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Mutazioni genetiche

Schemi riassuntivi
Mutazioni geniche:
Sono alterazioni
della sequenza del
Mutazioni genetiche:
DNA con o senza
variazione della
quantità di materiale
genetico.
Ereditarie Congenite Post natali

Si verificano a partire
Sono già insite nelle Sono già presenti alla dalla nascita, generano
Si verificano durante la
cellule precursori dei nascita pur non essendo cloni di cellule mutate,
gameti meiosi ereditate dai genitori non coinvolgono mai
l’intero organismo

Embrionali o fetali:
Zigotiche: saranno coinvolgeranno parecchi
mutate tutte le cellule organi o apparati
dell’organismo formando mosaici
genetici
Classificazione generale

Mutazioni
genetiche

Geniche o
puntiformi Cromosomiche Genomiche

Sostituzione Inserzione Delezione Inserzione Delezione Duplicazione Inversione Traslocazione Poliploidia Aneuploidia
Mutazioni geniche o puntiformi:
sostituzione
  Colpiscono singoli nucleotidi di uno o più geni con le seguenti
alternative:
  Sostituzione per transizione, scambio di base azotata
purinapurina o pirimidinapirimidina
  Sostituzione per transversione, scambio di base azotata
purinapirimidina o pirimidinapurina
  Possibili fenotipi molecolari: mutazioni silenti, non senso, di senso
o missense
  Cause: errori di duplicazione, errori di trascrizione,
isomerizzazione di basi azotate del DNA a dare “basi rare”,
alterazione di basi azotate da agenti chimici, inserzione di analoghi
delle basi azotate.
Mutazioni silenti
La traduzione
produce polipeptidi
senza alterazioni
dell’attività biologica. Mutazioni silenti

Non ci sono
alterazioni della
regolazione della
trascrizione o della
traduzione. La mutazione colpisce
La mutazione colpisce
una sequenza
una sequenza non
codificante:
codificante: promotore,
cambiamento di un
introne, 5’ o 3’ UTR
codone

L’amminoacido
L’amminoacido
codificato cambia ma
codificato non cambia
non altera l’attività
grazie alla ridondanza
biologica del
del codice genetico
polipeptide
Mutazioni non senso
La traduzione
produce
polipeptidi Mutazione non senso

troncati, cioè
mancanti di una
sequenza più o
meno estesa
della parte La sostituzione trasforma un
codone codificante in un
terminale della codone di arresto della
traduzione: UGA, UAG, UAA
molecola.
L’attività
biologica del
polipeptide è Il mancato completamento
alterato o perso della struttura primaria del
polipeptide causa quasi
completamente. sempre la perdita dell’attività
biologica, più raramente solo
una alterazione.
Mutazioni di senso o missense
La sostituzione
di un nucleotide
trasforma un Mutazioni di senso

codone
codificante in
uno di tipo
diverso. Il
polipeptide Cambiamento del Cambiamento di uno
codone AUG con uno dei codoni interni alla
perde in parte o differente sequenza codificante
completamente
l’attività
biologica.
Il polipeptide risulta Il polipeptide presenta
troncato in modo più o la sostituzione di un
meno esteso nella sua amminoacido con uno
parte iniziale. Perdita diverso. Perdita
completa o parziale parziale o completa
dell’attività biologica dell’attività biologica
Mutazioni geniche: inserzione
  Si tratta dell’inserimento di un nucleotide soprannumerario
nella sequenza codificante.
  Possibile fenotipo molecolare: mutazione “frame shift” o
slittamento del codice di lettura; mutazione non senso
  Possibili cause: errori di duplicazione, inserzione di analoghi
delle basi azotate, errori di appaiamento e disgiunzione
durante il crossing over meiotico o somatico.
Inserzione di un nucleotide
Causa lo
slittamento di un Inserzione

nucleotide del
codice di lettura
della sequenza
codificante. Frame shift Non senso

