GENETICA LEZIONE 3

Anomalie cromosomiche

FREQUENZA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE:

 Possono riguardare i gameti: il 32% degli ovociti e l’8% degli spermatozoi presentano un’anomalia
cromosomica.
 Il 20.6% delle anomalie preimpianto del prodotto di concepimento sono anomalie cromosomiche.
 L’8-10% delle anomalie embrionali nel primo trimestre di gravidanza sono anomalie cromosomiche
che troveremo facendo la diagnosi prenatale attraverso la villocentesi:
- 50% negli aborti spontanei
- Il 10-40% dei feti che hanno una malformazione cardiaca (malformazione più comune) o un
ritardo di crescita intrauterino (embrione o feto che sono molto più piccoli rispetto all’età
gestazionale) presentano anomalie cromosomiche.
- 5-10% nei nati morti o morti perinatali
 Lo 0.6% (6 su 1000) dei neonati nati vivi hanno un’anomalia cromosomica:
- Il 12-33% hanno un ritardo mentale
- Il 5% sono maschi infertili, se associata all’azoospermia diventa il 15%. L’azoospermia è
l’assenza di spermatozoi
- Il 9% presenta un’amenorrea primaria cioè l’assenza del ciclo mestruale. Se associata alla
bassa statura diventa 55% perché siamo di fronte alla sindrome di Turner con cariotipo 45,
X0 (manca un cromosoma X, solitamente paterno).

DIPLOIDIA E APLOIDIA
L’euploidia è l’assetto cromosomico normale in una determinata specie: ad esempio 4 cromosomi nella
droosofila, 46 nell’uomo, 48 nello scimpanzè.
La maggior parte delle cellule dell’uomo è DIPLOIDE (2n), le cellule somatiche infatti contengono due copie
del genoma umano (23 cromosomi di origine materna e 23 di origine paterna). L’uomo ha 22 coppie di
cromosomi AUTOSOMI e 1 coppia di cromosomi SESSUALI o eterosomi
I gameti o cellule sessuali sono aploidi (n) quindi hanno solo una copia di ciascun cromosoma.
CLASSIFICAZIONE ANOMALIE CROMOSOMICHE
Le anomalie cromosomiche sono classificabili per origine e sede (costituzionale o acquisita) e per tipo (di
numero e di struttura).

Classificazione per origine e sede

Le anomalie cromosomiche per sede si dividono in due tipi:

Le anomalie costituzionali riguardano l’intero organismo:

1. Omogenee: originano nelle cellule germinali e vengono trasmesse alla prole che ce le avrà
presente in tutte le cellule dell’organismo. Questo evento si verifica quindi durante la gametogenesi
di un genitore.
2. a mosaico: si verificano durante le divisioni post zigotiche. Durante la mitosi può succedere un
errore di divisione di un cromatidio e di conseguenza si può avere una linea trisomica o
monosomica e una linea normale. Quindi alcuni tessuti saranno normali e alcuni tessuti avranno
una linea trisomica.
È una coesistenza di linee cellulari con diverso cariotipo. Tutte le cellule derivano da un unico
zigote.

Acquisite: l’individuo nasce sano e con l’accrescimento un certo tessuto o organo può aver acquisito
un’anomalia cromosomica dovuto ad effetti mutageni. Un esempio di queste anomalie sono i tumori. Il
tumore è una malattia genetica non ereditaria (tranne nel 5% dei casi) quindi le anomalie genetiche
presenti non sono trasmissibili.

Classificazione per tipo

Le anomalie cromosomiche per tipo si dividono in due tipi:

