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24/05/2013

LIOFILIZZAZIONE
Sistema di essiccamento a basse temperature che sfrutta il fenomeno
di sublimazione dell’acqua allo stato solido.
Impiego: Essiccamento di prodotti
termolabili o sensibili all’ossigeno.

Applicazioni:
Conservazione di: batteri o virus,
frazioni di sangue, tessuti;

Formulazioni finite contenenti


antibiotici, proteine, vaccini,
vitamine;

Farmaci sterili ad uso iniettabile o


oftalmico.

LIOFILIZZAZIONE

Vantaggi: Svantaggi:
Possibilità di conservare un
farmaco in forma deidrata a Costi molto alti delle
temperatura ambiente attrezzature;

Eliminazione di possibilità di Elevato consumo


ossidazione energetico;
Umidità residua molto bassa Lentezza del processo (24 –
48 ore o più).
Prodotto finale con elevata
idrosolubilità, spugnoso, amorfo.
Possibilità di un accurato
dosaggio ne contenitore finale

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Determinazioni delle condizioni di processo


FASI DEL PROCESSO INDUSTRIALE DI LIOFILIZZAZIONE

Preparazione della soluzione/sospensione prodotto da liofilizzare


Filtrazione (soluzione)
Aggiunta eccipienti: stabilizzanti, Sterilizzazione (iniettabile o
tamponi, agenti bulkizzanti oftalmico)

Soluzione o sospensione in bulk

Ripartizione in fiale, flaconi, fiale-siringhe

Caricamento dei contenitori nel liofilizzatore

Liofilizzazione

Preparazione della soluzione/sospensione prodotto da liofilizzare


Eccipienti in formulazioni liofilizzate

Tamponi – mantengono il pH quando il prodotto viene reidratato.


Utilizzare basse concentrazioni ( es. 5 mM). Concentrazioni elevate possono
portare a variazioni di pH o di Tg (prodotti amorfi).
Esempi di tamponi: citrato, fosfato, istidina

Bulking agent - dà forza meccanica al prodotto liofilizzato evitando il collasso


del cake e facilitando la risosopensione. Esempi: mannitolo, glicina
Utili in basse dosi. Rapporto bulking agent:stabilizzante 3:1.

Stabilizzanti (crioprotettori) – necessari per proteine, formano una matrice


vetrosa che immobilizza le proteine mantenendole in fase amorfa con lo
stabilizzante. Esempi: trealosio, saccarosio, destrano, PVP, tensioattivi non
ionici (0,1% max). Evitare zuccheri riducenti es. lattosio.

Isotonizzanti – mantengono l’isotonia del prodotto iniettabile ricostituito

Modificatori della temperatura di collasso: es. destrano.

Ridurre al minimo l’uso di Sali che possono deprimere la Tcs

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FASI DEL PROCESSO INDUSTRIALE DI LIOFILIZZAZIONE

Liofilizzazione

Congelamento

Essiccamento primario o sublimazione

Essiccamento secondario o desorbimento

Chiusura dei contenitori


Apertura del liofilizzatore
ed estrazione del prodotto
Apertura del liofilizzatore ed liofilizzato in bulk
estrazione del prodotto finito

PROCESSI DI FINE CICLO

Pulizia dell’impianto Sterilizzazione dell’impianto, se


da utilizzare per la lavorazione di
sterili
Lavaggio con acqua
fredda/calda e /o agenti
chimici

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Determinazione delle condizioni di processo: congelamento

Punti eutettici ottenuti per soluzioni


diluite di vari sali
Soluzioni acquose di Temp. Punto
sale eutettico (°C)
Sodio cloruro -21,20
Potassio cloruro -10,70
Magnesio cloruro -33,60
Calcio cloruro -54,90
Sodio carbonato -2,10
Potassio carbonato -36,50
Sodo solfato -1,25
Diagramma di congelamento di una
Potassio solfato -1,52
soluzione acquosa di cloruro di sodio
Magnesio solfato -5,20

Temperatura eutettica (Te): temperatura alla quale la soluzione si comporta come un


composto puro e solidifica

Determinazione della zona eutettica o della temperatura di completa


solidificazione (Tcs)
Analisi termica diretta e analisi termica differenziale (DSC)

Analisi termica diretta

Le curve di congelamento e
decongelamento non sono mai
Con la tecnica DSC, oltre a determinare
sovrapponibili per fenomeni di
la Tcs, si ottiene una misura diretta della
soprafusione che modificano la curva
Tg e della temperatura eutettica
di decongelamento.

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Determinazione della zona eutettica o della temperatura di completa


solidificazione (Tcs)
Determinazione della resistività elettrica

Aumento della resistenza elettrica corrisponde


alla solidificazione (resistenza elettrica massima
corrisponde a completa solidificazione)

Le curve di congelamento e decongelamento non


sono mai sovrapponibili per fenomeni di
soprafusione che modificano la curva di
decongelamento.

