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Dell'immunit innata e adattativa. I meccanismi dell'immunit innata fornire la difesa iniziale contro le infezioni.

Adaptive risposte immunitarie sviluppano pi tardi e consistono di attivazione dei linfociti. La cinetica della risposta immunitaria innata e sono approssimazioni e pu variare in diverse infezioni. Tipi di immunit adattativa. In immunit umorale, i linfociti B secernono anticorpi che impediscono ed eliminare le infezioni da microbi extracellulari. In immunit cellulo-mediata, i linfociti T helper attivano i macrofagi ad uccidere i microbi fagocitati o linfociti T citotossici (CTL) distruggere direttamente le cellule infette. Emopoiesi. Lo sviluppo delle diverse linee di cellule del sangue rappresentato in questo "albero emopoietiche". Il ruolo delle citochine nella ematopoiesi sono illustrati nel Capitolo 12, la Figura 12-15. CFU, unit formanti colonie. La maturazione dei linfociti. Linfociti maturi si sviluppano dalle cellule staminali del midollo osseo negli organi linfoidi generativi, e la risposta immunitaria agli antigeni estranei nei tessuti linfoidi periferici. Panoramica della generazione dei linfociti e la risposta immunitaria in vivo. Linfociti maturi nel midollo osseo (cellule B) e timo (cellule T), e inserire secondaria (periferico) organi linfoidi come "ingenuo" dei linfociti. Antigeni sono catturati dal loro sito d'ingresso da parte delle cellule dendritiche e concentrate nei linfonodi, dove attivano i linfociti ingenuo che migrano verso i nodi attraverso i vasi sanguigni.Cellule T effettrici e di memoria sviluppano nei nodi ed entrare nella circolazione, da cui possono migrare verso i tessuti periferici. Gli anticorpi sono prodotti negli organi linfatici ed entrare nella circolazione, da cui si possono individuare gli antigeni in qualsiasi sito. Celle di memoria anche inserire la circolazione e pu risiedere negli organi linfoidi e altri tessuti. Questa illustrazione raffigura gli eventi chiave in una risposta immunitaria ad un antigene proteina in un linfonodo; risposte in altri organi linfoidi periferici sono simili. Il sistema linfatico. I vasi linfatici principali e le collezioni di linfonodi sono illustrati.Antigeni sono catturate da un sito di infezione e il linfonodo drenante in cui tali antigeni sono trasportate e quando la risposta immunitaria viene avviata. Morfologia di un linfonodo. A. Rappresentazione schematica di un linfonodo che illustrano il ricco di cellule T e cellule B ricco di zone e le vie di entrata dei linfociti e l'antigene (mostrato catturato da una cellula dendritica). B. Schema del microanatomia di un linfonodo raffigurante la via di drenaggio linfatico dal seno sottocapsulare, mediante tubi di cellule fibroreticular, al canale perivenulare intorno al HEV. Micrografia C. La luce di un linfonodo che illustra la cellula T e le zone delle cellule B. (Per gentile concessione del Dr. Giacomo Gulizia, Dipartimento di Patologia, Brigham and Women Hospital di Boston, Massachusetts.) L'anatomia di attivazione dei linfociti. Cellule T naive emerge dalle cellule B del timo e ingenuo che emergono dal midollo osseo migrano in organi linfoidi secondari, compresi i linfonodi e nella milza. In questi luoghi, si sono attivati da antigeni, e la differenziazione in linfociti effettori e memoria. Alcuni linfociti effettori e memoria migrare in siti di infezione dei tessuti periferici. La natura dei determinanti antigenici. Determinanti antigenici (in arancione, rosso e blu) pu dipendere da proteina piega-mento (conformazione), cos come sulla struttura

primaria. Alcuni fattori determinanti sono accessibili in proteine native e si perdono in denaturazione (A), mentre altri sono esposti solo su proteine svolgimento (B). Neodeterminants derivare da modifiche postsynthetic come la scissione del legame peptidico (C). Struttura di una molecola di anticorpo. A. Rappresentazione schematica di una molecola secreta IgG. L'antigene siti di legame si formano dalla giustapposizione di domini VL e VH. La pesante catena fine C regioni a pezzi coda. Le posizioni di complemento e dei recettori Fc siti di legame nelle regioni catena pesante costante sono approssimazioni. B. Schema di una membrana molecola IgM sulla superficie di un linfocita B. La molecola IgM dominio CH di uno pi di IgG, e la forma di membrana l'anticorpo ha C-terminale transmembrana e porzioni citoplasmatiche che ancorano la molecola nella membrana plasmatica. C. Struttura di una molecola di IgG umane, come rivelato dalla cristallografia a raggi X. In questo diagramma nastro di una molecola secreta IgG, le catene pesanti sono di colore blu e rosso, e le catene leggere sono di colore verde, i carboidrati sono visualizzati in grigio. (Per gentile concessione del Dr. Alex McPherson, University of California, Irvine.) Forme di membrana e secreta di catene Ig pesante. Le forme della membrana delle catene Ig pesante, ma non le forme secrete, contengono le regioni transmembrana costituita da residui di aminoacidi idrofobici e domini citoplasmatici che differiscono notevolmente tra i diversi isotipi. La porzione citoplasmatica della forma di membrana della catena contiene solo 3 residui, mentre la regione citoplasmatica delle catene pesanti IgG contiene 20-30 residui.Le forme secreto della fine anticorpi in C-terminale pezzi di coda, che si differenziano tra isotipi: ha una lunga coda (21 residui) che coinvolta nella formazione pentamero, mentre le IgG hanno un pezzo breve coda (3 residui). Frammenti proteolitici di una molecola di IgG. Molecole di IgG sono spaccati dal enzimi papaina (A) e pepsina (B) nei siti indicati dalle frecce. Digestione papaina permette di separazione di due regioni di legame con l'antigene (i frammenti Fab) dalla porzione della molecola IgG che si lega per integrare e recettori Fc (il frammento Fc). Pepsina genera un singolo bivalente legame con l'antigene frammento F (ab ') 2. Antigene-anticorpo. Le dimensioni di antigene-anticorpo (immune) complessi sono una funzione della concentrazione relativa di antigeni e anticorpi. Grandi complessi si formano a concentrazioni di antigeni e gli anticorpi polivalente che sono chiamati nella zona di equivalenza, i complessi sono pi piccole rispetto a antigene o anticorpi in eccesso. Cellule presentanti l'antigene sono necessari per l'attivazione delle cellule T. Purificato le cellule CD4 + T non rispondono ad un antigene proteina da s, ma rispondono per l'antigene in presenza di cellule presentanti l'antigene (APC). La funzione della APC quello di visualizzare peptidi derivati da l'antigene alle cellule T. APC esprimono anche costimulators che sono importanti per l'attivazione delle cellule T, queste non vengono mostrate. Struttura di una molecola MHC di classe I. Lo schema (a sinistra) illustra le diverse regioni della molecola MHC (non in scala). Molecole di classe I sono costituiti da una catena polimorfica noncovalently attaccato al nonpolymorphic 2-microglobulina (2m). La catena glicosilata; residui di carboidrati non vengono visualizzati. Il diagramma nastro (a destra) mostra la struttura della porzione extracellulare della molecola HLA-B27 con un peptide legato, risolto con la cristallografia a raggi-x. (Per gentile concessione del Dr. P. Bjorkman, California Institute of Technology, Pasadena, California.)

