochinici (eg. IL-11)

•Stimolatore della proliferazione dei linfociti T e B importante nelle neoplasie del sistema emopoietico (es: mieloma multiplo)
•Amplifica espressione molecole d’adesione, importante nella transizione a infiammazione cronica con componente macrofagica
•Induce risposta di fase acuta
Le citochine antinfiammatorie
Glucocorticoidi
IL-4, IL-13
Dagli eventi locali a quelli sistemici

High TNF: Aumento tissue factor e


Diminuzione di trmbomodulina

Lipoproteina lipasi

Serum amyloid A
fibrinogen

lipoproiteine acidi
grassi
Le citochine proinfiammatorie primarie
nella sindrome infiammatoria sistemica
Qui
Endotelio e reclutamento leucocitario
Network citochinico nella risposta infiammatoria
HPAA: Citochine Ipofisi ACTH surrene glucocorticoidi
asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Classificazione funzionale citochine: a) emopoietiche, b) dell’immunità specifica;


c) infiammatorie primarie; d) anti-infiammatorie o immunosoppressive; e) infiammatorie secondarie (chemochine)
Obiettivi didattici

Infiammazione
-definizione
-eventi vascolari
-eventi cellulari
Infiammazione
Definizione
Risposta fisiologica del tessuto vascolare in seguito a danno cellulare e
tissutale finalizzata a:
1) Eliminare l’agente dannoso
2) Ripristinare l’omeostasi

Sede
Microcircolo

Agenti flogogeni
Tutti gli agenti in grado di determinare danno tissutale
Il microcircolo
Il distretto tissutale coinvolto nella reazione infiammatoria è rappresentato dal microcircolo,
definito come la porzione dell’albero vascolare interposto tra piccole arterie e piccole vene

Modificato da: Celotti F. “Patologia e fisiopatologia generale”. EdiSES, 2002.

Caratteristiche
-distretto funzionale che grazie alla presenza di sfinteri precapillari può essere attivato o shuntato
-settore rilevante della circolazione, con un volume potenziale pari al 15% del letto vascolare complessivo
-normalmente attivo solo per il 50%
-sede della diapedesi leucocitaria (compartimento venulare)
-opera in parallelo con la rete linfatica
Infiammazione acuta

1) Eventi vascolari: modificazioni flusso ematico


modificazioni permeabilità
2) Eventi cellulari: marginazione e rolling
adesione
transmigrazione
chemiotassi
3) Attivazione leucociti
Componenti della risposta infiammatoria acuta e cronica
Lungo i vasi.
Allergie e ipersensibilità e reazioni anafilattiche
Granuli: istamina, eparina Collagene
Corpi lipidici: acido arachidonico-leucotrieni Glicosaminoglicano
glicoproteine
Modificazioni vascolari
a) Modificazioni del calibro vascolare
con aumento del flusso ematico

b) Modificazioni strutturali nella


microvascolarizzazione

c) Fuoriuscita dei leucociti dal


microcircolo
Meccanismi di aumento
della permeabilità vascolare
Tappe del reclutamento leucocitario
Tappe del reclutamento leucocitario
su leucociti
Inter-cellular
adhesion molecule

Vascular cell
adhesion molecule
Cinetica di espressione di molecole di adesione

Nei corpi di
Weibel Palade
Regolazione delle molecole di adesione
endoteliali e leucocitarie
Chemiotassi e agenti chemiotattici
Chemiotassi: movimento direzionale del leucocita lungo un gradiente chimico.

Di origine batterica:

- peptidi formilati

Di origine endogena:

- di tipo lipidico (PAF, LTB4)


→ sintesi rapida

- derivati dal complemento (C5a, C3a)


→ associati al patogeno

- chemochine
→ derivate dallo stroma
Superfamiglia di piccole proteine solubili
Regolano adesione, chemiotassi e attivazione dei leucociti
Pathways of T lymphocyte recirculation

Arterial circulation
What defines a chemokine?

Four conserved
cysteine residues
defining
a typical
“chemokine scaffold”

Cytokines with
chemotactic activity
acting at specific
7 transmembrane domains
G protein-coupled receptors
(Filmato chemiotassi)