Es.: curva di congelamento, temperatura di completa


solidificazione -35°C; curva di decongelamento,
temperatura di incipiente fusione -21,6°C

Vantaggi: ottimale nella determinazione di Tcs

Limite: curve di soluzioni di farmaci di natura organica complesse


presentano diverse tipologie di transizione .

Determinazione della zona eutettica o della temperatura di completa


solidificazione (Tcs)
Microscopia: freezing, freeze-drying microscopy
Osservazione diretta al microscopio di un campione di prodotto in fase di
raffreddamento ( sottovuoto).

Soluzione di mannitolo a 20°C Soluzione di mannitolo a -30°C

Riscaldamento a - 5°C Riscaldamento a - 25°C

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Determinazione della zona eutettica o della temperatura di completa


solidificazione (Tcs)
Microscopia: freezing, freeze-drying microscopy

essicato

congelato

Es.: soluzione di NaCl al di sotto Es.: soluzione di NaCl sopra la Te


della Te

Metodi di congelamento di prodotti confezionati in contenitore finale

In verticale
A conchiglia

Statico

In rotazione

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Stratificazione, in fase di congelamento, di sostanze incompatibili

Stratificazione in orizzontale con


congelamento statico a tempi differenti
Stratificazione a conchiglia con
congelamento statico in
diagonale a tempi differenziati

Iindustrialmente il congelamento avviene direttamente nel liofilizzatore. I


contenitori sono alloggiati in appositi supporti per contenitori

Vassoio a piastra con


alloggiamenti

Vassoio normale

Vassoio con interposizione


di barrette metalliche

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Tappi con peduncoli per la


chiusura di flaconcini sotto
vuoto

Tappo inserito
per la chiusura

Sistema per chiusura di fiale


sotto vuoto

ESSICCAMENTO PRIMARIO
Trasferimento di massa (vapore)
Condizioni di pressione 5 10-3 – 5 10-5 bar
Trasporto idrodinamico diffusivo

Vs =
(Po − Pc )
Rp + Rs
Vs: velocità sublimazione
Po: pressione di vapore del ghiaccio alla
data temperatura del prodotto;
Pc: pressione nella camera di
liofilizzazione;
Rp: resistenza dovuta al prodotto secco;
Il flusso di vapore è:
Rs: resistenza dovuta al tappo
Direttamente proporzionale alla differenza
Trasferimento di calore: di pressione di vapore tra il fronte di
sublimazione e la superficie libera del
Interno: attraverso lo strato
prodotto.
congelato e lo strato secco poroso
Inversamente proporzionale allo spessore
Esterno. Per conduzione e
dello strato poroso secco
convezione

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Liofilizzatore Serpentine di raffreddamento


del condensatore
Elettrovalvola a
farfalla condensatore autoclave

Pompa da
vuoto

Piastre

Riscaldamento
piastre

compressore compressore
Circuito di
raffreddamento delle
Circuito di raffreddamento del pistre
condensatore

Liofilizzatore: Autoclave
Isolante termico

Collegamento
condensatore

piastra vassoio

piastra

uscita

Entrata del fluido di


raffreddamento o
riscaldamento
Dettagli delle piastre di un’autoclave

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Fasi di liofilizzazione

1 – temperatura di congelamento A: congelamento

2 – temperatura di incipiente fusione B: essiccamento primario


C: essiccamento secondario

Condizioni di liofilizzazione: sono variabili dipendentemente dalle caratteristiche del materiale.


Parametri indicativi: -10°C, -40°C; pressioni di 20 0 – 100 µ

Umidità residua specifica nel prodotto liofilizzato: 0,1 – 1% (antibiotici), 1 – 3% ( virus,


batteri), 0,5 – 2 % (prodotti farmaceutici comuni)

Fattori che intervengono nel processo di liofilizzazione

Freddo Congelamento temperatura del punto eutettico

Calore Essiccamento primario deve essere somministrata


una quantità di calore corrispondente al calore latente di sublimazione

Calore latente di sublimazione: quantità di calore necessaria per sublimare


l’unità di massa a temperatura costante e pressione prestabilita.
Vuoto sublimazione, desorbimento.
Necessario per mantenere nell’ambiente sovrastante la massa congelata un valore
di pressione parziale del vapore d’acqua inferiore alla tensione del vpaore saturo del
solvente prodotto
Congelamento ed essiccamento primario avviene a freddo sotto vuoto

Durante l’essiccamento secondario si ha riscaldamento del prodotto fino a 40 –


50 °C
Importante: il condensatore deve essere ad una temperatura di 15 – 20 °C
inferiore rispetto al prodotto.