Struttura di una molecola MHC di classe II. Lo schema (a sinistra) illustra le diverse regioni della molecola MHC (non in scala). Molecole di classe II sono composte da una catena polimorfica noncovalently attaccato ad una catena polimorfiche. Entrambe le catene sono glicosilata; residui di carboidrati non vengono visualizzati. Il diagramma nastro (a destra) mostra la struttura della porzione extracellulare della molecola HLA-DR1 con un peptide legato, risolto con la cristallografia a raggi-x. (Per gentile concessione del Dr. P. Bjorkman, California Institute of Technology, Pasadena, California.) Peptide legame con molecole MHC. A. Questi punti di vista sopra le strutture cristalline di molecole MHC mostrano come i peptidi si trovano nel peptide-binding crepacci. La classe I molecola indicata HLA-A2, e la molecola di classe II HLA-DR1. Caverna della molecola di classe I chiuso, mentre quello della molecola di classe II aperto. Come risultato, molecole di classe II ospitare pi di quanto non facciano i peptidi molecole di classe I. (Ristampato con il permesso di Macmillan Publishers Ltd. da Bjorkman PJ, MA Saper, B Samraoui, WS Bennett, JL Strominger, e DC Wiley Struttura della classe umano ho antigene di istocompatibilit HLA-A2 Nature 329:506-512, 1987..; e Brown J et al. tridimensionale struttura dell'essere umano dell'antigene di istocompatibilit di classe II HLA-DR1. Nature 364:33-39, 1993.) B. La vista laterale di un cut-out di un peptide legato a una classe MHC II molecola mostra come i residui di ancoraggio del peptide tenerlo nelle tasche nella fessura della molecola MHC. (Da Scott CA, PA Peterson, L Teyton, e IA Wilson. Strutture cristalline di due I-Ad-peptide complessi rivela che ad alta affinit pu essere raggiunto senza residui di ancoraggio di grandi dimensioni. Immunit 8:319-329, 1998. Copyright 1998, con il permesso di Elsevier Science.) C. residui differenti di un peptide si legano alle molecole MHC e sono riconosciuti dalle cellule T. L'epitopo immunodominante della gallina proteine dell'uovo lisozima (HEL) in H-2k topi un peptide composto da residui 5262. Il diagramma nastro modellato strutture cristalline mostra la superficie del peptide vincolante caverna della I-Ak molecola di classe II e il peptide HEL legato con residui di aminoacidi (P1-P9) indicato come sfere. Analisi mutazionale del peptide ha dimostrato che i residui coinvolti nel legame con molecole MHC sono P1 (Asp52), P4 (Ile55), P6 (Gln57), P7 (Ile 58), e P9 (Ser60), questi sono i residui che il progetto verso il basso e adatta alla peptide-binding fessura. I residui coinvolti nel riconoscimento da parte delle cellule T sono P2 (Tyr53), P5 (Leu56) e P8 (Asn59); questi residui progetto verso l'alto e sono disponibili per le cellule T. (Da Fremont DH, D Monnale, CA Nelson, WA Hendrickson, e ER Unanue. La struttura di cristallo di IA in complesso con un epitopo dominante del lisozima. Immunit 8:305-317, 1998. Copyright 1998, con il permesso di Elsevier Science). Cellule T sondaggio cellule presentanti l'antigene (APC) per peptidi stranieri. APC presenti peptidi auto e peptidi stranieri associati a molecole MHC, e le cellule T rispondere ai peptidi stranieri. In risposta alle infezioni, APC esprimono anche costimulators (non mostrato) che attivano i linfociti T specifici per gli antigeni microbici. La figura mostra che le cellule T specifiche per gli antigeni s non sono presenti, alcuni autoreattive cellule T possono essere presenti, ma questi non sono in grado di rispondere alle antigeni self (vedi Capitolo 11). Presentazione degli antigeni extracellulari e citosolici di diversi sottoinsiemi di cellule T. Antigeni A. extracellulare sono presentati da macrofagi e linfociti B di CD4 + linfociti T helper, che attivano i macrofagi e le cellule B ed eliminare gli antigeni extracellulari. B. antigeni citosolici vengono presentati dalle cellule nucleate di CTL CD8 +, che uccide (lisare) le cellule che esprimono l'antigene. Funzioni delle diverse cellule presentanti l'antigene. I treprincipali tipi di cellule presentanti l'antigene di cellule T CD4 +funzione per visualizzare gli antigeni in diverse fasi e in diversi tipi di risposte immunitarie. Si noti che le

cellule T effettriciattivano i macrofagi e linfociti B mediante la produzione dicitochine e molecole di superficie esprimendo, che sarannodescritte nei capitoli successivi. Percorsi di elaborazione e presentazione dell'antigene. Nellaclasse MHC II sentiero (pannello superiore), antigeni proteiciextracellulari sono endocitosi in vescicole, in cui gli antigenivengono processati e i peptidi si legano a molecole MHC di classe II. Nella classe I MHC sentiero (pannello inferiore),antigeni proteici nel citosol sono trattati con proteasomi, e peptidi sono trasportati al pronto soccorso, dove si legano amolecole MHC di classe I. I dettagli di questi percorsi di elaborazione sono nelle Figure 6-9 e 6-13. Il percorso MHC di classe II di presentazione dell'antigene. Le fasi numerate nella lavorazione degli antigeni extracellularicorrispondono alle fasi descritte nel testo. APC, che presentano l'antigene delle cellule. Le funzioni della classe MHC II-associata catene invarianti e HLA-DM. Molecole di classe II con legato a catena invariante, oCLIP, vengono trasportati in vescicole, in cui viene rimosso il CLIP con l'azione di DM. Peptidi antigenici generati nelle vescicole sono poi in grado di legarsi alle molecole di classe II.Un'altra classe IIcome proteina, chiamata HLA-DO, pu disciplinare il DM-catalizzata rimozione del CLIP. CIIV, classe IIvescicole. La classe I MHC via di presentazione dell'antigene. Le fasinumerate nella lavorazione delle proteine citosolichecorrispondono alle fasi descritte nel testo. 