- Di numero: ad esempio 45,47,49 cromosomi

- Di struttura

ANOMALIE DI NUMERO
POLIPLOIDIA (letali):
È un multiplo del corredo aploide.
Ad esempio, la triploidia (3n= 69 cromosmi) è una poliploidia letale e si ritrova spesso negli aborti spontanei
(15%).Si ha praticamente 3 corredi cromosomici aploidi. L’aborto spontaneo va inteso come eliminazione di
qualcosa incompatibile con la vita e nel 70% dei casi è dato da una anomalia cromosomica non compatibile
con la vita (è tipo un processo di selezione naturale).
Cause:
Triploidia:
- La cellula uovo viene fecondata da parte di due spermatozoi (tre corredi aploidi, 69 cromosomi)
perché fallisce il meccanismo di protezione dell’ovocita secondario durante la fecondazione.
L’ovocita è rivestito da una membrana pellucida che lega lo spermatozoo il quale, grazie
all’acrosoma libera gli enzimi acrosomiali che digeriscono (degradano) la membrana pellucida.
Quest’ultima successivamente si ripristina impedendo la penetrazione di altri spermatozoi.
Questo processo viene definito polispermia. Il 66% delle cause delle cause di triploidia è dovuto alla
polispermia
- Più raramente si verifica la fecondazione che coinvolge un gamete diploide (10%ovocita,
40%spermatozoo): questo avviene perché c’è una mancata disgiunzione degli omologhi nella prima
divisione meiotica
Tetraploidia: è molto rara. È un non completamento della prima divisione dello zigote cioè si verifica
duplicazione del DNA ma non la divisione della cellula in due cellule.

ANEUPLOIDIA:
Si tratta di un errore di numero di uno o due cromosomi per non-disgiunzione o per ritardo all'anafase. Si
dividono in:
- IPERDIPLOIDIA: 47 cromosomi (trisomia di un determinato cromosoma).
48,49 cromosomi: tetrasomia, pentasomia etc.

- IPODIPLOIDIA: 45 cromosmi.

Il ritardo all'anafase è un
Possiamo avere l’aneuploidia degli autosomi:

- Nullisomia: manca una coppia di cromosomi omologhi nel corredo cromosomico diploide. Letale. Fa
parte delle anomalie cromosomiche preimpianto del prodotto di concepimento.
- Monosomia: letale in fase embrionale o fetale (tranne monosomia X). Mancanza di uno dei
cromosomi in una coppia di omologhi.
- Trisomia: letale in fase embrionale o fetale, eccetto la trisomia 13 (sindrome di Patau), trisomia 18
(Sindrome di Edwards), trisomia 21 (Sindrome di Down). Sono le uniche trisomie vitali, possono
giungere alla nascita e possono avere una sopravvivenza diversa. La trisomia 21 è compatibile
anche con l’età adulta anche se circa l’80% delle gravidanze viene abortito spontaneamente, ma,
nonostante ciò, abbiamo in media 500 nati all’anno (solo il 18% dopo i 60anni).
La trisomia 18 e la 13 difficile che arrivino alla nascita e nel caso arrivino sopravvivono qualche
giorno o qualche settimana. (più del 50% muore la prima settimana, meno del 5% raggiunge un
anno).

Frequenti sono le aneuploidie dei cromosomi sessuali perché sono più compatibili con la vita:

- 47, XXX: sono femmine normali. Attesa di vita normale.

- 47, XXY: sindrome di Klinefelter. Attesa di vita normale.
- 47, XYY: sindrome di Jacobs. Attesa di vita normale.
- 45, X0: sindrome di Turner o monosomia X. Nelle sindromi con doppie X ricordiamo che una X viene
inattivata.

Cause delle aneuploidie:

- Non disgiunzione (trisomia 13,18,21):

a. I cromosomi omologhi non si separano durante la meiosi I e migrano insieme nella stessa
cellula. I gameti prodotti saranno tutti sbilanciati ovvero la metà presenterà due copie di uno
stesso cromosoma e l'altra metà nemmeno una copia
 b. I cromatidi fratelli durante l’anafase della meiosi II non si separano e migrano nella stessa
cellula (più raro). La metà dei gameti sarà regolarmente aploide e l’altra metà sarà sbilanciata
(¼ con due copie dello stesso cromosoma e ¼ con nessuna copia)
- Ritardo anafasico: errore di migrazione di un singolo cromosoma che, essendo in ritardo nella
migrazione, viene perso, dando luogo a due cellule figlie di cui una normale ed una monosomica. È
il processo che causa la monosomia X.

La fecondazione di un gamete sbilanciato da parte di un gamete normale genererà uno zigote avente un
corredo cromosomico con un cromosoma in più (condizione di trisomia) o in meno (condizione di
monosomia).