Si forma un polipeptide
chimerico, con la sequenza Formazione di un codone di
corretta a monte della
arresto in un punto casuale
mutazione ed una sequenza della sequenza codificante
completamente diversa a
partire dalla mutazione

Polipeptide troncato nella


Perdita o alterazione
parte terminale con perdita
dell’attività biologica del o alterazione dell’attività
polipeptide
biologica.
Retromutazioni
  Sono eventi rarissimi in cui un fenotipo mutato viene riconvertito
in fenotipo selvatico.
  L’evento più raro in assoluto è la ritrasformazione della tripletta
mutata in quella selvatica con conseguente ripristino del fenotipo
selvatico.
  Evento altrettanto raro ma statisticamente più frequente fra i due
è la ritrasformazione del solo fenotipo mutato in selvatico. In
questo caso una seconda mutazione genica, in una posizione
differente del DNA, andrebbe a compensare quella precedente.
  Il polipeptide tradotto riacquista la sua attività biologica normale.
Mutazioni geniche: delezione
  Si tratta della perdita di un nucleotide nella sequenza
codificante.
  Possibile fenotipo molecolare: mutazione “frame shift” o
slittamento del codice di lettura; mutazione non senso
  Possibili cause: errori di duplicazione, inserzione di analoghi
delle basi azotate, errori di appaiamento e disgiunzione
durante il crossing over meiotico o somatico.
Delezione di un nucleotide
Causa lo
slittamento di un Delezione

nucleotide del
codice di lettura
della sequenza
codificante. Frame shift Non senso

Si forma un polipeptide
chimerico, con la sequenza Formazione di un codone di
corretta a monte della
arresto in un punto casuale
mutazione ed una sequenza della sequenza codificante
completamente diversa a
partire dalla mutazione

Polipeptide troncato nella


Perdita o alterazione
parte terminale con perdita
dell’attività biologica del o alterazione dell’attività
polipeptide
biologica.
Mutazioni cromosomiche:
  Coinvolgono ampi tratti di uno o più cromosomi che comprendono più geni
non necessariamente legati ad un unico fenotipo.
  Sono la conseguenza di una rottura cromosomica che può coinvolgere un solo
cromosoma o una coppia di cromosomi, non necessariamente omologhi.
  Anche queste mutazioni possono colpire sia le sequenze codificanti dei geni che
le sequenze di regolazione pretrascrizionale o pretraduzionale.
  Le cellule che manifestano il fenotipo alterato sono quelle che hanno ereditato
cromosomi resi difettosi dalla perdita di informazione genetica.
  Possibili cause: fragilità strutturale di alcune sequenze del DNA predisponenti
le rotture cromosomiche; errori di appaiamento e disgiunzione dei cromosomi
durante la meiosi; agenti fisici o chimici in grado di rompere i legami
fosfodiesterici tra nucleotidi; sequenze “mobili” di DNA parassita: i trasposoni.
Mutazioni cromosomiche

Mutazioni
cromosomiche

Inserzione Delezione Duplicazione Inversione Traslocazione

Perdita di un tratto
La stessa sequenza di Scambio reciproco di
Inserimento di un tratto terminale da un solo Passaggio di un tratto di
cromosoma o dello DNA è invertita su uno sequenze terminali di
interno di cromosoma cromosoma omologo dei due cromosomi DNA tra due cromosomi
non omologo stesso tratto da sull’altro omologo
omologhi non omologhi
entrambi gli omologhi
Mutazioni genomiche
Comportano sempre
l’alterazione
quantitativa del Variazione di serie intere
Anomalie durante le
anafasi I o II della
del corredo aploide di
materiale genetico. una cellula: ploidia
dispari
meiosi: non
disgiunzione
cromosomica
Le mutazioni
Poliploidia
cromosomiche, in Endomitosi, C mitosi:
blocco dell’anafase; un
solo nucleo

seguito alla meiosi, Variazione di serie intere


del corredo diploide di
una cellula: ploidia pari
danno origine ad Cellule polinucleate:
Mutazioni genomiche blocco della citodieresi
aneuploidie parziali
che possono Uno dei cromosomi è
presente con tre
Aumento di un singolo
omologhi. Non
esprimere un cromosoma: trisomia
disgiunzione durante il
crossing over

fenotipo analogo a Aneuploidia


Uno dei cromosomi
quello delle Perdita di un singolo
cromosoma: monosomia
omologhi è presente da
solo. Non disgiunzione
durante il crossing over
aneuploidie
genomiche.
Esempi di fenotipi patologici

