Mutazioni cromosomiche

Mutazioni o aberrazioni cromosomiche

Variazioni rispetto alla situazione wild-type, sia nella struttura sia nel numero.
Possono verificarsi spontaneamente o essere indotte da agenti chimici o fisici Possono avvenire a livello delle

Linee germinali (ereditarie) ANOMALIE COSTITUZIONALI

Cellule somatiche (tumori) ANOMALIE SOMATICHE O ACQUISITE

Mutazioni cromosomiche

Anomalie di numero Anomalie di struttura Anomalie di contributo paterno/materno

Mutazioni o aberrazioni cromosomiche

sono presenti in circa met degli aborti spontanei una aberrazione cromosomica spontanea visibile presente in circa 6 su 1000 nati vivi circa una fecondazione su 7 si conclude con un aborto spontaneo quindi il 15 % circa dei concepimenti portatore di mutazioni cromosomiche circa l 11 % dei maschi con gravi problemi di fertilit e circa il 6 % degli individui ricoverati con problemi mentali sono portatori di mutazioni cromosomiche

Anomalie di struttura cromosomiche

implicano cambiamenti di parti di cromosomi Delezione > variazione quantitativa Duplicazione > variazione quantitativa Inversione > alterazioni di posizione lungo un frammento cromosomico Traslocazione > cambiamento della localizzazione di un segmento cromosomico

Variazioni nella struttura dei cromosomi:

DELEZIONE DUPLICAZIONE INVERSIONE TRASLOCAZIONE

Origine dei riarrangiamenti cromosomici:

Rottura e risaldatura Ricombinazione tra sequenze ripetute

DELEZIONE Perdita di un tratto di cromosoma

Le conseguenze dipendono dai geni che vengono rimossi o dal tipo di frammento deleto. Se viene rimosso un frammento contenente un centromero lintero cromosoma (acentrico) verr verosimilmente perso alla meiosi. Una delezione in individui eterozigoti facilmente riconoscibile durante l appaiamento dei cromosomi alla meiosi

Malattie dell uomo causate da delezioni

Sindrome del Cri du Chat Sindrome di Prader Willi

Delezione a livello del braccio

lungo del cromosoma 15 di origine paterna Ipotonia Obesit Bassa statura Mani e piedi di dimensioni ridotte Ipogonadismo Ritardo mentale

Grave ritardo mentale

Varie anomalie fisiche Pianto simile al miagolio di un gatto

DUPLICAZIONE Raddoppiamento di un tratto di cromosoma

Tandem Tandem invertita Tandem terminale In individui eterozigoti si potranno riscontrare anse non appaiate alla meiosi

INVERSIONE
Si verifica quando un segmento cromosomico viene exciso e poi reintegrato nel cromosoma dopo rotazione di 180 rispetto all orientamento originale.

TRASLOCAZIONE
Cambiamenti di posizione di segmenti cromosomici e delle sequenze geniche in essi contenute
A B C D E F G H A D E F B C G H A M B N C O D P E Q F R G H A D E F G H M N B C O P Q R A M B N C O D P E Q F R G H M N O C D E F G H A B P Q R

Traslocazione intracromosomica non reciproca

Traslocazione intercromosomica non reciproca

Traslocazione intercromosomica reciproca

Malattie dell uomo causate da traslocazioni

Leucemia Mieloide Cronica
Tumore fatale che implica una moltiplicazione incontrollata di mieloblasti Il 90% dei pazienti presenta il cromosoma Philadelphia

L oncogene c-abl (cellular Abelson) viene traslocato sul cromosoma 9, dentro il gene bcr (breakpoint cluster region). Ne consegue un espressione incontrollata di entrambi i geni.

Malattie dell uomo causate da traslocazioni

Linfoma di Burkitt
Tumore che colpisce le cellule B, che producono anticorpi. Il 90% dei tumori nei pazienti con questa patologia presenta la traslocazione reciproca che coinvolge i cromosomi 8 e 14.