Queste cause si verificano soprattutto associate alla cellula uovo: tanto più l’età materna avanza tanto più
la non disgiunzione è frequente anche se il processo di questo meccanismo cellulare è ignoto
(probabilmente c’è un invecchiamento dei meccanismi di divisione dell’ovocita).

MIXOPLOIDIA
Presenza di due o più linee cellulari che hanno un numero diverso di cromosomi:

- Mosaicismo: tutte le cellule derivano dallo stesso zigote

- Chimerismo: le differenti linee cellulari derivano da zigoti differenti. Come se avessimo avuto due
gemelli: uno è morto (riassorbito nell’utero) ma delle sue cellule sono rimaste nell’altro zigote.
Ad esempio, l'uomo fallisce il test di paternità perché i geni della sua saliva sono diversi da quelli
dello sperma.
Ricordiamo che una gravidanza su otto deriva da una gravidanza multipla.

Conseguenze cliniche delle anomalie di NUMERO

- Anomalie di numero dei cromosomi sessuali che hanno effetti patologici minori rispetto ad
anomalie di numero di autosomi: questo perché un X viene inattivato e perché Y ha pochi geni.
 Il fenotipo è normale e vi può essere solo una modesta riduzione del quoziente intellettivo medio

- Anomalie di numero dei cromosomi autosomi:

a. La monosomia è letale perché su ogni cromosoma ci sono geni (o gruppi di geni) per cui un
dimezzamento dei cromosomi è incompatibile con lo sviluppo.
b. Le trisomie sono meglio tollerate perché avere una dose in più di un gene è meno grave che averne
la metà, sopravvivono più a lungo delle monosomie. Solo T21, T18 e T13 sopravvivono fino alla
nascita. Negli aborti spontanei ho un’alta frequenza di trisomie (il 70% di anomalie che trovo 50%
sono trisomie).

Classificazione e frequenza delle anomalie cromosomiche nella sindrome di Down :

Le anomalie di struttura possono comportare delle trisomie secondarie o terziarie quindi non acquisizione
di un intero cromosoma ma solo di una parte.

L’isocromosoma 21q (<1%) è la rottura di un cromosoma al centromero e la replicazione di uno dei due
bracci provocando la formazione di un nuovo cromosoma che può essere formato da due bracci corti o da
due bracci lunghi.

La traslocazione robertsoniana è una traslocazione tra cromosomi acrocentrici ossia che hanno il
centromero in posizione sub terminle: posso avere un cromosoma 13 con attaccato sopra un cromosoma
21.

La traslocazione reciproca si verifica quando i cromosomi si scambiano dei pezzi in maniera reciproca.
EFFETTI FENOTIPICI DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE
Un'anomalia cromosomica può non provocare un riconoscibile effetto clinico qualora essa sia limitata ad un
tessuto o ad un ridotto numero di cellule oppure se l'anomalia è “bilanciata”, cioè senza perdita o
acquisizione di materiale genetico (come nel caso di anomalie strutturali) oppure, se questo avviene, se tale
materiale non è rilevante (come nel caso dei polimorfismi cromosomici).

Gli effetti degli sbilanciamenti cromosomici possono essere sia specifici che non specifici:

• specifici (non in tutte le sindromi): sono costituiti da dismorfismi facciali (variazioni dell’aspetto) e
malformazioni congenite che consentono il sospetto diagnostico clinico. Ad esempio, se ho un neonato con
cranio piccolo, osso occipitale piatto, rima mongoloide, protrusione della lingua e la piega palmare unica
vado a pensare alla sindrome di down. Poi vado a confermare con il cariotipo.

• aspecifici: deficit di crescita (pre e/o post-natale) ed intellettivo che consentono il sospetto generico di
un’anomalia (o sindrome) cromosomica, associati o meno a dismorfismo facciale o malformazioni. Ad
esempio, uno sbilanciamento dei cromosomi provoca sempre ritardo mentale.

FREQUENZA TRISOMIE
Sindrome di Down o trisomia 21: 1/600 nati. È la più conosciuta sindrome cromosomica e la più importante
causa di ritardo mentale, con fenotipo riconoscibile sin dalla nascita, a cui è associata un'alta mortalità
prenatale e perinatale per la presenza di frequenti malformazioni, soprattutto cardiovascolari.