Malattie da
mutazioni
geniche

Eterocromoso
Autosomiche Autosomiche miche
recessive dominanti
recessive

Distrofia
Morbo di Tay- Anemia Sindrome di Corea di Emofilia del muscolare di
Fenilchetonuria Albinismo Sachs Galattosemia falciforme Fibrosi cistica Marfan Acondroplasia Huntinghton Daltonismo fattore VIII°
Duchenne
Fenilchetonuria (PKU):
Fenilchetonuria
(PKU):colpisce il
gene della
fenilalanina
idrossilasi (PAH) che
converte l’aa
fenilalanina (Phe) in
tirosina (Tyr).
Accumulo eccessivo
di Phe e di un suo
catabolita
neurotossico acido
fenilpiruvico della
famiglia dei corpi
chetonici.
Albinismo
Incapacità di
formare la melanina
nei melanociti.
Difetto nell’enzima
tirosinasi che
converte l’aa Tyr in
L-DOPA precursore
della melanina.
Mancata
pigmentazione
dellacute e del fondo
dell’occhio.
Conseguenza
pleiotropica della
PKU.
Malattia di Tay-Sachs
Fa parte delle
patologie da
accumulo
lisosomiale. Difetto
dell’enzima
esosaminidasi A che
idrolizza il legame
del primo
monosaccaride di un
ganglioside GM2.
Accumulo di
molecole indigerite
nei lisosomi di
neuroni e cellule
muscolari con
conseguente morte
cellulare.
Malattia di Tay-Sachs: gangliosidi
famiglia dei glicosfingolipidi
Galattosemia
Per Galattosemia in campo
medico, si intende una
malattia a carattere
ereditario dei nascituri,
dovuta ad un
malfunzionamento di un
enzima capace di
metabolizzare il galattosio,
se non diagnosticata in
tempo può risultare
mortale. Erroneamente
spesso la si confonde con
l'intolleranza al lattosio, ma
questa è una forma più
grave. Esistono tre forme di
deficit: una riguarda il
galattosio-1-fosfato
uridiltransferasi, un'altra la
galattochinasi e l'ultima
l'uridina difosfato galattosio
4-epimerasi. Senza alcun
trattamento, la mortalità nei
neonati affetti da
galattosemia è circa del
75%.
Anemia falciforme o drepanocitica
L'anemia drepanocitica, o
anemia falciforme, è una
malattia del sangue su base
genetica, in cui i globuli rossi
circolanti, in condizioni di
bassa tensione di ossigeno o di
circolazione lungo i capillari,
assumono una forma
irregolarmente cilindrica,
spesso ricurva, che, allo
striscio di sangue periferico,
assomiglia a una mezzaluna o
una falce.
La condizione falcemica è
ereditata in maniera è
caratterizzata dalla produzione
di emoglobine patologiche, tra
cui la più comune è la forma
HbS (da sickle, falce) che, per le
sue caratteristiche chimiche,
tende a precipitare e a
conferire all'eritrocita la tipica
forma a falce; per questo
motivo l'anemia drepanocitica
è anche detta anemia falciforme.
Drepanociti nei capillari sanguigni
Fibrosi cistica o mucoviscidosi
Il gene CFTR (Cystic Fibrosis
Transmembrane conductance
Regulator) codifica una proteina di
1480 aminoacidi situata sulla
membrana cellulare delle cellule
epiteliali. Tale proteina trasporta
fisiologicamente gli ioni cloruro
attraverso le membrane cellulari a
livello della membrana apicale
delle cellule epiteliali di vie aeree,
pancreas, intestino,
ghiandole sudoripare,
ghiandole salivari e vasi deferenti.
Gli individui affetti da fibrosi
cistica presentano mutazioni sul
gene CFTR. Sono state
individuate quasi 2.000 mutazioni
nel gene responsabile di questa
malattia, delle quali 150 circa
sono riconosciute come causa di
malattia e solo poche decine sono
responsabili della maggior parte
dei casi di fibrosi cistica. La più
frequente nella popolazione di
origine caucasica è una delezione
di 3 nucleotidi (CTT), che
provoca la perdita dell'aminoacido
fenilalanina codificato dal codone
508 (la mutazione è detta "delta
F508").
Effetti pleiotropici della fibrosi cistica
Sindrome di Marfan