Nel linfoma di Burkitt, il gene Myc che si trova normalmente sul cromosoma 8, trasferito sul cromosoma 14. questa traslocazione cromosomica caratteristica di questo tipo di cancro.

Variazioni nel numero dei cromosomi:

Una cellula che presenti un assetto completo di cromosomi viene definita EUPLOIDE
ANEUPLOIDIA: mutazioni cromosomiche che portano a variazioni del numero di singoli cromosomi; uno o pi cromosomi vengono persi o aggiunti rispetto all assetto cromosomico normale. Tale situazione pu essere dovuta alla non disgiunzione di uno o pi cromosomi durante la meiosi o alla perdita di singoli cromosomi durante la mitosi o meiosi. Categorie principali di organismi aneuploidi: nullisomia (2N-2); monosomia (2N-1); trisomia (2N+1); tetrasomia (2N+2).

Variazione nel numero cromosomico Aneuploidia = variazione nel numero di cromosomi individuali (ma non nel numero totale di sets di cromosomi). Nondisgunzione durante meiosi I o II aneuploidia.

Poliploidia Triploidia

Conseguenze delle anormalit cromosomiche

13% di tutti i concepimenti; rari i nati vivi, che per poi non sopravvivono;

(69,XXX, XXY or XYY)

Aneuploidia Autosomi nullisomia (perdita di una coppia di omologhi) monosomia (perdita di un cromosoma) trisomia (un cromosoma in pi) morte preimpianto morte embrionale comunemente morte dell'embrione o del feto. - trisomia 13 (Sindrome di Patau ) e trisomia 18 (sindrome di Edwards) possono giungere al termine - Trisomia 21 (sindrome di Down) sopravvivenza fino 50 anni e oltre

Cromosomi sessuali 47 XXX, XXY, XYY 45,X Problemi relativamente minori, vita normale Sindrome di Turner - 99% aborti spontanei; intelligenza normale ma infertilit e segni fisici minori

trisomie >1/1000 nati vivi 20% aborti spontanei sottoposti a cariotipo in aborti spontanei trovate trisomie per tutti i cromosomi eccetto chr1 Aneuploidie pi comuni negli ovociti, anomalie strutturali pi comuni negli spermatozoi

Variazioni nel numero dei cromosomi:

La monosomia di autosomi nelluomo molto rara, probabilmente perch gli embrioni non possono avere un normale sviluppo e vengono perduti precocemente in gravidanza. Le trisomie di autosomi sono responsabili di circa il 20% delle anomalie cromosomiche che causano morte fetale. Solo poche trisomie autosomiche sono presenti nei bambini. Trisomia-13 (Sindrome di Patau): 1/12.500 nati vivi. Oltre altre anomalie, presentano: labioschisi, palatoschisi, occhi piccoli, polidattilia, ritado mentale e dello sviluppo, anomalie cardiache. La maggior parte muore entro i 3 mesi di vita. Trisomia-18 (Sindrome di Edwards): 1/6.666 nati vivi (80% femmine). Oltre altre anomalie, presentano: malformazioni congenite multiple che interessano quasi tutti gli organi, dita flesse, cranio allungato, orecchie con impianto basso, ritardo mentale e dello sviluppo. Il 90% muore entro 6 mesi, spesso per problemi cardiaci.

Trisomia 21 >1/826 nati vivi 85% sopravvivono > 1 anno 80% sopravvivono > 10 anni 50% sopravvivono > 50 anni

V/S trisomia 13 e 18 in cui la maggior parte muore entro la prima settimana di vita e meno del 5% sopravvive >1 anno

Trisomia 21 Da non disgiunzione 90% non disgiunzione meiotica di origine materna di cui 75% durante la meiosi I il 25% durante la meiosi II 8% non disgiunzione meiotica di origine paterna di cui 50% durante la meiosi I e il 50% durante la meiosi II 2% non disgiunzione mitotica > mosaico 5%di Sindromi di Down sono da imputare a traslocazioni Robertsoniane (per lo pi non omologa con chr 13, 14, 15, 22) pi spesso dicentrica. Non ci sono differenze cliniche tra la forma classica e la forma da traslocazione. 7% forme da traslocazione ha un portatore, di cui il 90% materno. Non effetto netto eta materna (29.2yr V/S 27 yr)

Trisomia-21 (Sindrome di Down)

Le probabilit di non disgiunzione dell oocita secondario aumenta con l aumentare del tempo durante il quale la cellula uovo rimasta nell ovaio.