2m, 2microglobulina. Recettori delle cellule T e molecole accessorie. Le principali proteine di membrana delle cellule T coinvolte nel riconoscimento dell'antigene e nelle risposte agli antigeni sono mostrati. Le funzioni di queste proteine si dividono in tre gruppi: riconoscimento dell'antigene, trasduzione del segnale, e adhesionStructure del recettore delle cellule T. Lo schema del TCR (a sinistra) mostra i domini di uno specifico tipico TCR per un peptide-MHC complesso. Il legame con l'antigene porzione del TCR formato da i domini V e V. Il diagramma nastro (a destra) mostra la struttura della porzione extracellulare di un TCR, come rivelato da cristallografia a raggi-x. I cicli segmento ipervariabili che formano il peptide-MHC sito di legame sono in cima. (Adattato da Bjorkman PJ restrizione MHC in tre dimensioni:.. Vista recettore delle cellule T / ligando interazioni cellule 89:167-170, 1997 cella Stampa Copyright..) Antigene riconoscimento e di segnalazione dei recettori antigene dei linfociti. Il riconoscimento dell'antigene e di segnalazione dei recettori antigene sono mediate da proteine distinte del complesso recettore per l'antigene. Quando le molecole di TCR o Ig riconoscono gli antigeni, i segnali vengono consegnati i linfociti da proteine associate con i recettori antigene. I recettori antigene e proteine di segnalazione allegato forma di T e B complessi recettore cellulare. Si noti che i recettori singolo antigene sono mostrati riconoscere gli antigeni, ma di segnalazione richiede il cross-linking di due o pi recettori legandosi alle molecole dell'antigene adiacenti. Componenti del complesso TCR. Il complesso TCR di MHC-ristrette cellule T costituito dal TCR noncovalently legata al CD3 e proteine . L'associazione di queste proteine con l'altra mediato da residui di carico nelle loro regioni transmembrana, che non vengono mostrati. Molecole accessorie dei linfociti T. L'interazione di un helper CD4 + linfociti T con un APC

(A), o di un CD8 + CTL con una cellula bersaglio (B), coinvolge pi proteine di membrana delle cellule T che riconoscono ligandi diversi sul APC o cellula bersaglio. Molecole unico accessorio selezionati e loro ligandi sono illustrati. CD4 e CD8 sono corecettori. CD28 il recettore di costimolazione prototipo, e la LFA-1 integrina una molecola di adesione che pu anche avere funzioni di segnalazione. APC, che presentano l'antigene delle cellule. Fasi di maturazione dei linfociti. Sviluppo di entrambi i linfociti B e T comporta la sequenza delle fasi di maturazione dimostrato. Maturazione delle cellule B illustrato, ma le tappe fondamentali della maturazione delle cellule T sono simili. Le cellule staminali pluripotenti dar luogo a B distinti e lignaggiT. Cellule staminali emopoietiche (CSE) danno luogo aprogenitori diversi per i vari tipi di cellule del sangue. Una di queste popolazioni progenitrici (qui) chiamato un progenitorecomune linfoide (CLP). CLPs dare origine principalmente acellule B e T ma possono anche contribuire alle cellule NK ealcune cellule dendritiche (non raffigurato qui). Pro-B cellule possono differenziarsi in poi follicolare (FO) cellule B della zona marginale (MZ) delle cellule B, e B-1 le cellule B. Pro-T, le cellule possono impegnarsi a entrambi i lignaggi o cellule T. Organizzazione delle risorse umane germinale loci Ig. Lacatena umana pesante, la catena leggera , e loci catene lucesono mostrati. Solo i geni funzionali vengono mostratipseudogeni sono stati omessi per semplicit. Esoni e introninon sono in scala. Ogni gene CH mostrato come una singola casella, ma composto da esoni diversi, come illustrato perC. Segmenti di geni sono indicati come segue: L, leader(sequenza di segnali spesso chiamato), V, variabile; D, la diversit, J, raggiungono; C, costante; enh, enhancerIg pesanti e leggeri ricombinazione gene della catena e di espressione.La sequenza di eventi di ricombinazione del DNA el'espressione genica viene mostrato per la catena pesante Ig(A) e la catena Ig luce (B). Nell'esempio riportato in A, la regione V della catena pesante codificata dal V1 esoni, D2,e J1. Nell'esempio mostrato in B, la regione V della catena codificato dal esoni V1 e J1. La diversit dei geni del recettore antigene. Dal DNA germinalestesso, possibile generare sequenze di DNA ricombinate emRNA che differiscono nei loro incroci VDJ. Nell'esempio mostrato, tre distinti mRNA recettore per l'antigene sono prodotti dal DNA germinale stessa con l'uso di segmenti di genidiversi e l'aggiunta di nucleotidi agli svincoli. Coespressione di IgM e IgD. Elaborazione alternativa di unprimario risultati trascrizione dell'RNA nella formazione di unmRNA o . Le linee tratteggiate indicano i segmenti della catena H che sono uniti da splicing dell'RNA. Maturazione delle cellule T nel timo. Precursori delle cellule Tviaggio dal midollo osseo attraverso il sangue al timo. Nella corteccia timica, progenitori di cellule T esprimere TCR e CD4 e CD8 corecettori. Processi di selezione eliminareautoreattive timociti e promuovere la sopravvivenza dei timocitiil cui TCR legano molecole MHC di auto con bassa affinit.Differenziazione funzionale e fenotipica in CD4 + CD8-CD4 o CD8 + T-cellule avviene nel midollo e cellule T mature vengono rilasciati nella circolazione. Il TCR che esprimono le cellule Tsono anche derivate da precursori del midollo osseo e maturano nel timo, come una stirpe a parte. Fasi delle risposte delle cellule T. Riconoscimento dell'antigeneda parte delle cellule T induce citochine (es. IL-2) secrezione, l'espansione clonale a seguito di IL-2indotta proliferazione cellulare autocrini, e la differenziazione delle cellule T in