  La sindrome di Marfan è una patologia autosomica dominante (MIM/
OMIM 154700) che colpisce il tessuto connettivo[1]. La sindrome si caratterizza
per una anomala produzione della proteina fibrillina1 causata da una mutazione
del gene FBN1[2] situato nel cromosoma 15[3][4]. Le manifestazioni della
sindrome di Marfan interessano gli organi che contengono tessuto connettivo
come il sistema scheletrico, gli occhi, il cuore e i vasi sanguigni, i polmoni e le
membrane fibrose che ricoprono il cervello e la colonna vertebrale. Il termine
deriva dal nome del pediatra francese Antoine Marfan.
  Si ritiene che in Italia circa 15.000 persone siano affette dalla sindrome di
Marfan. Diversi personaggi storici ne sono stati indicati come probabilmente
affetti: Abraham Lincoln, Charles de Gaulle, Niccolò Paganini, il faraone
Akhenaton.
Sindrome di Marfan: due aspetti
sintomatici evidenti
Dislocamento del cristallino Aracnodattilia
Acondroplasia o nanismo
acondroplasico
  L’acondroplasia è un tipo di disordine ereditario, letale allo stato
omozigote. È una forma di nanismo che colpisce solo gli arti, braccia e
gambe che crescono notevolmente meno rispetto al resto del corpo[1].
Un'alta percentuale dei malati sopravvive solo pochi giorni o nasce
morta.[2] L'aspettativa di vita di chi supera i primi giorni è piuttosto
lunga, l'altezza da adulti raggiunge i 140 cm.
  Tale condizione può portare anche all'ernia del disco e successiva
paraplegia acuta.
  È una condizione che può interessare anche altre specie animali.
  I segni clinici, quasi tutti riconducibili ad una malformazione visibile,
sono l'andatura altalenante, diminuzione del movimento delle
articolazioni, bozze frontali, lordosi lombare, inarcamento delle
estremità.
  La malattia è dovuta ad una mutazione del gene FGFR3, situato al
livello del cromosoma 4, mappatura (4p16.3). L'allele responsabile è
letale allo stato omozigote.
  FGFR3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3) codifica per un recettore
espresso sulle cellule del connettivo. Il recettore, attivato, inibisce la
crescita ossea. L'allele mutante differisce per una sostituzione della
Glicina in posizione 380 con un'Arginina.
  Ciò induce la formazione di un recettore iperattivato, dal momento che
l'ingombro sterico della catena laterale dell'arginina impedisce il
ripiegamento della proteina, inducendo lo stato attivo stazionario.
  Nella maggioranza dei casi le persone che diventano affette da tale
malattia nascono in famiglie dove non si riscontrano precedenti casi di
anomalie simili (mutazioni de-novo), mentre le nuove mutazioni del
gene sono collegate con l'aumento dell'età paterna.
Corea o malattia di Huntighton
  É una malattia genetica neurodegenerativa che colpisce la coordinazione muscolare e porta ad un declino cognitivo
e a problemi psichiatrici. Esordisce tipicamente durante la mezza età; è la più frequente malattia a causa genetica
nei quadri clinici neurologici con movimenti involontari anomali (che prendono il nome di còrea).
  La malattia di Huntington è una delle malattie da espansione di triplette: esse sono causate dall'allungamento, in
misura superiore al normale, di una sezione ripetuta di un gene.Il gene HTT è situato sul braccio corto del
cromosoma 4 sul locus 4p16.3.
  L'HTT contiene una sequenza di tre basi di DNA: citosina-adenina-guanina (CAG), ripetuta più volte (cioè...
CAGCAGCAG...), nota come una espansione di triplette. CAG è il codice genetico per la codifica della
glutammina, per cui una serie di queste triplette, porta alla produzione di una catena di glutammina nota come