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Esempio di un ciclo di liofilizzazione


Soluzione al 10% di mannitolo e 1% principio attivo.
Lotto da 40000 fiale. Congelamento diretto in liofilizzatore

Condizioni di congelamento
Ripiani dell’autoclave a – 35°C, Congelamneto: Il prodotto arriva
condensatore a – 40 °C a -35°C in 3 ore.
Dopo 1 ora il vuoto in autoclave è di
Avviamento della pompa da vuoto circa 60 µ residui e la temperatura del
prodotto è scesa a -45°C
(autoraffreddamento).
Sospensione del
raffreddamento piastre, inizio Essiccamento primario: Dopo 3 ore il
del riscaldamento prodotto è a -20°C e il vuoto è a 100µ

Innalzamento della temperatura La temperatura del prodotto dopo 2-3 ore


piastre a + 20 raggiunge quella delle piastre.

Dopo 5 ore totali a + 20 °C, si portano le piastre a + 40°C per 4 ore


Rottura del vuoto e sbrinamento del
Durata totale del processo 20 ore
condensatore

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LIOFILIZZATORI: caratteristiche tecniche e costruttive


Temperatura di lavoro del condensatore: temperatura minima a cui può
arrivare il condensatore del ghiaccio di un liofilizzatore.
Es. modello con un gruppo compressore -55°C/-60°C;
Modello con 2 gruppi compressori a cascata -85°C/-9 0 °C;
Liofilizzatori speciali possono arrivare a -105°C.

Capacità condensante del condensatore (ice condenser performance):


espressa in kg di ghiaccio estratti nelle 24 ore. Rappresenta l’efficienza del
condensatore in quanto è la quantità massima di ghiaccio che viene estratta dal
campione posto a liofilizzare nelle 24 ore.

Massima capacità condensante (ice capacity): quantità (espressa in kg di


ghiaccio) che il condensatore è in grado fisicamente di bloccare.

Capacità (volume) della camera del condensatore (ice condenser chamber):


espressa in litri, è il volume della camera in cui è posto il condensatore. Questo
parametro accoppiato alle misure della camera, ne definisce la grandezza in base
a cui determinare il numero di ripiani che si possono adattare all’interno della
camera del condensatore quando il processo di liofilizzazione avvenga
direttamente nella camera di liofilizzazione.

LIOFILIZZATORI: caratteristiche tecniche e costruttive

Liofilizzatori a camera singola: prevedono che il precongelamento del campione


avvenga nello stesso liofilizzatore, nella camera di condensazione del ghiaccio.

Liofilizzatori con raffreddamento ad aria: il precongelamento del


campione avviene fuori dal liofilizzatore . Il processo di
liofilizzazione avviene fuori dalla camera di condensazione del
ghiaccio, in un’ altra camera montata sulla camera del ghiaccio
(campana acrilica).

Liofilizzatori a doppia camera

Liofilizzatori con ripiani a circolazione di liquido:


precongelamento e essiccamento del campione avvengono fuori
dalla camera di condensazione del ghiaccio ma nel liofilizzatore,
dentro un’altra camera montata sopra questa, su ripiani a
temperatura controllata refrigerati e scaldati con liquido di
termostatazione .

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ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da laboratorio


Dati tecnici:
Capacità condensante 2,3 kg in
24 h
Max capacità condensante 4 kg
Superficie condensante 0,17 m2
Min. temperatura condensatore -
55 °C
Capacità (Volume) condensatore
7,21, L
Range di misura di pressione
0,001 ÷100 bar
Range di misura di temperatura –
60°C + 100°C
Alimentazione 220 V-1Ph- 50Hz
Potenza richiesta KW 0,33

Liofilizzatore 5 Pascal da laboratorio. Dimensioni AxLxP 33x47x62


Peso 58 kg
Rumorosità < 50 db

ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da laboratorio

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ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da impianto pilota

ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da impianto di produzione

Liofilizzatore a camera singola: dimensioni dei vassoi da 1,8 m2 a 16,2 m2,


capacità di condensazione da 20 a 180 kg

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Liofilizzatore da impianto di produzione con sistema a doppia camera


(dimensione dei vassoi 14,5 m2, capacità del condensatore 160 kg, sistema
per la sterilizzazione a vapore dell’impianto)

ESEMPI DI LIOFILIZZATORI da impianto di produzione

Liofilizzatore a doppia porta con sistema di cleaning in place

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Schema guida per la scelta dell’impianto di liofilizzazione

Il prodotto richiede protezione


dell’utilizzatore/ambiente/trattamento?

Si No

E’ necessario un elevato livello di automazione?

No

Liofilizzatore classico con vassoi e


carrello di carico

Liofilizzatore a doppia porta

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