celluleeffettrici o celle di memoria. Nella fase effettrice della risposta,il CD4 + effettrici delle cellule T antigene rispondere con la produzione di citochine che hanno diverse azioni, come l'attivazione dei macrofagi e dei linfociti B, e CD8 + CTLrispondere uccidendo altre cellule. APC, che presentano l'antigene delle cellule. Vie di ingresso dell'antigene. Antigeni microbici comunementeentrare attraverso la pelle e tratto gastrointestinale erespiratorio, dove sono catturati dalle cellule dendritiche e trasportati ai linfonodi regionali. Antigeni che entrano nel flusso sanguigno vengono catturati da cellule presentanti l'antigenenella milza. Funzioni di costimulators in attivazione delle cellule T. Il riposo delle cellule presentanti l'antigene (APC) presse ex pochi o nessun costimulators e non riesce ad attivare le cellule T naive (A). (A volte il riconoscimento dell'antigene senza costimolazione possono rendere le cellule T anergici; questo fenomeno saranno discussi nel Capitolo 11.) Microbi e citochine prodotte durante risposte immunitarie innate attivare l'APC per esprimere costimulators, come le molecole B7 (B).L'APC poi diventano in grado di attivare le cellule T naive. APC attivato, inoltre, produrre citochine come IL-12, che stimolano la differenziazione delle cellule T naive in cellule effettrici. Ruolo del CD40 nella attivazione delle cellule T. Cellule T naive sono attivati da complessi peptide-MHC di cellule presentanti l'antigene (APC) precedentemente attivato dal legame di modelli molecolari patogeni associati (PAMP) di recettori Toll-like (TLR). Riconoscimento dell'antigene da parte delle cellule T in collaborazione con l'attivazione CD28 induce l'espressione di CD40 ligando (CD40L) su cellule T attivate. CD40L impegna CD40 sulle APC e pu stimolare l'espressione di molecole B7 e la secrezione di citochine che attivano le cellule T. Cos, CD40L sulle cellule T rende APC "migliore" APC, e la B7 e CD40 percorsi stimolano a vicenda. Segnalazione intracellulare eventi durante l'attivazione delle cellule T. Il legame del TCR e corecettori di complessi peptide-MHC sulla presentanti l'antigene delle cellule APC () avvia prossimale eventi di segnalazione, che determinano la fosforilazione della catena , vincolante e l'attivazione di ZAP-70, la fosforilazione di proteine adattatore, e l'attivazione di vari enzimi cellulari. Questi enzimi quindi attivare fattori di trascrizione che stimolano l'espressione di vari geni coinvolti nella risposta delle cellule T. Cellule T di segnalazione a valle di PLC1. La proteina adattatore LAT che fosforilata sulla attivazione delle cellule T si lega l'enzima citosolico PLC1, che fosforilata dalle chinasi ZAP-70 e altre, come la ITK, e attivato. Attivo PLC1 idrolizza PIP2 membrana per generare IP3, che stimola un aumento di calcio citosolico, e DAG, che attiva la PKC enzima. Deplezione di calcio ER viene rilevata da STIM1, che induce l'apertura del canale CRAC che facilita l'ingresso di calcio extracellulare nel citosol. Orai una componente del canale CRAC. Aumento di calcio citosolico e PKC quindi attivare fattori di trascrizione diversi, portando a risposte cellulari. Funzioni effettrici delle cellule TH1. Cellule T CD4 +, che si differenziano in cellule TH1 secernono IFN-, linfotossina (LT) e del TNF e di IL2. IFN- agisce sui macrofagi per aumentare la fagocitosi e l'uccisione dei microbi in phagolysosomes e sui linfociti B per stimolare la produzione di anticorpi IgG che opsonize microbi per fagocitosi. LT e TNF attivare neutrofili e stimolano l'infiammazione. IL-2 il fattore di crescita autocrino fatta da questo sottogruppo di cellule T (non mostrato). APC, che presentano l'antigene delle cellule. Azione biologica di IFN-. IFN- fagociti attiva e APC e induce la cellula B di passare a qualche isotipi di immunoglobuline (che spesso si legano complemento e dei recettori Fc

sui fagociti e sono distinti dalle isotipi indotta da IL-4). La TH1 che inducono effetto di IFN pu essere indiretto, mediato da un aumento di IL-12 di produzione e di espressione del recettore. Funzioni effettrici delle cellule TH2. Cellule T CD4 +, che si differenziano in cellule TH2 secernono IL-4 e IL-5. IL-4 agisce sulle cellule B per stimolare la produzione di anticorpi che si legano ai mastociti, come IgE. IL-4 anche una crescita autocrino e citochine differenziazione delle cellule TH2. IL-5 eosinofili attiva, una risposta che sia importante per la difesa contro le infezioni da elminti. Citochine dalle cellule TH2 anche inibire l'attivazione dei macrofagi e TH1-mediata reazioni.APC, che presentano l'antigene delle cellule. Cross-presentandosi di antigeni di cellule T CD8 +. Cellule infette con microbi intracellulari, come virus, vengono ingerite dalle cellule dendritiche, e gli antigeni dei microbi infettivi sono elaborati e presentati in associazione con molecole MHC di classe I di cellule T CD8 +. Cos, le cellule dendritiche sono in grado di presentare endocitato antigeni vescicolari attraverso la via di classe I. Si noti che la stessa croce che presentano APC pu visualizzare MHC di classe II-antigeni associati dal microbo per il riconoscimento da parte delle cellule CD4 + T helper. Ruolo della costimolazione e di cellule T helper nella differenziazione dei linfociti T CD8 +. Differenziazione dei CD8 naive + cellule T in effettrici dei linfociti T citotossici (CTL) richiede il riconoscimento dell'antigene (segnale 1) e di altri stimoli, come costimulators o citochine espresse da professionisti cellule presentanti l'antigene (APC) (A) o da citochine prodotte dalle cellule CD4 + T helper cellule (B). CD4 + cellule T helper possono anche attivare APC e renderli in grado di stimolare lo sviluppo CTL, per esempio, stimolando l'espressione di costimulators o citochine (C). Tipi di T reazioni immunitarie cellulomediata. A. CD 4 + celluleTH1 e cellule T CD8 + riconoscono MHC di classe II-associato o di classe I MHC-peptide associato antigeni di microbifagocitati, rispettivamente, e producono citochine che attivano ifagociti di uccidere i microbi e stimolare l'infiammazione. B. CD 8 + CTL riconoscere MHC di classe Ipeptide associatoantigeni di microbi residenti nel citoplasma delle cellule infette euccidere le cellule. Ipersensibilit ritardata reazione. Infezioni o immunizzazione(vaccinazione) sensibilizza un individuo, e sfida successiva conun antigene da parte dell'agente infettivo provoca una reazioneDTH. La reazione si manifesta con indurimento con arrossamento e gonfiore al sito della sfida, che rilevabile in ~4 ore e picchi a ~ 48 ore. (Per gentile concessione del Dr. J.Faix, Dipartimento di Patologia, Universit di Stanford School of Medicine di Palo Alto, California.) Passi in CTL-mediata lisi delle cellule bersaglio. Un CTLriconosce l'antigene che esprimono cellula bersaglio e viene attivato. Risultati attivazione del rilascio del contenuto dei granuli dal CTL, che offre un colpo letale al bersaglio. Il CTL pustaccare e uccidere un'altra cellula bersaglio, mentre il primo obiettivo continua a morire. Si noti che la formazione di coniugati tra un CTL e il suo target e l'attivazione dei CTLrichiedono anche le interazioni tra le molecole accessorie(LFA-1, CD8) sul CTL ed i loro ligandi specifici sulla cellulabersaglio, questi non vengono visualizzati. Meccanismi di CTL-mediata lisi delle cellule bersaglio. CTLuccidono le cellule bersaglio da due meccanismi principali.Complessi A. di perforina e granzimi vengono