tratto poliglutamminico (o tratto polyQ), mentre la parte ripetuta del gene prende il nome di regione PolyQ.
  Generalmente, le persone sane presentano meno di 36 ripetizioni CAG nella regione polyQ; una sequenza di 36 o
più triplette comporta la produzione di una proteina che ha caratteristiche diverse.
  Tutti gli esseri umani hanno due copie del gene che codifica la proteina huntingtina (HTT); il gene è chiamato
anche IT15 (Interesting Transcript 15). Parte di questo gene è costituita da una sezione che varia in lunghezza tra
individui e tra una generazione e l'altra. Quando la lunghezza di questa sezione ripetuta raggiunge una certa soglia,
produce una forma alterata della proteina, chiamata proteina huntingtina mutata (mHtt, Htt mutante). Le funzioni
differenti di questa proteina sono la causa delle alterazioni patologiche che a loro volta causano i sintomi della
malattia. La proteina huntingtina (HTT) interagisce con oltre 100 altre proteine e sembra avere molteplici
funzioni biologiche durante lo sviluppo embrionale e l’età adulta, come la funzione anti apoptotica ossia
allungamento del tempo di sopravvivenza cellulare.
Corea di Huntighton: aspetti molecolari
Daltonismo
  Il daltonismo consiste in una cecità ai colori, ovvero nell'inabilità a percepire i colori (del tutto o in parte). È un
difetto di natura prevalentemente genetica, del cromosoma X. Tuttavia, può insorgere anche in seguito a danni agli
occhi, ai nervi o al cervello e persino in seguito all'esposizione ad alcuni composti chimici.
  Test sulla visione dei colori: alcuni daltonici non riescono a distinguere il numero che le persone non affette da
daltonismo riescono invece a riconoscere nell'immagine. Il test visto sullo schermo di un computer potrebbe dare
risultati diversi dipendenti dal tipo di schermo
  Si definisce daltonica la persona che non riesce a distinguere luci di diversa lunghezza d'onda. Se, ad esempio, si
mostra a un daltonico un disegno con un triangolo rosso su uno sfondo verde questi può non distinguere la figura.
  Benché venga generalmente considerata una disabilità, in alcune situazioni il daltonismo può rivelarsi vantaggioso;
un cacciatore daltonico, ad esempio, può riuscire a distinguere meglio una preda mimetizzata su uno sfondo
caotico.
  Il tipo di daltonismo di cui Dalton era affetto oggi prende il nome di deuteranomalia, cioè insensibilità al colore
verde. Altre forme di daltonismo sono la protanomalia (per il colore rosso) e la tritanomalia (per il colore blu e
violetto); esistono diversi gradi di daltonismo: nelle forme lievi, la percezione dei colori è solo leggermente
modificata rispetto alla norma; in quelle più marcate la cecità al colore è totale (acromatopsia).
  Il daltonismo genetico è normalmente dovuto a un allele recessivo posto sul cromosoma X. La mappatura del
genoma umano ha peraltro dimostrato che il daltonismo può essere indotto da una mutazione in 58 geni diversi,
divisi tra 19 cromosomi. Questo tipo di daltonismo colpisce circa il 5-8% degli uomini, ma meno dell'1% delle
donne. La maggior probabilità degli uomini di esprimere un fenotipo recessivo legato al cromosoma X
Daltonismi
Emofilia
  L'emofilia è una malattia ereditaria recessiva comportante una grave insufficienza nella
coagulazione del sangue dovuta alla mancanza, totale o parziale, del "fattore VIII" (emofilia A), o del
"fattore IX" (emofilia B o malattia di Christmas, dal cognome del malato in cui fu identificata per la
prima volta). Più rara è l'emofilia C, data dalla mancanza totale o parziale del "fattore XI".