Sindrome di Klinefelter, XXY: 1/700

Sindrome di Edward o trisomia 18: 1/4000. Il 90 % non nasce per aborto spontaneo. Hanno una testa
piccola e in genere deforme. Hanno dita della mano e piedi allungate e quando sono chiuse sono
sovrapposte. Hanno delle gravi malformazioni viscerali quindi protrusione degli organi interni (visceri
protrusi). Piede equino.

Sindrome di Patau: 1/10000. Può essere caratterizzata da anencefalia ossia mancanza della scatola cranica.

ANOMALIA DEI CROMOSOMI DEL SESSO

Sindrome di Turner: 45, X0.
La sindrome di Turner è una sindrome cromosomica che comporta la perdita di un cromosoma
generalmente X, quindi in genere sono femmine. Il meccanismo patogenetico è costituito dalla perdita del
cromosoma sessuale o da una non-disgiunzione mitotica.
Possiamo riconoscerla in utero con un’ecografia perché può avere un grosso idroma cistico ossia un
riempimento di liquido della plica nucale. Oppure può avere l’idrope fetale ossia un edema all'interno dei
compartimenti extra vascolari. Circa il 90% nei casi viene abortita, nel restante 10% attesa di vita normale.
È una delle più frequenti anomalie cromosomiche nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale (si stima
che l’1% degli zigoti abbia questa anomalia). Si ritiene che gli zigoti che riescono a sopravvivere siano quelli
con mosaicismo, che è un reperto frequente. Non vi è, infatti, per la monosomia X alcuna correlazione con
l'età dei genitori. Queste femmine generalmente sono di bassa statura non producono cellule uovo, le
ovaie sono sostituite da bande bilaterali di stroma fibroso, hanno un’intelligenza della norma.

Trisomia X: 47, XXX. Sempre femmine. Femmine normali.

Sindrome di Klinefelter: 47, XXY. Le caratteristiche fenotipiche di questa malattia non si manifestano fino
alla pubertà. Maschio azoospermico quindi sterile, intelligenza normale, poco alto, obesità di tipo ginoide,
ginecomastia. È il corrispettivo della Turner. Hanno un rischio maggiore di avere cancro al testicolo. Dopo la
pubertà: ipogonadismo e sterilità. Normale quoziente intellettivo, ma possono essere presenti difficoltà di
apprendimento e comportamento.

Sindrome di Jacobs: 47 XYY. Maschio. Non è associato alcun effetto fenotipico.

Le anomalie dei cromosomi sessuali sono le più tollerate perché ad esempio se abbiamo un Y in più questo
contiene pochi geni che sono deputati alla determinazione del sesso e se abbiamo un X in più sappiamo
sempre che un X si inattiva diventando corpo di Barr.

INNATIVAZIONE CROMOSOMA X
L’X si inattiva perché c’è un centro di inattivazione che produce un RNA che avvolge il cromosoma X.
L’inattivazione del X è precoce, avviene nel periodo gestazionale, è casuale, è permanente e completa.
Eccezioni dell’inattivazione: quando abbiamo un cromosoma anomalo, ad esempio, quando abbiamo
delezioni del cromosoma X o isocromosoma Xq possono venire inattivati preferenzialmente.

L’isocroma del braccio corto non si ritrova mai

L’isocromosoma del braccio lungo è sempre inattivato perché abbiamo il XIST che produce RNA che
incappuccia tutto l’isocromosoma.
La delezione del braccio corto rende il cromosoma X sempre inattivato perché il XIST non si trova nel
braccio corto
La delezione del braccio lungo rende X sempre inattivato se la delezione non coinvolge il gene XIST
(localizzazione Xq13) che codifica per la produzione di RNA che inattiva il cromosoma
La regione pseudoautosomica che è omologa con quella dell’Y sfuggono all’innativazione.
Il meccanismo dell’innativazione del X è l’alterazione della struttura della cromatina: ci può essere anche
metilazione differenziale del DNA sempre influenzato dall’RNA che lo incappuccia, e deacetilazione degli
istoni.