rilasciati dal CTLper esocitosi di granuli e penetrare nelle cellule bersaglio. Ilgranzimi sono consegnati nel citoplasma delle cellule bersaglioda un meccanismo di perforinadipendenti, e induconoapoptosi. B. FasL espresso su CTL attivati, impegna Fassulla superficie delle cellule bersaglio, e induce l'apoptosi. Fasi della risposta immunitaria umorale. L'attivazione delle cellule B iniziata da un riconoscimento specifico di antigeni dai recettori di superficie delle cellule Ig. Antigene e altri stimoli, tra cui cellule T helper, stimolare la proliferazione e la differenziazione delle cellule B specifiche clone. Progenie del clone pu produrre IgM o altri isotipi Ig (ad esempio, IgG), possono essere sottoposti a maturazione affinit, oppure pu persistere come celle di memoria. Risposta umorale primaria e secondaria del sistema immunitario. In una risposta immunitaria primaria, ingenuo cellule B sono stimolate da antigene, si attivano, e si differenziano in cellule che secernono anticorpi che producono anticorpi specifici per l'antigene suscitare. Alcune delle cellule che secernono anticorpi plasmatici di sopravvivere nel midollo osseo e continuano a produrre anticorpi per lunghi periodi.Longevo cellule B di memoria sono anche generati durante la risposta primaria. Una risposta immunitaria secondaria si manifesta quando lo stesso antigene stimola queste cellule B memoria, portando a pi rapida proliferazione e la differenziazione e la produzione di maggiori quantit di anticorpi specifici che vengono prodotti nella risposta primaria.Le principali caratteristiche della risposta anticorpale primaria e secondaria sono riassunti nella Tabella. Queste caratteristiche sono tipiche delle cellule Tdipendenti risposta anticorpale ad antigeni proteici. Cellule B antigene complesso recettoriale. Membrana IgM (e IgD) sulla superficie delle cellule B mature associata con le molecole invarianti Ig e Ig, che contengono ITAMs nelle loro code citoplasmatiche che mediano le funzioni di segnalazione.Si noti la somiglianza con il complesso TCR (si veda il Capitolo 7, fig. 7-2). Trasduzione del segnale dal complesso BCR. Antigene-indotta cross-linking delle Ig sulla membrana delle cellule B porta al clustering e l'attivazione di Src-famiglia tirosin-chinasi e fosforilazione della tirosina del ITAMs nella coda citoplasmatica delle molecole Ig e Ig. Questo porta ad attracco di Syk e successivi eventi fosforilazione della tirosina come illustrato.Diverse cascate di segnalazione seguire questi eventi, come mostrato, che porta alla attivazione di numerosi fattori di trascrizione. Queste vie di trasduzione del segnale sono simili a quelli descritti nelle cellule T (Capitolo 9). Ruolo del complemento nella attivazione delle cellule B. Cellule B esprimono un complesso del recettore del complemento CR2, CD19 e CD81. Antigeni microbici che hanno legato il frammento C3d complemento pu coinvolgere contemporaneamente sia la molecola CR2 e la Ig membrana sulla superficie di una cellula B. Questo porta a l'avvio di segnalazione cascate sia dal complesso BCR e CR2 complesso, per cui la risposta al C3d complessi antigene- notevolmente migliorata rispetto alla risposta antigene da solo. B antigene presentazione cella attiva cellule T helper. Antigeni proteici legati alla membrana Ig sono endocitosi ed elaborati, e frammenti peptidici sono presentati in associazione con molecole MHC di classe II. Attiva cellule T helper riconoscono il complesso MHC-peptide e poi stimolare risposte delle cellule B. Cellule B attivate anche esprimere costimulators (non mostrato) che migliorano le risposte delle cellule T helper. Produzione di membrana e catene secreto nei linfociti B.Elaborazione alternativa di un primario risultati trascrizione dell'RNA nella formazione di mRNA per la membrana o forma secreta della catena pesante . Differenziazione delle cellule B i risultati in una frazione

crescente della proteina prodotta come la forma secreta. TP, TM, e CY riferimento al pezzo di coda, transmembrana, e segmenti citoplasmatici, rispettivamente. C1, C2, C3 e C4 sono quattro esoni del gene C. Meccanismi di T helper cellulo-mediata attivazione delle cellule B. Le cellule dendritiche inizialmente una peptidi trasformati derivati da antigeni proteici endocitosi ed esprimere il costimulators B7-1 e B7-2. Cellule T helper riconoscono l'antigene (sotto forma di complessi peptide-MHC) e la costimulators e sono stimolati a esprimere ligando CD40 e di secernere citochine. Ligando CD40 sulle cellule T helper attivati si lega ai CD40 sulle cellule B e inizia la proliferazione delle cellule B e la differenziazione. Citochine si legano ai recettori delle citochine sulle cellule B e anche stimolare le risposte delle cellule B. Eventi precoci e tardive in umorale risposte immunitarie a cellule T-dipendente antigeni proteici. Le risposte immunitarie sono iniziati con il riconoscimento di antigeni da parte delle cellule B e cellule T helper. I linfociti attivati migrano l'uno verso l'altro e interagire, con conseguente proliferazione delle cellule B, la differenziazione in cellule che secernono anticorpi, e il passaggio isotipo presto. Gli eventi in ritardo si verificano in centri germinativi e includono la maturazione affinit della risposta e di commutazione isotipo aggiuntivi e B generazione di memoria cellulare. Isotipo Ig pesante catena di commutazione. Le cellule Battivate da segnali delle cellule T helper (CD40L, citochine)subiscono il passaggio a diverso isotipo Ig, che medianodistinte funzioni effettrici. Esempi selezionati di isotipicommutata negli esseri umani sono mostrati. Funzioni effettrici degli anticorpi. Anticorpi contro i microbi (e le loro