Ma la Sindrome di Down pu anche derivare dalla mutazione cromosomica detta TRASLOCAZIONE ROBERTSONANA (3 copie del braccio lungo del cromosoma 21). SINDROME DI DOWN FAMILIARE I bracci lunghi di due cromosomi acrocentrici unendosi formano un grande cromosoma di fusione, i corti formano il prodotto reciproco che, in genere, si perde dopo poche divisioni cellulari.

Nell uomo il portatore eterozigote fenotipicamente normale, perch ha due copie di tutti i bracci lunghi, ovvero dei geni essenziali.

14

14

21
Rottura e ricongiunzione

21

trisomia non vitale

Frammento (che viene perduto) Cromosomi normali acrocentrici non omologhi Traslocazione robertsoniana

non vitale non vitale

portatore normale

Cromosoma Y

Conferisce mascolinit e determina il sesso. Verificato con aneuploidie da non-disgiunzione: XO Sindrome di Turner femmina Sterile 1:10,000 (la maggior parte dei feti X0 muore prima di nascere). Altezza inferiore alla norma, mammelle poco sviluppate, organi sessuali immaturi XXY Sindrome di Klinefelter maschio 1:1000 Altezza superiore alla norma, testicoli sottosviluppati, sviluppo del seno nel ~50% Vari gradi di ritardo mentale

Non disgiunzione

Non disgiunzioni di cromosomi sessuali X0 = Sindrome di Turner XXY = Sindrome di Klinefelter Y0 = letale XYY = maschi normali

Gene per la Mascolinit sul cromosoma Y Gene(i) sul cromosoma Y produce TDF, testis-determining factor. Differenziazione delle gonadi durante lo sviluppo. Altre differenze secondarie sono dovute agli ormoni e altre sostanze prodotte dalle gonadi. SRY umana (sex-determining region Y) dovrebbe essere il locus del gene che produce TDF. Si tratta di un fattore trascrizionale, che regola lespressione di altri geni della stessa regione del cromosoma Y. Cromosomi sessuali hanno regioni di appaiamento, pseudoautosomiche, P.A.R. e regioni uniche in cui si trovano i geni legati al sesso

Compensazione del dosaggio per i geni legati alla X nei mammiferi 2 copie di X nelle femmine (XX), e 1 nei maschi (XY). Lespressione genica deve essere equalizzata. Differenti organismi hanno diversi sistemi di compensazione del dosaggio. I nuclei delle cellule somatiche femminili contengono un Corpo di Barr, un cromosoma X inattivo condensato. X inattivo scelto a caso in ogni cellula (16 giorni dopo la fecondazione nelluomo). Cellule discendenti da una linea cellulare hanno lo stesso X inattivo, risultando in un mosaico. Extra X sono ben tollerati, per effetto dei corpi di Barr. Regolata da loci specifici, X inactivation center (Xic). Un altro gene, Xist, produce RNA che avvolge e inattiva uno dei due X. corpi di Barr facilmente visibili al miocroscopio ottico. Duplicazioni autosomiche sono generalmente letali.

 Inattivazione dellX (Lyonizzazione) spegne la maggior parte dei geni su uno dei cromosomi X delle femmine. Avviene precocemente durante lo sviluppo della femmina. I cromosomi X inattivati divengono compatti (corpi di Barr).

Corpi di Barr (indicati dalle freccie) sono cromosomi X altamente condensati.

Pelliccia a squama di tartaruga dei gatti (i geni su X per il pelo nero e arancione sono inattivati a caso).