  La parola emofilia deriva dal greco ema (sangue) e filia (amicizia) e identifica un difetto congenito
caratterizzato dalla mancanza di alcuni fattori della coagulazione, necessari per la normale emostasi
del sangue. La trasmissione della patologia è legata al cromosoma X; l'uomo (XY) ha una probabilità
del 50% di essere emofilico, mentre la donna è generalmente portatrice poiché il cromosoma X
sano impedisce l'espressione della malattia. Una donna può essere colpita da emofilia solo qualora
sia figlia di padre emofilico e madre portatrice sana, ereditando, quindi, entrambi i cromosomi X
mutati: si tratta di casi rarissimi. La comparsa della malattia, però, non sempre è prevedibile in base
a queste teorie: l'emofilia può “saltare” delle generazioni per motivi non ancora del tutto chiari.
  Ci sono, poi, casi di emofilia che non presentano una storia familiare, dovuti probabilmente alla
mutazione spontanea di un cromosoma X materno. Esistono forme diverse di emofilia: la malattia
classica, l'emofilia A, è la più frequente (80% dei casi) ed è dovuta all'insufficiente produzione del
fattore VIII della coagulazione; l'emofilia B, dove il deficit riguarda il fattore IX, mentre la carenza
del fattore XI, è all'origine dell'emofilia C o di Rosenthal.
La attivazione “a cascata” della
coagulazione sanguigna
Distrofia muscolare di Duchenne
  É la più frequente e la meglio conosciuta tra le distrofie muscolari dell'infanzia. Ha un decorso relativamente
rapido e attivo. Essa è anche detta distrofia muscolare generalizzata dell'infanzia.
  Costituisce il 50% di tutte le forme distrofiche. Le femmine non sono colpite dalla malattia, ma ne sono
portatrici, in quanto la malattia si eredita come carattere recessivo legato al cromosoma X. Le madri di una quota
di pazienti affetti da distrofia di Duchenne risultano tuttavia non portatrici, il che indica la possibilità che nel
paziente si sia sviluppata una mutazione ex novo.
  Nella malattia di Duchenne, il difetto è localizzato sul cromosoma X. Pertanto, solo i maschi (che hanno un solo
cromosoma X) possono essere colpiti da tali forme, mentre le femmine generalmente non hanno sintomi (la
presenza di due cromosomi X permette di compensare il difetto) ma possono essere portatrici sane della malattia,
cioè hanno una possibilità su due di trasmetterla a un eventuale figlio. Se la figlia è una femmina, in ogni caso non
manifesterà la malattia, ma vi sono 50 probabilità su 100 che sia portatrice. Solo in rari casi le femmine
manifestano forme lievi, per inattivazione casuali del secondo cromosoma X: in queste situazioni si parla di
manifesting carriers (portatrici manifeste). La causa è l'anomalia del gene che codifica la sintesi della distrofina
(DMD), mappato in Xp21. La distrofina è una proteina fibrillare del citoscheletro muscolare, che si localizza a
livello della faccia interna del sarcolemma, soprattutto in prossimità delle giunzioni neuromuscolari e muscolo-
tendinee. Stabilizza la membrana ancorandola al citoscheletro e organizzando la distribuzione delle glicoproteine.
Mentre nella malattia di Duchenne l'individuo è incapace di sintetizzarla, nella distrofia di Becker la sintesi si
verifica, ma la proteina risulta danneggiata nelle parti non terminali e presenta un peso molecolare minore. La
sintesi di una distrofina "difettosa" determina una maggiore fragilità di membrana, che a sua volta provoca una
aumentata liberazione di creatinchinasi (CK) e un eccessivo ingresso di calcio nella cellula, con conseguente
disfunzione muscolare.
Distrofia di Duchenne aspetti
molecolari

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