tossine, non mostrato qui) neutralizzare questi agenti, liopsonize per fagocitosi, per sensibilizzarli anticorpo-dipendente citotossicit cellulare e attivare il sistema del complemento. Queste varie funzioni effettrici possono essere mediati da anticorpi isotipi differenti. Neutralizzazione di microbi e tossine da anticorpi. Anticorpi A.impediscono il legame di microbi alle cellule e quindi bloccare la capacit dei microbi di infettare le cellule ospite. Anticorpi B.inibire la diffusione di microbi da una cellula infettata da una cella adiacente non infetti. C. Gli anticorpi bloccano il legamedi tossine alle cellule e quindi inibire gli effetti patologici delle tossine. Trasporto di IgA attraverso le cellule epiteliali. IgA prodotto dalle cellule del plasma nella lamina propria della mucosa e dei tessuti si lega al recettore poli-Ig alla base di una cellulaepiteliale. Il complesso viene trasportato attraverso la cellulaepiteliale, e il limite IgA viene rilasciata nel lume da taglio proteolitico. Il processo di trasporto attraverso la cellula, dalbasolaterale alla superficie luminale in questo caso, si chiamatranscitosi. Anticorpo-mediata opsonizzazione e fagocitosi di microbi.Anticorpi di alcune sottoclassi di IgG si legano ai microbi esono poi riconosciuti dai recettori Fc sulle fagociti. Segnali dai recettori Fc promuovere la fagocitosi dei microbi opsonizzati e attivare i fagociti a distruggere questi microbi. Anticorpo-dipendente citotossicit cellulo-mediata. Anticorpi di alcune sottoclassi di IgG si legano alle cellule (ad esempio, le cellule infette), e le regioni Fc degli anticorpi legati vengono riconosciute da un recettore Fcy sulle cellule NK. Le cellule NK sono attivate e uccidere l'anticorpo-rivestito le cellule.Presumibilmente, le cellule NK possono lisare anche MHC di classe I che esprimono obiettivi quando queste cellule bersaglio sono opsonizzati perch il recettore Fc-mediata stimolazione pu superare l'azione inibitoria di classe I MHC-riconoscere i recettori inibitori delle cellule NK

(vedi Capitolo 12). Funzioni delle cellule NK. A. Le cellule NK riconoscono ligandi sulle cellule infette o cellule che subiscono altri tipi di stress, e uccidere le cellule ospite. In questo modo, le cellule NK eliminare serbatoi di infezione cos come le cellule disfunzionali. B. Le cellule NK rispondono a IL-12 prodotta dai macrofagi e secernono IFN-, che attiva i macrofagi di uccidere i microbi fagocitati. Le fasi iniziali della attivazione del complemento da percorsi alternativi e classica. La via alternativa attivata dal legame con l'attivazione di varie superfici, come pareti delle cellule microbiche C3b, la via classica iniziata legandosi ai complessi antigene-anticorpo C1, e la via lectina attivata dal legame di una lectina plasma per i microbi. Il C3b che viene generato dall'azione della C3 convertasi si lega alla superficie delle cellule microbiche o l'anticorpo e diventa un componente di un enzima che scinde C5 (C5 convertasi) e avvia la procedura in ritardo di attivazione del complemento. I passi in ritardo di tutti e tre i percorsi sono gli stessi (non mostrato qui), e complemento attivato da tutte le tre vie offre le stesse funzioni. La via alternativa del complemento. C3 solubile nel plasma subisce una lenta idrolisi spontanea del suo legame tioestere interno, che porta alla formazione di una fase fluida C3 convertasi (non mostrato) e la generazione di C3b. Se il C3b si deposita sulla superficie dei microbi, si lega il fattore B e costituisce la via alternativa C3 convertasi. Questo convertasi scinde C3 a produrre pi C3b che si lega alla superficie microbica e partecipa alla formazione di una C5 convertasi. La C5 convertasi scinde C5 per generare C5b, l'evento di apertura per le fasi tardiva di attivazione del complemento. Interno tioestere legami delle molecole C3. Una visione schematica dei gruppi tioestere interni in C3 e il loro ruolo nel formare legami covalenti con altre molecole viene mostrato.Taglio proteolitico della catena della C3 si converte in una forma metastabile in cui sono esposti i legami tioestere interni e suscettibile di attacco nucleofilo da parte di ossigeno (come mostrato) o atomi di azoto. Il risultato la formazione di legami covalenti con le proteine o carboidrati sulla superficie delle cellule. C4 strutturalmente omologa alla C3 e ha un gruppo identico tioestere. La via classica di attivazione del complemento. Complessi antigene-anticorpo che attivano la via classica pu essere solubili, fissata sulla superficie delle cellule (come indicato), o depositati su matrici extracellulari. La via classica iniziata dal legame di C1 a antigeneanticorpo complessato molecole, che porta alla produzione di C3 e C5 convertasi attaccati alle superfici in cui stato depositato l'anticorpo. La C5 convertasi scinde C5 per iniziare i passi in ritardo di attivazione del complemento. Struttura della C1. C1q composto da sei subunit identiche disposte a formare un nucleo centrale e simmetricamente proiettando bracci radiali. Le teste globulari alla fine di ogni braccio, designato H, sono le regioni di contatto per immunoglobuline. C1r e C1s formare un tetramero composto da due C1r e due molecole C1s. Le estremit delle C1r e C1s contenere i domini catalitici di queste proteine. Un C1r2s2 tetramero avvolge le braccia radiale del complesso C1q in un modo che giustappone i domini catalitici di C1r e C1s. C1 vincolante per le porzioni Fc di IgM e IgG. C1 deve legarsi a due o pi porzioni Fc di avviare la cascata del complemento.Le porzioni Fc di IgM solubile pentamerica non sono accessibili al C1 (A). Dopo IgM si lega alla superficie legato antigeni, subisce un cambiamento di forma che permette di C1 legame e l'attivazione (B). Molecole solubili IgG

non attivare C1 perch ogni IgG ha una sola regione Fc (C), ma dopo il legame con gli antigeni della superficie cellulare, adiacente IgG porzioni Fc pu legare e attivare C1 (D). Passi in ritardo di attivazione del complemento e formazione del MAC. Una vista schematica degli eventi della superficie delle cellule che portano alla formazione del MAC mostrato.Associato alle cellule C5 convertasi scinde C5 e genera C5b, che vincolato alla convertasi. C6 e C7 si legano in sequenza, e la C5b, 6,7 complesso diventa direttamente inserito nel doppio strato lipidico della membrana plasmatica, seguita da inserimento stabile di C8. Fino a 15 C9 molecole possono poi polimerizzare in tutto il complesso per formare il MAC, che crea i pori nella membrana ed induce lisi cellulare. C5a pubblicato il proteolisi di C5 stimola l'infiammazione. Funzioni di complemento. Le funzioni principali del sistema del complemento nella difesa dell'ospite sono mostrati. Cell-legato C3b un opsonin che promuove la fagocitosi delle cellule di rivestimento (A); i prodotti proteolitici C5a, C3a, e (in misura minore) C4a stimolare il reclutamento dei leucociti e l'infiammazione (B), e le cellule lisa MAC (C). Destini dei linfociti dopo l'incontro con gli antigeni. In una normale risposta immunitaria, i microbi stimolare la proliferazione e la differenziazione dei linfociti antigenespecifiche. (Antigeni microbici sono generalmente riconosciute dai linfociti in presenza di costimulators e risposte immunitarie innate, che non sono visualizzate). Antigeni self pu indurre insensibilit funzionale o la morte di antigene-specifici linfociti o un cambiamento nella specificit dei recettori, rendendo queste cellule incapace di rispondere alle antigene (auto-tolleranza). Alcuni antigeni suscitare alcuna risposta (ignoranza), ma i linfociti sono in grado di rispondere alla sfida antigene successive (non mostrato). Questa illustrazione raffigura i linfociti B, gli stessi principi generali si applicano ai linfociti T. Ruolo delle infezioni nello sviluppo di autoimmunit. A. Normalmente, incontro di un maturo auto-reattive delle cellule T con un antigene stesso presentato da un costimulator carenti di riposo dei tessuti delle cellule presentanti l'antigene (APC) si traduce in tolleranza periferica da anergia. (Altri possibili meccanismi di auto-tolleranza non sono mostrate.) B. I microbi possono attivare l'APC per esprimere costimulators, e quando questi APC presentano antigeni di s, l'auto-reattive cellule T vengono attivate e non tollerante resi. C. Alcuni antigeni microbici possono cross-reagiscono con gli antigeni di auto (mimetismo molecolare). Pertanto, le risposte immunitarie avviata dal microbi possono attivare le cellule T specifici per antigeni self Sequenza di eventi a reazioni di ipersensibilit immediata.Malattie di ipersensibilit immediata sono iniziati con l'introduzione di un allergene, che stimola le reazioni TH2 e produzione di IgE. Sensibilizza mastociti IgE legandosi ai FcRI, e la successiva esposizione all'allergene attiva i mastociti a secernere i mediatori che sono responsabili delle reazioni patologiche di ipersensibilit immediata. Eventi biochimici di attivazione dei mastociti. Cross-linking delle IgE legati da antigene pensato di attivare proteine tirosina chinasi (Syk e Lyn), che a sua volta causa l'attivazione di una cascata di MAP chinasi e fosfatidilinositolo-fosfolipasi C specifica (PI-PLC). PIPLC catalizza il rilascio di IP3 e DAG dalla membrana PIP2. IP3 cause rilascio di calcio intracellulare dal reticolo endoplasmatico. Calcio e DAG attiva PKC, che fosforila substrati quali proteine catena leggera della miosina e porta cos al degrado e il rilascio di mediatori preformati. E MAP chinasi calcio si combinano per attivare l'enzima citosolico fosfolipasi A2 (cPLA2), che avvia la sintesi di mediatori lipidici. Effetti biologici dei mediatori di ipersensibilit immediata.Mastociti e dei basofili mediatori comprendono ammine biogene

ed enzimi memorizzati preformati nei granuli cos come citochine e mediatori lipidici, che sono in gran parte di nuova sintesi sulla attivazione delle cellule. Le ammine biogene e mediatori lipidici indurre perdita vascolare, broncocostrizione, e ipermotilit intestinale, tutti i componenti della risposta immediata. Citochine e mediatori lipidici contribuiscono a infiammazione, che fa parte della fase tardiva reazione. Enzimi probabilmente contribuiscono a danni ai tessuti. Eosinofili attivati rilascio preformato proteine cationiche e gli enzimi che sono tossici per i parassiti e cellule ospiti.Alcuni enzimi dei granuli degli eosinofili probabilmente contribuiscono al danno tissutale in malattie croniche allergiche. T-B collaborazione e l'aptene-carrier effetto. Una proteina monovalente coniugato ad un aptene interiorizzato da un aptene-specifica delle cellule B che elabora l'antigene e presenta il peptide lineare o "determinante vettore" su molecole MHC di classe II ad una attivazione delle cellule T helper, che innesca poi la cellula B attraverso una CD40L-CD40 interazione. Meccanismi effettori di anticorpo-mediata malattia. Anticorpi A. opsonize cellule e pu attivare complemento, generando prodotti di complemento che anche opsonize cellule, porta alla fagocitosi delle cellule attraverso recettori Fc dei fagociti o recettori C3. B. Gli anticorpi leucociti reclutare legandosi ai recettori Fc o attivando integrare e quindi rilasciando sottoprodotti che sono chemiotattici per i leucociti. C. Gli anticorpi specifici per i recettori cellulari di superficie per gli ormoni o neurotrasmettitori possono stimolare l'attivit dei recettori, anche in assenza di ormone (riquadro a sinistra) o possono inibire il legame del neurotrasmettitore al suo recettore (pannello di destra). TSH, ormone stimolante la tiroide. Tipi di anticorpo-mediata malattie. Gli anticorpi possono legarsi specificamente agli antigeni dei tessuti (A), o possono essere depositati come complessi immuni che si formano nella circolazione (B). In entrambi i casi, gli anticorpi depositato inducono l'infiammazione, con conseguente danno tissutale. Meccanismi di T cellulo-mediata malattie. A. Nel tipo ritardato reazioni di ipersensibilit, cellule T CD4 + (e talvolta CD8 +) rispondono agli antigeni del tessuto da parte secernendo citochine che stimolano l'infiammazione fagociti e attivare, con conseguente danno tissutale. APC, che presentano l'antigene delle cellule. B. In alcune malattie, CD8 + CTL direttamente uccidere le cellule dei tessuti.
IMMUNOGLOBULINE
vedi anche: altri risultati Termine con cui vengono indicate le proteine del plasma che hanno funzione di anticorpi esse vengono prodotte dalle plasmacellule nel corso delle reazioni immunitarie, in conseguenza di stimoli rappresentati dalla penetrazione di sostanze estranee nellorganismo. Tali sostanze estranee vengono definite antigeni e con essi gli anticorpi si combinano neutralizzandone leventuale azione dannosa, in modo specifico: ogni anticorpo viene cio prodotto per legarsi con quel determinato antigene che ne ha indotto la sintesi.Le i. comprendono una variet eterogenea di tipi molecolari se analizzate con lelettroforesi esse si localizzano per la maggior parte nel gruppo delle g-globuline alcune tuttavia migrano nel campo elettroforetico come b-globuline o come a-2-globuline. In base alle loro propriet chimico-fisiche ed antigeniche esse vengono distinte in diverse classi e sottoclassi, designate con il simbolo Ig o c, seguito da una lettera maiuscola che indica la classe. Nelluomo si distinguono cinque classi principali, che vengono indicate con IgG, IgM, IgA, IgE, IgD. Per le IgG e le IgA possiamo distinguere ulteriori sottoclassi: IgG1, G2, G3, G4 e IgA1, A2. La struttura molecolare delle i. stata chiarita soprattutto dagli studi di R.R. Porter (1959), il quale sottopose queste proteine a scissione mediante enzimi proteolitici ottenendo cos frammenti di diverse dimensioni, dotati di caratteristiche propriet

fisico-chimiche e biologiche. Ogni molecola immunoglobulinica risulta costituita da due paia di catene polipeptidiche, dette catene pesanti e catene leggere in relazione al diverso peso molecolare. Tali subunit, che vengono sintetizzate sotto un controllo genetico indipendente, sono tenute insieme da legami disulfurici (-S-S-) a formare una struttura caratteristica. Tanto le catene pesanti che le catene leggere sono composte da una porzione avente struttura costante (detta regione C) con sequenza di aminoacidi caratteristica per le singole classi di i., e da una parte a struttura variabile (regione V): da questultima dipende la specificit della molecola nei confronti di un determinato antigene, in quanto proprio questa parte della molecola che con lantigene si lega. La regione C delle catene pesanti presenta caratteristiche diverse a seconda delle diverse classi di i. perci le catene pesanti vengono indicate come g,m, a, e e d, che si ritrovano rispettivamente nelle IgG, IgM, IgA, IgE ed IgD.Le catene leggere, in rapporto alla sequenza di aminoacidi, possono essere di due tipi, che vengono indicati come k e l ogni singola cellula che sintetizza i. produce solo un tipo di catena leggera, per cui nella singola molecola sono presenti solo catene k o solo catene l. Nel complesso delle i. le catene k e le catene l sono presenti in proporzione di 2:l ca. Sottoponendo la molecola immunoglobulinica a digestionecon un enzima proteolitico di origine vegetale, la papaina, si ottengono tre frammenti: due sono identici e sono costituiti da parte della catena pesante e dalla catena leggera: essi vengono definiti Fab (dalle iniziali delle parole Antigen Binding Fragment, frammento che si lega allantigene), in quanto a livello di questa parte della molecola che avviene il legame con lantigene. Il terzo frammento, detto Fc (cristallizable Fragment, frammento cristallizzabile in quanto pu essere separato dagli altri due per cristallizzazione) composto da parte delle due catene pesanti da questa parte della molecola dipendono le differenze antigeniche tra le diverse classi di i., la capacit o meno di fissare ed attivare il complemento, ed altre propriet biologiche quali la capacit di attraversare la placenta per le IgG, di venir secrete per le IgA, di fissarsi alle mast-cellule per le IgE.Le IgG costituiscono la parte pi consistente del totale di i. nelluomo (circa il 75% del totale) esse comprendono diverse sottoclassi (vedi sopra), che differiscono nelle loro propriet biologiche. Le sottoclassi posseggono diverse capacit di legarsi al recettore per lFc su macrofagi e neutrofili e differiscono tra loro anche per la capacit di legare il complemento. Appartengono a questa classe la maggior parte degli anticorpi diretti contro i batteri piogeni gram-positivi e contro alcuni virus, le antitossine, le emoagglutinine, le emolisine esse inoltre sanno fissarsi ai microrganismi facilitandone cos la fagocitosi da parte dei macrofagi. Data la loro capacit di attraversare la placenta passando dal sanguematerno a quello fetale, esse costituiscono la principale arma di difesa del neonato. Costituiscono in genere gli anticorpi predominanti in corso di secondo contatto tra ospite e antigene (risposta anticorpale secondaria).Le IgM sono presenti nel siero prevalentemente sotto forma di pentameri (PM circa 950kDa), costituiti dallunione di cinque molecole immunoglobuliniche esse sono le prime i. a venir prodotte nella risposta immunitaria ad uno stimolo antigene (le IgG vengono sintetizzate prevalentemente nella risposta secondaria, che segue cio un successivo contatto con lo stesso antigene).